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經濟部屮央榀準局β工消伢合作社印^ 明（ι) 發明之領域 本 發 明 為 m 於 芳 族 牌 衍 生物及其鹽 9 由 於 對 活 化 的 凝 血 因 子 X (後 文 稱 為 "FXa ") 具 有 可 逆 性 抑 制 作 用 9 因 而 顯 示 強 力 抗 凝 血 功 效 且 可 經 Π 投 藥 Ο 本 發 明 也 有 關 一 .種 抗 凝 血 劑 » 或 含 有 芳 族 味 衍 生 物 或 其 鹽 作 活 性 成 分 之 血 栓 -或栓塞- 預 防 或 治 療 劑 〇 發 明 之 背 景 先 前 技 術 t 試 圖 開 發 一 種 抗 凝 血 海 劑 作 為 抗 血 拴 劑 0 然 而 > 已 知 此 種 抗 凝 血 劑 由 於 會 抑 制 凝 血 也 會 抑 制 凝 血 誘 生 的 血 小 板 凝 集 作 用 t 因 此 容 易 引 起 出 血 傾 向 且 難 以 止 血 〇 意 圖 克 服 此 等 問 題 9 曾 曹 試 基 於 抑 制 凝 血 0 以 外 的 抑 制 機 轉 來 開 發 抗 凝 血 劑 〇 努 力 结 果 發 現 t 如 下 式 (2)所 代 表 之 1 , 2- (5 -味基- 2- .苯 并 喃 基 )乙烷1 (後 文 稱 為 ” DABE")由於具有PXa 丨抑 制 作 用 可 用 作 抗 凝 血 劑 (Thr * 0 D ib c ί s i s Re ί S € ί a r k c h i . Vo 丨1 · 19 , P ► P . 339 -349 丨， 1 980 ) :
然而，DABE之缺黏為其具有FXa及凝血誨雙重抑制活性 ，且難以充分分開，DABE之水中溶解度極低，經口投藥時 並未顯示抗凝血功效。結果，由臨床觀點看來，眾人目光 皆集中於開發一種對FXa具有高度專一性及強力抑制功效 本坻法尺度边用中aa家樣毕仰5)肀4規格（210x297公 81. 7. 20.000ik (!!) (請先閲請背而之注意事項#填茗本頁) 装_ 訂 線· Λ 6 η 6 明説明（2 ) ,具有高度水中溶解度，且口服有效蕖物。 發明之概述 有鑑於此，發明人對各類型芳族味衍生物之合成進行廣 泛徹底的研究且評估其藥理性質。研究結果發現如下通式 (1)所代表之芳族味衍生物或其鹽具有绝佳水中溶解度， 卽使以口服投藥為例，經由具有高度專一、可逆的FXa抑 制活性而顯示強力抗凝血功效，可用作各種由於血栓及栓 塞所致疾病之預防及治療藥。基於此等發現而完成本發明 換言之，依據本發明提供一種如下通式（1)所代表'之芳 族味衍生物或其藥物可接受性鹽： 閱 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 h% % 本 π 裝
X-(CH2)„-'i ⑴ 玎 線 經濟部中央標準局貝工消许合作社印3i 式中R1為氫原子或低级烷氧基；R2為氫原子，低级烷基， 低级烷氣基，羧基，烷氣羰基，羧基烷基，或烷氧羰基烷 基為氫原子，羧基，烷氣羰基，羧基烷基，烷氧羰基 烷基，羧基烷氣基，或烷氧羰基烷氣基；P為氫原子，羥 基，低级烷基或低级烷氧基；η為0至4之整數；A為具1至4 磺原子之烷撑基，其可具有選自羥烷基，羧基，烷氣羰基 ，羧基烷基及烷氣羰基烷基中之1或2取代基；X為單鍵， 氧原子，硫原子或羰基；Y為任意具有一取代基之飽和或 不飽和5-或6-員雜環族部分或環形烴部分，任意具有一取 本紙汝尺度边用中困8家揉準（CNS) T4規怙（210X297公法）4 81. 7 . 20.000f(c (11) 五、發明説明（3 ) A6 B6 基 烷 胺 之 基 代 取 一 有 具 意 任 或 基 胺 之 基 代
苯較 基基 吩一 瞜任 并之 苯中 ,基 基萘 喃氫 呋四 并及 苯基 ,萘 基 ， 跺基 吲唑 自噻 選并 為苯 基 ， 之基 表唑 代眯 所并 苯基 ，吩 基噻 唑并 咪苯 并 ， 苯基 ,跺 基吲 吩為 噻好 并更 苯 ·’ ,基 基萘 喃氫 呋四 并或 苯基 ,萘 基 ， 晬基 吲唑 為噻 好并 成 性 活 作 鹽 其 。 二 物Η 台 合 .u或 ){防 (1預 式- 通 有 含 種控 一 血 供或 提劑 也血 。 明凝 基發抗 萘本之 或 分 塞 栓 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 明 説 節 細 之 明 發 ί 鏈 式直 通何 任 表 代 所 有 具 中 物 合 化 明 發 本 之 至基 111 烷 级 低 作 用 可 皆 基 烷 形 環 或 支 之 子 原 碩 包 例 範 其 , 级 基低 丁 〇 级等 三基 或己 级環 二 ， , 基 基戊 丁環 基基 丙丁 異環 基基 丙丙 , 環 基 ， 乙基 , 己 基 ， 甲基 含戊
6 至 i 1 氧 有丙 具異 可 - 基基 氧氧 烷 JE 基 基 氧-Τ 甲级 含 三 包或 例级 範 二 其 ， 〇 基 子氧 原丁 基 氧 乙 烷 〇 等 基 氣 羰 氧 烷 訂. 有 具 別 ，分 基好 氧更 烷 -基子 羧原 , 碩 基 烷 基有 羰具 氧好 烷較 基基 烷烷 基羥 羧及 , 基 基氧 羰烷 氧基 至 經濟部申央標準曷KK工消費合作社印製 至 基基 羰甲 氧基 乙羧 , 含 基包 羰例 氧 範 甲之 含基 包烷 例基 範羧 之 〇 基等 羰基 氣羰 烷氣 〇 丁 子 ， 原基 磺羰 氧 丙 値 4 氣基基 甲乙羧 含基 。 包羰等 例氧基 範甲丙 之 ，基 基基羰 烷 甲氧 基基乙 毅 0 , 氣氧基 烷丙丙 〇 -基 等基羰 基甲氣 丙基甲 基羰 ， 羧氧基 . 乙 乙 基 ，基 乙基羰 基甲氣 羧基乙 羰 , 本紙張尺度通用中®囲家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）5 82.3. 40,UU0 2i〇 犯 3 A6 B6 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基羰基， 原吡咯有形含環基按幾烷用含甲节，等 氣氧羰基y 雜含¾含環包及憨 5 院，應包按胺基基 丙乙氣丙 Η 二包，為和例分烷- 基可好一一亞甲韹 基，乙羥 j 或例啶好飽範部级1基胺。較 -胺烷 羧基 ，一範嘧更不之族低基院亞基例-sa 亞 ， ,氧基基 Μ 。有之氫。或基環，甲基，烷範一 ，，基 基甲氧乙 Μ 等含環六等和烷雜基 唆基胺之，基基氧 氧基乙羥^, 基好族，唞飽胺等烷亞 烷-S基基烷啶烷 乙羰基 撑較環喃嗎。。此级£基1-代醯胺咯 ’ 基氧羰基 Θ 甲分雜呋，啶等於低’援胺及取甲亞吡基 矮甲氣甲 HEI 部佳M酮 _ 基用含 _^醒基的胺1-, 含甲羥由 -族較四啶及己可包甲院烷甲分 ， ，基列 。 基包，含且基環種，脈啶環。好SS，胺部棊基唞上數 氧例基包子撑雜此唞，咯，等較 基基亞基啶甲吡.子 甲範氣例原甲員 。__1«;基基例^^胺為胺咯胺為下穿 基之甲範碩三6-子，啶之戊丙範-Γ_醯好之吡亞好況磺 矮基基之g4,或原唞咯子環胺之£烷更基，，更情31¾ 含氧羰基15基5-氧唑吡原含 ——基-S节 ，·，烷基基.，種M3 包烷氣烷有撑和及咪，雜包基代一 基等胺啶醯等此 1 例基丙羥具乙飽氮，唞作例乙取， 烷基及ftt烷基=有 範羰，。。，不自啶吡子範胺之基-胺胺基 -级羰基具 之氣基等等基或選师，原之，分 sta ，亞胺基低氣烷別 基烷氧基基撑和偽，唑氮分基部甲，基基等烷 ，烷胺各 氧 .Λ甲氧 丁甲飽，啶眯個部甲烴胺基烷羰此级基 ，-s好 院等基乙羥含 子咯 ，一烴胺形 ，烷基醯於低鹺基.1-較 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）6 82.3. 4ϋ,υυο Α6 Β6 2i〇^d 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之式（1)化合物由於存在有一個不對稱磺原子，’ 因此具有光學異構現象或立體異構現象。其光學異構物， 立體異構物及其混合物皆含括於本發明之範圍内。 本發明之式（1)化合物之鹽並無持殊限制，但規定其為 藥物可接受性者。此等鹽之範例包含：無機酸鹽如氫氯酸 鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽等； 有機磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，2-羥乙烷磺酸鹽，對甲苯磺酸 鹽等；及有機羧酸鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，草酸鹽，丙二酸 鹽，丁二酸鹽，戊二酸鹽，己二酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯 二酸鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸鹽等。 本發明之式（1)化合物之最佳範例如下： 2[4-((3S)-l-(l-亞胺乙基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(7-腺基-2-萘基）丙酸； (+ ) - 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 - ( 1 -亞胺乙基）-3 -吡咯啶基）氣基] 苯基]-3-(7-麻t基-2-萘基）丙酸； (2S)-2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）氣基] 苯基]-3-(7-滕基-2-萘基）丙酸； 1 (2R)-2-[4-[((3R)-l-(l-亞胺乙基）-3-¾ 咯啶基）氧基] 苯基]_3_(7_片长基_2_秦基）丙酸； 經濟部t央標準局eor工消費合作社印製 2-[4-(1-(1-亞胺乙基）-4-师陡基）氧基]苯基]-3-(7 -膝 基-2-萘基）丙酸； (+ )-2-[4-(1-(1-亞胺乙基）-4 -师淀基）氣基]苯基]-3-(7 -膝基-2 -萘基）丙酸； 2-[4-[(l-U-亞胺乙基）-4-师啶基）氧基]苯基]-3-(5-本紙張度適用中因國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）*7 82.3. 40,000 A6 B6 2109C8 五、發明説明（6 ) 牌基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸； 2- [4-[((2S)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）甲氣基]苯基] -3- (5长基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸； (+ )-2-[4-[((2S)-l-U -亞胺乙基咯啶基）甲氣基] 苯基]-3 - ( 5 ϋ基苯并[b ]噻吩-2 -基）丙酸； 3- [4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）氣基]苯基]-4 -(5 -片恭基苯并[b]噻吩-2-基）丁酸； 2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-¾咯啶基）氣基]苯基]-3 -(6 -只恭基-卜乙基-2-吲哞基）丙酸； 2-[4-[((3R)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）氣基]苯基]-3 -(6-膝基-1-乙基-2-吲晬基）丙酸；及 2-[4-[ (1-(1-亞胺乙基）-4-师啶基）氣基]苯基]-3-(6-滕 基-：1 -乙基-2 -吲跺基）丙酸。 基本上，可依據如下反應式生産本發明之式（1)化合物 。換言之，式（3)之腈形式與醇（R5〇H)於鹵化氳存在下反 暱。所得亞胺酸鹽形式（4 )與氨反應而得芳香膝衍生物 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -装_ 訂· 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 p%3 (CHa)n-Y (3) R50H/H" 82.3. 40,000 本紙張尺度通用fa國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297么'货）8 五、發明説明（7 )
KH：
6 6 ΛΠ (4 )
•X-(CK2)n-Y (請先閲請背而之注意事項洱塡筠本頁) 經濟部屮央櫺準局貝工消份合作杜印¾ 之定義如前 以下將詳 之反應之進 或過量之具 丙醇等，於 所葙可使用 氣仿，二氯 槪略@言， 時時間。較 烴溶劑如氣 a )
述。及R 5為低级烷基。 细説明前述反應順序。晴形式（3)與醇（R5(3H) 行方式，例如，可绖由令睛形式（3)與等莫耳 有1至6碩原子之醇（R50H),例如甲醇，乙醇， 鹵化氫如氯化氫，溴化氫等存在下反應。若有 i容劑，例如選自脂肪族醚如乙醚等，鹵化烴如 甲烷等，質子惰性溶劑如苯等，及其混合液。 反應偽於由-20C至60C之溫度進行3至220小 好反應偽於過量甲醇或乙醇存在下，使用鹵化 仿或二氨甲烷，於由-8t至30t：之溫度進行10 至9 6小時時間 如此所得 如下，經由 統内反應， 醇等，脂肪 之亞胺酸鹽形式（4)與氨間之反應之進行方式 令亞胺酸鹽形式（4)與氨於溶劑或混合溶劑条 溶劑例如選自具1至4硪原子之醇，如乙醇，丙 族醚如二乙醚等，鹵化烴如氛仿等，質子惰性 本紙法尺度边用中8國家樣iMCNS)肀4規tM2〗0x297公龙）9 81. 7. 20.000^(11) 裝< 訂 線· oc a A τ- c< 6 6 ΑΠ 經濟部中央榀準局员工消#合作社印3i 五、發明説明（3 ) 溶劑如苯等，及Η, Ν’-二甲基甲醛胺及二甲亞逋。反應可 於由-10Ό至140¾之溫度進行0.5至200小時時間，較好於 由-8C至30T：之溫度於乙醇内進行10至96小時時間。 當用作起始物料之睛形式（3)具有一掴羧基或烷氧羰基 時，羧基或烷氧羰基可葙亞胺酸鹽之生成反®酯化，或舆 所用醇（RsOH)進行酯交換反應而酯化。结果由於藉此反應 所得化合物（la)中之羧基經過酯化，因此當生産具有游離 羧基之芳族味衍生物時需將化合物（la)水解。 水解反《之進行方式可於無機酸如氫氛酸，硫酸等，或 有機酸如甲苯磺酸等之水溶液内於由至回流溫度。 較好由-5υ至回流溫度之溫度下，處理化合物（la)绖歴 0.5至550小時，較好為0.5至350小時。 當化合物（la)含有一個對強酸水解反S敏感之基時，較 好於水解反應前使用保護基如三级丁氧羰基等保護味基， 随後於鹼性條件下進行酯水解反® ,接著脱去保護。牌基 之保護作用可绖由令化合物（la)與2-(三级丁氣羰基氧基 亞胺基.）-2-苯基乙睛於水，甲醇、乙醇，四氫呋喃，二氣 陸圍，丙詷或其混合物内，於齡如1,8 -二吖二環[5,4,0]-7-十一烯等存在下反應而進行。反應可於由0至50t：,較 好由5至30t：之溫度進行0.5至48小時，較好1至24小時時 間。 如此經保護的化合物之酯水解反應及随後之脫去保護作 用，可藉由使用氫氣化納或氫氣化鉀水溶解，然後使用鹽 酸於水或含水溶劑，如乙醇，甲酵，四氫呋喃，二氧陸園 (請先閲請背而之注意事項再填窍本頁) 本紙汰尺度边用中SS家揲準(CNS)甲4規格（210x297公龙）10 81. 7. 20,000^ (II) 五、發明説明（9) Λ 6 Π 6 等内，處理經保護的化合物而進行。酯水解反應可於由0 至50t：,較好由5至30D之溫度進行0.5至48小時，較好由 1至24小時時間。脱去保護反應可於0至60小時，較好於25 C之溫度進行0 . 5至2 4小時，較好1至6小時時間。 當兩個烷氣羰基聯結到化合物（la)之A基中之一値碩原 子時，水解反應及脫羧基反應可同時依據如下反應式進行
COOR5 ! (CH2)rC-(CH2)v ~ j
-X-(CK2) n-Y (請先閲請背而之注意事項再填窝本頁) C00R: (lb) 装· H +
CQOH ! (CH2LCH(CH2)n
X-(CH2) n-Y (lc) 如上反應式中，义及·各別為0或1,而R1, R2， R3， R4 訂 線· 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印¾ X , Y及 ΘΟ 之定義如前 此反應可於無機酸如氫氛酸，硫酸等或有機酸如甲苯磺 酸等水溶液内，於由-2010至回流溫度，較好由-5 =至回 流溫度之溫度下進行0.5至550小時，較好0.5至350小時時 間。 當於其Υ基具有亞胺烷基之化合物Ue)作生産作本發明 本紙乐尺度边用中S S家樣準（CNS)甲4規格（210X297公:¢) 11 81. 7. 20.000^ (ί!) 210Qua A 6 η 6 五、發明説明（ιυ) ' 之式（1)化合物時，可經由令於其γ基具有一级或二级胺基 之化合物（Id)與亞胺酸鹽化合物（5)依據如下反應式反應 而得：
X-(CH2)n-Y: (Id) (請先閲請背而之注意事項#填筠本頁) HR: (5) R5 —々 0R;
-(CH2) n-^ (le) 線 經濟部中央榀準局兵工消伢合作杜印奴
如上反醮式中，Y1為前述具有一级或二级按基作取代基之F基 之變化基，Y2為前述具有亞胺烷基作取代基之Y基之另一 受化基，R.s及R 7各自為氫原子，低级烷基或苯基而R8為低 级烷基或苄基.而R1, R2, R3, R“，n, A, X及 之定義如前。 ^ 此反應例如可經由令化合物（Id)與等莫耳或過量亞胺酸 鹽化合物（5)於鹼如三乙胺，氫氧化銷，氫氧化鉀等存在 下，於水或溶劑或混合溶劑糸统内反應而進行；溶劑偽選 自例如具有1至4碩原子之醇類如乙醇，丙醇等，脂肪族ffi 本紙法尺度边用中国困家樣準（CNS)甲4規格（210X297公Λ) 12 81. 7. 20.000^ (1!) 五、發明説明（U) Λ 6 η 6 經濟部屮央楳準局貝工消费合作杜印3i 如二乙醚等，鹵化烴類如氛仿等，及Η, Ν’-二甲基甲醛胺 ，及二甲亞《。反應係於-20"C至70Ό之溫度進行1分鐘至 16 8小時時間，較好於由-1010至40¾之溫度進行1分鐘至 7 2小時的時間。 當亞胺醛基形式（le)具有一値烷氧羰基時，烷氣羰基可 水解成羧酸基。 水解反應可藉由於無機酸如氫氮酸，硫酸等或有機酸如 甲苯磺酸等水溶液内，於由-10¾至回流溫度，較好由-5 至回流溫度下處理化合物（le)缕歴0.5至550小時，較好 0 . 5至3 5 0小時時間而進行。 依據本發明，當原料化合物具有取代基例如羧基，胺基 等時，較好於所需反應前保護此等官能基及隨後脱去保護 基。另一方面，牌之生成反懣等之進行中可無霈保護此等官 能基。此等情況下，可藉由使用保護基如三级丁氧羰基， 苄氣羰基，對硝基苄氧玻基.三苯甲基等進行一级或二级 胺基之保護作用。 碑外，例如依據如下反懕式可得烷氣羧基取代之化合物 ，於咪或亞胺酸鹽之生成反應後進行酯水解反應，接著若 有所需進行再度酯化反應： "Ο
[CHj]
0(CH2)pC0QR9 X-(CH2)n-Y 1) RSOW 2) OH- 本紙5良尺度边用中因S家橒毕（CNS) T4規格（210x297公没）13 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝< 訂 線. (6) 81. 7. 20,000¾ (II)
210MR A 6 η 6 五、發明説明（12)
〇 (CHa)pCOOH
(CH2) (7) WH：
0(CH2)pC00H
Z-^—(CH2)
X-(CH丄 (If) (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) HHn €θ
O(CHj) ,COORla I (CH3) j —·/ X - (CH2) n-Y (ig) 如上反應式中，R3為氫原子或低级烷基，R 1(5為低级烷 基而P為1或2之整數，同時 X , Y及
裝- 訂< 線· 經濟部中央標準局员工消伢合作杜印製 定義如前。 換言之，式（6)所代表之睛化合物舆醇（Rs〇H)於鹵化氫 之存在下尽應；所得亞胺酸鹽•酯化合物藉由鹸處理水解 5 而得亞胺酸鹽•羧酸衍生物（7),其随後與氨反®而得眯 基取代之芳族化合物（If)。藉由對化合物（If)進行酯化可 得到化合物（1 g )。 腈化合物（6)與醇（R50H)之反應。例如可藉由令腈化合 物（6)與等莫耳或過量具有1至6碩原子之醇（R50H)例如甲 醇，乙醇，丙醇等於鹵化氫例如氣化氫，溴化氫等之存在 下反應而進行。若有所需，可使用溶劑或溶劑混合液，例 h/A51c尺度边用中a a家樣準(CNS)甲4規格（210x297公:¢) 14 81. 7. 20.000ik (11) Λ 6 Π 6 經濟部屮央51準局貝工消设合作社印31 五、發明説明（13) 如選自脂肪族咪類如二乙醚等，鹵化烴類如氛仿，二氛甲 烷等，及質子惰性溶劑如苯。反應也可於由-1ΘΌ至60¾ 之溫度進行3至120小時時間，較好可於由-81至30 t：之溫 度進行1 0至9 6小時時間，反應係於鹵化烴溶'劑如氯仿或二 氛甲烷内，於過量甲醇或乙醇共存下進行。所得反應混合 物經濃縮及乾燥後，其餘固體物料使用強驗溶液處理而進 行中和及酯水解，藉此獲得式（7)所代表之亞胺酸鹽•羧 酸衍生物。反應通常偽於由-10=至60Ό之溫度進行0.2至 5小時時間，較好於0至2 5 ΐ：之溫度於氫氣化筘或氫氣化鉀 水溶液内進行0 . 5至2小時時間。 如此所得亞按酸S ·羧酸衍生物（7)舆氛之反應例如可 绖由令衍生物（7)與氛化銨，氨或其混合物於溶劑或混合 溶劑糸统内進行；溶劑偽菜自例如具有1至4碩原子之醇類 如乙酵，丙醇等.脂肪族醚類如二乙醚等，鹵化烀類如氛 仿等，質子惰性溶劑如苯等及Η, Ν -二甲基甲匿胺及二甲 亞《。反應通常偽於由-10Τ至140Χ：之溫度進行0.5至200 小時，較好於由-3 至3 0 之溫度進行1 0至9 6小時時間， 5 所用溶劑為乙醇。 式（If)所代表之眯化合物之酯化反應，例如可經由令化 合物（If)與亞磺薛鹵化物如亞磺醛氛，亞磺醛溴等於具有 1至4磺原子之醇如乙醇，丙醇等内而進行。反應通常係於 由至回流溫度之溫度下進行10分鐘至3 S小時，較好於 由10至60t：之溫度進行10分鐘至24小時時間。 本發明之式U)化合物之结晶，例如可經由使用強鹼 (請先閲請背而之注意I項#填寫木頁) 訂 線- 本紙51尺度边用中8困家谇準(〔阳）肀4規格（21〇><297公龙）15 81. 7. 20,000¾ (11) 2109C8 A 6 Π 6 經濟部中央標準局K3；工消份合作杜印製 五、發明説明（u〇 (OH)型離子交換樹脂，或使用氫氣化鈉，氫氣化鉀等處理 反應完全的溶液而調整所添加的鹽數目，較好調整至1而進 行。所得溶液於由-10^至30=,較好由0至25¾之溫度於 水或溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮等或其混合物，較 好於水/乙醇混合物糸統内進行處理。 如此所得式U)芳族味衍生物或其鹽具有FXa之專一且 卓越的能力因此可用作抗凝血劑及血栓及栓塞之預防劑及 治療劑。由於式（1)化合物即使绖口投藥也可發揮其功效 ，故可應用於绖口及非绖腸道投藥二者。本發明化合物可 依據値別病人之症狀，年龄，體重等而任意改費劑量投藥 。以口服投藥為例，化合物通常偽以5至1 , 0 0 0呢/曰/成人 ,較好由10至500ng /日/成人之劑量投藥。劑型範例包含 錠劑，謬®劑，散劑，粒劑等，其可以尋常方式使用一般 使用之添加劑如《充劑，潤滑劑，黏合劑等而製備。以非 經腸道投蕖為例，化合物可迓皮下注射，靜脈注射，或靜 脈滴注途徑以0.1至100B8/日/成人，較好0.5至30«g/日/ 成人之劑量投藥。 由於本發明化合物基於其卓越FXa抑制活性而顯示高度 抗凝血功效，故此種化合物不會與血小板反應且可應用於 多種由於血栓及栓塞所引起的疾病，例如腦梗塞，腦血栓 ，腦栓塞，一過性腦缺血性中風（TIA),心肌梗塞，不穩 定的心绞痛，肺梗塞，肺栓塞，Berge「氏病，深部靜脈血 栓，彌漫性靜脈内凝血症候群，動脈血管手術後生成栓子 ，動脈瓣置換手術，經皮穿管腔冠狀血管成形術（PTCA), (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁j 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度边用中a S家橒準（CHS) 規格(210X297公龙）16 81. 7. 20.U0(J伥（II) 2109ύ8 A 6 Π 6 經濟部中央榀準局员工消伢合作社印¾ 五、發明説明（L5) 或經皮穿管腔冠狀管道再度生成術（PTCR),血液再度循環 後阻塞，驅體外循環中生成拴子等。 藉由提供下列參考例，本發明例及試驗例供進一步舉例 說明本發明。唯需了解此等範例僅供舉例説明之用，而非 意圖限制本發明之範圍。 參考例1 5-(氰基-3 -甲基-2 -苯并呋喃基）甲基三苯缕氣化物之製備 a) 13.3U 2-乙酵基-4-溴酚，11.0 s溴乙酸乙酯及9.7g 無水碩酸鉀於70B义丙酮内回流加熱2小時。過濾去除不溶 性物料，所得濾液迓濃縮及乾燥。如此所得殘渣溶解於氣 仿，以水洗滌，然後乾燥去除溶劑。如此處理後之殘渣以 乙醇及正己烷之混合溶劑糸統洗滌而藉過濾分離不溶性结 晶。藉此方式，可獲得16.82g乙基（2 -乙匿基-4-溴苯基） 氧基乙酸酯，呈無色板晶。 .P. : 6 6 - 6 8 t： b) 16.8g如上步驟a)所得之乙基（2-乙S基-4-溴苯基） 氧基乙酸酯溶解於100BJI無水乙醇内，乙醇内事先被溶解 s 1 . 2S金屬鈉，所得溶劑於室溫檷拌1 . 5小時。反應溶液倒 入水中及使用乙酸乙酯抽取，所生成之有機層以水洗，然 後乾燥。蒸餾去除溶劑後，藉過濾收集沈澱结晶並以乙醇 洗滌而得5 . 3g乙基5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯，呈無 色細針晶。 mp: 96-97°C ^-NMR (CDC13) S : 1..44 (3H, t, J = 8Hz) , 2.54 (3H, s) , 4.45 (請先閲-!·*?背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙張尺度边用中8國家樣毕（CNS)甲4規格（210x297公*) 1 7 81. 7. 20.000ik (li) 2109 L8_ 五、發明説明（16) Λ 6 η 6 經濟部中央榀準局ex工消费合作杜印¾. (2Η, q, J = 8Hz), 7.43 (2Η), 7.73 (1Η, s) c) 於氮流中，如上步驟b)所得之4.9g乙基5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯，2.0g氡化亞銅及催化有效量之硫酸銅 於40Bil N -甲基-2-吡咯酮於200t：jS拌6小時。冷卻後， 反應溶液倒入水中俥藉過濾去除不溶性物料。所得濾液以 乙酸乙酯抽取，有機層以水洗然後乾燥及濃縮而收集结晶 沈藏。藉此方式，獲得3.1Sg乙基-5-氡基-3-甲基-2-苯并 呋喃羧酸酯，呈淺褐色结晶。 mp: 156-158°C S-NHR (CDC13) S: 1.45 (3H, t, J = 8Hz), 2.60 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 8Hz), 7.67 (2H), 7.99 (1H, s) d) 3.U如上步驟c)所得之乙基5 -気基-3 -甲基-2 -苯并呋 喃羧酸酯溶解於60»JL四氫坱喃内。於其中葙加冰冷卻加 入2.1g碘化鈣（4H 20), 0.63gS*[®氫化物及催化有效量之 硝酸氫納。所得混合物於室溫贤拌18小時，接箸又添加 2.U碘化鈣（4H20)及0.63g鈉®氫化物並於室溫頷外攪拌 18小時。 所得反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌然後乾燥去除 溶劑。如此所得殘渣進行矽謬柱式層析，使用氛仿作溶離 劑，藉此獲得1.96s純2 -羥甲基-3 -甲基-5 -苯并呋喃甲腈。 ^-NMR (CDC13) S: 1.8 (1H, br), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.52 (2H), 7.82 (1H, s) e) 1.92g如上步琛（d)所得之2-羥甲基-3-甲基-5-苯并呋 喃甲腈加入50mil二乙醚内，接箸加入3滴St啶及1.65nil (請先Ml讀背而之注意事項再填窝本頁) 装. 訂 線. 本紙法尺度边用中a S家樣準（CNS) TM規格（210x297公龙）18 81. 7. 20,00Uik (ίΐ) 2109G8 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局月工消货合作杜印^ 五、發明説明（L7) 亞磺醯氣同時藉加冰冷卻，所生成之混合物於室溫携拌 4 . 5小時。反應溶液倒入冰水中並以氯仿抽取，所得有機 層以水，飽和碩酸氫鈉水溶液及水以該順序洗滌，接著經 濃縮及乾燥。藉此獲得1.68g2 -氣甲基-3 -甲基-5 -苯并呋 喃甲睛。 f)1.68g如上步驟e)所得之2-氣甲基-3-甲基-5-苯并呋 喃甲腈及3g三苯膝於二甲苯中回流加熱5小時。冷卻後過 濾收集結晶沈潑而得3 . 6 3 g標題化合物。 mp: > 27 0 °C ^-NMR (CDClj) δ: 2.0-(1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 6.09 (2H, d, J = 16Hz), 7.7 (18H, m) 參考例2 (5 -氰基-3 -苯并呋喃基〉甲基三苯耧溴化物之製備 3)12.158參考例1步琛<:)所得之乙基5-累基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯溶解於68’》文乙醇内，接箸加入5g氫氣化 納及100BJl水，所得混合物於30至40t S拌2小時。加冰 冷卻後，所得反應溶液以稀H C JL洛液調整至P Η 2 ,過濾收 集如此沈澱之结晶及乾烽。藉此獲得10.6g5 -気基-3 -甲基 -2-苯并呋喃羧酸呈無色稜晶。 m. P.:(昇華於 275- 285t)) ^-NMR (CDC13) δ: 2.54 (3Η, s), 7.88 (2H), 8.44 (1H) b)10.64g如上步驟a)所得之5-氰基-3-甲基-2-苯并块喃 羧酸及2.58銅粉加入651〇儿畤唞内，混合物於2105}1拌30 分鐘。加入冰水並以HCJI調整至pHI後.如此被處理之反 (諳先閲請背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 訂 本涞51尺度边用中a困家煤準(CNS) Ή規岱（2丨0X297公没）19 δ!. 7. 20,000¾ (I!) 91 Λ 6η 6 經濟部屮央榀準局Μ工消费合作社印^ 五、發明説明us) 應混合物以氣彷油取，所生成之有機層於减壓下乾燥。如 此所得殘渣使用溶離劑進行矽膠柱式層析。藉此可獲得 6.89s純無色3 -甲基-5 -苯并呋喃甲腈。 mp: 73°C - ^-NHR (CDC13) 8: 2.2β (3Η, d, J = 1.5Hz), 7.53 (3H), 7.85(1H, s) c)7.28g如上步驟b)所得之3 -甲基-5 -苯并呋喃甲腈溶解 於50miL四氯化磺内並於光照筷件下進行回流。所生成之 溶液内徐缓加入由8.25g N-溴丁二醛亞胺及160呢2,2-禺 氮貳異丁睛所組成之混合物。回流加熱3小時後，Μ過濾 去除沈澱物料，所得濾液玻乾燥。如此所得乾殘渣藉矽謬 柱式層析纯化，使用甲苯作溶離劑，因而獲得3. 65s起始 物料3 -甲基-5 -苯并呋喃甲睛與3 -溴甲基-5-苯并坱喃甲睛 之混合物（2: 5)。8.65g如此所得之粗溴甲基化合物溶解 於二甲苯内，將.10g三苯转加入所得溶液内，如此裂妥之 混合物加熱20分潼。冷卻後，藉過濾收集所生成之沈箱而 得1 4 . 7 3 g標題化合物，呈無色结晶。 mp: >290°C lH-NMR (CDCI3) 5: 5.88 (2Η, d, J = 16Hz), 7.0-8.0 (19H, m) 參考例3 (5 -気基-7-甲氣基-2-苯并呋喃基）甲基三苯基耧氯化物之 製備 a)10.0g5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲S溶解於39uJl N, N -二甲基甲醛胺内，所得溶液與11.9s無水碩酸鉀混合並 於室溫攪拌。5.0s氯丙酮於同溫逐滴加入前述反應溶液内 (請先閱請背而之注意事項4塡窍本頁) 本紙法尺度边用中a困家橒準（CNS)甲4規ts(210x297公龙）20 SI. 7. 20,U0Uik (I!) 2109^ ^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局A工消#合作社印^ 五、發明説明（L9) ,接著於80Τ之昇溫下又攪拌1小時。所得反應溶液以乙 酸乙酯稀釋然後以濃鹽酸調整至PH2,收集所得有機層。 有機層經乾燥，蒸諝去除溶劑，所得殘渣藉矽膠柱式層析 纯化而得4.0s 2 -乙鏢基-5-溴-7 -甲氣基苯并呋喃。 mp: 107-109°C ^-NMR'(CDC13) δ: 2.62 (3Η, s), 3.83 (3Η, s), 7.02 (1H), 7.39 (2H) b) 於107.6niJL 5H氫氣化鈉水溶液内於-5Ό或以下之溫 度下逐滴加入26.8g溴。於其中又缓慢逐滴加入100nJL含 1 5.0g如上步驟a)所得之2-乙g基-5-溴-7 -甲氣基苯并呋 喃之二氧陸圍溶液。逐滴加入完成後，所得反應溶液之溫 度缓慢升高至60它然後搜拌30分鐘。冷卻後，所得反應溶 液以濃鹽酸調整至PH2,然後以乙酸乙酸油取。所得有機 層滠縮至乾，過逋收集如此沈殺出之结晶而得到5 -溴-7-甲氣基-2-苯并呋喃羧酸。如此所得结晶链浮於2001«义乙 醇内，將10nil亞磺S氛於室溫SS拌逐滴加入S浮液内 。所得反應溶液回流加熱2小時。冷卻後，如此被處理之 反應溶液以飽和51[酸氫筘水溶液中和，然後與水混合，藉 過濾收集沈澱出之结晶。如此收集得之结晶葙矽瘳柱式層 析純化，使用氛仿作溶離劑而得11.33g乙基-5-溴-7 -甲氣 基-2-苯并块喃羧酸酯。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.41 (3Η, t, J = 7.0Hz), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7Hz), 7.02 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.42 (1H, s) c) 由2.0s如上步驟b)所得之乙基5-溴-7-甲氧基-2-苯并 呋喃羧酸酯，1.26s氡化亞銅，100mil N -甲基- 2- Itt咯嗣 (請先閲請背而之注意事項存填寫本頁) 装· 訂 線- 本紙乐尺度边用中困困孓樣iMCNS) Ή規格（210X297公龙）21 81. 7. 20,UCUik (Π) Λ 6 W 6 組濟部屮央榀準局貝工消价合作社印^ 五、發明説明（20) 及催化有效量之碕酸銅所組成之混合物，於180至1901C於 氬流下攪拌2小時。冷卻後，將甲苯/乙酸乙酯（1: 1)混合 物及水加入反應溶液内而去除不溶性物料，所得有機層以 水洗滌，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，藉過嫌收集沈澱出 之結晶及以乙醇洗滌而得1.2s乙基 5 -氡基-7 -甲氧基-2-苯并呋喃羧酸酯。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.43 (3Hf t, J = 7.0Hz), 4.06 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, d) d)8.55g如上步驟c)所得之乙基5-«基-7-甲氧基-2-苯 并呋喃羧酸酯溶解於250«文四氫呋喃内。於冰浴上冷卻當 中.所得溶液與13.74g碘化0(4H2O), 2.12g納硼氫化物 及催化有效量之碩酸氫筘混合，所生成之混合物於室溫闱 拌1.5小時，接著又加入13.74g碘化鈣（4H20)及2.12g納硼 氫化物並於室溫額外摄拌1小時。於冰浴上冷卻期間，所 得反窸溶液使用濃鹽酸調整至PH2,及藉蒸播去除溶劑。 所得殘渣以氛仿抽取.，以水洗雔，然後乾烽而蒸餾去除溶 劑。如此處理後之殘渣藉矽瘳柱式層析纯化，使用氛仿及 乙醇之混合物作溶離劑，因而獲得1.96g2 -羥甲基-7 -甲氣 基-5-苯并呋喃甲睛。 mp: 149-150°C ^-NMR (CDC13) δ: 2.17 (1Η, t, J = 6.1Hz), 4.02 (3H, s)f 4.80 (2H, d, J = 6.1Hz), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.3Hz) (請先間讀背而之注意事項#填窍本頁) 81. 7. 20t〇00ik (II) A 6n 6 經濟部屮央標準扃员工消伢合作杜印51 五、發明説明（21) e)5.0g如上步驟d)所得之2-羥甲基-7 -甲氧基-5-苯并呋 喃甲睛溶解於100niL二乙醚，接著加入數滴吡啶。於冰浴 上冷卻同時搜拌而將5.86s亞磺趦氛逐滴加入前述溶液内 。逐滴添加完成後，所得溶液溫度缓慢升高至室溫，於室 溫又持缜攪拌1小時。於冰浴上冷卻期間，加水至所生成 之反應溶液内，收集如此所生成之有機層，以水洗滌然後 乾燥去除溶劑，因而獲得2-氮甲基-7-甲氣基-5-苯并呋喃 甲睛。如此所得氣甲基化合物及9.67g三苯膝於50m文二甲 苯内回流加熱1 8小時。冷卻後過濾收集如此沈殺出之结晶 而得1 0 . 5 4 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d5) δ: 3.89 (3Η, s), 5.6-6.0 (2H, br) 參考例4 (5-氛基苯并[b]唾吩-2-基）甲基三苯缕氛化物之裂備 a)8.13g5 -溴水揚g溶解於100BJI丙網内，接著加入 6.7s無水硝酸鉀。於室溫藉攪拌將5.0g Ν,Ν-二甲基胺甲 匿氣加入前述溶液内又持缅檷拌2小時。將所生成之反應 溶液倒入冰水中，藉過濾收集如此所得之沈澱结晶及乾燥 而得9.2g5-溴-2-[(Ν,Ν-二甲基疏基胺甲醛基）氧基]苯甲 醛〇 mp： 141-143°C · IR (KBr): 1690, 1596, 1546, 1470, 1396 cm'1 iH-NMR (CDC13) S: 3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3 及 2.2Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2Hz) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂' 線_ 本紙5J：尺度通用中SH家樣毕(CNS)f 4規格（2丨0x2974^) 23 SI. 7. 20.000¾ (||) 經濟部屮央榀準局KX工消伢合作社印^ 2l〇9*rd A 6 ___B 6 _ 五、發明説明（22) b) 9.0g如上步驟a)所得之5-溴-2-[(N,N-二甲硫基胺甲 醛基）氧基]苯甲醛藉由於210至220Ό之油浴中加熱10分鐘 而熔化。所得産物溶解於lmjl甲苯内，接著加入6mil甲醇 。過濾收集如此沈澱出之结晶而得4 . 0g粗5-溴-2 _[(N , Η-二 甲基胺甲醛基）硫基]苯甲醛。mp: 118-120。。 IR (KBr): 1677, 1365, 1185 cirf1 !H-NMR (CDC13) δ: 3.09 (6H, s), 7.31 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.6 及 1.8Hz), 8·14 (1H, d, J = 1.8Hz), 10.25 (1H, s) c) 21.0g5-溴-2-[(H,N-二甲基胺甲S基）硫基]苯甲柽溶 解於50Π文原甲酸甲酯内。所得溶液與l_0s對甲苯磺酸酯 混合及回流加熱50分鐘。冷卻後，所得反應溶液倒入飽和 硪酸氫納溶液内並以苯油取。所生成之有機層遝乾燥去除 溶劑。如此所得殘渣溶解於100n[甲醇内，接著加入37 bJL2N氫氧化納並於氮流下回流加熱1小時。冷卻後，所得 反應溶液以濃鹽酸調整至pHI。以苯抽取，然後乾燥去除 S - 溶劑。如此所得之殘渣溶解於20 m儿丙酮内並於室溫逐滴 加入由6.74g氛丙酮，22.U無水硝酸鉀及150H义丙酮所组 成之攪妥的混合物内。攪拌30分鐘後，所得反應混合物回 流加熱30分鐘。冷卻後，過濾去除不溶性物料，且所生成 之濾液經濃縮至乾。如此所得殘渣藉矽瘳柱式層析純化使 用甲苯作溶離溶劑，而所得産物由乙醇中再結晶而得7.5g 2 -乙醛基-5 -溴苯并[b]^吩。 (請先閲請背而之注意事項件填窝木頁) 装- 訂 線_ 本紙it尺度边用中國國孓樣準（CNS)T4規怙（210X297公龙）24 SI. 7. 20,00〇ik(U) Λ 6 Π 6 經濟部中央榣準局Εζ工消合作杜印¾ 五、發明説明（23) mp: 120-121。。 IR (KBr): 1668 , 1512, 1326 , 1266 cm'1 ^-NMR (CDC13) 5: 2.67 (3H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.8 及 1.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1·8Hz) . d) 藉攪拌將5.4Diil溴逐滴加入已玻冷卻至-5t至之 5H氫氣化鈉水溶液内。於其中於-5¾或以下之溶液逐滴加 入如上步|gc)所得之2 -乙匿基-5-溴苯并[b]噻吩之二氧陸 圍溶液5 0 B JI。所得混合物於室溫搜拌3 0分鐘，然後於5 0 Ό搜拌3 0分鐘。藉加冰冷卻，以濃鹽酸將所得反應溶液諝 整至PH2,藉過濾收集如此沈潑出之结晶並以水洗。如此 所得之结晶溶解於乙酸乙酯内。溶液披乾燥及濃缩。3過 濾收集如此沈澱出结晶並以甲苯洗滌而得6.6g5-溴苯并 [b]噻吩-2-羧酸。 mp： 238-241°C IR (KBr): 1671, 1554, 1518, 1443 cm*1 ^-NMR (CDC13) δ: 7.57 (1H, dd, J = 8.6 及 1.8Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 1.8Hz) e) 6.4g如上步驟d)所得之5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸憨浮 於250Bjl乙醇内。經由於冰浴上冷卻及藉S拌將4.45g亞 磺醛氣逐滴加入如上所製妥之懸浮液内，接著回流加熱1 小時。藉加冰冷卻，將8 . 1 5 s亞磺醛氯又逐滴加入所生成 之混合物内，接箸回流加熱2小時。所得反應溶液經濃縮 並以飽和碳酸氫鈉水溶液諝整至PH9。過濾收集如此所沈 (請先閱請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂 線_ 本紙法尺度边用中a S家樣iMCNS)甲4規格（210X297公龙)2 5 81. 7. 20,U0Uik(II) A6 B6 2109&8 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 澱出之結晶及乾燥而得7. 0g5 -溴苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯 。部分如此所得化合物由甲醇中再結晶而得針晶。
mp: 94-95 °C ^-NMR (CDC13) δ: 1.42 (3Η, t, J = 7.0Hz), 4.41 ( 2H, q, J = 7.0Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.8 及 1.8Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, d) f) 7.0g如上步驟e)所得之5 -溴苯并[b]噻吩-2 -羧酸乙酯 及5 . 4 g氛化亞銅懸浮於7 0 m义 N -甲基-2 - 咯酮内，懸浮 液於2 0 0 C之溫度於氮流下加熱ft拌2小時。冷卻後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，過濾去除不溶性物料，所生成之 濾液以水洗滌及乾燥。蒸餾去除溶劑後，過濾收集如此沈 澱出之结晶及以乙醇洗跷而得5 . 0 2 s 5 -氣基苯并[b ]谨吩-2 -甲酸乙酯，呈結晶。
mp： 138-139°C IR (K3r): 2232, 1728, 1262 cm·1 1Η-ί^ΜΚ (CDC13) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz) , 4.45 (2H, q, J = 7.0Hz), T.70 (1H, dd, J = 9.0 及 1.8Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.08 (1H), 8.20 (1H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g) 於150mil四氫呋喃内加入4.92g如上步驟f)所得之5-氡基苯并[b]瞜吩-2 -甲酸乙酯，然後加入3. 33g碘化鈣 (4 Η 0 )。Μ加冰冷卻及攪拌將1 . 0 g鈉硼氫化物及催化有效 量之碩酸氫鈉加入前述混合物内，所生成之混合物於室溫 攪拌1小時：.又加人3 . 3 3 g碘化鈣（4 Η 2 0 )後，將1 · 0 s納硼氫 化物加入於冰浴上藉攪拌冷卻之混合物内，所得混合物於 82.3, 40，ΙΧ)0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲.1規格C210 X 297公釐 經濟部屮央櫺準局ΚΧ工消费合作社印ft,,4 2109^^ _nj_ 五、發明説明（25) 室溫下攪拌。遢拌1小時後，將3.33g碘化鈣（4H20)再度加 入攪妥之混合物内，接著又將1.0S鈉硼氫化物加入於冰浴 上藉魇拌冷卻之混合物内，隨後於室溫攪拌1小時。如此 所得反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯抽取，然後乾燥去除 溶劑。隨後過濾牧集如此沈澱出之结晶及以苯及正己烷之 混合物洗滌而得4,0s2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-甲腈。 mp: 78-79°C ' IR (KBr) : 3496, 2236, 1026 cm*1 ^-NMR (CDC13) 5: 4.97 (2H, s), 7.26 (1H), 7.51 (1H, dd, J =8.3 及 1·8Ηζ), 7.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.03 (1H) h)4.0g如上步驟g)所得之2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-甲睛 溶解於100iniL二乙醚，接著加入0.1niil吡啶。於加冰冷卻 及搜拌下，將5.5s亞磺S氮之二乙醚溶液5nJL加入前述溶 液内，所得混合物於室溫IS拌2小時。所得反應溶液倒入 冰水中及以苯抽取。所得有機層以飽和磺酸氫筘水溶液洗 滌並S缩至乾。如此所得殘渣溶解於100BJI二甲苯内，溶 液舆7 . 2g三苯薛混合並回流加熱10小時。隨後，如此沈澱 出之結晶藉過濾收集而得6 . 3 g標題化合物。 m P : 2 7 1 - 2 7 4 t (分解） ^-NMR (CDCI3) δ: 6.70 (2Η, d, J = 15.1Hz), 7.30 - 8.10 (19H, m) 參考例5 (7 -氡基-2 -萘基）甲基三苯燐溴化物之製備 a) 11 . 0g依據澳州化學期刊(νοί.ΐδ,ρρ. 1 3 5 1 - 1 3 6 4, 1 9 6 5 ) (請先閲讀背而之注意苹項#填窝本頁) 本认法尺度边用中因困家4準(CNS)甲4規岱(2丨0X297公tf) 27 SI. 7. 20.00〇ik (Π) 經濟部中央榀準局貝工消"合作社印51
A 6n 6___ 五、發明説明（23) 所掲示之程序所得之7-甲基-2-萘羧酸與70mJl亞磺醛氣混 合並回流加熱4小時。所得反應溶液被濃縮至乾。如此所 得殘渣内於冷卻下加入300ΙΠ文濃縮氨水液。混合物於室溫 魇拌3小時，然後以乙酸乙酯抽取。所得有機層以水洗滌 ,然後以飽和氨化鈉溶液洗滌，接著乾烽去除溶劑。藉此 獲得8.5s7-甲基-2-萘羧S胺，呈無色針晶。 mp ： 210 至 212t： ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3Η, s), 7.4-8.5 (6H, m) b) 8.0g如上步驟a)所得之7 -甲基-2-萘羧IS胺愍浮於100 π义四氫呋喃内，於其中於室溫又加入1 0 0 π il含2 2 · 6 6 g三 苯膝之四氯化碩溶液。所得混合物於室溫闱拌3 0分鐘然後 於6ΘΤ：攪拌40小時。冷卻至室溫後，過濾去除不溶性物料 ,所生成之逋液迓減壓《缩。28.35g所得殘渣施予矽謬柱 式層析並以正己烷與乙酸乙酯混合溶劑条统溶離，因而獲 得5.73g7 -甲基-2 -萘甲睛，呈無色结晶。 mp： 134-136°C ^ri-NMR (CDC13) δ: 2.54 (3H, s), 7.4-8.2 (6H, m). c) 5.7s如上步驟b)所得之7 -甲基-2-萘甲腈愍浮於100 m义四氛化碩内。於其中加入6.37g N-溴丁二薛亞胺及30 aig2,2 -偶氮貳異丁睛。回流加熱2小時後所得反應溶液以 二氯甲烷稀釋，以水洗滌然後以飽和氣化鈉水溶液洗滌， 接著經乾燥，接著經乾燥。蒸餾去除溶劑後獲得8.3“7-溴甲基-2-萘甲腈，呈淺黃色針晶。 mo : 110-116，。C (請先閲讀背而之注意事項#碼寫本頁} 装· 訂 線_ 本紙乐尺度边用中aa家揲準(CNS)甲4規格（210X297公没）23 81. 7. 20,U0Uik 00 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 2l〇^d A6 _B6_ 五、發明説明（27) lH-NKR (CDCI3) δ: 4.65 (2Η, s), 7.55 - 8.28-(5H, m) d ) 8 . 3 4 g如上步驟c )所得之7 -溴甲基-2 -萘甲睛溶解於 200niiL二甲苯内，溶液與11.6g三苯膦混合及混合物被回 流加熱1 6小時。將二乙醚加入所得反應溶液内，藉過濾收 集如此所沈澱出之結晶及乾燥，因而獲得1 2 . 1 0 s標題化合 物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 5.96 (2Η, d, J = 15.3Hz), 7.1-8.0 (21H, m) 參考例6 (6 -氣基-1 -甲基-2 -吲跺基）甲基三苯辚溴化物之製備 a ) 1 . 5 g 依據.Liebigs A η n a 1 e n der Chemie ( 1 9 8 6, p p . 433-455)所揭示之程序所得之甲基！5 -氟基-2-吲哚羧酸酯 溶解於2 3 πι 1 N , N -二甲基甲醯胺内。3 2 0 mg 6 0 氫化鈉於加 冰冷卻及既拌下加入前述溶液内，所得混合物於室溫攪拌 1 0分鐘。於其中又加入0 . 4 7 m又甲基碘，接著於室溫攪拌2 小時。將飽和氣化銨水溶液加入所得反應溶液内，藉過濾 收集如此沈澱出之结晶，並以甲醇洗滌。如此洗滌過之結 晶由二氣甲烷與甲醇之混合物中再結晶而得1.4g甲基6 -氰 基-1-甲基-2-吲跺羧酸酯。 !H-NMR (DMSO-ds) δ: 3.92 (3Η, s), 4.10 (3H, s), 7.42 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.38 (1H, br) b)5.7g如上步.認a)所得之6 -氟基-1-甲基-2 -吲D朵甲酸甲 酯溶解於1 2 0 m il四氫呋喃内。於冰浴上冷卻及藉攪拌將催 化有效量之碩酸氫納，5 . 6 g碘化鈣及1 · 8 S鈉硼氫化物加入 前述溶液内，混合物攪拌5小時。所得反應溶液與冰水 本纸張尺度通用中國國家標季（CNS)甲4規格C210 X 297公；Ϊ ) 29 82.3. 40,υυ〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂_ 經濟部中央標準局员工消伢合作社印51 ;、 Λ fi_ί!6_ 五、發明説明（2S) 及乙酸混合，由混，合物中蒸餾去除四氫呋喃，如此處理後 之反應溶液以乙酸乙酯油取接著乾燥。蒸皤去除溶劑後， 如此所得殘渣溶解於50HJI二氣甲烷内。將10iajl含lmjL三 溴化磷之二氛甲烷溶液逐滴加入前述反應溶液内。此添加 係於加冰冷卻及攪拌下進行，所得混合物於同溫攪拌2小 時，然後於室溫S拌2小時。如此被處理之反應溶液與冰 水混合，以磺酸筘水溶液洗滌然後乾烽。所生成之有機層 於減壓下濃缩约2倍，與15^三苯膝混合，然後回流加熱12 小時。隨後，如此所生成之沈毅藉過濾收集而得10.5g標 題化合物。 ^-NMR (DMS0-d6) δ: 3-.33 (3H, s), 5.55 (2H, d) , 6.26 (1H, s), 7.20-8.10 (18H, m) 如下參考例7及8之化合物偽以參考例6之類似程序而裂 備。 參考例7 (6 -氛基-1-乙基-2 -矧哚基）甲基三苯耧溴化物 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (3Η, t), 3.83- (2H), 5.57 (2H, d), 6.26 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.70-8.00 (16H, m) 參考例8 [1-(2 -氮乙基）-6 -氡基-2-吲哚基]甲基三苯基雜溴化物 ^-NMR (DMSO-d6) 5: 3.40-3.80 (2Η), 4.30-4.60 (2Η), 5.60 (2Η, d), 6.25 (1Η, s), 7.10-8.00 (18Η, m) 參考例9 2-溴甲基-5-苯并噻唑甲睛之製備 (請先閲誚背而之注意事項^塥寫本頁) 本紙法尺度边用中S困家煤準(CNS)甲4規格（210x297公龙）3 〇 81. 7. 2ϋ.ϋ00张（Π) A 6 Π 6 五、發明説明（29) 3)28.085-溴-2-甲基苯并噻唑溶解於200〇1义}|-甲基-2-ttt咯酮内，如此裂妥之溶液與13.8s氡化亞銅及催化有效 量之硫酸鋦混合，及混合物於180至190C之溫度於氮流下 藉加熱攪拌4小時。所得反應溶液倒入水中，及過濾收集 如此所生成之不溶性物料。如此牧集得之不溶性物料舆22 mJL乙撑二胺及50bJL水之混合物混合，所得混合物经徹底 S拌。以苯抽取後，所得有機層以水洗蘇及乾燥而蒸餾去 除苯。隨後如此所生成之殘渣以乙醇洗滌而得10.22g2 -甲 基-5 -苯并禮唑甲腈呈淺褐色结晶。 (請先Μ請背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央榀準局cx工消#合作杜印5i mp: 158-160°C ^-NMR (CDCI3) 5: 2.90 (3H, s) , 7.60 (1H, dd) , 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d) ’ b)7.49s如上步驟a)所得之2-甲基-5-苯并噻唑甲睛溶解 於2501义四氯化磺內，溶液於光照燦件下回流。所得反應 溶液内缓慢加入由7.628卜'虔丁二醯亞按及150»8 2,2-禺氮 貳異丁睛所组成之混合物，接著回流加熱28小時。冷卻後 ,過濾去除不溶性物料，及蒸餾去除溶劑。隨後，如此所 生成之殘渣藉矽謬柱式層析純化，使用甲苯作溶離_因而 獲得21. 8g標題化合物，呈淺黃色稜晶。 mp: 185-186°C ' ^-NMR (CDCl3) 5: 4.83 (2H, s), 7.67 (1H, dd) , 8.02 (1H, d), 8.34 (1H, d) 參考例1 0 (6 -氡基-1,2,3,4 -四氫-2-萘基）甲基三苯基缕對甲苯磺酸 裝- 訂_ 線- f 本紙尺度iA用中a Η家诰毕(CNS)肀4規格（210x297公龙）31 81. 7. 20.0〇〇ik (II) Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局Μ工消"合作杜印^ 9109^0_ 五、發明説明（30) 酯之製備 3)10.08甲基6-羥甲基-5,6,7,3-四氫-2-萘羧酸酯加入 3.82g2,3-二氫吡喃内。又加入5滴濃硫酸後，所得混合物 攪拌1小時。於其中又加入1.00g2,3 -二氫喃及3滴濃硫 酸，接著摄拌5小時。所生成之反應混合物與100JD义二乙 醚混合，且混合物以飽和磺酸氫鈉水溶液，水及飽和氛化 鈉水溶液以此順序洗滌，接著乾燥。藉蒸餾去除溶劑而得 13.72s甲基6-[(2_四氫吡喃基）氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-2-萘羧酸酯，呈黃色油。 'h-NMR (CDC13) s： 1.50-3.00 (13H, m) , 3.30-4.10 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.60 (1H, br), 7.10 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m) - b) 13.72s如上步i?a)所得之甲基6-[(2 -四氫ttt喃基）-氣 基甲基]-5,6,7,8-四氫-2-萘羧酸酯溶解於180miL甲醇内 。又加入含2.96g氫氣化鈉於601文水之溶液後，所得混合 物回流加熱3小時。冷卻後，所得反應溶液绖減壓濃缩， 與氛仿及水混合，然後以乙酸中和。所得有機層以水洗· 然後以飽和氯化納水溶液洗滌接著乾燥。蒸皤去除溶劑後 • -5 ，所得殘渣於異丙醚中结晶而得10.51g6-[(2 -四氩吡喃基 )氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-2-萘羧酸。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.50-3.00 (13Η, m) , 3.30-4.00 (4Η, m), •4.60 (1Η, br), 7.16 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m) c) 12.0g如上步驟b)所得之6-[(2-四氫ft喃基）氣基甲基 ]5,6,7,8-四氫-2-萘基羧酸及4.18：三乙胺溶解於100111文四 氫呋喃内，.所得溶液冷卻至-15 υ。於其中藉攪拌加入 (請先閲請背而之注意事項洱填寫本Κ) 裝· 訂 線- 本紙乐尺度边用中因Η家樣準（CNS)T4規格（210x297公放）32 SI. 7. 20.000ik (!ί) Λ 6 Π 6 δΙΔϋί,Β- 五、發明説明（31) 5.64g氣甲酸異丁酯。所得反應溶液於同溫攪拌20分鐘然 ...................f (請先閲請背而之注意事項再蜞窍本頁) 後倒入200ujl含14X(w/V)氨之冰冷乙醇内。過濾去除不溶 性物料後，所得逋液被減壓乾燥。如此所得殘渣藉矽謬柱 式層析纯化，使用正己烷與乙酸乙酯所組成之混合溶劑糸 統作溶離劑，纯化後之産物於異丙醚中結晶而得7. 28g6-[ (2-四氫吡喃基）氣基甲基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基羧醛胺。 ^-NMR (CDC13) S: 1.40 - 3.00 (13H, m), 3.30-4.00 (4H, m), 4.60 (1H, br), 6.10 (2H,br), 7.20 (1H, d), 7.50-7.70 (2H, m) d)15.0s如上步驟c)所得之6-[(2 -四氫ft喃基）氣基甲基 ]-5,6,7,8-四氫-2-萘羧甦胺憨浮於60a文二氧陸圍内。加 入8.35>«文吡啶後，所得憨浮液冷卽至-8它至010。 然後於甩拌下將7.89ιπΑ_無水三氣乙酸酯逐滴加入其中 。所生成之反應溶液於-5它搔拌30分潼然後於室溫S拌2 小時。如此被處理後之反應溶液以氛仿稀釋然後以水及跑 和氣化銷水溶液以該順序洗滌。隨後所生成之有機層經乾 燥及蒸皤去除溶劑而得9.78g6-[(2 -四氫ft喃基）氧基甲基 ]-5,6,7,8-四氫-2-萘甲睛，呈油。 經濟部中央標準局A工消费合作社印li ^-NMR (CDCI3) 5: 1.50-3.00 ( 13Η, m) , 3.30-4.00 (4Η, m), 4.61 (1Η, br), 7.05-7.50 (3H, m) 6)9.7以6-[(2-四氫吡喃基）氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-2 -萘甲晴溶解於乙醇内。加入100Bg對甲苯磺酸後， 所得混合物於室溫搜拌15小時。所生成之反應溶液以飽和 碩酸氫鈉水溶液中和，接箸蒸餾去除溶劑。如此所得殘渣 溶解於氛仿内，溶液以水然後以跑和氯化鈉水溶液洗滌。 81. 7. 20.00〇ik(ii) 本紙法尺度边用中8 8家槔準((^)〒4規格（210><25)/公龙)；33 2109C3 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印31 五、發明説明（32) 所生成之有機層被乾燥及蒸餾去除溶劑。隨後，5.26g6-羥甲基-5,6,7,8 -四氫-2 -萘甲睛由異丙醇中结晶，呈無色 曰 印日B 〇 mp: 83-85°C ^-NMR (CDClj) S: 1.30-3.00 (7H, m) , 3.64 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.05-7.50 (3H, m) f)15.0g如上步驟e)所得之6-羥甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘甲腈及38.5S對甲苯磺醯氛溶液於150D^®|啶内，溶液 於室溫搜拌15小時。所得反應溶液倒入冰水中，過濾收集 如此沈毅之结晶，以水及異丙醇以該順序洗滌然後乾燥。 此獲得2 4.72S無色5,6,7,8-四氫-6-[(對甲苯磺醛基）氧 基甲基]-2-萘甲睛。 mp: 100-102°C lH-NMR (CDC13) 5r 1.20-3.80 (7Η, m) , 2.47 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.80 (2H, d) 8)24.8085,6,7,8-四氫-6-[(對甲苯磺匿基）氧基甲基]_ 2 -萘甲腈及18.38g三苯膝混合，然後於130至140t：之溫度 於密封容器内加熱15小時。所得反應産物由丙酮/正己烷 混合物中結晶而得23. 3s標題化合物，呈淺黃色粉末。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.40-2.90 (7Η, m) , 2.27 (3Η, s), 3.60-3.90 (2Η, m), 6.80-7.30 (5H, m), 7.40-8.00 (17H, m) 參考例11 (6 -氣基-2-萘基）甲基三苯璘溴化物之製備 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂 線- 本紙法尺度边用中a a家橒準（cns)〒4規格（210x29/公龙）34 81. 7. 20,000ik (!!) 210393 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（33) a ) 6 . 1 1 g 6 -甲基-2 -萘甲腈溶解於1 0 0 π义四氛化磺内，及< 溶液與6 . 63gN-溴丁二g亞胺及3 0 0mg 2 , 2-偶氮貳異丁腈混 合加熱4小時後，所得反應溶液與氣仿混合，以水洗滌然 後乾燥。藉蒸餾去除溶劑而得7 . 0 7 g無色6 -溴甲基-2 -萘甲 睛。
