CN1097052C - 脒吲哚衍生物及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备新的以下述通式(1)表示的化合物及其盐的方法，式中用式Ⅱ表示吲哚基；R1，R3和R4是氢原子；R2是氢原子、卤代-C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；n是0至4的一个整数；A是被羧基或C1-C6烷氧羰基取代的C1-C4亚烷基；X是单链、氧原子或硫原子；Y是可被其中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基的
Figure 97110745.9_AB_0
基团取代的吡咯烷基或哌啶基。本发明的化合物基于其优良的FXa(活化的凝血因子X)抑制活性而具有高抗凝血能力。

Description

脒吲哚衍生物及其盐的制备方法
本申请是申请日为1992年10月31日申请号为92114304.4；发明名称为“芳族脒衍生物及其盐”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及芳族脒衍生物及其盐，通过活性凝血因子X(下文称为“FXa”)的可逆抑制，它具有很强的抗凝血剂作用，并可口服。本发明还涉及一种抗凝血剂，或防血栓形成剂或防栓塞剂或治疗剂，它包含芳族脒衍生物或其盐作为活性组分。
现有技术中已经做出了努力研制一种抗凝血酶作为抗血栓形成剂，然而，人们已知这样的抗凝血酶剂易于引起出血，并很难设法止血，因为它抑制血凝固，同时凝血酶还会引起血小板凝聚。为了解决这些问题，根据抑制机理而不是凝血酶抑制作用，已经试验研制了各种抗凝血剂。这些努力的结果是根据FXa抑制作用(ThrombosisResearch，Vol.19，PP.339-349，1980)，业已发现用下式(2)表示的1，2-双(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷(下面称其为“DABE”)可作为抗凝血剂。
然而，DABE存在缺点，即FXa和凝血酶抑制活性两者不能彼此充分相互分离，并且其水溶性很小，当口服时不能显示其抗凝血作用。因此，从临床应用考虑，对一种药物的研制引起了极大的关注，这种药物对FXa有高度的特异性并且是有效的抑制剂，它具有很高的水溶性而且口服时是有效的。
根据上述观点，本发明人对各种类型的芳族脒衍生物的合成进行了充分的研究，并评价它们的药理性能。这些努力的结果是已经发现下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或其盐具有优异的水溶性，通过它的高特异的和可逆的FXa-抑制活性，即使在口服情况下也显示出很强的抗凝血作用，可将其用作防止和治疗构成各种血栓形成和栓塞引起的疾病的药物。在这些发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供一种制备具有以其优异的“FXa”(活化的凝血因子X)抑制活性为基础的高抗凝血能力并以下述通式(1)表示的新化合物或其药学上可接受的盐的方法：
式中R1是氢原子或低级烷氧基；R2是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基；R3是氢原子，羟基，烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；R4是氢原子，羟基，低级烷基或低级烷氧基；n是0-4的整数；A是具有1-4碳原子数的亚烷基，它可有1或2个取代基，这些取代基选自由烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰基烷基组成的一组基团；X是单键，氧原子，硫原子或羰基；Y是可以选择带取代基的饱和的或不饱和的5-或6-元杂环部分或环烃部分，可选择带取代基的氨基，或可选择带取代基的氨基烷基；以及用
Figure C9711074500122
表示的基团，它是选自吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基和2，3-二氢化茚基组成的一组基团，优选的是吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基或四氢化萘基，特别优选的是吲哚基，苯并噻吩基或萘基。
本发明还提供一种抗凝血剂，或血栓形成的或栓塞的防止剂或治疗剂，它包含通式(1)的化合物或其盐作为活性组分。
本发明用通式(1)表示的化合物中，含有1-6碳原子的任何直链、支链或环烷基都可用作低级烷基。其例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲或叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。低级烷氧基可有1-6碳原子。其例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲或叔丁氧基等。烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基和羟烷基最好分别具有1-6碳原子，更优选的是分别有1-4碳原子。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。羧基烷基的例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基等。烷氧基羰基烷基的例子包括甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，丙氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，甲氧基羰丙基，乙氧基羰丙基等。羧基烷氧基的例子包括羧甲氧基，羧乙氧基，羧丙氧基等。烷氧基羰基烷氧基的例子包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基，乙氧羰基乙氧基等。羟烷基的例子包括羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟丁基等。具有1-4碳原子并用A表示的亚烷基的例子包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基等。
饱和的或不饱和的5或6元杂环部分最好包含选自氮或氧原子的一或两个杂原子。这些优选的杂环例子包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氢呋喃，六氢嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮，吗啉等。更优选的是含一个氮原子作为杂原子的吡咯烷和哌啶。饱和的或不饱和的环烃基部分的例子包括环戊基，环己基等。氨基烷基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基等。这些杂环部分和环烃部分可接受的取代基的例子包括最好是低级烷基，低级烷酰基，氨基甲酰基，单或二烷基氨基甲酰基，亚胺甲基，亚氨烷酰基，亚氨苄基，羧基，烷氧羰基，羧烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷酰基氨基，烷酰基氨基烷基，亚氨基，烷氧羰基亚氨基等。更优选的是亚胺甲基，亚氨烷酰基。这些氨基和氨基烷基中的氨基部分可接受的取代基的例子包括最好是低级烷基，吡嗪基，吡咯烷基，氨基甲酰基，单或二烷基氨基甲酰基，低级烷酰基，亚胺甲基，亚氨烷酰基，亚氨苄基，烷氧羰基等。更优选的是吡嗪基，吡咯烷基，亚胺甲基，亚氨烷酰基。在该情况下，上面列出的每个烷基、烷氧基、烷酰基等最好可有1-6碳原子。
本发明通式(1)的化合物由于存在不对称碳原子，因此会有旋光异构或立体异构现象。旋光异构体，立体异构体和它们的混合物包括在本发明范围内。
本发明通式(1)的化合物的盐类没有特别限制，只要它们是医药上可接受的即可。这些盐的例子包括诸如盐酸化物、氢溴酸化物、氢碘酸化物、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等无机酸盐；诸如甲烷磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐；以及诸如乙酸盐，丙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，戊二酸盐，己二酸盐，酒石酸盐，马来酸盐苹果酸盐，扁桃酸盐等有机羧酸盐。
本发明式(1)化合物最优选的例子如下：
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
(2S)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
(2R)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
(+)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；
2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；
(+)2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；
3-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸；
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸；
2-[4-[((3R)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸；和
2-[4-[(-1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸。
本发明式(1)的化合物基本上能按下述反应式生产。即式(3)的腈与醇(R5OH)在卤化氢存在下反应。生成的亚氨酸酯(imidate)(4)与氨反应制得芳族脒衍生物(1a)。
上述分子式中，R1、R2、R3、R4、n、A、X、Y、和的定义与上面所述的相同，R5是低级烷基。
详细说明上述反应方程式。式(3)的腈与醇(R5OH)的反应可这样进行，例如，式(3)的腈与等摩尔或过量的具有1-6碳原子的醇(R5OH)，例如甲醇。乙醇，丙醇或类似物，在诸如氯化氢，溴化氢等卤化氢存在下反应。如需要可使用某种溶剂，该溶剂选自例如脂族醚，如二乙醚等；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷等；非质子传递溶剂，如苯等；以及它们的混合物。通常，该反应在-20℃-60℃进行3-220小时。优选的是在过量甲醇或乙醇存在下，使用卤代烃熔剂(如氯仿或二氯甲烷)，在-8℃-30℃进行该反应10-96小时。
生成的式(4)的亚氨酸酯与氨的反应是这样进行的，使式(4)的亚氨酸酯与氨在溶剂或混合溶剂体系中反应，所用溶剂选自例如含有1-4个碳原子的醇，如乙醇，丙醇等；脂族醚，如二乙基醚等；卤代烃，如氯仿等；非质子传递溶剂，如苯等；和N，N′-二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜。该反应在-10℃-140℃进行0.5-200小时，优选的是在-8℃-30℃进行10-96小时。
当用作原料的式(3)腈有羧基或烷氧羰基时，该羧基或烷氧羰基通过亚氨酸酯形成的反应或者易于与所用的醇(R5OH)发生酯交换反应被酯化。因此，由于该反应得到的化合物(1a)中的羧基被酯化，当制备具有游离羧基的芳族脒衍生物时，必须使化合物(1a)进行水解。
水解反应可在无机酸(如盐酸，硫酸或类似的酸)，或在有机酸(如甲苯磺酸或类似物)水溶液中处理化合物(1a)而进行，温度从-10℃到回流温度，优选从-5℃到回流温度，时间为0.5-550小时，优选0.5-350小时。
当化合物(1a)包含易于被强酸水解的基团时，在水解反应前，最好用保护性基团如叔丁氧基羰基等保护脒基，然后在碱性条件下进行酯水解反应及随后的脱保护作用。脒基的保护反应可在碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯或类似物存在下使化合物(1a)与2-(叔-丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃；二噁烷、丙酮或它们的混合物中进行反应，反应温度为0-50℃，优选5-30℃，反应时间0.5-48小时，优选1-24小时。
被这样保护的化合物的酯水解反应和随后的脱保护反应可在水或含水溶剂，如乙醇，甲醇，四氢呋喃，二噁烷或类似溶剂中，用氢氧化钠或氢氧化钾处理该被保护的化合物，然后用盐酸处理而完成。酯水解反应可在0-50℃，优选5-30℃进行0.5-48小时，优选1-24小时。脱保护反应可在0-60℃，优选25℃，进行0.5-24小时，优选1-6小时。
当两个烷氧基羰基与化合物(1a)中的基团A的一个碳原子相连接时，水解和脱羧基化反应可按下述反应方程式同时进行：
在上面的结构式中，1和m各自是0或1，而R1、R2、R3、R4、R5、n、X、Y、和式
Figure C9711074500181
的定义与上面所述的相同。
该反应可在如盐酸、硫酸等无机酸，或甲苯磺酸等有机酸的水溶液中进行，温度为-20℃到回流温度，优选的是从-5℃到回流温度；时间为0.5-550小时，优选的是0.5-350小时。
当制备Y基团中带有亚氨基的化合物(1e)作为本发明的式(1)化合物时，可按下述反应方程式，将Y基团中有伯或仲氨基的化合物(1d)与亚氨酸酯化合物(5)反应而制得。
在上面的结构式中，Y1是有伯或仲氨基作为取代基的上面提及的各种Y基团，Y2是有亚氨基作为取代基的另一类上述各种Y基团，R6和R7各为氢原子，低级烷基或苯基，R8是低级烷基或苄基，而R1、R2、R3、R4、n、A、X、Y、和式
Figure C9711074500183
的定义与上面所述的相同。
该反应进行如下，例如将化合物(1d)与等摩尔或过量亚氨酸酯化合物(5)在碱(如三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾等)存在下，在水或溶剂或混合溶剂体系中进行反应，所用溶剂选自例如1-4碳原子的醇，如乙醇、丙醇等，脂族醚，如二乙醚等，卤代烃，如氯仿等，N，N′-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。反应可在-20℃-70℃进行1分钟到168小时，优选的是在-10℃-40℃进行1分钟到72小时。
当亚氨基分子式(1e)包含烷氧基羰基时，烷氧基羰基可被水解成羧基。
该水解反应是通过在无机酸(如盐酸，硫酸等)或有机酸(如甲苯磺酸等)的水溶液中处理该化合物(1e)而进行的，温度为-10℃到回流温度，优选为-5℃到回流温度，时间为0.5-550小时，优选为0.5-350小时。
按照本发明，当原料化合物有诸如羧基，氨基等取代基时，最好在进行必要的反应之前先保护这样的官能团，然后除去保护性基团。另一方面，脒的形成反应、亚氨酸酯的形成反应等可在不保护这样的官能团的情况下进行。在此情况下，伯或仲氨基的保护可使用诸如叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，三苯甲基等保护性基团而进行。
另外，烷氧基羰基取代的化合物可按下述反应方程式制备，在脒或亚氨酸酯形成反应后，进行酯水解，随后如需要可进行再酯化反应。
Figure C9711074500191
Figure C9711074500201
在上面的式中，R9是氢原子或低级烷基，R10是低级烷基，P是整数1或2，而R5，、X，Y和式
Figure C9711074500202
的定义与上面所述的相同。
也就是说，在卤化氢存在下，将分子式(6)表示的腈化合物与醇(R5OH)反应，用碱进行水解处理生成的亚氨酸酯化合物，以生成亚氨酸酯羧酸衍生物(7)，随后(7)与氨反应，得到脒基取代的芳族化合物(1f)。使化合物(1f)进行酯化反应，得到化合物(1g)。
腈化合物(6)与醇(R5OH)的反应例如是在诸如氯化氢，溴化氢等卤化氢存在下，通过腈化合物(6)与等摩尔或过量的含1-6碳原子的醇(R5OH)，如甲醇，乙醇，丙醇等反应而进行的。如果需要，可使用溶剂或溶剂混合物，所用的溶剂选自例如脂族醚，如二乙基醚等，卤代烃，如氯仿，二氯甲烷等，非质子传递溶剂，如苯。该反应可在诸如氯仿或二氯甲烷卤化烃溶剂中，在过量甲醇或乙醇存在下，于-10℃-60℃进行3-120小时，优选的是在-8℃-30℃进行10-96小时。将生成的反应混合物浓缩至干后，留下的固体物料用强碱溶液处理，进行中和及酯水解，由此得到用式(7)表示的亚氨酸酯羧酸衍生物。该反应一般在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，在-10℃-60℃进行0.2-5小时，最好在0-25℃进行0.5-2小时。
由此制得的亚氨酸酯羧酸衍生物(7)与氨的反应例如可通过使衍生物(7)与氯化铵，氨或它们的混合物在溶液或混合溶剂体系中反应而实施，所用的溶液选自例如含1至4个碳原子的醇，如乙醇，丙醇等，脂族醚，如二乙基醚等，卤代烃，如氯仿等，非质子传递溶剂，如苯等以及N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。该反应通常在乙醇中在-10℃-140℃进行0.5-200小时，最好在-8℃-30进行-96小时。
用通式(1f)表示的脒基化合物的酯化反应例如可在含1至4个碳原子的醇(如乙醇，丙醇等)存在下，使化合物(1f)与诸如亚硫酰氯，亚硫酰溴等亚硫酰卤反应而实施。反应通常在0℃到回流温度进行10分钟到36小时，优选的是在10℃-60℃进行10分钟到24小时。
本发明通式(1)化合物的结晶是例如通过用强碱(OH)型离子交换树脂，或用氢氧化钠，氢氧化钾或类似物处理反应完成后的溶液而实施的，调节加入盐的数量，最好至1。所得溶液在温度-10℃-30℃，最好0-25℃，在水或诸如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮等溶剂或它们的混合物，最好在水/乙醇混合体系中进行处理。
这样制得的式(1)的芳族脒衍生物或其盐具有特异的和优异的抑制FXa的能力，并可用作抗凝血剂，以及血栓形成和栓塞的防止剂及治疗剂。由于式(1)的化合物即使在口服时也能显示其效果，因此它可用于口服和肠胃外给药。可根据每个病人的症状、年龄、体重等改变剂量，服用本发明的化合物。在口服的情况下，该化合物的常用剂量为5-1000毫克/天/成人，优选为10-500毫克/天/成人、药剂形式的例子包括丸剂、囊剂、粉剂、粒剂等，它们可用常规法，采用通用的添加剂如填充剂，润滑剂，粘合剂等制备。在肠胃外给药的情况下，该化合物可通过皮下注射，静脉注射或静脉滴注法给药，剂量为0.1-100毫克/天/成人，优选为0.5-30毫克/天/成人。
由基于本发明化合物的优良的FXa抑制活性，显示出高抗凝血作用，它不与血小板反应，可应用于由血栓形成和栓塞引起的各种疾病，例如脑梗塞，脑血栓形成，脑栓塞，瞬时脑局部缺血发作(TIA))，心肌梗塞，不稳定绞痛，肺梗塞，肺栓塞，贝格尔疾病，深处静脉血栓形成，播散的血管内凝聚综合症，人造血管手术，人造瓣膜替代，经皮的transluminal colonary血管成形术(PTCA)，或经皮的transluminal冠状的recanalization(PTCR)后的血栓形成，血液再循环后的阻塞，体外循环等过程中引起的栓塞等。
下面的参考例，发明例和试验例用于进一步说明本发明，显然这些例子仅仅用于说明本发明，而不是限制本发明。
                      参考例1
制备(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻
a)13.31克2-乙酰基-4-溴代苯酚，11.0克溴代乙酸乙酯和9.7克无水碳酸钾，在70毫升丙酮中加热回流2小时。过滤除去不溶物，并将得到的滤液浓缩至干。所得残渣溶解在氯仿中，用水洗涤，然后干燥，除去溶剂。这样处理过的残渣用乙醇和正己烷混合溶剂体系洗涤，用过滤法离析不溶的结晶。用此方法得到16.82克(2-乙酰基-4-溴代苯基)氧代乙酸乙酯无色片状结晶。
熔点：66-68℃。
b)将上述步骤a)获得的16.8克(2-乙酰基-4-溴代苯基)氧代乙酸乙酯溶解在预先溶解了1.2克金属钠的100ml无水乙醇中，所得溶液在室温下搅拌1.5小时。将该反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水洗涤，然后干燥。蒸出溶剂后，用过滤法收集沉淀晶体，并用乙醇洗涤，得到5.3克5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯无色细针状结晶。
熔点：96-97℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝8Hz)，2.54(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，
7.43(2H)，7.73(1H，s)
c)在氮气流下，将上面步骤b)制得的4.9克5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯，2.0克氰化亚铜和催化有效量的硫酸铜，在40毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，在200℃搅拌6小时，冷却后将反应溶液倒入水中，用过滤除去不溶物。得到的滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，然后浓缩并干燥，收集沉淀的晶体。用该方法，得到3.16克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯浅棕色结晶。
熔点：156-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝8Hz)，2.60(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，
7.67(2H)，7.99(1H，s)
d)将上面步骤c)得到的3.1克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶解于60毫升四氢呋喃中。用冰冷却，向其中加入2.1克碘化钙(4H2O)，0.63克硼氢化钠和催化有效量的碳酸氢钠。所得混合物在室温搅拌18小时，接着再加入2.1克碘化钙(4H2O)和0.63克硼氢化钠，并再在室温下搅拌18小时。
所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后干燥，除去溶剂，如此得到的残余物经硅胶柱色谱，用氯仿作洗脱液。用此法得到1.96克纯的2-羟甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8(1H，br)，2.28(3H，s)，4.78(2H，s)，7.52(2H)，
7.82(1H，s)
e)在冰冷却期间，将上面步骤d)得到的1.92克2-羟甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈加入到50毫升二乙基醚中，接着加入3滴吡啶和1.65毫升亚硫酰氯，所得混合物在室温搅拌4.5小时。反应溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，得到的有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水按次序洗涤，接着浓缩并干燥。该方法得到1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。
f)将上面步骤e)得到的1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈和3克三苯基膦在二甲苯中加热回流5小时。冷却后，过滤收集沉淀的晶体，得到3.63克标题化合物。
熔点：＞270℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.0(1.5H，s)，2.04(1.5H，s)，6.09(2H，d，J＝16Hz)，
7.7(18H，m)
                      参考例2
制备(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基溴化鏻
a)将参考例1步骤c)得到的12.15克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶于60毫升乙醇中，接着加入5克氢氧化钠和100毫升水，将所得到的混合物在30℃-40℃搅拌2小时。冰冷却后，用稀盐酸溶液调节所得反应溶液的pH值为2，用过滤收集这样沉淀的晶体，并干燥。用该方法得到10.6克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸无色三棱形晶体。
熔点：(在275-285℃升华)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，7.88(2H)，8.44(1H)
b)将上面步骤a)得到的10.64克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸和2.5克铜粉末加入65毫升喹啉中，该混合物在210℃搅拌30分钟。加入冰水并用盐酸调节到pH值为1之后，经这样处理过的反应混合物用氯仿萃取，得到的有机层进行减压干燥，如此所得残余物经硅胶柱色谱，用甲苯作洗脱液。用该方法得到6.89克纯的无色3-甲基-5-苯并呋喃腈。
熔点：73℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，d，J＝1.5Hz)7.53(3H)，7.85(1H，s)
c)将上面步骤b)得到的7.28克3-甲基-5-苯并呋喃腈溶解在50毫升四氯化碳中，并在光辐射条件下回流。向所得反应溶液中逐渐加入由8.25克N-溴代琥珀酰亚胺和160毫克2，2-偶氮二异丁腈组成的混合物。加热回流3小时后，过滤除去沉淀物，并干燥所得滤液。如此干燥后的残余物用硅胶柱色谱提纯，用甲苯作洗脱液，得到8.65克原料3-甲基-5-苯并呋喃腈和3-溴代甲基-5-苯并呋喃腈混合物(2∶5)。由此得到的8.65克粗溴代甲基化合物溶于二甲苯中，在所得溶液中加入10克三苯膦，并将该混合物加热20分钟。冷却后，用过滤收集形成的沉淀，得到14.73克标题化合物，它呈无色结构。
熔点：＞290℃
1H-NMR(CDCl3)δ：5.88(2H，d，J＝16Hz)，7.0-8.0(19H，m)
                         参考例3
制备(5-氰-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻
a)将10.0克5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛溶于39毫升N，N-二甲基甲酰胺，所得溶液与11.9克无水碳酸钾混合并在室温下搅拌。在相同温度下，将5.0克氯代丙酮滴加入上述反应溶液中，接着在升高的温度80℃下再搅拌1小时。得到的反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用浓盐酸调节pH值到2，收集有机层。干燥有机层，蒸馏出溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱提纯，由此得到4.0克2-乙酰基-5-溴-7-甲氧基苯并呋喃。
熔点：107-109℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，3.83(3H，s)，7.02(1H)，7.39(2H)
b)在-5℃或更低温度下，将26.8克溴滴加到107.6毫升5N氢氧化钠水溶液中，再时一步缓慢地滴加100毫升含15.0克上面步骤a)得到的2-乙酰基-5-溴-7-甲氧基苯并呋喃的二噁烷溶液。滴加完后，逐渐将反应溶液温度升至60℃并搅拌30分钟。冷却后，用浓盐酸调节所得反应溶液的pH值至2，然后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层浓缩至干，用过滤法收集这样沉淀的晶体，得到5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸。将这样得到的晶体悬浮在200毫升乙醇中，并在室温搅拌下向此悬浮液中滴加10毫升亚硫酰氯。所得反应溶液加热回流2小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和如此处理过的反应溶液，然后与水混合，过滤收集沉淀的结晶。如此，收集到的结晶用硅胶柱色谱提纯，用氯仿作洗脱液得到11.33克5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7
Hz)，7.02(1H，d)，7.39(1H，d)，7.42(1H，s)
c)将由上面步骤b)得到的由2.0克5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯，1.26克氰化亚铜，100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和催化有效量的硫酸铜组成的混合物，在氩气流下于180-190℃搅拌2小时。冷却后，向反应溶液中加入甲苯/乙酸乙酯混合物(1∶1)和水，除去不溶物，得到的有机层用水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂后，过滤收集沉淀的结晶，并用乙醇洗涤，得到1.2克5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.06(3H，s)，4.46(2H，t，J＝7.0
Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，7.53(1H，s)，7.64(1H，d)
d)将上面步骤c)得到的8.55克5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶于250毫升四氢呋喃中。在冰浴冷却条件下，将所得溶液与13.74克碘化钙(4H2O)，2.12克硼氢化钠和催化有效量的碳酸氢钠混合，得到的混合物在室温搅拌1.5小时，接着再加13.74克碘化钙(4H2O)和2.12克硼氢化钠，再在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却条件下，用浓盐酸将所得反应溶液的pH值调节至2，蒸馏除去溶剂。得到的残余物用氯仿萃取，用水洗涤，然后干燥，蒸馏出溶剂。这样处理过的残余物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿和乙醇的混合物作洗脱液，由此得到1.96克2-羟甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。
熔点：149-150℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(1H，t，J＝6.1Hz)，4.02(3H，s)，4.80(2H，d，J＝6.1
Hz)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝1.3Hz)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)
e)将上面步骤d)得到的5.0克2-羟甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈溶于100毫升二乙基醚中，接着加入几滴吡啶。在冰浴冷却并搅拌下，向上述溶液滴加5.86克亚硫酰氯。滴加完后，所得反应溶液的温度逐渐升至室温，再在室温下继续搅拌1小时。在冰浴中冷却的条件下，向所得反应溶液中加入水，然后收集如此形成的有机层，用水洗涤，然后干燥，除去溶剂，这样得到2-氯代甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。由此得到的氯代甲基化合物和9.67克三苯基膦在50毫升二甲苯中加热回流18小时。冷却后，过滤收集如此沉淀的结晶，得到10.54克标题的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.89(3H，s)，5.6-6.0(2H，br)
                         参考例4
制备(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基氯化鏻
a)将8.13克5-溴水杨醛溶于100毫升丙酮中，接着加入6.7克无水碳酸钾。在室温搅拌下，向该溶液中加入5.0克N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯继续搅拌2小时。所得反应溶液倒入冰水中，过滤收集如此沉淀的结晶，干燥，得到9.2克5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)氧代]苯甲醛。
熔点：141-143℃
IR(KBr)：1690，1596，1546，1470，1396cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(3H，s)，3.47(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72
(1H，dd，J＝8.3和2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)
b)将9.0克上面步骤a)得到的5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)氧代]苯甲醛在210-220℃油浴加热10分钟熔融。得到的产物溶解在1毫升甲苯中，接着加入6毫升甲醇。用过滤收集如此沉淀的结晶，得到4.0克粗5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)硫代]苯甲醛。
熔点：118-120℃
IR(Kbr)：1677，1365，1185cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(6H，s)，7.31(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70(1H，dd，J
＝9.6和1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，10.25(1H，s)
c)将21.0克5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲酰基-硫代)苯甲醛熔解在50毫升原甲酸甲酯中，所得溶液与1.0克对甲苯磺酸盐相混合，加热回流50分钟。冷却后，所得反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用苯萃取。得到的有机层被干燥，除去溶剂。如此所得残余物溶于100毫升甲醇，接着加入37毫升2N氢氧化钠，并在氮气流下加热回流1小时。冷却后，用浓盐酸调节所得反应溶液的pH值为1，用苯萃取，然后干燥，除去溶剂。将如此所得残余物溶解在20毫升丙酮中，并在室温下滴加到由6.74氯代丙酮，22.1克无水碳酸钾和150毫升丙酮组成的搅拌过的混合物中。搅拌30分钟以后，所得反应混合物加热回流30分钟。冷却后过滤以除去不溶物，将所得滤液浓缩至干。将如此所得残余物用硅胶柱色谱提纯，用甲苯作洗脱溶剂，所得产物在乙醇中重结晶，得到7.5克2-乙酰基-5-溴代苯并[b]噻吩。
熔点：120-121℃
IR(KBr)：1668，1512，1326，1266cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(3H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，
7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)
d)搅拌下，将5.4毫升溴滴加到冷却至-5℃-0℃的5N氢氧化钠水溶液中。在-5℃或更低的温度下，向其中滴加50毫升上面步骤c)得到的2-乙酰基-5-溴代苯并[b]噻吩的二噁烷溶液。所得混合物在室温搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟，用冰冷却，用浓盐酸调节所得反应溶液的pH值为2，过滤收集如此沉淀的结晶，并用水洗涤。将由此得到的结晶溶解在乙酸乙酯中，干燥并浓缩该溶液。用过滤收集如此沉淀的结晶，并用甲苯洗涤，得到6.6克5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸。
溶点238-241℃
IR(KBr)：1671，1554，1518，1443cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6
Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，dJ＝1.8Hz)
e)将6.4克上面步骤d)得到的5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸悬浮在250毫升乙醇中，用冰浴冷却并搅拌，将4.45克亚硫酰氯滴加入上面制备的悬浮液中，接着加热回流1小时。用冰冷却，再向所得混合物中再滴加8.15克亚硫酰氯，随后加热回流2小时。浓缩所得反应溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为9。过滤收集如此沉淀的结晶，并干燥，得到7.0克5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。如此得到的化合物的一部分用甲醇重结晶，得到针状晶体。
熔点：94-95℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，4，41(2H，q，J＝7.0Hz)，7.54
(1H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)，8.01
(1H，d)
f)将上面步骤e)得到的7.0g 5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯和5.4克氰化亚铜悬浮在70毫升N-甲基2-吡咯烷酮中，该悬浮液在氮气流中在200℃加热搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤除去不溶物，得到的滤液用水洗涤并干燥。蒸馏出溶剂后，过滤收集沉淀的结晶，并用乙醇洗涤，得到5.02克5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯晶体。
熔点：138-139℃
IR(KBr)：2232，1728，1262cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.70
(1H，dd，J＝9.0和1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H)，8.20(1H)
g)在150毫升四氢呋喃中，加入4.92克上面步骤f)得到的5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，然后加入3.33克碘化钙(4H2O)。用冰冷却并搅拌，在该混合物中加入1.0克硼氢化钠和催化有效量的碳酸氢钠，所得混合物在室温搅拌1小时。该混合物在冰浴中冷却并搅拌，再加入3.33克碘化钙(4H2O)1.0克硼氢化钠，所得混合物在室温下进行搅拌。搅拌1小时以后，再在搅拌过的溶液中加入3.33克碘化钙(4H2O)，随后所得混合物放在冰浴中冷却，在搅拌的同时再加入1.0克硼氢化钠，接着在室温下搅拌1小时。由此得到的反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，然干燥除去溶剂。而后过滤收集如此沉淀的结晶，并用苯和正己烷的混合物洗涤，得到4.0克2-羟甲基苯并[b]噻吩-5-腈。
熔点：78-79℃
IR(KBr)：3496，2236，1026cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：4.97(2H，s)，7.26(1H)，7.51(1H，dd，J＝8.3和1.8
Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H)
h)将上面步骤g)得到的4.0克2-羟甲基苯并[b]噻吩-5-腈溶解在100毫升二乙基醚中，接着加入0.1毫升吡啶。在冰冷却和搅拌下，在上面的溶液中加入5毫升5.5克亚硫酰氯在二乙基醚中的溶液，所得混合物在室温搅拌2小时。将得到的反应溶液倒入冰水中，用苯萃取。得到的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并浓缩至干，将如此所得残余物溶解在100毫升二甲苯中，该溶液与7.2克三苯基膦混合，加热回流10小时。此后，过滤收集如此沉淀的结晶，得到6.3克标题化合物。
熔点：271-274℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ：6.70(2H，d，J＝15.1Hz)，7.30-8.10(19H，m)
                     参考例5
制备(7-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻
a)将按照Australian Journal of Chemistry(Vol.18，PP1351-1364，1965)中公开的方法制备的11.0克7-甲基-2-萘羧酸与70毫升亚硫酰氯混合，并加热回流4小时。得到的反应溶液浓缩至干。在冷却下向如此得到的残余物中加入300毫升浓氨水溶液，该混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着干燥并除去溶剂。用该方法得到8.5克7-甲基-2-萘羧酰胺无色针状结晶。
熔点：210-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，7.4-8.5(6H，m)。
b)将8.0克上面步骤a)得到的7-甲基-2-萘羧酰胺悬浮在100毫升四氢呋喃中，在室温下再进一步加入100毫升含22.66克三苯基膦的四氯化碳溶液。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌40小时。冷却至室温后，过滤除去不溶物，减压浓缩得到的滤液。将28.35克所得残余物应用于硅胶柱色谱，用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂洗脱。于是得到5.73克7-甲基-2-萘腈无色结晶。
