DE69209615T2 - Aromatische Amidinderivate und ihre Salze - Google Patents

Aromatische Amidinderivate und ihre Salze

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Description

    ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft aromatische Amidinderivate und Salze davon, die in der Lage sind, durch reversible Inhibition des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X (im folgenden als "FXa" bezeichnet) stark antikoagulatorisch zu wirken, und die oral verabreicht werden können. Die Erfindung betrifft außerdem ein Antikoagulans oder ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Thrombosen oder Embolien, welches als aktiven Bestandteil das aromatische Amidinderivat oder ein Salz davon enthält.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Aus dem Stand der Technik sind Versuche bekannt, als Anti- Thrombosewirkstoff einen Anti-Thrombin-Wirkstoff zu entwickeln. Es ist jedoch bekannt, daß ein solcher Anti-Thrombin-Wirkstoff eine Blutungstendenz und Schwierigkeiten bei der Hämostase- Kontrolle verursachen kann, da er die Blutkoagulation und auch die Thrombin-induzierte Thrombozyten-Aggregation inhibiert. Um derartige Probleme zu überwinden, hat man versucht, Anti-Koagulantien zu entwickeln, die auf einem anderen Inhibitionsmechanismus, als der Thrombin-Inhibition, beruhen. Als Ergebnis dieser Bemühungen fand man die durch die nachfolgende Formel (2) dargestellte Verbindung 1,2-Bis(5-amidino-2-benzofuranyl)ethan (im folgenden als "DABE" bezeichnet) als Anti-Koagulans, das auf der FXa-Inhibition basiert (Thrombosis Research, Bd. 19, S. 339-349, 1980):
  • Die Nachteile von DBAE bestehen jedoch darin, daß es sowohl FXa- als auch Thrombin-inhibierende Aktivität besitzt, die nicht ausreichend voneinander getrennt werden können, daß es sehr geringe Löslichkeit in Wasser aufweist und daß es bei oraler Verabreichung nicht anti-koagulatorisch wirkt. Daher hat man vom klinischen Standpunkt her großes Augenmerk auf die Entwicklung eines Wirkstoffs gerichtet, der ein hochspezifischer und wirksamer FXa-Inhibitor ist, hohe Wasserlöslichkeit besitzt und bei oraler Verabreichung wirksam ist.
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Angesichts der obigen Tatsachen wurden für die vorliegende Erfindung intensive Studien über die Synthese verschiedener Arten von aromatischen Amidinderivaten durchgeführt und deren pharmakologische Eigenschaften ausgewertet. Als Ergebnis dieser Bemühungen wurde gefunden, daß ein aromatisches Amidinderivat der nachfolgenden Formel (1) oder ein Salz davon ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, aufgrund seiner hochspezifischen und reversiblen FXa-inhibierenden Aktivität sogar bei oraler Verabreichung stärk anti-koagulatorische Wirkung zeigt und als Arzneimittel zur Prävention und Behandlung verschiedener Thrombose- und Embolie-bedingter Erkrankungen brauchbar ist. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Erkenntnissen.
  • Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein aromatisches Amidinderivat der folgenden, allgemeinen Formel (1)
  • worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Carboxyalkylgruppe oder Alkoxycarbonylalkylgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Carboxyalkylgruppe, Alkoxycarbonylalkylgruppe, Carboxyalkoxygruppe oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe steht; R&sup4; für ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; A für eine Alkylengruppe mit einer Kohlenstoff zahl von 1 bis 4 steht und 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter Hydroxyalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl; X für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe steht; Y für eine gesättigte oder ungesättigte, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Einheit oder cyclische, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffeinheit, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe steht; und die
  • Gruppe
  • ausgewählt ist unter
  • Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Indanyl, und vorzugsweise eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, insbesondere eine Indolyl-, Benzothienyl- oder Naphthylgruppe ist,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Erfindungsgemäß wird ebenso ein Anti-Koagulationsmittel oder ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Thrombosen oder Embolien bereitgestellt, welches als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon enthält.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann jede geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Niedrigalkylgruppe verwendet werden. Rein veranschaulichende Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- oder tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Rein veranschaulichende Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und sec.- oder tert.-Butoxy. Die Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy- und Hydroxyalkylgruppen weisen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, auf. Rein veranschaulichende Beispiele für die Alkoxycarbonylgruppe sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Veranschaulichende Beispiele für die Carboxyalkylgruppe sind Carboxymethyl, Carboxyethyl und Carboxypropyl. Veranschaulichende Beispiele für die Alkoxycarbonylalkylgruppe sind Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Methoxycarbonylpropyl und Ethoxycarbonylpropyl. Veranschaulichende Beispiele für die Carboxyalkoxygruppe sind Carboxymethoxy, Carboxyethoxy und Carboxypropoxy. Veranschaulichende Beispiele für die Alkoxycarbonylalkoxygruppe sind Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Propoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy und Ethoxycarbonylethoxy. Veranschaulichende Beispiele für die Hydroxyalkylgruppe sind Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl. Veranschaulichende Beispiele für die Alkylengruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome trägt und für die A steht, sind Methylen, Ethylen, Trimethylen und Tetramethylen.