mp: 134-137°C lH-NMR (CDC13) S : 4.65 (2H, s), 7.60-7.80 (2H, m) , 7.80-8.00 (3H, m), 8.22 (1H, s) " b)2.0g如上步驟a)所得之6 -溴甲基-2-萘甲睛及2.77g三 苯瞵溶解於5 0 m文二甲苯内。回流加熱1 8小時後，藉過濾
收集沈澱出之结晶而得3.31g標題化合物3 mp: >270°C ^-NMR (CDC13) S : 5.93 (2H, d, J = 15.2Hz) , 7.40-8.00 ( 21H, ，) -參考例1 2 (S)-( + )-3-羥基四氫呋喃之製備 0.238對甲苯磺酸加入258(5)-(-)-1,2,4-丁三醇内並 將混合物於100t： S袢5分鐘然後於180至2001C It拌10分鐘 反所得反應混合物蒸餾收集95-100t：/30nDDHg之餾分，藉 此獲得16.2s標題化合物，呈油狀物質。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.80-2.20 (2Η, m) , 3.76 (2H, d) , 3.70-4.10 (2H, πι) , 4.40-4.50 (1H, m) 參考例1 3 2 - [ 4 - [C( 3 S ) - 1 -三级丁氣羰基-3 -吡咯啶基）氧基]苯 本紙張又度適用中S國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；¢)35 82.3. 40,000 -----------------{ ------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 2i〇9^3 五、發明説明（34) 基]-2-氧代乙酸乙酯之製備 於40m儿四氫呋喃内溶解1.8g2-(4 -羥苯基）-2-氣代乙酸 乙酯，174g(3R)_卜三级丁氧羰基-3-羥基[ft咯啶及2.92g 三苯膦。於室溫將1.94g二乙基偶氮二羧酸酯加入前述溶 液内，所生成之混合物攪拌1 8小時蒸餾去除溶劑後，如此 所得殘渣溶解於乙酸乙酯，及溶液以水洗然後乾燥。隨後 蒸餾去除溶劑，所生成殘渣進行矽膠柱式層析純化，使用 甲苯/氯仿混合物作溶離劑·，因而獲得2 · 5 3 g標題化合物呈 黏性黃色油。 lH-NMR (CDClj) 5: 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, ra), 3.00-3.75 (4H, m) , 4.43 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.00 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0Hz) 以參考例13所述之相同方式製備如下參考例14至25之化 合物。 參考例1 4 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基Ί苯基] -2 -氧代乙酸甲酯 黏性黃色油 參考例1 5 2-[4-[((3R)-l -三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基]艾苓]-2 -氣代乙酸乙酯 黏性黃色油 (CDC13) δ: 1.40 (3Η, t, J = 7.0Kz), 1.4〇 (9H, s), 本紙張尺度通用中西國家標準（CNS)子4規格（2i0 X 297 )36 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 丨裝· 訂· 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 82.3. 40,000 2109^8 A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（35) 2.00-2.35 ( 2H, m) , 3.45-3.75 (4H, ra) , 4.40 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.9-5.1 (1H, br) f 5.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0Hz) 參考例1 6 2-[4-[((2S)-l -三级丁氯羰基-2-吡咯啶基）甲氣基]苯基] -2-氣代乙酸乙酯 黏性黃色油 'η-ΝΪΊΚ (CDC13) δ: 1.41 (3Η, t), 1.47 (9H, s), 2.0 (4H, br), 3.37 (2H, br), 4.20 (3H, br) , 4.43 (2H, q) , 7.0 (2H, d), 7.95 (2H, d) 參考例1 7 2-[4-[((2S, 4S)-1-三级丁氣羰基-2 -胺甲鏗基- 4- ¾咯啶 基）氧基]苯基]-2 -氣代乙酸乙酯 黏性黃色油 ^-NMR (CDClj) 5: 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.48 (9H, s), 2.20-2.90 (2H, br), 3.64-3.90 (2H, br), 4.30-4.60 (IH, br), 4.42 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.06 (1H, br) , 6.97 (2H, d, J = * 9.0Hz), 9.07 (2H, d, J = 9.0Hz) 參考例1 8 2-[4-[((2S，4S)-1-三级丁氧羰基-2-二甲基胺甲醯基- 4-吡咯啶基）氣基]苯基]-2 -氧代乙酸乙酯 黏性黃色油 ^-NMR (CDC13) 5 : 1.37-1.50 (12H, m) , 1.96-2.30 (1H, m), 2.50-2.82 (1H, m), 2.90-3.15 (6H, br), 3.70 (1H, dd, J = 本纸張尺度適用中困园家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公货>37 82.3. 40, W0 ------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6
21Q9QS 五、發明説明（36) 10.8 及 5.1Hz), 3.90-4.16 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.60-5.14 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.4Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4Hz) . 參考例19 2-[4-[2-(三級丁氧羰基胺基）-1-(三级丁氣羰基胺甲基） 乙氣基]苯基]-2 -氧代乙酸乙酯 黏性黃色油 ^-NMR (CDC13) 〇： 1.00-1.70 (21H, br), 2.30-3.80 (4H, m), 4.20-4.60 (3H, ra), 7.10 (2H, d, J = 3.3Hz), 7.98 (2H, d, J =8·3Hz) 參考例20 2-[4-[(l -三级丁氣羰基-4-昵啶基）氣基]苯基]-2-氣代乙 酸乙酯 黏性黃色油 4-1001(00〇13)5:1.35(31^七,』=6112),1.49(911'3),1.8- 2.0 (4H, m), 3.2-4.0 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 6Hz), 4.6- s4.8 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9Hz),. 8.04 (2H, d, J = 9Hz) 參考例2 1 2-[4-[(2 -三级丁氣羰基胺基乙氣基）苯基]-2 -氧代乙酸乙
SI 黏性黃色油 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.42 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, σ, J = 5 4Hz) , 4.12 (2H, 五峰，J = 5.4Hz), 本纸張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格Uio X 297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 訂· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 82.3. 40,000 A6 B6 210903 五、發明説明（37) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.44 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.04 (1H, br) , 6.98 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0Hz) 參考例22 2 - [4 -[(1 -三紹 ί 丁氧 羰基 -4 -师淀 基 )甲 氣基 ]苯基 ]- 2- -氧代 乙 酸 乙酯 黏 性 黃色油 -ΝΜ R (CDClj) δ: 1. 2-1.2 i (2H, m), ,I ..42 (3H, t , J = 7 ·； 1Hz), I. 4 7 (9H, s), 1.55- -1.30 (2H, m), ,： 3.99 (2H, d), 4. 10-4.25 (2Η, m) ^ 4.43 (2Η, q, J =7.1 .Hz ), 6 1.95 (2H, CL, J = 3 . 8Hz), Ί · 99 (2H, d, J '=8. 8Hz) 參 考 例23 2 - [4 -[((2S) -1 -三级 丁氣 羰基 -5 - 氣 代- 2-¾ 咯啶） 甲 氣 基] 苯 基 ]-2 -氧代 乙酸乙酯 鈷 性 黃色油 -NMR (CDC13) δ: 1 ..35 (3H, t). 1· 41 (9H), 1.80—2.20 (2Η, 汛; 丨/ 2.47 (2H, t), 4.05 (2H, br) t 4.41 (2H ,q) / 4 .70-5.00 (1Η, ία), .¾ ·9'8 (2H, d), 8.00 (2H, d) 參 考 例24 2 - [4 -[((2R , 4S )-： L -三级丁氧羰 基 -2 - •甲基 -4-Dtt 咯 啶 基） 氧 基 ]苯基]-2 -氧代 乙酸 乙酯 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 黏性黃色油 lH-NMR (CDC13) S: 1.20-1.42 (6H, m) , 1.47 (9H, s), 2.20-2.60 (1H, ni) , 3.50 — 3.30 (2H, rci) , 3.90—4.22 (1H, in), 4.42 (2H, q), 4.90-5.10 (1H, m) , 6.95 (2H, d), 8.00 (2H, d) 82.3. 40tUU0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X* ) 39 A6 B6 21091>8 五、發明説明（38) 參考例2 5 2-氣代- 2-[4-[((3R)-四氫-3-块喃基）氣基]苯基]乙酸甲 m_ 黏性黃色油 參考例26 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-2 -乙氧羰基乙酸乙酯 a) 27.7g4 -甲氧基苯基山酸乙酯及34m儿磺酸二乙酯溶解 於150railN,N -二甲基甲醯胺，及溶液接受回流加熱，同時 徐缓加入6 . 5 g氫化鈉經歴1小時。又回流加熱2小時後，所 得反應溶液倒入冰水與鹽酸之混合液内，接著以乙酸乙酯 油取。所生成之有機層以水洗，然後乾燥而蒸餾去除溶劑 。如此所得殘渣藉矽膠柱式層析纯化，使用甲苯作溶離劑 ,?i此獲得2 6 . 7 S 2 -乙氣羰基-2 - ( 4 -甲氣基苯基）乙酸乙酯 呈淺黃色油。 i-NHR (CDC13) S: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.79 (3H, s), 4.20 (4H.,. q, J = 7.0Hz), 4.55 (1H, s), S..—88 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz) b) 5.8g如上步驟a)所得之2 -乙氧羰基- 2- (4 -甲氧基苯基 )乙酸乙酯溶解於7 0 nt义二氯甲烷内，及溶液冷卻至-4 0勺 。藉攪拌於其中逐滴加入6 . 2 η文三溴化硼溶解於5 m义二氛 甲烷。逐滴添加完成後，溶液溫熱至室溫並攪拌30分鐘 。所得反應溶液倒入冰水與鹽謅之混合液内，接著以氛仿 抽取。所得有機層經乾燥而蒸餾去除溶劑，及如此所得殘 本紙張尺度通用中aa家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）4〇 -----------------{------裝------.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局1W工消費合作社印製 82.3. 4ϋ,υυ〇 A6 B6 2109C8 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 渣藉矽膠柱式層析純化，使用氛仿作溶離劑，藉此獲得 4.7g2 -乙氣羰基-2-(4 -羥基苯基）乙酸乙酯，呈無色油。 (CDClj) S: 1.2? (5H, t, J = 7.0Hz), 4.22 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.55 (1H, s), 5.56 (1H, br), β.76- (2H, d, J = 3.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0Hz) c)於150ra义四氫呋喃内溶解如上步驟b)所得之2 -乙氧羰 基-2-(4-羥基苯基）乙酸乙酯，6.58g三苯膦及4.7s(3R)-l -三级丁氣羰基- 3- ¾咯啶。？gfS拌將4.37S偶氮二羧酸二 乙酯加入如此製妥之溶液内，並持绩攪拌1 8小時。蒸蹓去 除溶劑後，所得殘渣藉5夕膠柱式層析純化使用甲苯/乙酸 乙酯混合物作溶離劑，藉此獲得4. 0s標題化合物，呈無色 油。 lH-NMR (CDC13) S: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s) r 2.1 (2H, br), 3.55 (4H, br) , 4.20 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.82 (1H, br), 6.82 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (2H, d, J =8.0Hz) 參考例27 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2-[4-[((2R)-：L-三级丁氧羰基-2-吡咯啶基）甲氣基]苯基-2-乙氧羰基乙酸乙酯 此化合物偽依據參考例26所述之程序製備。 黏性油 lH-NMR (CDC13) S: 1.25 (6H, t, J = 7.'〇Hz), 1.47 (9H, s), 2.0 (4K, br), 3.40 (2H, br) , 3.9 (1H), 4.20 (5K), 4.54 (1H, s),
本紙張尺度通用中因國家標率（CNS)甲4規格U10 X 297公货）41 82.3. 40,U〇C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 21Q9L8_B6_ 五、發明説明（40) 6.82 (2H, df J = 8.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz) 參考例28 2-乙氧羰基- 2-[4-[(2-眯唑唞-2-基）甲氣基]苯基]乙酸乙 m_ a) 於150mil丙_内加人14.53g2 -乙氧羰基- 2- (4 -羥基苯 基）乙酸乙酯，8.8g溴乙睛及9.6g無水磺酸酯。回流加熱5 小時後，過濾去除不溶性物料，及所得濾液濃縮至乾。如 此所得殘渣藉矽膠柱式層析純化，使用甲苯作溶離劑，因 而獲得14.2s2-[4-(m基甲氧基）苯基]-2 -乙氧羰基乙酸乙醒 ，呈無色油。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.26 (6Κ, t, J = 8.0Hz), 4.22 (4H, q, J = 8.0Hz), 4.58 (1H, s), 4.75 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.3S (2H, d, J = 9.0Hz) b) 14.2g如上步驟a)所得之2-[4-(氣基甲氧基）苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯溶解於由20m义乙醇與150raiL二乙醚組 成之混合液内。所得溶液於室溫葙加冰冷卻於氣化氫之吹 送流下攪拌18小時。藉由蒸餾去除溶劑獲得16.9g2 -乙氧 羰基- 2- [4-(2 -乙氧基-2 -亞胺基乙氧基）苯基]乙酸乙酯鹽 酸鹽，呈固體形式。 c )藉加冰冷卻及攪拌將4 0 m文含3 . 6 g如上步驟b )所得之 2 -乙氧羰基- 2- [4-(2 -乙氧基-2-亞胺基乙氧基）苯基]乙酸 乙酯之乙醇溶液逐滴加入1 0 πι文含0 . 6 s乙撑二胺之乙醇溶 液内及所得混合物於室溫攪拌1 · 5小時，接著回流加熱0 . 5 小時。冷卻後，所得S應溶液以含1 3 % ( w / v )鹽酸之乙 本纸張尺度通用中西國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）42 82.3. 4ϋ,υυο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装， 訂. A6 B6 S109C8 五、發明説明（41) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇調整至酸性pH,然後濃縮至乾。如此所得殘渣溶解於水 中並以二乙醚洗滌。隨後，所得水層以稀氫氧化銷水溶液 調整至PH9-10,及過濾收集如此沈澱出之結晶。藉此獲得 1.83g標題化合物呈無色結晶。 n P : 7 2 - 1 1 0 °C (缓慢濕潤） FAB MS (m/z): 335 (Μ+ π- 1) (CDC13) δ: 1.23 (6Η, t, J = 8.0Hz), 3.62 (4H, s), 4.10 (4H, q, J = 8.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.68 (2H, s), S.94 (2H, d, J = 10.0Hz), '7.26 (2H, d, J = 10.0Hz) 參考例29 2- [4-[((3S)_卜三级丁氧羰基-3 -吡咯啶基）氣基]苯基]-3 -(5-気基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯之製備 a)3.12g2-[4-[((3S)-l-三级丁 氣羰基-3-Ift 咯啶基）氣 基]苯基]-2 -氣代乙酸乙酯溶解於1 0 0 id义四氫呋喃，接著加 入4.65g (5 -氛基-2 -苯并坱喃基）甲基三苯基镂氣化物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如此製妥之溶液内加入4 0 0rag 60¾氫化納。藉攪拌於所得混 合物内逐滴加入乙醇，接著於室溫樓拌1小時。所得 反應溶液以1 0 %檸樣酸溶液中和，以乙酸乙酯抽取，然後 乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，如此所得殘渣進行矽膠柱式 層析，使用甲苯/乙酸乙酯混合物作溶離劑，藉此獲得3.1 s2-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]- 3- (5-氡基-2 -苯并呋喃基）丙烯酸乙酯，呈黏性油，呈E與 Z形式之混合物。部分如此所得之化合物分離成E形及Z形。 E形（極性較低）： 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家襻準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）43 ^ί〇9ίβ A6 B6 五、發明説明（42) ^-NMR (CDCI3) 5: 1.32 (3H, tr J = :7.6Hz), 1.49 (9H, S) / 1.70-2.40 (2H, m), 3.30-3.80 (4Hr m), 4.30 (2H, q. J = 7·6Ηζ), 4 .92 (1H, br), 6.62 (1H, s) , 6 . 94_ ( 2H, df J = 9.0Hz), 7. .24 (2H, d, J = :9·0Ηζ), 7 .38 (1H, d, J : =· 8 . 6Hz ) r 7·56 (1Η, d, J =8.0H2)i 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, Ξ) Ζ形： iH-NMR (CDCI3) 5: 1.10-1 •SO (12H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m) , 4.50 (2H, q, J = 7·2Hz), 4.92 (1H, br), δ.76 (IK, s), 5.31 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.88 (2H, d, J =8. 75Hz )f 7.3 1-7.60 (2H), 7.85 (IH, s) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 b)3.1g如上步驟a)所得之2-[4-[((3S)-l -三级丁氣羰基 -3-¾咯啶基）氣基]苯基]-3-(5 -氡基-2 -苯并块喃基）丙烯 酸乙酯溶解於100mil四氫呋喃與100inil乙醇之混合溶劑条 統内。於其中加入7 0 0 rag氯化把· 1 L 0 ·硫酸鋇（傷依據 Anqewandte Cheraie, vol.67, p.785, 1955所揭不之程序 製備）。於常壓下進行催化氫化6小時後，過濾去除觸媒， 所生成之滤液經濃縮。隨後如此所得殘渣使用甲苯/乙酸 乙酯混合物作溶離劑進行矽膠柱式層析，藉此獲得1 . 9 S標 題化合物呈黏性油。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.00-1.40 (3Η, m) , 1.46 (9Η, s), 2.00-2.30 (2Η, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.4 及 7.2Hz), 3·40-3.80 (5H, m), 3.90-4.30 (3H, m), 4.94 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46 (2H, s), 7.76 (1H, s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）44 82.3. 40,000 A6 2 j __B6__ 五、發明説明（43) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例30 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 -(7-氰基-2-萘基）丙酸乙酯 a)8.40g(7-氡基-2-萘基）甲基三苯基镂溴化物及5.0g2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3-ttt咯啶基）氧基]苯基]-2-氣代乙酸乙酯懸浮於100ΙΠ儿四氫呋喃與100m义乙醇之混合 液内。藉攪拌於所生成之愍浮液内加入2.51gl,8 -二吖二 環[5.4.0]-7_十一烯，繼而於室溫Μ拌3小時。蒸餾去除 溶劑後，如此所得殘渣使用正己烷/乙酸乙酯混合液作溶 離剖進行矽瘳柱式層析，藉此獲得6 . 0 6 g 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 -三级丁氣羰基- 3- ttt咯啶基）氣基]苯基]-3-(7 -氰基-2 -萘 基）丙烯酸乙酯呈E與Z形之混合物。部分如此所得化合物 分離成E與Z形。 E形 mp: 104-1061 (於乙醇中結晶） ^-NMR (CDC13) δ: 1.35 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.05- 2.30 (2H, m) , 3.45-3.70 (4H, m) , 4.31 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.92 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8 及 1.5Hz), 7.56 (1H, 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 dd, J = 8.3 及 Γ.5Hz), 7·62 (1H, d, J = 8.8Hz)， 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7_93 (1H， s), 8.07 (1H, s) Z形： (CDC13) S: 1.19 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.4 8 (9H, s), 2.05- 2.30 ( 2H, m) f 3.45-3.70 (4H> m) , 4.29 (2H, q, J = 82.3. 本紙張尺度通用中西國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）4 5 A6 B6 2109-δ 五、發明説明（44) 7·3Ηζ), 4.93 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8·8Ηζ), 7.09 (1H, s) , 7.44 (2H, d), 7.60 (1H, dd, J = 8.3 及 1.5Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8-8 及 1.5Hz), 7·85 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 8.3Hz'r), 8.18 (1H, s) b)6.06g如上步驟a)所得之呈E與Z形混合物之2-[4-[( (3S)-：l-三级丁氧羰基-3-tft咯啶基）氧基]苯基]-3-(7-氡 基-2 -萘基）丙烯酸乙酯溶解於80m儿四氫呋喃與80m儿乙醇 之混合溶劑条統内。於其中加入2.0g氧化把· 1H 0 ♦硫酸 t貝。於常壓下催化氫化3 . 5小時後，藉過濾去除觸媒及蒸 蹯去除溶劑。隨後，如此所得殘渣使用正己烷/乙酸乙酯 混合液作溶離劑進行矽瘳柱式層析，藉此獲得6 . 2 4 g標題 化合物呈部分固化形式。 ^-{-NMR (CDC13) δ: 1.11 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.47 (9H, S), 2.00-2.33 (2H, m) , 3.13 (1H, dd, J = 14.2 5. 6.8Kz), 3.40- 3.65 (5H, m), 3·88 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.85 (1H, br), 5.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d) , 7:42 .(1H, dd, J = 8.8 及 1.5Hz) , .7.54 (1H, dd, J = 8.3 and 1.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (IK, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.13 (1H, s) 以下參考例31至39之化合物偽依據參考例30所述之程序 而製備。 參考例3 1 . 2-[4-[((3R)-l-三級丁氣羰基-3 -吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(7 -氙基-2 -萘基）丙韵乙5旨 衣紙張尺度通用中西國家標準（CNS>甲.4規格（210 X 297公釐〉<6 82.3. 40,UU0 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) —裝. 訂· 經濟部中央標準局3Η消費合作社印製 2ΐ〇9ύ〇 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（45) iH-NMR (CDC13) δ : 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1,47 (9H, s), 2.00-2.35 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 及6.8批），3.40-3.70 (5H, m), 3.88. (1H, br), 4.06 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2ii)， 7.42 (1H, dd, J = 8.8 and 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3 及 1.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 7·84 (1H, d., J = 8.3Hz), 8.11 (1H, s) 參考例32 2 - [4-[(l -三级丁氧羰基-4-fl用啶基）氣基]苯基]-3-(7 -氡 基-2-萘基）丙酸乙酯 ;H-NMR (CDCI3) δ: 1.11 (3Η, t), 1.49 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 3.00-4.10 (9H, m), 4.45 (1H, br), δ.80-3.10 (i〇H, m) FAB MS (m/z): 418 (M+ ^ 1) 參考例3 3 2-[4-[((2S, 4S)-1-三级丁氣羰基-2-胺甲醯基-4-吡咯啶 基）氣基]苯基]- 3- (5 -氰基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙酯 Uri-NMR (CDCl·；)) S: 1.16 (3H, t, J = 7·0Ηζ), 1.47 (9H, s), 2.10-2.80 (2H, br) , 3.IS (1H, dd, J = 14.4 m 7.2Hz), 3.40-4.50 (SH, ία), 5.08 (1H, br) , 5.80 (1H, br) , 6.39 (IK, s), S.76 (2H, d, J = 3.35Hz), 7·26 (2H, d, J = 8.35Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H) 參考例34 2- [ 4 - [ ( ( 2 S , 4 S ) - T -三级丁氧羰基-2 -二甲基胺甲篚基-4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中S國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐7 82.3. 4OfOU0 2i〇9^ci A6 B6_ 五、發明説明（46) (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 吡咯啶基）氣基]苯基]-3-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙酯 黏性油 ^-NMR (CDC13) 5: 1.23 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1-.90-2.3Q (IH, br), 2.40-2.30 (1H, br), 2.98 (1H, s), 3.10 -4.23 (7H, m), 4.40-5.00 (2H, br), 5.38 (1H, s), 5.90 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.35Hz), 7.45 (2H, s), 7.7δ (1H, s) 參考例35 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5-氡基-3-甲基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯 黏性油 lH-N2«iR (CDClj) S: 1.1S (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.1 (2H, br), 3.1 (IH, br), 3.S (5H, br), 4.1 (3H, m) , 4.85 (1H, br), 6.33 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.46 (2H), 7.7 (IH, s) 參考例36 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-(¾咯啶基）氣基]苯基]-3 -(5-氰基-7-甲氣基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯 黏性黃色油 s S-NMR (CDCI3) δ : 1.17 (3Η, t, J = 7Hz), 1.4S (9H, s), 2.00- 2.30 (2H, ru), 3.1S (1H, dd, J = 14·5 及 7.4Hz), 3.40-3.76 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 '(5H, ra), 3.80-4.30 ( 3H, m) , 4.02 (3H, s), 4.70-5.00 (1H, br), 6.37 (1H, s), 5.80 (2H, d, J = 8.75Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.3Hz) 參考例37 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 -吡咯啶基）氧基]苯基：-3 82.3. 4υ,υυο 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297公釐）43 A6 B6 2l〇9^c5 五、發明説明（47) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -(5-氰基-3-苯并呋喃基）丙酸乙酯 黏性油 lH-NMR (CDClj) δ: 1.14 (3Η, t), 1.45 (9H, s), 2.12 (2H, br), 2.90-4.00 (7H, m), 4.08 (2K, q), 4.84 (1H, br), 6.85 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.50 (2H), 7.72 (1H) 參考例38 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基- 3-¾咯啶基）氣基]苯基]-3 -(6 -氡基-2-萘基）丙酸乙酯 (CDCI3) 0: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.20 ( 2H, m), 3.00-4.00 (7H, m), 4.08 (2H, q) , 4.85 (1H, br), 5.80-8.20 (10H, ru) 參考例39 2- [4-[Π -三级丁氣羰基-4-哌啶基）甲氧基]苯基]-3-(7-氮基-2-萘基）丙酸乙酯 ^H-NKR (DMSO-ds) δ: 1.Q1 (3H, t, J = ' 7.1Hz) , 1.1-1.2 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.76 ( 2H, m) , 2.65-2.75 (2H, m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3- 78 (2H, d), 3.9-4.1 (5H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55-7.65 (IK, m), 7.68-7.73 ( 1H, in), 7.82 (1H, s), 7.90-7.95 ( 1H, m) , 8.03 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.44 (1H, s) 參考例40. .(+ )-2-[4-[((3S)-l -三级丁氣羰基-3 -吡咯晚基）氣基]苯 基]-3 - ( 7 -氡基-2 -萘基）丙酸乙酯與（一)-2 - [ 4 [ ( ( 3 S ) - 1 -三级丁氯羰基-3-吡塔啶基）氧基]苯基]-3 - (7 -気基-2 -萘 82.3. 40,000 本纸張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4現格U10 X 297 X* )49 A6 B6 2i〇^i；d 五、發明説明U8) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）丙酸乙酯之製備 2.0g2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氣基] 苯基]-3 - ( 7 -氰基-2 -萘基）丙酸乙酯於溫熱下溶解於1 0 π文 乙醇内。冷卻至室溫後，藉過濾收集如此沈澱出之結晶， 然後由乙醇中再结晶兩次而得（+) - 2 - [ 4 - [( 3 S ) - 1 -三级丁 氣羰基- 3- tft咯啶基）氣基]苯基]-3-(7 -氰基-2 -氰基-2 -萘 基）丙酸乙酯。
mp： 132-133.5°C
[α]54 = ^117.4° (c=1.008 , CHCi3) ;H-NKR (CDC13) 0: i. 11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00 -2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 及 S.8Hz), 3.40 -3.70 (5K, m), 3.37 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.85 (IK., br), 5.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20-7.30 ( 2K, 7·42 (1H, d, J =.S.3Hz), 7.55 (iH, d, J = 8.3Hz), 7.S3 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.2Kz), 7.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.12 (IK, s) HPLC:S柱；基於戊糖之柱可用於分離光學異構物（ CHIRALPAK AD, 4.64 X 250nnn , Daicel Chemical Industries, Ltd.) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印5衣 溶劑；異丙醇：正己烷= 15: 85(v/v0 流速；ltoil/min 柱溫；253C 滯留時間；3 1 . 3 7分 濾液瀠縮至乾燥並由正己烷Z乙醇混合液中結晶。如此 82.3. 40,UU0 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公坌）5 〇 A6 B6 2109^3 五、發明説明（49) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 收集得之結晶由相同的混合溶劑糸統中再結晶而得80呢 '
(―)-2-[4-[((3S)_l -二级丁氧親基- 3- ttt略陡基）氧基]苯 基]-3-(7 -氡基-2-萘基）丙酸乙酯。 mp 82.5-85.0°C
[α]〇4 = -35.0° (c = 0:53, CHC13) ^-NMR (CDC13) 5: l.li (3H, t, J = 7.3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 ( 2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 及6.8此），3.40-3.66 (5H, m), 3.87 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 3.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 0.3Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3Ηζ)Λ 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.12 (1H, s) HPLC ：柱；基於戊糖之柱可用於分離光學異構物（ CHIRALPAK AD, 4.6<^ x 250ηππ , Daicel Chemical Industries, Ltd.) 溶劑；異丙醇：正己烷=15: 85U/V0 流逢；1 ID A. / in ί η 柱溫；2 5 t： 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 滞留時間；2 3 . 2 2分 參考例4 1 3-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-l -甲基-3 -吡咯 啶基）氧基]苯基]丙酸乙酯之製備 1 . 8 g 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 - %咯啶基）氣基] 苯基]-3-(5 -気$ - 2-苯并块喃基）丙酸乙酯溶解於28ra文 82.3. 4ϋ,υυο 本紙張尺度通用中西國家標率（CNS)甲4規格（210 X 297公货 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（50) 甲酸，及溶液於7 0 υ攪拌1小時。所得反應溶液濃縮至乾 ,如此所得殘渣溶解於8ni；L甲酸3將0.29〇!义37¾甲S加入 其中，然後加熱回流4小時。冷卻後，反應溶液與氣仿混 合，然後以氨水液調整為PH10-11,收集所得有機層及乾 燥。隨後蒸餾去除溶劑，所得殘渣藉矽膠柱式層析純化， 使用氛仿/甲醇之混合液作溶離劑。藉此獲得1.07g標題化 合物，呈油狀。 '•H-NMR (CDC1.) 5: 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.60-2.30 (2H, m) f 2.38 (3H, s), 2.00-4.00 (7H, m) , 4.11 (2H, q, J - 7.2Kz), 4.50—4.90 (1H, be), 〇.39 (1H, s), 〇./8 (2H, d, o — 3.3Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s) 參考例42 2-[4-[((3S)-l-乙鏗基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3-(5-氡 基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯之製備 2.3g2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-ttt咯啶基）氣基] 苯基]-3- (5-氰基-2-苯并呋嘛基）丙酸乙酯溶解於3mil茴= 香醚。藉加冰冷卻將2 5 ra义之三氣乙酸加入上述溶液，所 得混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除三氣乙巧後， 如此所得殘渣使用飽和磺酸氫納水溶液調整至Ρ Η 1 0 - 1 1 , 以氯仿抽取然後乾燥，於室溫將所得有機層與2 πι il三乙胺 混合然後與5 5 5 mg乙醯氛混合，接箸於同溫攪拌0 · 5小時。 蒸餾去除溶劑後，所得殘渣進行矽膠柱式層析，使用氯仿 /乙醇混合液作溶離劑而得1 . 3 g標題化合物。 本紙張尺度遴用中a國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297公坌）52 82.3. 4ϋ,υυο -----------------< ------裝------ir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 210908 五、發明説明（51) ^H-NMR (CDClj) 0: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.04 (1.5H) 2.08 (1.5H), 3.14 (1H, dd, J = 15·1 及 3··6Ηζ), 3.40-4.30 (8H, m), 4.70-5.04 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.60-6.92 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s) 參考例4 3 3-(5-氣基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-l-二甲基胺甲醯 基- 3-tft咯啶基）氧基]苯基]丙酸乙酯之製備 2.3g2-[4-[((3S)-l -三级丁氣羰基-3 -吡咯啶基）氧基] 苯基]-.3-(5 -氟基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙酯溶解於3m文茴 香醚内。藉加冰冷卻將2 5 m文三氣乙酸加入上述溶液，所 得混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除三氣乙酸後， 如此所得殘渣使用飽和碳酸氫納水溶液調整至PH10-11, 以氛仿抽取然後乾燥。於室溫將所得有機層與2raJl三乙胺 混合然後與7 6 0 mg Ν,Ν -二甲基胺甲醯氣混合，接箸於同溫 檷拌1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣進行矽膠柱式層 析，使用氛仿/乙醇混合液作溶離劑而得1.7s標題化合物。 ^-NMR (CDCij) δ: 1.17 (3Η, t, J = 7.0H2；), 1.9-2^.20 (2H, πι) 2.8S (SH, s), 3.14 (1H, dd, J = 16.0 及 7.2Hz), 3.30-4.50
(8H, m), [72-4.96 (1H, br), S.41 (1H, s), 6.83 (2H, d, J =8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, s), 7.78 (1H, s) 參考例44 2-(4 -乙醛氧基苯基）-2 -氧代乙酸乙酯之製備 7.25g2-(4-羥苯基）-2-氧代乙酸乙酯溶解於15m义吡啶 ,接著加入“又乙酐然後於室溫瘐拌1小時。所得反鏖溶 本紙張尺度通用中S國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐）53 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝‘ 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印5代 82.3. 40,000 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（52) 液倒入水中，及以二乙醚抽取。所得有機層以水洗，然 ； 後濃縮至乾。隨後，殘渣溶解於苯然後濃縮而得3 . 3 g標題 化合物，呈油狀。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.41 (3Η, t), 2.32 (3H, s), 4.43 (2H, q), 7.29 (2H, d), 8.01 (2H, d) 參考例4 5 3-(5-氡基-2-苯并呋喃基）-2-(4-羥苯基）丙酸乙酯之製備 a) 15.93g(5 -氰基-2 -苯并坱喃基）甲基三苯基辚氛化物 及8 . 2 9 g 2 - ( 4 -乙S氧基苯基）-2 -氧代乙酸乙酯溶解於8 0 π义 四氫呋喃與80niiL乙醇之混合物溶液内。於室溫將5.34gl,8 -二吖二環[5.4.0]-7 -十一烯加入前述溶液内，及混合物於 同溫攪拌1 8小時。所得反應溶液濃縮至乾，且殘渣藉矽瘳 柱式層析纯化，使用甲苯/乙酸乙酯混合物作溶離劑而得 11.28g2-(4 -乙S氧基苯基）-3-(5 -氡基-2-苯并呋喃基）丙 烯酸乙酯，呈淺黃色結晶，呈E及Z形之混合物。 ^-NMR (CfDCl：) S: 1.32 (3H, t),.2.36 (3H, s), 4.30 (2H, q) ^ O.30 (IK, s), 7.2-7.8 (8H, γλ) b) 3.8g如上步驟a)所得之2-(4 -乙醯氣基苯基）-3-(5 -氡 基-2 -苯并呋喃基）丙烯酸乙酯溶解於乙醇/四氫呋喃混合 溶劑内。所得溶液與7 5 0 rag氣化把· 1 Η 2 0 ·硫酸fg混合及 於常壓下進行催化氫化作用。過濾去除觸媒後，所得濾液 濃縮至乾而得3.8s2-(4 -乙醯氧基苯基）-3-(5 -氰基-2 -苯 并坱喃基）丙酸乙at。 本紙張尺度通用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）5 4： 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. A6 B6 2l〇9i<3 五、發明説明（53) (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) LK-NMR (CDCI3) δ: 1.16 (3Η, t, J = 7.2Hz), 2.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 16.2 and 7.0Hz), 3.40-4.30 (4H, m), 6.50 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.5δ (2H, s), 7.8S (1H, s) - c)8.U如上步驟b)所得2 - (4 -乙醯氣基苯基）-3- (5 -氣基 -2-苯并块喃基）丙酸乙酯溶解於100raJl含15¾:氨之乙醇溶 液，所生成於室溫放置1 8小時。隨後，所得反應溶液濃縮 至乾，且殘渣藉矽謬柱式層析纯化，使用氯仿作溶離劑。 藉此獲得5 . 6 2 g標題化合物呈無色結晶。
mp： 140-i42°C ^-NMR (CDC13) δ: 1.15 (3H, t) , 3.0-4.0 (3H, m), 4.1 (2H, q), 4.98 (1H, s), 6.39 (1H, s), δ.76 (2H, d) , 7.15 (2H, d), 7.45 (2H), 7.75 (1H) 參考例46 3-(5-氰基-2-苯并呋喃基）-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯之製備 a)於15&id儿丙酹内懸浮20g5 -溴水楊醛，22.9g2 -溴-4-甲氣基苯乙_及27.6g無水磺酸鉀。於室溫攪拌4小時後， 經濟部中央標準局8工消費合作社印发
所得反應溶液濃縮至乾，然後與水混合而藉過濾收集沈澱 出之结晶。以水洗及隨後由乙醇中再結晶後，獲得1 4 . 0 2 g 5 -溴- 2- (4 -甲氣基苯甲醯基）苯并呋喃，呈無色稜晶。 rup ： 143-146 °C IR (K3r)： 1644, 1605/ 1257 cm1 - ( DMSO-d6) S ： 3.35 ( 3H, s ) , 7 · 15 ( 2H, d' J = Snz) ’ 7.72 (3H, m), 3.0-3.2 (3H) 82.3. 40,000 衣紙張尺度通用中西國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公货）55 A6 B6 2109^8 五、發明説明（54) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b)15.0g如上步驟a)所得5-溴- 2- (4 -甲氣基苯甲醯基）苯 并呋喃及6.09g氡化亞銅懸浮於75m儿N -甲基-2-tft咯酮， 及懸浮液於2 0 0至2 2 0 t：於氮流下攪拌5小時。冷卻後，反 應溶液以氛仿稀釋而藉過濾去除不溶性物料，且所得濾液 以稀鹽酸洗滌。有機層經乾燥及隨後減壓濃縮後獲得6 . 6 0 g2-(4-甲氧基苯甲醯基）-5-苯并呋喃甲睛，呈褐色粉末。 IR (KBr) ： 2224, 1644 ca'1 (DMSO-ds) 5: 3.30 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 9Hz), 7.33 (1H, s), 8.00 (2H, d) , 3.07 (2H, d, J = 9Hz), 3.42 (1H, s) 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 c ) 1 . 8 5 g二乙基鸫酸乙酸乙酯溶解於2 0 in义四氫呋喃。於 室溫葙攪拌將3 2 0 mg 6 0 氫化納加入前述溶液内，及持绩攪 拌至反應溶液變澄清為止。1 0分鐘後，將1 . 7 5 g如上步驟 b)所得之2-(4-甲氣基苯甲醯基）-5 -苯并呋喃甲腈加入前 述反應溶液内，及將混合物回流加熱3 0分鐘。冷卻後，所 得反應混合物忠缩至乾。如此所得殘渣與稀鹽酸混合，以 * 二氛甲烷抽取，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，然後濃縮至乾 。所得殘渣藉矽謬柱式層析純化，使用正己烷/二氯甲烷 混合液作溶離劑，藉此獲得1 . 7 8 g 3 - ( 5 -氣基-2 -苯并呋喃 基）-3-(4 -甲氧基苯基）丙烯酸乙酯，呈E與Z形之混合物。 .(CDC13) δ: 1.20 (3Κ, t, J = 7Hz), 3.34 (3H, s), 4.13 (2H, σ, j = 7Hz), 6.32 (1H, s), β.8-7.4 (5H, m), 7.56 (2H, s), 7.93 (1H, br) 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）5 3 A6