熔点：134-136℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，7.4-8.2(6H，m)。
c)将5.7克上述步骤b)得到的7-甲基-2-萘腈悬浮在100毫升四氯化碳中，向其中加入6.37克N-溴代琥珀酰亚胺和30毫克2，2-偶氮二异丁腈。加热回流2小时后，得到的反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后进行干燥。蒸馏出溶剂，得到8.34克7-溴代甲基-2-萘腈浅黄色针状晶体。
熔点：110-116℃
1H-NMR(CDCl3)δ：4.65(2H，s)，7.55-8.28(6H，m)。
d)将上面步骤c)得到的8.34克7-溴代甲基-2-萘腈溶解在200毫升二甲苯中，该溶液与11.6克三苯基膦混合，混合物加热回流16小时。在所得反应溶液中加入二乙基醚，过滤收集如此沉淀的结晶并干燥，于是得到12.10克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.96(2H，d，J＝15.3Hz)，7.1-8.0(21H，m)。
                   参考例6
制备(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻
a)将按Liebigs Annalen der Chemie(1986，PP438-455)公开的方法制备的1.5克6-氰基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却并搅拌下，在上述溶液中加入320毫克60％氢化钠，所得混合物在室温搅拌10分钟。再向其中加入0.47毫升甲基碘，随后在室温搅拌2小时。在得到的反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，过滤收集如此沉淀出的结晶，并用甲醇洗涤。如此洗涤过的结晶再在二氯甲烷和甲醇的混合物中重结晶，得到1.4克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，4.10(3H，s)，7.42(1H，s)，7.52(1H，
dd)，7.98(1H，d)，8.38(1H，br)。
b)将上面步骤a)得到的5.7克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在120毫升四氢呋喃中。在冰浴中冷却并搅拌下，向该溶液中加入催化有效量的碳酸氢钠，5.6克碘化钙和1.8克硼氢化钠，该混合物搅拌5小时。得到的反应溶液与冰水和乙酸混合，蒸馏出混合物中的四氢呋喃，这样处理过的反应溶液用乙酸乙酯萃取，随后干燥。蒸馏出溶剂后，将如此得到的残余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在冰冷却和搅拌下，向上面的反应溶液中滴加10毫升含1毫升三溴化磷的二氯甲烷溶液，得到的混合物在同样温度下搅拌2小时，然后室温搅拌2小时。这样处理的反应溶液与冰水混合，用碳酸钠水溶液洗涤，然后干燥。所得的有机层在减压下以大约2的因数进行浓缩，与15克三苯基膦混合，然后加热回流12小时。此后，过滤收集如此形成的沉淀，得到10.5克标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.33(3H，s)，5.55(2H，d)，6.26(1H，s)，
7.20-8.10(18H，m)
用与参考例6相似的方法制备参考例7和8的下述化合物。
                        参考例7
(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t)，3.83(2H)，5.57(2H，d)，6.26(1H，
s)，7.39(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70-8.00(16H，m)
                        参考例8
[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]甲基三苯基溴化鏻
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.40-3.80(2H)，4.30-4.60(2H)，5.60(2H，d)，
6.25(1H，s)，7.10-8.00(18H，m)
                     参考例9
制备2-溴甲基-5-苯并噻唑腈
a)28.0克5-溴-2-甲基苯并噻唑溶解在200毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，如此制得的溶液与13.8克氰化亚铜和催化有效量的硫酸铜混合，该混合物在氮气流下在180-190℃加热搅拌4小时。所得的反应溶液倒入水中，过滤收集如此生成的不溶物。将如此收集的不溶物与由22毫升1，2-乙二胺和50毫升水组成的混合物混合，并充分搅拌所得混合物。用苯萃取后，得到的有机层用水洗涤，并干燥，蒸馏出苯。然后，将如此生成的残余物用乙醇洗涤，得到10.22克2-甲基-5-苯并噻唑腈浅棕色结晶。
熔点：158-160℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(3H，s)，7.60(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)
b)将7.46克步骤a)得到的2-甲基-5-苯并噻唑腈溶解在250毫升四氯化碳中，使该溶液在光辐射条件下回流。将由7.62克N-溴代琥珀酰亚胺和150毫克2，2-偶氮二异丁氰组成的混合物逐渐加入所得的反应溶液中，随后加热回流20小时。冷却后，过滤除去不溶物，蒸馏出溶剂。而后，将如此生成的残余物用硅胶柱色谱提纯，用甲苯作洗脱溶剂，由此得到2.18克标题化合物，呈浅黄色棱晶。
熔点：185-186℃
1H-NMR(CDCl3)δ：4.83(2H，s)，7.67(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d)
                         参考例10
制备(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-甲基三苯基对甲苯磺酸鏻
a)将10.0克6-羟甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘羧酸甲酯加到3.82克2，3-二氢吡喃中，再加入5滴浓硫酸后，得到的混合物搅拌1小时。再向其中加入1.00克2，3-二氢吡喃和三滴浓硫酸，接着搅拌5小时。得到的反应混合物与100毫升二乙基醚混合，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤，随后干燥。蒸馏出溶剂，得到13.72克6-[(2-四氢吡喃基)氧代甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘羧酸甲酯黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.10(4H，m)，3.86(3H，
s)，4.60(1H，br)，7.10(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)
b)将上面步骤a)得到的13.72克6-[(2-四氢吡喃基)-氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘羧酸甲酯溶解在180毫升甲醇中，加入2.96克氢氧化钠在60毫升水中的溶液后，得到的混合物加热回流3小时。冷却后，减压浓缩所得反应混合物，与氯仿和水混合，然后用乙酸中和。生成的有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着进行干燥。蒸馏出溶剂后，生成的残余在异丙醚中结晶，得到10.51克6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，
br)，7.16(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)
c)将12.0克上面步骤b)得到的6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘羧酸和4.1克三乙胺溶解在100毫升四氢呋喃中，得到的溶液冷却到-15℃。搅拌下，向其中加入5.64克氯甲酸异丁酯。得到的反应溶液在相同温度下搅拌20分钟，然后倒入含14％(W/V)氨的冰冷却的200毫升乙醇中。过滤除去不溶物后，减压干燥所得滤液。如此所得残余物用硅胶柱色谱提纯，用由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂体系作洗脱溶剂，提纯后的产物在异丙醚中结晶，得到7.20克6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，
br)，6.10(2H，br)，7.20(1H，d)，7.50-7.70(2H，m)
d)将150克步骤c)得到的6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酰胺悬浮在60毫升二噁烷中。加入8.35毫升吡啶后，将所得悬浮液冷却到-8℃-0℃。
然后，在搅拌下滴加入7.89毫升无水三氟乙酸酯。得到的反应溶液在-5℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。这样处理过的反应溶液用氯仿稀释，然后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。而后，干燥有机层，蒸馏出溶剂，得到9.78克6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘腈油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.61(1H，
br)，7.05-7.50(3H，m)
e)将9.78克6-[(2-四氢吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氢-2-萘腈溶解在100毫升乙醇中，加入100毫克对甲苯磺酸后，得到的混合物在室温搅拌15小时。生成的反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，接着蒸馏除去溶剂。将如此所得残余物溶解在氯仿中，该溶液用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的有机层干燥并蒸馏出溶剂。而后，在异丙醇中结晶，得到5.26克6-羟甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘腈无色晶体。
熔点：83-95℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-3.00(7H，m)，3.64(2H，d，J＝6.0Hz)，7.05-
7.50(3H，m)
f)将15.0克由步骤e)得到的6-羟甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘腈和30.5克对甲苯磺酰氯溶解在150毫升吡啶中，该溶液在室温搅拌15小时。所得反应溶液倒入冰水中，过滤收集如此沉淀出的结晶，依次用水和异丙醇洗涤，然后干燥。用这种方法，得到24.72克无色5，6，7，8-四氢-6-[(对甲苯磺酰基)氧甲基]-2-萘腈。
熔点：100-102℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-3.80(7H，m)，2.47(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.0
Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.50(4H，m)，7.80(2H，d)
g)将24.00克5，6，7，8-四氢-6-[(对甲苯磺酰基)氧甲基]-2-萘腈和18.38克三苯基膦混合，然后在密闭容器中，在130-140℃加热15小时。得到的反应产物在丙酮/正己烷混合物中结晶出来，得到23.3克标题化合物，呈浅黄色粉末状。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.90(7H，m)，2.27(3H，s)，3.60-3.90(2H，m)，
6.80-7.30(5H，m)，7.40-8.00(17H，m)
                       参考例11
制备(6-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻
a)将6.11克6-甲基-2-萘腈溶解在100毫升四氯化碳中，该溶液与6.63克N-溴代琥珀酰亚胺和30毫克2，2-偶氮二异丁腈混合。加回流4小时后，得到的反应溶液与氯仿混合，用水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂，得到7.07克无色6-溴甲基-2-萘腈。
熔点：134-137℃
1H-NMR(CDCl3)δ：4.65(2H，s)，7.60-7.80(2H，m)，7.80-8.00(3H，m)，
8.22(1H，s)
b)将2.0克由上面步骤a)得到的6-溴甲基-2-萘腈和2.77克三苯基膦溶解在50毫升二甲苯中。加热回流18小时后，过滤收集沉淀的结晶，得到3.31克标题的化合物。
熔点：＞270℃
1H-NMR(CDCl3)δ：5.93(2H，d，J＝15.2Hz)，7.40-8.00(21H，m)
                          参考例12
制备(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃
将0.23克对甲苯磺酸加到25克(S)-(-)1，2，4-丁三醇中，该混合物在100℃搅拌5分钟，然后在180-200℃搅拌10分钟。将得到的反应混合物蒸馏，收集在30mmHg下95-100℃的馏份，由此得到16.2克标题的化合物，为油状物料。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.20(2H，m)，3.76(2H，d)，3.70-4.10(2H，m)，
4.40-4.60(1H，m)
                         参考例13
2-[4-[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯的制备
在40ml四氢呋喃中溶入1.8克2-(4-羟苯基)-2-氧代乙酸乙酯，1.74克(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和2.92克三苯膦。在室温下，将1.94克偶氮二羧酸二乙酯加入到以上的溶液中，把所得混合物搅拌18小时。蒸馏出溶剂后，把所得残渣溶解在乙酸乙酯中，把该溶液用水洗涤。然后进行干燥。此后，蒸馏出溶剂，把所得残渣用甲苯/氯仿混合物作为洗提液通过硅胶柱色谱法进行提纯，从而获得2.53克标题的化合物，一种粘性黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.40(2H，
m)，3.00-3.75(4H，m)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(1H，br)，6.93(2H，d，
J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)
以下参考例14-25中的化合物均按参考例13中所述相同的方法进行制备。
                           参考例14
2-[4-[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯
粘性黄色油
                      参考例15
2-[4-[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.35(2H，
m)，3.45-3.75(4H，m)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.9-5.1(1H，br)，6.95(2H，
d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)
                       参考例16
2-[4-[(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，3.37(2H，br)，
4.20(3H，br)，4.43(2H，q)，7.0(2H，d)，7.95(2H，d)
                         参考例17
2-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.20-2.90(2H，
br)，3.64-3.90(2H，br)，4.30-4.60(1H，br)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.06
(1H，br)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(2H，d，J＝9.0Hz)
                         参考例18
2-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.50(12H，m)，1.96-2.30(1H，m)，2.50-2.82
(1H，m)，2.90-3.15(6H，br)，3.70(1H，dd，J＝10.8和5.1Hz)，3.90-4.16
(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-5.14(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9.4Hz)，
8.08(2H，d，J＝9.4Hz)
                        参考例19
2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.70(21H，br)，2.80-3.80(4H，m)，4.20-4.60
(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)
                         参考例20
2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝6Hz)，1.49(9H，s)，1.8-2.0(4H，m)，
3.2-4.0(4H，m)，4.46(2H，q，J＝6Hz)，4.6-4.8(1H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，
8.04(2H，d，J＝9Hz)
                          参考例21
2-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.46(9H，s)，
3.56(2H，q，J＝5.4Hz)，4.12(2H，quintet，J＝5.4Hz)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，
5.04(1H，br)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)
                       参考例22
2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，
1.65-1.80(2H，m)，3.89(2H，d)，4.10-4.25(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，
6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)
                        参考例23
2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t)，1.41(9H)，1.8-2.20(2H，m)，2.47(2H，
t)，4.05(2H，br)，4.41(2H，q)，4.70-5.00(1H，m)，6.98(2H，d)，8.00(2H，d)
                        参考例24
2-[4-[((2R，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯氧代]-2-氧代乙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.42(6H，m)，1.47(9H，s)，2.20-2.60(1H，m)，
3.50-3.80(2H，m)，3.90-4.22(1H，m)，4.42(2H，q)，4.90-5.10(1H，m)，
6.95(2H，d)，8.00(2H，d)
                        参考例25
2-氧代-2-[4-[((3R)-四氢化-3-呋喃基)氧代]苯基]乙酸甲酯
粘性黄色油
                        参考例26
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-乙氧甲酰乙酸乙酯
a)将27.7克4-甲氧苯基乙酸乙酯和34ml碳酸二乙酯溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺中，把该溶液在加热下进行回流，与此同时在1小时内逐渐加入6.5克氢化钠。在进一步加热回流2小时后，把所得反应溶液倒入冰水和盐酸的混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。把所得的有机层用水进行洗涤，然后干燥蒸馏出溶剂。如此得到的残渣用甲苯作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯，由此得到26.7克浅黄色油状的2-乙氧羰基-2-(4-甲氧苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，4.20(4H，q，J＝
7.0Hz)，4.55(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)
b)将5.8克上述步骤a)所得的2-乙氧羰基-2-(4-甲氧苯基)乙酸乙酯溶于70ml的二氯甲烷中，然后把该溶液冷却至-40℃。随着搅拌，在此溶液中滴加6.2ml溶解在5ml二氯甲烷中的三溴化硼。滴加完成后，把该溶液加热至室温，并搅拌30分钟。把所得反应溶液倒入冰水盐酸的混合物中，接着用氯仿萃取。把所得有机层干燥蒸馏出溶剂，将如此得到的残渣用氯仿作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯，于是得到4.7克无色油形式的2-乙氧羰基-2-(4-羟苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，t，J＝7.0Hz)，4.22(4H，q，J＝7.0Hz)，4.55
(1H，s)，5.66(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)
c)在150ml四氢呋喃中溶解4.7克上述步骤b)所获得的2-乙氧羰基-2-(4-羟苯基)乙酸乙酯，6.58克三苯膦和4.7克(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷。随搅拌加入4.37克偶氧二甲酸二乙酯至如此制备的溶液中，连续搅拌18小时。蒸馏出溶剂后，把所得残渣用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯。于是得到4.0克无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.1(2H，br)，
3.55(4H，br)，4.20(4H，q，J＝7.0Hz)，4.52(1H，s)，4.82(1H，br)，6.82
(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)
                         参考例27
2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯
此化合物是按参考例26中所述的方法制备的、粘性油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，
3.40(2H，br)，3.9(1H)，4.20(6H)，4.54(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.28(2H，d，J＝8.0Hz)
                        参考例28
2-乙氧羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]乙酸乙酯
a)在150ml丙酮中加入14.58克2-乙氧羰基-2-(4-羟苯基)乙酸乙酯，8.8克溴乙腈和9.6克无水碳酸钾。在加热条件下回流5小时后，通过过滤除去不溶物质，把所得滤液浓缩至干。把如此得到的残余物用甲苯作为洗脱液溶剂通过硅胶柱色谱法进行提纯，如此得到14.2克无色油状2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，t，J＝8.0Hz)，4.22(4H，q，J＝8.0Hz)，
4.58(1H，s)，4.75(2H，s)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)
b)把以上步骤a)所得到的14.2克2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯溶解在由20ml乙醇和150ml二乙醚组成的混合物中。把所得溶液在室温下搅拌18小时，在氯化氢气流中用冰冷却。通过蒸馏掉溶剂，得到固体形式的16.9克2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亚氨乙氧基)苯基]乙酸乙酯氯化氢。
c)在用冰冷却和搅拌的同时，把含有3.6克上述步骤b)中所得到的2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亚氨乙氧基)苯基]乙酸乙酯的40ml乙醇溶液，滴加入10ml含有0.6克1，2-乙二胺的乙醇溶液中，所得混合物在室温下搅拌1.5小时，接着在加热下回流0.5小时。冷却后，把所得反应溶液用含有13％(W/V)盐酸的乙醇调整至酸性pH值，然后浓缩至干。把这样得到的残余物溶解在水中并用二乙醚洗涤。此后，把所得水层用稀氢氧化钠水溶液调整pH值至9-10，通过过滤收集这样沉淀的结晶。这样，就得到1.83克无色结晶形式的标题化合物。
熔点(mp)：72-110℃(逐渐润湿)
FAB MS(m/z)：335(M++1)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H，t，J＝8.0Hz)，3.62(4H，s)，4.10(4H，q，J＝
8.0Hz)，4.52(1H，s)，4.68(2H，s)，6.94(2H，d，J＝10.0Hz)，7.26(2H，d，
J＝10.0Hz)
                          参考例29
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制备
a)把3.12克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯溶于100ml四氢呋喃之中，接着加入4.65克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在如此制备的溶液中加入400毫克60％氢化钠。一边搅拌，一边在所得混合物中滴加3ml乙醇，接着在室温下搅拌1小时。把所得反应溶液用10％柠檬酸中和，用乙酸乙酯萃取，再进行干燥蒸馏掉溶剂。接着把由此所得残余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱，于是得到3.1克粘性油状的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯，它是E体和Z体的混合物。把这样得到的一部分化合物分离为E体和Z体。
E体(极性小)：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，1.49(9H，s)，1.70-2.40(2H，
m)，3.30-3.80(4H，m)，4.30(2H，q，J＝7.6Hz)，4.92(1H，br)，6.62(1H，s)，
6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.77(1H，s)
Z体：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.60(12H，m)，2.00-2.30(2H，m)，3.30-
3.80(4H，m)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.92(1H，br)，6.76(1H，s)，6.81
(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.31-7.60(2H)，
7.85(1H，s)
b)把上述步骤a)3.1克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯溶解在100ml四氢呋喃和100ml乙醇的混合溶剂系统中。在其中加入700毫克(mg)氧化钯·1H2O硫酸钡(这是根据Anqewandte Chemie，vol.67，p.785，1955中所揭示的方法而进行制备的)。在常压下催化氢化6小时以后，通过过滤除去催化剂，并把所得滤液浓缩。随后把这样得到的残余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱溶剂经过硅胶柱色谱，由此得到1.9克粘性油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.40(3H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，
3.16(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.40-3.80(5H，m)，3.90-4.30(3H，m)，
4.94(1H，br)，6.40(1H，s)，6.80(2H，q，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，
7.46(2H，s)，7.76(1H，s)
                        参考例30
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制备
a)把8.40克(7-氰基-2-萘基)甲基三苯溴化鏻和5.0克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯悬浮于100毫升四氢呋喃和100毫升乙醇的混合物中。一边搅拌，一边向所得悬浮液中加入2.51克1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯，接着在室温下搅拌3小时。蒸馏掉溶剂后，把所得残余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱，由此得到6.06克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸乙酯，它是E体和Z体的混合物。把这样得到的一部分化合物分离为E体和Z体。
E体
mp：104-106℃(在乙醇中结晶)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，
m)，3.45-3.70(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.92(1H，br)，6.86(2H，d，
J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.56
(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.80(1H，
d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.07(1H，s)
Z体：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，
m)，3.45-3.70(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.92(1H，br)，6.90(2H，d，
J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.44(2H，d)，7.60(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.63
(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，7.90(1H，
d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，s)
b)把以上步骤a)所得E体和Z体混合物6.06克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸乙酯溶解在80ml四氢呋喃和80ml乙醇的混合溶剂体系中。在其中加入2.0克氧化钯·1H2O·硫酸钡。在常压下催化氢化3.5小时后，过滤除去催化剂，并蒸馏掉溶剂。接着把所得残余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱，由此得到6.24克局部固化形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.33(2H，
m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.65(5H，m)，3.88(1H，t，J＝7.5
Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24
(2H，d)，7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，
7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)
以下参考例31至39中的化合物均按参考例30中所述方法进行制备。
                         参考例31
2-[4-[((3R)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.35(2H，
m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.88(1H，br)，
4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H)
7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，
s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)
                         参考例32
2-[4-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t)，1.49(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，3.00-
4.10(9H，m)，4.45(1H，br)，6.80-8.10(10H，m)
FAB MS(m/z)：418(M++1)
                      参考例33
2-[4-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.10-2.80(2H，
br)，3.16(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.40-4.50(6H，m)，5.08(1H，br)，5.80
(1H，br)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.35Hz)，7.26(2H，d，J＝8.35Hz)，7.50
(2H，s)，7.80(1H)
                       参考例34
2-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.44(9H，s)，1.90-2.30(1H，br)，2.40-
2.80(1H，br)，2.98(1H，s)，3.10-4.23(7H，m)，4.40-5.00(2H，br)，6.38
(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.35Hz)，7.45(2H，s)，7.76
(1H，s)
                       参考例35
2-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t)，1.47(9H，s)，2.02(3H，s)，2.1(2H，br)，
3.1(1H，br)，3.6(5H，br)，4.1(3H，m)，4.85(1H，br)，6.83(2H，d，)，7.15
(2H，d)，7.46(2H)，7.7(1H，s)
                          参考例36
2-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
粘性黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，3.16(1H，dd，J，＝14.5和7.4Hz)，3.40-3.76(5H，m)，3.80-4.30(3H，
m)，4.02(3H，s)，4.70-5.00(1H，br，)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.75
Hz)，6.95(1H，d，J＝1.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.75Hz)，7.41(1H，d，J＝1.3
Hz)
                        参考例37
2-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-3-苯并呋喃基)乙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t)，1.45(9H，s)，2.12(2H，br)，2.90-4.00
(7H，m)，4.08(2H，q)，4.84(1H，br)，6.85(2H，d)，7.2(2H，d，)，7.41(1H，
s)，7.50(2H)，7.72(1H)
                          参考例38
2-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-6-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，
m)，3.00-4.00(7H，m)，4.08(2H，q)，4.85(1H，br)，6.80-8.20(10H，m)
                         参考例39
2-[4-(-1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-3-(-7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.1-1.2(2H，m)，1.39
(9H，s)，1.68-1.76(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.78(2H，d)，3.9-4.1(5H，
m)，4.55-4.65(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55
-7.65(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.82(1H，s)，7.90-7.95(1H，m)，8.03(
1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)
                          参考例40
(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯和
(-)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制备
把2.0克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡啶烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯溶于加热的10ml乙醇中。冷却至室温后，通过过滤收集如此沉淀的结晶，然后从乙醇中再结晶两次，得到640mg(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
mp：132-133.5℃
Figure C9711074500471
(c＝1.008，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6
Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，
m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，s)，7.77(1H，d，
J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)
HPLC(高效液体色谱)：柱；一种直链淀粉基柱，
用于分离旋光异构体(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，DaicelChemical Industries，Ltd.)