  • Die gesättigte oder ungesättigte, 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Einheit enthält vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, die unter Stickstoff- und Sauerstoffatomen ausgewählt sind. Veranschaulichende Beispiele für derartige, bevorzugte heterocyclische Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Imidazolin, Piperazin, Tetrahydrofuran, Hexahydropyrimidin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazin, Pyrrolidinon, Piperidinon und Morpholin. Bevorzugter sind Pyrrolidin- und Piperidinverbindungen, die als Heteroatom ein Stickstoffatom enthalten. Veranschaulichende Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffeinheit sind Cyclopentyl und Cyclohexyl. Veranschaulichende Beispiele für die Aminoalkylgruppe sind Aminomethyl, Aminoethyl und Aminopropyl. Zu veranschaulichenden Beispielen für die Substituenten, die für diese heterocyclischen Einheiten und cyclischen Kohlenwasserstoffeinheiten anwendbar sind, gehören Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Dialkylcarbamoyl-, Formimidoyl-, Alkanoimidoyl-, Benzimidoyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-, Aminoalkyl-, Alkanoylamino-, Alkanoylaminoalkyl-, Imino-, Alkoxycarbonyliminogruppen, insbesondere Formimidoyl- und Alkanoimidoylgruppen. Veranschaulichende Beispiele für die Substituenten, die für diese Aminogruppen und Aminoeinheiten von Aminogruppen verwendet werden können, sind vorzugsweise Niedrigalkyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolidinyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Dialkylcarbamoyl-, Niedrigalkanoyl-, Formimidoyl-, Alkanoimidoyl-, Benzimidoyl- und Alkoxycarbonylgruppen, insbe sondere Pyrazinyl-, Pyrrolidinyl-, Formimidoyl- und Alkanoimidoylgruppen. In diesem Fall weisen die oben aufgeführten Alkyl, Alkoxy- und Alkanoylgruppen vorzugsweise jeweils eine Kohlenstoff zahl von 1 bis 6 auf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann durch das Vorliegen eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms optische Isomene oder Stereoisomerie aufweisen. Die Erfindung umfaßt somit auch optische Isomere, Stereoisomere und Gemische davon.
  • Es gibt keine besonderen Einschränkungen hinsichtlich der erfindungsgemäßen Salze der Verbindung der Formel (1), sofern diese pharmazeutisch verträglich sind. Veranschaulichende Beispiele für derartige Salze sind: Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat und dergleichen; Salze organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, p-Toluolsulfonat; und Salze organischer Carbonsäuren, wie Acetat, Propanoat, Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Tartarat, Maleat, Malat und Mandelat.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) sind folgende:
  • 2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure;
  • (+)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäure;
  • (2S)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäure;
  • (2R)-2-[4-[((3R)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäure;
  • 2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2- naphthyl)propionsäure;
  • (+ )-2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure;
  • 2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäure;
  • 2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5- amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäure;
  • (+)-2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3- (5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäure;
  • 3-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)buttersäure;
  • 2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)propionsäure;
  • 2-[4-[((3R)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)propionsäureund
  • 2-[4-[(1-Acetimidoyl-3-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1- ethyl-2-indolyl)propionsäure
  • Allgemein kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) beispielsweise gemäß den folgenden Reaktionsformeln hergestellt werden. Dabei wird die Nitrilform der Formel (3) mit einem Alkohol (R&sup5;OH) in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs zur Reaktion gebracht. Die resultierende Imidatform (4) wird mit Ammoniak zu einem aromatischen Amidinderivat (1a) umgesetzt.