2109W 五、發明説明（55) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) d) 1.78g如上步驟c)所得之3-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基） -(4 -甲氧基苯基）丙烯酸乙酯之E / Z混合物溶解於6 m文四氫 块喃與20〇)殳乙醇之溶劑混合物内。200ing5S：ie磺觸媒加入 前述溶液内，及混合物於常壓下進行催化氫化1 . 5小時。 過濾去除镯媒後，所得濾液經濃縮至乾而得1 . 7 9 g乙基3 -(5-氮基-2-苯并呋喃基）-3-(4-甲氧基苯基）丙酸酯。 (CDC13) δ: 1.29 (3Η, t, J = 7Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4+.5-4.-7 (1H, m), S.47 (1H, s), 5.38 (2H, d, J = 9Hz), 7.24 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (2H, s), 7.30 (1H, s) e) 1.79g如上步驟d)所得之3-(5 -氰基-2-苯并呋喃基）-3 -(4 -甲氣基苯基）丙酸乙酯溶解於2 0 ra又無水二氛甲烷内，且 溶液冷卻至-5 0 t。此溶液内逐滴加入1 0 in义含1 · 3 6 ra义三 溴化硼之二氮甲烷溶液，所得混合物缓慢溫熱，及於室溫 攪拌3小時。隨後，反應混合物以二氛甲烷稀釋，且所得 有機層以稀鹽酸洗滌然後以飽和氛化鈉洗滌.接箸濃縮至 乾。藉此獲得1 . 3 4 g標題化合物，呈油狀。_ (CDC13) δ: 1.15 (3Η, t, J ='7Hz), 2.9-3.3 (2H, in), 經濟部中央櫟準局貝工消費合作社印製 4.09 (2H, q, J = 7Hz)； 4.5-4.7 (1H, m), 6.15 (1H, br), 6.4o (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9Kz), 7.15 (2H, d, J = 9Hz), 7.42 (2H, s), 7.76 (1H, s) 參考例4 7 2 - (2-(5 -氣基-2 -苯并坱喃基）乙基）-5 -羥基苯甲酸乙酯之 製婿 82.3. 40,〇υ〇 本纸張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公:Ϊ )5 7 A6 B6 2109^3 五、發明説明（56) a) 4.87g2 -甲醛基-5 -甲氧基苯甲酸溶解於30m儿氛仿。 籍攪拌將依據化學會雜誌(Parkin I, p p . 2 0 3 0 - 2 Θ 3 3 , 1975)所掲示之程序而製備的二苯基重氮甲烷之苯/正己烷 (1 : 1)混合溶液加入前述溶液至反應溶液顯示紫紅色為止 。所生成之反應溶液藉矽膠柱式層析纯化，使用甲苯/乙 酸乙酯混合液作溶離劑而得8.2g二苯基甲基2 -甲醯基- 5-甲氣基苯甲酸酯，呈黏性油。 W-NMR (CDCl；j) S: 3.87 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 11.5 及 2.9Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (liH, ru) , 7.97 (1H, d, J = 11.5Hz), 10.45 (1H, s) b) 6.0g如上步驟a)所得之2 -甲醯基-5-甲氧基苯甲酸二苯乙酯 及8. U(5 -氰基-2 -苯并呋喃基）甲基三苯基燐氣化物溶解 於70nil四氫呋喃與70111义甲醇之混合溶劑内。 於室溫葙攪拌將2.91sl,3 -二吖二環[5.4·0]-7 -十一烯加 入前述溶液内，及混合物於同溫攪拌2小時。蒸餾去除溶 劑後，所得殘渣藉矽膠柱式層析純化，使用甲苯/氣仿混 合物作溶雞翎而得8.2g2-[2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）乙烯 基]-5 -甲氧基苯甲酸二苯甲酯，呈E與Z形之混合物。 ^-NMR (CDC13) S： 3.84 (1H, s), 3.88 (3H, s), 6.20-8.28 (19H, m) c) 8.2g如上步驟b)所得之2-[2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基） 乙烯基]-5 -甲氣基苯甲酸二苯甲酯之E / Z形混合物溶解於 6 0 m文四氫呋喃與6 0 π儿乙醇之溶劑混合物内.·」將2 . 0 g氣化 節· 1 Η ,0 ♦硫酸鋇加入前述溶液内，及混合物於常壓下進 本紙張尺度通用中西國家浮準（CNS)子4规格（210 X 297公货）53 -----------------{-----裝------·玎------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局w工消費合作社印製
82.3. 40,U〇C 210903 A6 B6_ 五、發明説明（57) 行催化氫化作用。葙過濾去除觸媒後，所得濾液濃縮而藉 過濾收集沈澱出之結晶，藉此獲得4 . 4 5 g 2 - [ 2 - ( 5 -氡基-2 -苯并呋喃基）乙基]-5-甲氧基苯甲酸。 mp: 179-182°C ' i-NMR (CDC13) 5: 2.90-3.42 ( 4H, m), 3.75 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7 及 2.2Hz 卜 7 · 24 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.69 (2H, s), 8.06 (1H, s), 12.98 (1H, br) FO MS (m/z)： 3 21 (M+) , 311, 28 3 d ) 4 . 4 5 g如上步驟c )所得之2 - [ 2 - ( 5 -氣基-2 -苯并呋喃基 )乙基]-5 -甲氧基苯甲酸溶解於200mJl乙醇，及溶液與4 m义濃硫酸混合，且加熱回流1 6小時。冷卻後，所得反應 溶液以飽和碩酸氫鈉水溶液中和及藉蒸餾去除乙醇。如此 所得殘渣以乙酸乙酯油取，及乾燥而蒸皤去除溶劑。所得 殘渣藉矽膠柱式層析纯化，然後由正己烷中再結晶而得 4. lU2-[ 2-(5 -氛基-2 -苯并呋喃基）乙基]-5 -甲氧基苯甲 酸乙酯，呈無色針晶ό
rnp: 92-93°C ^-NMR (CDC13) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.90-3.48 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.41 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 及 2.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.48 (2H, s), 7.79 (1H, s) e ) 4 . 1 1 g如上步驟d )所得之2 - [ 2 - ( 5 -氡基-2 -苯并呋喃基 )乙基]-5 -甲氧基苯甲酸乙酯溶解於40!〇又二氛甲烷内，溶 本纸張尺度通用中因國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297 X货')59 ----------------------裝------，玎------{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局8工消費合作社印5*· 82.3. 4〇,υυϋ A6 B6 2109L3 五、發明説明（58) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液冷卻至-7 8 t：。3 . 8 5 g三溴化硼於同溫逐滴加入前述溶液 内，及混合物缓慢溫熱至-5 °C至0 t ,及攪拌1小時。所得 反應溶液倒入冰水中，並以乙酸乙酯抽取。所得有機層以 4 Ν鹽酸然後以水洗滌，接著乾燥去除溶劑。隨後，所得殘 渣籍矽膠柱式層析純化而得2 . 8 0 g標題化合物，呈稜晶。
mp: 133-135°C
(CDC13) 5: 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz) , 2.9S-3.50 (4H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.0Hz), o.45 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J =3.7 及 2.9Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.50 (1H, d, J =2.9Hz), 7.55 (2H, s), 7.34 (1H, s) 參考例48 2-[2-2-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基）乙基]-5 -羥苯基]乙酸乙 酯之製備 a)2.0g2-[2-(5 -氣基-2 -苯并呋喃基）乙基]-5 -甲氣基苯 甲酸懸浮於10niiL苯，懸浮液與Ira义亞磺醯氯混合。經由 回流加熱所得混合物經歴1小時及隨後濃縮至乾，獲得粗 酸氯化物。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 含1 0 ra义正己烷溶液（其中含有1 0 X ( w / ν )三甲基矽垸基重 氮甲烷），1.3m儿三乙胺，10®；L乙腈及101!1又四氫呋喃之 混合溶液冷卻至-5 υ。於其中藉IS拌逐滴加入5 m文如前述 所製得之粗酸氛化物之乙睛溶液。所得反應溶液於0 °C攪 淡4 8小時，隨後於低溫於減壓下蒸餾去除溶劑。如此所得 殘渣溶解於4 πι义可力丁（ C 〇丨1 i d丨n e )及4 m义苄醇之混合溶 劑内，所得溶液於1 8 0 f於氮流下攪拌7分潼。所得反藤溶 82.3. 40,υυ〇 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公貨〉 A6 B6 2109^8 五、發明説明（59) (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁)
液溶解於苯，以1 0 %檸檬酸洗滌，然後乾燥。蒸餾去除溶 劑後，所得殘渣使用甲苯/乙酸乙酯混合物作溶離劑進行 矽膠柱式層析而得830mg2-[2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）乙 基]-5-甲氯基]苯基]乙酸苄酯。 mp: 127-128°C lH-NMR (CDC13) 5: 3.00 (4H), 3.68 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.9 及 1.3Hz), S.80 (1H, s), 7.08 (1H, d,.J = 7.9Hz), 7.30 (5H, s), 7.48 (1H, d, J = -1.3Hz), 7.77 (1H, s) b)855mg如上步驟a)所得之2-[2-[2-(5 -氡基-2-苯并坱 喃基）乙基]-5 -甲氣基苯基]乙酸苄酯溶解於20m义二氨甲 烷内，溶液冷卻至-5 0 。於此溶液中逐滴加入5 m义含 1 . 7 5 g三溴化硼之二氣甲烷溶液接箸將溫度缓慢升高至1 5 它及於升溫下攪拌20分鐘。所得反應溶液以乙酸乙酯抽取 ，以稀鹽酸洗滌然後乾燥。濃縮至乾後，所得殘渣溶解於 3 0 π义乙醇，與2 m文亞磺醯氛混合然後回流加熱1小時。冷 卻後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，所得有機層以水洗滌， 乾燥而蒸餾去除溶劑。如此所得殘渣進行矽膠柱式層析， 使用氮仿作溶雞劑。藉此獲得6 8 0ns標題化合物，呈粉末。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製
mp: 84-86°C ^-NMR (CDCI3) 5: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.02 (4H), 3.59 (2H, s), 4.57 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.19 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.55-6.84 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.48 (2H, s), 7.77 (1H, 3) 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS) τ 4規格（210 X 297公;¢)61 82.3. 40,000 2109^8 A6 B6_ 五、發明説明（60) 參考例49 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 5-氰基-2-[2-(4-羥苯基）乙基]-3-苯并呋喃羧酸乙酯之製 M. a) 91.5g(5-溴-2 -苯并呋喃基）甲基三苯基镂氣化物及 25g對-茴香醛溶解於180ΠΙ儿四氫呋喃與180mJl乙醇之混合 溶劑内。於室溫藉攪拌將27.58gl,8-二吖二環[5.4.0]-7-十一烯加入前述溶液内，及將混合物攪拌13小時。隨後， 反應溶液經濃縮，過濾收集沈澱出之結晶，因而播得32.8 g5 -溴-2-[2-(4 -甲氧基苯基）乙烯基]苯并呋喃，呈立體異 構物之一。
mp： 190-194°C 'Ή-NKR (CDC13) 5: 3.33 (3H, s), δ. 54 ( IH, s), 5.9 (3H), 7.25 (1H, d, J = 17Hz), 7.31 (2H), 7.45 (2H, d), 7.52 (1H) 如上所得濾液濃縮至乾，所得殘渣藉矽膠柱式層析純化 ，使用甲苯作溶劑，因而獲得22g5 -溴-2-[2-(4 -甲氧基苯 基）乙烯基]苯并呋喃，呈另一立賸異構物。 XH-NKR (CDC13) δ: 3.84 (3Η, s), δ.35 (1Η, d, J = 14Hz), 6.53 ♦ s (IK, s), 6.62 (1H, d, J = 14Hz), 6.9 (2H, d) , 7.24 (2H), 7.3 (2H, d), 7.38 (1H) 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 b) 84b如上步驟a)所得5 -漠_2-[2-(4-甲氧基苯基）乙稀 基]苯并呋喃之兩種立髏異構物之混合物溶解於600m义二 氯甲烷。藉加冰冷卻及攪拌將1 3 . 5 m义乙醛氯加入前述溶 液内，接著逐滴加入2 8 . 9 u义四氯化鈦。所得反應溶液倒 入冰水中，及以氣仿抽取，所得有機層以稀鹽酸洗牆然後 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐）62 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局员工消伢合作杜印3i 五、發明説明〇3L) 以水洗，接著乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣愍浮 於醚中而藉過濾牧集不溶性结晶，因而獲得7 6 s 3 -乙醛基-5-溴-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]苯并呋喃，呈黃色細 針晶（由E及Z形二者可生成相同的異構物）。 mp: 153-lo5°C ^-i-NMR (CDC13) δ: 2.6 9 (3Η, s) , 3.85 (3Η, s) , 6.95 (2Η, d., J = 10Hz), 7.4 (2H, m), 7.6 (2H, d, J = 10Hz), 7.55 (2H, s), 8.08 (1H) c) 20.7s如上步驟b)所得之3-乙鏟基-5-溴-2-[2-(4 -甲 氧基苯基）乙烯基]苯并呋喃，6g氡化亞铜及800mJLH -甲基 -2 -吡咯酮之混合物於210至220t：於氮流下闱拌8.5小時。 所得反應溶液倒入冰水中而ίΙ過雒去除沈猙物料，所得濾 液以乙酸乙酯抽取。過濾去除不溶物後，所生成之有機層 以水洗及乾燥而去除溶劑。如此所得殘渣進行矽膠層析， 使用甲苯作溶雞劑，所得産物以甲醇洗滌。藉此獲得7.82g 3-乙匿基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-5-苯并呋喃甲腈 ,呈黃色细晶。 rap: 190-191°C ^-NMR (CDCI3) δ: 2.69 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 6.98 (2H, d, J = 10Hz), 7.50-7.80 (6H, m), 8·36 (1H) d) 7.8g如上步驟c)所得之3 -乙醛基-2-[2-(4 -甲氧基苯 基）乙烯基]-5-苯并呋喃甲睛溶解於600 b文四氫呋喃與500 π文乙醇之混合溶劑内。將900ag氧化耙· 1H 20 ·硫酸鋇加 入前述溶液内，混合物於常壓下接受催化氫化歷3 . 5小時 (請先閲讀背而之注意事項#項寫木頁) 装· 訂 線. 本紙汰尺度边用中因a家樣準（CNS)甲4規格（210X297公;¢) 6 3 81. 7. 20,00〇ik (!1) 經濟部中央橒準局頁工消#合作社印到4 ^-—- 五、發明説明（32) 。藉過濾去除镝媒後，所得濾液濃縮至乾。如此所得殘渣 使用乙酸乙酯抽取，所得有機層以水洗及乾燥而蒸蹓去除 溶劑。隨後，如此所得殘渣以甲醇洗滌而藉過濾收集沈澱 结晶，因而獲得5.47S3 -乙醯基-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙 基]-5-苯并呋喃甲腈，呈無色稜晶。 mp: 130-131°C ^-NMR (CDC13) δ: 2.54 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6_85 (2H, d, J = 10Hz), 7.05 (2H, d), 7.57 (2H, s), 8.33 (1H) e) 5.2g氫氧化納溶解於30DA_水，溶液冷卻至或以下 之溫度。？1¾拌於其中逐滴加入2.7mil溴，然後加入40 »文二氧陸圍溶液，溶液中含有4. 14g如上步驟d)所得3 -乙 趋基-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]-5-苯并呋喃甲睛。所得 混合物於0 播拌4 5分篾，藉加冰冷卻1小時。所得反S溶 液與水混合，以濃鹽酸諝整至PH2,然後以氛仿油取。所 得有機層以水洗並乾燥而蒸皤去除溶劑。隨後，所得殘渣 接受矽謬柱式層析纯化，使用氣仿作溶離劑.因而獲得 l.AgS-氰基-2-[2-(4-甲氣基苯基）乙基]-3-苯并呋喃羧 酸。 nip: 205_208*C (由甲醇中再結晶、細棱晶） ^H-NMR (CDC13) δ: 3.13 (2Η, m), 3.5 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.83 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.56 (2H, s), 8.34 (1H) f) 1.81g如上步驟e)所得之5 -氣基-2-[2-(4-甲氣基苯基 )乙基]-3 -苯并块喃羧酸加入5ai义亞磺醛氛内，且混合物 (請先閱讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝_ 線- 本紙法尺度边用中a S家你毕(CNS)甲4規格（210x297公:¢) 34 81. 7. 20.000^(11) 娌濟部中央標準局s工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（63) 回流加熱1小時。所生成之反應溶液濃縮至乾，且殘渣與 乙醇混合及於50它攪拌30分鐘。如此沈鎩出之結晶藉過濾 收集而得1.82g乙基5 -氡基- 2- (2-(4 -甲氧基苯基）乙基）_3 -苯并呋喃羧酸酯。 mp: 135-1391 (細稜晶） IR (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm'1
g)1.78g如上步驟f)所得之5 -氣基- 2- [2-(4 -甲氧基苯基 )乙基]-3-苯并呋喃羧酸乙酯以參考例46步驟e)所述之相 同方式處理而得2 . 2 7 g標題化合物，呈細針晶。 mp： 182-183°C 'H-NMR (CDClj) 5: 1.45 (3H, t, J = 8.0Hz), 3.0 (2H, m), 3.4 (2H, rn), 4.4 (2H, q, J = S.OKz), 5.7 (2H, d) , 7.1 (2H, d), 7.55 (2H), 8.29 (1H) 參考例50 [5-氛基- 2-(2-(4-羥苯基）乙基）-3-苯并呋喃基]羧酸乙酯之 製備 a)128g5-溴-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]苯并呋喃呈 兩種立體異構物之混合物溶解於1.3文四氫呋喃與0.7文乙 醇之溶劑混合液内。所得溶液與3 . 0 g氧化把混合，及於常 壓下接受催化氫化4小時。隨後過濾去除觸媒，所得濾液 經濃縮，如此沈澱出之结晶過濾收集及以乙醇洗滌。藉此 獲得97.08g5 -溴-2-[2-(4-甲氣基苯基）乙基]苯并呋喃。
mp: 109-111°C (CDC13) S: 3.00 (4H, s), 3.7 7 (3H, s), 6.28 (1H, s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）6 5 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) •装. 訂. Λ 6 η 6 經濟邡中央櫺準局兵工消赀合作杜印吸 2ΐ〇^ 五、發明説明（6句 6.88 (2Η, d, J = 9.0Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H) b) 97S如上步驟a)所得5-¾ -2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基] 苯并呋喃以參考例49步驟b)所述之相同方式處理而得 79.9s3 -乙趦基-5 -溴-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]苯并呋 喃。 mp: 100-101°C 'H-NMR (CDC13) 5： 2.52 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.35 (2H, m), 8.05 (IK) c) 79.9g如上步驟b)所得3-乙S基-5-溴- 2-[2-(4-甲氣基 苯基）乙基]苯并呋喃以參考例49步Sie)所述之相同方式處 理而得64.2g5 -溴-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]-3 -苯并呋 喃羧酸。 ^ri-NMR (DMSO-d5) S: 3.00 (2H, m) , 3.35 (2H, m) , 3.69 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.50 (1H' dd), 7.55 (1H, d), 8.00 (1H, d) d) 64.2s如上步驟c)所得5-溴-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙 基]-3-苯并呋喃羧遨憨浮於900U义乙醇内。藉加冰冷卻將 30nJl亞磺醛氛逐滴加入前述愍浮液内。回流加熱5小時後 ,501»文亞磺酵氣又逐滴加入所得反應混合物内，接著又 回流加熱:3小時。如此所得反匾溶液鸛縮至乾，及所生成 殘渣與水混合而過濾收集不溶性物料。如此收集得之不溶 性物料溶解於乙酸乙酯内，並以飽和磺酸氫鈉水溶液，水 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙法尺度边用中8困家橒準(CNS)甲4規格（210X297公从)3 3 81. 7. 20.000^(1!) 經濟部t央樣準局具工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（65) ，飽和氯化鈉水溶液以該順序洗滌，接著乾燥而蒸餾去除 溶劑。隨後，所得殘渣憨浮於乙醇然後過濾收集而得 59.23g5 -溴-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]-3 -苯并呋喃羧酯 乙酯。
mp: 73-75 °C ^-NMR (CDC13) S: 1.43 (3H, t, J = 8.9Hz), 3.10 (2H, τα), 3.40 (2H, "m), 3.77 (3H, s), 4.40 (2H,· q, J = 8.9Hz), 6.80 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.33 (2H, m), 8.10 (1H) e) 35.5g如上步驟d)所得乙基5 -溴-2-[2-(4-甲氧基苯基 )乙基]-3-苯并块喃羧酸酯溶解於400 mil四氫块喃，接著 缓慢加入3 . 5 g鋰鋁氫化物，及隨後於室溫fi拌1小時。所 得反應溶液倒入水中，以鹽酸調整至P Η 2 ,然後以苯抽取 。隨後，所得有機層以水洗，然後濃縮至乾而得3 0 g 5 -溴-3 -羥甲基-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]苯并呋喃，呈结晶。
mp: 65-75°C ^-NMR (CDC13) δ: 2.95 (4Η, s), 3.59 (2Η, s), 4.33 (2H, s), 6.77 (2H, d), δ.90 (2H, d), 7.26 (2H, m), 7.65 (1H) f) 30s如上步驟e)所得5-溴-3-羥甲基-2-[2-(4 -甲氣基 苯基）乙基]苯并呋喃愍浮於150〇1义二乙醚内。於其中加入 1 2滴吡啶。藉加冰冷卻又逐滴加入1 2 to义亞磺醯氣。如此 製得之反應混合物於室溫攪拌1小時。所得反應溶液倒入 冰水中，及以二乙醚抽取。隨後所生成之有機層以水洗然 後以飽和碩酸氫鈉洗，接著濃縮至乾，因而獲得2 8 . 3 s 5 - 各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）6 7 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝· 訂. Α6 Β6 2ΐ〇9ίϊ3 五、發明説明（66) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
溴-3-氣甲基-2-[2-(4 -甲氧基苯基）乙基]苯并呋喃。 rap: 70-75°C ^-NKR (CDC13) 5: 3.00 (4H, s), 3.76 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.82 (2H, d)7 6.97 (2H, d) , 7.31 (2H),· 7.6& (1H) g) 於75rail乙睛内加人10.82g如上步驟f)所得之5 -溴-3-氣甲基-2-[2-(4 -甲氣基苯基）乙基]苯并坱喃，3.7g氰化 鉀及0.6gl8 -冠-6-醚。如此製妥之混合物回流加熱2.5小 時。如此所得反應溶液與水混合，及以苯抽取，所生成之 有機層以水洗，乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣接 受矽瘳柱式層析纯化，使用甲苯/正己烷混合物作溶離劑 ，因而獲得9.17g5 -溴-3 -氰基甲基-2-[2-(4 -甲氧基苯基） 乙基]苯并呋喃。 ^-NMR (CDC13) 5: 2.95 (4H, s), 3.20 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.80 (2H, d), 6.9C (2H, d), 7.33 (2H), 7.61 (1H) 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 h) 9.17g如上步驟g)所得5 -溴-3 -氡基甲基-2-[2-U -甲 氧基苯基）乙基]苯并呋喃加入100Π!义乙醇與5mil濃硫酸之 混合溶液内.，所3得混合物回流加熱18小時。所生成之反應 溶液倒入水中及以乙酸乙酯抽取。隨後，所得有機層以水 ，飽和磺酸氫鈉及水以此順序洗滌，接箸乾燥而蒸餾去除 溶劑。藉此獲得8 . 9 6 g [ 5 -溴-2 - [ 2 - ( 4 -甲氣基苯基）乙基]- -3-苯并呋喃基]乙酸乙酯。 (CDC13) S: 1.21 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.96 (4H, s), 3.34 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.80 (2K, d, J = 9Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.28 (2H), 7.59 (1H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）68 82.3. 40,000 Α6 Β6 2ΐ〇9ίϊ8 五、發明説明（6?) i) 8.2g如上步驟h)所得[5 -溴-2-[2-(4 -甲氧基苯基）乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-3 -苯并呋喃基]乙酸乙酯以參考例49步驟c)所述之相 同方式處理而得4.5g[5 -氰基- 2- [2-(4 -甲氧基苯基）乙基 ]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯，呈無色針晶。85-86°C (CDC13) δ: 1.23 (3Η, t, J = 7.0Hz), 3.01 (4H, s), 3.40 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.80 (2H, d, J = 9Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.47 (2H), 7.81 (1H). - j) 4.45g如上步驟i)所得[5 -氰基- 2- [2-(4 -甲氧基苯基） 乙基]-3 -苯并坱喃基]乙酸乙酯以參考例46步驟e)所述之 相同方式處堙而得2 . 9 8 g標題化合物，呈無色.結晶。
mp: 134-136°C ^-NMH (CDCI3) δ: 1.22 (3Η, t, J = 7.0Hz), 2.98 (4H, s), 3.39 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 6-.74 (2H, q, J = 9.0Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.48 (2H), 7.30 (1H) 參考例5 1 3-[2-[2-(5-氛基苯并[b]噻吩-2-基）乙基]-4-乙氧基-5-羥苯基].丙酸乙51之製備
I .11 II II·· 1 "丨· ' S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)20.0g Ferulic酸溶解於250Π!儿甲醇及於10¾把碩觸媒 (50¾濕型）存在下於常壓接受催化氫化3小時。過濾去除觸 媒後，所得濾液經濃縮而藉過濾收集沈澱的結晶，因而獲 得19.3g3-(4 -羥基-3 -甲氧基苯基）丙酸。
mp: 87-89°C ^-NMR (CDCI3) S: 2.5-3.0 (4Η, ru) , 3.85 (3Η, s), 5.5-6.9 (3Η, m) 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）69 A6 B6 21091^8 五、發明説明（68) b)19.3g如上步驟a)所得3-(4 -羥基-3-甲氧基苯基）丙酸 溶解於300mil乙醇。加人2.0mil濃硫酸後，所得混合物回 流加熱2小時。所得反應溶液減®濃縮，以氨仿抽取，以 水洗滌，然後乾燥。蒸餾去除溶劑，獲得23.0g3-(4 -羥基 -3-甲氧基苯基）丙酸乙酯，呈油狀。 ^-NMR (CDC13) 5: 1.23 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 2.4-3.0 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.12Hz), 6.6-6.9 (3H, m) C)10.0s如上步驟b)所得之3-(4 -羥基-3-甲氣基苯基）丙 酸乙酯溶解於300Π)文四氫呋喃。隨後加人1.96g60!S氫化鈉 。如此製得之混合物於5 0 t攪拌3 0分鐘。於其中逐滴加入 7. 17g乙基溴。回流加熱6小時後，所得反暱溶液倒入水中 ，以氛仿油取，以水洗然後減壓濃縮。隨後所得殘渣接受 矽謬柱式層析，使用氯仿作溶離劑因而獲得5. 6g：油狀的3-(4-乙氧基-3-甲氣基苯基）丙酸乙酯。 ^-NMR (CDC13) S: 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.4-3.0 (4H, ru) , 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.12Kz), 6.7-6.9 (3H, m) d)9.3s如上步驟c)所得之3-(4 -乙氣基-3-甲氧基苯基） 丙酸乙酯溶解於10Π!义乙酸，接著加入7.4g氯甲基甲基醚 隨後於室溫攪拌2 2小時。所得反應溶液倒入冰水，以乙酸 乙酯抽取，以水洗，然後乾燥而蒸餾去除溶劑。如此所得 殘渣溶解於1 0 m文二甲苯，溶液與8 . 5 4 g三苯膦混合。所得 混合物於室溫攢拌1 8小時及然後於7 0至8 0 t攪拌5小時。 冷卻後？i傾析去除二甲苯，其餘部分藉加入正己烷固化而 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公* )7〇 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) --装_ 訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 82.3. 40,000 A6 B6 2109bd 五、發明説明（69) 得6.0g粗[5 -乙氧基-2-(2 -乙氣羧基乙基）-4 -甲氧基苯基] 甲基三苯基镂氣化物。 e) 於50niil四氫呋喃與50IB儿乙醇之混合溶液内溶解1.5g 5 -氡基苯并[b]唾吩-2-甲醛及6.24g如上步驟d)所得之粗[ 5-乙氣基-2-(2-乙氣羧基乙基）-4-甲氧基苯基]甲基三苯 基璘氮化物。將1.83sl,8 -二吖二環[5·4·0]-7 -十一烯加 入其中，接箸於室溫攪拌1 8小時。所得反應溶液經減壓濃 缩，殘渣溶解於20ibJI四氫呋喃與20m文乙醇之混合溶液内 。如此製得之溶液與1 . 7 0 g 1 0纟把磺觸媒（5 0 %濕型）混合， 及於常壓下接受催化氫化之氫至氫之吸收完全為止。過濾 去除觸媒後，蒸餾去除溶劑。所得殘渣接受矽瘳柱式層析 獲得1.2g油狀的3-:2-(2-(5 -氡基苯并[b]瞜吩-2-基）乙基 ]-4-乙氧基-5 -甲氧基苯基]丙酸乙酯。 lH-NMK (CDClj) Srl.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.4-3.3 (8H, m) , 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.54 (1H, s), 6.70(1H, s), 7.04 (1H, s), 7.46 (IK, dd, J = 8.4 S： 1.5Hz), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (1H, s) f) 2.1g如上步驟e)所得之3-[2-[2-(5 -氰基苯并[b]噻吩 -2 -基）乙基]-4 -乙氧基-5-甲氧基苯基]丙酸乙酯溶解於 20miL 7 -可力丁-collidine),接著加入7.94确化鋰及 隨後回流加熱1 8小時。所得反應溶液倒入水中，以氨仿抽 取，以水洗，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣 溶解於1 0 0 πι λ乙醇，與0 . 3 m义濃硫酸混合，然後回流加熱 本紙張又度適用中國困家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公*)*71 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. 訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 82.3. 40,000 *!濟部中央標準局員工消费合作社印製 .0Hz), 2.20-3.00 (4H, 7.0Hz), 5.48 (1H, s), A6 B6 五、發明説明（70) 1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，所得反應溶液以氛仿稀釋 ,以水洗，然後乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣接 受矽膠柱式層析，使用氯仿作溶離劑。藉此獲得2. 0g標題 化合物，呈油狀。 !H-NKR (CDC13) 6: 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.4-3.3 (8H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.〇0(1H, s), β.75 (Hi, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.4 El 1.5Hz) , 7.82 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.96 (1H, s), 7.94 (1H, s) 參考例52 3-[2-[2-(5 -氰基苯并[b]噻吩-乙基）乙基]-5 -羥苯基]丙 酸乙酯之製備 a)33.5g6 -甲氣基-2 -萘滿酮溶解於27.6ιίΙ乙醇内，接 箸加入37.8m文原甲酸乙酯及一滴濃硫酸。如此製妥之混 合物於1 0 0 C攪拌4小時。減壓蒸餾去除溶劑後，所得殘渣 接受矽膠柱式層析，使用氛仿作溶離劑。匯集感興趣之溶 離分及濃縮而收集沈澱的結晶，因而獲得5.82g3,4-二氫-2-乙氧基-6-甲氧基萘 ^-NMR (CDCI3) S: 1.37 (3H, t, J : ru) , 3.79 (3H, s), 3.84 (2H, q, J 6.S0-7.00 (3H, in) b)5.8g如上步驟a)所得之3,4-二氫-2-乙氧基-甲氧基 萘溶解於9 0 m义乙醇與1 0 ra文二氣甲烷之混合溶液内。於 -2 0 f之冷卻溫度下，藉攪拌將臭氧通入如上所製妥之溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装- 訂_ 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公* 2 82.3. 40,000 2109^8 A6 B6 後濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（71) 液内進行氣化作用。將10Π儿二甲基硫化物於同溫逐滴缓 慢加入如上所得之反應溶液内，接著於室溫攪拌3 0分鐘。 減壓蒸餾去除溶劑後，所得殘渣溶解於1 0 0 id儿四氫味喃/ 乙醇混合物（1 : 1 )内。於其中以下列順序加入1 2 . 5 g ( 5 -氣 基苯并[b]噻吩-2 -基）甲基三苯基耧氣化物及4.46mill,8- 二吖二環[5 . 4 . 0 ] -7 -十一烯，接著攪拌5小時。所得反應 溶液經減壓濃縮，及如此所得殘渣接受矽膠柱式層析純化 ，使用氨仿作溶離劑。如此纯化之産物溶解於60Π!儿乙醇/ 四氫呋喃混合物（1: 1),所生成之溶液與3.9gl0S；把磺觸 媒（50¾濕型）混合。經由將如此製妥之混合物於常壓下接 受催化氫化歴3小時，獲得2.75g3-[2-[2-(5 -氰基苯并 [b]噻吩-2-基）乙基]-5 -甲氣基苯基]丙酸乙酯。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.22 (3Η, t, J = 7.2Hz), 2.2-3.4 (8H, m), 3.76 (3H, s), 4.1S (2H, q, J = 7.2Hz), 6.60-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.99 (1H, s) c)2.75g如上步驟b)所得之3-[2-[2-(5 -氣基苯并[b]埵 吩-2-基）乙基]-5 -甲氧基苯基]丙酸乙6|以參考例46步驟 e)所述之相同方式處理而得2. 3g標題化合物，呈油狀。 'H-NMR (CDClj) δ: 1.23 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.4-3.34 (8H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.60 (1H, s), 6.50-7.20 ( 3H, m), 7.25 (IK, s), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92 (1H, s) 參考例5 3 •2-(5-m基苯并[b]噻吩-2-基)-3 - ( 4 -羥苯基）丙酸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
J 丨装. 訂· 本紙張尺Jt適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）了3 82.3. 40,000 绶濟部中央標準局员工消费合作社印製 • A6 _Β6 _ 五、發明説明（72) 酯之製備 a) 0.5s5 -溴-2 -羥甲基苯并[b]噻吩溶解於20«1义二氯甲 烷，接著加入230rag三溴化磷。於室溫攪拌1小時後，所得 反應溶液與水混合，以飽和磺酸氫納水溶液洗滌，然後乾 燥而蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於10m义乙腈與3m义二 甲亞颯之混合溶劑，接箸加入300呢氡化亞銅及隨後回流 加熱2小時。冷卻後，將甲苯加入反應溶液内而藉過濾去 除不溶性物料，及所得濾液以水洗，乾燥及濃縮。藉過濾 收集沈澱出之结晶，獲得200呢5 -溴-2 -氡基甲基苯并[b] 噻吩。
mp : 94-96°C ：Η-Ν>ίΚ (CDCi3) ο： 3.9 8 (2Η, s), 7.25 (1Η, s), 7.4 2 (1H, dd, J = 8.5 5. i.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.8Hz) b) 12.0g如上步驟a)所得之5 -溴-2 -氡基甲基苯并[b]噻 吩溶解於80m义乙醇，接著加人水及7ιβΑ_濃硫酸。 加熱回流7小時後，所得反應溶液與40m儿乙醇，15m儿濃 硫酸及0.5 nil水混合，且混合物回流加熱2小時。冷卻後 ，所得反應溶液與水混合，以等體積之甲苯與乙酸乙酯之 混合物抽取。所得有機層以水及飽和磺酸氫鈉水溶液之順 序洗，然後乾燥而蒸蹓去除溶劑。隨後，所得殘渣進行矽 膠析式層析而得8.0g2-(5 -溴苯并[b]噻吩-2 -基）乙酸乙酯〇
mp: 56-57°C ^^-NKR (CDCl3) S: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.88 (2H, s), 本紙張尺度適用中國8家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）*7 4 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂· 2109^3 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（73 ) 4.23 (2H; q, J = 7.0Hz), 7.11 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.3 S. ,1.8Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (1H, d, J = .:1.8Hz) C)800mg如上步驟b)所得之-2-(5 -溴苯并[b]噻吩-2 -基） 乙酸乙酯及965mg磺酸二乙酯溶解於4πι儿Ν,Ν -二甲基甲醇 胺。經由於120至130t之油浴中加熱，將162mg氫化鈉 (60%)加入前述溶液内。於同溫攪拌10分鐘後，將30ing氫 化納（60%)加入反應溶液内，接著又持缠攪拌10分鐘。所 得反應溶液以等體積之甲苯與乙酸乙酯之混合液稀釋，以 稀鹽酸及水依次洗滌，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得 殘渣接受矽瘳柱式層析纯化，使用甲苯/乙酸乙酯混合物 作溶離劑。藉此獲得6 0 0呢2 - ( 5 -溴苯并[b ]噻吩-2 -基）-2 -乙氧羰基乙酸乙酯。 'H-NMR (CDC1:) δ:： 1.28 (6Η, t, J = 7.0Hz), 4.25 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.95 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.3 及 2.1Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1Hz) d)6.2g如上步驟c)所得之2-(5-溴苯并[b]曛吩-2-基）-2 -乙氧羰基乙酸乙酯及5.2g4 -甲氧基苄基氯溶解於30u儿 Ν,Ν-二甲基甲醯胺。於室溫將1.34g氫化鈉（60¾)加入前述 溶液内，及將混合物攪拌3小時。藉加冰冷卻將所得~反應 溶液與1 0 %檸檬酸水溶液混合，以甲苯抽取，以水洗然後 乾烽。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析，使 用甲苯作溶離劑而得8.2g2-(5 -溴苯并[b]噻吩-2 -基）-2- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再塡窝本頁) i 丨裝. 訂· 本紙張尺度逋用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公 82.3. 40,000 210Θ03 A6 B6_ 五、發明説明（74) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
乙氧羰基-3-(4-甲氣基苯基）丙酸乙酯。 mp: 58-60°C ^-NMR (CDC13) δ: 1.22 (6Η, t, J = 7.0Hz), 3.65 (5H, s), 4.30 (4H, q, J = 7.0Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.8 及 1.8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.82 (1H, d,. J - 1 . 8Hz) e)3.0g如上步驟d)所得之2-(5 -溴苯并[b]««吩-2-基）-2 -乙氣羰基- 3-(4-甲氣基苯基）丙酸乙醋溶解於250 ra义乙醇。 將0 . 9 1 g氫氧化鉀溶解於2 . 5 m义水加入前述溶液内，及混 合物於室溫攪拌4日。藉加冰冷卻，所得反應溶液與稀鹽 酸混合及以乙酸乙酯油取，所得有機層以水洗，乾燥而蒸 餾去除溶劑。所得殘渣溶解於乙醇，與4niil濃硫酸 混合，然後回流加熱1小時。加冰冷卻後，所得反應溶液 以飽和碩酸氫納水溶液洗滌，然後以水洗，繼而乾燥而蒸 餾去除溶劑。隨後，所得殘渣接受矽瘳柱式層析純化而得 1.6g2-(5-溴苯并[b]噻盼-2-基）-3-(4-甲氧基苯基）丙酸 乙酯。 .mp: 52-65。。 經濟部中央櫟準居貝工消費合作社印製 (CDCI3) S: 1.15 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.08 (1H, dd, J =13.5 及 7.3Hz), 3.37 (1H, dd, J = 13.5 7.3Hz), 3.71 (3H, s), 4.1Q (2H, q, J = 7.0Hz), 4.14 t, J = 7.3Hz), S.75 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.83 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7 · 30 (1H, dd, J = 8.8 及 2·. 3Hz ) , 7.57 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.74 (1H, d, ；J = 2.3Hz) f ) 1 . 6 g如上步驟e )所得之2 - ( 5 -溴苯并：b ]噻吩-2 -基）-3 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)曱4规格（210 X 297公釐 A6 B6 2109ν38 五、發明説明（75) -(4 -甲氣基苯基）丙酸乙酯以參考例49步驟C)所述之相同 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 方式處理而得1.0g2-(5 -氡基苯并[b]噻盼-2-基）-3-(4- 甲氧基苯基）丙酸乙酯。
mp: 93-96°C
lH-NMR (CDC13) δ: 1.17 (3Η, t, J = 7.0Hz), 3.09 (1H, dd, J =14.0 及 8 · 0Hz ) , 3.39 (1H, dd, J = .14.0 .及.8.0Hz) , 3.73 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (1H, t), 6.75 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.3 及 1.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92 (1H, br) g)3.3g如上步驟f)所得之2-(5-«基苯并[b]噻吩-2 -基） -3-(4 -甲氧基苯基）丙酸乙酯以參考例46步驟e)所述之相 同方式處理而得2.3g漂題化合物。
rap: 146-147°C lH-NMR (CDClj) δ：. 1.19 (3Η, t, J = 7.0Hz), 3.09 (1H, dd, J =13.5 及 7·5Ηζ), 3.38 (1H, dd, J = 13.5 及 7.5Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.18 (1H, t), S.70 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = -♦ £ 8.3 及；L.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.95 (1H, br) 參考例54 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2-[4-[((2S)-l -三级丁氧羰基- 2- ¾咯啶基）甲氣基]苯基 ]-3-(5_氰基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯之製備 1.04S偶氮二羧酸二乙酯加入300πιΑ_四氫呋喃溶液内， 溶液'内含lg乙基3-(5 -氰基-2-苯并呋喃基）-2-(4 -羥苯基） 丙酸酯，1.2g(2S)-l -三级了氧羰基- 2- ttt咯啶甲醇及1.56 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*)7 了 經濟部中央揉準局8工消費合作社印製 A6 2i.Qaua_^__ 五、發明説明（76 ) s三苯膝，如此製妥之混合物於室溫攪拌18小時。所.生成 之反應溶液内加入0.6s(2S)-l -三级丁氧羰基-2-吡咯啶甲 醇，0.78 g三苯膦及0.52 g偶氮二羧酸二乙酯，接著於室溫 又攪拌1 8小時。隨後，如此所得反應溶液濃縮至乾，所得 殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用甲苯/乙酸乙酯混合物 作溶離劑。藉此獲得790mg標題化合物，呈無色油。 ^-NMR (CDC13) S: 1.15 (3Η, t) , i.4o (9Hr s), 1.98 (4H, br), 3.0-4.2 (8H, m), 4.1 (2H), 5.37 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.45 (2K), 7.7ο (1H, s) 下列參考例55至61之化合物偽依據參考例54之程序製備。 參考例55 3-[4-[((3S)-：I-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基-3-(5-氟基-2-苯并呋喃基）丙酸乙酯 lE-mR (CDC13) S: 1.16 (3Η, t, J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 2.0- 2.2 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.5-3.7- (4H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 4.9 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 9Hz), 7.23 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (2H, s), 7.80 (1H, S) · 參考例56 5-[((3S)-：L-三级丁氣羰基-3-ltt咯啶基）氣基]2-[2-(5-氡 基-2-苯并呋喃基）乙基]苯甲酸乙酯 (CDC13) 5: 1.38 (3Η, t, J = 7.0Kz), 1.48 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 2.96-3.76 (8H, m) , 4.36 (2H, q), 4.90 (1H, br), S.44 (1H, s), S.93 (1H, 0d, J = 8.8 及 2.7Hz), 本紙張尺度適用中88家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）78 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装· 訂. A6 B6 2109i d 五、發明説明（77) 7.15 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.52 (2K, s), 7.80 (1H, s) 參考例57 2-[5-[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3- ¾咯啶基）氧基]-2-[2-(5-氡基-2-苯并呋喃基）乙基]苯基]乙酸乙酯 ^-NMR (CDC13) 5: 1.25 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s), 1.90-2.30 ( 2H, ni) , 3.04 (4K, s), 3.36-3.70 ( 6H, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.90-5.12 (1H, br), 6.42 (1H, s), 5.60- 6.80 (2H, ra), 7.0 8 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.48 (2H, s), 7.77 (1H, d, J = 0.87Kz) 參考例58 2- [2-[4-[((3S) -卜三级丁氣羰基-3 -吡咯啶基）氣基]苯基 ]乙基]-5-氰基-3-苯并呋喃羧酸乙酯 ^-NMR (CDC13) S： 1.46 (12H, in), 2.05 (2H, m) , 2.95 (2H, m), 3.5 (6H, m)r 4.4 (2K, q), 4.80 (1H, br), 6.82 (2H, d), 7.08 (2K, d), 7.55 (2H), 8.30 (1H) 參考例59 3- [5-[((3S)-：L-三级丁氣羰基-3-¾咯啶基）氧基- 2-[2-(5 -気基苯并[b]噻吩-2-基_乙基]-4-乙氣基苯基]丙酸乙酯 LH-NMR (CDCI3) δ: 1.23 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.33 (3H, t, J -7.0Hz), 1,47 (9H, s), 2.00-3.30 (i〇H, m), 3.4-3.7 (4H, ra), 3.94 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), S.S7 (1H, s), S.72 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 3.4 及 l.SHz), 7.84 (m, d, J = 8.4Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5Hz) .. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公82·3· 4〇,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. 娌濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 2ί09ίί8 Α6 Β6 五、發明説明（78) 參考例60 3-[5-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]-2-[2- (5 -氰基苯并[B]噻吩-2 -基）乙基]苯基]丙酸乙酯 mp: 117-119。。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.24 (3H, t, J =7.1Hz), 1.47 (9H, S)， 1.0-3.5 (14H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4. S-4 . S > (1H, ru), δ.50-7.20 (4H, οι), 7.4Ξ i (1H, d, J =8.5Hz), 7.83 (1H, d, J =8.5Hz), 7.95 (1H, s) 參考例6 1 3-[4-[((3S)-l-三级丁 氣羰基-3- 吡咯啶基）氣基 ]苯基 ]-2 -(5 -氟基苯并[b]噻吩- 2-基）丙酸 乙酯 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.1δ (3H, t, J =7.0Hz), 1.45 (9H, s)' 3.08 (1Η, dd, J =13.7 and 7.4Hz), 3.30-3.70 (5H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0Hz), ‘ 4.00-4.30 1 (1H), 5.72 (2H; d, J = 8.3Hz), 7..07 (2H, d, J =8.3Hz), 7.10 (1H, s) / 7.40 (1H, dd, J = 8.3 及 1.3Hz)， 7·77 (1H, d, J = 3.3Hz)t 7.89 (1H, br) s 參考例62 3- (5-氡基-2-苯并呋喃 基）-2-[4- [(四氣-3 _ -块喃 基）氣基] 苯基]丙酸甲酯之製備 於30rail四氫呋喃内溶解3g3 -羥基四氫呋喃，6.5g甲基2 -(4 -羥苯基）-2 -氧代乙酸酯及9g三苯膦。如此製妥之溶液 ------------------^-----裝------#痒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货 82.3. 40,000 A6 B6 2109^3 五、發明説明（79) 與6 . 5g偶氮二羧酸二乙酯混合，混合物攪拌2小時。蒸餾 去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用二氯 甲烷作溶離劑，因而獲得7.5g2-[4-[(四氫-3-呋喃基）氧 基]苯基]-2 -氣代乙酸甲酯，呈油狀。 於30rajl四氫呋喃與50πι义甲醇之混合溶劑内溶解2.2g如 上所得之2-[4-[(四氫-3-呋喃基）氣基]苯基]-2-氣代乙酸 甲酯及3.6g(5 -氡基-2-苯并呋喃基）甲基三苯基璘氣化物 。藉加冰冷卻，於如此製妥之溶液内加入1.5m文1,8 -二3Y 二環[5 · 4 . 0 ] - 7 -十一烯。於室溫攪拌1 8小時後，反應溶液 濃縮至乾，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用氯仿/ 丙酮混合物作溶離劑因而獲得3-(5 -氡基-2-苯并呋喃基）-2-[4-:(四氫-3-呋喃基）氧基]苯基]丙烯酸甲酯，呈E及Z 形之混合物。如此所得之丙烯酸衍生物溶解於80m义甲醇 ，與4g氧化把♦ ♦硫酸銪混合，然後於常壓下進行催 化氫化。隨後，過濾去除觸媒，所得濾液濃縮至乾，如此 所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用氯仿/丙酮混合物 作溶離劑。藉此獲得2 . 5 g標題化合物。 s lH-NMR (CDCIj) δ: 2.0-2.3 (2H, ία) , 3.2 (1H, dd) , 3.5 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, d), 3.8-4.2 (1H, m) , 4.8-5.0 (1H, ra), 6.40 (1H, s), 5.3 (2H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.5 (2H, s), 7.79 (1H, s) 參考例63 3 - ( 5 -氰基-2 -吲哚基）-4 - [ 4 - [ ( ( 3 R)-四氫-3 -呋喃基）氣基 ]苯基]丙酸甲酯之製備 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐 ------------------ί-----裝------，玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,UU0 A6 B6 210903 五、發明説明（80) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於30mjl四氫呋喃内溶解3.0g(S)-(+)-3 -羥基四氫呋喃 ，6.6g2-(4 -羥苯基）-2-氧代乙酸甲酯及8.90g三苯隣。 如此製妥之溶液與6.0g偶氮二羧酸二乙酯混合，混合物攪 拌2小時。蒸蹓去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析 純化，使用氯仿作溶離劑，因而獲得4 . 6 0 g 2 - [ 4 - [ ( ( 3 R )--四氫-3-呋喃基）氣基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯，呈油狀。 於30mil四氫呋喃與30mjl甲醇之混合溶劑内溶解1.70g 如上所得之2-[4-[((3R)_四氫-3-呋喃基）氧基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯及3.0s(5-氟基-2 -吲卩呆基）甲基三苯基镂溴 化物。於如此製妥之溶液内，於加冰冷卻及播拌下加入 2.1injl 1,8 -二吖二環[5.4.0]-7 -十一烯，接著於室溫tS拌 2小時。蒸皤去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析纯 化，使用氣仿/丙嗣混合物作溶雞劑，因而獲得3-(5 -気基 -2 -蚓跺基）-2-[4-[((3R)_四氫-3 -呋喃基）氣基]苯基]丙 烯酸甲酯，呈E與Z形之混合物。如此所得之E/Z混合物溶解 於50mJl甲醇，與4.0g氣化耙· ♦硫酸鋇混合，然後 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於常壓下進行催化氫化3小時。隨後，過濾去除觸媒，蒸 蹓去除所生成之濾液内之溶劑，如此所得之殘渣接受矽膠 析式層析純化，使用氣仿/丙酮混合液作溶離劑。藉此獲 得1 . 5 0 g標題化合物，呈黏性油狀物料。 ^-NMR (CDC13) 5: 3.10 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.78-4.10 (5H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.25 (1H, br), 6.80 (2H, d), 7.20.(2H, d): 7.30-7.90 (3H, m), 10.00 (1H, s) 參考洌64 > --- 82.3. 4Ut000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）g 2 Α6 Β6 2ΐ〇9ϋΒ 五、發明説明（81) 3-(5 -氡基-2 - Oj|晦基）-2-[4-[((3S) -四氫-3-块喃基）氧基 ]苯基]丙酸甲酯之製備 a) 於80mil四氫块喃内溶解5.0g(S)-( + )-3-羥基四氫块 喃，3. 3g甲酸及17.0g三苯膦。藉加冰冷卻及攪拌將12.0g 偶氮羧酸二乙酯逐滴加入前述溶液内。於室溫攪拌2小時 後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣藉矽膠柱式層析純化，使用 氛仿作溶離劑，因而獲得（S)-(+)_四氫-3-呋喃基甲酸酯 ,及隨後溶解於50rail乙醇。藉攪拌將5.0s氫氧化鈉溶解 於5 m儿水，加入前述酯溶液内，接著It拌3小時。蒸餾去 除溶劑後，所得殘渣溶解於二乙醚，及過濾去除不溶性物 料。蒸餾去除溶劑獲得4.50g粗（R)-(—）-3 -羥基四氫呋喃 0 b) 如上步驟a)所得之（R)-( - )-3 -羥基四氫呋喃以參考 例63所述之相同方式處理獲得1.50g標題化合物，呈黏性 油狀物。 lH-NMR (CDC13) 5: 3.15 (1H, dd) , 3.65 (3H, s), 3.80-4.20 (5H, m), ,4.80-5.05 (1H, m), 6.30 (1H, br), 6.82 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.30-7.90 ( 3H, in), 9.30 (1H, br) 參考例6 5 3-[4-[((3S)-：L-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-2 -(5-氰基-2-苯并呋喃基）丙酸甲酯之製備 a)21.0g2 -乙酵基-5-苯并呋喃甲睛溶解於300m儿二氯甲 烷。於-1 0 nC之溫度下攪拌將3 0 πι文含1 8 . 2 g溴之二氯甲垸 溶液逐滴加入上述溶液。缓慢溫熱至冰冷溫度後，所得反 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)尹4規格（210 X 297 乂釐）§3 ------------------ί-----裝------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印制衣 82.3. 40tUU0 A6 B6 2l〇9-d， 五、發明説明（82) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