溶剂；异丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)
流速；1毫升/分钟
柱温度；25℃
保留时间；31.37分钟
把滤液浓缩至干并从正己烷/乙醇混合物中结晶。将这样收集到的结晶从相同的混合溶剂系统中再结晶，得到80mg(-)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯。
mp：82.5-85.0℃
Figure C9711074500481
(c＝0.53，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.66(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6
Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(
2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.77
(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)
HPLC(高效液体色谱)：柱；一种直链淀粉基柱，用于分离旋光异构体(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂；异丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)
流速；1毫升/分钟
柱温度；25℃
保留时间；23.22分钟
                       参考例41
3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3-S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯的制备
将1.8克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于28ml甲酸中，将该溶液在70℃搅拌1小时。把所得反应溶液浓缩至干，把这样得到的残留物溶于8ml甲酸中，再加入0.29ml 37％的甲醛，然后加热回流4小时。冷却后，把反应溶液与氯仿混合，然后用氨水调整其pH值为10-11，收集所得有机层并进行干燥。接着蒸馏掉溶剂，把所得残留物用氯仿/甲醇混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯。这样得到1.07克油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，
s)，2.00-4.00(7H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60-4.90(1H，br)，6.39(1H，
s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，s)，7.77(1H，
s)
                           参考例42
2-[4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制备
把2.3克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于3ml茴香醚中。将25ml三氟乙酸加入用冰冷却的上述溶液中，把所得混合物于室温下搅拌1小时。在减压条件下蒸馏出三氟乙酸后，把这样得到的残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调整其pH值为10-11，再用氯仿萃取，然后进行干燥。在室温下把所得有机层与2ml三乙胺混合，然后再与555mg乙酰氯混合，接着在相同温度搅拌0.5小时。蒸馏掉溶剂后，把所得残留物用氯仿/乙醇混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱，得到1.8克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.04(1.5H)，2.08(1.5H)，
3.14(1H，dd，J＝15.1和3.6Hz)，3.40-4.30(8H，m)，4.70-5.04(1H，br)，
6.40(1H，s)，6.60-6.92(2H，m)，7.10(2H，m)，7.47(2H，s)，7.77(1H，s)
                      参考例43
3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯的制备
把2.3克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于3ml茴香醚中。将25ml三氟乙酸加入上述用冰冷却的溶液中，把所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉三氟乙酸后，把如此所得残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调整其pH值为10-11，用氯仿萃取，然后干燥。在室温下，把所得有机层与2ml三乙胺混合，再与760mg N，N-二甲基氨基甲酰基氯混合，然后在相同温度下搅拌1小时。蒸馏掉溶剂后，把所得残留物用氯仿/乙醇混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱，得到1.7克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.9-2.20(2H，m)，2.86(6H，
s)，3.14(1H，dd，J＝16.0和7.2Hz)，3.30-4.50(8H，m)，4.72-4.96(1H，br)，
6.41(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，s)，
7.78(1H，s)
                        参考例44
2-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将7.25克2-(4-羟苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于15ml吡啶中，接着加入4ml乙酸酐，然后在室温下搅拌1小时。把所得溶液倒入水中，然后用二乙醚萃取。把所得有机层用水洗涤，然后浓缩至干。其后，把残留物溶于苯中，然后浓缩，得到8.3克油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.32(3H，s)，4.43(2H，q)，7.29(2H，d)，
8.01(2H，d)
                       参考例45
3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羟苯基)丙酸乙酯的制备
a)15.93克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻和8.29克2-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于80ml四氢呋喃和80ml乙醇的混合物中。在室温下将5.34克1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，把该混合物在相同温度下搅拌18小时。把所得反应溶液浓缩至干，将残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到11.28克浅黄色晶体形式的2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯，它是E体和Z体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.36(3H，s)，4.30(2H，q)，6.30(1H，s)，
7.2-7.8(8H，m)
b)将3.8克上述步骤a)中所得的2-(4-乙酸基苯)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯溶解在乙醇/四氢呋喃混合溶剂中。把所得溶液与750mg氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，并在常压下经受催化氢化。经过滤除去催化剂后，把所得滤液浓缩至干得到3.8克2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25(3H，s)，3.20(1H，dd，
J＝16.2和7.0Hz)，3.40-4.30(4H，m)，6.50(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，s)，7.86(1H，s)
c)将8.1克上述步骤b)中所得的2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于100ml含有15％氨的乙醇溶液中，使所得溶液在室温下静止保持18小时，随后把所得反应溶液浓缩至干，并把残留物用氯仿作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯。这样得到5.62克无色结晶形式的标题化合物。
mp：140-142℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t)，3.0-4.0(3H，m)，4.1(2H，q)，4.98(1H，
s)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d)，7.15(2H，d)，7.45(2H)，7.75(1H)
                         参考例46
3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯的制备
a)将20克5-溴水杨醛，22.9克2-溴-4-甲氧基乙酰苯和27.6克无水碳酸钾悬浮于150ml丙酮中。在室温下搅拌4小时后，把所得反应溶液浓缩至干，然后与水混合，通过过滤收集沉淀的结晶。用水洗涤并接着从乙醇中再结晶之后，得到14.02克无色棱柱体结晶形式的5-溴-2-(4-甲氧苯甲酰基)苯并呋喃。
mp：143-146℃
IR(KBr)：1644，1605，1257cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.35(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.72(3H，m)，
8.0-8.2(3H)
b)把以上步骤a)所得15.0克5-溴-2-(4-甲氧苯甲酰基)苯并呋喃和6.09克氰化亚铜悬浮在75ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将此悬浮液在200-220℃于氮气流中搅拌5小时。冷却后，用氯仿把反应溶液稀释，通过过滤除去不溶物，把所得滤液用稀盐酸洗涤。干燥有机层并接着在减压下浓缩之后，得到6.60克棕色粉末状的2-(4-甲氧苯甲酰基)-5-苯并呋喃腈。
IR(KBr)：2224，1644cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.30(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，s)，
8.00(2H，d)，8.07(2H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，s)
c)把1.85克二乙膦酰基乙酸乙酯溶于20ml四氢呋喃之中，在室温下一边搅拌一边向以上溶液中加入320mg 60％的氢化钠，持续搅拌直至反应溶液变清澈为止。10分钟后，把1.75克由以上步骤b)所得的2-(4-甲氧苯甲酰基)-5-苯并呋喃腈加到以上的反应溶液中，把混合物加热回流30分钟。冷却后，把所得反应混合物浓缩至干。这样所得残留物与稀盐酸混合，用二氯甲烷萃取，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后再浓缩至干。把所得残留物用正己烷/二氯甲烷混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯，于是得到1.78克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸乙酯，它是E体和Z体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.18(2H，q，
J＝7Hz)，6.32(1H，s)，6.8-7.4(5H，m)，7.56(2H，s)，7.93(1H，br)
d)把以上步骤c)所得的1.78克E/Z混合物3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸乙酯溶于6ml四氢呋喃和20ml乙醇的溶剂混合物中。向上述溶液中加入200mg 5％的钯碳催化剂，把该混合物在常压下经受1.5小时催化氢化。通过过滤去催化剂后，把所得滤液浓缩至干，得到1.79克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.78(3H，s)，
4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.47(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，
7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，s)，7.80(1H，s)
e)将以上步骤d)所得1.79克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(甲氧苯基)丙酸乙酯溶于20ml无水二氯甲烷中，并把该溶液冷却至-50℃。在此溶液中滴加10ml含有1.36ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得混合物逐渐加热升温，并在室温下搅拌3小时。随后，把反应溶液用二氯甲烷稀释，并把所得有机层用稀盐酸洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着浓缩至干。这样，得到1.34克油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.3(2H，m)，4.09(2H，q，
J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.15(1H，br)，6.46(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，
7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，s)，7.76(1H，s)
                          参考例47
2-(2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基)-5-羟基苯甲酸乙酯的制备
a)把4.87克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸溶于30ml氯仿中。在室温下一边搅拌一边在上述溶液中加入二苯基重氮甲烷的苯/正己烷(1∶1)的混合溶液[根据Journal of the Chemical Society(Parkin I.，pp.2030-2033，1975)中所揭示的方法而制备]，直至反应溶液呈现紫红色为止。把所得反应溶液用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液用硅胶柱色谱法进行提纯，从而得到8.2克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯(一种粘性油)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝11.5Hz和2.9Hz)，
7.20(1H，s)，7.24(11H，m)，7.97(1H，d，J＝11.5Hz)，10.45(1H，s)
b)把以上a)步骤制得的6.0克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯和8.1克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶解在70ml四氢呋喃和70ml甲醇的混合溶剂中。在室温下一边搅拌一边在以上溶液中加入2.91克1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯，该混合物在相同温度下搅拌2小时。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用甲苯/氯仿混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到8.2克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯，为E体和Z体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(1H，s)，3.88(3H，s)，6.20-8.28(19H，m)，
c)将以上步骤b)所得到的8.2克E/Z混合物的2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯溶解在60ml四氢呋喃和60ml乙醇的溶剂混合物中。把2.0克氧化钯·1H2O·硫酸钡加到以上溶液中，使该混合物在常压下进行催化氢化。通过过滤除去催化剂后，把所得滤液浓缩，通过过滤收集沉淀的结晶，由此得到4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸。
mp：179-182℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-3.42(4H，m)，3.75(3H，s)，6.67(1H，s)，7.01
(1H，dd，J＝8.7Hz和2.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.2
Hz)，7.69(2H，s)，8.06(1H，s)，12.98(1H，br)
FD MS(m/z)：321(M+)，311，283
d)将以上步骤c)所得4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸溶于200ml乙醇中，把该溶液与4ml浓硫酸混合，在加热下回流16小时。冷却后，所得反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，通过蒸馏除去乙醇。把这样所得的残留物用乙酸乙酯萃取，接着干燥，蒸馏出溶剂。把所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，然后从正己烷中再结晶，得到4.11克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯，为无色针状结晶形式。
mp：92-93℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.48(4H，m)，3.82(1H，
s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.41(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.7Hz和2.6Hz)，
7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.48(2H，s)，7.79(1H，s)
e)把以上步骤d)中所得4.11克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯溶于40ml甲烷中，把该溶液冷却至-78℃。在相同温度下，把8.85克三溴化硼滴加到以上溶液中，把该混合物逐渐加热至-5℃～0℃，搅拌1小时。把所得反应溶液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。把所得有机层用4N盐酸洗涤，再用水洗涤，接着干燥，除去溶剂。随后所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到2.80克棱柱体结晶形式的标题化合物。
mp：133-135℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96-3.50(4H，m)，4.36(2H，
q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.7Hz和2.9Hz)，7.13(1H，d，
J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.9Hz)，7.56(2H，s)，7.84(1H，s)
                        参考例48
2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-羟苯基]乙酸乙酯的制备
a)把2.02克-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸悬浮于10ml苯中，该悬浮液与1ml亚硫酰氯混合。在加热下回流所得混合物1小时，接着浓缩至干，得到粗酰基氯。把由10ml含有10％(V/V)三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液，1.3ml三乙胺，10ml乙腈和10ml四氢呋喃组成的混合溶液冷却至-5℃。一边搅拌一边在其中滴加5ml上述制备的粗酰基氯的乙腈溶液。把所得反应溶液于0℃搅拌48小时，接着在碱压低温下蒸馏出溶剂。把这样所得的残留物溶解在4ml可力丁和4ml苯甲醇的混合溶剂中，把所得溶液在180℃于氮气流中搅拌7分钟。把所得反应溶液溶于苯中，用10％柠檬酸洗涤，然后进行干燥。蒸馏出溶剂后，所得残留物用甲苯/乙酸乙酯的混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱，得到830mg 2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸苄酯。
mp：127-128℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(4H)，3.68(2H，s)，3.76(3H，s)，5.13(2H，s)，
6.32(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝7.9Hz和1.3Hz)，6.80(1H，s)，7.08(1H，d，
J＝7.9Hz)，7.30(5H，s)，7.48(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77(1H，s)
b)将855毫克上述步骤a)所得2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸苄酯溶于20ml二氯甲烷中，把该溶液冷却至-50℃。在该溶液中滴加5ml含有1.75克三溴化硼的二氯甲烷溶液，接着逐渐升温至15℃，并在此升高的温度下搅拌20分钟，将所得反应溶液用乙酸乙酯萃取，再用稀盐酸洗涤，然后进行干燥。浓缩至干后，把所得残留物溶于30ml乙醇中，再与2ml亚硫酰氯混合，然后在加热下回流1小时。冷却后，把反应溶液用乙酸乙酯稀释，所得有机层用水洗涤，干燥并蒸馏出溶剂。所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱法而进行提纯。这样得到680mg粉末标题化合物。
mp：84-86℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，3.02(4H)，3.59(2H，s)，
4.57(2H，q，J＝7.0Hz)，6.19(1H，s)，6.41(1H，s)，6.55-6.84(2H，m)，
6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，s)，7.77(1H，s)
                           参考例49
5-氰基-2-[2-(4-羟苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯的制备
a)把91.5克(5-溴-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻和25克P-茴香醛溶解在180ml四呋喃和180ml乙醇的混合溶剂中。在室温下进行搅拌，再把27.58克1，8-氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，然后把混合物搅拌18小时。随后把反应溶液浓缩，通过过滤收集沉淀的结晶，于是得到32.8克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，为一种立体异构体。
mp：190-194℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，6.54(1H，s)，6.9(3H)，7.25(1H，d，J＝
17Hz)，7.31(2H)，7.45(2H，d)，7.62(1H)
把以上所得的滤液浓缩至干，将所得残留物用甲苯作为洗脱液经硅胶柱色谱法而进行提纯，这样得到22克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，作为另一种立体异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，6.35(1H，d，J＝14Hz)，6.53(1H，s)，
6.62(1H，d，J＝14Hz)，6.9(2H，d)，7.24(2H)，7.3(2H，d)，7.38(1H)
b)把84克上述步骤a)中所得两种立体异构体的混合物5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃溶解在600ml二氯甲烷中。用冰冷却并搅拌的同时，在以上溶液中加入18.5ml乙酰氯，然后滴加28.9ml四氯化钛。把所得反应溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，所得有机层用稀盐酸洗涤，再用水洗涤，随后干燥，蒸馏出溶剂。接着把所得残留物悬浮在醚中，通过过滤收集不溶结晶，于是得到76克黄色细针状结晶3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃(由E体Z体形成相同的异构体)。
mp：163-165℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，3.85(3H，s)，6.95(2H，d，J＝10Hz)，
7.4(2H，m)，7.6(2H，d，J＝10Hz)，7.65(2H，s)，8.08(1H)
c)将20.7克上述步骤b)中所得的3-乙酰基-5-溴2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，6克氰化亚铜和800ml N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在210-220℃于氮气流中搅拌8.5小时。把所得反应溶液倒入冰水中通过过滤除去沉淀物，所得滤液用乙酸乙酯萃取。通过过滤除去不溶物后，所得有机层用水洗涤并干燥，蒸馏出溶剂。所得残留物用甲苯作为洗脱液经硅胶柱色谱，将所得产物用甲醇洗涤。这样，得到7.82克黄色细结晶形式的3-乙酰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃基腈。
mp：190-191℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(3H，s)，3.85(3H，s)，6.98(2H，d，J＝10Hz)，
7.50-7.80(6H，m)，8.36(1H)
d)把7.8克上述步骤c)中所得3-乙酰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基-5-苯并呋喃基腈溶解在600ml四氢呋喃和500ml乙醇的溶剂混合物中。将900mg氧化钯·1H2O·硫酸钡加到上述溶液中，该混合物在常压下催化氢化3.5小时。通过过滤除去催化剂后，把所得滤液浓缩干燥。把如此所得残留物用乙酸乙酯萃取，然后把所得有机层用水洗涤，接着干燥，蒸馏出溶剂。随后把这样所得残留物用甲醇洗涤，通过过滤收集沉淀结晶，于是得到5.47克无色棱柱体结晶形式的3-乙酰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈。
mp：130-131℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，3.04(2H，m)，3.4(2H，m)，3.77(3H，
s)，6.85(2H，d，J＝10Hz)，7.05(2H，d)，7.57(2H，s)，8.33(1H)
e)把5.2克氢氧化钠溶于30ml水中，把该溶液冷却至0℃或更低温度。一边搅拌，一边在其中滴加2.7ml溴，然后再加入40ml含有4.14克上述步骤d)中所得3-乙酰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈的二噁烷溶液。把所得混合物用冰冷却1小时后在0℃搅拌45分钟。所得反应溶液与水混合，用浓盐酸调节pH值至2，然后用氯仿萃取。把所得有机层用水洗涤，然后干燥，蒸馏出溶剂。随后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱进行所提纯，于是得到1.44克5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。
mp：205-208℃(从甲醇中再结晶，细棱柱体结晶)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.13(2H，m)，3.5(2H，m)，3.78(3H，s)，6.83(2H，
d)，7.07(2H，d)，7.56(2H，s)，8.34(1H)
f)把1.81克上述步骤e)中所得5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸加到5ml亚硫酰氯中，该混合物在加热状态下回流1小时。把所得反应溶液浓缩至干，并把残留物与乙醇混合，在50℃下搅拌30分钟。通过过滤收集这样沉淀的结晶，从而得到1.82克5-氰基-2-(2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯。
mp：135-139℃(细棱柱体晶体)
IR(KBr)：2224、1695、1614、1587、1515cm-1
g)把1.78上述步骤f)中所得5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯按与参考例46中步骤e)所述相同的方式进行处理，得到2.27克细针状晶体形式的标题化合物。
mp：182-183℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝8.0Hz)，3.0(2H，m)，3.4(2H，m)，
4.4(2H，q，J＝8.0Hz)，6.7(2H，d)，7.1(2H，d)，7.55(2H)，8.29(1H)
                          参考例50
[5-氰基-2-[2-(4-羟苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯的制备
a)将128克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃作为两种立体异构体的混合物溶解在1.3升四氢呋喃和0.7升乙醇的溶剂混合物中，把所得溶液与3.0克二氧化铂混合并在常压下经受4小时催化氢化。随后，通过过滤除去催化剂，把所得滤液浓缩，通过过滤收集这样沉淀的结晶并用乙醇洗涤。这样，得到97.08克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp：109-111℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(4H，s)，3.77(3H，s)，6.28(1H，s)，6.88(2H，d，
J＝9.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H)，7.60(1H)
b)将97克上述步骤a)所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃按参考例49步骤b)中所述相同的方式进行处理，得到79.9克3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp：100-101℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H，s)，3.05(2H，m)，3.35(2H，m)，3.76(3H，
s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(2H，m)，8.05(1H)
c)将79.9克上述步骤b)中所得3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃按参考例49步骤e)中所述相同的方式进行处理，得到64.2克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(2H，m)，3.35(2H，m)，3.69(3H，s)，6.80
(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，dd)，7.55(1H，d)，
8.00(1H，d)
d)将64.2克上述步骤c)中所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸悬浮于900ml乙醇中。将30ml亚硫酰氯滴加到用冰冷却的上述悬浮液中。在加热下回流5小时之后，进一步滴加50ml亚硫酰氯至所得反应混合物中，随后在加热下再回流3小时。把这样所得的反应溶液浓缩至干，所得残留物与水混合，通过过滤收集不溶物。把这样收集到的不溶物溶于乙酸乙酯中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和氯化钠水溶液进行洗涤，随后干燥，蒸馏出溶剂。此后，把所得残留物悬浮于乙醇中，然后通过过滤收集，得到59.23克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯。
mp：73-75℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝8.9Hz)，3.10(2H，m)，3.40(2H，m)，
3.77(3H，s)，4.40(2H，q，J＝8.9Hz)，6.80(2H，d)，7.2(2H，d)，7.33(2H，
m)，8.10(1H)
e)将35.5克上述步骤d)中所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯溶解于400ml四氢呋喃中，随后逐渐加入3.5克氢化铝锂，接着，在室温下搅拌1小时。把所得反应溶液倒入水中。用盐酸调节pH值至2，然后用苯萃取。其后，把所得有机层用水洗涤，然后浓缩至干，得到30克结晶形式的5-溴-3-羟甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp：65-75℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(4H，s)，3.69(3H，s)，4.33(2H，s)，6.77(2H，d)，
6.90(2H，d)，7.26(2H，m)，7.65(1H)
f)将30克上述步骤e)中所得5-溴-3-羟甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃悬浮于150ml二乙醚中。向其中加入12滴吡啶。在用冰冷却的同时，进一步滴加12ml亚硫酰氯。把如此制备的反应混合物于室温下搅拌1小时。把所得反应溶液倒入冰水中，并用二乙醚萃取。随后把所得有机层用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着浓缩至干，由此得到28.3克5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp：70-75℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(4H，s)，3.76(3H，s)，4.38(2H，s)，6.82(2H，d)，
6.97(2H，d)，7.31(2H)，7.68(1H)
g)在75ml乙腈中加入10.82克上述步骤f)中所得5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃，3.7克氰化钾和0.6克18-冠-6-醚。把如此制备的混合物在加热下回流2.5小时。把如此得到的反应溶液与水混合，用苯萃取，把所得有机层用水洗涤，干燥，蒸馏出溶剂。随后，把所得残留物用甲苯/正己烷混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱法进行提纯，于是得到9.17克5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(4H，s)，3.20(3H，s)，3.73(3H，s)，6.80(2H，d)，
6.90(2H，d)，7.33(2H)，7.61(1H)
h)将9.17克上述步骤g)所得5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃加到100ml乙醇和5ml浓硫酸的混合溶液中，把所得混合物在加热回流18小时。把所得反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。其后，把所得有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水(按此先后顺序)进行洗涤，随后干燥蒸馏出溶剂。这样，得到8.96克[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96(4H，s)，3.34(2H，s)，
3.74(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝
7.0Hz)，7.28(2H)，7.59(1H)
i)将8.2克上述步骤h)中所得[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯按参考例49步骤c)中所述相同的方法进行处理，得到4.5克[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯，为无色针状晶体。
mp：85-86℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，3.01(4H，s)，3.40(2H，s)，
3.75(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，
J＝7.0Hz)，7.47(2H)，7.81(1H)
j)将4.45克上述步骤i)中所得[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯按参考例46中步骤e)所述相同的方法进行处理，得到2.98克无色结晶形式的标题化合物。
mp：134-136℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.98(4H，s)，3.39(2H，s)，
4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(2H，q，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝7.0Hz)，
7.48(2H)，7.80(1H)
                       参考例51
3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-羟苯基]丙酸乙酯的制备
a)把20.0克阿魏酸溶解在250ml甲醇中，然后在常压下在10％钯碳催化剂(50％湿式)存在下催化还原3小时。通过过滤除去催化剂后，把所得滤液浓缩，通过过滤收集沉淀的结晶，于是得到19.3克3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙酸。
mp：87-89℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.5-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，6.5-6.9(3H，m)
b)将19.3上述步骤a)中所得3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙酸溶于300ml乙醇中。加入2.0ml浓硫酸之后，将所得混合物在加热下回流2小时。把所得反应溶液在减压下浓缩，用氯仿萃取，用水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂，得到23.0克油状3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.4-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，
4.12(2H，q，J＝7.12Hz)，6.6-6.9(3H，m)
c)将10.0克上述步骤b)中所得3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯溶解于300ml四氢呋喃中。随后加入1.96克60％氢化钠。把如此制备的混合物在50℃搅拌30分钟。向其中滴加入7.17克乙基溴。在加热回流6小时后，把所得反应溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗涤，然后在减压下浓缩。这之后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱，于是得到5.6克油质3-(4-乙氧基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-
3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.12
Hz)，6.7-6.9(3H，m)
d)将9.3克上述步骤c)中所得3-(4-乙氧基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯溶解在10ml乙酸中，随后加入7.4克氯甲基甲基醚，接着在室温下搅拌22小时。把所得反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后干燥蒸馏出溶剂。把这样所得残留物溶于10ml二甲苯中，然后把该溶液与8.54克三苯膦混合。将所得混合物于室温搅拌18小时，然后在70-80℃搅拌5小时。冷却后，通过倾析除去二甲苯，留下的部分通过加入正己烷而固化，得到6.0克粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)-4-甲氧苯基]甲基三苯基氯化鏻。
e)在50ml四氢呋喃和50ml乙醇的混合溶液中溶解1.5克5-氰基苯并[b]噻吩-2-甲醛6.34克上述步骤d)中所得粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)-4-甲氧苯基]甲基三苯氯化鏻，此外又加入1.83克1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，随后在室温下搅拌18小时。把所得反应溶液在减压下浓缩，而把残留物溶于20ml四氢呋喃和20ml乙醇的混合溶液中。把如此制备的溶液与1.70克10％钯碳催化剂(50％湿式)进行混合，并在常压下经受催化氢化直至完成氢的吸收作用为止。通过过滤除去催化剂之后，蒸馏出溶剂。通过把所得残留物经受硅胶柱色谱，而得到1.2克油状3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-
3.3(8H，m)，3.84(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，
6.64(1H，s)，6.70(1H，s)，7.04(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，
7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)
f)将2.1克上述步骤e)中所得3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸乙酯溶于20ml γ-可力丁之中，随后加入7.94克碘化锂，接着在加热下回流18小时。把所得反应溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗涤，然后进行干燥。蒸馏出溶剂后，把如此所得残留物溶于100ml乙醇中，与0.3ml浓硫酸混合后，再于加热条件下回流1小时。在减压下蒸馏出溶剂后，把所得反应溶液用氯仿稀释，用水洗涤，然后干燥，蒸馏出溶剂。随后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯。这样，得到2.0克油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-