  • In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, n, A, X, Y und
  • wie oben definiert und R&sup5; steht für eine Niedrigalkylgruppe. Es folgt nun eine genaue Beschreibung der obigen Reaktionssequenz. Die Umsetzung der Nitrilform (3) mit einem Alkohol (R&sup5;OH) kann z. B. dadurch erfolgen, daß man die Nitrilform (3) mit einer äquivalenten Menge oder einem überschuß eines Alkohols (R&sup5;OH), der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methanol, Ethanol, Propanol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, umsetzt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel verwenden, das beispielsweise ausgewählt ist unter aliphatischen Ethern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan, aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol, und Gemischen davon. Die Reaktion erfolgt allgemein über einen Zeitraum von 3 bis 220 Stunden und bei einer Temperatur von -20ºC bis 60ºC. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Tempera tur von -8ºC bis 30ºC, über einen Zeitraum von 10 bis 96 Stunden und in Gegenwart eines Überschusses and Methanol oder Ethanol sowie unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoff- Lösungsmittels, wie Chloroform oder Dichlormethan.
  • Die Reaktion der so erhaltenen Imidatform (4) mit Ammoniak kann man durchführen, indem man die Imidatform (4) in einem Lösungsmittel- oder gemischten Lösungsmittel-System, das ausgewählt ist unter Alkoholeh mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol, Propanol, aliphatischen Ethern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol, sowie N,N'-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, mit Ammoniak reagieren läßt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -10ºC bis 140ºC über einen Zeitraum von 0,5 bis 200 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von -8ºC bis 30ºC über einen Zeitraum von 10 bis 96 Stunden, in Ethanol durchgeführt werden.
  • Wenn die als Ausgangsmaterial verwendete Nitrilform (3) eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe aufweist, wird die Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe durch die Reaktion zur Bildung eines Imidates verestert oder einer Umesterung mit dem verwendeten Alkohol (R&sup5;OH) ausgesetzt. Daher ist es erforderlich, die Verbindung (1a) einer Hydrolyse zu unterziehen, wenn ein aromatisches Amidinderivat mit einer freien Carboxyl gruppe hergestellt wird, da eine Carboxylgruppe in der durch diese Umsetzung erhaltenen Verbindung (1a) verestert wird.
  • Die Hydrolysereaktion kann durch Behandlung der Verbindung (1a) in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Tosylsäure, bei einer Temperatur von -10ºC bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise -5ºC bis Rückflußtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 550 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 350 Stunden, erfolgen.
  • Enthält die Verbindung (1a) eine Gruppe, die durch eine starken Säure hydrolysiert werden kann, so schützt man die Amidinogruppe vor der Hydrolysereaktion vorzugsweise mit einer Schutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl, und führt dann die Esterhydrolyse unter basischen Bedingungen und anschließend eine Deprotektion durch. Die Amidinogruppe kann man schützen, indem man die Verbindung (1a) mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril in Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder einem Gemisch davon, in Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder dergleichen, reagieren läßt. Die Reaktion kann man bei einer Tempera tur von 0 bis 50ºC, vorzugsweise 5 bis 30ºC, über einen Zeitraum von 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, durchführen.
  • Die Esterhydrolyse der so geschützten Verbindung und die anschließende Deprotektion können durch Behandlung der geschützten Verbindung mit einer wäßrigen Natriumhydroxid- oder Kahumhydroxidlösung und dann mit Salzsäure in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen. Die Esterhydrolysereaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, vorzugsweise 5 bis 30ºC, über einen Zeitraum von 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, durchgeführt werden. Die Deprotektionsreaktion kann man bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC, vorzugsweise bei 25ºC, über einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden, durchführen.
  • Sind zwei Alkoxycarbonylgruppen an ein Kohlenstoffatom in Gruppe A der Verbindung (1a) gebunden, so können Hydrolyse und Decarboxylierung gleichzeitig gemäß folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
  • In den obigen Formeln stehen 1 und m jeweils für 0 oder 1, während R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n, X, Y und
  • wie oben definiert sind.
  • Diese Reaktion kann in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Tosylsäure, bei einer Temperatur von -20ºC bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise -5ºC bis Rückflußtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 550 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 350 Stunden, durchgeführt werden.