應溶液與氯仿混合及以1 0 S；硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機 層乾燥及隨後濃縮至乾後，所得殘渣由苯/正己烷混合液 中再結晶而得21.0g2-(2 -溴-1-氣代乙基）-5-苯并呋喃甲 睛，呈無色結晶。 mp： 156-158°C IR (KBr): 2228, 1696, 161S, 1564, 1290, 1166, '1122 cm'1 :H-NKR (CDClj) δ : 4.44 (2H, s), 7.60-7.90 ( 3H, m) , 3.11 (1H, s), · * ?D MS (m/z)： 263 (Η*-) , 265 (M.") b) 4 4 4 mg二氣化硒藉加熱溶解於10m义乾甲醇，接著加入 1.056g如上步驟a)所得之2-(2-溴-1-氧代乙基）-5-苯并呋 喃甲睛。如此製妥之混合物回流加熱12小時。冷卻後，過 濾去除不溶物，所得濾液濃縮至乾。隨後，所得殘渣藉矽 膠析式層析纯化，使用甲苯/乙酸乙酯混合液作溶離劑.
因而獲得129mg2-(5-氰基-2 -苯并呋喃基）-2-氣代乙酸甲 醋，呈無色針晶。 mp: 196-199°C • IR (K3r): 1740, 1674, 1614, 1552 cm*1 * lK-mR (CDC13) S: 4.03 (3H, s), 7.55-7.96 (2H, m) , 8.17 (2H, 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 s) FD MS (m/z): 321 (M+ ^ 92), 229 (M+) c) 3. lg如上步驟b)所得之2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）-2-氣代乙酸甲酯及6.2g( 4 -甲氧基苯基）甲基三苯基鑲氯化物溶 解於1 0 0 ΙΠ文四氫呋喃與1 0 0 Π11甲醇之混合溶劑。於室溫攪 82.3. ·4ϋ,υυ〇 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 )8 4 A6 B6 210998 五、發明説明（83 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌將2.19gl,8 -二吖二環[5.4.0]-7 -十一烯加入前述溶液 ，及持續攪拌1小時。於其中又加入1.3g(4 -甲氧基苯基） 甲基三苯基鑼氯化物與0.65gl,8 -二吖二環[5.4.0]-7_十 一烯。攪拌1小時及隨後蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受 矽膠柱式層析純化，使用氯仿作溶離劑，因而獲得黏性油 狀烯屬化合物，呈E與Z形之混合物。 ^-NMR (CDC13) S: 3.78 (1.5H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (1.5H, s), 6.60 (9H, m) 如上所得烯屬化合物溶解於100 m义四氫呋喃與100UJL甲 醇之混合溶劑内，接著加入1 . 1 g氧化耙♦ 1 Η 0 ·硫酸鋇， 隨後於常壓下催化氫化3小時。過濾去除银媒及蒸皤去除 溶劑後，所得殘渣藉δ夕瘳柱式層析纯化而得4 . 2 G黏性油狀 的2-(5-氰基-2-苯并呋喃基）-3-(4 -甲氧基苯基）丙酸甲酯 ^-NHR (CDCI3) S： 3.20 (1H, dd, J = 14.4 and 7.8Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.4 and 7.4Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 7.8 and 7.4Hz), S.SO (1H, s), 6.76 (2H, ♦ , s d, J = 8.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (2H), 7.82 (1H, s) 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 d)4.2g如上步驟c)所得之2-(5-氣基-2-苯并呋喃基）-3-(4 -甲氧基苯基）丙酸甲酯溶解於150nil二氛甲烷，溶液冷 卻至- 50T：。藉IS拌於其中逐滴加人30nijl含9.97g三溴化 硼之二氯甲烷溶液。所生成之反應溶液溫度徐缓升高至1 5 。於此溫度攪拌3 0分潼後，反應溶液以氨仿稀釋，以稀 82.3. 4〇,υυο 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）8 5 A6 B6 21091,8 五、發明説明（84 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽酸洗滌，然後乾燥而蒸餾去除溶劑。所得之殘渣進行矽 膠柱式層析，使用氣仿/乙醇混合物作溶離劑，感興趣的 溶離分匯集物内之溶劑經濃縮而沈澱出結晶。如此沈澱出 之結晶以苯洗滌，藉過濾收集因而獲得3. lg2-(5-氣基-2-苯并坱喃基）-3-(4-羥苯基）丙酸甲酯，呈無色結晶。
mp: 110-111°C IR (KBr): 2228, 1722, 1594 , 1518 , 1272 cm'1 lH-NMR (CDC13) S: 3·18 (1H, dd, J = 14.4 及.7.8Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.4 and 7.4Hz), 3.69 (3H, s), 4.09 (1H, dd, j = 7.B 及 7.4Hz), 6.60 (1H, s), 6·69 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (2H, s), 7.83 (1H, ε) e)於150niil乾四氫呋喃内溶解3.0g如上步驟d)所得之2-(5-気基-2-苯并呋喃基）-3-(4-羥苯基）丙酸甲酯，1.92g (31?)-卜三级丁氣羰基-3 -羥基吡咯啶及2.69g三苯膝。於 室溫攪拌將1.79s偶氮二羧酸二乙酯加入如此製妥之溶液 ，及持鑛攪拌1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣進行矽 膠柱式層析，使用甲苯/乙酸乙酯混合物作4容離劑，因而 獲得油起始物料2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）-3-(4 -羥苯基 )丙酸甲酯與標題化合物所組成之混合物。 絰濟部中央標準局3工消費合作社印製 如此所得混合物溶解於100m义四氫呋喃。於其中以下述 順序加入0.95g(3R)-：l-三级丁氧羰基-3-羥基吡咯啶， 1.35g三苯隣及0.85g偶氮二羧酸二乙酯。所得混合物於室 溫攪拌1 6小時。隨後所得之反應溶液以前述相同方式處理 及純化而得2 . 0 2 g標題化合物呈黏性油狀。 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297 X背）86 A6 B6 2i〇 的 3 五、發明説明（85) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^-NMR (CDCI3) 5: 1.46 (9Η, s), 1.88-2.24 (2H, in), 3.10-3.60 (6H, m), 3.69 (3H, s), 4.10 (1H, t), 4.81 (1H, br) , 6.61 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.54 (2H, s), 7.83 (1H, s) FD MS (ra/z) : 321 (M+) 參考例66 3-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-4 -(5-氡基苯并[b]噻吩-2-基）丁酸乙酯之製備 a)14.2g2 -乙氣羰基- 2- (4 -甲氣基苯基）乙酸乙酯溶解於 150m儿四氫呋喃。2.6s氫化鈉（油型，60¾)於加冰冷卻下 加入前述溶液，及躐拌持續20分鐘。於其中又加入17.2g 5-溴-2-溴甲基苯并[b]噻吩。於室溫潑拌18小時後，所生 成之反應溶液與氣化妓水溶液混合，然後以乙酸乙酯抽取 。乾燥而蒸蹯去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析， 使用氛仿作溶離劑，因而獲得24.2g3-(5 -溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-乙氣羰基- 2-(4-甲氧基苯基）丙酸乙酯。 (CDCI3) δ: 1.2 (6Η, t), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.75-7.0 (3H, m), 7.2-7.8 (5H, m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b ) 7 . 3 g氫氧化鉀溶解於2 0 ni义水之溶液加入2 0 0 m il含 24.2g如上步驟a)所得之3 - (5 -溴苯并[b]噻吩-2-基）-2 -乙 氧羰基-2-(4 -甲氧基苯基）丙酸酯之乙醇溶液内，如此製 妥之混合物攪拌4日。所得反應溶液倒入冷卻之稀鹽酸内 藉過濾去除收集沈澱出之结晶。如此收集之結晶溶解於乙 酸乙酯，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣溶解於 82.3. 4Ut0U0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297 H )87 A6 2i〇9^^ ___B6_ 五、發明説明（86 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 0 m义乙醇，與3 m文濃硫酸混合，然後回流加熱2小時。 冷卻後，所得反應溶液經濃縮，與氣仿温合，以水洗，然 後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣藉矽膠柱式層析純化 ，使用氣仿作溶離劑，因而獲得20g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-(4-甲氧基苯基）丙酸乙酯。 lrri-NMR (CDC13) S: 1.17 (3H, t), 3.2 (1H, dd) , 3'. 55 (1H, dd), 3·77 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 4.10 (2H, q), 6.82 (2H, d), 7.2-7.8 (6H, m) c) 20g如上步驟b)所得之3-(5 -溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-(4 -甲氧基苯基）丙酸乙酯溶解於200m义四氫呋喃，接著加 入1 2 g鈉硼氫化物。混合物中於加冰冷卻下逐滴加入8 0 οι义 甲醇。fS拌3小時後，所得反應溶液以漤鹽酸調整至P Η 6 , 然後以乙酸乙酯抽取。所得有機層經乾燥而蒸餾去除溶劑 ，如此所得殘渣接受矽瘳柱式層析，使用氣仿/甲醇混合 物作溶離劑而得16g3-(5 -溴苯并[b]噻吩-2 -基）-2-(4 -甲 氧基苯基）-1-丙醇。 ^-NMR (CDC13) S: 2.9-3.4 (3H, m) , 3.73 (3H, s), 3.S2-3.90 -B * (2H, br) , 6.70-7.80 (8H, ru) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 d) 16g如上步驟c)所得之3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-(4 -甲氧基苯基）-卜丙醇溶解於40mil二氣甲烷。混合物内 加入6 . 3 m文三乙胺及4 πι义甲烷磺醯氯同時於加冰冷卻下攪 拌。於同溫攪拌2小時後，所得反應溶液與二氯甲烷混合 ，以水洗滌然後乾堞。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣藉矽膠 柱式層析純化，使用氛仿作溶離劑，因而獲得1 8 . 5 g 3 _ ( 5 _ 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 A6 91 Ο^.,Ά_Be__ 五、發明説明（87 ) 溴苯并[b]噻吩-2 -基）-2-(4 -甲氧基苯基）丙基甲烷磺酸酯。 'h-NMR (CDC13) s： 3.78 (3Η, s), 3.9-4.5 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.3 (2H, m), 6.70-7.80 (8H, m) e ) 1 . 2 g氡化鈉於9 0 °C溶解於3 0 π儿二甲亞颯。於其中徐 缓加人18.5g3-(5 -溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-(4 -甲氣基苯 基）丙基甲烷磺酸酯，接著於801C攪拌1小時。所得反應溶 液與乙酸乙酯/甲苯混合液混合，以水洗滌，然後乾燥而 蒸餾去除溶劑。如此沈澱出之結晶以乙醇洗滌及乾燥而得 3-(5 -溴苯并[b]噻吩-2 -基）-2-(4 -甲氧基苯基）丁睛。該 化合物也以2g産率獲得，獲得方式係經洗條結晶所得乙醇 溶液濃縮及將濃縮物接受矽瘳柱式層析，使用氛仿作溶離 劑。 lH-NMR (CDCI3) 5: 2.5-2.7 (2H, br) , 3.2-3.4 (3H, br), 3.76 (3H, s), 6.70-7.80 (8H,:m) MS ra/z: 386, 388 f)7g如上步驟e)所得之3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基）-2-( 4 -甲氣基苯基）丁腈懸浮於80πι文乙醇Γ接著加入5niL濃硫 酸及數滴水。如此製妥之混合物回流加熱7日。蒸餾去除 溶劑後，如此所得反應溶液與氮仿及水混合，所得有機層 經乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣進行矽膠柱式層 析，使用氯仿作溶離劑而得6.3g4-(5 -溴苯并[b]噻吩- 2-基）-3-(4 -甲氣基苯基）丁酸乙酯。 ^ri-NMR (CDCI3) δ: 1.12 (3Η, t), 2.65 (2H, dd) , 3.10-3.80 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, q), 6.70-6.95 (3H, m), 衣紙張尺度通用中园國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297公貨）89 82.3. 4Aj,OU0 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) —裝— 訂. A6 B6 2l〇9-ci 五、發明説明（88) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.10 (2H, d), 7.20-7.40 (1H), 7.55 (1H, d), 7.72 (1H, d) FAB MS (m/z): 433, 435 g)6.0g如上步驟f)所得之4-(5-溴苯并[b]噻吩-2 -基）-3 -(4 -甲氧基苯基）丁酸乙酯溶解於50ra儿N -甲基-2-吡咯_ ，接著加入1.6g氡化亞銅及催化有效量之硫酸銅。如此製 妥之混合物於190至200Ϊ1之溫度於氬流下攪拌。冷卻後， 所得反應溶液與乙酸乙酯及甲苯混合，然後以水洗滌，接 著乾燥而蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣接受矽膠柱式層 析純化，使甩氣仿/丙酮混合液作溶離劑，因而獲得4 . 5 g 4-(5-氛基苯并[b]噻吩-2-基）-3-(4-甲氣基苯基）丁酸乙 酯。 “ri-NMR (CDC13) S: 1.18 (3H, t) , 2.70 (2H, dd) , 3.16-3.70 (3K, m), 3.78 (3K, s), 4.02 (2K, q), 6.85 (2H, d) , 6.98 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7-.5 (1H, dd) , 7.8 (1H, d) , 7.96 (1H, d) ' ；： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b)4.5g如上步驟g)所·得·之4-(5 -氡基苯并[b]噻吩-2 -基） -3-(4 -甲氣基苯基）丁酸乙酯溶解於20ra；L二氣甲烷。將 3 . 4m；L三溴化硼加入已經冷卻至-70它之前述溶液内。如 此製妥之混合物溫熱至室溫及攪拌1小時。加冰塊至所得 反應溶液内及收集二氛甲烷層，其隨後經乾燥而蒸皤去除 溶劑。所得殘渣溶解於5 0 m儿四氫呋喃。經由於氬流於加 冰冷卻下藉攪拌將1.9g(3R)010三级丁氧羰基-3 -羥基吡咯 啶，3.2g三苯膝及2.3g偶氮二羧酸二乙酯加入所生成之混 合物。如此製妥之混合物於室溫Μ拌1 8小時。蒸餾去除溶 劑後，所得殘渣藉矽瘳柱式層析純化，使用正己烷/乙酸 82.3. 40,UU0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）9〇 A6 B6 210903 五、發明説明（89) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酯混合液作溶離劑。藉此獲得4 g標題化合物。 !H-NMR (CDC13) 5: 1.48 (9Η, s), 1.95-2.20 ( 2H, in), 2.65 (2H, dd), 3.15-3.70 (7H, m) , 4.78-5.00 ( 1H, m), 6.80 (2H, d), 6.98 (1H, s), 7.17 (2H, d), 7.5 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, d) _ 參考例67 " 2-[4-[((3S)M -三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）硫基]苯基]-3 -(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基）-2-乙氣羰基丙酸乙酯之製備 a) 20.2g4-氫硫基苯基乙酸乙酯溶解於450raJl四氫呋喃。 藉加冰冷卻及藉攪拌將21.0g(3R)-：l -三级丁氧羰基-3 -羥 基吡咯啶，29.4g三苯瞵及19.5g偶氮二羧酸二乙酯加入前 述溶液内。如此製妥之混合物於室溫攪拌1 8小時。蒸蹓去 除溶劑後，所得殘渣接受矽穋柱式層析純化，使甩正己烷 /乙酸乙酯混合物作溶離劑，因而獲得7.0g2-[4-[((3S)-l -三级丁氣羰基- 3- ¾咯啶基）硫基]苯基]乙酸乙酯。 ^-NHR (CDCI3) δ: 1.25 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.7-2.4 (2H, m), 3.2-4.4 (5K, m) , 3.58 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.0-7.6 (4H, m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 b) 4.0g如上步驟a)所得之2-[4-[((3S)-：l -三级丁氧羰基 -3 -吡咯啶基）硫基]苯基]乙酸乙酯溶解於21mjlN,N -二甲 基甲醯胺，接著加入4.02niil碩酸二乙酯。藉掇拌於130Ό 之溫度將5 3 0 mg ( 6 0 55)氫化納加入如此製妥之溶液内，及將 所得混合物攪拌10分鐘，接著又加入106rag氫化銷，又攪 拌1 0分鐘。所得反應溶液倒入冰水中，以稀鹽酸中和，以 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公釐 A6 B6 210398 五、發明説明（90 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸乙酯抽取，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接 受矽膠柱式層析純化，使用正己烷/乙酸乙酯混合液作溶 離劑，因而獲得1.74g2-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基-3 -吡 咯啶基）硫基]苯基]-2 -乙氧羰基乙酸乙酯，呈油狀。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.27 (6Κ, t, J = 7.2Hz) , 1.46 (9H, s), +1.4-2.4 (2H, m), 3.0 -4.0 (5H, m), 4.22 (4H, q, J = 7.2Hz), 4.58 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m) c) 1.7g如上步驟b)所得之2-[4-[( (3S)-1-三级丁氧羰基 -3-¾咯啶基）硫基]苯基]-2 -乙氣羰基乙酸乙酯溶解於2 0 m义 四氫呋喃與Ira义-二甲基甲醯胺之混合溶劑内，接著又 加入155mg氫化納（60¾)及隨後攪拌20分鐘。980ng2 -溴甲 基苯并[b]噻吩-5 -甲睛加入前述反應溶液，及混合物攒拌 2 4小時。將所得反應溶液倒入冰水中，以乙酸乙酯抽取， 然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析 純化，使用正己烷/乙酸乙酯混合液作溶雞劑，因而獲得 2. 05g標題化合物，呈油狀。 (CDC13) δ: 1.23 (SH, t, J = 7.2Hz), 1.46 (9H, s), 1.50-2.50 (2H, m), 3.2-4.4 (5H, ra), 3.89 (2H, s), 4.25 (4H, q, J = 7.. 2Hz), 7.28 (4H, s), 7·44 (1H, dd, J = 8.4 .及- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.5Hz), 7,78 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, dd) 參考例68 2-[4-[((4S)-l-三级丁氧羰基- 3- ¾咯啶基）氧基]苯苯]-3 -(5 -氰基苯并[b]瞜吩-2 -基）-2 -丙酸乙酯之製備 於5 0 ra文四氫呋喃與5 0 in义乙醇之溶劑混合物内溶解3 . 0 s 82.3. 40.UU0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297公if· )92 A6 B6 2109^3 五、發明説明（91) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 -氡基苯并[b]噻吩-2 -基）甲基三苯基燐氛化物及2. 55s 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-tft咯啶基）氧基]苯基]-2 -氧代乙酸乙酯。於室溫藉攪拌將1 . 07gl，8-二DY二環[5 . 4 .0 ] - 7 -十一烯加入如此製妥之溶液内，所得混合物於室溫 攪拌1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層 析純化，使用甲苯/乙酸乙酯混合液作溶離劑，因而獲得 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5-氣基苯并[b]噻吩-2-基）丙烯酸乙酯，呈E與Z形之混 合物。將如此所得化合物溶解於50rail四氫呋喃與50injl乙 醇之混合溶劑内，所得溶液與5.0gl0%把碩觸媒（50¾濕型） 混合，及於常壓下進行催化氫化。過濾去除觸媒及蒸餾去 除溶劑後，所生成之殘渣接受矽穋柱式層析純化，使用甲 苯/乙酸乙酯混合液作溶離劑，因而獲得2.2g標題化合物 ,呈黏性油狀。 LH-NHR (CDCIj) 5: 1.17 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s), ,1.90-2.20 (2H, m), 3.10-3.95 (7H, in) , 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.84 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 9.0Hz),=7.20 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 9.0Kz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0 S.-1.6Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.0 及 1.6Hz), 7.94 (1H, s) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 以下參考例69至75之化合物像依據參考例68所述之程序 製備 參考例69 2-[4-[2-(三级丁氧羰基胺基）-1-(三级丁氧羰基胺基甲基 )乙氣基]苯基]-3- (5-氡基苯并[b].嚙吩-2-基）丙酸乙酯 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公背）93 A6 B6 2l〇9i>3 五、發明説明（92 ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 黏性油 (CDCI3). S: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (18H, s), 2.90-4.50 (8H, m) , 6.80-7.35 (5K), 7.45 (1H, dd, J ='8.3 及 1·3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.93 (1H) 參考例70 2-[4-[((2S)_卜三级丁氧羰基-2-¾咯啶基）甲氣基1苯基 ]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 ^-i-NKR (CDCI3) δ: 1.17 (3Η, t), 1.47 (9H, s), 2.00 (4K, br), 3.40 (2H, br), 3.60-4.30 (6H), 6.90 (2H, d, J = 10Hz), 7.25 (2H, d, J = 10Hz), 7.00-8.00 (4H, rn). 參考例71 2-[4-[(1-三级丁氣羰基-4-师啶基）氧基]苯基]-3-(5-氡基 苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 固體 ^-NMR (CDC13) 5: 1.10 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.50 (9H, s), -1.70-2.00 (4H, m), 3.20-4.00 (4H, ra) , 4.15 (2H, q) , 4.30- 4.60 (1H, br), 6.80-3.10 (8H) 參考例72 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 2-[4-(2-三级丁氣羰基胺基乙氧基）苯基]-3-(5-氡基苯并 [b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 黏性油 :Η-ΝΜΗ (CDC13) S: 1. IS (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s), 3.05-4.40 ( 9H), 5.12 (IK, br) , 5.94 (2H, d, J = 8.3Hz), 82.3. 4ϋ,υ〇ϋ 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 H ) 94 A6 B6 五、發明説明（93) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.01 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3 及 1.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7..89 (1H, s) 參考例73 2-[4-[((2S)_卜三级丁氧羰基-5 -氧代-2-¾咯啶基）甲氧 基]苯基]-3-(5 -氡基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸乙酯 黏性油 (CDC13) δ: 1.17 (3Η, t), 1.42-(9H,s), 1,80-2.25 ( 2H, m), 2.30-2.60 ( 2H, m) , 3.20 (1H, dd), 3.37 (1H, dd), 3.50-3.32 (1H, dd), 3.82-4.50 (4K, 4.30-5.10 (1H, m), 5.75- 8.10 (8H, m) 參考例74 2-[4-[((2R, 4S)-1-三级丁氧羰基-2-甲基-4-吡咯啶基） 氣基]苯基]-3-(5-氡基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 lH-NMR (CDCij) δ: 1.15-1.50 (6Η, m) , 1.50 (9K, s), i.30-2.60 (2H, m), 3.00-4.50 (8H, m) , 4.80-5.10 (1H, iu) , 6.80-8.20 '(8H, iu) 參膂例75 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-ttt咯啶基）氧基]苯基]-3 -(6 -氰基苯并[b」壤盼-2 -基）丙酸乙酷 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.17 (3Η, t), 1.46 (9H, s) r 2.10 (2H, τα), 3.S0 (6H, iu), 3.83 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.85 (1H, br), 6.86 (2H, d), 7.04 (1H, s), 7.25 (2H), 7.55 (1H, dd), 7.S5 (1H, d), 8.04 (1H) 參考M 76 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）95 A6 B6 五、發明説明（94) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (+ )-2-[4-[((2S)-：I -三级丁氧羰基- 2- ¾咯啶基）甲氧基 ]苯基]-3-(5-氡基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯及（一)-2-[4-[((2S)-：L -三级丁氧羰基-2-吡咯啶基）甲氣基1苯基]-3 -(5 -氰基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯之製備 5.0g2-[4-[((2S)-卜三级丁氣羰基-2-吡咯啶基）甲氧基 ]苯基]-3-(5 -氰基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸乙酯使用光學 異構物分離柱分離成（+ )及（一）形，因而獲得2.5g( + )及 1 . 7 g (-)標題化合物。 (-)形：
mp: 102-104°C
[α]^4 = -142.00 (c = 1.G00, HtOH) (CDC13) S: 1.13-1.22 (3n, m) , 1.47 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 3,25-3.50 (4H, ru) , 3.54-3.75 ( 1H, m) , 3.70-3.90 (1H, hr), 3.90 (1H, br), 4.05-4.20 (4H, m), 6.88 (2H, d, J =8.3Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80'(1H, d, J = 8.3Hz), 7.94. (1H, s) HPLC:柱；以五磺糖為主之柱用於分離光學異構物 (CH IRALPAK A D , 20 Φ x 2 5 0 nnu , D a i c e 1 Chemical
Industries, Ltd.) 經濟部中央標準局員工消費合作社印'" 溶劑；正己烷：異丙醇= 70: 30 流速；4 ni il_ /rain 滯留時間；2 0至2 3分鐘 (+ )形：
rnp: 111-112°C = +55.19 (c = 1.000, EtOH) 本紙張尺度適用中國國家標準代〜呂）甲4规格U10 X 297公釐）93 82.3. 4〇,υυ〇 A6 B6 2i〇咖 五、發明説明（95 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDClj) δ: 1.13-1.22 (3Η, m) , 1.47 (9H, s) , 1.80-2.10 (4H, iu) , 3.25-3.50 (4H, m) , 3.54-3.75 (1H, in), 3.70-3.90 (1H, br), 3.90 (1H, br), 4.05-4.20 (4H, m), 6.88 (2H, d, J =8.3Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.94 (1H, s) HPLC ：柱；以五磺糖為主之柱用於分離光學異構物 (CHIRALPAK AD, 2 θ Φ x 250ηπη , Daicel Chemical Industries, Ltd.) ;容劑；正己烷：異丙醇=70 : 30 流速；4tniL /π i η 滯留時間；2 3至2 7分鐘 參考例77 (-)-2-[4-[(1-三级丁氧羰基-4-脈啶基）氣基]苯基]-3-(7 -氣基-2 -萘基）丙酸乙酯及（+ ) 2 -[4-[(卜三级丁氧 羰基-4-脈啶基）-氧基]苯基]-3-(7 -氡基-2-萘基）丙酸乙 酯之製備 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 此等化合物偽以參考例76所述之相同方式製備。 (-)形：
[α]尸=-100.78。（c = 1.024, CHCIJ lH-NMR (CDCI3) S: i.li (3H, t, J = 0.9KZ), 1.47 (9H, s), 1.70-1.30 (2K, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 82.3. 40,000 本紙張尺度逯用中SB家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）97 A6 B6 五、發明説明（96) 3.30-3.40 ( 2H, m) , 3.50-3.60 ( 1H, m), 3.65-3.75 (2H, ra), 3.85-3.90 ( 1H, br) , 4.0-4.1 (2H, m), 4.40 -4.45 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.23 (2H, d) , 7.40-7.45 (1H, in), 7.53-7.58,(1H, m), 7.52 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.12 (1H, s ) HP LC :柱；以五磺糖為主之柱用於分離光學異構物 (CHIRALPAK AD.4.6 φ x 250nnn , Daicel Chemical Industries, Ltd.) 溶劑；正己烷：異丙醇= 90: 10 流速；1 m义/m i η 滯留時間；2 6 , 9分鐘 (+ )形： [a]〇4 = ^95.34° (c = 1.010, CHCI3) 1Η-ΝΜΙ (CDC13) δ: '1.11 (3H, t, J = 7.3Hz)； 1.S5-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 ( 2H, m) , 3.15-3.20 (1H, m) , 3.30-3.35 ( 2H, ra), 3.50-3.50 (1H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, br), 4.0-4.1 (2H, m)·, 4.40-4.45 (1H, m) , 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40-7.45 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7：57 (1H, m) , 7.'62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (IK, d, J = 3.3Hz), 8.11 (1H, s) HP LC :柱；以五磺糖為主之柱用於分離光學異構物 (CHIRALPAK AD, 4.6 Φ x 2 5 0 mm , Daicel Chemical Industries, Ltd.) 溶劑；正己烷：異丙醇= 90: 10 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）98 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82.3. 40,000 2l〇99c5 A6 B6 五、發明説明（97) 流速；lmiL/tnin 滯留時間；3 1分鐘 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 參考 例 78 (+ ) -2 -[4 - [((2 S ) - 1 -三级丁氣羰基- 2 - at 咯啶 基）甲氩基 ]苯基] -3-( 5-氡基苯并 [b] € 盼-2- 基 )丙酸乙酯之製備 54 .0 g 2 -[ 4- [ ( (2S) -1 -三级丁氣羰基- 2- ttt咯 啶基）甲氣 基]苯基]-3 -(5-氣基苯 并[b]噻吩- 2- 基 )丙酸酯於加熱中 溶解 於 4 0 0 id 文乾乙醇内 ，及將8 00 m 义 乾 正 己烷 加入所得溶 液。 如 此製 妥之混合物 内加入100mg氫化鈉及（ ：+ ) -2- [4 - [((2S) -1 -Ξ 二级丁氧羰基-2-吡咯啶 基 )甲氧基] 苯基]-3- (5-氰基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸乙 酯 之 種 晶。 於室溫攪拌 4小時後，如此m妥之混合物又與1 00 mg 氫 化鈉 混合，且於 室溫 又 持續 攪拌1 8小時 ，接著過濾 收 集 沈 澱出 之結晶。如 此收 集 的結 晶由22體積 (w/v)之乙醇/ 正 己 院混 合液（3 0 : 70 , W / V )中 再結晶。經 由重複再結 晶 步 驟 3之， 獲得3 7 . 0 g 標題 化 合物 ，具有非對 映異構物之 純 度 為 9 9 . 5 3；或以上。 參考 例 79 (+ ) -2 -[4 - [((3S)-三级丁氣羰基- 3- 吡 咯 啶基 )氣基1苯基 3 -3- (7 -氰基-2-萘基）丙酸乙酯之製備 此 化 合物 係以參考例 78之類似方 式 而 得 0 參考 例 80 2 [4- [( (2R) -I -二级丁氯激基-2-¾ 咯 啶 基 )甲氣基]苯基]- 3- (5 -氡基苯并[b]噻吩 -2-基）-2-乙氧羰基丙酸乙酯之製 備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂_ 衣紙張又度適用中a國家標毕（CNS)甲4現格（210 X 297公;¢)99 82·3. 4〇,υυ〇 2109^3 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印- B6_ 五、發明説明（98) 4.1g2-[4-[((2R)-l -三级丁氣羰基-2-tt咯啶基）甲氧基 ]苯基]-2 -乙氧羰基乙酸乙酯溶解於100mjl四氫坱喃内。 於室溫如此製妥之溶液舆0 . 3 8 g 6 0 %氫化鈉混合及攪拌3 0分 鐘。經由於室溫攪拌將所得反應溶液加入10m儿内含2. Is 2 -溴甲基苯并[b]噻吩-5 -甲睛之四氫呋喃溶液内。反應溶 液濃縮至乾後，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用甲 苯/氛仿混合液作溶離劑，因而獲得4 . 3 4 g標題化合物，呈 油狀。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.21 (6Η), 1.46 (9Η, s), 2.0 (4H, br), 3.40 (2H, br), 3.88 (3H), 4.22 (oH), 6.90 (3H), 7.20 (2K, d), 7.50 (1H), 7.78 (1H, d), 7.93 (1H, d) 以下參考例8 1及8 2之化合物偽依據參考例8 0所述之程序 製備。 參考例8 1 3-(5-氣基苯并[b]噻吩-2-基）-2-乙氣羰基-2-[4-[(2-眯 唑唞-2-基）甲氣基]苯基]丙酸乙酯 黏性油 = ^-NMR (CDCI3) 5: 1.22 (6H, t), 3.63 (4H, s), 3.89 (2H, s), 4.24 (4H), 4.59 (2H, s), 6.86 (3H), 7.27 (2H), 7.42 (1H), 7.76 (1H), 7.88 (1H) 參考例82 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3-¾咯啶基）氣基]苯基]-3 -(5 -氟基-2-苯并噻唑基）-2 -乙氣羰基丙酸乙酯 黏性油 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 訂_ 本紙張尺度適用中國國家律準（CNS)甲4規格（210 X 297公：ϊ ) 82.3. 40,000 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 A69Λ Q9i 8_Be_ 五、發明説明（99 ) ^-NMR (CDC13) δ: 1.22 (6H, t) , 1.46 (9H, s), 2.09 (2H, br), 3.56 (4H, br), 4.13 (2H), 4.28 (4H, q), 4.85 (1H, br), 6.82 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.63 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d) 参考例8 3 3-(5-氣基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[[2-(乙氧羰基亞胺 基）六氫嘧啶-5-基]氧基]苯基]丙酸乙酯 1.0S2-[4-[2-(三级丁氣羰基胺基）-1-(三级丁氣羰基胺 甲基）乙氧基]苯基]- 3- (5 -氡基苯并[b]嗡吩-2-基）丙酸乙 酯溶解於2 m义茴香醚。於加冰冷卻下藉«拌將1 0 ιπ义三氣 乙酸加入前述溶液内，如此製妥之混合物於室溫攪拌1小 時。所得反®溶液經減壓濃缩，如此所得殘渣溶解於水及 以正己烷洗滌。所得水層以濃氨水液調整至PH9-10,然後 以氨仿抽取。所得有機層濃縮至乾，如此所得殘渣溶解於 20rail乾乙醇。於如此製妥之溶液内加入300呢乙基H-(乙 氧基（甲硫基）甲撑）胺甲酸酯（偽依據化學會期刊, Parkin I, 1973, pp.2644 - 2 646所掲示之程序合成）。隨 後，如此製妥之混合物攪拌20小時，及收集所生成之沈澱 而得5 6 0mg標題化合物。 mp: 179-182°C IR (KBr): 2230, 1725, 1638, 1512, 1337 cm'1 ^-NMR (CDC13) 5: 1.13 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.10-4.30 (11H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.03 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.46 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝· 訂. •贫： 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）10 1 82.3. 40,000 Α6 Β6 2ΐ〇9ί 〇 五、發明説明（100) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (1H, dd, J = 8.31 .及 1.75Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.31Hz), 7.95 (1H, d), 8.70-9.50 (2H, br) 參考例84 3-(5 -氣基苯并[b]噻吩-2 -基）-2-[4-[[2-(亞胺基）六氫嘧 啶-5-基]氧基]丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 a) 2. 9g硫氣酸鉀溶解於150m义乾丙酮。於加冰冷卻下藉 攪拌將6.8g事先溶解於20inil丙酮之對硝基苄基氛甲酸酯 加入前述溶液内。如此製妥之混合物藉加冰冷卻攪拌2小 時，所生成之混合物與1 . 1 5 g甲醇混合，及於室溫攪拌2 0 小時。隨後，過濾收集如此沈殺出之结晶及以氮仿洗滌而 得2 . 8 8 g甲氧基（硫基胺甲醯基）胺甲酸對-硝基苄酯，呈粉 末。 ^-NMR (CDC13) δ: 4.03 (3Η, s), 5.33 (2H, s), 7.70 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.80(2H, d, J = 9.OHz) 經濟部中央標準居S工消费合作社印製 b) 3.5g如上步驟a)所得之甲氧基（硫基胺甲醯基）胺甲酸 對-硝基苄酯及1.79g無水磺酸鉀溶解於40m义水與40nijl二 氣陸圍之混合溶液内。1.72g硫酸二甲酯涂缓逐滴加人如 此製妥之溶液，及所得混合物於室溫攪拌30分鐘。於所生 成之反應溶液内再度加入300mg無水碩酸鉀，接著逐滴加 入300rag硫酸二甲酯。如此所得反應溶液以乙酸乙酯稀釋 ,依次以水及飽和氯化銷水溶液洗滌，然後濃縮。隨後過 濾收集如此沈澱出之結晶及以正戊烷徹底洗滌而得3 . 2 3 g N—(甲氣基甲硫基）甲撑）胺甲酸對-硝基苄酯。 82.3. 40,000 本纸張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1〇2 2X〇9i>9 a6 ___B6_ 耳、發明説明（ιοί) H-NMR (CDC13) δ: 2.40 (3Η, s), 4.00 (3Η, s), 5.28 (2H, s), (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •7.56 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.0Hz) c)於茴香醚整分内溶解2.0gj-[4-[2-(三级丁氣羰 基胺甲基）乙氧基]苯基]-3-(5-氡基苯并[b]噻吩-2-基）丙 酸乙酯。於加冰冷卻下藉攪拌將30πι文三氣乙酸加入前述 溶液内，及混合物於室溫攪拌2小時。所生成之反應溶液 經減歷濃縮，如此所得殘渣溶解於水，及以正己烷洗滌。 所有水層以濃氨水液調整至Ρ Η 1 0然後以氯仿抽取。所得有 機層濃縮至乾，如此所得殘渣溶解於50iniL四氫呋喃。於 如此製妥之溶液内加入9 2 1 n«如上步驟b )所得之對-硝苄基 N -(甲氣基（甲硫基）甲撑）胺甲酸酯，接著攪拌1 δ小時。蒸 餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽瘳往式層析純化，使用氛 仿/乙醇混合液作溶離劑，因而獲得1 . 5 g 3 - ( 5 -氮基苯并 [b]噻吩-2-基）-2-[4-[(2-(對-硝基苄氣羰基亞胺基）六氫 嘧啶-5-基]氣基]丙酸乙酯，呈黏性油狀形式。 ^-NMR (CDCI3) S : ；1.17 (3H, t, J = 7.0Hz) , 3.00-4.30 ( 1H, ra), 4.40-4.70 (1H, m) , 5.08 (2H, s), 5.81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-7.55 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.75Kz), 8.70-9.40 (2H, br) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 d )於1 0 0 ni义乙醇整分内溶解1 · 5 g如上步驟c )所得之3 - ( 5 -氛基苯并[b]瘦吩-2-基）-2-[4-|_(2-(對-硝基f氧幾基亞 胺基）六氫嘧啶-5-基]氧基]苯基]丙酸乙酯。於如此製妥 之溶液内加入0 . 5 g氯化铵及0 . 5 s 1 0 1C碩觸媒（5 0 %濕型）。 所得混合物於常壓下進行催化氫化2小時。過濾去除觸媒 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*)!〇3 一〜 A6 9^09 _B6_ 五、發明説明（102) (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 及蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使 用氣仿/乙醇混合液作溶離劑，因而獲得1 . 0 g標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) 5: 1.21 (3Η, t, J = 7.0Hz), 3.00-3.90 (7H, m). 4.17 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.50-4.80 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.01 (1H, s), 7.06-7.36 (5H), 7.44 (1H, dd, J = 7.0 及；1.3Hz), 7.81 (1H, s), 8.07 (2H, s) 參考例85 3-(5-氣基苯并[b]噻吩-2 -基）-2-[4-[2-(1-吡咯唞-2 -基）
胺基乙氣基]苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 I
I 藉IS拌將1.3s乙基2-[4-(2 -三级丁氧羰基胺基乙氧基） ^ 苯基]-3-(5 -氣基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸酯溶解於50υΑ_ |
乙醇，然後攪拌。於此溶液内加入25mil含13：SU/V)鹽酸 I
I 之乙醇。如此製妥之混合物於50¾¾拌30分鐘。蒸餾去除 Ϋ 溶劑後，所得殘渣溶解於5 0 m儿乙醇，然後攢拌。如此製 !