3.3(8H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，s)，
6.75(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96
(1H，s)，7.94(1H，s)
                          参考例52
3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-羟苯基]丙酸乙酯的制备
a)将33.5克6-甲氧基-2-萘满酮溶于27.6ml乙醇中，随后接着加入37.8ml原甲酸乙酯和一滴浓硫酸。把这样制备的混合物在100℃搅拌4小时，在减压下蒸馏出溶剂后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱。把所需的部分汇集起来并进行浓缩收集沉淀的结晶，于是得到5.82克3，4-二氢-2-乙氧基-6-甲氧基萘。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-3.00(4H，m)，3.79(3H，
s)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，5.48(1H，s)，6.60-7.00(3H，m)，
b)将5.8克上述步骤a)中所得3，4-二氢-2-乙氧基-6-甲氧基萘溶于90ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中。在冷却至-20℃的温度下，一边搅拌，一边把臭氧鼓泡加入以上制备的溶液中而进行氧化。将10ml甲硫醚在相同温度逐渐滴加到所得反应溶液中，随后在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂后，把所得残留物溶于100ml四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1)中。再向其中加入12.5克(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯氯化鏻和4.46ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳稀(依其前后顺序)，随后搅拌5小时。把所得反应溶液在减压下浓缩，将所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯。把如此经过纯化的产物溶解在60ml乙醇/四氢呋喃混合物(1∶1)中，把所得溶液与3.9克10％钯碳催化剂(50％湿式)混合。把如此制备的混合物在常压下催化氢化3小时，得到2.75克3-[2-[(5-氰基苯并[[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-3.4(8H，m)，3.76(3H，
s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，6.60-7.30(4H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)
c)将2.75克上述步骤b)中所得3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸乙酯按参考例46步骤e)中所述相同的方式进行处理，得到2.3克油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-3.34(8H，m)，4.13(2H，
q，J＝7.2Hz)，5.60(1H，s)，6.50-7.20(3H，m)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，
J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)
                        参考例53
2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯的制备
a)将0.5克5-溴-2-羟甲基苯并[b]噻吩溶于20ml二氯甲烷中，接着加入230mg三溴化磷。在室温下搅拌1小时后，把所得反应溶液与水混合，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥蒸馏出溶剂。把所得残留溶解在10ml乙腈和3ml二甲亚砜的混合溶剂中，随后加入300mg氰化亚铜，接着在加热回流2小时。冷却后，在反应溶液中加入甲苯，通过过滤除去不溶物，将所得滤液用水洗涤，干燥和浓缩。通过过滤收集沉淀的结晶，得到200mg 5-溴-2-氰甲基苯并[b]噻吩。
mp：94-96℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(2H，s)，7.25(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.5和
1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)
b)将12.0克由上述步骤a)中所得5-溴-氰甲基苯并[b]噻吩溶于80ml乙醇中，随后加入1.0ml水和7ml浓硫酸。在加热下回流7小时后，把所得反应溶液与40ml乙醇，15ml浓硫酸以及0.5ml水混合，该混合物在加热下回流2小时。冷却后，把所得反应溶液与水混合，再用等体积的甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取。所得有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液(按此先后顺序)进行洗涤，然后干燥，蒸馏出溶剂。此后，使所得残留物经硅胶柱色谱，得到8.0克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸使所得残留物经硅胶柱色谱，得到8.0克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸乙酯。
mp：56-57℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，3.88(2H，s)，4.23(2H，q，J＝
7.20Hz)，7.11(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3
Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)
c)将800mg上述步骤b)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸乙酯和965mg碳酸二乙酯溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。将其在120至130℃油浴中加热，在上述溶液中加入162mg氢化钠(60％)。在相同温度下搅拌10分钟后，在该反应溶液中加入30mg氢化钠(60％)，继续另外搅拌10分钟。把所得该反应溶液用等体积的甲苯和乙酸乙酯混合物稀释，用稀盐酸和水(以此先后顺序)进行洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯，这样，得到600mg 2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，4.25(4H，q，J＝7.0Hz)，4.95
(1H，s)，7.17(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3和2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3
Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)
d)将6.2克上述步骤c)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸乙酯和5.2克4-甲氧苄基氯溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺。在室温下，将1.34克氢化钠(60％)加入到以上溶液中，把该混合物搅拌3小时。在用冰冷却的同时，将所得反应溶液与10％柠檬酸水溶液混合，用甲苯萃取，用水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用甲苯作为洗脱溶剂经硅柱色谱，得到8.2克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。
mp：58-60℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，3.65(5H，s)，4.30(4H，q，J＝
7.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，s)，7.35
(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)
e)将3.0克上述步骤d)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯溶于25ml乙醇中。将溶解在2.5ml水中的0.91克氢氧化钾加到以上溶液中，该混合物在室温下搅拌4天。在用冰冷却的同时，把这样所得的反应溶液与稀盐酸相混合，再用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用水洗涤，干燥蒸馏出溶剂。把所得残留物溶解于60ml乙醇中，再与4ml浓硫酸相混合，然后在加热下回流1小时。用冰冷却后，把所得反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，随后干燥，蒸馏出溶剂。此后，所得残留物经硅胶柱色谱加以提纯，得到1.6克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。
mp：62-65℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.5和7.3
Hz)，3.37(1H，dd，J＝13.5和7.3Hz)，3.71(3H，s)4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，
4.14(1H，t，J＝7.3Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7HZ)，6.83(1H，s)，7.05(2H，d，
J＝8.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8和2.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74
(1H，d，J＝2.3Hz)
f)将1.6克上述步骤e)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯按参考例49步骤c)中所述相同的方法进行处理，得到1.0克2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。
mp：93-96℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.0和8.0
Hz)，3.39(1H，dd，J＝14.0和8.0Hz)，3.73(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，
4.16(1H，t)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，
7.43(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，br)
g)将3.3克上述步骤f)中所得2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯按参考例46步骤e)中所述相同的方法进行处理，得到2.8克标题化合物。
mp：146-147℃
Hz)，3.38(1H，dd，J＝13.5和7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18(1H，t)，
6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，s)，7.47(1H，dd，
J＝8.3和1.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，br)
                      参考例54
2-[4-[((2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制备
将1.04克偶氮二羧酸二乙酯加到含有1克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羟苯基)丙酸乙酯，1.2克(2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇和1.56克三苯膦的300ml四氢呋喃溶液中，把如此制备的混合物在室温下搅拌18小时。在所得反应溶液中加入0.6克(2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇，0.78克三苯膦和0.52克偶氮二羧酸二乙酯，随后在室温下另外再搅拌18小时。其后，将如此得到的反应溶液浓缩干燥，并把所得的残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯。这样，得到790mg无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t)，1.46(9H，s)，1.98(4H，br)，3.0-4.2
(8H，m)，4.1(2H)，6.37(1H，s)，6.9(2H，d)，7.2(2H，d)，7.45(2H)，7.76
(1H，s)，
以下的参考例55至66的化合物均根据参考例54中的方法进行制备。
                         参考例55
3-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.0-2.2(2H，m)，
2.8-3.2(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，
4.9(1H，m)，6.49(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.47
(2H，s)，7.80(1H，s)
                      参考例56
5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，2.96-3.76(8H，m)，4.36(2H，q)，4.90(1H，br)，6.44(1H，s)，6.93(1H，
dd，J＝8.8和2.7)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，
7.52(2H，s)，7.80(1H，s)
                         参考例57
2-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.30(2H，
m)，3.04(4H，s)，3.36-3.70(6H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.12
(1H，br)，6.42(1H，s)，6.60-6.80(2H，m)7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48
(2H，s)，7.77(1H，dd，J＝0.87Hz)
                        参考例58
2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-5-氰基-3-苯并呋喃羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(12H，m)，2.05(2H，m)，2.95(2H，m)，3.5(6H，
m)，4.4(2H，q)，4.80(1H，br)，6.82(2H，d)，7.08(2H，d)，7.55(2H)，8.30
(1H)
                         参考例59
3-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧苯基]丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47
(9H，s)，2.00-3.30(10H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.94(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12
(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.67(1H，s)，6.72(1H，s)，7.05(1H，
s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝
2.7Hz)，
                         参考例60
3-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]苯基]丙酸乙酯
mp：117-119℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.6-3.6(14H，
m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.6-4.9(1H，m)，6.50-7.20(4H，m)，7.45(1H，
d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)
                        参考例61
3-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.08(1H，dd，
J＝13.7和7.4Hz)，3.30-3.70(5H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00
-4.30(1H)6.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，
7.40(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br)，
                         参考例62
3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯
在30ml四氢呋喃中溶解3克3-羟基四氢呋喃，6.5克2-(4-羟苯基)-2-氧代乙酸甲酯和9克三苯膦。把如此制备的溶液与6.5克偶氮二羧酸二乙酯混合，并把该混合物搅拌2小时。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用二氯甲烷作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯，由此得到7.5克油状2-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。
在30ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合溶剂中溶解2.2克以上制备的2-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯和3.6克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在用冰冷却的同时，在如此制备的溶液中加入1.5ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。在室温下搅拌18小时后，将反应溶液浓缩干燥，把所得残留物用氯仿/丙酮混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯，由此得到3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙烯酸甲酯，它为E体和Z体的混合物。把如此所得的丙烯酸衍生物溶解在80ml甲醇中，再与4克氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，然后在常压下进行催化氢化。其后通过过滤除去催化剂，把所得滤液浓缩至干。将这样所得残留物用氯仿/丙酮混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯。这样，得到2.5克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.0-2.3(2H，m)，3.2(1H，dd)，3.6(1H，dd)，3.65
(3H，s)，3.97(2H，d)，3.8-4.2(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.40(1H，s)，
6.8(2H，d)，7.25(2H，d)，7.5(2H，s)，7.79(1H，s)
                            参考例63
3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯的制备
在30ml四氢呋喃中溶解3.0克(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃，6.6克2-(4-羟苯基)-2-氧代乙酸甲酯和8.90克三苯膦。把如此制备的溶液与6.0克偶氮二羧酸二乙酯混合，把该混合物搅拌2小时。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯，于是得到4.60克油状2-[4-[((3R)四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。
在30ml四氢呋喃和30ml甲醇的混合溶剂中溶解1.70克以上所得的2-[4-[((3R)四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯和3.0克(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯溴化鏻。在用冰冷却的条件下在搅拌过程中，向如此制得的溶液内加入2.1ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，随后在室温下搅拌2小时。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用氯仿/丙酮混合物作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱进行提纯，于是得到3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙烯酸甲酯，它为E体和Z体的混合物。将如此得到的E/Z混合物溶于50ml甲醇中，并与4.0克氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，然后在常压下催化氢化3小时。其后通过过滤除去催化剂，蒸馏出所得滤液中的溶剂，把这样所得残留物用氯仿/丙酮混合物作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱进行提纯。这样，得到1.50克粘性油状材料的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(1H，dd)，3.60(3H，s)，3.78-4.10(5H，m)，4.75
-5.00(1H，m)，6.25(1H，br)，6.80(2H，d)，7.20(2H，d)，7.30-7.90(3H，
m)，10.00(1H，s)
                              参考例64
3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯的制备
a)在80ml四氢呋喃中溶解5.0克(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃，3.3克甲酸和17.0克三苯膦。用冰冷却并在搅拌条件下，向以上溶液滴加12.0克偶氮二羧酸二乙酯。在室温下搅拌2小时后，蒸馏出溶剂，把所得残留物用氯仿作为洗脱溶剂经硅胶柱色谱进行提纯，于是得到甲酸(S)-(+)四氢-3-羟基呋喃酯，接着把它溶解在50ml乙醇中。一边搅拌，一边在以上的酯溶剂后，把所得残留物溶于二乙醚中，通过过滤除去不溶物。蒸馏出溶剂，得到4.50克粗(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃。
b)把以上步骤a)中所得粗(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃按参考例63中所述相同的方法进行处理，得到1.50克粘性油材料的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.15(1H，dd)，3.65(3H，s)，3.80-4.20(5H，m)，
4.80-5.05(1H，m)，6.30(1H，br)，6.82(2H，d)，7.22(2H，d)，7.30-7.90
(3H，m)，9.30(1H，s)
                           参考例65
3-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸甲酯
a)将21.0克2-乙酰基-5-苯并呋喃腈溶于300ml二氯甲烷中，在-10℃的温度一边搅拌一边向以上溶液中滴加含有18.2克溴的30ml二氯甲烷溶液。逐渐温热至冰-冷的温度后，将所得反应溶液与氯仿混合，再用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。干燥有机层，接着浓缩至干后，所得残留物在苯/正己烷混合物中再结晶，得到21.0克无色结晶形式的2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。
mp：156-158℃
IR(KBr)：2228，1696，1616，1564，1290，1166，1122cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：4.44(2H，s)，7.60-7.90(3H，m)，8.11(1H，s)，
FD MS(m/z)：263(M+)，265(M+)
b)将444mg二氧化硒在加热下溶于10ml无水甲醇中，随后加1.056克在以上步骤a)中所得2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。把如此制备的混合物加热回流12小时。冷却后，过滤除去不溶物，将所得滤液浓缩至干。其后，把所得残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液经硅柱色谱进行提纯，于是得到129mg无色针状结晶形式的2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-氧代乙酸甲酯。
mp：196-199℃
IR(KBr)：1740，1674，1614，1552cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(2H，s)，7.66-7.96(2H，m)，8.17(2H，s)，
FD MS(m/z)：321(M++92)，229(M+)
c)将3.1克在以上步骤b)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-氧代乙酸甲酯和6.2克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻溶于100ml四氢呋喃和100ml甲醇的混合溶剂中。在室温下一边搅拌一边在以上溶液中加入2.19克1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，并继续搅拌1小时。在其中进一步加入1.3克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻和0.65克1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。搅拌1小时并接着蒸馏除去溶剂之后，把所得残留物用氯仿作为洗脱液经硅胶柱色谱进行提纯，于是得到一种粘性油状的烯属化合物，它为E体和Z体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(1.5H，s)，3.84(3H，s)，3.87(1.5H，s)，6.60
(9H，m)
将以上所得烯属化合物溶于100ml四氢呋喃和100ml甲醇的溶剂混合物中，接着加入1.1克钯·1H2O·硫酸钡，并在常压下催化氢化3小时。过滤除去催化剂以及蒸馏出溶剂后，把所得残留物经硅胶柱色谱进行提纯，得到4.2克粘性油状的2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.20(1H，dd，J，＝14.4和7.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，
6.60(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H)，
7.82(1H，s)
d)将4.2克以上步骤c)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯溶于150ml二氯甲烷中，并把该溶液冷却至-50℃。随着搅拌在其中滴加30ml含有9.97克三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得反应溶液的温度逐渐增加到15℃。在此温度搅拌30分钟后，把该反应溶液用氯仿稀释，用稀盐酸洗涤，然后干燥，蒸馏出溶剂。将所得残留物用氯仿/乙醇混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱，将汇集所需的液分中的溶剂进行浓缩沉淀出结晶。把沉淀的结晶用苯洗涤并过滤收集，于是得到3.1克2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯，为无色结晶。
mp：110-111℃
IR(KBr)：2228，1722，1594，1518，1272cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：3.18(1H，dd，J＝14.4和7.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝
14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，4.09(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，6.60(1H，s)，
6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，s)，7.83(1H，s)
e)在150ml无水四氢呋喃中溶解3.0克在以上步骤d)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯，1.92克(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷和2.96克三苯膦。在室温下，一边搅拌一边向如此制备的溶液中加入1.79克偶氮二羧酸二乙酯，然后继续搅拌1小时。蒸馏出溶剂后，把所得残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作为洗脱液经硅胶柱色谱，于是得到一种由原料2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯和标题化合物组成的混合物。
把如此所得的混合物溶于100ml四氢呋喃中。再向其中依次加入0.95克(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，1.35克三苯膦和0.85克偶氮二羧酸二乙酯。将所得混合物在室温下搅拌16小时。其后，将所得反应溶液按以上所述方法进行处理和提纯，得到2.02克粘性油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.88-2.24(2H，m)，3.10-3.60(6H，m)，
3.69(3H，s)，4.10(1H，t)，4.81(1H，br)，6.61(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.3
Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，s)，7.83(1H，s)
FD MS(m/z)：321(M+)
                       参考例66
3-[4-((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-氰基苯并[b]-噻吩-2-基)丁酸乙酯的制备
a)将14.2g 2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯溶在150ml四氢呋喃中。在冰冷却和搅拌下将2.6g氢化钠(油型，66％)加到上述溶液中，搅拌持续20分钟。向该溶液中再加17.2g 5-溴-2-溴甲基苯并[b]噻吩。室温下搅拌18小时后，生成的反应溶液与氯化铵水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。蒸掉溶剂干燥后，用氯仿作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到24.2g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，t)，3.78(3H，s)，3.85(2H，s)，6.75-7.0(3H，
m)，7.2-7.8(5H，m)
b)将溶解在20ml水中的7.3g氢氧化钾溶液加到含有上述步骤a)中所得24.2g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯的200ml乙醇溶液中，将这样制备的混合物搅拌4天。生成的反应溶液倒入冷却的稀盐酸中，用过滤收集沉淀晶体。将这样收集的晶体溶在乙酸乙酯中，然后干燥。蒸掉溶剂后，生成的残留物溶在200ml乙醇中，与3ml浓硫酸混合，然后加热回流2小时。冷却且浓缩生成的反应溶液，与氯仿混合，用水洗涤，然后干燥。蒸掉溶剂后，生成的残留物经用氯仿作洗脱液的硅胶柱色谱，由此得到20g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，3.2(1H，dd)，3.55(1H，dd)，3.77(3H，
s)，3.81(1H，dd)，4.10(2H，q)，6.82(2H，d)，7.2-7.8(6H，m)
c)20g由步骤b)中得到的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的200ml四氢呋喃中，随后加入12克氢硼化钠，在冷却下向混合物中滴下80ml甲醇。搅拌3小时后，用浓盐酸将生成的反应混合液调到pH6，然后用乙酸乙酯萃取。干燥生成的有机层以蒸掉溶剂，用氯仿/甲醇混合物作洗脱溶剂将这样所得的残留物经硅胶柱色谱，得到16g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.9-3.4(3H，m)，3.73(3H，s)，3.62-3.90(2H，br)，
6.70-7.80(8H，m)
d)16g步骤c)所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇溶在40ml二氯甲烷中。在冰冷却和搅拌下向混合物中加6.3ml三乙基胺和4ml甲磺酰氯。室温下搅拌2小时后，生成的反应溶液与二氯甲烷混合，用水洗涤，然后干燥，蒸掉溶剂后，用氯仿作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到18.5g甲磺酸3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，3.9-4.5(3H，m)，3.70(3H，s)，4.3(2H，
m)，6.70-7.80(8H，m)
e)于90℃温度将1.2g氰化钠溶在30ml二甲基亚砜中，向它逐渐加入18.5g甲磺酸3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙酯，随后在80℃搅拌1小时。生成的反应溶液与乙酸乙酯/甲苯混合物混合，用水洗涤，然后干燥，蒸掉溶剂。沉淀结晶体用水洗涤并干燥，得到5g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丁氰。通过浓缩由洗涤结晶物生成的乙醇溶液，用氯仿作洗脱溶剂将浓缩物经硅胶柱色谱得到2g相同的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.5-2.7(2H，br)，3.2-3.4(3H，br)，3.76(3H，s)，
6.70-7.80(8H，m)
MS m/z：386，388
f)7g由上述步骤e)中所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁氰悬浮在80ml乙醇中，随后加入5ml浓硫酸和几滴水。这样制备的混合物加热回流7天。蒸掉溶剂后，这样所得反应溶液与氯仿和水混合，干燥生成的有机层，蒸去溶剂。此后，用氯仿作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，得到6.3g 4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t)，2.65(2H，dd)，3.10-3.80(3H，m)，3.76
(3H，s)，4.01(2H，q)，6.70-6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.20-7.40(1H)，
7.55(1H，d)，7.72(1H，d)
FAB MS(m/z)：433，435
g)将6.0g由上述步骤f)中所得到的4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯溶在50ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，随后加入1.6g氰化亚铜和有效催化量的硫酸铜。这样制备的混合物在氩气流中于190至20℃温度搅拌。冷却后，生成的反应溶液与乙酸乙酯和甲苯混合，然后用水洗涤，接着干燥，蒸出溶剂。此后，用氯仿/丙酮混合物作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，得到4.5g 4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.70(2H，dd)，3.16-3.70(3H，m)，3.78
(3H，s)，4.02(2H，q)，6.85(2H，d)，6.98(1H，s)，7.18(2H，d)，7.5(1H，dd)，
7.8(1H，d)，7.96(1H，d)
h)4.5g由上述步骤g)中所得到的4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯溶于20ml二氯甲烷中，3.4ml三溴化硼加到上述冷却到-70℃的溶液中。这样制备的混合物升温达室温并搅拌1小时。碎冰加到生成的反应溶液中收集二氯甲烷层，随后将它干燥，蒸掉溶剂。将生成的残留物溶在50ml四氢呋喃中。在氩气流中冰冷却的搅拌条件下，将1.9g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、3.2g三苯基膦和2.3g偶氮二羧酸二乙酯加到生成的混合物中。这样制成的混合物在室温下搅拌18小时。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，以这种方式得到4g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.65(2H，dd)，
3.15-3.70(7H，m)，4.78-5.00(1H，m)，6.80(2H，d)，6.98(1H，s)，7.17(2H，
d)，7.5(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.98(1H，d)
                         参考例67
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯
a)20.2g 4-巯基苯基乙酸乙酯溶在450ml四氢呋喃中，在冰冷却和搅拌条件下，将21.0g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、29.4g三苯基膦和19.5g偶氮二羧酸二乙酯加到上述溶液中，这样制备的混合物在室温下搅拌18小时。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到7.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，1.7-2.4(2H，
m)，3.2-4.4(5H，m)，3.58(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，7.0-7.6(4H，
m)，
b)4.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸乙酯(由上述步骤a)中所得)溶在21ml N，N-二甲基甲酰胺中，接着加入4.02ml碳酸二乙酯。在130℃温度和搅拌条件下，将530mg氢化钠(60％)加到这样制备的溶液中，生成的混合物搅拌10分钟，接着再加106mg氢化钠并再搅拌10分钟。生成反应溶液倒入冰水中，用稀盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到1.74g油状2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙氧基羰基乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.4-2.4(2H，
m)，3.2-4.0(5H，m)，4.22(4H，q，J＝7.2Hz)，4.58(1H，s)，7.2-7.5(4H，
m)，
c)1.7g上述步骤b)中所得的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸乙酯溶在20ml四氢呋喃和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，接着加入155ml氢化钠(60％)并随后搅拌20分钟。将980mg 2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈加到上述反应溶液中，混合物搅拌24小时。生成的反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到2.05g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.50-2.50(2H，
m)，3.2-4.4(5H，m)，3.89(2H，s)，4.25(4H，q，J＝7.2Hz)，7.28(4H，s)，
7.44(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd)
                        参考例68
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙酸乙酯的制备。
在50ml四氢呋喃和50ml乙醇混合溶剂中溶入3.0g(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基氯化鏻和2.55g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯。在室温和搅拌条件下，向这样制备的溶液中加1.07g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，这样生成的混合物在室温下搅拌1小时。蒸掉溶剂后，用甲苯/乙酸乙酯混合物作洗脱液将生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到以E和Z形式混合物的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯。这样所得化合物溶在50ml四氢呋喃和50ml乙醇的混合溶剂中，生成的混合液与5.0g 10％钯碳催化剂(50％湿型)混合，在常压下进行催化加氢。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂后，用甲苯/乙酸乙酯混合作洗脱液使生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到2.2g粘性油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.20(2H，
m)，3.10-3.95(7H，m)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，br)，6.81(2H，d，