  • Möchte man eine Verbindung (1e), deren Gruppe Y eine Imidoylgruppe aufweist&sub1; als erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) herstellen, so ist diese durch Umsetzung einer Verbindung (1d), deren Gruppe Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweist, mit einer Imidatverbindung (5) gemäß folgendem Reaktionsschema erhältlich:
  • In den obigen Formeln steht Y¹ für eine Variante der zuvor erwähnten Gruppen Y, die als Substituent eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen; Y² steht für eine weitere Variante der zuvor erwähnten Gruppen Y, die als Substituent eine Imidoylgruppe aufweisen; R&sup6; und R&sup7; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, und R&sup8; steht für eine Niedrigalkylgruppe oder eine Benzylgruppe, während R¹, R², R³, R&sup4;, n, A, X und
  • wie oben definiert sind.
  • Diese Reaktion kann man z. B. durchführen, indem man die Verbindung (1d) mit der aquimolaren Menge oder mit einem überschuß der Imidatverbindung (5) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Wasser oder einem Lösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel- System, das beispielsweise ausgewählt ist unter Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder Propanol, aliphatischen Ethern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, und N,N'-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, reagieren läßt. Die Reaktion kann man bei einer Temperatur von -20ºC bis 70ºC über einen Zeitraum von 1 Minute bis 168 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10ºC über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, durchführen.
  • Wenn die Imidoylform (1e) eine Alkoxycarbonylgruppe aufweist, so kann die Alkoxycarbonylgruppe zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert werden.
  • Die Hydrolysereaktion kann durch Behandlung der Verbindung (le) in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. oder einer organischen Säure, wie Tosylsäure, bei einer Temperatur von -10ºC bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise -5ºC bis Rückflußtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 550 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 350 Stunden, durchgeführt werden.
  • Wenn eine Verbindung einen Substituenten, wie eine Carboxylgruppe oder eine Aminogruppe aufweist, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, eine derartige funktionelle Gruppe vor den erforderlichen Reaktionen zu schützen und danach die Schutzgruppe wieder zu entfernen. Andererseits kann die Reaktion zur Bildung eines Imidates ohne Schutz einer funktionellen Gruppe erfolgen. Dabei kann die primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Verwendung einer Schutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Triphenylmethyl, geschützt werden.
  • Darüber hinaus ist eine Alkoxycarbonyl-substituierte Verbindung z. B. gemäß folgendem Reaktionsschema erhältlich, wobei man die Esterhydrolyse nach der Reaktion zur Bildung eines Amidins oder Imidates und anschließend gegebenenfalls eine Umesterung durchführt:
  • In den obigen Formeln steht R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R¹&sup0; für eine Niedrigalkylgruppe und p für die. Zahl 1 oder 2, während R&sup5;, n, X, Y und
  • wie oben definiert sind.
  • Dabei läßt man eine Nitrilverbindung der Formel (6) mit einem Alkohol (R&sup5;OH) in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs reagieren. Die resultierende Imidat Ester-Verbindung hydrolysiert man durch Behandlung mit einer Base, um ein Imidat-Carbonsäure-Derivat (7) zu erhalten, welches anschließend mit Ammoniak zu einer Amidinogruppen-substituierten, aromatischen Verbindung (1f) umgesetzt wird. Durch Veresterung der Verbindung (1f) erhält man eine Verbindung (1g).
  • Die Umsetzung der Nitrilverbindung (6) mit einem Alkohol (R&sup5;OH) kann man z. B. durchführen, indem man die Nitrilverbindung (6) mit der äquimolaren Menge oder einem Überschuß eines Alkohols (R&sup5;OH) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, reagieren läßt. Falls erforderlich, kann man ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwenden, das beispielsweise ausgewählt ist unter aliphatischen Ethern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethan, und aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 3 bis 120 Stunden erfolgen. vorzugsweise erfolgt sie bei einer Temperatur von -8º bis 30º über einen Zeitraum von 10 bis 96 Stunden in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart eines überschusses an Methanol oder Ethanol. Nach Einengung und Trocknung des resultierenden Reaktionsgemisches behandelt man das übrige feste Material mit einer stark alkalischen Lösung, um eine Neutralisation und eine Esterhydrolyse zu bewirken und so das Imidat Carbonsäure-Derivat der Formel (7) zu erhalten. Die Reaktion kann man allgemein bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 0,2 bis 5 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Stunden, in einer wäßrigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung durchführen.