I 妥之溶液與7 82呢2-乙氧基-卜吡咯唞混合，及混合物回流 | 龛
加熱1 . 5小時。冷卻後，如此沈澱之結晶藉過濾收集而得 I
I 1 . 1 g標題化合物。 s I1
I
I
mp: 212-215°C I ^-NMR (CDC13) 5: 1.14 (1.5H, t, J = 7.0Hz), 1.16 (1.5H, t, |
I 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
J = 7.0Hz), 2.16 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.87 (2H, t, J = I
5 I 8.0Hz), 3.20-4.40 (9H), 6.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.13 (1H, j s), 7.27 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.48 (1H。 dd, J = 8.3 and ,
I 1.3Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 10.04 (1H, j br), 10.40 (1H, br) | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格C210 X 297公釐）104 82.3, 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10¾ 參考例86 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5 -氟基-2 -吲躲基）丙酸甲酯之製備 於50mil四氫呋喃及50m儿甲醇之混合溶劑内溶解5. 0g (5 -氣基-2 -吲跺基）甲基三苯基鏠溴化物及3.6g甲基2-[4-[((3S)-1-三级丁氧羰基- 3- ttt咯啶基）氣基]苯基]-2 -氧代 乙酸酯。於室溫藉攆拌將1.07gl,8 -二吖二環[5.4.0]-7_ 十一烯加入如此製妥之溶液内，及混合物於同溫攪拌2小 時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化， 使用二氣甲烷/丙酮混合物作溶離劑，因而獲得甲基2-[4-[((3S)-1-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3-(5-氡基-2-蚓跺基）丙烯酸酯呈E與Z形之混合物。如此所得之 化合物溶解於50nil四氫呋喃與50Π文甲醇之混合溶劑，及 所生成之溶液與5 . 0 g氧化把· 1 H2 0 ·硫酸鋇混合，然後於 常壓下接受催化氫化。過濾去除觸媒及蒸餾去除溶劑後， 所得殘渣接受矽膠柱式層析纯化，使用二氣甲烷/丙酮混 合物作溶離劑。藉此獲得3. 5s標題化合物，呈黏性油狀。 (CDC1,) δ : 1.46 (9Κ, s), 2.00-2.20 (2H, m.)., 2.95-4.22 (7H, in), 4.75-4.90. (1H, br), S.23 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.20-7.40 ( 2H, m), 7.80 (1H, s), 8.80 (1H, br) 以下參考例37至92之化合物偽依據參考例86所述程序而 製備。 參考例8 7 2- [4- [ ( (3S)-1-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS) V4规格（210 X 297公釐）1〇5 82.3. 40,000 A6 B6 2109-^ 五、發明説明（l〇4> (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 基]- 3- (6 -氡基-2 -蚓Q朵基）丙酸甲酯 黏性油 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.50 (9Η, s), 2.00-2.25 (2H,_ br) , 3.13 (1H, dd), 3.37-3.75 (3H, m), 3.97 (1H, dd), 4.70-4.90 (1H, br), 6.37 (1H, s), δ.80 (2H, ci) , 7.10-7.70 (5H, m) , 9.25 (1H) 參考例88 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 -(6 -氰基-卜甲基-2 -吲跺基）丙酸甲醋 黏性油 lH-NMR (CDClj) δ ： 1.45 (9Η, s), 2.00-2.25 (2H, br), 3.13 (1H, dd), 3.50 (3K, s), 3.52 (3H, s), 3.90-4.10 (1H, dd), 4.75-4.90 (1H, br), S.30 (1H, s), 5.80 (2H, d), 7.10-7.70 (5H, m), 9.25 (1H) 參考例89 2- [4-[((3R)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 3- (6 -氡基-卜乙基-2-吲跺基）丙酸甲酯 黏性油 .(CDCi3) δ： 1-34 (3Κ, t, J = 7.2Kz) , 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, ra), 2.9C-3.30 (3H, ru), 3.40-3.80 ( 4H, m), 後濟部中央標準局R工消费合作社印製 3.66 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), S.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.54 (1H, d, J =* 7.0Hz) 參考例90 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 -吡咯啶基）氯基]苯基]-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1〇 6 82.3. 40,000 A6 B6 21091^3 五、發明説明（105) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基）丙酸甲酯 黏性油 ^-NMR (CDC13) 5: 1.32 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.48 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 2.90-3.30 ( 3H, m) , 3.40-3.80 (4Hr m),-3.64 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), δ.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 7. OHz^' 參考例91 、 2-[4-[((3S)-：L-三级丁氣羰基- 3-¾咯啶基）氣基]苯基]-3 -[l-(2-氣乙基）-6-氰基-2-吲躲基]丙酸甲酯 黏性油 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.47 (9Η, s), 2.-00-2.30 (2H, m) , 3.00-4.20 (9H, m), 3.66 (3H-, s), 4.20-4.60 (2H, m) , 4.80-5.00 ( 1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.20-7.80 (5H, m) 參考例92 2-[4-[((l-三级丁氣羰基-4-哌啶基）氣基]苯基]-3-(6-氰 基-1-乙基-2-吲躲基）丙酸甲酯 經濟部中央標準房貝工消費合作社印製 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.34 (3Η, t), 1.60-2.00 (4H, m) , 3.10 (1H, dd), 3.30-3.40 (2H, m) , 3.57 (1H, dd), 3.62-3.75 (2H, in), 3.90-4.30 (3H, m) , 4.35 (1H, m) , 6.30 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.58 (1H, s) 參考例93 2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 -(5-氰基-1-甲基-2-吲晬基）丙酸甲酯之製備 82.3, 40,000 本紙張尺度通用中國國家櫟準（CNS〉甲4规格（210 X 297公*)1〇 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（106) 3.0g2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基] 基]-3 - ( 5 -氡基-2 -吲躲基）丙酸甲酯溶解於3 0 m儿N , N -二甲 基甲醯胺内，然後於加冰冷卻下攪拌。將270iiig60%氫化鈉 加入前述溶液内，及持鑛攪拌1 0分鐘。所得反應溶液與 0 . 4 m义甲基碘混合，及混合物於室溫攪拌1小時。如此經 處理之反應溶液以甲苯/乙酸乙酯混合物稀釋，然後以氯 化銨水溶液洗滌。乾燥所得有機層而蒸餾去除溶劑，如此 所得殘渣接受矽顧柱式層析純化，使用二氛甲烷/丙酮混 合物作溶離劑。藉此獲得2 . 0 g標題化合物，呈黏性油狀。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.00-2.22 ( 2H, πι), 3.05 (1Η, dd), 3.35-3.80 ( 5H, ra) , 3.53 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.75-5.00 (1H, br), 6.25 (1H, d), δ.85 (2H, d), 7.20-7.50 (2H, m), 7.S0 (1H, s) 參考例94 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-¾咯啶基）氧基]苯基] -3-(6-氰基-1,2,3,4-四氫-2-萘基）丙酸乙酯之製備 9.0g(6-気基-1,2,3,4 -四氫-2-萘基）甲基三苯基镂對-甲苯磺酸鹽懸浮於1 5 0 m义四氫呋喃，接著缓慢加入6 0 0 mg 6 0 %氫化納。如此製妥之混合物回流加熱2 0分鐘。冷卻至 室溫後，於所生成之反應溶液内加入1 0 π义含4 . 1 6 g 2 - [ 4 -[((3S)-：l -三级丁氧羰基- 3- ftt咯啶基）氧基]苯基]-2 -氧代 乙酸乙酯之四氫呋喃溶液。所得反應混合物攪拌1 0分鐘， 然後回流加熱2小時。冷卻至室溫後，如此所得反應産物 溶解於乙酸乙酯内，依次以水及飽和氛化納水溶液洗滌。 本紙張尺度適用中國囲家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1〇8 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨装. 訂- Α6 Β6 2ΐ〇9ϋ8 五、發明説明（t07) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾燥所得有機層而蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣藉矽儷 柱式層析純化，使用正己烷/乙酸乙酯混合液作溶離劑， 因而獲得3.90g2-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基咯啶基 )氣基]苯基]-3 -(6 -氡基-1,2,3,4 -四氫-2 -萘基）丙烯酸乙 酯，呈黃色油狀，呈E與Z形之混合物。2.58g如此所得之 E / Z形混合物溶解於4 0 m文乙醇，所生成之溶液與6 5 0 mg氧 化钯♦ 1 H2 0 ♦硫酸鋇混合，然後於常壓下進行催化氫化5 小時。過濾去除觸媒及蒸蹓去除溶劑後，所得殘渣藉矽膠 柱式層析純化，使用正己烷/乙酸乙酯混合物作溶離劑。 Μ此獲得1 . δ 9 g標題化合物，呈黃色油狀。 lH-NKR (CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J = 7. 〇Ηζ·) , 1.45 (9H, s), 1.50-3.90 ( 16H, m) , 4.10 (2H, q) , 4.82 (1H, in) , 6.81 (2H, q, J = 9·0Ηζ), 7.00-7.40 (5H, m) 參考例95 2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3-ft咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5-氣基-2-苯并咪唑基）丙酸乙酯之製備 a)3.42 g 3,4-二胺基苯甲睛及4.06g氛乙醛基亞胺酸乙酯 鹽酸鹽溶解於1 0 0 m义乙醇内，及將溶液回流加熱3小時。 經濟部中央標準局8工消费合作社印製
冷卻及蒸餾去除溶劑後，所得殘渣溶解於乙酸乙酯，以水 洗滌然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，過濾收集如此沈澱之結 晶而得2.7S2 -氯甲基-5 -苯并咪唑甲睛。 mp: 144-146°C lH-NKR (CDCI3) δ: 4.33 (2Η, s)r 7.48 (1H, d, J = 7.1Hz)r 7.57 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.95 (1H, s) 82.3. 40,000 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）U) 9 «濟部中央標準局S工消费合作社印5i 2109v*; ^ a6 _B6_ 五、發明説明（108) b)1.0g如上步驟a)所得2-氯甲基-5-苯并眯唑甲睛及 2.19g三苯膝溶解於30Π!义1,2 -二氛乙烷，及溶液於140t： 之溫度加熱1小時。冷卻及蒸餾去除溶劑後，如此所得殘 渣2.03g2-[4-[ ( (3S) -1-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氧基 ]苯基]-2 -氣代乙酸乙醒溶解於20ra；L四氫呋喃與20rail乙醇 之溶劑混合液内。於室溫藉攪拌將l.lgl,8 -二吖二環[5.4 .0]-7-十一烯加入如此製妥之溶液，及混合物於同溫攪拌 7 2小時。蒸蹓去除溶劑後.所得殘渣接受矽瘳柱式層析纯 化，使用氯仿/乙醇混合物作溶離劑，因而獲得1 . 5g油狀 2-[4-[((35)-卜三级丁氧羰基030吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5-氰基-2-苯基咪唑基）丙烯酸乙酯，呈E及Z形之混合物 。如此所得E/Z混合物溶解於由50nil四氫呋喃與50mjl乙 醇組成之溶劑混合液内，所得溶液與1 . 5 g氧化把♦ 1 H2 0， 硫酸鋇混合，然後於常壓下進行催化氫化。過濾去除镯媒 及蒸皤去除溶劑後，所得殘渣藉矽膠柱式層析纯化，使用 氯仿/乙醇混合物怍溶離劑。藉此獲得320mg標題化合物， 呈黏性油狀。 ^-NMR (CDClj) 5: 1.14 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.48 (9H, s), 1.90-2.30 (2H, br), 3.05-3.90 (6H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.00-4.30 (1H), 4.70-4.95 (1H, hr), 6.79 (2H, d, J =8.8Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35-8.10 (3H, in) s . · FD MS (m/z) : 504 (M+) , 505 (M+ + 1) 參考例9 6 (+ )-((2S)-l-對-甲苯磺醯基-2-吡咯啶基）甲基2-[4-[(( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲!规格（210 X 297公;¢)11() 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. A6 B6 2109G8 五、發明説明（109) (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.00-4.40 (12H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.30 (IK, s), 6.82 (2H, d), 7.10-7.90 (9H, in), 9.00 (1H, s) 使用同一溶劑糸统再度溶離柱，獲得9 . 5 g ( - ) ( ( 2 S ) - 1 -對-甲苯磺醯基-2-吡咯啶基）甲基2-[4-[((3S)-：l -三级丁 氧羰基- 3-ttt咯啶基）氣基]苯基]-3-(6-氡基-2-吲0¾基）丙 酸酯。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.10-2.00 (4Η, m) , 1.44 (9H, s), 2.00-2.25 (2K, m), 2.41 (3H, s), 2.95-4.10 (10H, m), 4.20 (2H, d), 4.70-4.90 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.80 (9H, m), 9.20 (1H, s) 參考例97 2- [4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]- 3- (6 -氰基-1-乙氣羰基甲基-2-吲哚基）丙酸甲酯之製備 3.0s2-[4-[((3S)-l-三级丁氣羰基-3-吡咯啶基）氧基] 經濟部t央樣準局A工消費合作社印製 苯基]-3-(6 -氣基-2-tg|躲基）丙酸甲酯溶解於30Π1儿Ν,Ν-二甲基甲醯胺。如此5製妥之溶液與2 80ng 60¾氫化鈉混合同 時於加冰冷卻下攪拌，及於同溫持續攪拌20分鐘。所得反 應溶液與稀鹽酸昆合，以甲苯/乙酸乙酯；混合物抽取，以 水洗，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱 式層析純化，使用二氯甲烷/丙酮混合物作溶離劑。藉此 獲得3 . 2 g標題化合物，呈黏性油狀。 ^-NMH (CDC13) δ: 1.26 (3Η, t), 1.46 (9H, s), 3.02 (1H, dd), 3.30-3.70 (5H, m), 3.66 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.20 (2H, 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國9家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）11 1 2109ϋ3 Α6 娌濟部中央標準局具工消費合作社印製 Β6_ 五、發明説明（U〇) q), 4.80 (2H, s), 4.78-4.90 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.20-7.70 (5H, m) 參考例9 8 2~[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3- ttt咯啶基）氣基]苯基]-3 -(6 -氣基-2-吲哚基）丙醇之製備 2.7g2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3-ttfc咯啶基）氧基] 苯基]-3- (6-氣基-2-吲晬基）丙酸甲酯溶解於30mil四氫呋喃 ，接著加入6 6 0 mg鈉硼氫化物。將1 2 m文甲醇逐滴加入，如 此製妥之溶液内，同時於加冰冷卻下攪拌，所得混合物於 室溫攪拌3小時。所生成之反應溶液與1 0 3：檸樣酸水溶液混 合，以二氯甲烷抽取，然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得 殘渣接受矽膠柱式層析纯化，使用二氛甲烷/甲醇混合物 作溶離劑。藉此獲得2.2g標題化合物，呈油狀。 ^-NKR (CDClj) 5:1.50 (9H, s), 1.95-2.20 (2H, m) ,. 4.70-4.90 (1H, m), S.30 (iH, s), 6.75 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.10-7.65 (3H, m), 9.46 (1H, br) 參考例99 2-[2-[4[((3S)-l-三级丁氧羰基- 3-ttt咯啶基）氧基]苯基 ]-3 -羥丙基]-6 -氰基-卜吲哞基乙酸乙酯之製備 2.0s2-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氣基] 苯基]-3 - ( 6 -氡基-2 -吲哚基）丙醇溶解於3 0 m义Μ , N -二甲基 甲醯胺。2 8 0 mg 6 0 %氫化納加入前述溶液内同時於加冰冷卻 下攪拌，及於同溫持續攪拌2 0分鐘。所得反應溶液與0 · 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂. 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）U 2 82.3. 40,000 A6 B6 210903 五、發明説明（ηυ in儿溴乙酸乙酯混合，混合物攪拌1小時。如此處理後之反 應溶液與氯化銨水溶液混合，以甲苯/乙酸乙酯混合液抽 取，以水洗滌然後乾燥。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受 矽瘳柱式層析純化，使用二氯甲烷/丙酮混合液作溶離劑 。藉此獲得1 . 5 g標題化合物，呈黏性油狀。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.23 (3Η, t) , 1.45 (9Η, s), 1.90-2.20 (2Η, s), 4.20 (2Η, q), 4.50-4.90 (3Η),.6.20 (1Η, s), 6.78 (2Η, d) 參考例ΐ 0 0 2-[2-：：4-[((3S)-l-三级丁氣羰基- 3- ¾咯啶基）氣基]苯基〕Z基 ]-6 -吲哞基甲睛之製備 a) 於40mil四氫呋喃内溶解1.31g對-羥基苯甲醛，1.87g (3R)-1-三级丁氣羰基-3 -羥基！tt咯啶及2.83g三苯瞵。於 室溫籍Μ拌將1 . 9 1 g偶氮二羧酸二乙酯加入如此製妥之溶 液内，及混合物Μ拌4 5分鐘。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣 接受矽膠柱式層析纯化，使用苯/乙酸乙酯混液作溶離劑 。藉此獲得2 . 9 g 4 - [(( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 -吡咯啶基） 氧基]苯甲醛，呈油狀。 ^-NMR (CDCI3) 5:-1.48 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.30-3.80 (4Η, iu), 4.90-5.10 (1Η, m), 6.98 (2Η, d, J = 9.0Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0Hz), 9.89 (1H, s) b) 0.93g如上步驟a)所得之4-[((3S)-l-三级丁氧羰基-3 -fit略淀基）氧基]苯甲薛及1.6g(6 -第基-2-tS丨除基）甲基二 苯基鏠ί臭化物溶解於2 0 ra义甲醇與2 0 m JI四氫呋喃之混合溶 劑内」將4 9 0 rag 1 , 8 -二PY二環L 5 . 4 · 0 - 7 -十一稀溶解於如 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公 (請先Η讀背面之注意事項再續窝本頁) .裝· 訂. 經濟部中央櫺準局Η工消费合作社印製 82.3. 40,000 A6 B6 2109^3 五、發明説明（1Γ2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此製妥之溶詨同時於加冰冷卻下攪拌，所得混合物於室溫 Μ拌3小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層 析纯化，使用氯仿/甲醇混合液作溶離劑，因而獲得7 0 0 mg 2 - [ 2 - [ 4 - [(( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 - 1 1啶基）氧基]苯基 ]乙烯基]-6 -蚓哚甲睛，呈E及Z形混合物。 'H-NMR (CDC13) S: 1.43 (9H, s), 1.90-2.23 ( 2H, in), 3.30-3.70 (4H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 8.65 (1H, br) c)700mg如上步驟b)所得之2-[2-[4-[((3S)-l-三级丁氣 羰基-3 -吡略啶基）氣基]苯基]乙烯基]-6 - ®丨哚甲睛溶解於 2 0 π又甲諄與4 0 π又四氫块喃之混合溶劑。將7 0 rag氧化把· 1 H2 〇 ·硫酸鋇加入如上製備之溶液内，及混合物於常壓下 接受催化氫化3小時。過濾去除觸媒及蒸餾去除溶劑後， 所得殘渣接受矽瘳柱式層析純化，使用氛仿/甲醇混合液 作溶離劑。藉此獲得6 5 0 mg _題化合物，呈黏性油狀。 ^-NHR (CDC13) δ: 1.48 (9Η, s), 1.95-2.25 (2H, m), 2.48 (1H, t), 3.00-3.22 ( 2H, m) , 3.40-3.69 ( 6H, m), 3.70-3.90 ( 1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.00- 7.65 (5K, m), 9.20 (1H, s) 參考例1 0 1 2-[2-[4-[((3S)_卜三级丁氣羰基- 3- ttt咯啶基）氣基]苯基 ]乙基]-6 -氡基-1 -吲跺乙酸乙酷之製備 2.4g2-[2-[4-:((3S)-l -三级丁 氧羰基-3-ftt 咯啶基）氧 基]苯基]乙基]-6 -吲晬甲睛溶解於5 0 m义N , N -二甲基甲§ 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 胺。於加冰冷卻下藉Μ拌將3 0 0 mg 6 0 %氫化鈉加入如此製妥 之溶液内，所得混合物溫.熱至室溫並於同溫攪拌20分鐘。 將0 . 7 6 in儿溴乙酸乙酯於加冰冷卻下於攪拌中加入前述混 合物，接箸攪拌1小時。所得反慝溶液與氮化銨水溶液混 合及以甲苯/乙酸乙酯混合液抽取，及所生成有機響以水 洗及乾缲：.蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層折 82.3. 40,000 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐了4 熳濟部中央標準局w:工消费合作社印s 2i〇99c5 A6 _B6_ 五、發明説明（Π3) 3S)-1-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]- 3- (6 -氣基 -2 -吲跺基）丙酸酯及（一)-((2S)-l-對-甲苯磺趦基-2 -吡 咯啶基）甲基-2-[4-[((3S)_卜三级丁氧幾基-3 -吡咯啶基） 氧基]苯基]-3-(6 -氡基-2 -吲跺基）丙酸酯之製備 a)含3g氫氧化鈉溶解於10mil水之水溶液加入100πι儿含 22s甲基2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰基030吡咯啶基）氧基] 苯基]-3- (6-氡基-2-吲[«基）丙酸酯之甲醇溶液内，所得 混合物於室溫遢拌2 4小時。蒸餾去除溶劑後，所得整分以 檸様酸調整至PH4-5,然後以乙酸乙醋抽取。乾燥抽取物 而蒸蹓去除溶劑後，獲得2 0 g 2 - [ 4 - [(( 3 S ) - 1 -三级丁氣羰 基- 3- ttfc咯啶基）氣基]苯基]-3-(6 -氣基-2-«丨跺基）丙酸。 IR (K3r)： 3352, 2218, 1710, 1677 cm-1 b )於3 0 0 m义二氣陸園内溶解2 0 g如上步驟a )所得之2 - [ 4 -[((3S)-1-三级丁氧羰基- 3- ¾咯啶基）氧基]苯基]-3-( 6-氣基-2 -吲哚基）丙酸及11.9g((gS)-l-對-甲苯磺醯基-2-吡咯啶基）甲醇。如此製妥之溶液於加冰冷卻下藉攪拌與 催化有效量之4 -二甲基胺基tti咯啶及9gl,3 -二環己基甲二 醯亞胺混合，混合物於室溫攪拌2 4小時。過濾去除沈澱物 及蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽嘐柱式層析純化，使 用氯仿/丙酮混合物作溶離劑，因而獲得1 0 . 5 g (+)-(( 2 S ) -1-對-甲苯磺屘基-2-吡咯啶基）甲基2-[4-[((3S)-l-三级 丁氣羰基- 3- ttt咯啶基）氧基]苯基]-3-(6 -氡基-2-吲跺基） 丙酸酯。 (CDC13) δ: 1.00-1.80 (4Η, m) , 1.46 (9H, s), 2.00-2.30 本紙張尺度通用中a國家播準（CNS) f 4规格（210 X 297公釐）Π5 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 丨裝· 訂. A 6 116 經濟部中央標準局员工消伢合作社印¾. 五、發明説明（11今 純化，使用二氛甲烷/丙銅混合液作溶雞劑。藉此獲得2.3 s標題化合物，呈黏性油狀。 lH-NMR (CDCI3) 5: 1.2 (3H, t), 2.00-2.20 (2H, ra) , 2.95 (4H, s), 3.30-3.60 ('4H, m) , 4.18 (2H, q) , 4.70 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.00-7.60 (5H, m) 參考例1 0 2 2-[[4-[(l-三级丁氧羰基-4-师啶基）氣基]苯基〕甲基·5-苯并 呋喃甲睛之製備 a ) 5 . 0 7 g氫氯化鉀加入3 0 m文二乙二醇内及混合物於室溫 攪拌，攪拌期間又加入5 . 5 s δ 0 %胼二水合物· 2 Η 2 0及5.0 s 5 -溴-2-(4 -甲氣基苯甲g基）苯并呋喃。如此裂妥之混合物 绖回流加熱。冷卽浚，所得反悪溶液調整至P Η 4 - 5 ,以苯 油取然後乾燥。蒸锱去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式 層析纯化，使用.正己烷/異丙醇混合液作溶離劑，因而獲 得3.95g5 -溴- 2- (4 -甲氧基苄基）笨并坱喃，呈褐色油狀油。 ^-NMR (CDC13) 5: 3.80 (3Η, s), 4.02 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.57 (1H, m) b)3.95g如上步驟a)所得之5-溴-2-(4-甲氧基苄基）苯并 呋喃及1.67g氰化亞銅愨浮於20milN -甲基-2-tt咯酮，懸 浮液於200至220它之溫度於氮流下加熱。冷卻後所生成之 反應産物溶解於氣仿及藉過濾去除不溶物。所得有機層以 水洗滌及濃縮至乾。隨後，如此所得殘渣接受矽謬柱式層 析純化，使用正己烷/異丙醚混合液作溶雜劑因而獲得 3.10g2-(4-甲氧基苄基〗-5 -苯并呋喃甲睛。 (請先閱請背而之注意事項#堪窍本頁) 装- 訂 線. 本紙法尺度边用中a S家準（CNS) 規格（210x297公放U i 6 81. 7. 20.000^ (Π) Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準局A工消评合作社印奴 五、發明説明（Γ5) mp: 7 8-8 0 ° C - i-NMR (CDC13) S: 3..80 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.22 (2H, d), 7.46 (2H), 7.78 (1H, 3) —— c ) 3 . 0 g如上步驟b )所得之2 - ( 4 -甲氧基苄Ϊ- 5 -苯并块 喃甲腈溶解於3 0 in义二氯甲烷内，及溶液冷卻至-5 0 Ό。前 述溶液内藉fS拌逐滴加入2 0 m文含2 . 2 3 m义三漠·化硼之二氯 甲烷溶液。混合物缓慢溫熱至室溫後，攪拌持續1小時。 所得反應溶液以氛仿稀釋，以稀鹽酸洗滌然後乾燥。蒸餾 去除溶劑後，如此沈澱出之结晶藉過濾收集而得2 . 4 8 s 2 -( 4 -羥基苄基）-5 -苯并坱喃甲皡，呈黃色稜晶。 ^rl-NMR (CDC13) 5:-4.02 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.10 (2H, d), 7.48 (2H), 7.81 (1H, s) d)於50niiL四氫块喃内溶解1.50s如上步驟c)所得之2-(4 -羥基苄基）-5-苯并呋喃甲睛，2.37s三苯瞵及1.21g卜三 级丁氣羰基-4-羥基哳啶。於室溫藉攪拌将如此製妥之溶 液與1.57s偶氮羧酸二乙酯混合，及JS拌持缳40小時。蒸 諧去除溶劑後，所得殘渣接受矽謬柱式層析纯化，使甩正 • 5 己烷/乙酸乙酯混液作溶雞劑。藉此獲得1 . 30g標題化合物 ，呈無色針晶。 mp: 144-146°C ^-NMR (CDCI3) S: 1.47 (9H, s), 1.60-2.00 (4H, m) , 3.20-3.90 (4H, m) , 4.05 (2H, s), 4.44 (1H, m) , 6.41 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.47 (2H), 7.79 (1H, s) (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線· 81. 7. 20.000¾ (Π) - - 經濟部屮央標準局员工消评合作杜印製 五、發明説明(u弓 参考例1 0 3 3-[3-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基-3-ttt咯啶基）氣基]苯基 ]丙基]-5-苯并块喃甲睛之製備 a)2. 14H5 -氣基-3 -苯并呋喃基）甲E苯基缕氨化物及 0.7g4 -甲氧基苯基乙醛溶解於100nil四氫呋喃及100inil乙 醇之溶劑混合液内。如此製妥之溶液與0 . 7 1 g 1 , 8 -二吖二 琛[5 . 4 . 0 ] - 7 -十一烯混合及攪拌2 4小時。蒸餾去除溶劑後 ，所得殘渣接受矽瘳柱式層析纯化，使用甲苯作溶離劑， 因而搜得0 . 8 6 s黃色油狀3 - [ 3 - ( 4 -甲氧基苯基）烯丙基]-5 -苯并呋喃甲睛呈E及Z形混合物。如此所得E / Z混合物溶解 於100mil乙醇，溶液於常壓下於370^5¾把碩镝媒存在下 接受催化氫化。隨後過濾去除银媒及蒸闱去除溶劑，獲得 0.6s3-[3-(4-甲氧基苯基）丙基]-5-苯并呋喃甲睛。如此 所得甲氣基化合.物溶解於2 0 d文二氨甲烷。於-4 0 Ό葙既拌 於所得溶液内逐滴加入含0.4aiil三溴化硼之10nil二氯甲 烷溶液。所生成之混合物溫熱至室溫及麼拌2小時。所得 反應溶液倒入冷稀鹽酸内及以氯仿抽取。乾燥所得有機層 及蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣接受矽膠柱式層析纯化 ，使用甲苯作溶離劑。藉此獲得280mg3-[3-(4 -羥苯基）丙 基]-5-苯并呋喃甲睛。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.0 (2Η, m), 2.64 (4Η, m), 6.80 (2Η, d), 7.16 (2Η, d)', 7.52 (3H, m) , 7.79 (1H) b)於20tnil四氫呋喃溶解280mg如上步驟a)所得之3-[3-( 4-羥苯基）丙基]-5-苯并呋喃甲睛，280ag (3R)_：I-三级丁 (請先閲讀背而之注意节項再場窝本頁) 裝_ 訂 線_ 本从5良尺度边用中Sa家樣準(Cf)S)<f4規怙（210X297公让）i 18 81. 7. 20.000ik (1!) 2 Λ (5 Π 6 經濟部中央榀準局Μ工消评合作社印吸 〇9uc5_ 五、發明説明（LIT) 氧羰基-3-羥基tft咯啶及400®g三苯鸫。於室溫藉攪拌將如 此製妥之溶液與26 5mg偶氮二羧酸二乙酯混合，且攪拌持 a 2 4小時。蒸餾去除溶·劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層析 純化，使甩正己烷/乙酸乙酯混合液作溶雞劑。藉此獲得 4 0 0呢棲題化合物，呈黃色油狀。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9Η, s) , 2.05 (4H, m), 2.66 (4H, m), 3.60 (4H, br), 4.85 (1H, br), 6.85 (2H, d), 7.Ό5 (2H, d), 7.53 (3H, m), 7.83 (1H) 參考例104 4-i((2S)_卜三级丁気漤基- 3- ¾咯啶基）氯基]-3-甲氣基 苯甲茲之製備 於5 0 ία又四氫呋喃溶解，3 . 0 4 g香草素，3 . 7 4 g泌）-1 -三 级丁氧羰基-3-¾咯啶及5.24g三苯鸫。如此製妥之溶液與 4 . 0 0 g!禹氮二羧酸二乙酯混合，混合物於室溫邋拌1 8小時 。濃编所得反應溶液後，如此所得之殘渣接受矽膠柱式層 折纯化，使用乙醇/氯仿混合液作溶雞劑。藉此獲得5 · 0 s 標題化合物，呈油狀。 ^-NKR (CDCI3) s： 1..47 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m) , 3.50-3.80 (4H, m) , 3.90 (3H, s), 5.02 (1H, br), 〇.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s) 參考例105 4-[[4-(N -乙韹基）胺基甲基環己基]甲氣基]苯甲醛之製備-標題化合物傜依據参考例丨0 4之程序而製備。 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝 訂 線- 本紙法尺度边用中SI S家榀準(CNS)甲4規格(2丨0X297公,ϊ) 1 19 81. 7. 20.000ik(!!) 2ΐι〇-9·ϋ^- Λ 6 Β 6 五、發明説明（LL3) ^-NMR (CDC13) δ: 0.80-2.10 (10Η, m), 3.13 (2H, dd, J = 6.1 及 6.1Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.56 (1H, br), 6.97 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.88 (1H, s) 參考例106 3-乙趦氧基- 4[((3S)-1-乙鏗基- 3-tft咯啶基）氣基]苯甲g 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印奴 之製備 a) 5.5s4-[((3S)-：l-三级丁氣羰基-3-ft咯啶基）氧基]-3 -甲氧基苯甲S溶解於20!ail二氯甲烷，接著加入30m文甲 酸。如此製妥之混合物於室溫攪拌1小時然後於5 0 C攪拌1 小時。於減壓下蒸蹓去除溶劑及甲酸.所得殘渣溶解於 130ι；_四g呋喃。如此裂妥之溶液與2.63g乙韹氛混合， 將8 . 6 3 g三乙胺逐滴加入其中同時於加冰冷卽下攪拌。隨 後，蒸镏去除溶劑，如此所得殘渣溶解於氛仿，以水洗， 接箸乾烽所得之有機層。蒸遛去除溶劑後，所得殘渣接受 矽謬柱式層析纯」t.使用甲苯作溶雞劑因而獲得4.3d-[( (3S)-1-乙藍基-3-tt咯啶基）氧基]-3-甲氣基苯甲呈 黏性油。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.04 (5Η, m) , 3.50-4.00 (4H, m) , 3.90 (3H, . 3 s), 5.10 (1H, br), 6.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s) b) 4.3g如上步驟a)所得之4-[((3S) -卜乙鏗基-3-¾咯啶 基）氧基]-3 -甲氧基苯甲醛溶解於4 0 π JL二氛甲烷，溶液冷 卻至-7 0 υ。藉攪拌將1 2 . 6 g三溴化硼逐滴加入前述溶液。 如此製妥之反應溶液溫熱至0力然後倒入冰水中，接箸以 氛仿抽取。所得有機層濃缩至乾，如此所得殘渣由氮仿/ 正己烷溶劑条統中再结晶因而獲得2 . 0 s 4 - [(( 3 S ) - 1 -乙鏢 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙ifc尺度边用中as家橒準(CNS)W規格（2丨0x297公殳）12 P 81. 7. 20.00〇7k (Π) 經濟部中央櫺準局A工消费合作社印製 〇1〇9ί;8_ 五、發明説明（119) 基- 3- ¾咯啶基）氧基]-3 -羥基苯甲醛。如此所得化合物未 經進一步純化即用於下述反應。 ^-NMR (CDCl3：DMSO-d5 = 9:1) S: 2.00-2.50 (5H, m) , 3.50-4.00 (4H, m), 5.32 (1H, br), 6.96 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.58 (2H, m), 9.81 (1H, s) - c)l.U如上步驟b)所得之4-[((3S)-l-乙鞣基-3-吡咯啶 基）氧基]-3-羥基苯甲醛怒浮於5iniLltt啶，接著加入0.86s 乙酐。如此裂妥之混合物於室溫攪拌1小時。減壓乾燥所 得反應溶液後，如此所得殘渣接受矽瘳柱式層析純化.使 用乙醇/気仿混合液作溶雞劑。葙此擭得1 · 3 0 s標題化合物 ，呈油狀。 【H-NMR (CDC13) 5: 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.40-3.90 (4H, m), 5.60 (1H, br), 6.90-7.90 (3H, m), 9.90 (1H, s) 參考例1 3 7 4-[(l~~三苯甲基~~4~味啤基）甲風基]本甲兹之製備 1.22g對-羥基苯甲茲及4.08g4-氛甲基-1-三苯甲基咪唑 -s 溶解於40η儿Ν,Μ-二甲基甲醛胺，接著加入1.66s無水碳酸 鉀，及隨後於室溫搜拌4 0小時。如此製妥之反應溶液分配 於水與苯間，所得有機層邊縮至乾。所得殘渣接受矽膠柱 式層析纯化，使用氯仿作溶離劑，如此经纯化之産物由正 己烷/苯之溶劑条統中结晶。《此獲得2.3^標題化合物。 mp: 181-182°C ^-NMR (CDC13) δ: 5.09 (2Η, s), β.90 (1Η, d, J = 1.1Hz), (諳先閱請背而之注意事項再填窍本頁) 裝- 訂 線- 本紙法尺度边用中8 8家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙）12 1 31. 7. 20,000^(11) ^ Λ 6_[is_ 五、發明説明 7.00-7.40 (17Η, m), 7.47 (1H, d, J = 1.1Hz), 7.81 (2Η, d, J = 8.8Hz), 9.88 (1H, s) 參考例1 0 8 2- [2 - [4- [ ( (3S) -1-乙藍基-3-¾咯啶基）氣基]-3 -羥苯基] 經濟部屮央櫺準局負工消伢合作社印^ 乙基]-5-苯并呋喃甲睛之製備 a)1.3g3-乙S氧基-4-[((3S)-l-乙趦基- 3-tt咯啶基）氧 基]苯甲g及2.22g(5-氡基-2-苯并呋喃基）甲基三苯基缕 氛化物溶解於10〇)il四氫呋喃及101»文乙醇之混合溶劑内， 接著加入3 . 9 4 3 s 1 , S -二吖二環[5 . 4 . 0 ] - 7 -十一烯及隨後於 室溫浼拌2小時。於所得昆合物内又加入1 . 3 3 g 1 , 8 -二吖二 環[5 . 4 . 0 ] - 7 -十一烯及3 π义水，接箸於室溫攪拌2小時。 如此製妥之反K溶液以1 0 %檸探謖水溶液諝整至P K4 - 5及於 减壓下滠缩，所得殘渣以氣仿油取，然後乾燥。蒸蹓去除 溶劑後，所得殘渣接受矽瘳柱式層析純化，使用氯仿/乙 諄混合液作溶雞劑，因而搜得1.3S2-[2-[4-[((3S)-：l-乙 藍基-3-ttt咯啶基）氣基]-3-羥苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃 甲睛，呈E與Z形之粉狀混合物。 ^-NKR (CDC13) S: 2.00-2.50 (5H, m), 3.40-4.00 (4H, m) , 5.00 (1H, br), 6.30-7.90 (9H, m) b ) 1 . 8 s如上步驟a )所得之2 - [ 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 -乙鏜基-3 -吡咯啶基）氣基]-3-羥苯基]乙烯基]-5-苯并玦喃甲睛溶解 於300jb儿四氫呋喃與300a儿乙g之混合溶劑内，溶液於常 壓於3 4 0 mg氧化把· 1 Η 2 0 ♦硫酸鋇接受催化氫化5小時。過 濾去除镯媒及農縮所得；ϋ液後，如比沈潑之結晶藉過濾收 (請先閱請背而之注意亊項洱填寫本頁) 裝· 訂 線· 表Λ法尺度迖用中SS家樣準（CNS)甲<1規格（210x297公让）12\ 81. 7. 20,000ik (I!) 經濟部中央橾準局cx工消合作社印¾ 五、發明説明（12” 集而得1 . 6 s標題化合物，呈無色結晶。 mp: 191-193°C IR (KBr): 2224, 1644, 1512 cm'1 1H-NMR (CDC13) S: 2.09 (3H, s)r 2.00-2.50 (2H, m) , 3.04 (4H, s), 3.50-3.90 (4H, m), 4.96 (1H, br) , 6.40 (1H, s), 6.50- 6.90 (3H, ra), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s) 下列参考例1 0 9及1 1 0之化合物偽依據参考例1 0 8所述之 程序製備。 参考冽1 0 9 2 -〔2-〔4 - [〔 4 - CiV-乙藍基）胺甲基環己基]甲氧基]苯基：乙 基〕-5-苯幷咲喃甲腈 mp: 159-161°C ^•i-NKR (CDCI3) δ: 0.80-2.10 (10Η, m) , 1.99 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.19 (2H, dd, J = 6.1 及 6.1Hz), 3·63 (2H, d, J =6.1Hz), 5.50 (1H, br) , 6.40 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.49 (2H), 7.79 (1H) 參考例1 1 0 2-[2-[4-[(l-三苯甲基-4-咪唑基）甲氣基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃甲睛 mp: 165-167°C ^-NMR (CDC13) 5: 3.03 (4H, s), 4.97 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.90-7.70 (22H, m), 7.78 (1H, s) 參考例1 1 1 2-[2-[4-[(l-咪唑基）甲基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃甲睛 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 装- 線* 本紙51尺度边用中a Η家谍準(CNS)1?^規格（2丨0x297公龙）123 81. 7. 20.000¾ (1!) 2109-3 Λ 6 Π 6 經潦部中央標準局A工消伢合作社印处 五、發明説明（12¾ 之製備 a) 911mg 4-羥甲基苯甲醛及2.0g(5-氣基-2-苯并呋喃基） 甲基三苯基耧氯化物溶解於10Π义四氫块喃與10m义乙醇之 混合溶劑，接著加入8 4 5 mg 1 , S -二吖二環[5 · 4 · 0 ] - 7 -十一 烯，及隨後於室溫攪拌1小時。蒸餾去除溶剤後，所得殘 渣接受矽瘳柱式層析纯化因而獲得2 . 3 g 2 - [ 2 - ( 4 -羥甲基苯 基）乙烯基]-5-苯并呋喃甲睛，呈E：與Z形之混合物。2.3g 如此所得E/Z混合物溶解於10raJl四氫呋喃與10U儿乙醇之 i容劑混液内，溶液於常壓下於8 0 0 π«氣化把* 1 Η 2 0 •硫酸 I貝存在下進行{1化S化？小時。過濾去除莪媒及蒸餾去涂 溶劑後，所得殘渣接受矽謬柱式層析纯化，使用氛仿作溶 雞劑而得335mg2-[2-(4 -羥基甲基苯基）乙基]-5 -苯并坱喃 甲腈，呈結晶。 mp: 123-124°C ^-NMR (CDC13) S: 1.60 (1H, s), 3.10 (4H, s), 4.67 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s) b) S35 mg如上步驟a)所得之2 -[2-(4-羥甲基苯基）乙基]-5 -苯并呋喃甲睛溶解於1 5 in il亞磺醛氛，溶液於室溫攪拌1 小時。隨後蒸諝去除亞磺鏗氯，所得殘渣溶解於3 0 m文乙 腈，連同550Π8Ν -乙鏗基咪唑及600呢碘化鈉一起溶解。如 此製妥之溶液回流3小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接 受矽膠柱式層析純化，使用氛仿作溶離劑。藉此獲得8 0 0 π«標題化合物，呈褐色结晶形3 (請先閲讀背而之注意事項#璜窍本頁) 訂 線- 本紙法尺度边用中a a家橒準(CNS) T4規fM.21〇x297公龙)1 24 81. 7. 20.000^(11) A 6 Π 6 09L8_ 五、發明説明
mp: 72-73〇C ^H-NMR (CDC13) S: 3.08 (4H, s), 5.09 (2H, s), 6.40 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00-7.18 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, s) 參考例11 2 4-[2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）乙基]苯甲酸之製備 a)5.17g甲基4-甲醛基苯甲酸甲酯及13.97H5-氰基-2-苯并呋喃基）甲基三苯基镂氣化物溶解於50m文四氫呋喃與 50mil甲醇之溶萷混合液内，於加冰冷卻下將5.02gl,3 -二 吖二環[5.4·0]-7 -十一烯加入如此製妥之溶液，接著於室 溫攪拌2小時。绖由過濾收集沈澱出之結晶，因而獲得甲 基4-[2-(5-氣基-2-苯并呋喃基）乙烯基]苯甲酸酯呈Ε及Ζ 形之混合物。如.此所得结晶溶解於300tn义四氫呋喃與190 bJI乙醇之溶劑混液，溶液於常S於2.0s氣化钯· 1Η20· 硫酸存在下接受催化氫化。過濾去除觸媒及濃缩所得雒 液後，如此所得殘渣接受矽謬柱式層析纯化，使用苯作溶 劑離，而得甲基4-[2-(5-氡基-2-苯并呋喃基）乙基] 苯甲酸酯，呈稜晶。 mp: 114-115。。 LH-NHR (CDC13) S: 3.13 (4H, s), 3.90 (3H, s), 6.31 (1H, s), •7.2S (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.5Hz) 6) 1.5g如上步驟a)所得之甲基4 -[2-(5 -氡基-2 -苯并埃喃 (請先閲請背而之注意事項再堝寫本頁) 訂 線. 經濟部中央榀準局貝工消伢合作杜印¾. 束紙法尺度迻用中a 8家樣準(CNS)肀4規格（210X297公龙）125 81. 7. 20,mix (II) 經濟部中央棵準局cx工消费合作杜印5i 八6 91 ΠΩμΑ _β 6 __ 五、發明説明（VM 基）乙基]苯甲酸酯溶解於20inil四氫呋喃與20π文乙醇之溶 劑混液，接箸加入11 m文1 N氫氣化鈉水溶液，隨後於室溫 攪拌14小時。其後，所得反應溶液以澴鹽酸諝整至pH 2, 過濾收集如此沈潑出之结晶，以水洗滌，然後乾燥。籍此獲 得1 . 41g標題化合物。 mp: 234-235°C ^H-NKR (DMSG-d今）S: 3.13 (4H, s), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.69 (2H, s), 7.88 (-2H, d, J = 8.0Hz), 8.06 (1H, S) 参考例1 1 3 2-[2-[4〔（4-甲基-卜_唞基）羧基]苯基]乙基]-5-苯并块 喃甲睛之製備 1.35g4-[2-(5 -氡基-2 -苯并呋喃基）乙基]苯甲酸於15 n文亞磺匿氛内回流2小時。隨後，蒸餾去除亞磺S氛，如 此所得殘渣溶解於10Bil四氫呋喃。如此製妥之溶液逐滴 加入於加冰冷卻下搜拌中之20mil含1.0g卜甲基哌唞之四 氫呋喃溶液内。於室溫攪拌1小時及隨後蒸皤去除溶劑後 ，所得殘渣溶解於氯仿及以飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌。乾 燥所得有機層及蒸皤去除溶劑後，如此所得殘渣接受矽饜 柱式層析純化，使用氯仿/乙醇混合液作溶離劑。藉此獲 得1 . 35g標題化合物，呈結晶。 mp: 115-116。。 /h-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3Η, s), 2.43 (4Η, br) , 3.11 (4H, s), 3.64 (4H, br), 6.42 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50 (2H-, s), 7·80 (1H, s) 水紙5fc尺度迈用中SH家樣m(CNS)甲4規格（2丨0X297公龙）i2 6 SI. 7. 20.000¾ (Π) (請先閲讀背而之注意事項再填窍木頁) 装. 訂 線. 2%mir Λ 6 Π 6 五、發明説明（\25) 參考例11 4 2-[2-[4-[((2-ttt唞基）胺基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋 喃甲睛之裂備 a)於室溫將lg4-[2-(5 -氣基-2 -苯并呋喃基）乙基]苯甲 酸及578mgl -羥基苯并三唑溶解於100〇1儿二氛甲烷内，接 著加入730mgl,3 -二環己基甲二藏亞胺内，及隨後於同溫 攪拌3小時。蒸蹯去除溶劑後，所得殘瘇接受矽膠柱k：層 析纯化，使用氨仿/乙醇混合液作溶雞割，如此沈澱之産 物由苯/正己烷混合物中结晶。《此獲得2-[2-[4 [f(l-苯 并三唑基）氣基]羰基]苯基]乙基]-5 -苯并呋喃甲睛，呈粉 狀。 mp: 171-172°C ^-NMR (CDC13) δ: 3.14 (4H, s), 5.48 (1H, s), 7.30-8.3C (11H, m) MS (m/z): 409 (M+ + 1) 2 之 得 所 Λ—/ a 驟 步 上 如 Π8 基 唑 三 并 苯 (請先閲請背而之注意事項#塥寫本頁) 裝_ 訂_ 經濟部中央標準局A工消伢合作社印51 基 0 於 解 基溶 氧哄 基 苯
JL 化 氫 X 0 6 呢 并 ® 3epr室¥人、、 -5基 U 1' 申及 基 合 乙 _il 及 睛 甲 喃 块ί攪 ttt 基 胺 呢 3 液 與溶 液應 溶反 之得 妥所 製 〇 此時 如小 所粉 , 呈 後 ， 劑物 溶合 除化 去題 餾標 蒸mg 5 ο 5 燥得 乾而 後化 然純 洗析 水層 以式 , 柱 釋 膠 稀矽 酯受 乙接 酸渣 乙殘 。 以得狀 本扒法尺度边用中闺樣準(CNS)甲4規格（210X297公龙 81. 7. 20,000^ (I!) 2109ί 3 Α6 Β6 五、發明説明（126)
mp: 183-185°C 'H-NMR (CDC13) δ: 3.17 (4H, s), 6.42 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.59 (2H, s), 7_81 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.26 (1H, dd, J = 3.0 及 1.6Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.55 (1H, br), 9.74 (1H, d, J = 1.6Hz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 參考例1 1 5 [5-[((3S)-l-三级丁氣羰基- 3- ¾咯啶基）氧基]-2-[2-(5-m基-2-苯并呋喃基）乙基]苯基]乙酸甲酯之製備 a) 於40πι文四氫块喃内溶解1.38g2,4 -二羥苯甲S , 1.87 g(3R)-l -三级丁氧羰基-3-羥基吡咯啶及2.88g三苯膝。如 此製妥之溶液與1.91g偶氮二羧酸二乙酯混合，及於室溫 攪拌1小時d蒸餾去除溶劑後，所得發渣接受矽膠柱式層 析純化，因而獲得1.2g4-[((3S)-l -三级丁氧羰基- 3- tft咯 啶基）氧基]-2-羥基苯甲g,呈黏性油狀。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.47 (9Η, s), 2.00-2.36 ( 2H, m) , 3.30-3.75 (4H, m), 4·94 (1H,五畛），S.38 (1H, d, J. = 2·1Ηζ), 6.52 (1H, dd, J = 8.0 及 2.1Hz), 7·44 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.72 (1H, s), 11.45 (1H, s) b) 1 . 27g如上步驟a )所得之4 - [ ( (3S > -1 -三级丁氣羰基-3 訂 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 )128 82.3. 4ϋ,υυϋ A6 B6 五、發明説明（127) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -吡咯啶基）氧基]-2 -羥基苯甲醛及0，884g溴乙酸乙酯溶解 於1 0 0 ID文丙酮内。如此製妥之溶液與1 . 1 2 g無水碩酸鉀混 合，及混合物回流1 . 5小時。冷卻後，過濾去除不溶物及 蒸餾去除溶劑。隨後，所得殘渣接受矽膠柱式層析純化而 得1 . 4 4 g [ 2 -甲题基-5 - [(( 3 S ) - 1 -三级丁氧羰基-3 -吡咯啶 基）氣基]苯基]氣基乙酸乙酯，呈黏性油狀。 UH-NMR (CDC13) Sr 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.28 (2H, m) , 3.36-3.70 (4H, πι) , 4.28 (2H, q), 4.71 (2H, s), 4·94 (1H,五峰），S.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.53 (1H, dd', J = 3.8 3. 2.2Hz), 7.84 (1H, s), 10.39 (1H, s) c ) 1 . 4 4 g如上步驟b ;所得之[2 -甲醯基-5 - [ ( ( 3 S ) - 1 -三级 丁氣羰基- 3- ¾咯啶基）氧基]苯基]氧基乙酸乙醋及1.71g( 5 -氡基-2 -苯并呋喃基）甲基三苯基辚氛化物溶解於1 0 πι义 四氫呋喃及10iniL甲醇之溶劑混合物内。如此製妥之溶液 與0.664gl,8 -二吖二環[5.4.0]-7-^--烯混合，混合物攪 經濟部中央標準局員工消費合作社印$长 拌1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受矽膠柱式層柝 純化，使用苯/乙酸乙酯混合液作溶離劑，藉此獲得]· 8 s 烯屬化合物呈E與Z形之混合物。1 . 8 g如此所得之烯屬化合 物溶解於40niil四氫呋喃與40m儿乙醇之溶劑混合液内，所 得溶液於常壓於0 . 2 2 g氧化把•硫酸鋇* 1 Η 0存在下接受 催化氫化。過濾去除镯媒後，所得殘渣接受矽膠柱式層析 纯化，使用苯/乙酸乙酯昆合物作溶灘劑。藉此獲得1 · 6 s 愫題化合物，呈黏性油狀。(反慼期間進行醋父換反.褒h 82.3. 40,UU0 本纸張尺度通用中S國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;¢) 12 9 A6 B6 2109^8 五、發明説明（128) ^-NMR (CDCI3) δ: 1.46 (9Η, s), 1.96-2.08 (2K, m), 3.08 (4H, s), 3.3S-3.68 (4H, m), 3.80 (3H, m) , 4.62 (2H, s), 4.80 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.43 (1H,S), 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (2H, s), 7.77 (lH,s) 實施例1 3-(5-脾基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-3-tft咯啶基）氣 基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 1.96g2-[4-[((3S)-l -三级丁氧镀基-3-吡咯啶基）氧基] 苯基]-3 - ( 5 -氰基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙酯溶解於1 5 0 m文 乙醇。藉加冰冷卻及攪拌，將氣化氫氣通入如此製妥之溶 液内至飽和水平，接箸放置1 8小時。所得反應溶液於減壓 下濃縮至乾，如此所得殘渣溶解於3 0 0 m文含1 5 S； U / v )氨之 乙醇溶液内，及今溶液靜置1 8小時。蒸餾去除溶劑後，所 得殘渣接受矽瘳柱式層析，使用填充有高度多孔的聚合物 型，合成吸附劑（苯乙$ -二乙烯苯聚合物：D i a i 〇 m Η P - 2 0 )之柱，及使用水/乙睛混合液作i容離劑。如此匯集之感興 趣的溶離分接受反相高效液相層析，使用填充有十八基鍵 结矽謬之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。隨如，如此 溶離出之感興趣的溶離分經與稀鹽酸混合，然後濃縮至乾 。藉此獲得610rag標題化合物，呈固體。 ^-NMR (DMSO-d6) 5: 1.08 (3H, t, J = 7.0), 1.90-2.30 (2H, m), 3.00-3.80 (6H, ία) , 3.80-4.30' (3H, τα)·, 5.08 (1H, br), 0.73 (1H, s), 6.93' (2H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3Kz), 7.73 (2H, s) r 8.08 (1H, s), 9.25 (2H, br) , 9.40 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公;^ ) 13 〇 ------------------I -----裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 82.3. 4U.0U0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 210998 Α6· __Β6_ 五、發明説明（129) 如下實施例2至1 7之化合物傜依據本發明實施例1之程序 而製備 實施例2 3- (5-崩^基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((2S, 4S)-2-胺甲醯基 -4-¾咯啶基）氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） *H-NMR (DMSO-ds) 5 : 1.10 (3H, t, J = 7.0^), 1.70-3.20 (2H, m), 3.00-4.50 (8H, m) , 5.00-5.30 ( 1H, br), 6.71 (1H, s), 5.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.00-10.00 (6H) 實施例3 3 - ( 5 装基-2 -苯并呋喃基）-2 - [ 4 - [ ( ( 2 S , 4 S ) - 2 -二甲基按 甲醯基-4-¾咯啶基）氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ：Η-ΝΜΗ (DMSO-ds) S: 1.11 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.70-3.30 ( 2H, m), 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.00-4.20 (7H, m), 4.70 (1H, br), 5.10 (1H, br) , 6.69 (1H, s), 6-.86 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.69 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.80 (1H, br), 9.10 (2H, br),-9.34 (2H, br), 10.08 (1H, br) 一 實施例4 2 - ( 5 -芬矣基-2 -苯并呋喃基）-3 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 -吡咯啶基）氧 基]苯基：丙酸乙酯二鹽酸鹽 (:固體） 未紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货__) ΤΠ 82.3. 40,〇υ〇 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) —裝· 訂· 2109 ί, 〇 A6 _B6_