J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)7.44(1H，dd，J＝9.0和1.6
Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.0和1.6Hz)，7.94(1H，s)
按照参考例68中所述的方法制备下述参考例69至75的化合物。
                       参考例69
2-[4-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(18H，s)，2.90-4.50(8H，
m)，6.80-7.35(5H)，7.45(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.93(1H)
                           参考例70
2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.47(9H，s)，2.00(4H，br)，3.40(2H，
br)，3.60-4.30(6H)，6.90(2H，d，J＝10Hz)，7.25(2H，d，J＝10Hz)，7.00-
8.00(4H，m)
                        参考例71
2-[4-[(1-叔丁氧基羰基氨基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
固体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，t，J＝6.0Hz)，1.5(9H，s)，1.70-2.00(4H，
m)，3.20-4.00(4H，m)，4.15(2H，q)，4.30-4.60(1H，br)，6.80-8.10(8H)
                         参考例72
2-[4-[(2-叔丁氧基羰基氨基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.05-4.40(9H)，
5.12(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.41(1H，dd，J＝8.3和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)
                          参考例73
2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.42(9H，s)，1.80-2.25(2H，m)，2.30-
2.60(2H，m)，3.20(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.5-3.82(1H，dd)，3.82-4.50
(4H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.75-8.10(8H，m)
                         参考例74
2-[4-[((2R，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.50(6H，m)，1.50(9H，s)，1.80-2.60(2H，m)，
3.00-4.50(8H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.80-8.20(8H，m)
                           参考例75
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.46(9H，s)，2.10(2H，m)，3.60(6H，
m)，3.83(1H，m)，4.10(2H，q)，4.85(1H，br)，6.86(2H，d)，7.04(1H，s)，
7.25(2H)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.04(1H)
                             参考例76
(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯和(-)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯的制备
用旋光异构分离柱将5.0g-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯分离成(+)式和(-)式，由此得到2.5g(+)和1.7克(-)式的标题化合物。
(-)式：
mp：102-104℃
(c＝1.000，乙醇)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，
3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，
4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝
8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)
高压液相色谱法：柱体，旋光异构体分离用直链淀粉基柱体(CHIRALPAK AD，20φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂，正己烷∶异丙醇＝70∶30
流速，4ml/分钟
保留时间，20到23分钟
(+)式：
mp：111-112℃
Figure C9711074500822
(c＝1.000，乙醇)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，
3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，
4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝
8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)
高压液相色谱法：柱体，旋光异构体分离用直链淀粉基柱体(CHIRALPAK AD，20φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂，正己烷∶异丙醇＝70∶30
流速，4ml/分钟
保留时间，20到27分钟
                     参考例77
(-)-2-[4-[(-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯和(+)-2-[4-[(-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制备
用参考例76所述的同样方法制备这些化合物。
(-)式：
(c＝1.024，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，1.70-1.80(2H，
m)，1.85-1.95(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.50-3.60
(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-
4.45(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d)，7.40-7.45(1H，m)，
7.53-7.58(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(2H，d)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12
(1H，s)
高压液相色谱法：柱体，旋光异构体分离用直链淀粉基柱体(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂，正己烷∶异丙醇＝90∶10
流速，1ml/分钟
保留时间，26.9分钟
(+)式：
(c＝1.010，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.70(2H，m)，1.85-
2.00(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，
3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-4.45(1H，
m)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.45(m，1H，
Ar-H)，7.52-7.57(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，
d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)
高压液相色谱法：柱体，旋光异构体分离用直链淀粉基柱体(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂，正己烷∶异丙醇＝90∶10
流速，1ml/分钟
保留时间，31分钟
                          参考例78
(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯的制备
将54.0g 2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在400ml加热的无水乙醇中，向生成的溶液中加入800ml无水正己烷。向这样制成的混合物中加100mg氢化钠和(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯晶种。室温搅拌4小时后，这样搅拌的混合物再与100mg氢化钠混合，再在室温下连续搅拌18小时，接着用过滤收集沉淀结晶体。这样收集的晶体从乙醇/正己烷混合(30∶70，W/V)的22体积中再次结晶，重复再结晶步骤3次，得到37.0g非对应异构体纯度为99.5％或更高的主题化合物。
                         参考例79
(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯
用与参考例78相同的方法得到该化合物。
                         参考例80
-2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯的制备
将4.1g 2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸乙酯溶在100ml四氢呋喃中，在室温下，这样制备的混合物与0.38g的60％氢化钠混合并搅拌30分钟。在室温和搅拌条件下，向生成的反应溶液中滴加10ml含有2.1g 2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈的四氢呋喃溶液，将反应溶液浓缩到干后，用甲苯/氯仿混合物作洗脱溶剂使生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到4.34g油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H)，1.46(9H，s)，2.0(4H，br)，3.40(2H，br)，
3.88(3H)，4.22(6H)，6.90(3H)，7.20(2H，d)，7.50(1H)，7.78(1H，d)，7.93
(1H，d)
按照参考例80所述的方法制备下面参考例81和82的化合物
                      参考例81
3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，t)，3.63(4H，s)，3.89(2H，s)，4.24(4H)，
4.69(2H，s)，6.86(3H)，7.27(2H)，7.42(1H)，7.76(1H)，7.88(1H)，
                       参考例82
-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并噻唑基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯
粘油性
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，t)，1.46(9H，s)，2.09(2H，br)，3.56(4H，
br)，4.13(2H)，4.28(4H，q)，4.85(1H，br)，6.82(2H，d)，7.26(2H，d)，
7.63(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)
                       参考例83
3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-乙氧基羰基亚氨基)六氢化嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸乙酯
将1.0g 2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在2ml苯甲醚中。在冰冷却和搅拌条件下，向上述溶液中加10ml三氟乙酸，这样制备的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩生成反应溶液，这样得到的残留物溶在水中并用正己烷洗涤。生成的水层用浓氨水调到pH9-10，然后用氯仿萃取。生成的有机层浓缩至干，这样得到的残留物溶在20ml无水乙醇中。向这样制备的溶液中加300mg N-(乙氧基(甲基硫代)亚甲基)氨基甲酸乙酯，后者是按Journal of the Chemical Society，Parkin I，1973，pp.2644-2646中所述方法合成的。此后，这样制备的混合物搅拌20小时，收集生成的沉淀物得到560mg主题化合物。
mp：179-182℃
IR(KBr)：2230，1725，1638，1512，1337cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10-
4.30(11H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.75Hz)，7.03(1H，s)，
7.26(2H，d，J＝8.75Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.31和1.75Hz)，7.82(1H，d，J＝
8.31Hz)，7.95(1H，d)，8.70-9.50(2H，br)
                     参考例84
3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(亚氨基)六氢嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸乙酯盐酸盐的制备
a)将2.9g硫氰酸钾溶在150ml无水丙酮中，在冰冷却和搅拌条件下，向上述溶液滴加6.8g溶在20ml丙酮中的氯甲酸对硝基苄酯。这样制备的混合物在冰冷却下搅拌2小时，生成的混合物与1.15g甲醇混合，在室温下搅拌20小时。此后，过滤收集由此沉淀的晶体，用氯仿洗涤，得到2.88克粉状甲氧基(硫代氨基甲酰基)氨基甲酸对硝基苄酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，5.33(2H，s)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，
8.80(2H，d，J＝9.0Hz)
b)将上述步骤a)中得到的3.5g甲氧基(硫代氨基甲酰基)氨基甲酸对硝基苄酯和1.79g无水碳酸钾溶到40ml水和40ml二噁烷混合溶液中。向这样制备的溶液中逐渐滴加1.72g硫酸二甲酯，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。向生成的反应溶液中再加300mg无水碳酸钾，接着滴加300mg硫酸二甲酯。这样得到的反应溶液依次用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后浓缩。此后，过滤收集这样沉淀的晶体，用正戊烷彻底洗涤，得到3.23g N-(甲氧基(甲基硫代)亚甲基)氨基甲酸对硝基苄酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.40(3H，s)，4.00(3H，s)，5.28(2H，s)，7.56(2H，d，
J＝9.0Hz)，8.22(2H，d，J＝9.0Hz)
c)在10ml苯甲醚部分中溶入2.0g 2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯。在冰冷却和搅拌条件下向上述溶液中加30ml三氟乙酸，混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩生成反应溶液，这样所得残留物溶在水中，用正己烷洗涤。用浓氨水将生成的水层调至pH10，然后用氯仿萃取。生成的有机层浓缩至干，这样所得的残留物溶在50ml四氢呋喃中。向这样制得的溶液中加921mg步骤b)中所得的N-(甲氧基(甲基硫代)亚甲基)氨基甲酸对硝基苄酯，接着搅拌18小时。蒸掉溶剂后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱液使生成的残留物经硅胶柱色谱，由此，得到1.5g粘油状3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(对硝基苄基氧羰基亚氨基)六氢化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.30(1H，m)，4.40-
4.70(1H，m)，5.08(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，s)，7.10-7.56
(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.94(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.75Hz)，
8.70-9.40(2H，br)
d)在100ml乙醇部分中溶入1.5g上述步骤c)中所得的3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(对硝基苄基氧羰基亚氨基)六氢化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸乙酯。向这样制备的溶液中，加0.5g氯化铵和0.5g 10％钯碳催化剂(50％湿度型)。生成的混合物在常压下催化加氢2小时。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂使生成的残留物经硅胶柱色谱，由此得到1.0g主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-3.90(7H，m)，4.17-(2
H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.80(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.01(1H，s)，
7.06-7.36(5H)，7.44(1H，dd，J＝7.0和1.3Hz)，7.81(1H，s)，8.07(2H，s)
                         参考例85
3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯氯化氢的制备
在搅拌下将1.3g 2-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在50ml乙醇中，然后搅拌。向该溶液中加25ml含13％(W/V)盐酸的乙醇。这样制得的混合物在50℃搅拌30分钟。蒸掉溶剂后，生成的残留物溶在50ml乙醇中，然后搅拌。这样制得的溶液与782mg 2-乙氧基-1-吡咯啉混合，该混合物加热回流1.5小时。冷却后，过滤收集这样沉淀的晶体，得到1.1g主题化合物。
mp：212-215℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.16(1.5H，t，J＝7.0Hz)，
2.16(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝8.0Hz)，3.20-4.40(9H)，6.87(2H，d，
J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.3和1.3
Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，10.04(1H，br)，10.40(1H，br)
                      参考例86
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸乙酯的制备
在50ml四氢呋喃和50ml甲醇溶剂混合物中溶入5.0g(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻和3.6g 2-[4-[-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。在室温搅拌下，向这样制备的溶液中加1.07g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在室温下搅拌2小时。蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱液通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-5-氰基-2-吲哚基丙烯酸甲酯(E和Z式的混合物)。这样得到的化合物在50ml四氢呋喃和50ml甲醇溶剂混合物中，生成的溶液与5.0g氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，然后在常压下进行催化加氢。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱液通过硅胶柱色谱纯化生成残留物。以这种方法得到3.5g粘油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，2.95-4.22(7H，m)，
4.75-4.90(1H，br)，6.23(1H，d)，6.80(2H，d)，7.18(2H，d)，7.02-7.40(2H，
m)7.80(1H，s)，8.80(1H，br)
参考例86所述方法制备参考例87至92的下述化合物。
                        参考例87
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯
粘油状
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.37
-3.75(3H，m)，3.97(1H，dd)，4.70-4.90(1H，br)，6.37(1H，s)，6.80(2H，
d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)
                         参考例88
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)丙酸甲酯
粘油状
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.60
(3H，s)，3.62(3H，s)，3.90-4.10(1H，dd)，4.75-4.90(1H，br)，6.30(1H，s)，
6.80(2H，d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)
                         参考例89
2-[4-[((3R)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸甲酯
粘油状
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.17(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.66(3H，s)，4.15(2H，q，J＝
7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，
d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)
                        参考例90
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸甲酯
粘油状
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，
m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.64(3H，s)，4.15(2H，q，J＝
7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，
d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)
                        参考例91
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]丙酸甲酯
粘油状
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，
3.66(3H，s)，4.20-4.60(2H，m)，4.80-5.00(1H，m)，6.37(1H，s)，6.84
(2H，d)，7.20-7.80(5H，m)
                        参考例92
2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t)，1.60-2.00(4H，m)，3.10(1H，dd)，3.30-
3.40(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.62-3.75(2H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.35
(1H，m)，6.30(1H，s)，6.90(2H，d)，7.30(3H，m)，7.54(1H，d)，7.58(1H，
s)
                         参考例93
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-1-甲基-2-吲哚基)-丙酸甲酯的制备
将3.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰冷却下搅拌。向上述溶液中加270mg 60％氢化钠，继续搅拌10分钟。生成的反应溶液与0.4ml甲基碘混合，混合物在室温下搅拌1小时。用甲苯/乙酸乙酯混合物稀释这样处理的反应溶液，然后用氯化铵水溶液洗涤。在干燥生成的有机层后蒸除溶剂，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样得到的残留物，以这种方法得到2.0g粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，)，2.00-2.22(2H，m)，3.05(1H，dd)，3.35-
3.80(5H，m)，3.63(1H，s)，4.00(1H，dd)，4.75-5.00(1H，br)，6.25(1H，d)，
6.85(2H，d)，7.20-7.50(2H，m)，7.90(1H，s)
                        参考例94
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)丙酸甲酯的制备
将9.0g(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基三苯基鏻对甲苯磺酸盐悬浮在150ml四氢呋喃中，接着逐渐地加600mg 60％氢化钠。这样制备的混合物加热回流20分钟。冷却到室温后，向生成的反应溶液中加10ml含4.16g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯的四氢呋喃溶液。生成的反应混合物搅拌10分钟，然后加热回流2小时。冷却到室温后，这样得到的反应产品溶在乙酸乙酯中，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥生成的有机层后蒸掉溶剂，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样获得的残留物，由此得到3.9g黄色油状2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)丙烯酸乙酯(E和Z式混合物)。2.58g这样获得的E/Z混合物溶在40ml乙醇中，生成的溶液与650mg氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，然后在减压下进行5小时催化加氢。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方式得到1.69g黄色油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.50-3.90(16H，
m)，4.10(2H，q)，4.82(1H，m)，6.81(2H，q，J＝9.0Hz)，7.00-7.40(5H，m)
                          参考例95
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基]丙酸乙酯的制备
a)3.42g 3，4-二氨基苄腈和4.06g氯代乙酰亚氨酸乙酯氯化氢(ethylchloroacetoimidate hyolrochloride)溶在100ml乙醇中，溶液加热回流3小时。冷却并蒸掉溶剂后，生成的残留物溶在乙酸乙酯中，用水洗，然后干燥。蒸掉溶剂后，过滤收集沉淀晶体，得到2.7g 2-氯甲基-5-苯并咪唑腈。
mp：144-146℃
1H-NMR(CDCl3)δ：4.83(2H，s)，7.48(1H，d，J＝7.1Hz)，7.57(1H，d，
J＝7.1Hz)，7.95(1H，s)
b)1.0g上述步骤a)得到的2-氯甲基-5-苯并咪唑腈和2.19g三苯基膦溶在30ml 1，2-二氯乙烷中，溶液在140℃加热1小时。冷却并蒸掉溶剂后，将得到的残留物和2.03g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯溶在20ml四氢呋喃和20ml乙醇溶剂的混合物中。在室温和搅拌下，向这样制备的溶液加1.1g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在同样温度下搅拌72小时。蒸掉溶剂后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到1.5g油状2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基)丙烯酸乙酯(E和Z式混合物)。这样得到的E/Z混合物溶解在由50ml四氢呋喃和50ml乙醇构成的溶剂混合物中，生成的溶液与1.5g氧化钯·1H2O·硫酸钡混合，然后在常压下催化加氢。过滤除掉催化剂和蒸掉溶剂后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方式得到320mg粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.90-2.30(2H，
br)，3.05-3.90(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00-4.30(1H)，4.70-4.95
(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-8.10(3H，m)
FD MS(m/z)：504(M+)，505(M++1)
                          参考例96
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-对甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯和2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(-)-((2S)-1-对甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯的制备
a)将含有3g溶在10ml水中的氢氧化钠的水溶液加到100ml含有22g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯的甲醇溶液中，生成的混合物在室温下搅拌24小时。蒸出溶剂后，保留部分用柠檬酸调到pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取，干燥萃取物蒸掉溶剂，得到20g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸。
IR(KBr)：3352，2218，1710，1677cm-1
b)在300ml的二噁烷中溶入20g上述步骤a)中得到的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸和11.9g((2S)-1-对甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲醇。在冰冷却和搅拌下将这样制备的溶液与有效催化量的4-二甲基氨基吡啶和9g 1，3-二环己基碳化二亚胺混合，混合物在室温下搅拌24小时。过滤除掉沉淀物并蒸掉溶剂后，用氯仿/丙酮混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到10.5g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-对甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.80(4H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，
2.43(3H，s)，3.00-4.40(12H，m)，4.75-5.00(1H，m)，6.30(1H，s)，6.82
(2H，d)，7.10-7.90(9H，m)，9.00(1H，s)
用相同溶剂再次洗提柱体，得到9.5g 2-[4-((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-对甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.00(4H，m)，1.44(9H，s)，2.00-2.25(2H，m)，
2.41(3H，s)，2.95-4.10(10H，m)，4.20(2H，d)，4.70-4.90(1H，m)，6.25
(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.80(9H，m)，9.20(1H，s)
                          参考例97
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-吲哚基)丙酸甲酯的制备
将3.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌和冰冷却下将这样制得的溶液与280ml 60％氢化钠混合，在同样温度下继续搅拌20分钟。生成的反应溶液与0.7ml溴乙酸酯混合，混合物搅拌1小时。这样处理的反应溶液与稀盐酸混合，用甲苯/乙酸乙酯混合萃取用水洗涤，然后干燥。蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到3.2g粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，1.46(9H，s)，3.02(1H，dd)，3.30-3.70
(5H，m)，3.66(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.80(2H，s)，4.78-4.90
(1H，m)，6.40(1H，s)，6.90(2H，d)，7.20-7.70(5H，m)
                          参考例98
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇的制备
将2.7g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30ml四氢呋喃中。接着加入660mg氢硼化钠。在冰冷却搅拌下，向这样制得溶液中滴加12ml甲醇，生成的混合物在室温下搅拌3小时。生成的反应溶液与10％柠檬酸水溶液混合，用二氯甲烷萃取，然后干燥，蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到油状主题化合物。
1H-MR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.95-2.25(2H，m)，2.48(1H，t)，3.00-
3.22(2H，m)，3.40-3.69(6H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.70-4.90(1H，m)，
6.21(1H，s)，6.80(2H，d)，7.00-7.65(5H，m)，9.20(1H，s)
                          参考例99
2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-羟基丙基-6-氰基-1-吲哚乙酸乙酯的制备
将2.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌和冰冷和搅拌下向上述溶液加280mg 60％氢化钠，在室温下继续搅拌20分钟。生成的反应溶液与0.5ml溴乙酸乙酯混合，搅拌混合物1小时。这样处理的反应溶液与氯化铵水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗，然后干燥。蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到1.5g粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.45(9H，s)，1.90-2.20(2H，s)，4.20
(2H，q)，4.50-4.90(3H)，6.20(1H，s)，6.78(2H，d)
                           参考例100
2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-吲哚腈的制备
a)在40ml四氢呋喃中溶入1.31g对羟基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和2.88g三苯基膦。在室温搅拌下，向这样制得的溶液加1.91g偶氮二羧酸二乙酯，搅拌混合物45分钟。蒸掉溶剂后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到2.9g油状4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，
4.90-5.10(1H，m)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，9.89
(1H，s)
b)将0.93g上述步骤a)中得到的4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和1.6g(6-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻溶在20ml甲醇和20ml四氢呋喃溶剂混合物中。在冰冷却和搅拌下在这样制备的溶液中溶入490mg 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，在室温下搅拌生成的混合物3小时。蒸掉溶剂后，用氯仿/甲醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到700mg 2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈(E和Z式混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.90-2.23(2H，m)，3.30-3.70(4H，m)，
4.75-4.95(1H，m)，8.65(1H，br)
c)将700mg上述步骤b)中所得2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈溶在20ml甲醇和40ml四氢呋喃溶剂的混合物中。向上述制备的溶液中加70mg氧化钯·1H2O·硫酸钡，在常压下混合物进行3小时催化加氢。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂后，用氯仿/甲醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到650mg粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，
6.30(1H，s)，6.75(2H，d)，7.10(2H，d)，7.10-7.65(3H，m)，9.46(1H，br)
                          参考例101
2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-氰基-1-吲哚乙酸乙酯的制备
将2.4g 2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-吲哚腈溶在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却和搅拌下向上述制备的溶液中加300mg 60％氢化钠，生成的混合物加热到室温并在室温下搅拌20分钟。在搅拌和冰冷却下向上述混合物中加0.76ml溴乙酸乙酯接着搅拌1小时，生成的反应溶液与氯化铵水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗生成的有机层并干燥，蒸掉溶剂后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到2.3g粘性油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，t)，2.00-2.20(2H，m)，2.95(4H，s)，3.30-
3.60(4H，m)，4.18(2H，q)，4.70(2H，s)，6.36(1H，s)，6.75(2H，d)，
7.00-7.60(5H，m)
                         参考例102
2-[[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]甲基]-5-苯并呋喃腈的制备
a)将5.07g氢氧化钾加到30ml二甘醇中，在室温下搅拌混合物的同时，再加入5.5g 80％的二水合肼·2H2O和5.0g 5-溴-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃。加热回流这样制得的混合物。冷却后生成的反应溶液调至pH4-5，用苯萃取，然后干燥蒸出溶剂后，用正己烷/异丙醇混合物作洗脱液通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到3.95g褐色油状5-溴-2-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.02(2H，s)，6.23(1H，s)，6.90(2H，d，
J＝9.0Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.57(1H，m)
b)将3.95g上述步骤a)中所得5-溴-2-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃1.67g氰化亚铜悬浮在20ml N-甲基吡咯烷酮中，在氮气流中于200至220℃温度下加热悬浮液。冷却后，生成的反应产物溶在氯仿中，过滤除去不溶物，用水洗生成的有机层并浓缩至干。此后，用正己烷/异丙基醚混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样所得的残留物，由此得到3.10g 2-(4-甲氧基苄基)-5-苯并呋喃腈。
mp：78-80℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.10(2H，s)，6.39(1H，s)，6.90(2H，d，
J＝9.0Hz)，7.22(2H，d)，7.46(2H)，7.78(1H，s)