  • Die Umsetzung des so erhaltenen Imidat Carbonsäure-Derivates (7) mit Ammoniak kann man z. B. durchführen, indem man das Derivat (7) mit Ammoniumchlorid, Ammoniak oder einem Gemisch davon in einem Lösungsmittel oder gemischten Lösungsmittel- System reagieren läßt, welches ausgewählt ist unter Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder Propanol, ahphatischen Ethern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwas serstoffen, wie Chloroform, aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol, und N,N-Diemthylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann man allgemein bei einer Temperatur von -10ºC bis 140ºC über einen Zeitraum von 0,5 bis 200 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von -8ºC bis 30ºC über einen Zeitraum von 10 bis 96 Stunden, in Ethanol durchführen.
  • Die Veresterung der Amidinoverbindung der Formel (1f) kann z. B. dadurch erfolgen, daß man die Verbindung (1f) mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder Propanol, reagieren läßt. Die Reaktion kann man allgemein bei einer Temperatur von 0ºC bis Rückflußtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 36 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden, durchführen.
  • Die Kristallisation einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) kann z. B. dadurch erfolgen, daß man die Lösung nach Abschluß der Reaktion mit einem stark basischen Ionenaustauschharz vom (OH)-Typ oder mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid behandelt, um die Anzahl der addierten Salze, vorzugsweise auf 1, einzustellen. Die resultierende Lösung behandelt man bei einer Temperatur von -10ºC bis 30ºC, vorzugsweise 0 bis 25ºC, in Wasser oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton, oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in einem Wasser/Ethanol-Mischsystem.
  • Das so erhaltene aromatische Amidinderivat der Formel (1) oder ein Salz davon weist eine besondere und hervorragende Befähigung zur Inhibition von FXa auf und ist brauchbar als koa gulationshemmendes Mittel, sowie als präventives und therapeutisches Mittel gegen Thrombose und Embolie. Da eine Verbindung der Formel (1) ihren Effekt sogar bei oraler Verabreichung zeigt, kann sie sowohl in oralen als auch in parenteralen Darreichungsformen Anwendung finden. Die zu verabreichende Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung kann gegebenenfalls, je nach Symptomen, Alter, Gewicht, etc. des einzelnen Patienten verändert werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Verbindung im allgemeinen in einer Dosis von 5 bis 1000 mg/Tag/Erwachsener, vorzugsweise 10 bis 500 mg/Tag/Erwachsener, verabreicht werden. Beispiele für Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, etc., die auf herkömmliche Weise und unter Verwendung üblicherweise verwendeter Zusätze, wie Füllstoffe, Gleit- oder Bindemittel, hergestellt werden können. Bei der parenteralen Verabreichung kann die Verbindung durch subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder intravenöse Tropfinfusion in einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/Tag/Erwachsener, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg/Tag/Erwachsener, verabreicht werden.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung aufgrund ihrer hervorragenden, FXa-inhibierenden Aktivität ein hochwirksames Antikoagulans ist, reagiert es nicht mit Blutplättchen und kann bei verschiedenen, Thrombose- oder Embolie-bedingten Erkrankungen zur Anwendung kommen, z. B. bei Zerebralinfarkt, Zerebralthrombose, Zerebralembohe, vorübergehenden zerebralen, ischämischen Anfällen (TIA), Myokardinfarkt, instabiler Angina, Pulmonarinfarkt, Pulmonarembohe, Berger-Krankheit, tiefer Venenthrombose, disseminiertem intravaskulärem Koagulations-Syndrom, Thrombusbildung nach künstlicher Blutgefäßchirurgie, Auswechseln künstlicher Ventilklappen, perkutaner, transluminaler Coronarangioplastie (PTCA) oder perkutaner, transluminaler Coronarrekanalisation (PTCR), Obstruktion nach Blutrezirkulation, und bei Thrombusbildung während extrakorporaler Zirkulation.
  • Die folgenden erfindungsgemäßen, Referenz- und Versuchsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen. Es versteht sich jedoch, daß diese Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von (5-Cyano-3-methyl-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid
  • a) 13,31 g 2-Acetyl-4-bromphenol, 11,0 g Ethylbromacetat und 9,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 2 Stunden in 70 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Materialien entfernte man durch Filtration und man konzentrierte und trocknete das resultierende Filtrat. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Den so behandelten Rückstand wusch man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und n-Hexan, um unlösliche Kristalle durch Filtration zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 16,82 g Ethyl(2-acetyl-4-bromphenyl)oxyacetat in Form farbloser Kristallplättchen.
  • Schmp.: 66-68ºC.