五、發明説明（13Q ：H-NMR (DMSO-d6) S: 1.08 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.80-2.30 (2H, br), 2.70-3.70 (6H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H,. t, J = 7.9Hz), 5.08 (1H, br), 6.84 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.96 (1H, s), 7_17 (2H, d, J = 8.3Kz), 7.79 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.33 (2H, br), 9.51 (2H, br), 9.80 (2H, br) 實施例5 3-(5 -膝基-2-苯并呋喃基）-3-[4-[((3S) - 3- ttt咯啶基）氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印4'1取 基]苯 基]丙酸乙酯 二 鹽 酸 鹽 (固體 ) ：Η-ΝΜΚ ( DM.SO-d6) δ : 1 .17 (3H, t / J = :7Hz), 2. 0-2.2 (2H, m), 3.0-3 • 8 (SH, m), 4 .07 (2H, σ), .4.5-4.7 (1H, m), 5 • 13 (1H, m) , 5 • 94 (1H, s)·, />· 〇 . 94 (2Η, d, J = 9Hz), 7. 32 ( 2H ,cl, J = 9Hz), 7.73 (2H, S) / 8 . 13 (1H, s ) , 9 ,21 (2H, br), 9 .40 (2H, br), 9.4-10.0 (2H, br) 實施例6 3-(5- 腺基-3 -苯并 喃 基 )-2- [4-[ ((3S) -3- 吡咯 啶 基） 氧 基]苯 基]丙酸乙'酯 二 鹽 酸 鹽 3 (固體 ) ^-NMR (DMSO-d6) 5: 1. 06 (3H, t), 2.10 (211, br) t 3.0 -3.7 (7H), 4.05 (2H, q), 5. 09 (1H, br)-, 6.95 (2H, d)/ 7 • 28 (2H, d), 7 .77 (3H), 8.2L (1H, s) , 9 .2-9. 8 (6H) 實施例7 9 _「D _ — L ^ • (5ϋ基-2-苯并t 戎喃基） 乙基 ]-5- [ ( (3S) -3 -1 咯 啶 基）氣 基]苯甲酸乙 酯 二 m 3¾ m 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公货2 装 訂 82.3. 40tu〇0 A6 B6 2109^,6 五、發明説明（131) (固體） ^-NMR ,(DMSO-d6) 5: 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.35 (2H, m), 2.90-3.60 (8H, m) , 4.18 (2H, g, J = 7.0Hz), 5.20 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9 及 2.8Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.50-10.20 (2H, br) 實施例8 [2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基）乙基]-5-[((3S)-3-ft咯啶 基）氧基]苯基]乙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S: 1.18 (3K, t, J = 7.0Hz), 2.0-2.30 (2H, m), 3.02 (4H, s'), 3.00-4.00 (6H, m) , 4.90 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.12 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.64Hz), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.29 (2H, br) , 9.45 (2H, br), 9.40-10.10 (2H, br) 實施例9 5-勝基- 2-[2-[4-[((3S)-3-at咯啶基）氣基]苯基]乙基]-3 -苯并呋喃羧酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S: 1.36. ( 3H, t) , - 2.08 ( 2H, m) , .4.30 ( 2H), 5.00 (1H, br), 6.90- (2H, d), 7.10 (2H, d)r 7.83 (2H), 8.34 (1H, s), 9.27 (2H, br), 9.51 (4H, br) 實施例1 0 3 - ( 5 - H采基苯并[b ]噻吩-2 -基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 - ttt 咯啶基） 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）133 (請先Η讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝 訂 絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82.3. 40,000 0 _ Β6_____ 五、發明説明（132) 氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (固髏） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.19 (3Η, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.40 (2H, m), 3.00-4.20 (9H, m), 5.08 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = .8.75Hz)f 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J= 8.75Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3 及 1.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.27 (1H, .d, J = 1.5Hz), 9.19 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.10-10.00 (2H, br) 實施例1 1 3 - ( 6 -脒基苯并[b]噻吩-2 -基）-2-[4-[((3S)-3-ttt咯啶基） 氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-i-NMR (DMSO-d5) '5: 1.05 (3H, t) , 2.10 (2H, m) , 3.30 (7H, m), 4.0 (2H, a), 5.05 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.22 (3H, m), 7.60-7.90 (2H, m), 8.38 (1H, s), 9.10 (2H, br), 9.35 (2H, br), 9.40 (2H, br) 實施例1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 - ( 6 -爲长基-卜乙基-2-吲哞基）-2-[4-[(4-P顶啶基）氧基]苯 基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NHR (DMSO-d6) 5: 1.05. (3Η, t) , .1.28 (3H), 1.83 (2H, br), 2.08 (2H/br), 2.90-3.20 (5H, br), 3.90-4.40 (3H, m), 4.62 (1H, br), 6.34 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.34 (2H), 7.47 (1H, d), 7.58 (1H, d), 3.13 (1H, s), 3.90-9.40 (6H, br) 82.3. 40,000 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS_)甲4規格mo X 297公:¥ )134 ^10998 A6 B6_ 五、發明説明（133) (請先閲讀背面之注意?項再填寫本頁) 實施例1 3 3 - ( 6 -陳基-1 -乙基-2 -吲跺基）-2 - [ 4 - [(( 3 R) - 3 -吡咯啶基） 氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-d5) δ: 1.08 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.31 (3H, :, J =7.0Hz), 2.10-2.30 (2H, br)r 3.17 (1H, dd>, 3.20-3.40 (2H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 5.14 (1H, hr), 6.37 (1H, s), 5.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz)., -7.49 (1H, d, J = 8·3Ηζ), 7.S2 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.14 (1H, s), 8.99 (2H, br), 9.32 (2H, br), 9.50-9.70 (2H, br) 實施例1 4 3 - ( 6 -脉:基-1 -甲基-2 -吲晬基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 - 咯啶基） 氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽(由於使用乙醇溶劑故出現 酯交換反應） (固體） lH-NMR (DMSO-d5) δ: 1.05 (3Η, t), 1.95-2.30 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 (2H, q), 4.00-4.30 (1H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.40 (2H, d) , 7.50-7.70 (2H, m), 3.25 (1H, s), 9.30-10.10 (6H) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 實施例1 5 3 - ( 6 -及A基-2-萘基）-2-[4-[((3S)-3-〇tfc咯啶基）氬基1苯基 ]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固證：！ ^H-NMR (DMSO-ds) S: 1.06 (3H, J = 7.0Hz), 2.00-2.20 (2H, 82.3. 40,000 本紙張又度通用中S國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公货）13 5 A6 B6 ^l〇Qf β 五、發明説明（134) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m), 3.00-4.00 (7H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.80-8.10 (4H, m) , 8.51 (1H, s), 9.40 (2H, br), 9.58 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br) 實施例1 6 -3 - ( 7 -具长基-2 -萘基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 - 咯啶基）氣基]苯 基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） '(DMSO-ds) S: 1.01 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.20 ( 2H, m), 3.10-3.30 (7H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.10 (1H, in), 6.93 (2H, d, J =9.0Hz) , 7.32 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50- 8.10 (5H, m), 3.44 (1H, m), 9.41 (2H, br) , 9.59 (2H, br), 9.30-10.00 (2H, br) 實施例1 7 3- (7-踩基-2-萘基）-2- [4- [ (4-脈啶基）甲氣基]苯基]丙酸 乙酯二鹽酸鹽 (固體） : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR' (DMSO-d6) δ: 1.01 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45-1.55 (2H, in), 1.85-1.95 ('2H, m) , 2.80-2.95 (2H, m) , 3.15-3.50 (5H, τα), 3.81 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m) , 4.05-4.15 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.27 (2H, d, J ·= 8.3Hz), 7.58- 7.53 (1H, m) , 7.75-7.80 ( 1H, in) , 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.40. (1H7 s), 9.29 (2H), 9.53 (2H) 82.3. 4ϋ,υυο 本纸張尺度通用中S國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公坌 21099d A6 B6 五、發明説明（135) 實施例1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 - ( 7 -踩基-2-萘基）-2-[4-[(4 -师啶基）甲氧基]苯基]丙酸 鹽酸鹽-水合物 1.51g乙基3-(7 -霑基-2-萘基）-2-[4-[(4 -昵啶基）甲氣 基]苯基]丙酸酯二鹽酸鹽溶解於50m义濃鹽酸，及今溶液 於密封容器内於室溫靜置6 2小時。於減壓下乾燥所得反應 溶液後，如此所得殘渣經由施於填充以高度多孔聚合物型 合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物：HP-20)之柱而純化 。隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集並與小量乙 醇混合.過濾收集如此沈澱出之结晶。藉此獲得0 . 7 9 g標 題化合物，呈結晶形。 πι P : 2 8 5 - 2 8 7 °C (分解） (由於所生成之産物對任一種溶劑之溶解度皆極低，故化 合物以鹽酸生成二鹽酸鹽然後乾燥，才進行N M R測量）。 ^-NMR (DMSO-d5) δ: 1.45-1.60 ( 2Η, m) , 1.85-1-95 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, br), 2.8-2.9 (2H, m), 3.1-3.2- (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.9-4.0 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.27 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.75-7.80 (1H, m) , 7.83 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz) 8.40 (IH, s), 8.8-8.9 (1H, br), 9.33 (2H), 9.54 (2H) 實施例1 9 3 - ( 5 -只长基-2 -苯并块喃基）-2 - [4-[ (( 3S') - 3-吡咯啶基）氣 基]苯基：丙酸二鹽§§鹽 82.3. 4υ,ουο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）137 A6 B6 210903 五、發明説明（136) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 2 g乙基3 - ( 5 - R长基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-3 -吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸酯二鹽酸鹽溶解於8 h义2 N鹽酸， 及溶液回流加熱3 0分鐘。冷卻及蒸餾去除溶劑後，所得殘 渣接受矽膠柱式層析純化，使用填充以高度多孔聚合物型 合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物：D U ί ο η Η P - 2 0 )之 柱，及使用5-10¾乙睛作溶離劑。隨後如此溶離出之感興 趣之溶離分經匯集，以稀鹽酸調整至PH2-3,然後濃縮至 乾。藉此獲得1 . 25g標題化合物呈固態。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.30 (2Η, m) , 3. QO-3.80 (6Η, m), 4.10 (1Η, t, J = 7.2Hz), 5.10 (1Η, br), 6.74 (1H, s), 5.94 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz),. 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.22 (2H, br), 9.40 (2H, br) , 9.10-10.00 (2H, br) 以下本發明實施例2 0至2 6之化合物偽依據實施例1 9之程 序而製備。 實施例20 3 - ( 5 -滕基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((2S, 4S)-2 -二甲基胺 甲醯基-4-吡咯啶基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 [H-NMR (DMSO-d6) S: 1.80-3.00 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.00-3.70 (4H, m), 4.09 (1H, t, J = 7.9Hz), 4.70 (1H, br) , 5.12 (1H, br), 6.71 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (2H, d' J = 8.3Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.76 (1H, br), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 10.80 (1H, br) 82.3. 4ϋ,υυϋ 本紙張尺度通用中®國家標準（CNS)甲4规格U10 X 297-公坌）138 A6 2109^8 _B6_ 五、發明説明（137) 實施例2 1 2 - ( 5 -脉基-2 -苯并呋喃基）-3-[4-[((3S)-3-ltfc咯啶基）氧 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.90-2.30 (2Η, m) , 2.90-3.70 (6H, κι), 4.26 (1Η, t, J = 7.9Hz), 5.06 (1H, br) , 6.83 (-2H, d, J = 8.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (2H, s), 8.14 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.47 (2H,'br), 9.80 (2H, br) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例22
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-ds) 5: 2.0-2.2 (2H, m) , 3.0-4.0 (6Η, m) , 4.6 (1Η, m), 5.10 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.73 (2H, s), 8.16 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H,如），9.6-10.0 (2H, br) 實施例2 3 2 - [ 2 - ( 5 -勝基-2 -苯并呋喃基）乙基]-5-[((3S')-吡咯啶基） 氧基]苯甲酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.90-2.30 ( 2Η, m), 2.90-3.70 (8H, m), 4.96 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 及 2.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.75 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.25 (2K, br) , 9.42 (2H, br), 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ) 139 82.3. 4〇,υυυ 210998 A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（138) 9.50-10.00 (2H, br) 實施例2 4 2 - [ 2 - ( 5 -滕基-2-苯并唉喃基）乙基]-5-[((3S)-3-Dtt塔症 基）氣基]苯基]乙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NHR (DMSO-ds) δ: 1.95-2.30 (2H7 m) , 3.03 (4H., s), 5-04 (1H, br), 6.63-6.90, (3H, m), 7.14 (1H, d, J =_8.3Hz), 7.74 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.38 (2H, br), 9.66 (2H, br), 9.00 -10.00 (2H, br) 實施例25 3 - ( 5 -辟·基苯并[b ]噻吩-2 -基-2 - : 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 -吡咯啶基） 氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-ds) δ: 1.90-2.40 (2Η, m) , 3.00-4.10 (7H, m), 5.14 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.09 (1H, d, -J = 8.8Hz), 8.26 (1H, s), 9.24 (2H, br) , 9.47 (2H, br). 9.00-10.20 (2H, br) 實施例2 6 3 - ( 7 -膝基-2-萘基）-2-[4-[((3S)-3 -吡咯啶基）氧基]苯基 ]丙酸二鹽酸鹽 ,EET 丑曲 、 S βΞ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297H)M〇 82.3. 40.U00 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装· 訂· 2109ί，6 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 五、發明説明（139) :H-NMR (DMSO-ds) S: 2.00-2.20 (2H, m), 3.00-3.70 (6H, m), 4.01 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J.= 9.0Hz), 7.33 (2H, d, J = 9·0Ηζ), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.00-10.50 (6H) 實施例27 (+ ) - 3- (7-脒基-2-萘基）-2-[4-[((3S)-3-吡咯啶基）氧基 ]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 123.1g( + )-2-[4-[((3S)-：l-三级丁 氧羰基-3-ft 咯啶基 )氧基]苯基]-3-(7 -氘基-2-萘基）丙酸乙酯溶解於480呢二 氛甲烷與1 2 8 6 m又乙醇之溶劑混合液内。於-1 0 C攪拌將氣 化氫氣體通入如此製妥之溶液内至飽和水平，及令如此所 得溶液於-8 °C至-5 °C之溫度靜置2 6小時。隨後，所得反應， 溶液於減壓下於1 0 或以下之溫度濃縮而得1 5 4 g油狀物。 如此所得油狀物溶解於1 4 8 0 m义甲醇内，内溫維持於-1 0 t： 或以下，將氨氣引入其中直到濃度變成2 1 % ( w / v )或以上 為止。溫度维持於-8至-5 t經歴1 0 7小時後，所生成之反 應溶液於1 0 或以下之溫度減壓濃縮而蒸餾去除溶劑/如 此所得殘渣溶解於2 0 0 in JI水。以稀鹽酸調整至ρ Η 3 - 5後， 所得溶液接受矽膠柱式層析纯化，使用填充以高度多孔聚 合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物：Diaion HP-20 ) 之柱及 使用水 / 乙睛混 合液作 溶離劑 。隨 後匯集 如此溶 離出之感興趣的溶離分，與小量稀鹽酸混合然後濃縮至乾 。藉此獲得107g標題化合物呈無色固髏，， 1H-NMR (DMS0-d6) S: 1.01 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.00-2.30 (2H, 本紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 n )14 1 82.3. 40,UU0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> i —装. 訂- A6 B6 2ΐ〇9ύο 五、發明説明（140) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m), 3.1-3.6 (6H, m) , 3.90-4.05 ( 2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Kz) , 8.41 (1H, s), 9.20-9.30 (2H, br) , 9.40-9.70 (4H, br) 以下發明實施例28至32之化合物係欣據發明實施洌27之 程序而製備。 實施例28 (-)-3- (7-崩1基-2-萘基）-2-[4-[((3S)-3-吡咯啶基）氣基 ]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DHSO-ds) S : 1.02 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.00-2.30 ( 2H, m), 3.1-3.6 3.90-4.05 ( 2H, in), 4.05-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, br), 6.94 (2H, d, J = 8.8Kz) , 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J = 8.3Kz), 7.78 (1H, d, J = 3.3Kz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (IK, s), 9.20-9.30 J2H, br), 9.40-9.70 (4H, br) 實施例2 9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (+ ) - 3- (5-¾长基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((2S)-2-吡咯 啶基）甲氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) 5:.1.10 (3H, t, J = 7.3Hz)-, 1.73 (1H, dq, J = 12.3 及 8.3Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J = i5.0 及.7.8Hz), 3.S4 (1H, dd, J= 15.0 及 7·3Ηζ), 3.80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24 82.3. 40,υυϋ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格mo X 297公:*#) 142 經濟部中央標準局工消費合作社印製 2i〇99d A6 _B6_ 五、發明説明（141) (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.3Hz), 8.23 (1H, s), 9.12-9.30 (3H), 9.45 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.94 (1H, br) 實施例30 (-)-3-(5-味基苯并[b]噻盼-2-基）-2-[4-[((2S)-2-ttt 咯 啶基）甲氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固證） (DMSO-ds) S: 1.09 (3H, t, J = 7 · 3Hz) , 1.72 (1H, dq, J = 12.1 及.8.3Hz), 1.84-2.03 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br) , 3.39 (1H, dd, J = 15.0 及 7.8Hz), 3.64 (1H, dd, J = 15.0 及 7.8Hz), 3.80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz, 2 x ArH), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67 (1H, dd, J =8.3 及 1.5Hz), 3.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 9.10-S.25 9.21 (2H, s), 9.43 (2I|, s), 9.74-9.84 (1H, br) 實施例31 (+ )-3-(7 -於t基-2 -萘基）-2-[4 - [(4-昵啶基）氧基]苯基] 丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.01. (3Η, t, J. = 7.1Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.05-2.15 (2Η,.ιπμ, 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (3H, m), 3.9-4.0 (2H, m) , 4.0-4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m) , 4.61 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公:¢)143 82.3. 40,000 -----------------4 ------裝------訂^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 210998 A6 B6 五、發明説明（142) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H, br), '6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d' J = 8.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.38 (1H， s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.20 (2H, br), 9.49 (2H, br) 實施例3 2 (—)-3-(7 - 基-2 -萘基）-2-[4-|_(4-师淀基）氣基]苯基」 丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-i-NMR (DMSO-ds) δ: 1.01 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1-.75-1.80 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m) , 3.0-3.1 (2H, iu) , 3.1-3.3 (3H, m), 3.50-3.60 ( 1H, m), 3.55-3.75 ( 2H, H) , 3.9-4.0 (2H, m), 4.0- .4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m), 4.S1 (1H, br), S.95 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz)', 3.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.39 (1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br) 實施例3 3 (+ )-2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氣基] 苯基]-3-(7 -膝基-2 -萘基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於1 , 0 0 0 πι义乙醇内溶解1 0 5 · 3 g ( + ) - 3 - ( 7 -思基-2 -萘基） -2 - [ 4 - [(( 3 S ) - 3 -吡咯々莖）氧基]苯基]丙酸i酯二鹽酸鹽 。藉攪拌於室溫將如此製妥之溶液舆5 1 . 5 g乙鏢亞胺酸乙 酯鹽酸鹽混合。葙加冰冷卻及攪拌將89m.il三乙胺逐滴加 入前述溶液内,同時将内温維持於3至5 °C ,及持讀攪拌 82.3. 40tUU0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公货）144 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1农 210993 A6 _B6_ 五、發明説明（143) 2 . 5小時同時將溫度維持於5 υ或以下。於低溫減壓蒸餾去 除溶劑後，所得反應溶液以稀鹽酸調整至ρ Η 4 - 5 ，接著 又減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣接受矽膠柱式層析純化， 使用填充以高度多孔聚合型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯 聚合物：D i a i ο η Η Ρ - 2 0 )之柱，及使用水/乙睛混合液作溶 離劑3隨後匯集如此溶離出之感興趣之溶離分，與小量稀 鹽酸混合然後濃縮至乾。藉此獲得1 1 0 . U標題化合物，呈 無色固體。 (DMSO-d6) δ: 1.02 (3Η, m) , 2.10-2.35 (2H, m) , 2.26 (1.5H, s), 2.30 (1.5H, s), 3.19 (1H, m) , 3.40-3.85 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, in), 4.05-4.15 (1H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), S.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3 and 1.5Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H, s), 3.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 ( 3K, br), 9.50-9.50 (2H, br) 以下本發明實施例3 4至3 8之化合#偽依據本發明實施例 33之程序製備。 實施例3 4 (-)-2-[4-[((3S)-l-U-亞胺乙基）-3 -吡咯啶基）氣基]苯 基]-3-(7-膝基-2-萘基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S: 1.C2 (3H, in), 2.10-2.35 =(2H, m) , 2.25 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格U10 X 297 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 丨裝. 訂· 2109^8 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1_4冷 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.19 (1H, m) , 3.40-3.85 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, ra) , 4.05-4.15 (1H, in), 5.13 .(0.5H, br) , 5.20 (0.5H, br), 6.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m) r 7.61 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3 -及 1.5Hz)，7.85 (1H，s), 7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.43 (1H, s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5K, br), 9.28-9.40 (3H, br), 9.50-9.60 (2H, br) 實施例35 (+)-2-[4-[((25)-1-(]-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氧基]苯 基：-3-(5 -长基苯并[b]瞜吩-2 -基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） ^H-NHR (DHSO-ds) S: 1.09 (3H, t, J. = 7·3Hz), 1.95-2.60 (4H, m) , 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.~70 (4H, m) , 3.90- 4.10 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.28- 7.33 (3H, m), 7..S7 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (2/3H, s), 3.59 (1/3H, s), 9.23 (2H, s), 9.35-9 · 50 (3H, m) 實施例36 ^ (—)-2 - [ 4 - [ ( ( 2 S ) - 1 - (1 -亞胺乙基）-3 -吡咯啶基）甲氧基 ]苯基]-3 - ( 5 -期1基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） LH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.95-2.60 (4H, m), 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.70 (4H, in), 3.90- 4.10 (5H, m), 4.40-4.60 ( 1H, m), S.85-6.95 (2H, m), 7.28- 7.33 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (2/3H, s), 8.56 (i/3H, s), 9.15 本紙張尺度通用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 n )146 82.3. 40,01)0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
J —裝. 訂· A6 210998 B6_ 五、發明説明（14¾ (2H, s), 9.30-9.48 (3H, m) 實施例37 (+ ) - 2 - [ 4 - [ ( (1 - (1 -亞胺乙基）-4 -师啶基）氧基]苯基]-3 -(7 - 基-2-萘基）丙酸乙酯二鹽謖鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.65-1.80 ( 2H, m), 2.0 —2.1 (2H, iu), 2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (ΙΗ, ιη), 3.2-3.8 (5H, m), 3.9-4.0 (-2H, m) , 4.0-4.1 (1H, br) , 4.67 (1H, br), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 3.8Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78-7.84 ( 1H, πι) , 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.40 (1H, s), 8.80- 9.55 (6H) 實施洌38 (—)-2-[4-[((l-(l -亞胺乙基）-4 -师啶基）氧基]苯基]-3-(7-膝基-2-萘基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 (固體） [a]D = -67.69° (c = 0.585, H20) ------------------{-----裝------.玎------A (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) 例 施 實 經濟部中央標準局員工消費合作社印3衣 基 基 脒 基 乙 胺 亞 苯 j--1 基 氧 N),· 基 啶 咯 吡 鹽 酸 鹽二 酸 丙 \-/ 基 萘 將 下 以 或 V 5 I 於 持 維 溫 内 將 基 乙 胺 亞 基 啶 咯 ^ 3 於 解 容 鹽 1¾ 鹽二 is 酸 丙 基 -2得 基所漆及 - 7 * - 内?¾ ]盈 基1¾.Z 基0Π1 氧38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）147 210998 Α6 Β6 經濟部中央標準局3工消t合作社印製 五、發明説明（146) 液於5 Ό靜置2 3 2小時。所得反應溶液經由於減壓下蒸餾 去除鹽酸及水而濃縮。所得殘渣藉柱式層析純化，使用 填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚 合物：DUion HP-20)之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑 。隨後如此溶離出感興趣之溶離劑經匯集，與小量稀鹽酸 混合然後濃縮至乾。藉此獲得1 0 3 . 6 g標題化合物，呈淺黃 色固體。 ^-NMR (DMSO-ds) δ: 2.10-2.4 (2Η, m) , 2.28 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.10-3.30 (1H, m) , 3.40-4.10 (6H, m) , 5.14 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, hr), 5.90-7.00 ( 2H, m) , 7.35-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3Kz), 7.30 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.06. (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br) , 8.65 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H) HPLC:柱；帶有D -青徽胺（D-penicillanine)作旋光位址 之配合基交換型柱（SUMICHIRAL OA-5000， 4.6Φ x 1 5 0 ram , S u m i k a Analysis Center) 溶劑；2mM硫酸銅水溶液：乙睛= 35: 15(v/v) 流速；1 m λ. /min 柱溫；6 0 C 滯留時間；4 3 · 6 0分鐘 以下本發明實施例40至44之化合物偽依據本發明實施例 3 9之程序而製備。 實施例4Θ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公穿）ί·48 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 丨裝- 訂 A6 B6 2109^3 五、發明説明（147) (-)-2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氣基1苯 基]-3 - ( 7 -眯基-2 -萘基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-ds) δ: 2.05-2.4 (2Η, m) , 2.28 (1.5H, s), 2.31 (I.dH, s), 3.10-3.30 (1H, m) , 3.40-4.10 (6H, m) , 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), S.90-7.00 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.34 (1H, s), 7.94 (lHf d, J = 8.3Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br) , 8.64 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H) HPLC:柱；帶有D -青谶胺（D-penicillainine)作旋光位址 之配合基交渙型柱（S U Μ I C Η I R A L 0 A - 5 0 3 3 , 4 . 6办x 1 5 0 ram , Sumika Analysis Center) 溶劑；2 m M硫酸銅水溶液：乙腈=8 5 : 1 5 ( v / v )
流速；1 m /rain 柱溫；6 0 C 滯留時間；3 8 . 1 4分鐘 1 實施例4 1 (+ )-2-[4-[((2S)-l-(l-亞胺乙基）-2-吡咯啶基）甲氧基 ]苯基]-3-(5-腺基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.95-2.60 (4Η, m) , 2.25 (1H, s), 2.44 (2H, s) , -3.15-3.80· (5H, m) , 4.40-4.50 (1H, m) , 6.83-5.95 (2H, ru), 7.26 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 3.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5Hz), 3.04 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.21 (1H, s), 8.40- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公穿82.3. 40,υυϋ -----------------^-----裝------ΤΓ------4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 2i〇9i3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（14β 10.90 (6Η) 實施例42 (~ )-2-[4-[((2S)-l-(l-亞胺乙基）-2 -吡咯啶基）甲氧基] 苯基]-3-(5 -j#基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.95-2.50 (4Η, m) , 2.25 (1Η, s), 2.44 (2H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 6.83-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.06" (1H, d, J = 3.8Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-10.40 (6H) 實施M 43 (+ )-2-[4-[(1-Π-亞胺乙基）-4-昵啶基）氧基]苯基]-3-( 7长基-2-萘基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） lH-NMR (DMSO-ds ) 5 : 1.55-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 ( 2H, m), 2.31 (3Η, s), 3.1-3.2 (1Η, m), 3.3-3.9 (5Η, m), 3:95-4.05 (1H, m), 4.66 (1H, br), 6.95 (2Hr d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 8.8Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.80-9.55 (6H) 實施例4 4 (-)-2-[4-[(l-(l -亞按乙基）-4-_啶基）氧基]苯基]-3-( 7 H基-2 -萘基）丙酸二鹽酸鹽 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）〇 82.3. 40,000 A6 B6 2109^0 五、發明説明（149) (固體） lH-NMR (DMS〇-ds) δ : 1.65-1.80 ( 2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m) , 3.3-3.85 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4,S6 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.S1 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.95 (IK, d, J = 8.3Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.8Hz), 8.40 (1H, s), 3.50-9.65 (6H) 實施例4 5 (+ ) - 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 - (1 -亞按乙基）-3 -吡咯啶基）氧莶：芏 基]-3 - ( 7 -滕基-2 -萘基）丙酸鹽憩五水合物 1 0 2 . 5 g ( + ) - 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 - ( 1 -亞胺乙基）-3 -吡珞啶基 )氧基]苯基]-3 - ( 7 - 长基-2 -萘基：丙駿二鹽瑟發溶解於 1 , 0 0 0 m又水S拌，利用徐缓加人強鹼性0 Η型離子交換 澍脂（A m b e r 1 i t e I R A - 4 1 0 )將如此製妥之溶液調整至Ρ Η 4 . 8 。隨後過濾去除樹脂，及所得濾液濃縮至乾。如此所得殘 渣（9 4 . 6 g )溶解於1 4 2 m文水，及溶液與1 , 5 7 0 πι免乙醇混合 並於室溫攪拌1小時。過濾去除如此生成之結晶，所得母 液以感興趣之晶種播種，及於8 t：攪拌4 0小時：隨後藉吸 收過濾收集如此沈澱出之結晶，以乙醇洗滌，然後於常壓 下於6 0至7 0 %之相對濕度下風乾6 . 5小時。藉此獲得7 0 . 3 g 標題化合物，呈無色稜晶。 [a ]〇4 =+57.4°C(C= 1.000，Ητ0)(於 40°C 溶解，於此 溫度加熱3 0分鐘後測量） :H-NMR (DMSO-d5) 5: 2.20-2.35 ( 2K, m) , 2.29 (1.5H, s), 2.32
本紙張又度通用中國國家標竿（CNS)甲4規格U10 X )15 1 82.3. 40.UUU ------------------(-----裝------，订------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局員工消費合作社印製 2i〇9ld A6 _B6_ 五、發明説明（150) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1.5H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-4.00 (6H, m), 5·1δ (0.5Η, br) , 5.22 (0.5Η, br), 6.90-7.00 (2Η, m) , 7.45-7.51 (2Η, m), 7.57 (1Η, d, J = 8.3Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, s), 8.68 (1H, br), 8.70-9.30 (br), 11.50-12.20 (br) 元素分析 理論值： （C2SH28N403.HC1.5H20): C, 54.68; H, 6.88; N, 9.80; Cl, 6.21 分析值： C, 54.77; H, 6.76; N, 9.S8; Cl, 6.42 基於結晶X光分析结果，判定如此所得標題化合物為（2 S ) -2 - [ 4 - [(( 3 S ) - 1 -乙醛亞胺醯基-3 -吡咯啶基）氧基]苯基]-3- (7-#基-2-萘基）丙馥。 W施例4 6 (+ ) - 3 - ( 6 基-2 -吲跺基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 -吡咯啶基）氧 基]苯基]丙酸甲酯二鹽酸鹽 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 於加冰冷卻期間將氯化氫氣通入1 0 in义二氛甲烷與2 0 nt义 甲醇=之溶劑混合液内。如此飽和之溶液内加入1 0 m儿含4 5 0 mg ( + )-((2S) -卜對-甲苯磺ϋ基-2-吡咯啶基）甲基2-[4-[ ((3S)-1-三级丁氧羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3-(6 -気 基-2 - ®丨晬基）丙酸酯之二氛甲烷溶液。令如此製妥之混合 物於5 υ靜置7 2小時。於4 0 Ό或以下之溫度減壓濃縮至乾 後，所得殘渣溶解於2 0 πι义含1 4 % ( w / V )氨之乙醇溶液内，並 於室溫攪拌24小時。蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣接受 反相高效液相層析，使甩填充以十八垸基鍵结矽瘳之柱及 82.3. 40,UU0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;^ ) 152 A6 B6 五、發明説明（151) 使用水/乙睛混合液作溶離劑。隨後，如此溶離出之感興 趣之 溶離 分 經 匯集 ,與 稀鹽酸 丨混合 然後 濃縮 至乾 。藉此 獲 得95 mg標 題 化 合物 呈固 體。 ^-i-NMR (DMSO-d5) δ : .2.3C 1 (2H, m) , 3 .30 (1H, dd), 3.50-3 .60 (5Η, in), 3 · ,70 (3H, S) / 4.20 (1H, 5.20 (1H, m) , β .33 (1Η, s), 5 . ,96 (2H, ά) / 7.33 (2H, d) / 7.40 (1H, d), 7 .54 (1H, d), 7 . 80 (1H, s)， 9.30-9 .80 (5H, ru) 實施 例47 (-) -3-(6- ‘腺基-2 -吲跺基）- 2- [4- L ((： 3S )-： 3-吡^ r啶基） 氣 基]苯基] 丙 酸 甲酯 —m -* η?ΐ 酸鹽 此 化合 物 傜 依據 實施 例4 6之 .程序 製備 〇 /· ftin Jm i m ϊιξ. ^ ^-ΝΜ R (DMSO-d6) δ: 2.30 (2H, m), 3 .30 (1H, dd), 3.50-3 .60 (5Η, ra), 3 . 70 (3H, s) / 4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m) , 6 .33 (1Η, s) / 0. 96 (2H, d) / 7,33 (2H, d) / 7.40 (1H, d), 7 .64 (1H, d), 7.30 (1H, s), 9.30-9.80 ( 6H, in) 例 施 實 基 0$ - 2 - 基 氧 基 啶 咯 吡 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽 酸 鹽 二 酸 丙 _----- 基 苯 _---I 基 經濟部中央標準局W工消費合作社印« + 基 寐 丙 I--1 基 苯 I--_ 基 氧 基 啶 1 於 [4解 2 溶 )-鹽 基 酸 D$鹽 吲 二 2s§ .甲 酸 咯 ft 酸 鹽 濃 度 用 溫 使 之 ， 下祈 以層 或相 P 詨 50效 於高^ 液 受 甩 溶 接 使 應 渣¾ 反殘 柱 尋 导 0 /71 »./i tr-J 所所矽 。 此之 日 如结 '-f , 键 後 基 乾烷 至 八 於縮十 液濃以 溶壓 充 及減镇