c)将3.0g由上述步骤b)中所得的2-(4-甲氧基苄基)-5-苯并呋喃腈溶在30ml二氯甲烷中，将溶液冷却到-50℃。在搅拌下向上述溶液滴加含有2.23ml三溴化硼的20ml二氯甲烷溶液。逐渐加热混合物到室温，继续搅拌1小时。生成的反应溶液用氯仿稀释，用稀盐酸洗涤，然后干燥。蒸掉溶剂后，过滤收集这样沉淀的晶体，得到2.48g黄色柱晶体的2-(4-羟基苄基)-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(2H，s)，6.45(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0
Hz)，7.10(2H，d)，7.48(2H)，7.81(1H，s)
d)在50ml四氢呋喃中溶入1.50g由上述步骤c)中所得2-[4-羟基苄基-5-苯并呋喃腈、2.37g三苯基膦和1.21g 1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶。在室温搅拌下，这样制得的溶液与1.57g偶氮二甲酸二乙酯混合并继续搅拌40分钟。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法所得为无色针状晶体的1.30g主题化合物。
mp：144-146℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60-2.00(4H，m)，3.20-3.90(4H，m)，
4.05(2H，s)，4.44(1H，m)，6.41(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，
d，J＝9.0Hz)，7.47(2H)，7.79(1H，s)
                        参考例103
2-[3-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈的制备
a)将2.14g(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻和0.7g 4-甲氧基苯基乙醛溶在100ml四氢呋喃和100ml乙醇的溶剂混合物中。这样制备的溶液与0.71g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯混合并搅拌24小时。蒸掉溶剂后，用甲苯作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯生成的残留物，由此得到0.86g黄色油状3-[3-(4-甲氧基苯基)烯丙基-5-苯并呋喃腈(E式和Z式的混合物)。这样得到的E/Z混合物溶于100ml乙醇，在370mg 5％钯碳催化剂存在下，溶液在常压下催化加氢。此后，过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到0.6g 3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。这样所得甲氧基化合物溶在20ml二氯甲烷中。在-40℃搅拌条件下，向生成的溶液滴加10ml含0.4ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。生成的混合物升到室温并搅拌2小时。生成的反应溶液倒入冷稀盐酸中并用氯仿萃取。干燥生成的有机层并蒸掉溶剂后，用甲苯作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这所得的残留物，以这种方法得到280mg 3-[3-(4-羟基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.0(2H，m)，2.64(4H，m)，6.80(2H，d)，7.16(2H，
d)，7.52(3H，m)，7.79(1H)
b)在20ml四氢呋喃中溶入280mg由上述步骤a)所得的3-[3-[4-羟基苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈，280mg(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和400mg三苯基膦。在室温搅拌下，这样制得的溶液与265mg偶氮羧酸二乙酯混合，继续搅拌24小时。蒸掉溶剂后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到400mg黄色油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.05(4H，m)，2.66(2H，m)，3.60(4H，
br)，4.85(1H，d)，6.85(2H，d，)，7.05(2H，d)，7.53(3H，m)，7.83(1H)
                        参考例104
4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛的制备
在50ml四氢呋喃中溶入3.04g香草醛3.74g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和5.24g三苯基膦。这样制得的溶液与4.00g偶氮二羧酸二乙酯混合，混合物在室温下搅拌18小时，浓缩生成的反应溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脱溶剂，通过硅胶柱色谱纯化这样所得的残留物，以这种方法得到5.0g油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.50-3.80(4H，m)，
3.90(3H，s)，5.02(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)
                      参考例105
4-[[4-(N-乙酰基)氨基甲基环己基]甲氧基]苯甲醛的制备
按照参考例104所述方法制备主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-2.10(10H，m)，3.13(2H，dd，J＝6.1和6.1Hz)，
3.84(2H，d，J＝6.1Hz)，5.56(1H，br)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(2H，d，
J＝8.7Hz)，9.88(1H，s)
                         参考例106
3-乙酸基-4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛的制备
a)将5.5g 4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛溶在20ml二氯乙烷中，接着加30ml甲酸，这样制得的混合物在室温下搅拌1小时然后在50℃搅拌1小时。在减压下蒸掉溶剂和甲酸，将生成的残留物溶在100ml四氢呋喃中。这样制得的溶液与2.68g乙酰氯混合，在冰冷却和搅拌下滴加8.63g三乙基胺。此后蒸掉溶剂，得到的残留物溶在氯仿中，用水洗，接着干燥生成的有机层。蒸掉溶剂后，用甲苯作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到粘油状4.3g 4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(5H，m)，3.50-4.00(4H，m)，3.90(3H，s)，
5.10(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)
b)将上述步骤a)中所得的4.3g 4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代)-3-甲氧基苯甲醛溶在40ml二氯甲烷中，溶液冷却到-70℃，在搅拌下向上述溶液中滴加12.6g三溴化硼。这样制得的反应溶液升温到0℃然后倒入冰水中。接着用氯仿萃取，将生成的有机层浓缩至干，从氯仿/正己烷系统中结晶出这样所得的残留物，由此得到2.0g 4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-羟基苯甲醛。这样所得化合物用于下面的反应而不需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3∶DMSO-d6＝9∶1)δ：2.00-2.50(5H，m)，3.50-4.00(4H，
m)，5.32(1H，br)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.58(2H，m)，9.81(1H，s)
c)将1.1g上述步骤b)中所得的4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-羟基苯甲醛悬浮在5ml吡啶中，接着添加0.86g乙酐，这样制得的混合物在室温下搅拌1小时，在减压下干燥生成的反应溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样所得的残留物，以这种方式得到1.30g油状主题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(3H，s)，2.28(3H，s)，2.00-2.40(2H，m)，
3.40-3.90(4H，m)，5.60(1H，br)，6.90-7.90(3H，m)，9.90(1H，s)
                        参考例107
4-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯甲醛的制备
将1.22g对羟基苯甲醛和4.08g 4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑溶在40mlN，N-二甲基甲酰胺中，接着加1.66g无水碳酸钾，随后在室温下搅拌40小时。这样制备的反应溶液在水和苯之间分配，将生成的有机层浓缩至干。用氯仿作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，从正己烷/苯溶剂系统中结晶出这样纯化的产物，以这种方法得到2.3g主题化合物。
mp：181-182℃
1H-NMR(CDCl3)δ：5.09(2H，s)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，7.00-7.40
(17H，m)，7.47(1H，d，J＝1.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，
                       参考例108
2-[2-[4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-羟基苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制备
a)将1.3g 3-乙酰氧-4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和2.22g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氢呋喃和10ml乙醇的溶剂混合物中，接着加0.943g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室温下搅拌2小时。向所得的混合物再加1.88g 1.8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯和3ml水，接着在室温下搅拌2小时，这样所制得的反应溶液用10％柠檬酸水溶液调至pH4-5，并在减压下浓缩，用氯仿萃取生成的残留物，然后干燥。蒸掉溶剂后。用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到1.8g 2-[2-[4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代-3-羟基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈(E和Z式粉末混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.50(5H，m)，3.40-4.00(4H，m)，5.00(1H，
br)，6.30-7.90(9H，m)
b)将1.8g上述步骤a)中所得的2-[2-[4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-羟基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈溶在300ml四氢呋喃和300ml乙醇的溶剂混合物中，在340ml氧化钯·1H2O·硫酸钡存在下，溶液在常压下进行5小时催化还原。过滤除去催化剂并浓缩生成的滤出液后，过滤收集这样沉淀的晶体，得到1.6g无色主题化合物。
mp：191-193℃
IR(KBr)：2224，1644，1512cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(3H，s)，2.00-2.50(5H，m)，3.04(4H，s)，3.50-
3.90(4H，m)，4.96(1H，br)，6.40(1H，s)，6.50-6.90(3H，m)，7.50(2H，s)，
7.80(1H，s)
按照参考例108所述的方法制备参考例109和110的下述化合物。
                       参考例109
2-[2-[4-[[4-(N-乙酰基)氨基甲基环己基]甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp：159-161℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-2.10(10H，m)，1.99(3H，s)，3.04(4H，s)，
3.19(2H，dd，J＝6.1和6.1Hz)，3.63(2H，d，J＝6.1Hz)，5.50(1H，br)，
6.40(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H)，
7.79(1H)
                        参考例110
2-[2-[4-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp：165-167℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.03(4H，s)，4.97(2H，s)，6.38(1H，s)，6.90-7.70
(22H，m)，7.78(1H，s)
                     参考例111
2-[2-[4-[(1-咪唑基)甲基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃的制备。
a)将911mg 4-羟基甲基苯甲醛和2.0g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氢呋喃和10ml乙醇的溶剂混合物中，接着加845mg 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室温下搅拌1小时。蒸掉溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到2.3g2-[2-(4-羟基甲基苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃(E和Z式混合物)。将2.3g这样所得E/Z混合物溶在10ml四氢呋喃和10ml乙醇的溶剂混合物中，在800mg氧化钯·1H2O·硫酸钡存在下，溶液在常压下进行7小时催化加氢。过滤除去催化剂和蒸掉溶剂后，用氯仿作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，得到835mg结晶的2-[2-(4-羟基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp：123-124℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(1H，s)，3.10(4H，s)，4.67(2H，s)，6.41(1H，s)，
7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，s)，7.82(1H，s)
b)将835mg上述步骤a)中所得2-[2-(4-羟基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈溶在15ml亚硫酰氯中，溶液在室温下搅拌1小时，此后蒸掉亚硫酰氯，生成的残留物与550mg N-乙酰咪唑和600mg碘化钠一起溶在30ml乙腈中。这样制得的溶液回流3小时。蒸掉溶剂后，用氯仿作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法得到800mg褐色结晶主题化合物。
mp：72-73℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(4H，s)，5.09(2H，s)，6.40(1H，s)，6.89(1H，
s)，7.00-7.18(5H，m)，7.49(2H，s)，7.56(1H，s)，7.79(1H，s)
                             参考例112
4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸的制备
a)将5.17g 4-甲酰苯甲酸甲酯和13.97g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶解在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的溶剂混合物中，在冰冷却和搅拌下，向这样制备的溶液中加5.02g 1，8-二氮杂环[5.4.0]-7-十一碳烯，接着在室温下搅拌2小时、过滤收集沉淀的晶体，得到甲基4-[2-[5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]苯甲酸酯(E和Z式混合物)。这样所得晶体溶在300ml四氢呋喃和100ml乙醇的溶剂混合物中，在2.0g氧化钯·1H2O·硫酸钡存在下，溶液在常压下进行2小时催化加氢。过滤除去催化剂并浓缩生成的滤出液之后用苯作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样所得的残留物，得到8.1g棱柱晶4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸甲酯。
mp：114-115℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.13(4H，s)，3.90(3H，s)，6.31(1H，s)，7.26(2H，d，
J＝8.5Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)
b)将1.5g由上述步骤a)中所得4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸甲酯溶在20ml四氢呋喃和20ml乙醇溶剂混合物中，接着添加11ml1N氢氧化钠水溶液，此后在室温下搅拌14小时。此后，生成的反应溶液用浓盐酸调至pH2，过滤收集这样沉淀的晶体，用水洗，然后干燥。以这种方法得到1.41g主题化合物。
mp：234-235℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13(4H，s)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0
Hz)，7.69(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)
                       参考例113
2-[2-[4-[(4-甲基-哌嗪基)羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制备
将135g 4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸在15ml亚硫酰氯中回流2小时。此后蒸掉亚硫酰氯，这样所得的残留物溶在10ml四氢呋喃中。在冰冷却和搅拌条件下，将这样制备的溶液滴加到20ml含有1.0g 1-甲基哌嗪的四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌1小时和随后蒸发除掉溶剂之后，生成的残留物溶在氯仿中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥生成的有机层和蒸掉溶剂之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化这样所得的残留物。以这种方法得到1.35g结晶主题化合物。
mp：115-116℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34(3H，s)，2.43(4H，br)，3.11(4H，s)，3.64
(4H，br)，6.42(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.50(2H，s)，7.80(1H，s)
                       参考例114
2-[2-[4-[[(2-吡嗪基)氨基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制备
a)在室温下，将1g4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸和578mg1-羟基苯并三唑溶在100ml二氯甲烷中，接着添加780mg，1，3-二环己基碳化二亚胺，随后在室温下搅拌3小时。蒸掉溶剂后，用氯仿/乙醇混合物作洗脱溶剂通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，从苯/正己烷混合物中结晶出这样纯化的产物，以这种方法得到1.1g粉末状2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp：171-172℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.14(4H，s)，6.48(1H，s)，7.30-8.30(11H，m)
MS(m/z)：409(M++1)
b)将100mg上述步骤a)中所得的2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈和23.3mg氨基吡嗪溶在2ml N，N-二甲基甲酰胺中，这样制备的溶液与13.0mg 60％的氢化钠混合并在室温搅拌2小时。这样生成的反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗，然后干燥。蒸掉溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，得到55mg粉末状主题化合物。
mp：183-185℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(4H，s)，6.42(1H，s)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.59(2H，s)，7.81(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝3.0和
1.6Hz)，8.40(1H，d，J＝3.0Hz)，8.65(1H，br)，9.74(1H，d，J＝1.6Hz)
                       参考例115
[5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧代乙酸甲酯的制备
a)在40ml四氢呋喃中溶入1.38g 2，4-二羟基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和2.88g三苯基膦。这样制得的溶液与1.91g偶氮二羧酸二乙酯混合并在室温搅拌1小时。蒸掉溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到1.2粘性油状4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-羟基苯甲酰。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.00-2.36(2H，m)，3.30-3.75(4H，m)，
4.94(1H，quint)，6.38(2H，d，J＝2.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.0和2.1Hz)，
7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，9.72(1H，s)，11.45(1H，s)
b)将1.27g由上述步骤a)中所得4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-羟基苯甲醛和0.884g溴乙酸乙酯溶在100ml丙酮中。这样制备的溶液与1.12g无水碳酸钾混合，混合物回流1.5小时。冷却后，过滤除去不溶物，蒸掉溶剂。此后，通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，得到1.44g粘性油状[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.28(2H，
m)，3.36-3.70(4H，m)，4.28(2H，q)，4.71(2H，s)，4.94(1H，quint)，6.31(1
H，d，J＝2.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.8和2.2Hz)，7.84(1H，s)，10.39(1H，s)
c)将1.44g由上述步骤b)中所得的[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸乙酯和1.71g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氢呋喃和10ml甲醇的溶剂混合物中。这样制备的溶液与0.664g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯混合，搅拌混合物1小时。蒸掉溶剂之后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脱液通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，由此得到1.8g烯烃化合物(E和Z式混合)。1.8g这样所得的烯烃化合物溶在40ml四氢呋喃和40ml乙醇的溶剂混合物中，0.22g氧化钯·1H2O·硫酸钡存在下，生成的溶液在常压下进行催化加氢。过滤除去催化剂后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脱液通过硅胶柱色谱纯化生成的残留物，以这种方法1.6g粘性油状主题化合物(在反应中实现酯互换)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.96-2.08(2H，m)，3.08(4H，s)，3.36
-3.68(4H，m)，3.80(3H，m)，4.62(2H，s)，4.80(1H，br)，6.30(1H，s)，
6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，6.43(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，s)，
7.77(1H，s)
                        发明例1
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
将1.96g 2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶在150ml乙醇中，在冰冷却和搅拌下，将氯化氢鼓泡入这样制备的溶液中达到饱和值，接着让它静置18小时。生成的反应溶液在减压下浓缩至干涸。将这样所得残留物溶在300ml含有15％(W/V)氨的乙醇溶液中，让溶液静置18小时。蒸掉溶剂后，用水/乙腈混合物作洗脱溶剂，让生成的残留物经柱色谱，其中所用的柱体是用高多孔聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的用水/乙腈混合物作洗脱溶剂，让这样汇集的所需液分经逆相高效液体色谱，其中所用柱体是用十八烷基键合硅胶填充的。此后，汇集这样洗提的所需液分，与稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以这样方法得到610mg固态主题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.30(2H，m)，3.00-
3.80-(6H，m)，3.80-4.30(3H，m)，5.08(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，
J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.08(1H，s)，9.25(2H，br)，
9.40(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
按照发明例1的方法制备发明例2至17的下列化合物。
                        发明例2
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.20(2H，m)，3.00-
4.50-(8H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-10.00(6H)
                      发明例3
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.30(2H，m)，2.91
(3H，s)，2.96(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.70(1H，br)，5.10(1H，br)，
6.69(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，s)，
8.07(1H，s)，8.80(1H，br)，9.10(2H，br)，9.34(2H，br)，10.08(1H，br)
                      发明例4
2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.30(2H，m)，2.70-
 3.70-(6H，m)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，t，J＝7.9Hz)，5.08(1H，
br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，
s)，8.12(1H，s)，9.33(2H，br)，9.51(2H，br)，9.80(2H，br)
                       发明例5
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.8(6H，m)，4.07(2H，q)，4.5-4.7(1H，m)，5.13(1H，m)，6.94(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，s)，8.13(1H，s)，9.21(2H，br)，9.40(2H，br)，9.4-10.0(2H，br)
                           发明例6
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H，t)，2.10(2H，br)，3.0-3.7(7H)，4.05(2H，q)，5.09(1H，br)，6.95(2H，d)，7.28(2H，d)，7.77(3H)，8.21(1H，s)，9.2-9.8(6H)
                          发明例7
2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸乙酯二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.35(2H，
m)，2.90-3.60(8H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.20(1H，
br)，6.75(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.9 and 2.8Hz)，7.39
(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(2H，s)，
8.09(1H，s)，9.23(2H，br)，9.40(2H，br)，9.50-10.20(2H，
br)
                        发明例8
[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.0-2.30(2H，m)，3.02(4H，s)，3.00-4.00(6H，m)，4.90(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，br)，6.80-7.00(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.64Hz)，7.76(2H，s)，8.12(1H，s)，9.29(2H，br)，9.45(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)
                          发明例9
5-脒基-2-[-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(3H，t)，2.08(2H，m)，4.30(2H)，5.00(1H，br)，6.90(2H，d)，7.10(2H，d)，7.83(2H)，8.34(1H，s)，9.27(2H，br)，9.51(4H，br)
                       发明例10
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.40(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，5.08(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.75Hz)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.75Hz)，7.68 (1H，dd，J＝8.3 and 1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，d，J＝1.5Hz)，9.19(2H，br)，9.42(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)
                        发明例11
3-(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，t)，2.10(2H，m)，3.30(7H，m)，4.0(2H，q)，5.05(1H，br)，6.90(2H，d)，7.22(3H，m)，7.60-7.90(2H，m)，8.38(1H，s)，9.10(2H，br)，9.35(2H，br)，9.40(2H，br)
                          发明例12
3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，t)，1.28(3H)，1.83(2H，br)，2.08(2H，br)，2.90-3.20(5H，br)，3.90-4.40(3H，m)，4.62(1H，br)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d)，7.34(2H)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)，8.13(1H，s)，8.90-9.40(6H，br)
                        发明例13
3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-2.30(2H，br)，3.17(1H，dd)，3.20-3.40(2H，m)，3.90-4.40(5H，m)，5.14(1H，br)，6.37(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.99(2H，br)，9.32(2H，br)，9.50-9.70(2H，br)
                     发明例14
3-(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物(由于使用乙醇溶剂而酯交换)
(固体)1H-NMR(DMS0-d6)δ：1.05(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02(2H，q)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.38(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.50-7.70(2H，m)，8.25(1H，s)，9.30-10.10(6H)
                          发明例15
3-(6-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.00(7H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-8.10(4H，m)，8.51(1H，s)，9.40(2H，br)，9.58(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
                               发明例16
3(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.10-3.80(7H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10(1H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.10(5H，m)，8.44(1H，m)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.30-10.00(2H，br)
                             发明例17
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.55(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.15-3.50(5H，m)，3.81(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.29(2H)，9.53(2H)
                           发明例18
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸氯化氢单水合物
(固体)
将1.51g 3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物溶在50ml浓盐酸中，让溶液在密封容器中于室温下静置62小时。在减压下干燥生成的反应溶液之后，通过使用高多孔聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：HP-20)填充的柱来纯化这样所得残留物。此后，汇集这样洗提出的有用液分。与少量乙醇混合，然后过滤收集这样沉淀的晶体，以这种方法获得0.79g结晶的主题化合物。
mp：285-287℃(分解)
(由于这样形成的产物对任何溶剂的溶解度均是很低的，因此在NMR测量前将该化合物与盐酸制成二盐酸化物，然后干燥。)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(1H，br)，2.8-2.9(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.9-4.0(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.83(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)8.40(1H，s)，8.8-8.9(1H，br)，9.33(2H)，9.54(2H)
                         发明例19
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
将3.2g 3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物溶在80ml 2N盐酸中，该溶液加热回流30分钟。冷却并蒸掉溶剂后，用5-10％乙腈作洗脱溶剂通过柱色谱纯化生成的残留物，其中使用的柱体是用高多孔聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的。此后汇集这样洗提的有用液分，用稀盐酸调至pH2-3，然后浓缩至干涸。以这种方法得到1.25g固体主题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.30(2H，m)，3.00-3.80(6H，m)，4.10(1H，t，J＝7.2Hz)，5.10(1H，br)，6.74(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.09(1H，s)，9.22(2H，br)，9.40(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)
按照发明例19的方法制备下列发明例20至26的化合物。
                           发明例20
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80-3.00(2H，m)，2.89(3H，s)，2.95(3H，s)，3.00-3.70(4H，m)，4.09(1H，t，J＝7.9Hz)，4.70(1H，br)，5.12(1H，br)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.76(1H，br)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，10.80(1H，br)
                       发明例21
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(6H，m)，4.26(1H，t，J＝7.9Hz)，5.06(1H，br)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，s)，8.14(1H，s)，9.30(2H，br)，9.47(2H，br)，9.80(2H，br)
                       发明例22
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.0-2.2(2H，m)，3.0-4.0(6H，m)，4.6(1H，m)，5.10(1H，m)，6.92(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，s)，8.16(1H，s)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，9.6-10.0(2H，br)
                         发明例23
2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(8H，m)，4.96(1H，br)，6.75(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.9 and2.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(2H，s)，8.09(1H，s)，9.25(2H，br)，9.42(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
                         发明例24
[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.30(2H，m)，3.03(4H，s)，5.04(1H，br)，6.68-6.90(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.38(2H，br)，9.66(2H，br)，9.00-10.00(2H，br)
                       发明例25
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.40(2H，m)，3.00-4.10(7H，m)，5.14(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.24(2H，br)，9.47(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)