  • b) Man löste 16,8 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl(2-acetyl-4-bromphenyl)oxyacetates in 100 ml wasserfreiem Ethanol, worin man zuvor 1,2 g metallisches Natrium gelöst hatte, und rührte die resultierende Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die präzipitierten Kristalle abfiltriert und mit Ethanol gewaschen&sub1; wobei man 5,3 g Ethyl-5-brom-3-methyl-2-benzofurancarboxylat in Form von feinen, nadelförmigen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 96-97ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8 Hz), 7,43 (2H), 7,73 (1H, s).
  • c) Man rührte 4,9 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-5-brom-3-methyl-2-benzofurancarboxylates, 2,0 g Kupfer-I- cyanid und eine katalytisch wirksame Menge Kupfersulfat 6 Stunden bei 200ºC im Stickstoffstrom in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidon. Nach dem Abkühlen gab man die Reaktionslösung in Wasser, um unlösliche Materialien durch Filtration zu entfernen. Das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann eingeengt und getrocknet, um die präzipitierten Kristalle zu sammeln. Auf diese Weise erhielt man 3,16 g Ethyl-5-cyano-3- methyl-2-benzofurancarboxylat in Form von hellbraunen Kristallen.
  • Schmp.: 156-158ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (3H, t, J = 8 Hz), 2,60 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8 Hz), 7,67 (2H), 7199 (1H, s).
  • d) Man löste 3,1 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Ethyl-5-cyano-3-methyl-2-benzofurancarboxylates in 60 ml Tetrahydrofuran. Dazu gab man unter Eiskühlung 2,1 g Calciumiodid (4H&sub2;O), 0,63 g Natriumborhydrid und eine katalytisch wirksame Menge Natriumbicarbonat. Das resultierende Gemisch rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gab man weitere 2,1 g Calciumiodid (4H&sub2;O) und 0,63 g Natriumborhydrid zu und rührte erneut 18 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterzogen. Auf diese Weise erhielt man 1,96 g gereinigtes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-benzofurancarbonitril.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,8 (1H,br), 2,28 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,52 (2H), 7,82 (1H, s).
  • e) Man gab 1,92 g des in obiger Stufe d) erhaltenen 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-benzofurancarbonitrils in 50 ml Diethylether und gab anschließend unter Eiskühlung 3 Tropfen Pyridin und 1,65 ml Thionylchlorid zu und rührte das resultierende Gemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, und anschließend eingeengt und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 1,68 g 2-Chlormethyl-3-methyl-5- benzofurancarbonitril.
  • f) 1,68 g des in obiger Stufe e) erhaltenen 2-Chlormethyl- 3-methyl-5-benzofurancarbonitrils und 3 g Triphenylphosphin wurden 5 Stunden unter Rückfluß in Xylol erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die präzipitierten Kristalle abfutriert, wobei man 3,63 g der Titelverbindung erhielt.
  • Schmp.: > 270ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,0 (1,5H, s), 2,04 (1,5H, s), 6,09 (2H, d, J = 16 Hz), 7,7 (18H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von (5-Cyano-3-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • a) Man löste 12,15 g des in Stufe c) des Referenzbeispiels 1 erhaltenen Ethyl-5-cyano-3-methyl-2-benzofurancarboxylates in 60 ml Ethanol, gab dann 5 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser zu und rührte das resultierende Gemisch 2 Stunden bei 30 bis 40ºC. Nach Abkühlen mit Eis wurde der pH der resultierenden Reaktionslösung mit verdünnter HCl-Lösung auf 2 eingestellt, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 10,6 g 5-Cyano-3-methyl-2-benzofurancarbonsäure in Form von farblosen, prismatischen Kristallen.
  • Schmp.: (Sublimation bei 275-285ºC)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,54 (3H, s), 7,88 (2H), 8,44 (1H).
  • b) Man gab 10,64 g der in obiger Stufe a) erhaltenen 5- Cyano-3-methyl-2-benzofurancarbonsäure und 2,5 g Kupferpulver in 65 ml Chinolin und rührte das Gemisch 30 Minuten bei 210ºC. Nach Zugabe von Eiswasser und Einstellen eines pH-Wertes von 1 mit HCl, unterwarf man das so behandelte Reaktionsgemisch einer Extraktion mit Chloroform und trocknete die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck. Den so erhaltenen Rückstand unterwarf man einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel. Auf diese Weise erhielt man 6,89 g gereinigtes, farbloses 3-Methyl-5-benzofurancarbonitril.