拌 攪 V 合 ig 乙 fri 本纸張尺度通用中囷國家標準（CNS)甲4規恪C210 X 297 i：货〉153 82.3. 40,000 A6 五、發明説明（152) 離劑。隨後，匯集如此溶離出之溶離分，與稀鹽酸混合然 後濃縮至乾。藉此獲得1 . 3 g標題化合物呈固體。 IR (KBr) : 3600-3300, 1730, 1680 cm'1 實施例4 9 (—)-3 - ( 6 -滕基-2-吲跺基）-2-[4-[((3S)-3-tft 咯啶基）氣 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 此化合物偽依據實施例48之程序製備 (固體） IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1680 cm-1 實施例50 3 - ( 5 -方长基-2 -苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-l -甲基-3-吡咯 啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 1.0g3-(5 -氡基-2-苯并喊喃基）-2-[4-[((3S)-l -甲基-3 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 基 啶 咯 吡 基 苯 將後 間和 基期飽 氧拌此 —攪如 及 。 卻平 冷水 冰和 醇 乙 义 加 至蒸 内壓 液減 溶 。 之時 妥小 0 0 712 於此置 解如靜 溶入 P 酯通25 乙氣於 酸氫液 丙化溶 I氛之 於 解 溶 渣 殘 得I所 -此 如 後 劑 溶 除 去
含 义 B 之 氨 絰濟部中央標準局W工消費合作社印製 令 ( 及 3 , 得 内而 醇劑 乙溶 基 啶 咯 毗 基0 ^ Μ 所-Μ氧 除基酯 去甲得 態 1 所 蒸}-此 後3S如 隨((。 o-r鹽 時[4酸 小 2 鹽 20)-一 I 置基醋 靜喃乙 ¾坱酸 25并 m 於苯1 液2-溶 - 基 苯 儿 熱 加 流 回 及 酸 鹽 析 層 式 柱 受 接 渣 殘 得 50所 於 ， 解後 溶劑 物 溶 合 除 化去 餾 蒸 壓 減 ο 鐘 分 0 多 度 高 以 充 填 用 使 物 含 苯 0 乙 劑 離 溶 作 V 一欲 烯 合 乙 混 笨睛 ./IV i 乙 割 / 附水 吸用 成使 合 及 型柱 物之 合 0 聚-2 L P 孑 Η 之 集 匯 此 如 82.3. 40,UU0 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；Ϊ ) 154 A6 B6
^109CJB 五、發明説明（153 感興趣之溶離分接受反相高效液相層析，使用瑱充以十八 烷基鍵結之矽膠柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。隨後 ,匯集如此溶離出之感興趣之溶離分，與稀鹽酸混合然後 濃縮至乾。藉此獲得200mg標題化合物呈固體。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40-3.40 (6Η, rn) , 2.92 (3Η, m) , 5.10-5.40 (1Η, br), S.82 (1Η, s), 7.01 (2Η, d, J_ = 8·4Ηζ), 7.43 (2K, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2K, s), 8.17 (1H, s), 9.34 (2H, br), 9.53 (2H, br) 以下本發明實施例51至82之化合物偽依據本發明實施例 50之程序製備。 實施例5 1 2-[4-[((3S)-l-乙醯基-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3-(5-基-2-苯并呋喃基）丙酸鹽酸鹽 (固髏 (DMSO-ds) δ: 1.90-2.38 (5Η, m) , 3.00-3.90 (6Η, 4.06 (1Η, t, J = 7.2Hz), 4.88 (1H, far), 6.67 (1H, s), o.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hs), 7.70 (2H, s), 8.08 (1H, s), 9.20 (2H, br), 9.41 (2H, br) -----------------J -----裝------訂 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) »罗 η- 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 例 施 實 基 ftn 基 喃 呋 并 苯 0 甲 胺 基 甲 鹽 酸 鹽 酸 丙 基 苯 r — 1 基 氧 Λ—/· 基 啶 咯 吡 - 3 1 基 ann 固 衣紙張又度通用中西國家棵準（CNS)甲4規恪（210 X 297公货）155； 82.3. 4ϋ,υ〇0 A6 B6 2109^8 五、發明説明（154) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (DMSO-ds) 5: 1.84-2.20 (2H, m), 2.75 (6H, s), 3.00-3.90 (6H, iu), 4.09 (1H, t, J = 7.2Hz) , 4.87-5.10 (1H, br), 6.68 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.29 (2H, d, J = . -- '* 8.75Hz), 7.70 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.39 (2H, br) 實施例5 3 3-(5-桃基-2-苯并玦喃基）-2-f4-((2S)-2-tth胳啶基）氣基 ]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固髏） lH-NMR (DMSO-d6) 5:.1.95 (4H, br), 6.71 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.71 (2H, s), S.OS (1H, s), 9.15-9.35 (5H) , 9.7 (1H) 實施例5 4 3-(5-挤基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[(四氬-3-呋喃基）氧基]. 苯基]丙酸鹽酸鹽 (固體） .* ·= i-NMR (DMS0-ds) S: l.S-2.4 (2H, m), 3.0-3.9 (6H, in), 4.0 (1H, dd), 4.8-5.1 (1H, m), 6.75 (1H, s), S.9 (2H, d), 7.32 (2H), 7.77 (2H, s), 8.1 (1H, s), 9.37 (4H, d) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例5 5 .3-(5-你基-3-甲基-2-苯并坱喃基）-2-[4-[((3S)-3 -吡咯 啶基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體）
各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货）156 82.3. 40,UUC A6 B6 2l〇9Ld 五、發明説明055) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (DMS0-d5) 5: 2.06 (5Η, m) , 5.05 (1H, br) , 6.94 (2H, d), 7.22.(2H, d), 7.70 (2H, s)r 8.08 (1H, s), 9.10-9.50 (6H, ra) _ 實施例5 6 3-(5-你基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((35)-3-吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） i-NMR (DMSO-ds) S·· 1.90-2.40 (2H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 4.03 (3H, s), 5.00-5.20· (1H, br),-b.55 (IH, . s ) ,· 6.91 (2K, d, J = 8.3Hz), 7.31. (2H, d, J = 8.3Hz), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.16 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.20-10.0 (2H, br) 實施例57 3 - ( 5 -眯基-3-苯并呋喃基）-2-[4-[((3S)-3-ttt咯啶基）氣 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固臞） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.1 (2Η, br) , 3.00-4.00 (7Η, m) , 5.08 (1Η, br), 6.90 (2H, d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz), 7.77 (3H), 8.22 (1H, s), 9.0-10.00 (6H) 實施例58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -苯并呋喃羧酸二鹽酸鹽 (固體） … lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (2Η, m) , 3.00-3.50 (3H), 5.05 (1H, br), 6.85 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.82 82.3. 40t0U0 衣紙張尺度通用中因國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）157 2ΐ〇9ί；δ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（156) (2Η, s), 8.35 (1Η, s), 9.30 (2Η, br), 9.50 (4H, br) 實施例5 9 3- [2-[2-(5 -綠基苯并[b]噻吩-2 -基）乙基]-4-乙氧基-5-[ ((3S)-3-tft咯啶基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） LH-NMR (DMSO-d5) δ: 1.30-(3Η, t, J-= 7.0Hz), 2.00-3.90 (14H, ru) , 4.01 (2H, q, J· = 7.0Hz), 6.94 (1H, s),. 5.96 (IH, s), 7.39 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.20 d, J = 9.0Hz), 8.37 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9.0- •10.0 (2H, br) 實施例68 _ 3「2 -「20 藤某苯 # 「0嚓吩-2-基）乙基]-5-[((35)-3-蛇陰啶逵）氧基〕.苯基〕丙酸三hi鹽 (固體） ^-i-NKR (DMS0-d5) δ: 2.00-4.80 (14Η, m) , 5.08 (1H, m) , 6.77 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.82 (1H, s), 7.18 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.35 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7Hz), 3.29 (1H, s), 9.31 (2H, br], 9.51 (2H, br), 9.3-9.8 (2H, br) 實施例6 1 4- (5-林基苯并[b]噻吩-2 -基）-3-[4-[((3S)-3-吡咯啶基） 氧基]苯基1 丁酴二輮酪騎 (固護） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， —裝· ，11· ·ν--- 本紙張又度通用中國國家標準（CN—έ)甲4規格（210 X 297公货） 158 82.J. 4υ,υυο 2l〇^id A6 B6 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 五、發明説明（157) ^-i-NMR (DMSO-d5) δ: 2.00-2.30 (2Η, ru) , 5.00-5.20 ( 1Η, m), 5.85 (2H, d), 7.20 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 8-.05-8.25· (2H, m) 實施例6 2 3-(5-旅基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[[2-乙氧羰基亞胺基 )六氫嘧啶-5-基]氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） !H-NKR (DMSO-ds) δ: 1.27 (3Η, t, J = 7.0Hz), 3.00-4.04 (br), 4.24 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.90-5.10 (1^； br), 6.99 (2H, d, J = 8.3Hz), 7·Μ (2H, d, J 二 8.3Hz), 7.39 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 9.0 及 1.8Hz), 8·1〇（1H, d, J = 9.0Hz), 8·24 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.98 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.44 (2H, br), 11.65 (1H, s) 實施例6 3 3-(5 -咏基苯并[b]噻吩-2 -基）-2-[4-[[2-(亞胺基）六氫-嘧啶-5-基]氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 - X (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 3.20-4.20 (3Η, m), 3.44 (4H), 4.80-5.00 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 8.31Hz), 7.17 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.31Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2 and 2.0Hz), 8.06 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.25 (1H, s), 9.46 (2H, br), 9.57 (2H, br) 實施例6 4 3-(5-样基苯并[b]噻吩-2-基）-2-:4-[((2S)-2-吡咯-啶基 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* )159 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂. .線. 210998 A6 B6 五、發明説明（158) )甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.95 (4Η, m), 3.00-4.20 (8H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (3H), 7.70 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.23 (1H, s), 9.20-9.50 (6H) 實施例6 5 3-(5-蛛基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((4-脈啶基）氧基-苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） lH-NMR (DMS〇-ds) S: 1.80-2.15 (4H, m), 3.00-3.25 (4K, m), 3.30-4.00 (3H, m), 4.60-4.70 (1H, m) , 6.97 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.31 (3H, m) , 7.69 (1H, dd) , 8.13 -(1H, d, J = 8.3Hz), 8.26 (1H, s), 9.31 (2H, br), 9.50 (2H, br), 9.00-10.00 (2H, br) 實施例66 3-(5-味基苯并[bl噻盼-2-基）-2-[4-[(2-胺乙基）氧基-苯 基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） i-NKR (DMSO-d5) 5: 3.00-4.40 ( 7H, m) , 6.93 (2H, d, J = 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， 8.3Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.0 1.0Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.32 (1H, s), 8.10-3.60 (3H, br), 9.24 (2H, br), 9.46 (2H, br) 實施例6 7 3 _ ( 5 -择基苯并 _ b」=¾ 吩-2 -基）_ 2 _ L 4 - L 2 _ ( 1 - Pit 塔咐 _ 2 _ 基) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* )16 Ο 82.3. 40,000 *!濟部中央揉準局Λ工消费合作社印製 21099d A6 _B6_ 五、發明説明（159) 胺基乙氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ：Η-ΝΜΙ (DMSO-ds) δ: 1.88-2.30 ( 2Η, m) , 2.60-3.00 (2H, m), '3.00-4.30 (9H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8'.3Hz), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.50 及 1.00Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.50Hz), 8.25 (1H, s), 9.28 (2H, br), 9.48 (2H, br), 10.00 (1H, br) , 10.19'(1H, br) 實施例68 3-(5-咏基-2-吲哚基）-2-f4-[((3S)-3-吡咯啶基）氣基1苯 基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-d6) 5: 2.00-2.35 (2H, m), 4.00-4-30 (1H, m), 5.00-5.30 ( 1H, br) , 6.37 (1H, s), 7.00 (2H, d.) , 7.40 (2H, d.) , 7.60 (2H, d) , 8.10 (1H, s), 11.60 (1H, s) 實施例6 9 3-(6-¾奪基-2 -矧跺基）-2-[4-[((3S)-3-tft咯啶基）氧基]苯 基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） LH-NMR (DMSO-ds)S: 2.20 (2H, m) , 3.40 (4H, m) , 5.16 (1H, br), 6.36 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.36-7.96 (3H, m), 9.20-9.50 (6H, m), 11.80 (1H, s) 實施例70 3 - ( 5 -ft年基-2 -吲哚基）-2 - [ ( ( 3 η -四氫-3 -块喃基）氣基]苯 基]丙酸鹽酸鹽 本紙張尺度逋用中困《家標準（CNS) τ 4规格（210 X 297公釐）16 1 82,3· 40,000 (諝先Μ讀背面之注意事項再堉寫本頁) 丨裝， 訂. 2109^3 A6 B6 五、發明説明（160) (固體） 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 LR (DMSO-d6) δ :5 .00 (1H, br) ? 6.28 (1H, s) / 6.82 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7 . 58 (2H, s ) , 8 .00 (1H, S), 9 .10 (4H), 11.8 (1H, s) 實施 例71 3-(5 _時'基 -2 - 〇3l 基 )-2 -[4 - [((3S )-四 氫-3 -呋喃 基） 氧基 ]苯基]丙酸鹽酸 鹽 (固體） 1 Έ-NMR (DMSO-d6) δ ： 5 . 10 (1H, br) , ί 5.27 (1H, s) , 6 .82 (2H, d), 7 .29 (2H, d), 7.58 .(2H, s) , -8. 00 (1H, s )，'9. 12 (4H), 11.8 (1H,： 3) 實施 例72 3-(5 - f斧基 -卜甲 基 -2 -®ι 哞基 )-2 [4 -[( (3S)- 3-吡咯啶 基） 氣基 ]苯基 ]丙酸 二 鹽 酸鹽 (固體） ^d-NKR (DMSO-d6) δ :1 .90-2.25 (2Η, m), 3.73 (3H, s) / 5.00- 5.20 (1H, br), 6.40 (1H, s), S.95 (2H, d), 7.40 (2H ,d), 7.62 (2H, s ) , 8 .10 (1Η, S), 9.00-9.80 (6H, br) 實施 例73 3-(6 -?!丰基 -1 -乙 基 -2 -蚓 哚基 )-2- [4-[ ((3S) -3-吡 咯啶基） 氣基 ]苯基 ]丙酸 二 鹽 酸鹽 '(固體） 【H-NK R (DMSO-d5) 5: 1 .30 (3H, t),: L.95-2.30 (2H, ra), 5.10 (1H, in),( 5.37 ( 1H, r S ), 6.92 (2Η, d), 7.30-7.70 (4H, m), 3.10 (1H, s ) , 9 . 30. -9 . 90 (6H, br) 82.3. 40,000 木纸張尺度適用中國困家標準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐）162 (諳先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝- 訂·
M 2ΐ〇9ίί3 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印is 五、發明説明（16 1) 實施例74 3-(6-f\|~ 基-1-乙基-2 -吲卩朵基）-2-[4_[((3R)-3-tti;咯陡基） 氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S: 1.31 (3H, t) , 2.00-4.50 ( 11H) , 5.11 (1H, br), 6.38 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.70 (4H, m), 8.17 (1H, s), 9.07 (2H, br), 9.34 (2H, br), 9.30-10.00 (2H, br) 實施例75 3-[6 -脖基-卜（2-氨乙基）-2-吲跺基]-2-[4-[((3S)-3-ttt 咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-i-NMR (DMSO-d5) S: 2.00-5.00 (13H), 5.13 (1H, br) , 6.42 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.4Kz), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.50-7.70 (2Hr m), 8.22 (1H, s), 9.13 (2H, br), 9.39 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br) 备 實施例7 6 3-(6-綠基-1,2,3,4-四氫-2-萘基）-2-[4-[((35)-3-吡咯 啶基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.30-4.00 (16Η, m) , 5.10 (1H, m) , 6.94 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20-7.70 (5H, m), 9.18 (2H, br), 9.34 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br) 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公釐）3 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装_ 訂· I 1 Γ—- 21〇9ϊ 3 A6 B6 五、發明説明（16¾ 實施例77 3-(5-#基-2--苯并咪唑基）-2-[4-[((3S)-3-吡咯啶基）氧 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) S: 1.98-2.28 (2H, br), 3.00-4.80 (7H, m), S.00-5.20 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.91 (2H, s), 8.28 (1H, s), 9.36 (2H, br), 9.61 (2H, br), 9.40-10.10 (2H, br) 實施例7 8 3-(7-你基-2-萘基）-2-[4-[((3R)-3-ltl;咯啶基）氧基]苯基 ]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^d-NMR (DMSO-ds) 5:. 2.00-2.20 (2H, m) , 3.00-4.20 (7H, m), 5.10 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.50-8.20 (5H, m) , 8.43 (1H, s), 9.39 (2H, br), 9.60 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br) 實施例79 3-(7-蛛基-2-萘基）-2-[4-[(4-_啶基）氣基]苯基]丙酸 鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 後濟部中央標準局具工消费合作社印製 (固髏） lH-NHR (DMSO-d6) S: 1.70-2.20 (4H, m) , 2.80-4.10 (7H, m), 4.50-4.80 (1H, in), δ.95 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J =8.0Hz), 7.60-3.50 (6H, m), 9.35 (2H, br) , 9.57 (2H, br), 9.10-9.80 (2H, br) 本紙張尺度逋用中國8家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐4 82.3. 40,000 A6 B6 210998 五、發明説明（163) 實施例8 0 3-(6 -昧基-1-羧甲基-2 -吲卩朵基）-2-[4-[((3S)-3-tft咯啶 基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.98-2.30 (2Η, m) , 2.80-3.80 (6H, m), 3.90-4.25 (1H, t), 5.00-5.50 (3H, br) , 6.41 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.42 (2H, d) , 7.60-7.90 ( 2H, mj , 8.30 (1H, s), 9.10-10.00 (6H, br) 實施例8 1 6-晚基-2-[3 -羥基- 2- [4-[((3S)-3 -吡咯啶基）氣基]苯基] 丙基]-1-吲跺乙酸二鹽酸鹽 (固體） ：K-NMR (DMSO-ds) δ: 1.95-2.20 (2Η, m) , 4.90-5.15 (3H, m), 6.20 (1H, s), 6.90. (2H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.57 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.20-9.90 (6H, br) 實施例8 2 6 -味基-2 - [ 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 -吡咯啶基）氣基]苯基Γ乙基]-1 -吲跺乙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-d5) 5 : 1.90-2.30 (2H, in), 3.10-3.50 (4H, in), 4.80-5.30 (3H, br), 6.42 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.60 (3H, m), 8.25 (IH, s), 9.20-10.00 (5H, br) 賁施例83 3-(5 -咏基苯并[b]噻吩-2-基）-2 -乙氧羰基-2-:4-[((2R)-各紙張尺度遑用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）165 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意»項再塡寫本頁) i裝· 訂· 綏濟部中央標準局S工消費合作社印製 2i09i;d A6 B6 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（t64) 2-吡咯啶基）甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽 4.34g乙基2-[4-[((2R)-：l-三级丁氧羰基-2-吡咯啶基） 甲氣基]苯基]-3-(5-氣基苯并[b]噻吩-2-基）-2-乙氣羰基 丙酸酯溶解於1 5 0 π文乙醇。於加冰冷卻及攪拌期間將氛化 氫通入如此製妥之溶液至飽和水平。如此飽和之溶液於室 溫靜置1 8小時。減壓蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣溶解 於100niL含13%U/v)氨之乙醇溶液，及令所得溶液靜置24 小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層析，使用填 充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合 物：Diaion HP-20)之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。 如此匯集之感興趣之溶離分接受反相高效液相層析，使用 填充以十八烷基鍵結之矽膠柱及/使用水/乙睛混合液作溶 雞劑。隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集，與稀 鹽酸混合然後獯縮至乾。藉此獲得1.0s標題化合物呈淺黃 色固體。 !H-NMR (DMSO-ds) δ: 1.15 (6Η, J = 7.0Hz), 2.0 (4H, br), 3.00-4.00 (3H), 3.95 (2H), 4.2 (4H), 7.00 (2H, d) , 7.16 (1H), 7.31 (2H, d), 7.70 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.2S (1H, d), 9.20-9.60 (5H), 9.9 (1H) 賁施例8 4 3-(5-昧基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[(2-咪唑啭-2-基）甲 氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 1.6s3-(5-氡基苯并[b]遠吩-2-基）-2-乙氧羰基-2-[4-[ (2 _ 唑唞_ 2 _基）甲気基]苯基]丙酸乙酯溶解於1 0 0 πι il (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装· 訂_ 本紙張尺度適用中困B家揉準（CNS) r 4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 o A6 B6 五、發明説明（16¾ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 乙醇。於加冰冷卻及m拌期間，將氯化氫通入如此製妥之 溶液至飽和水平。如此飽和之溶液於5 °C靜置1 8小時。於 減壓下蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣溶解於1 0 0 ra文含1 3 %(w/v)氨之乙醇溶液内，及令所生成之溶液於室溫靜置24 小時。隨後，蒸餾去除溶劑而得3-(5-§举基苯并[b]噻盼-2 -基）-2 -乙氧羰基-2-[4-[(2 -咪唑唞-2-基）甲氣基]苯基] 丙酸乙酯二鹽酸鹽。如此所得酯化合物溶解於50 m义5N鹽 酸，及溶液回流加熱1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣 接受柱式層析，使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑 (苯乙烯-二乙烯苯聚合物：Diaion HP-20)之柱及使用水/ 乙腈混合液作溶離劑。如此匯集之感興趣之溶離分接受反 相高效液相層析，使用填充以十八烷基鍵結至矽膠柱及使 用水/乙腈混合液作溶離劑。隨後，如此溶離出之感興趣 的溶離分經匯集，與稀鹽酸混合然後濃縮至乾。藉此獲得 2 0 0rag標題化合物，呈淺黃色固體。 (DMSO-d6) S: 3.35 (1H, dd) , 3.65 (1H, dd) , 3.89 (4H, s), 3.99 (1H, t), 5.07 (2H, s), 6.98 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (1H, d) , 8.12 (1H, d) , 8.21 (1H, s), 9.10 (2H), 9.39 (2H), 10.38 (2H) 經濟部中央標準局®:工消费合作社印« 以下本發明實施例8 5及8 6之化合物傺依據本發明實施例 82之程序製備。 實施例8 5 3 - (5-你基苯并[b]噻吩-2-基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 - ft塔症基）
82.3. 40,000 本紙張尺度遴用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉7 A6 B6
2i〇9i»B 五、發明説明（16幼 (固髏） ^-NMR (DMSO-d6) 3: 1.5-4.5 (10H, m) , 6.95 (2H, d) , 7.32 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.71 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.3 (2H, br), 9.5 (2H, br), 9.8 (2H, br) 實施例8 6 3-(5-棘基-2-苯并噻唑基）-2-[4-[((3S)-3-tft咯啶基）氧 基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-ds) 5: 2.08 (2H, br) , 3.00-4.25 (7H), 5.10 (1H, br), 6.95 (2H, d), 7.34- (2H, d),-7.82 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.41 (1H, d), 9..20-9.60 (6H) FAB MS (m/z) : 411 + 1) . 實施例87 2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氣基]苯基1-3 -(5-咏基-2-苯并蚨喃基）丙酸二鹽酸鹽 l.lg3-(5-昧基-2-苯并块喃基）-2-[4-[((3S)-3-ttt 咯啶 基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸i溶解於20mJl水中。於加冰冷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂 縵濟部中央標準局员工消费合作社印製 此整 如調 人PH 加 之 缓液 徐溶 鹽將 酸液 鹽溶 酯水 乙鈉 酸化 胺氧 亞氫 醯1N 乙以 4g時 1 同 將 ， 間内 期液 拌溶 m之 5 及妥 〇〇 卻製至 稀 以 後 然 鐘 分 5 拌 卻 冷 冰 加 藉 物 合 混 之 得 所 渣 殘 得 所 後 乾 至 縮 濃 液 溶 應 反 ft I 層 0O相 2液 PH效 至高 整相 調反 酸受 鹽接 以 充 填 用 使 之 膠 矽 結 鍵 基 烷 分 § 水溶 用之 使趣 及與 柱惑 之 出 離 溶 此 如 後 隨 〇 劑 溶 作 液 合 0 睛 乙 濃 後 然 合 混 酸 0 稀 與 集 匯 乾 至 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中aa家攉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）188 A6 B6 2l〇^-0 五、發明説明（167) (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 藉此獲得7 8 0 mg標題化合物，呈固體。 ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.90-2.40 (5Η, m) , 2.90-4.30 (7H, br), 4.96 (1H, br), 6.73 (1H> s), δ.93-(2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.50-8.80 (1H, br), 9.33 (2H, br), 9.46 (3H, br) 以下本發明實施例8 8至9 1之化合物傷依據本發明實施例 87之程序製備。 實施例88 2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氣基]苯基]-3 -(5-#基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^n-NMR (DMSO-d5) δ: 2.00-2.50 (5Η, m) , 3.10-4.20 (7H, m), 4.96 (1H, br), 6.93 (2K, d, J = 7.9Hz), 7.29 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.30 (1H, s), 8.50-9.30 (1H, br) , 9.37 (2H, br), 9.54 (2H, br) 馨： . 實施例8 9 後濟部中央標準马R工消費合作社印製 2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）氧基]苯基]-3 -(5-能基-2-苯并》€唑基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2. DO (2H, br) , 2.26 (1.5H), 2.30 (I.5H), 3.00-4.25 (7H), 5.17 ；1Η, br), 6.99 (2H, d), 7.31 (2H, d), .7.88 (1H, d), 8.25 (：H, d), 8.44 (1H, d), 8.50 (1H), 9.33 (2H, br), 9.55 (2H, hr) _ 衣纸張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*) 169 82.3. 40,000 Α6 _ Β6_ 五、發明説明u6§ 實施例90 2-[4-[((31?)-1-(1-亞胺乙基）-3-{«:咯啶某）氣某1荣某1-3 -(6 -热基-1-乙基-2 -吲跺基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S: 1.31 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.15-2.40 (2H, m) , 2.28 (1.5H), 2.31 (1.5H), 3.15 (1H, dd) , 3.40-4.05 (5H), 4.10 (1H, t), 4.28 (2H, m) , 5.16 (0.5H, br) , 5.22 (0.5H, br), 6.40 (1H, s), 6.97 (2H, dd), 7.40 (2H), 7.48 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Kz), 3.13 (1H, s), .8.50 (0·5Η, s), 8.59 (0.5H, s), 8.98 (2H, s), 9.32 (2H, Ξ), 9.25-9.35 (1H) 實施例91 2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氣基1苯基]-3 -(7-蘇基-2-萘基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ：H-NMR (DiiSO-ds) δ: 2.00-2.40 (5Η, in), 2.90-4.10 (7H, m), 5.15 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.33 (2H, d, J.= 3.0Hz), 7.50-3.40 (6H, ra) , 8.50-8.70 ( 1H), 9.30 (3H, br), 9.55 (2H, br) 缍濟部中央標準局員工消< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. .實施例9 2 2-[4-[((2R)-l-(l-亞胺乙基）-2-吡咯啶基）甲氧基]苯基] -3-(5-條基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 1.0g3-(5-你基苯并[b]噻盼-2-基）-2 -乙氣羰基-2- [4-[ ((2 P、）- 2 -吡咯啶基）甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽溶解 t用中困國家桴準（CNS)甲4規格U10 X 297 〉I? 0 82.3. 40,000 A6 B6 2i〇9ii0 五、發明説明（16¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於20nijl乙醇，接著加入0.42s乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽。 於加冰冷卻下將0.51g三乙胺加入如此製妥之溶液内，所 得混合物溫熱至室溫及攪拌18小時。隨後蒸餾去除溶劑而 得2-[4-[((2R)-l-(l -亞胺乙基）-2 -吡咯啶基）甲氧基]苯 基]-2-乙氧羰基- 3-(5基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 二鹽酸鹽。如此所得酯化合物溶解於50rajl 5N鹽酸及回流 加熱60分鐘。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層, 使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯 苯聚合物：Diaion HP-20)之柱及使用水/乙睛混合液作溶 離劑。如此匯集之感興趣之溶雞分接受反相高效液相層析 ,使用填充以十八基鍵結矽瘳之柱及使用水/乙睛混合液 作溶離劑。隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集， 與稀鹽酸混合然後濃縮至乾。《此獲得3 6 0 ««標題化合物 * ； * ，呈淺黃色固體。 “H-NMR (DMSO-ds) S: 2.00 (4H, br) , 2.24-2.43 ( 3H) , 3.00-4.00 (5H), 4.00 (2H), 4.50 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.30 (3H), '* Έ - 7.70 (1H, d), 8.10 (1H, d) , 8.23 (1H, s),. 9.20-9.SO (5H, m) 實施例93 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 3-(5-蛛基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((3S)-l-a亞胺苄 基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 1.0g3-(5-昧基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((3S)-3-吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽溶解於15m儿乙醇内 。於此溶液内加入7 7 3 mg苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽（係經由令 笨甲睛與乙醇於氛化氫存在下反慝而製備於加冰冷卻 82.3. 40,000 本紙張尺度逯用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 )Γ7ΐ 2109^3 A6 B6 五、發明説明（tT〇) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下攪拌期間將6 3 1呢三乙胺加入如此製妥之溶液内，及將 混合物溫熱至室溫及攪拌18小時。隨後蒸餾去除溶劑而得 3-(5-#基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((3S)-l-(a -亞胺 苄基）-3-¾咯啶基）氣基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸鹽。如此 所得酯化合物溶解於60m文3N鹽酸及回流加熱30分鐘。蒸 餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層析，使用填充以高度 多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物： Diaion HP-20)之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。如 此匯集之感興趣之溶離分接受反相高效液相層析，使用填 充以十八基鍵結矽膠之柱及使用水/乙腈混合液作溶離劑 。隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集，與稀鹽酸 混合然後濃縮至乾。藉此獲得3 5 0mg標題化合物，呈淺黃 色固體。 ^-NMR (DMS0-ds) δ: 2.00-2.80 (2Η, m), 3.00-3.30 (7H, m), 4.04 (0.5H, br), 4.30 (0.5H, br), 6.80-7.90 (11H, ra), 8.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.30 (1H, s)r 9.20-9.70 (6H, m) 以下本發明實施例94至100之化合物為依據本發明實施 例93之程序製備。 實施例94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-(5-蛛基苯并[b]噻盼-2-基）-2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺己 基-3-¾咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMS0-ds)· δ: 0.80-0.95 (3Η, m) , 1.20-1.40 (4H, in), 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 29? 乂货）1了2 A6 B6 2109ί;8 五、發明説明（171) 1.45-1.70 (2H, m), . 2.15-2.40 (2H, ra), 2.45-2.60 (2H, m), 3.25-3.90 (6H, m), 3.96 (1H, t, J = 7.5Kz), 6.85-7.00 (2H, in), 7.25-7.40 (3H, m], 7.69 (1H, dd, J = 8.3 5. 1.5nz), -8 8.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.25 (1H, s), 8.58 (0.5H, s), 8.66 (0.5H, s), 9.20-9.30 (3H, br), 9.47 (2H, br) 實施例95 3-(5-咏基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((3S)-l-(cc -亞胺 璟丙烷甲基）-3-¾咯啶基）氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） (DMSO-d5) δ: 0.90-1.30 ( 3Η, m) , 1.80-4.10 (10H, in), 5.10-5.30 (1H, m), 6.96 (2Hr d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, s)", 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.29 (1H, s), 8.40-8.70 ( 2H, m) , 9.36 (2H, br), 9.52 (2H, br) 實施例9 6 2-[4-[((2S)-l-(l-亞胺乙基）-2-吡咯啶基）甲氧基]苯基] -3-(5基苯并[b]瞜吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d5) δ: 2.05 (4Η, br) , 2.25-2.43 (3H), 3.00-4.50 (8H), 6.95 (2H), 7.30 (3H), 7.70 (1H, ¢1),-8.10 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.20-9.60 (5H, m) 實施例97 2-[4-[(l-(l-亞胺乙基）-4 -囉啶基）氣基]苯基]-3-(5-基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;¢)173 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 82.3. 40,000 2109ϋ8 Α6 Β6 五、發明説明ατ? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) lK-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-2.10 (4H, iu) , 2.32 (3H, s), 3.20- 4.00 (7H, m.) , 4.60-4.70 (1H, in), δ.96 (2H, d, J = 8.3Hz), s 7.30 (3H, ra), 7.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.32 (2H, br) , 9.52 (2H, br) · 實施例98 2- [4-[(l-(l-亞胺乙基）-4-脈啶基）氣基]苯基]-3-(6-基-1-乙基-2-吲哚基）丙酸二鹽酸鹽 ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1 .'30 (3H, t, J = 7.〇Hz), 1.73-2.10 (4H, m), 2.31 (3H, s), 3.10 (1H, ra) , 3.30-3.30 <5H), 4.05 (1H, t), 4.30 (2H, m), 4.70 (1H, br), 6.38 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48- (1H, d, J = 8.3Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.14 (1H, s), 8·86 (1H, br), 9.15-9.50 (5H, m) 實施例99 3- (7-咏基-2-萘基）-2-[4-[((3S)-l-(l-亞胺丁基）-3-吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） 1 ^-NMR (DMSO-d6) S: 0.60-4.00 (15H), 5.00 (1H, br) , 6.79 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30-3.10 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.40-8.70 (1H), 9.00-10.00 (5H) 實施例1 0 0 3 - ( 7 - # 基-2 -萘基）-2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 1 - ( a -亞胺苄基）-3 -吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 本紙張尺度通用中國國家様準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）174 82.3. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（17芎 (固體） ^-I-NMR (BMSO-ds) S: 2.00-4.10 (9Η), 4.90 (0.5Η, br) , 5.20 (0.5H, br), 6.7C-8.10 (14H, m), 8.32 (1H, s), 9.10-9.50 (4H) 實施例1 0 1 3 - ( 5 -滕基苯并[b ]噻吩-2 -基）-2 - [ 4 - [[ ( 3 S ) - 1 - ( N -甲基（1 -亞胺乙基）-3-¾咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 2.0g3-(5-膝基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((3S)-3-吡 咯啶基）氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽溶解於10m义水與10mJl 乙睛之溶劑混合液。藉攆拌於如此製妥之溶液内徐缓加入 20g(N -甲基）乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽（傜依據有機化學期刊（ Vo1.33,pp. 1679-1781, 1968)所掲示之程序而製備）同時 將溶液之P Η水平藉2 N氫氧化鈉水溶液維持於8 . 5。蒸蹓去 除溶劑後，所得殘渣以二氯甲烷洗滌然後接受柱式層析， 使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯 苯聚合物：Diaion ΗΡ-20)之柱及使用水/乙腈混合液作溶 離劑，藉此進行脱鹽。如此匯集之感興趣之溶離分接受反 相高效液相層析，使用填充以十八基鍵结矽膠之柱。隨後 匯集溶離出之感興趣之溶離分，然後藉通經CI型強鹼性離 子交換樹脂（Diaion SA-10， Nippon Rensui CQ·， Ltd·) 而濃縮至乾。藉此獲得3 7 0ing標題化合物呈固體。 lH-NMR (DMS0-d6)'S: 2.00-2.44 (2H,-m), 2.30 (1.5H), 2.33 (1.5H), 2.98 (3H), 3:06-4.20 (7H, ra) , 5.00-5.40 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 本紙張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2ί)7公釐 82.3. 4〇,u〇c -----------------^ -------------訂 1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 2i〇9i5d 五、發明説明（V7令 8.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0Hz), *8.28 (1H, s), 8.8-9.20 (1H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br) 實施例1 0 2 3-(5-脒基-2-苯并呋喃基）-2-[4-[((2R)-2-胺基-1-丁基） 氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 於300Π)儿四氫呋喃内溶解l.lg3-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基 )-2-(4 -羥苯基）丙酸乙酯，1.24g(2R)-2 -三级丁氧羰基-胺基-卜丁醇及1.72g三苯膦。如此製妥之溶液與1.14g偶 氮二羧酸二乙酯及於室溫摄拌18小時。所得溶液又與0.83 g(2R)-2-三级丁氧羰基胺基-1-丁醇，1.2g三苯膝及0.76g 偶氮二羧酸二乙酯混合，混合物於室溫攪拌丨8小時。將如 此製妥之反應溶液濃縮至乾後，所得殘渣接受矽膠柱式層 析純化，使用甲苯/乙酸乙酯混合物作展開溶劑，因而獲 得660πβ2-[4-[((21Π-2 -三级丁氧羰基胺基-1-丁基）氧基] 笨基]-3-(5 -氟基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙酯呈無色油狀。 隨後，6 6 0k如上所得之2 - [ 4 - [((2 R ) - 2 -三级丁氧羰胺 基-1-丁基）氣基]苯基]-3-(5 -氰基-2 -苯并呋喃基）丙酸乙 酯以本發明實施例5 0所述之相同方式處理及純化，獲得7 8 mg標題化合物呈固體。 ^-NMR (DMSO-ds) 5: 1.04 (3H, t), 1.70 (2H), 3.0-4.2 (6H), 6.71 (1H, s), 6.99 (2H, d) , 7.27 (2H, d) , 7.72 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.3 (3H, br), 9 . 34-9.40·(4H)- 實施例1 0 3 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,000 Α6 Β6 2ΐ〇9ίίό 五、發明説明（V7弓 3-(5-脉基-2-苯并块喃基）-2-[4-[((2S)-2-胺基-1-丁基） 氣基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 經由重複本發明實施例102之程序，但使用（2S)-2 -三级 丁氧羰胺基-卜丁醇取代（2S)-2-三级丁氧羰胺基-1-丁醇 ，以620呢産率獲得此化合物，呈固體。 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1.04 (3Η, t), 1.70 (2H), 3.0-4.2 (6H), 6.58 (1H, s), S.96 (2H, d) , 7.24 (2H, d) , 7.70 (2H, s), 8.05 (1H, s), 3.4 (3H, br), 9.40 (4H, br) 實施例1 0 4 3-[4-[((3S)-l-(l-亞胺乙基咯啶基）氣基]苯基]-4 -(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基）丁酸二鹽酸鹽