                         发明例26
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.20(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，4.01(1H，m)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.00-10.50(6H)
                         发明例27
(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
123.1g(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯溶解在480ml二氯甲烷和1286ml乙醇的溶剂混合物中。在-10℃搅拌的同时，将氯化氢鼓泡入如此所得的溶液中至饱和水平，所得的溶液在-8至-5℃静置26小时。然后，所得的反应溶液在10℃或更低的温度减压浓缩，得到154g油状物。如此所得的油状物溶解在1480ml乙醇中，在保持内部温度在-10℃或更低的同时将氨气通入，直到它的浓度达到21％(W/V)或更高。在将温度保持于-8至-5℃107小时之后，所得的反应溶液在10℃或更低的温度减压浓缩，以便蒸掉溶剂，如此所得的残余物溶解在200ml水中。用稀盐酸调整到pH值3-5后，通过将所得溶液经受柱色谱法而纯化，柱色谱法使用由高孔隙聚合型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：DiaionHP-20)装填的柱，并使用水/乙腈混合物作洗脱剂。然后，这些所需的洗脱液分被汇集，并与少量稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以此方法，获得107g无色固体标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)
下列发明例28至32的化合物根据发明例27的方法制造。
                         发明例28
(-)3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6-(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)
                         发明例29
(+)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73(1H，dq，J＝12.3和8.3Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.06-2.16-(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，9.12-9.30(3H)，9.45(2H，s)，9.43(2H，s)，9.74-9.94(1H，br)
                          发明例30
(-)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(1H，dq，J＝12.1和8.3Hz).1.84-2.03(2H，m)，2.06-2.16(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39
(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93
(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz，2xArH)，7.3(1H，
s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)8.11(1H，d，J＝
8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.5Hz)，9.10-9.25(1H，br)，9.21(2H，s)，9.43(2H，
s)，9.74-9.84(1H，br)
                        发明例31
(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.85(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.2(3H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.20(2H，br)，9.49(2H，br)
                         发明例32
(-)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.80(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，M)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.23(2H，br)，9.5(2H，br)
                            发明例33
(+)-2-[4-[((3S)-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二盐酸化物
在1000ml乙醇中溶解105.3g(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物。在室温搅拌的同时，如此所得的溶液与51.5g乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物混合。在冰冷却及搅拌的同时，将89ml三乙基胺滴入保持内部温度在3至5℃的上述溶液中，连续搅拌2.5小时，并保持温度在5℃或更低。在低温减压下蒸掉溶剂后，将所得的反应溶液用稀盐酸调整至pH4-5，接着在减压下进一步蒸发以除去溶剂。所得残余物通过经受柱色谱法而纯化，柱色谱法使用高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作为洗脱剂，然后，汇集这些所需的洗脱液分，并与少量稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以此方法，获得110.1g标题化合物(无色固体)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3 and 1.5Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)
下列发明例34至38的化合物按照发明例33的方法制备。
                         发明例34
(-)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.30(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.200.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3 and 1.5Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)
                         发明例35
(+)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)-甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.54(2/3H，s)，8.69(1/3H，s)，9.23(2H，s)，9.35-9.50(3H，m)发明例36
(-)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.51(2/3H，s)，8.66(1/3H，s)，9.16(2H，s)，9.30-9.48(3H，m)
                       发明例37
(+)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝6.9Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.8(5H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.67(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78-7.84(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s)，8.80-9.55(6H)
                       发明例38
(-)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二盐酸化物
(固体)
[α]D＝-67.69°(C＝0.585，H2O)
                       发明例39
(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物
在保持内部温度在-5℃或更低的同时，110.1g(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二盐酸化物溶于3300ml浓盐酸中，所得溶液在5℃静置232小时。所得反应溶液在减压下通过蒸掉盐酸和水而浓缩。所得残余物通过柱色谱法而纯化，柱色谱法使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作为洗脱剂。然后汇集这些所需的洗脱液分，并与少量稀盐酸混合，再浓缩至干涸。以此方法，获得103.6g标题化合物(浅黄色固体)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.10-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.14(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.65(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)
HPLC：柱；带有D-青霉胺作为光学活性点的配位体交换型柱
      (SUMICHIRAL OA-5000，4.6φ×150mm Sumika Analysis
      Center)
溶剂；2mM硫酸铜水溶液∶乙腈＝85∶15(V/V)
流率；1ml/分钟
柱温；60℃
保留时间；43.60分钟
下列发明例40至44的化合物按照发明例39的方法制备。
                          发明例40
(-)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.05-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.64(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)
HPLC：柱；带有D-青霉胺作为光学活性点的配位体交换型柱
      (SUMICHIRAL OA-5000，4.6φ×150mm Sumika
      Analysis Center)
溶剂；2mM硫酸铜水溶液∶乙腈＝85∶15(V/V)
流率；1ml/分钟
柱温；60℃
保留时间；38.14分钟
                        发明例41
(-)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.80(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.26(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.90(6H)
                         发明例42
(-)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.75(4H，m)，3.82(1H，t，J＝7.5Hz)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.40(6H)
                          发明例43
(+)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.9(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.80-9.65(6H)
                          发明例44
(-)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.85(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，8.60-9.65(6H)
                          发明例45
(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸化物五水合物
102.6g(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物溶解在1000ml水中，在搅拌的同时，通过逐渐加入强碱OH型离子交换树脂(Amberlite IRA-410)，调整如此所得的溶液到pH值为4.8。此后，通过过滤除去树脂，所得滤出液浓缩至干。这样所得的残余物(94.6g)被溶解在142ml水中，该溶液与1570ml乙醇混合，并在室温搅拌1小时。由过滤除去这些所得的结晶后，所得的母液用所需的结晶接种，并在8℃搅拌40小时，然后这些沉淀的结晶通过空吸过滤收集，用乙醇洗涤，然后在常压下在相对湿度为60至70％的条件下用空气干燥6.5小时。以此方法，取得70.3g标题化合物，为无色棱柱晶体。
Figure C9711074501261
(C＝1.000，H2O)(在40℃增溶，在此温度加热30分钟后测量)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20-2.35(2H，m)，2.29(1.5H，s)，2.32(1.5H，s)，2.80-2.95(1H，m)，3.30-4.00(6H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.68(1H，br)，8.70-9.30(br)，11.50-12.20(br)
元素分析：
理论值：(C25H28N4O3·HCl·5H2O)：
        C，54.68；H，6.88；N，9.80；
        Cl，6.21
分析值：C，54.77；H，6.76；N，9.68；
        Cl，6.42。
根据结晶X-射线分析结果，如此所得的标题化合物被断定是(2S)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸。
                         发明例46
(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二盐酸化物
在冰冷却过程中，将氯化氢鼓泡入由10ml二氯甲烷和20ml甲醇组成的溶剂混合物中，将含有450mg(+)-((2S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-(2S)-1-对甲苯硫酰基-2-吡咯烷基甲酯的10ml二氯甲烷溶液添加到上述饱和溶液中。如此所制备的混合物在5℃静置72小时。在40℃或更低的温度于减压下浓缩至干后，所得残余物溶解在20ml含14％(W/V)的氨的乙醇溶液中，并在室温搅拌24小时。在蒸掉溶剂后，所得残余物经受逆相高效液体色谱法，在该法中使用十八烷基键合的硅胶填充柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。此后，汇集如此洗脱的所需液分，并与稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以此方法获得95mg固体形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)
                       发明例47
(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二盐酸化物
该化合物根据发明例46的方法制备。
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)
                           发明例48
(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
1.8g(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二盐酸化物溶解在60ml浓盐酸中，该溶液在5℃搅拌7天。在50℃或更低的温度于减压下浓缩所得溶液至干涸后，所得的残余物经受逆相高效液体色谱法，在该法中使用十八烷基键合的硅胶填充柱体，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。此后，汇集这种洗脱的所需液分，与稀盐酸混合，然后浓缩至干。以此方法获得1.3g固体形式的标题化合物。
IR(KBr)：3600-3300，1730，1680cm-1
                        发明例49
(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
该化合物根据发明例48的方法制备。
(固体)
IR(KBr)：3600-3300，1730，1680cm-1
                      发明例50
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
1.0g 3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯溶解在70ml乙醇中，在冰冷却及搅拌过程中，将氯化氢鼓泡入如此制得的溶液中至饱和水平。该饱和溶液在25℃静置20小时。在减压下蒸掉溶剂后，如此所得的残余物溶解在50ml含14％(W/V)的氨的乙醇中，所得的溶液在25℃静置20小时。此后，通过蒸馏除去溶剂，以获得3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物氢。所得的酯化合物溶解在50ml 2N的盐酸中，并在加热下回流30分钟，在减压下蒸掉溶剂后，所得的残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)装填的柱，并用水/乙腈混合物作为洗脱剂。如此汇集的所需的液分经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷键合的硅胶填充的柱体，并用水/乙腈的混合物作为洗脱剂。然后，汇集所需的洗脱液分并与稀盐酸混合，接着浓缩至干。以此方法获得200mg固体形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40-3.40(6H，m)，2.92(3H，m)，5.10-5.40(1H，br)，6.82(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，s)，8.17(1H，s)，9.34(2H，br)，9.53(2H，br)
下面发明例51至82的化合物根据发明例50的方法制备。
                          发明例51
2-[4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)丙酸盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.38(5H，m)，3.00-3.90(6H，m)，4.06(1H，t，J＝7.2Hz)，4.88(1H，br)，6.67(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.20(2H，br)，9.41(2H，br)
                        发明例52
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.84-2.20(2H，m)，2.75(6H，s)，3.00-3.90(6H，m)，4.09(1H，t，J＝7.2Hz)，4.87-5.10(1H，br)，6.68(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.29(2H，d，J＝8.75Hz)，7.70(2H，s)，8.07(1H，s)，9.23(2H，br)，9.39(2H，br)
                           发明例53
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95(4H，br)，6.71(1H，s)，6.97(2H，d)，7.27(2H，d)，7.71(2H，s)，8.06(1H，s)，9.15-9.35(5H)，9.7(1H)
                           发明例54
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)S：1.6-2.4(2H，m)，3.0-3.9(6H，m)，4.0(1H，dd)，4.8-5.1(1H，m)，6.75(1H，s)，6.9(2H，d)，7.32(2H)，7.77(2H，s)，8.1(1H，s)，9.37(4H，d)
                        发明例55
3-(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06(5H，m)，5.05(1H，br)，6.94(2H，
d)，7.22(2H，d)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.10-9.50
(6H，m)
                         发明例56
3-(5-脒基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.40(2H，m)，2.90-3.80(6H，m)，4.03(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.65(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，7.68(1H，s)，9.16(2H，br)，9.40(2H，br)，9.20-10.0(2H，br)
                          发明例57
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.1(2H，br)，3.00-4.00(7H，m)，5.08(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.77(3H)，8.22(1H，s)，9.0-10.00(6H)
                      发明例58
5-脒基-2-[-2-[4-[((3S)吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07(2H，m)，3.00-3.50(8H)，5.05(1H，br)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，s)，8.35(1H，s)，9.30(2H，br)，9.50(4H，br)
                       发明例59
3-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-[((3S)-1-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-3.90(14H，m)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，s)，7.39(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.0-10.0(2H，br)
                      发明例60
3-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-4.80(14H，m)，5.08(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，s)，9.31(2H，br)，9.51(2H，br)，9.3-9.8(2H，br)
                       发明例61
4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.30(2H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.85(2H，d)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d)，7.65(1H，dd)，8.05-8.25(2H，m)
                       发明例62
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[2-(乙氧基羰基亚氨基)六氢化嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.04(br)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.10(1H，br)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝9.0 and 1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.98(2H，br)，9.23(2H，br)，9.44(2H，br)，11.65(1H，s)
                          发明例63
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((亚氨基)六氢化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.20-4.20(3H，m)，3.44(4H)，4.80-5.00(1H，br)，6.98(2H，d，J＝8.31Hz)，7.17(2H，s)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.31Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.2 and2.0Hz)，8.06(2H，s)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，s)，9.46(2H，br)，9.57(2H，br)
                         发明例64
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95(4H，m)，3.00-4.20(8H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(3H)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，9.20-9.50(6H)
                          发明例65
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80-2.15(4H，m)，3.00-3.25(4H，m)，
3.30-4.00(3H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.97(2H，d，J＝
8.3Hz)，7.31(3H，m)，7.69(1H，dd)，8.13(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.31(2H，br)，9.50(2H，br)，9.00-
10.00(2H，br)
                       发明例66
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-氨基乙基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00-4.40(7H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0 and 1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)，8.10-8.60(3H，br)，9.24(2H，br)，9.46(2H，br)
                           发明例67
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.88-2.30(2H，m)，2.60-3.00(2H，m)，3.00-4.30(9H，m)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.50 and1.00Hz)，8.11(1H，d，J＝8.50Hz)，8.25(1H，s)，9.28(2H，br)，9.48(2H，br)，10.00(1H，br)，10.19(1H，br)
                            发明例68
3-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.35(2H，m)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.37(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，d)，8.10(1H，s)，11.60(1H，s)
                            发明例69
3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(2H，m)，3.40(4H，m)，5.16(1H，br)，6.36(1H，s)，7.00(2H，d)，7.27(2H，d)，7.36-7.96(3H，m)，9.20-9.50(6H，m)，11.80(1H，s)
                               发明例70
3-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.00(1H，br)，6.28(1H，s)，6.82(2H，d)，7.30(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.10(4H)，11.8(1H，s)
                            发明例71
3-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-四氢-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMS0-d6)δ：5.10(1H，br)，6.27(1H，s)，6.82(2H，d)，7.29(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.12(4H)，11.8(1H，s)
                         发明例72
3-(5-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.25(2H，m)，3.73(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.40(1H，s)，6.95(2H，d)，7.40(2H，d)，7.62(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-9.80(6H，br)
                              发明例73
3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，5.10(1H，m)，6.37(1H，s)，6.92(2H，d)，7.30-7.70(4H，m)，8.10(1H，s)，9.30-9.90(6H，br)
                               发明例74
3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(3H，t)，2.00-4.50(11H)，5.11(1H，br)，6.38(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.70(4H，m)，8.17(1H，s)，9.07(2H，br)，9.34(2H，br)，9.30-10.00(2H，br)
                           发明例75
3-(6-脒基-1-(2-氯乙基)-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-5.00(13H)，5.13(1H，br)，6.42(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.70(2H，m)，8.22(1H，s)，9.13(2H，br)，9.39(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
                              发明例76
3-(6-脒基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-4.00(16H，m)，5.10(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.70(5H，m)，9.18(2H，br)，9.34(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
                            发明例77
3-(5-脒基-2-苯并咪唑基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98-2.28(2H，br)，3.00-4.80(7H，m)，5.00-5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，s)，8.28(1H，s)，9.36(2H，br)，9.61(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)
                           发明例78
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.20(7H，m)，5.10(1H，br)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.39(2H，br)，9.60(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)
                           发明例79
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-2.20(4H，m)，2.80-4.10(7H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.50(6H，m)，9.35(2H，br)，9.57(2H，br)，9.10-9.80(2H，br)
                        发明例80
3-(6-脒基-1-羧甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98-2.30(2H，m)，2.80-3.80(6H，m)，3.90-4.25(1H，t)，5.00-5.50(3H，br)，6.41(1H，s)，7.00(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.90(2H，m)，8.30(1H，s)，
                             发明例81
6-脒基-2-[3-羟基-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙基]-1-吲哚基乙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.20(2H，m)，4.90-5.15(3H，m)，6.20(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.57(2H，m)，8.20(1H，s)，9.20-9.90(6H，br)
                           发明例82
6-脒基-2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-1-吲哚基乙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.30(2H，m)，3.10-3.50(4H，m)，4.80-5.30(3H，br)，6.42(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.60(3H，m)，8.25(1H，s)，9.20-10.00(6H，br)
                       发明例83
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物
4.34g 2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯溶解在150ml乙醇中，在冰冷却及搅拌过程中，将氯化氢鼓泡入如此制备的溶液中达到饱和水平。该饱和溶液在室温静置18小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，如此所得的残余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，如此所得溶液静置24小时，在蒸掉溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。汇集的所需的液分并经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。然后汇集所需的洗脱液分，并与稀盐酸混合，再浓缩至干涸，以此方法获得1.0g以浅黄色固体形式存在的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(6H，t，J＝7.0Hz)，2.0(4H，br)，3.00-4.00(3H)，3.95(2H)，4.2(4H)，7.00(2H，d)，7.16(1H)，7.31(2H，d)，7.70(1H，dd)，8.10(1H，d)，8.26(1H，d)，9.20-9.60(5H)，9.9(1H)
                       发明例84
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸二盐酸化物
1.6g 3-[5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶解在100ml乙醇中，在冰冷却及搅拌过程中，将氯化氢鼓泡入如此制备的溶液中达到饱和水平。该饱和溶液在5℃静置18小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，如此所得的残余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，所得溶液在室温静置24小时，然后蒸掉溶剂，得到3-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物。此所得的酯化合物溶解在50ml 5N的盐酸中，并将该溶液在加热下回流1小时，在蒸馏除去溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。如此汇集的所需的液分经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。然后，汇集如此洗脱的所需的洗脱液分，与稀盐酸混合，并浓缩至干涸，以此方法获得200mg以浅黄色固体形式存在的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.35(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.89(4H，s)，3.99(1H，t)，5.07(2H，s)，6.98(2H，d)，7.32(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，9.10(2H)，9.39(2H)，10.38(2H)
下面发明例85和86的化合物根据发明例82的方法制备。
                      发明例85
3-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)硫代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.5-4.5(10H，m)，6.95(2H，d)，7.32(1H，s)，7.40(2H，d)，7.71(1H，d)，8.13(1H，d)，8.28(1H，s)，9.3(2H，br)，9.5(2H，br)，9.8(2H，br)
                    发明例86
3-[5-脒基-2-苯并噻吩基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.08(2H，br)，3.00-4.25(7H)，5.10(1H，br)，6.95(2H，d)，7.34(2H，d)，7.82(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.41(1H，d)，9.20-9.60(6H)FAB MS(m/z)：411(M++1)
                         发明例87
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基]丙酸二盐酸化物
1.1g 3-(5-脒基-2-苯并噻吩基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物溶解在20ml水中。在冰冷却及搅拌过程中，将1.4g乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物被逐渐添加到如此制备的溶液中，同时调整溶液的pH值到8.5(用1N氢氧化钠水溶液)。所得的混合在冰冷却的同时搅拌15分钟，然后用稀盐酸调整到pH值为2.0。将所得的反应溶液浓缩至干后，如此获得的残余物经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷键合的硅胶装填的柱，并使用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。然后，汇集所需的洗脱液分，再与稀盐酸混合，并浓缩至干涸。以此方法，获得780mg固体形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.40(5H，m)，2.90-4.30(7H，br)，4.96(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.50-8.80(1H，br)，9.33(2H，br)，9.46(3H，br)
下面发明例88至91的化合物根据发明例87的方法制备。
                           发明例88
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.50(5H，m)，3.10-4.20(7H，m)，4.96(1H，br)，6.93(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，8.50-9.30(1H，br)，9.37(2H，br)，9.54(2H，br)
                        发明例89
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并噻唑基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(2H，br)，2.26(1.5H)，2.30(1.5H)，3.00-4.25(7H)，5.17(1H，br)，6.99(2H，d)，7.31(2H，d)，7.88(1H，d)，8.25(1H，d)，8.44(1H，d)，8.50(1H)，9.33(2H，br)，9.55(2H，br)
                        发明例90