  • Schmp.: 73ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,26 (3H, d, J = 1,5 Hz), 7,53 (3H), 7,85 (1H, s).
  • c) 7,28 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 3-Methyl-5- benzofurancarbonitrils wurden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Lichteinstrahlung refluxiert. Zu der resultierenden Reaktionslösung gab man stufenweise ein Gemisch aus 8,25 g N-Bromsuccinimid und 160 mg 2,2-Azobis-iso-butylnitril. Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß entfernte man die präzipitierten Materialien mittels Futration und trocknete das resultierende Filtrat. Den so getrockneten Rückstand reinigte man durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel, wodurch man 8,65 g eines Gemisches (2:5) des Ausgangsmaterials 3-Methyl-5-benzofurancarbonitril mit 3-Brommethyl-5-benzofurancarbonitril erhielt. Man löste 8,65 g der so erhaltenen Brommethyl-Rohverbindung in Xylol, gab 10 g Triphenylphosphin zu der resultierenden Lösung und erhitzte das so hergestellte Gemisch 20 Minuten. Nach dem Abkühlen sammelte man das so gebildete Präzipitat mittels Filtration, wodurch man 14,73 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: > 290ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,88 (2H, d, J = 16 Hz), 7,0-8,0 (19H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 3 Herstellung von (5-Cyano-7-methoxy-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid
  • a) 10,0 g 5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd wurden in 39 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 11,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vermischt und bei Raumtemperatur gerührt. Zu der obigen Reaktionslösung tropfte man 5,0 g Chloraceton bei derselben Temperatur und rührte anschließend eine weitere Stunde bei höherer Temperatur (80ºC). Die resultierende Reaktionslösung verdünnte man mit Ethylacetat, stellte den pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 ein und sammelte die resultierende organische Schicht. Die organische Schicht trocknete man, um das Lösungsmittel abzudestillieren, und den resultierenden Rückstand reinigte man mittels Silicagel-Säulenchromatographie, um 4,0 g 2-Acetyl-5-brom-7-methoxybenzofuran zu erhalten.
  • Schmp.: 107-109ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,02 (1H), 7,39 (2H).
  • b) Man tropfte 26,8 g Brom bei einer Temperatur von -5ºC oder weniger zu 107,6 ml wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung. Dazu tropfte man wiederum langsam 100 ml einer Dioxanlösung, die 15,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2-Acetyl-5-brom-7- methoxybenzofurans enthielt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe erhöhte man die Temperatur der resultierenden Reaktionslösung stufenweise auf 60ºC und rührte dann 30 Minuten. Nach dem Abkühlen wurde der pH der resultierenden Reaktionslösung mit konzentrierter Salsäure auf 2 eingestellt, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 5-Brom-7-methoxy-2- benzofurancarbonsäure erhielt. Die so erhaltenen Kristalle suspendierte man in 200 ml Ethanol und tropfte 10 ml Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zu der Suspension. Die resultierende Reaktionslösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die so behandelte Reaktionslösung mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mit Wasser vermischt, um die präzipitierten Kristalle abzufiltrieren. Die so gesammelten Kristalle reinigte man durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, um 11,33 g Ethyl-5- brom-7-methoxy-2-benzofurancarboxylat zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,42 (1H, s).
  • c) Man rührte ein Gemisch aus 2,0 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-5-brom-7-methoxy-2-benzofurancarboxylates, 1,26 Kupfer-I-cyanid, 100 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und einer katalytisch wirksamen Menge Kupfersulfat 2 Stunden bei 180 bis 190ºC im Argonstrom. Nach dem Abkühlen gab man ein Toluol/Ethylacetat-Gemisch (1:1) und Wasser zu der Reaktionlösung, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, wurden die präzipitierten Kristalle abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wodurch man 1,2 g Ethyl-5-cyano-7-methoxy-2-benzofurancarboxylat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d).
  • d) Man löste 8,55 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Ethyl-5-cyano-7-methoxy-2-benzofurancarboxylates in 250 ml Tetrahydrofuran. Unter Kühlung in einem Eisbad vermischte man die resultierende Lösung mit 13,74 g Calciumiodid (4H&sub2;O), 2,12 g Natriumborhydrid und einer katalytisch wirksamen Menge Natriumbicarbonat und rührte das resultierende Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gab man weitere 13,74 g Calciumiodid (4H&sub2;O) und 2,12 g Natriumborhydrid zu und rührte eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Unter Kühlung in einem Eisbad stellte man den pH der resultierenden Lösung mit konzentrierter Salsäure auf 2 ein und entfernte das Lösungsmittel durch Destillation. Der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der so behandelte Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 1,96 g 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-5-benzofurancarbonitril erhielt.