lmil亞磺醛氛逐滴加入50mil乙醇内。經由於室溫攪拌 於此溶液内加入1 . 0 g 4 - ( 5 -滕基苯并[b ]噻吩-2 -基）-3 - [ 4 -[((3S)-3-ttt咯啶基）氧基]苯基]丁酸二鹽酸鹽，接著回流 加熱1小時。冷卻及隨後蒸餾去除溶劑後，如此製妥之反 應溶液於減壓下徹底乾燥而得4 - ( 5 -脒基苯并[b ]噻吩-2 -基）-3-[4-[((3S)-3-lft咯啶基）氧基]苯基]丁酸£酯二鹽 酸鹽。如此所得酯化合物溶解於2 0 Π义四氫呋喃。於加冰 冷卻及攪拌期間將如此製妥之溶液與三乙胺混合，然後與 360mg乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽混合，及所得混合物攪拌1小 時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層析，使用填充 以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物 :Diaion ΗΡ-20)之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。匯 集感興趣之溶離分及濃縮至乾，所得殘渣溶解於5 0 111义2 N 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝_ 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,υυ〇 A6 B6 2l〇9i；d 五、發明説明（17⑦ 鹽酸及回流加熱1小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受 柱式層析，使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯 乙烯-二乙烯苯聚合物：Diaion HP-20)之柱及使用水/乙 睛混合液作溶離劑。如此匯集之感興趣之溶離分接受反相 高效液相層析，使用填充以十八基鍵結矽膠之柱及使用水 /乙睛混合液作溶離劑。隨後，如此溶離出之感興趣的溶 離分經匯集，與稀鹽酸混合然後濃縮至乾。藉此獲得850 mg標題化合物，呈固體。 (DMSO-d5) S: 2.0-2.45 (2H, m) , 2.32 (3H, d) , 2.5-2.9 (2H, πι), 3.1-4.0 (7H,.m), 5.1-5.35 (1H, m), S.92 (2BI, d), 7.30 (2H, d), 7.3 (：H, d), 3.20 (1H, d), 3.37 (1H, s), 3.5-3.9 (：H, m), 3.30-9.30 f 5K) _:—ΓΛ3 MS ! ： 455 . 實施例105 2- [4-[((3S)-l-((l-亞胺乙基咯啶基）氣基]苯基]-3 - (6-脾基-1-乙基-2-吲跺基）丙酸二鹽酸鹽 此化合物偽依據本發明實施例104之程序製備 lH-NMR (DMS0-d6) S: 1.35 (3H, t), 2.37 (3H), 4.10-4.40 (1H, in), 6.42 (1H, s), 7.00 (2H, d) , 7.45 (2H, d) , 7.60 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.70 (1H, br), 9.25-9.80 (5H) 實施例1 0 6 3- [4-[((3S)-l_(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-2 -(5-脒基苯并[b]瞜吩-2-基）丙酸二鹽酸鹽 2.0g3-[4-[((3S)-l -三级丁氧羰基-3-ttt咯啶基）氧基] 苯基〗- 2- (5 -氰基苯并[b]噻吩-2 -基）丙酸乙酯溶解於100
本紙張又度通用中國國家棵準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐）If S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作钍印製 82.3. 4ϋ,ουο 210996 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（17¾ rail乙醇。藉加冰冷卻及攪拌將氣化氫通入如此製妥之溶 液至飽和水平。令所得溶液於室溫靜置1 8小時。蒸餾去除 溶劑後，如此所得殘渣溶解於1 0 0 in义含1 3 %氨之乙醇溶液 ,及令溶液靜置18小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受 柱式層析，使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯 乙烯-二乙烯苯聚合物：Diaion HP-20)之柱及使用水/乙 睛混合液作溶離劑，因而獲得l.lg2-(5 -腺基苯并[b]噻吩 -2-基）-3-4-[((3S)-3-tft咯啶基）氧基]苯基]丙酸乙酯二 鹽酸鹽。如此所得化合物（1 . 1 g )溶解於1 5 m义乙醇，溶液 與566呢乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽及694mg三乙胺以該順序混合 ，接著於室溫攪拌1 8小時。蒸餾去除溶劑後，如此所得殘 S溶解於5 0 m儿2 N鹽酸，然後回流加熱3 0分鐘。冷卻及隨 後蒸餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層析，使用填充以 高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物： Diaion HP-20)之柱及使用水/乙腈混合液作溶離劑。如此 匯集之感興趣之溶離分接受反相高效液相層析，使用填充 以十八金鍵結矽膠之柱及使用水/乙腈混合液作溶離劑。 隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集，與稀鹽酸混 合然後濃縮至乾。藉此獲得490mg標題化合物呈固體。 (DMS0-ds) S: 2.1-2.4 (2H, m), 2.22 (1.5H), 2.29 (1.5H), 3.Q8 (1H, dd, J = 13.7 及 7.8Hz), 3.30-4.00 (5H, m) , 4.36 (1H), 5.00-5.20 (1H), δ.80-β.90 (2H, m) , 7.15-7.25 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (0.5H), 8.56 (0.5H), 9.32 (2H, br), 9.38 (0.5K), 9.45 (0.5H), 9.50 (2H, br) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装· 訂 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌）1了 9 82,3· 40,000
21QdbS A6 B6 五、發明説明（17马 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 7 2-[4-[((3R)-l-(l-亞胺乙基）-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3 -(7-脉基-2-萘基）丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) 8: 2.00-2.40 (5H, m), 2.90-4.10 (7H, m), 5.20 (1H, br), S.93 (2H, d, J = 8.0H2), 7.33 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.5β (1H, d) , 7.70-8.20 (4H, m) , 8.45 (1H, s), 8.50-8.80 (1H), 9.45 (3H, br), 9.63 (2H, br) 實施例1 0 8 2-[4-[(l-(l-亞胺乙基）-4-师啶基）氧基]苯基]-3-(7-脒 基-2-萘基）丙酸二鹽酸鹽 / (固體） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-2.10 (4Η, m), 2.31 (3H, s), 3.00- 4.20 (7H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.95 (2H,-d, J = 9.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50-3-50 (6H, m), 8.93 (1H), 9-^5 (3H, br), 9.62 (2H, br) 實施例1 0 9 3 - ( 7 -脒基-2-萘基）-2-[4-[(l-(l-亞胺丁基)-4-_ 啶基） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 0.96 (3Η, t, J = 7.0hz), 1.5 7 (2H, ία), 1.71 (2H, br), 2.03 (2H, br) , 2.52 (2H, t) f 3.18 (1H, ru), 3.40-3.90 (5H), 4.00 (1H, t), 4.68 (1H, br), 6.96 (2H, d, J = 3.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.50-8.40 (6H, m), 8.86 (1H), 9.32 (3H, br), 9.58 (2H, br) 82.3. 40,(JU0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 HU% 2i〇99d A6 B6 五、發明説明（t79) 實施例11 0 2-[4-[((2R, 4S)-1-(1-亞胺乙基）-2-甲基-4-吡咯啶基） 氧基]苯基]-3- (5 -脒基苯. 并[b] 噻吩 -2 -基）丙酸二鹽酸 鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) S : 1.35 (3H, m), 2·27 (1.5H, s), 2.37 (1.5H, s) , 5.10-5 .50 (1H, br),. 7.00 (2H, d), 7.10-8.70 (6H, m) r 9 ·: LO-9.60 (6H, br) FAB MS (m/z): 465 + 1) 實施例 111 3- (5-脉·基苯并[b]噻吩-2 -基）- 2 - [ 4 -[((2 S ) - 5 -氧代-2 -at (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 咯啶基）甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸鹽 a)3.2g2-[4-[((2S) -卜三级丁氧玻基-5 -氧代-2 -吡咯啶 基）甲氣基]苯基]-3-(5 -氰基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸乙酯 溶解於50m儿乙醇與50rail二氣甲烷之溶劑混合液内。於加 冰冷卻及摄拌期間將氛化氫氣體通入溶液至飽和水平。如 此製妥之反應混合液於510靜置48小時。蒸餾去除溶劑後 ,如此所得殘渣溶解於100mil含13%(w/v)氨之乙醇溶液， 且溶液於室溫維持2 4小時。隨後蒸餾去除溶劑而得3 - (5 -脉 基苯并[b]噻吩-2-基）-2-[4-[((2S)-5 -氧代- 2- tft咯啶 基）甲氧基]苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽。如此所得酯化合物溶 解於30m儿.四氫呋喃與30mil水之混合溶劑。於所得混合物 内加入1.6g2-(三级丁氧羰基亞胺基）-2 -苯基乙睛及2raJl 1 , 8 -二吖二環[5 . 4 . 0 ] - 7 -十一烯。於室溫攪拌2 4小時後， 所得反應溶液以乙酸乙_抽取及乾燥。蒸諝去除溶劑後， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐）18 1 訂· 絰濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,000 2109-^ A6 _B6 _ 五、發明説明 (18 〇 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 所得殘渣接受矽膠柱式層析純化，使用氯仿/甲醇混合液 作溶離劑，因而獲得2.4g3-[5-(N -三级丁氧羰基）胺基亞 胺甲基苯并[b]噻吩-2-基]-2-[4-[((2S)-5-氣代-2-吡咯 啶基）甲氧基]苯基]丙酸乙酯呈固體。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.18 (3Η, t), 1.58 (9H, s), 1.80-2.50 (4H, m), 3.28 (1H, dd), 3.70 (1H, dd), 3.80-4.50 (6H, m) b)2.4g如上步驟a)所得之3-[5-(H -三级丁氣羰基）胺基 亞胺甲基苯并[b]谨吩-2 -基]-2-[4-[((2S)-5 -氧代-2-吡 咯啶基）甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶解於30Π)儿四氫呋喃内。 如此製妥之溶液與2 0 0π«氫氧化鈉溶解於5rJl水之水溶液 混合，及混合物攪拌72小時。蒸餾去除溶劑後，如此所 得殘渣溶解於1 0 m儿嬝鹽酸，及溶液於室溫攪拌1小時。蒸 餾去除溶劑後，所得殘渣接受柱式層析，使用填充以高度 多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物：
Diaion HP-20)之柱及使用水/乙腈混合液作溶離劑。隨後 匯集感興趣之如此溶離出之溶雞分，與鹽酸混合，然後濃 縮至乾。藉此獲得1.1s標題化合物。 lH-NMR (DMS0-d6) S: 1.70-2.30 (4H, m) / 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.30 (1H, s) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 FAB MS (m/z)： 438 (Mf + 1) 實施例1 1 2 2.-[2-[4-[(4-咪唑基）甲氣基]苯基]乙基]-5-苯并坱喃羧 二鹽酸鹽
3.53g2-[2-[(4-咪唑基）甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格Ul〇 X 297公穿）182 82.3. 40,UUU 2i〇咖 A6 _ B6_ 五、發明説明（18¾ (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 喃甲腈溶解於150ai文乙醇與1001«文二氛甲烷之混合溶劑内 。氣化氫氣體冒泡通入如此製妥之溶液内同時於加冰冷卻 下攪拌，如此所得飽和溶液於室溫維持2 4小時。蒸餾去除 溶劑後，如此所得殘渣溶解於含1 5 % («/ v )氨之乙醇溶液内 ，及溶液於室溫攪拌1 8小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣 溶解於100πι义甲酸與2m文濃鹽酸之混合物内，將如此製妥 之溶液攪拌6小時。過濾去除甲酸後，如此所得殘渣溶解 於熱水，過濾去除不溶物。將如此所得濾液濃縮至乾後， 所得殘渣接受柱式層析，使用填充以高度多孔聚合物型合 成吸附劑（苯乙烯-二乙烯苯聚合物：DiaUn HP-20)之柱 及使用水/乙睛混合液作溶離劑。匯集及濃縮感興趣之溶 離分，所得殘渣接受反相高效液相層析，使用填充以十八 基鍵結矽膠之柱及使用水/乙睛混合液作溶離劑。隨後， 如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集，與稀鹽酸混合然後 濃縮至乾。藉此獲得730mg標題化合物，呈淺黃色固體。 lH-NMR (DMSO-ds) δ: 2.95 (4Η, ra) , 5.12 (2H, s), S.72 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.72 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.08 (LH, s), 9.13 (3H, br), 9.38 9 (2H, br) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 實施例11 3 2 - [ 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 -吡咯啶基）氣基]苯基]乙基]-6 -吲哚甲.. .脒二鹽 650呕2-[2-[4-[((3S)-l-三级丁氧羰荃-3-吡咯啶基）氧 基]苯基]乙基：-6 - G?! 甲睛溶解於1 0 0 a又乙醇與3 0 ai义二
本纸張又度通用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）133 82.3. 40,WO 21091^ Α6 Β6 熳濟部中央櫺準局W：工消費合作社印製 五、發明説明（18¾ 氣甲烷混合溶劑内。於加冰冷卻及攪拌期間，將氣化氫氣 體通入如此製妥之溶液至飽和水平。令所得溶液於室溫靜 置2 4小時。蒸餾去除溶劑後，所得殘渣溶解於含11¾ U/v) 氨之乙醇溶液，及溶液於室溫攪拌24小時。蒸餾去除溶劑 後，所得殘渣接受反相高效液相層析，使用水/乙腈混合 液作溶離劑。隨後如此溶離出之感興趣的溶離分經匯集， 與稀鹽酸混合然後濃縮至乾。藉此獲得90mg檫題化合物呈 結晶 0 ' mp: 229 主 233°C (DMSO-d6) δ: 1.95-2.35 (2Κ, m), 5.00-5.30 (1Η, br), 6.36 (1Η, s), 6.80-7.80 (7Η, rn) , 8.00 (1Η, s)r 9.30-9.〇0 (δΗ, br) 下列本發明實施洌）1 4至1 2 1之化合物係依據本發明實施 例113之程序裂備。 實施例114 g-[3-羥基-2-[4-[((3S)-3-Ht咯啶基）氧基]苯基]丙基]-6 -吲跺甲脒二鹽酸鹽 S (固體） (DMSO-d5) 5 ： 1.97-2.30 (2H, m), 2.90-4.60 (9Η, m), 5.00-5.20 (1H, br), 6.22 (1H, s), δ.90 (2H, d), 7.18-7.70 (2H, m), 7.96 (1H, s), 9.10-9.90 (6H, br), 11.05 (1H, s) 實施例11 5 2-[2-[4-[((2-吡唞基）胺基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋 喃甲眯二鹽狻鹽 本紙張尺度適用中國國家搽準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐 82.3. 40,000 先 之 注 項 再 塡 % 本 頁 装 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 ^>10998_Be_ 五、發明説明（18$ (固體） ^-NMR (DMSO-ds) δ: 3.20 (4Η, s), 5.78 (1H, s), 7.08 (1H, br), 7.48 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.80 (2H, s), 8.03 (2H, d, J =7.9Hz), 8.12 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m) , 9.25 (2H, br), 9.39 (3H, br), 11.05 (1H, s) 實施例1 1 6 2-[2-[4-[(l-眯唑基）甲基]苯基]乙基]-5-苯并珐喃甲脒 二鹽酸鹽 (固體） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (4Κ, s), 5-45 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.δβ (1H, s), 7.72 (2H, s), 7.80 (iH, s), 3.12 (1H, s) , 9.30 (2H, br), 9.45 (3H, br) — 實施例1 1 7 2- [2-4-[(4 -甲基- l- _唞基）羰基]苯基]乙基]-5 -苯并呋 喃甲滕二鹽酸鹽 ^-i-NHR (DMSO-d6) S: 2.80 (3H, s), 4.09 (ΦΗ,.ξ), 3.10 (4H, -br), 4.00 (4H, br), 6.74 (1H, s), 7.36 (4H, s), 7.74 (2H, s), 8.12 (IK, s), 9.23 (2H, br), 9.48 (2H, br) 實施例11 8 3- [3-[4-[((3S)-3-lft咯啶基）氧基]苯基]丙基]-5-苯并呋 喃甲脒二鹽酸鹽 (固體） 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* )1 3 5； 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. A6 B6
21Q9-B 五、發明説明（18伞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) lH-NMR (DMSO-ds) δ:· 2.10 (4Η, ra) , 2.70 (4H, m) , 3.30 (4h), 5.07 (1H, br), 6.90 (2H, d) , 7.15 (2H, d.) , 7.79 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.23 (1H, s), 9.20-9.80 (SH, br) 實施例11 9 2-[4-[[(4-_啶基）氣基]苯基]甲基]-5-苯并呋喃甲麻二 鹽酸鹽 (固體） kH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.20 ( 2Η, in) , 2.70-3.30 (4Η, m), 4.14 (2Η, s), 4.50-4.80 (1Η, m), 6.79 (ΙΗ, s), 6.97 (2Κ, d, J = 9·0Ηζ), 7.2S (2Η, d, J = 9.0Ηζ), 7·74 (2Η, s), 8.13 (1Η, 5), 9.30 (2Η, br), 9.44 (2Η, br), 9.00-9.60 (2Η, br) 實施例1 2 0 2-[2-[4-[((3S)-l-乙篚基-3-吡咯啶基）氣基]-3-羥苯基] 乙基]-5-苯并呋喃甲眯鹽酸鹽 ^-i-NMR (DMSO-d6) δ : 1. SO-2.20 ( 5Η, m) , 2 · 70-3.80 ( 8Η, m), 4.88 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.08 (1H, s), 8.90-8.98 ( 1H), -9.23 (2H, br), 9.40 (2H, br) ®濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例1 2 1 2-[2-[4-[(4-(N-乙醯基）胺甲基環己基）甲氣基]苯基]乙 基1-5 -苯并呋喃甲肺鹽酸鹽 (固髏i 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中ΒΒ家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）136 A6 B6 2109^^ 五、發明説明d85) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) lH-NMR (DMSO-ds) S: 0.70-2.00 (l〇H, m), 1.83 (3H, s), 2.75 3.20 (6H, m), 3.70 (2H, d, J = 5.7Hz), 6.64 (1H, s), S.77 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65-7.S8 a(3H), 8.04 (1H, s), 9.00 (2H, br), 9-31 (2H, or) 實施例1 2 2 2-[2-[4-[((3S)-l-亞胺甲基-3-tft咯啶基）氧基]苯基]乙 基]-5-苯并呋喃甲#二鹽酸鹽 a) 遵照本發明實施例100之程序而合成2-[2-[4-[((3S)-1-三级丁氧羰基- 3- tft咯啶基）氣基]苯基]乙基]-5 -苯并呋 喃甲睛。 LH-NI-1R (CDC13) Ο： 1.δδ'(9Η, s), 3.04 (4K, s), 3.30-3.70 ( 4Η, br) , 4.85 (1H), δ.40 (1H, s), 6.80 (2H, d.) , 7.12 (2H, d), 7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s) b) 1.66g如上步驟a)所得之2-[2-[4-[((3S)-l-三级丁氣 羰基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃甲腈偽依 據本發明實施例113之程序處理及純化，因而獲得800mg2- ε [2-[4-[((3S)-3-lft咯啶基）氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃 甲 二鹽酸鹽。 *!濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^-NMR (DMSOO δ: 1.90-2.30 (2H, ra) , 3.06 (4Η, br) , 3.00-3.80 (4Η, br), 5.08 (1Η, br), δ.73 (1H, s), 6.88 (2H, d), 參- 7.19 (2H, d), 7.74 (2H, s), 8.11 (1H, s), 9.26 (2H, br), 9.47 (2H, br) c ) 1 . 0 g如上步驟b )所得2 - [ 2 - [ 4 - [ ( ( 3 S ) - 3 - tft咯啶基）氧 基]苯基]乙基]-5 -苯并蚨喃羧落二鹽酸鹽溶解於15m_l水 82.3. 40,000 本纸張尺度遑用中困Β家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐）13 7 2103^^ A6 _B6_ 五、發明説明（18句 中。於加冰冷卻及攪拌期間，將1 . 83g甲亞胺酸苄酯鹽 酸鹽加入前述溶液内，同時以1N氫氧化鈉水溶液將反應溶 液維持於P Η 8。如此製妥之混合物於冰浴上藉加冰冷卻攪 拌20分鐘。所得反應溶液以稀鹽酸調整至ρΗ2.0,水二乙 醚洗滌，然後濃縮至乾。隨後，所得殘渣接受柱式層析， 使用填充以高度多孔聚合物型合成吸附劑（苯乙烯-二乙烯 苯聚合物：Diaion HP-20)*"乏柱及使用水/乙腈混合液作溶 離劑。藉此獲得0 . 7 6 g標題化合物呈固體。 (DMS0-d6) 5 : 1.80-2.60 (2H, m) , 3.08 (4H, br) , 3.20-4.00 (4H, br), 5.14 (1H, br), 6.80 (1H, s)? 6.92 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.7S (1H, d), 7.3S (1H, d), 8.21 (1H, s), 3.40 (1H, br), 9.08 (1H, br), 9.18 (2H, br), 5.57 (3H, br) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装. 訂· »濟部中央標準局S工消费合作社印製 實施例1 2 3 2-[2-[3-羥基-4-[(3S)-3-吡咯啶基）氣基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃甲脒二鹽酸鹽 1.0g2-[2-[4-[((3S)-l-乙醯基- 3- Dtfc 塔陡基）氧基]-3- 基 乙 加 流 回 液 溶 基及 苯 ， 羥内 苯 熱 於後 解劑 溶溶 鹽除 酸去 鹽餾 ¾蒸 羧。 喃 時 呋小 1* 并 酸 鹽 N 6 儿 渣 殘 得 所 劑 附 吸 成 合 型 物 0 合 2 聚 P L Η ? 多 ο 度ai 高 D 以 ： 充物 瑱 合 用聚 使苯 , 烯 析乙 層二 式-柱 受 接 烯 乙 苯 水 用 使 及 柱 之 體 固 呈 物 合 化 題 標 呢 0 2 3 得 獲 此 藉 ο 劑 0 溶 作 液 合 混 睛 乙 固 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中困困家標準（CNS)乎4规格（210 X 297公*) 138 2109-6 A6 ___B6_ 五、發明説明（187) lH-NMR (DMSO-d5) 5: 1.90-2.20 ( 2H, m) , 2.70-3.50 ( 8H, in), 5.08 (1H, br), 6.6S (1H, dd, J = 9.0 及 1·8Hz), 6.80 (2H, s), S.94 (1H, s), 7.7S (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.2S (2H, br), 9.44 (2H, br), 9.74 (2H, br) 實施例1 2 4 2-[2-[4-[(4-胺甲基環己基）甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并 _呋喃甲脒二鹽酸鹽 此化合物偽以類似本發明實施例123之程序而得。 (固體） LH-NMR (DMSO-ds) δ: 0.80-2.00 (10Η, m), 2.90-3.20 (4Η, m), 3.73 (4H, m), 6.72 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.73 (2H, s), 8.07 (3H, br), 9.18 (2H, br), 9.38 (2K, br) 實施例1 2 5 [2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基）乙基]-5-[((3S)-3-Hi;咯啶 基）氧基]苯基]氣基乙酸二鹽酸鹽. *濟部中央標準局S工消费合作社印製 1.6g[5-[((3S)-：l-三级丁氧羰基-3-ttfc咯啶基）氧基]-2-[2-(5-氡基-2-苯并呋喃基）乙基]苯基]氧基乙酸甲酯溶解 於1 0 0 π儿乙醇。藉加冰冷卻及攪拌將氣化氫氣通入如此製 妥之溶液内至飽和水平。如此處理後之溶液溫熱至室溫然 後於此溫度維持1 8小時。蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣 溶解於2 0 in义乙醇，及溶液於攪拌下逐滴加入5 N氫氧化鈉 水溶液内。攪拌1 0分鐘後，所得反應溶液以氯化鈉飽和， 以氛仿抽取3次（2 0 0 m义，1 0 0 m儿及1 0 0 m义之順序）然後以 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）Is 9 A6 2ΐ〇Β^>_ 五、發明説明（188) 磺酸鉀/硫酸鎂混合物乾燥。蒸餾去除溶劑後，如此所得 殘渣溶解於5 0 m义乙醇内。所得溶液與1 . 0 g氯化銨混合， 然後與200 〇1义含12¾氨之乙醇溶液混合，及混合物攪拌96 小時。蒸餾去除溶劑後，如此所得殘渣接受反相高效液相 層析，使用填充以十八基鍵結矽膠之柱及使用水/乙睛混 合液作溶離劑。隨後，如此溶離出之感興趣的溶離分經匯 集，與稀鹽酸混合然後濃縮至乾。藉此獲得0.7g標題化合 物，呈粉狀。 Ή-NMR (DHSO-d6) 5: 1.9S-2.32 (2H, br) , 2.80-3.60 ( 8H, br), 4.75 (2H, s), 5.10 (1H, br) , 6.48 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.51 (iH, s), 〇.7〇 (1H, s), 7.54 (iH, d, J = 8.8Hz), 7.74 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.27 (2H, br), 9.¢2 (2H, br), 9.00- 10.20 (2H, br) - 實施例1 2 6 [2-[2-(5-脒基-2-苯并块喃基）乙基]-5-[((3S)-3-吡咯啶 基）氧基]苯基]氧基乙酸乙酯二鹽酸鹽 0.65g[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基）乙基]-5-[((3S)-3 -¾咯啶基）氣基]苯基]氣基乙酸二鹽酸鹽溶解於50m儿乙 醇。藉加冰冷卻將0.2π义亞磺醯氨加入前述溶液内，及所 得混合物於室溫攪拌1 8小時。隨後，所得反應溶液濃縮至 乾，於水中溶解一次，然後再度濃縮至乾。藉此獲得0 · 6 5 s標題化合物呈固體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂· #濟部中央標準局工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*) 1分〇 82.3. 40,000 0 A6 B6 五、發明説明（18¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-i-NHR (DMSO-d5) δ: 1.20 (3Η, t), 2.11 (2H, br) , 3.30 (4H, br), 4.20 (2H, q), 4.34 (2H, s), 5.08 (1H, br), β.53 (2H, s), S.75 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.72 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.18 (2H), 9.38 (2H), 9.S6 (2H, br) 參考例1 1 6 _[2-[2-[4-[((3S)-；L -第3 丁氧羰基- 3- itt咯啶基）氧基]乙基 ]-5-氡基-3-苯并蚨喃基]乙酸乙酯之製備 將參考例50得到之[5 -氣基- 2- [2-(4 -羥基苯基）乙基]-3 -苯并呋喃基]乙酸乙酯用與參考例54所述之相同方式處理 ，得到檫題化合物。 1H NMR (CDC13) 5 : 1.22(3H, t), 1.45(9H, s), 2.1(2H, m), 3.00(4H, s), 3.40(2H, 3), 3.58(4H, brs) , 4.10{2H, q)„, 4.84(1H, br), 6.78(2H. d) , 7.00(2H, d), 7.48(2H, s), 7.9(1H, S). 實施例1 2 7 [5-滕基-2-[2-[4-[((35)-3-吡咯啶基）氣]苯基]乙基]-3_ 苯并呋喃基]乙酸乙酯二鹽酸鹽 將參考例116得到之[2-[2-[4-[((35)-1-第3丁氧羰基-3 -吡咯啶基）氧]苯基]乙基]-5-氡基-3-苯并呋喃基]乙酸乙 酯用與實施例1所述之相同方法處理， 得到標題化合物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 U]含4 = +8.2* {c = 1.15，H20). IR(KBr): 1728, 1683 cnT1. iMS(FAB)(m/z): 436(M+1)' ^ NMR (DMS0-d6) δ ： 1.15(3H, t) , 2.K2H, br) , 3.00-3.55 (3H, br), 3.64(2H, s), 4.03{2H, q), δ.02(1Η, br). 6.88(2H, d), 7.08(2H, d) , 7.7K2H, s). 8.04(1H, s), 9.1(2H, br) , 9.34(2Hf br), 9,50(2H, br). 本紙張尺度適用中囲國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）191 82.3. 40,000 A6 B6_ 五、發明説明（190) 實施例1 2 8 [5 -脉基- 2- [2-[4[((3S)-3-吡咯啶基）氣]苯基]乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸二鹽酸鹽 將實施例1 2 7得到之[5 -脉基-2 - [ 2 - [ 4 [ ( ( 3 S ) - 3 - tft咯啶 基）氧]苯基]乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯二鹽酸鹽用與 實施例1 9相同之方式處理，得到標題化合物。 [a]l4 = *1.7° (c=1.2T, H2〇). IR(KBr): 1677 cm-1. MS(FAB)(m/z): 408(Mri)+. 1H NMR (DMSO-dg) δ : 2.1(2H, brj , 3.00-3.35(8H, br) , 3-S8{2H, s), 5.18(1H, br), 6.9K2H. d) , 7.12(2H, d) , 7.73(2H, S) , 8.08(1H, s], 9.15(2H, br), 9.38(2H, br). 9.30(2H, br). ------------------------裝------.ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «濟部中央標準局员工消费合作社印製 各紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*) 19 2 82.3. 40,000 讲糾_:: 五、發明説明u4)具有光學活性之一些本發明化合物之比旋光度值[α]^ 被列於下 實施例编號 nr!$ 1 2 3 4 5 6 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 89159012345789012345G6 7 01 111 2 22 2 2 2 22233 3 33334455 V ^ aD WD 2P 3D 30 flp *D eo 30 30 =o aD ap 「J ,3 ,J J J 1, Ί-「J 3 3 J 1- r-二 J 3 J 3 Γ-, 1 fj 1-.「-J 1- I->「j 3 ΛαΛαααααααααααασαααααααΛα'ααααααα [c c [ LL rj L-J Γ- l__, Γ」-L 已 c ί I L -L Γ c c rj r J 1.L c t 厂厂* Γ r.i -」l.L Γ」 7 2 3 Θ6581819569477764Τ4900145918 ++十十 1 + 1,1. 1 + 十 1/+ + 8<064779<D2T9411 卞 十 一 十 + 一+| + 1 十一十 | + 1 十+ 8 9 8 1 o o o o o 2306581685585 6 4 3 7 0 5 3 looololooooloollllllloollo II II 一一 II II II II II = II II it ll—ll M II II II II = if II it it if it it it l~ I~ccccccccccccccccccccccccccccccco 49550096608 ^3 00596955040002098006 7 7 5 9 5 6 2 630825 1798847239038 9 2 0 hhhhhhhhhhhhhhhhhheehheeeehhmmhh i 2 2 οοοοοοοοοοοοοοοοοο \/ \Jy s/ \Iy Η Η Η Η))ο ο ο ο n—eEO:Ο V)» Λ—/ 、/ \ly Η Η Η Η ο ο1''1'' ο ο ο 0,}00 ο 本紙張尺度適用中困Β家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）193 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ .線· 五、發明説明（192)
Ao B6 經濟部中央標準局8工消费合作社印3衣 238789084701567SQ^ 345901261480 2 3 56 5 5 5 5-0 5 6 67788888889999000011122222 1- TJ r1 ，—* .—> r j fj a a a a a a a II II II-11 N==II II II It==II II 11 Η=一一==11 II 11 11==11==11 *44***»·*-·**··****·'‘··*****·****4* *psp 2 zo X o to ·ρ*ολ 丨 ρ*ρ Λ ρ rp CD Β ρ •泛·£λ · D αρ eD OD a ρ ap ίρ SD to a D eD ac fl D a D fl & 856720891095180637036 5 3 7 Θ30 7 9869 1+十+11 十十 22-. 十 1+1 1 u 1 十 十 1 2 1 I 1 2 1 十 1 2 1 十 I 十+ 1 1 + 十十十 十 +-十十十十 + .十 9 7 8 2 4 8 8685618915366621900776039 cccccccccccccccccccccccccccccccc o o o o o 1 o o o o o 79888470030063624420330835022 5 98 04676091031500105380007461155106 a 4 ip 3 、·*、-、-\J NT- \} \J/ \J \y \J ly 、·〆 o 、y o V). 、夕 、—- ooooooolool (OQOOOOOOOOOOO o o o o r a a s s μ B 2 Aw 2 3 fi e a fl 丨 33 a ? 0.*2 s 3 a e 6at 7 3 β ΤΊ hhhhhhhmh h'm mhhhhhhhhhhhhhmmhehhh Ηο Η Ηο ο Η Η Η (琦先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 木紙張尺度遇用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7 K釐）I—a4 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明矽3) 例 驗 試 量 測 之 度 解 溶 中 水一 内 1 品表 樣於 各示 之果 量結 等 〇 不鐘 入分 加10 水動 量攪 定上 固機 將搖 振 於 物 合 混 及
於 V (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. 經濟部中央標準居R工消費合作杜印製 本紙張又度適用中a 8家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1今5 82.3. 40,000 五、發明説明:4
6 6 AH 經濟部中央搮準局员工消伢合作社印rt,l4 表 1 化 合 物 水中溶解度 DA BE -η 5mg / lnjl或以下 實 施 例 19之化 合物 450mg / lm儿或以上 實 施 例 21 之化 合物 600mg / IniL 或以上 實 施 例 2 5之化 合物 500mg / lmJL 或以上 實 施 例 4 5之化 合物 200mg / liaJL 或以上 實 施 例 7 3之化 合物 450mg /l_mJL 或以上 實 施 例 96 之化 合物 400mg /lnJL 或以上 實 施 例 10 4之化合物 450rag / In又或以上 實 施 m 1 0 3之化合物 3 5 0 mg / 1 π JL 或以上 *1 = DABE ,1 , 2 - iC ( 5 - 味 基 -2-苯并呋喃基）乙烷 如 此 本 發明 化合物 顯 妖 比 先前技術更容易溶解於水中。 試 驗 例 2 抗 凝 血 劑 活性 之測量 使 用 離 心機 由人血 準 備 血 漿樣品。將100«文血漿製品 加 入 100 4 til生理鹽水溶液内，其中含有或不含有待測試 之 化 合 物 ，混 合物於 37它 靜 置2分鐘。將100 w义事先於37 t： 培 育 之 0.02M氛化鈣溶液加入混合物内。隨後，使用 CL0TEC (S a n k 〇 J u n y a k u C 0 . ,Ltd.)測量凝血時間。未添 加 試 驗 化 合物 測得之 凝 血 時 間用作對照，算出獲得對照凝 血 時 間 加 倍之 試驗化 a □ 物 濃 度（後文稱之為"C T 2 ”）作為抗 凝 血 劑 活 性指 數。結 田 不 之 典 型例示於表2。 ，試 例 3 本紙尺度边用中as家樣準(CNS)甲4規格(210X297公;ί) Ϊ96 81, 7. 20,000张（11) (請先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 2
五、發明説明、d .活化凝血因子X ( F X a )抑制活性之測量 180 w文含有待測試化合物之生理鹽水溶液與200 w儿 Tris-HCil 缓衝液（pH8.4)及 100« 义 linM S-2222 U a b i ν it r u π A Β )水溶液混合，及混合物於37它培育。將 20«儿含0.6U/m义人FXa之Tris-HC儿缓衝鹽水（pH7.45) 加入混合物内。於同溫培育15分鐘後，加入U0u文603；乙 酸中止反應及測量反應混合物之吸光率。未添加試髮5化会_ 物之反應混合物用作空白組，而添加FXa之前添加60丨乙肖 之另一反應混合物用作對照組。算出可抑制50%FXa·活帛之 各受試化合物湊度（後文稱之為” IC5〇 ”）作FXa抑制活度指 數。典型範例結果示於表2。 試驗洌4 凝血_抑制活度之測量 100 w文含6mg /ml雜维蛋白原（1型，第一純化學品公司 )之T「is-HCJl缓衝鹽水（PH7.45)(TBS)與100«文生理鹽水 溶液混合。於37t：將100wJl Tris-HC儿缓衝鹽水（pH7.45) (TBS)其中含有不等量凝血_ (供局部用，Sankyo公司）者 . · s. 經濟部中央標準局貞工消费合作杜印製 加入如上製妥之混合物内，使用CLOTEC(Sanko Junyaku公 司）测量凝血時間及製備校準曲線。使用其中加入各化合 物之100 w儿生理鹽水溶液測量凝血時間，獲得各受試化 合物之抑制比（％)。基於抑制百分率算出可抑制50¾凝血_ 活度之各化合物濃度（後文稱之為”IC50”），並決定化合物 濃度作抗凝血_活度指數。結果之典型例也示於表2。 81. 7. 20.000¾ (H) 本紙張尺度逍用中SS家楳準(CNS)肀4規格(210x297公龙）197 五、發明説明玲 A 6 Π 6 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印级 表 化 合 物 抗凝血 FXa 抑制 凝血誨抑 制 CT2 1C SO ICsn (U M) (U Μ) / ( u Μ) DABE 1 . 6 0 . 095 5 實 施 例 4 1之化合物 0 . 32 0 . 032 9 . ί 3 實 施 例 43之化合物 0 . 18 0 . 013 > 400 實 施 例 4 5之化合物 0 . 49 0 . 04 1 > 2000 實 施 例 4 8之化合物 3 0 . 36 50 實 施 例 6 8之化合物 1 . 45 0 . 17 190 實 施 例 8 9之化合物 5 0 . 6 > 600 實 施 例 9 4之化合物 1 . 1 0 . 1 370 實 施 例 9 5之化合物 0 . 8 0 . 16 26 實 施 例 96之化合物 0 . 54 0 . 044 29 實 施 例 9 7之化合物 0 . 2 3 0 . 045 170 實 施 例 9 8之化合物 0 · 3 0 . 011 2 . 5 實 施 例 1 0 4之化合物 0 · 64 0 · 386 230 實 施 例 1 0 5之化合物 0 . 35 0 · 054 6 . 8 實 施 例 1 0 6之化合物 2 3 0 56 100 實 施 例 1 0 8之化合物 0 3 0 018 250 由 表 2所不結果顯 然易見， 與一 般己 知之抗凝血劑 DABE tb 較 * 本發明之各化合 物經 由其恃殊抗FXa活度而顯 示強 力 抗 凝 血活性。 試 驗 例 5 本紙法尺度边用中困S家楳準(CNS) 規格（210X297公龙）198 81. 7. 20.000^(11) (請先閲請背而之注意事項再填窩本頁) 裝- 線' γ\0998_^_nl 五、發明説明19 了' 測量口服投藥之抗凝血劑活性 各受試化合物水溶液以10ID九/ kg體重之劑量經口投予麻 辞下之雄STD: Wistar大鼠。定期收集血漾並由樣品取得 血漿製品來測量活化部分血栓生成素（t h r 〇 m b 〇 p 1 a s ti η )時 間（APTT)。以相同方式投予纯水測量APTT用作對照。算出 試驗/對照TPTT比用作抗凝血劑活度指數。結果之典型例 示於表3。 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝< 線- 經濟部中央標準局员工消伢合作杜印虹 本紙法尺度边用中因Η家橒準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. ?. 20.000ik(ll) 五、發明説明 化合物（劑量） Λ 6 η 6 _1_3_ 試驗/對照A Ρ Τ Τ比 5 h r lh 2hr 4hr 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印51 實施例45之化合物 1.63 1.5 2 1.48. 1.28 (1 0 0 mg / kg ) 實施例4 8之化合物 1.46 1.42 1.4 1 1.1 8 (1 0 0 mg / kg ) 實施例6 1之化合物 1.40 (1 0 0 mg /kg ) 實施例δ 9之化合物 1.24 (1 0 0mg /kg ) 實施例9 6之化合物 1.68 (1 0 0 mg /kg ) 實施例98之化合物 4.07 3 . 96 3.3 7 2.1 9 (1 0 0 mg / kg ) 實施冽105之化合物 2.6 9 3.6 0 2.4 1 1.6 6 (1 0 0mg /kg ) 實施例108之化合物 2.1 2 2.1 8 1 .69 1 · 39 (1 0 0 mg /kg ) 如表3所示，經由口服投予本發明之各化合物，顯然可 觀察得對血漿凝血時間具有延長功效。 試驗例6 .28 1.21 .22 1.17 .64 1.57 .09 1.14 .42 單一次經口投予大鼠進行毒性試驗 本發明實施例4 5之化合物溶解於蒸餾水及以2〇〇〇fflg / kg證 本紙张尺度边用中a 8家谣準（CNS) f 4規格（210x297公;ϊ)2〇 〇 81. 7. 20,000張（!!) (請先閲請背而之注意事項再璜寫本頁) 裝. 訂 線- Λ 6 」各-—_ Β6 五、發明説明19 9 重 之 剤 量經 Π 投予 兩 頭 6周龄雄S 1 c :S D大鼠。 觀察1 4日期 間 未 見 任何 致 命病 歴 〇 試 驗 例 7 重 複 多 次口 服 投予 大 鼠 之 毒 性試 驗 本 發 明之 各 化合 物 溶 解 於 蒸餾 水 ，及以800mg/kg體重之 劑 量 經 口投 予 5頭5周 龄 雄 S 1 c : S D大鼠。 每曰 口服投 藥一 之 重 複 10 B 觀 察死 亡 率 0 結 果示 於 表4 〇 表 4 化 合 物 各 別 投藥 次 數 死亡率 實 施 洌 1 9之 化 合物 5 0 實 施 例 25之 化 合物 5 0 實 施 例 4 5之 化 合物 5 0 實 施 例 69之 化 合物 5 0 實 施 洌 88之 化 合物 5 0 試 驗 例 8 於 動 脈 -靜脈分流模式| ΐ對大鼠口服投藥 之抗 血栓功 效 略 微 修改 血 栓研 究 t Vo 1 · 54 , P P 、399 . 410 , 1 9 89 所 掲示 (請先闖請背而之注意事項再填窍本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央標準局员工消f合作杜印λ'14 效雄 功，予 栓投 血口 抗經 之及 物水 合纯 化於 明解 發溶 本物 予 合 投化 服試 口 受 量之 測量 而定 序預 程將 之 之瑱 鼠定 大固 後並 誶入 麻插 此及 如環 。循 鼠血 大止 辞中 麻來 鐘夾 分脈 15動 後個 藥 一 投上 , 夾 鼠端 大近 ar脈 S 動 W1頸 徑 端線卜 々V 一 銅 另將 5 之係.C 器法 流製以 分之bl 時器 Η 同流ί , 分 器 ， 流下 分況 之情 Me UnU 水 種 鹽此cm 0 滿 ο 2 管 烯 乙 聚 入 套 定 固 及 脈 靜 頸 入 0 徑 直 長 長 本姝张尺度通用中S Η家樣準（CNS)T4規格（210x297公龙）2 01 81. 7. 20.000^(11) Λ 6η 6 五、發明説明 内 t 管 兩 1ΛΙΙ m 使 用 3酬矽酮管與聚乙烯管（Hib i k i N 〇 . 3 ; 外 徑 1删， 長3 an )連接。 投藥30分簠後，移開 動脈 夾使ώ I流 入 分 流 器 内 〇 血 液 再 度循環 7分鐘後，拔除 銅線 連同序 〒生 成 的 血 栓 一 同 拔 出 且 以10mil生理食鹽水洗 滌。 隨後， 依 據 生 物 化 學 期 刊 ♦ Vo 1.193, PP . 265 -27 5, 1951 掲示之程 序 > 測 量 銅 線 上 所 生 成之血 拴數量（呈蛋白 質）。 至於 對照 * 則 投 予 水 取 代 受 試 化合物 算出投予化合物後之血栓 抑制 速 率 〇 結 杲 示 於 表 5〇 表 5 化 合 物 劑 量 所生成之栓子 血栓抑制 作用 1 (mg / kg ) (u g ) U) 水 — 890± 102 — 例 4 5之 化 合 物 10 5 8 5 ± 85' 34 例 45之 化 合 物 30 3 5 6 土 5 Γ 60 土 值：如 均紝 效 功 制 抑 拴 血 著 頴 得 察 0 } 可 照服 對口 / '—-、 f 05示 0 所 (諳先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社印1i 隹 雖 顯 士 人 界 業 但 明 發 本 明 說 細 詳 例 體 具 定 特 照 參 已 ρ<表然 精 之 明 發 本 .隹 悖 未 而 化 變 及 改 修 種 各 成 做 可 中 其 。 於圍 知範 易與 然髓 本紙张尺度边用中a a家楳準(CNS)T4規格(210X297公2f)2 81. 7. 20.000¾ (1()

Claims (1)

  1. D7 少、私6_ 六、申請專利範圍 1.—種如下通式（1)所代表之芳族寐衍生物或其藥物可 接受性鹽：
    I—Η A R' X-(CH2)n-Y (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) HN\ (1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印- 式中R1為氫原子或（Ci-U)烷氧基；R2為氫原子，未經取 代經齒原子取代之（Ci-CO烷基，羧基，（Ci-Cw)烷氣羰基 ，羧基（Ci-“）烷基，或（(：！-“）烷氣基-羰基（Ci-CO烷基 ;R3為氫原子，羧基，（Ci-CO烷氧基-親基，羧基（Ci-CO 烷基.（Ci-O)烷氣基-羰基-(Ci-O)烷基，羧基-(Ci-U) 烷氣基，或（Ci-CO烷氣基-羰基_(Ci - CO烷氣基；R**為氫 原子，羥基，（Ci-C〇烷基或（Ci-O)烷氧基；η為0至4之 整數；Α為具1至4碩原子之烷撑基，其可具有1或2個選自 羥（Ci -CO烷基，羧基，（(：：-“）烷氣基羰基，羧基（Ci-Ο) 烷基及（Ci - U)烷氣基-羰基- (Ci - CO烷基中之取代基；X 為單鍵，氧原子，硫原子或羰基；Y為視情況具有取代基 之飽和或不飽和5 -或6-員雜環族部分（含有一或二個選自 氮及氧原子之雜原子0或飽和5 -或6 -員環烴部分，視情況 具有取代基之胺基，或視情況具有取代基之胺基（Ci - CO烷 基[其中此等雜璟部份或璟烴部份上之取代基包括（C1 - C Ο 烷基、（Ci-“）烷醯基、胺甲醯基、二[(C1-CO烷基胺甲 醏基、1-亞胺（C1-C6)院基、（C3-C5)璟院基-甲亞胺基、 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌）1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^_ 六、申請專利範圍 亞胺苄基、胺基（(：1-(：1*)烷基、（(：1-(：1)烷醯胺基-((^-(^) 烷基、亞胺基及（h-u)烷氧羰亞胺基，以及此等胺基及 胺基（Ci-Cd烷基之胺基部份上之取代基包括吡咯唞基及
    所代表之基為選自吲跺基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯 并眯唑基，苯并噻唑基，萘基及四氫萘基中之任一基。 2 .如申請專利範圍第1項之芳族眯衍生物，其偽2 - [ 4 -[( 1-乙醯亞胺醯基-3 -吡咯啶基）氧基]苯基]-3-(7 -寐基-2 -萘基）丙酸，或其鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之芳族#衍生物，其係（+) - 2 -[4-[((3S)-：l-乙S亞胺S基- 3-ttt咯啶基）氧基]苯基]-3-( 7-味基-2-萘基）丙龠，或其鹽。 4.如申請專利範圍第I項之芳族眯衍生物，其偽（2S)-2-[4-[((3S)-：l -乙醛亞垵趦基-3-ttt咯啶基）氧基]苯基]3-(7 二脒基-2-萘基）丙酸，或其鹽。 5 .如申請專利範圍第1項之芳族妓衍生物，其係（2 R ) - 2 -[4-[((3R)-l-乙醯亞胺醯基- 咯啶基）氧基]苯基]-3-( 7-脒基-2-萘基）丙酸，或其鹽。 6 ,如申請專利範圍第1項之芳族赇衍生物，其係2 - [ 4 -[( 1-乙醛亞胺醯基-2-¾咯啶基）甲氧基]苯基]-3-(5-忽基苯 并[b]噻吩-2-基）丙酸，或其鹽。 7.如申請專利範圍第1項之芳族t衍生物，其傺（+ )-2- 本紙張尺度適用中國园家抒毕（CNS)甲4规格（210 X 297公笼）2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝* 訂. 6 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範固 [4-[((2S)-l -乙醯亞胺醯基-2-吡咯啶基）甲氧基]苯基]-3 -(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸，或其鹽1 8. 如申請專利範圍第1項之芳族脒衍生物，其係2-[4-[( 1-乙醯亞胺醛基-4-¾啶基）氣基]苯基]-3-(7 -脉基-2-萘 基）丙酸，或其鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之芳族脾衍生物，其係（+)-2-[4_[[(卜乙醛亞胺醛基-4-_啶基）氧基]苯基]_3-(7_辟基 -2-萘基）丙酸，或其鹽。 10. —種用做抗凝血劑或用於預防或治療血栓或栓塞之 醫藥組合物，其中含有如申請專利範圍第1項之化合物或 其鹽作活性成分。 11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中含有如 申請專利範圍第2項之化合物或其鹽作活性成分。 12. 如申請專利-範圍第10項之醫藥组合物，其中含有如 申請專利範圍第3項之化合物或其鹽作活性成分。 13. 如申請專利範圍第10項之醫藥组合物， 其中含有如申請專利範圍第4項之化合物.或其鹽作活性 (請先Hi面之注意事項再壜寫本頁) —装· .Γ . 訂 分 成 有 含 中 其 物 合 組 藥 醫 之 項 8 11 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 缦濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如 有 〇 含 份中 成其 性 ， 活物 作合 鹽組 其藥 或醫 物之 合項 化10 之第 項圍 範 利 專 請 申 如 5 第 圍 範 利 專 請 如 請 申 0 --η 申 如 有 含 。中 〇 分其分 成 ，成 性物性 活合活 作組作 鹽藥鹽 其醫其 或之或 物項物 合10合 化第化 之圍之 項範項 7 _' 9 第Iffli 專丨a@ 範 ^ 範 ^如^ 專 · 專 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐）3
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