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.40(2H，m)，2.28(1.5H)，2.31(1.5H)，3.15(1H，dd)，3.40-4.05(5H)，4.10(1H，t)，4.28(2H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.40(1H，s)，6.97(2H，dd)，7.40(2H)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)，8.50(0.5H，s)，8.59(0.5H，s)，8.98(2H，s)，9.32(2H，s)，9.25-9.35(1H)
                          发明例91
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.15(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-8.40(6H，m)，8.50-8.70(1H)，9.30(3H，br)，9.55(2H，br)
                          发明例92
2-[4-[((2R)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二盐酸化物
1.0g 3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物溶解在20ml乙醇中，接着添加0.42g乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物。在冰冷却及搅拌过程中，0.51g三乙基胺添加到如此制得的溶液中，所得的混合物加热到室温并搅拌18小时，此后，蒸掉溶剂，以得到2-[4-[((2R)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二盐酸化物。如此所得的酯化合物溶解在50m1 5N的盐酸中，并在加热下回流60分钟。在蒸掉溶剂后，所得的残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：DiaionHP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。汇集并浓缩所需的液分，所得残余物经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。然后，汇集所需的洗脱液分，再与稀盐酸混合，并浓缩至干涸，以此方法获得360mg以浅黄色固体形式存在的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(4H，br)，2.24-2.43(3H)，3.00-4.00(5H)，4.00(2H)，4.50(1H，br)，6.90(2H，d)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.23(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)
                       发明例93
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亚氨苄基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
1.0g 3-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物溶解在15ml乙醇中，将733mg苯亚氨酸乙酯盐酸化物添加到该溶液中，苯亚氨酸乙酯盐酸化物可由苯基氰在氯化氢存在下与乙醇反应而制得。631mg三乙基胺在冰冷却搅拌过程中加到如此制备的溶液中，该混合物加热至室温，搅拌18小时。然后蒸掉溶剂而得到3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亚氨苄基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物。如此得到的酯化合物溶解在60ml的3N盐酸中，并加热回流30分钟。在蒸馏除去溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。汇集所需的液分并浓缩，所得的残余物经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。然后，汇集所需的洗脱液分，与稀盐酸混合，并浓缩至干涸，以此方法获得350mg的标题化合物(以浅黄色固体形式存在)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.80(2H，m)，3.00-3.30(7H，m)，4.04(0.5H，br)，4.30(0.5H，br)，6.80-7.90(11H，m)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.20-9.70(6H，m)
下面发明例94至100的化合物根据发明例93的方法制备。
                       发明例94
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亚氨正己基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80-0.95(3H，m)，1.20-1.40(4H，m)，1.45-1.70(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.90(6H，m)，3.96(1H，t，J＝7.5Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.3 and 1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，8.58(0.5H，s)，8.66(0.5H，s)，9.20-9.30(3H，br)，9.47(2H，br)
                       发明例95
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-环丙烷亚氨代甲酰-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ.0.90-1.30(3H，m)，1.80-4.10(10H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14(1H，d，J＝7.4Hz)，8.29(1H，s)，8.40-8.70(2H，m)，9.36(2H，br)，9.52(2H，br)
                        发明例96
2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.05(4H，br)，2.25-2.43(3H)，3.00-4.50(8H)，6.95(2H)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.25(1H，s)，8.60(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)
                        发明例97
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-2.10(4H，m)，2.32(3H，s)，3.20-4.00(7H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.95(1H，s)，9.32(2H，br)，9.52(2H，br)
                           发明例98
2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.10(1H，m)，3.30-3.80(5H)，4.05(1H，t)，4.30(2H，m)，4.70(1H，br)，6.38(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.86(1H，br)，9.15-9.50(5H，m)
                        发明例99
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代丁基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-4.00(16H)，5.00(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-8.10(5H，m)，8.34(1H，s)，8.30(1H，s)，8.40-8.70(1H)，9.00-10.00(5H)
                          发明例100
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亚氨苄基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-4.10(9H)，4.90(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.70-8.10(14H，m)，8.32(1H，s)，9.10-9.50(4H)
                       发明例101
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-(N-甲基-亚氨代乙酰基)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
2.0g 3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物溶解在由10ml水和10ml乙腈组成的溶剂混合物中，随着搅拌，将20g(N-甲基)乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物(根据公开于《有机化学杂志》第33卷、第1679-1681页，1968年的方法制备)逐渐加入如此制备的溶液中，同时用2N的氢氧化钠水溶液保持溶液的pH值在8.5。在蒸除去溶剂后，所得的残余物用二氯甲烷洗涤，然后经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂，由此达到脱盐。汇集的所需液分后使之经受逆相高效液体色谱柱法(使用由十八烷基键合的硅胶填充的柱)。然后，汇集洗提出的所需液份，并使其通过C1型强碱离子交换树脂(Diaion SA-10，NipponRensui Co.，Ltd.)浓缩至干。以此方法，370mg标题化合物以固体形式获得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.44(2H，m)，2.30(1.5H)，2.33(1.5H)，2.98(3H)，3.06-4.20(7H，m)，5.00-5.40(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，s)，8.8-9.20(1H，br)，9.23(2H，br)，9.50(2H，br)
                        发明例102
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2R)-2-氨基-1-丁基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
在300ml四氢呋喃中溶解1.1g 3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羟基苯基)丙酸乙酯，1.24g(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基-1-丁醇和1.72g三苯基膦。如此制备的溶液与1.14g偶氮二羧酸二乙酯混合，并在室温搅拌18小时。所得溶液进一步与0.83g(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丁醇、1.2g三苯基膦和0.76g偶氮二羧酸二乙酯混合，并在室温搅拌该混合物18小时。在将如此制备的反应溶液浓缩至干涸后，所得残余物通过硅胶柱色谱法而纯化，在该方法中使用甲苯/醋酸乙酯混合物作展开溶剂，由此得到660mg 2-[4-[((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯(以无色油状形式存在)。
然后，上述所得的660mg 2-[4-[((2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯以描述于发明例50中相同的方式处理及纯化得78mg固体标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，6.71(1H，s)，6.99(2H，d)，7.27(2H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，8.3(3H，br)，9.34-9.40(4H)
                       发明例103
3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-氨基-1-丁基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
除了以(2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇代替(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇外，重复发明例102的方法，制得620mg固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，
6.68(1H，s)，6.96(2H，d)，7.24(2H，d)，7.70(2H，s)，
8.05(1H，s)，8.4(3H，br)，9.40(4H，br)
                          发明例104
3-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸二盐酸化物
将1ml亚硫酰氯滴入到50ml乙醇中，随着在室温搅拌，将1.0g4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸二盐酸化物加入该溶液，接着加热回流1小时。在冷却和接着通过蒸馏除去溶剂后，如此制备的反应溶液通过在减压下彻底干燥，以获得4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸乙酯二盐酸化物。如此获得的酯化合物溶解在20ml四氢呋喃中，在冰冷却和搅拌过程中，如此制备的溶液与三乙基胺混合，再与360mg乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物混合，所得混合物搅拌1小时。在蒸发掉溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。汇集所需的液分被汇集，并浓缩至干涸，所得的残留物溶解在50ml 2N的盐酸中，加热回流1小时。在蒸发除掉溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。汇集所需的液分，并经受逆相高性能液体色谱法，在该方法中使用十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。此后，汇集所需液分，并与稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以此方法获得850mg以固体形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.0-2.45(2H，m)，2.32(3H，d)，2.5-2.9(2H，m)，3.1-4.0(7H，m)，5.1-5.35(1H，m)，6.92(2H，d)，7.30(2H，d)，7.8(1H，d)，8.20(1H，d)，8.37(1H，s)，8.6-8.9(1H，m)，9.30-9.80(5H)FAB MS(m/z)：465
                       发明例105
2-[4-[((3S)-1-(亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸二盐酸化物
该化合物根据发明例104的方法制备。
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，t)，2.37(3H)，4.10-4.40(1H，
m)，6.42(1H，s)，7.00(2H，d)，7.45(2H，d)，7.60(2H，m)，
8.30(1H，s)，8.70(1H，br)，9.25-9.80(5H)
                        发明例106
3-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸化物
2.0g 3-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶解在100ml乙醇中，随着冰冷却及搅拌，将氯化氢鼓泡入如此制备的溶液中达到饱和水平。所得溶液在室温静置18小时。在蒸馏掉溶剂后，如此所得的残余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，并静置该溶液18小时。然后蒸掉溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂，由此获得1.1g 2-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二盐酸化物。将1.1g如此所得的化合物溶解在15ml乙醇中，所形成的溶液按顺序与566mg乙酰基亚氨酸乙酯盐酸化物及694mg三乙基胺混合，接着在室温搅拌18小时。在蒸馏除去溶剂后，如此所得的残余物溶解在50ml 2N盐酸中，然后加热回流30分钟。在冷却并接着蒸馏掉溶剂之后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱体，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂。如此汇集的所需的液分经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。此后，汇集如此洗脱的所需的液分，再与稀盐酸混合，并浓缩至干涸，以此方法获得490mg以固体形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.1-2.4(2H，m)，2.22(1.5H)，2.29(1.5H)，3.08(1H，dd，J＝13.7 and 7.8Hz)，3.30-4.00(5H，m)，4.36(1H)，5.00-5.20(1H)，6.80-6.90(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.32(1H，s)，8.58(0.5H)，8.66(0.5H)，9.32(2H，br)，9.38(0.5H)，9.45(0.5H)，9.50(2H，br)
下面发明例107至110的化合物根据发明例106的方法制备。
                       发明例107
2-[4-[((3S)-1-(亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基]丙酸二盐酸化物(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d)，7.70-8.20(4H，m)，8.45(1H，s)，8.50-8.80(1H)，9.45(3H，br)，9.63(2H，br)
                        发明例108
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基]丙酸二盐酸化物(固体)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.50(6H，m)，8.93(1H)，9.45(3H，br)，9.62(2H，br)
                         发明例109
3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(1-(亚氨代丁基-4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57(2H，m)，
1.71(2H，br)，2.03(2H，br)，2.52(2H，t)，3.18(1H，m)，
3.40-3.90(5H)，4.00(1H，t)，4.68(1H，br)，6.96(2H，d，
J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.40(6H，m)，
8.86(1H)，9.32(3H，br)，9.58(2H，br)
                        发明例110
2-[4-[((2R，4S)-1-亚氨代乙酰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二盐酸化物
(固体)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，m)，2.27(1.5H，s)，2.37
(1.5H，s)，5.10-5.50(1H，br)，7.00(2H，d)，7.10-8.70(6H，
m)，9.10-9.60(6H，br)
                        发明例111
3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二盐酸化物
a)3.2g 2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶解在50ml乙醇和50ml二氯甲烷的溶剂混合物中，在冰冷却及搅拌过程中，氯化氢被鼓泡入该溶液中，直至达到饱和水平。如此制备的反应混合物在5℃静置48小时。在蒸馏掉溶剂后，如此所得的残余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，将该溶液保持在室温24小时。以后，通过蒸馏除去溶剂，以获得3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯盐酸化物。如此所得的酯化合物溶解在30ml四氢呋喃和30ml水的溶剂混合物中。将1.6g 2-叔-丁氧基羰基亚氨基-2-苯基乙腈和2ml 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯加到该所得的混合物中。在室温搅拌24小时后，所得反应溶液用乙酸乙酯萃取并干燥，在蒸馏除去溶剂后，所得残余物通过硅胶柱色谱法(使用氯仿/甲醇混合物作洗脱剂)而纯化，由此所得2.4g 3-[5-(N-叔-丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基]2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(固体)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.58(9H，s)，1.80-2.50(4H，
m)，3.28(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.80-4.50(6H，m)
b)2.4g在上述步骤a)中获得的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶解在30ml四氢呋喃中，如此制备的溶液与溶解200mg氢氧化钠于5ml水中所形成的水溶液混合，将该混合物搅拌72小时。在蒸馏除去溶剂后，如此所得的残余物溶解在10ml浓盐酸中，并将该溶液在室温搅拌1小时。在蒸馏掉溶剂后，所得残余物经受柱色谱法，在该方法中使用由高孔隙聚合物型的合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物：Diaion HP-20)填充的柱，并用水/乙腈混合物作为洗脱溶剂，汇集如此洗脱的所需的液分，再与稀盐酸混合，并浓缩至干涸，以此方法获得1.1g的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-2.30(4H，m)，6.90(2H，d)，7.29(2H，d)，7.30(1H，s)FAB MS(m/z)：438(M++1)
                        发明例112
[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二盐酸化物
1.6g的[5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧乙酸甲酯溶解在100ml的乙醇中，随着冰冷却及搅拌，将氯化氢鼓泡入所制备的溶液中至饱和程度。将如此处理的溶液加热至室温，并在此温度保持18小时，在蒸馏掉溶剂后，如此获得的残余物溶解在20ml乙醇中，并将该溶液在搅拌的同时滴加到5N的氢氧化钠水溶液中。搅拌10分钟后，所得反应溶液用氯化钠饱和，并用氯仿萃取三次(按顺序200ml、100ml、和100ml)然后用碳酸钾/硫酸镁混合物干燥，在蒸馏掉溶剂后，如此所得残余物溶解在50ml乙醇中。将所得的溶液与1.0g氯化铵混合，然后与200ml含12％氨的乙醇溶液混合，并搅拌该混合物96小时，在蒸馏掉溶剂后，如此获得的残余物经受逆相高效液体色谱法，在该方法中使用由十八烷基键合的硅胶装填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脱溶剂。此后，汇集如此洗脱的所需的液分，并与稀盐酸混合，然后浓缩至干涸。以此方法，获得0.7g粉状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.96-2.32(2H，br)，2.80-3.60(8H，br)，4.75
(2H，s)，5.10(1H，br)，6.48(1H，d，J＝8.8Hz)，6.51(1H，s)，6.76(1H，
s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.27(2H，br)，
9.42(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)
                        发明例113
[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二盐酸化物
0.65g的[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二盐酸化物被溶解在50ml乙醇中，将0.2ml亚硫酰氯添加到上述冰冷却的溶液中，将所得混合物在室温搅拌18小时。此后，将得到的反应溶液浓缩至干涸，在水中溶解一次，然后再浓缩至干涸，以此方法获得0.65g固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，t)，2.11(2H，br)，3.30(4H，br)，4.20(2H，q)，4.84(2H，s)，5.08(1H，br)，6.53(2H，s)，6.75(1H，s)，7.10(1H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，9.18(2H)，9.38(2H)，9.66(2H，br)
                      试验例1
水溶性测量
将定量的水加到不同量的各试样中，将此混合物在搅拌机上于25℃搅拌10分钟，结果列于表1中。
                      表1
    化合物     水溶性
    DABE*1     5mg/1ml或更少
    发明例19的化合物     450mg/1ml或更多
    发明例21的化合物     600mg/1ml或更多
    发明例25的化合物     500mg/1ml或更多
    发明例45的化合物     200mg/1ml或更多
    发明例73的化合物     450mg/1ml或更多
    发明例96的化合物     400mg/1ml或更多
    发明例104的化合物     450mg/1ml或更多
    发明例108的化合物     350mg/1ml或更多
*1：DABE，1，2-双(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷
这样，本发明的化合物比现有技术的化合物明显地更容易溶于水。
                      试验例2
抗凝血活性的测量
用离心机由人血制造血浆试样。将100μl血浆制品添加到100μl含或不含试验化合物的生理盐水溶液中，将混合物在37℃静置2分钟，把预先在37℃恒温的100μl0.02M氯化钙溶液添加到该混合物中，然后用CLOTEC(Sanko Junyaku Co.，Ltd.)测量凝固时间。未加入试验化合物而测量出的凝固时间作为对照，二倍于对照的凝固时间的试验化合物的浓度(此后以“CT2”表示)被计作抗凝血活性指数。典型例子的结果显示于表2中。
                      试验例3
活化的凝血因子X(FXa)抑制活性的测量
180μl含试验化合物的生理盐水与200μl的Tris-HCl缓冲液(pH8.4)和100μl1mM S-2222(Kabivitrum AB)的水溶液混合，该混合物在37℃培育。20μl含0.6单位/ml的人FXa的Tris-HCl缓冲盐水被添加到该混合物中。在此温度培育15分钟后，通过添加100μl60％乙酸停止反应，并测量反应混合物的吸收率。未添加试验化合物的反应混合物用作空白，而另外一个在添加FXa之前加入60％乙酸的反应混合物用作对照，每种试验化合物的能抑制50％FXa活性的浓度(此后用“IC50”表示)被计作Fxa抑制活性指数，典型例子的结果显示于表2中。
                    试验例4
凝血酶抑制活性的测量含6mg/ml血纤维蛋白原(类型1，Daiichi PureChemicals Co.，Ltd.)的100μlTris-HCl的缓冲盐水(pH7.45)(TBS)与100μl生理盐水溶液混合。在37℃将100μl含不同量凝血酶(用于局部施用Sankyo Co.，Ltd.)的Tris-HCl缓冲盐水(pH7.45)加到上述制备的混合物中，以便用CLOTEC(Sanko Jmyaku Co.，Ltd.)测量凝固时间，并制出校准曲线。使用添加了每种化合物的100μl生理盐水溶液测量凝固时间，由此获得每种试验化合物的抑制率(％)。根据抑制百分比计算抑制50％凝血酶活性的每种化合物浓度(此后用“IC50”表示)，该化合物的浓度被定作抗凝血酶活性指数。典型例子的结果显示于表2中。
表2
Figure C9711074501601
从表2所示的结果可明显看出，与已知作为抗凝血剂的DABE相比，本发明的每种化合物通过它的特有的抗Fxa性显示了很强的抗凝血活性。
                     试验例5
口服抗凝血活性的测量
在麻醉情况下，给每个雄STD：Wistar大鼠分别口服每种试验化合物的水溶液，剂量为每公斤体重10ml。定期收集血液样品，并由样品获得血浆制品，以测量活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。以同样方式，服用纯水测量APTT，并用作对照例。计算该试验例/对照例的APTT比率，并用作抗凝血活性指数。典型例子的结果显示于表3。
                      表3
    化合物              试验例/对比例APTT比率
    (剂量)    0.5小时    1小时    2小时     4小时
发明例45的化合物(100mg/kg)     1.63     1.52    1.48     1.28
发明例48的化合物(100mg/kg)     1.46     1.42    1.41     1.18
发明例61的化合物(100mg/kg)     1.40     1.28    1.21     1.09
发明例89的化合物(100mg/kg)     1.24     1.22    1.17     1.14
发明例96的化合物(100mg/kg)     1.68     1.64    1.57     1.42
发明例98的化合物(100mg/kg)     4.07     3.96    3.37     2.19
发明例105的化合物(100mg/kg)     2.69     3.60    2.41     1.66
发明例108的化合物(100mg/kg)     2.12     2.18    1.69     1.39
如表3所示，口服每种本发明的化合物可明显观察到血浆凝固时间的延长效果。
                      试验例6
给大鼠一次口服的毒性试验
将发明例45的化合物溶解在蒸馏水中，以每公斤体重2000mg的剂量给二只六周大的每只雄性SLc：SD大鼠口服，在14天的观察中未发现致命情况。
                      试验例7
给大鼠重复口服的毒性试验
将本发明化合物的每一种溶解在蒸馏水中，给五只五周大的雄SLc：SD大鼠按每只每公斤体重800mg的口服量服用，一天口服一次，重复10天以观察死亡率。结果显示于表4中。
                        表4
    化合物     口服的各个数     致命情况
发明例19的化合物     5     0
发明例25的化合物     5     0
发明例45的化合物     5     0
发明例69的化合物     5     0
发明例88的化合物     5     0
                       试验例8
以动静脉分路模式通过给大鼠口服施用的抗血栓形成效果
通过稍微改进的公开于Thrombosis Research，第54卷，第399-410页(1989年)的方法测量口服本发明化合物的抗血栓形成效果。
将预定量的试验化合物溶解在纯水中，并给雄STD：Wistar大鼠口服，在服用后将鼠麻醉15分钟。将动脉夹钳夹到如此麻醉的老鼠最靠近颈动脉处，以停止血液循环，把用生理盐水填充的分路器的一端插入并固定，同时分路的另一端插入颈静脉并固定。在这个例子中，分路器是这样制备的，使铜线(0.17mm直径及20cm长)处于聚乙烯管(Hibiki No.5；5/3mm外径及21cm长)中，并用3mm硅氧烷管将管子的每一端与一聚乙烯管(Hibiki No.3，1mm外径及3cm长)连接起来。在服用30分钟后，除去动脉夹钳，以便让血液流入分路器。血液循环7分钟后，将铜线与形成的血栓一起拉出，用10ml生理盐水洗涤。此后，形成在铜线上的血栓量根据公开于Journal of Biological Chemistry第193卷，第265-275页(1951年)的方法作为蛋白质测定。作为对照例。以水代替试验的化合物服用，以计算服用化合物后的血栓形成抑制率。结果于表5中。
                           表5
  化合物      剂量(mg/kg)   形成的血栓(μg) 血栓形成抑制(％)
    水     -     890±102     -
例45的化合物     10     585±85*1     34
    30     356±51*1     60
平均值±标准误差(n＝6)
*1：P＜0.05(每个对照例)
如表5所示，口服观察到了有效的血栓形成抑制效果。
尽管本发明已通过详细说明及其实施例进行了描述，很明显本领域的熟练人员在不脱离本发明的精神及范围的情况下，可以做出多种改变和改进。

Claims (7)

1.一种制备以下述式(1e)表示的芳族脒衍生物或其盐的方法式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0-4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，该基团被一个
Figure C9711074500022
基团取代，其中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基，而用式 表示的基团是吲哚基，该方法包括下述方法(1)-(4)中的一种方法：(1)使以下所示的式(3)化合物
Figure C9711074500024
式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子，Y是吡咯烷基或哌啶基，该基团被一个叔丁氧羰基取代；而由式 代表的基团是吲哚基，在卤化氢存在下与下式化合物反应
              R5OH
式中R5是C1-C6烷基然后将所得到的以下所示的式(4)化合物或其盐
Figure C9711074500032
的定义如上所述而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，R2是氢原
子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基，与氨反应而得到以下所示的式(Ia)化合物或其盐；式中R1，R3，R4，n，A，X和
Figure C9711074500034
基团
的定义如上所述，而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，R2是氢原
子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基，接着进行以下的步骤(a)或步骤(b)：
步骤(a)包括用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液进行水解，并与以下所示的式(5)的亚氨酸酯(imidate)化合物反应
Figure C9711074500041
式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基(imidoyl)；或
步骤(b)包括与以下所示的式(5)的亚氨酸酯化合物反应
式中R6，R7和R8的定义如上所述，以引入一个亚氨基，并用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液进行水解；
(2)用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液水解以下所示的式(Ia)化合物或其盐式中，R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1
-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A
是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子
的烷氧基羰基取代；X是一个单键、氧原子
或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式
表示的基团是吲哚基，然后使所得到的如下所示的式(Id)化合物或其盐
式中：
R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基、或羧基-C1-C6烷基；R3是
氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A2是具有1至4个
碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或
硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式
Figure C9711074500053
表示的基团是吲哚基，与如下所示的式(5)亚氨基酸酯化合物反应。
式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基；
(3)将以下所示的式(Ia)化合物或其盐：
式中：
R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1
-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A
是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子
的烷氧羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代
的吡咯烷基或哌啶基；而用式 表示的基团是
吲哚基，与以下所示的式(5)亚氨酸酯反应，
式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基，并用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液水解所得到的化合物；
(4)将以下所示的式(Id)化合物或其盐：
Figure C9711074500064
式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式
Figure C9711074500071
表示的基团是吲哚基，与如下式(5)的亚氨基酸酯化合物反应，
Figure C9711074500072
式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中应用下述方法制备在该方法中的下式(Ia)化合物或其盐
Figure C9711074500073
式中R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子的烷氧基羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而以式 表示的基团是吲哚基，该方法包括将如下式的式(3)化合物
Figure C9711074500075
式中：
R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1
-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A
是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子
的烷氧基羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y是吡咯烷
基或哌啶基，该基团被叔丁氧基羰基取代；用式
Figure C9711074500081
表示的基团是吲哚基，在卤化氢存在下与下式的化合物进行反应
                R5OH
式中R5是C1-C6烷基；然后将所得到的如下所示的式(4)化合物或其盐
Figure C9711074500082
式中R1，R2，R3，R4，R5，n，A，X和
Figure C9711074500083
的定义如上所述，而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，与氨反应而得到式(Ia)的化合物或其盐。
3.根据权利要求1的方法，其中应用下述方法制备在该方法中的下式(Id)化合物或其盐式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式 表示的基团是吲哚基，该方法包括用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液水解以下所示的式(Ia)化合物或其盐：
Figure C9711074500092
式中：
R1，R3，R4，n，X，Y1和式 的定义如上所述，
R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；而A
是具有1至4个碳原子并被具有1-6个碳原子的烷氧基羰基取代
的亚烷基。
4.根据权利要求1的方法，该方法包括将(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-(3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸C1-C6烷酯或其盐与无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液反应，以得到(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸或其盐
5.根据权利要求1的方法，该方法包括将-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-((3R)-3-吡咯烷基)氧代]-苯基]丙酸或其盐与C1-C6烷基-乙酰亚氨酸酯或其盐反应，以得到2-[4-[((3R)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸或其盐。
6.权利要求1的方法，该方法包括将3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸C1-C6烷酯或其盐与乙酰亚氨酸C1-C6烷酯或其盐反应并进一步将所得到的化合物与无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液反应，以得到2-[4[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-亚氨基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸或其盐。
7.权利要求1的方法，该方法包括将-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸或其盐与卤化亚硫酰和C1-C6烷醇反应，再将所得到的化合物与乙酰亚氨酸C1-C6烷脂或其盐反应，并进一步将所得到的化合物与无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液反应，以得到2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸或其盐。
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