  • Schmp.: 149-150ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,17 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,02 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz).
  • e) Man löste 5,0 g des in obiger Stufe d) erhaltenen 2- Hydroxymethyl-7-methoxy-5-benzofurancarbonitrils in 100 ml Diethylether und gab anschließend einige Tropfen Pyridin zu. Unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren wurden 5,86 g Thionylchlorid zu der obigen Lösung getropft. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe erhöhte man die Temperatur der resultierenden Lösung stufenweise auf Raumtemperatur und rührte eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Unter Kühlung in einem Eisbad wurde Wasser zu der resultierenden Reaktionslösung gegeben und die dabei gebildete organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet, wobei man 2-Chlormethyl-7-methoxy-5-benzofurancarbonitril erhielt. Die so erhaltene Chlormethylverbindung und 9,67 g Triphenylphosphin wurden 18 Stunden unter Rückfluß in 50 ml Xylol erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die dabei präzipitierten Kristalle abfutriert, wobei man 10,54 g der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,89 (3H, s), 5,6-6,0 (2H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 4 Herstellung von (5-Cyanobenzo[b]thien-2-yl)methyltriphenylphosphoniumchlorid
  • a) Man löste 8,13 g 5-Bromsalicylaldehyd in 100 ml Aceton und gab anschließend 6,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 5,0 g N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid zu der obigen Lösung und setzte das Rühren 2 Stunden fort. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9,2 g 5-Brom-2[(N,N- dimethylthiocarbamoyl)oxy]benzaldehyd erhielt.
  • Schmp.: 141-143ºC.
  • IR (KBr): 1690, 1596, 1546, 1470, 1396 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,42 (3H, s), 3,47 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 und 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz).
  • b) Man schmolz 9,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 5- Brom-2[(N,N-dimethylthiocarbamoyl)oxy)benzaldehyds, indem man es 10 Minuten auf einem 210 bis 220ºC heißen Ölbad erhitzte. Das resultierende Produkt löste man 1 ml Toluol und gab anschließend 6 ml Methanol zu. Die dabei präzipitierten Kristalle filtrierte man ab, um 4,0 g 5-Brom-2-[(N,N-dimethylcarbamoyl)thio)benzaldehyd als Rohprodukt zu erhalten.
  • Schmp.: 118-120ºC.
  • IR (KBr): 1677, 1365, 1185 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,09 (6H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,6 und 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,25 (1H, s).
  • c) Man löste 21,0 g 5-Brom-2-[(N,N-dimethylcarbamoyl)thio]benzaldehyd in 50 ml Methylorthoformiat. Die resultierende Lösung wurde mit 1,0 g p-Toluolsulfonat vermischt und 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und nach anschließender Zugabe von 37 ml 2N Natriumhydroxid und 1 Stunde unter Rückfluß im Stickstoffstrom erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt, mit Benzol extrahiert und dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur zu einem gerührten Gemisch aus 6,74 g Chloraceton, 22,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton getropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde das resultierende Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernte man die unlöslichen Bestandteile durch Filtration und engte das resultierende Filtrat zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel gereinigt, und das resultierende Produkt wurde aus Ethanol zu 7,5 g 2-Acetyl-5-bromobenzo[b]thiophen umkristallisiert.
  • Schmp.: 120-121ºC.
  • IR (KBr): 1668, 1512, 1326, 1266 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,67 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 und 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • d) Unter Rühren tropfte man 5,4 ml Brom zu einer auf -5ºC bis 0ºC abgekühlten, wäßrigen 5N Natriumhydroxidlösung Dazu tropfte man eine 50 ml Dioxanlösung des in obiger Stufe c) erhaltenen 2-Acetyl-5-bromobenzo[b]thiophens bei einer Temperatur von -5ºC oder weniger. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Unter Eiskühlung wurde der pH der resultierenden Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfutriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfutriert und mit Toluol gewaschen, wodurch man 6,6 g 5-Bromobenzo(b)thiophen-2-carbonsäure erhielt.
  • Schmp.: 238-241ºC.
  • IR (KBr): 1671, 1554, 1518, 1443 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,6 und 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • e) Man suspendierte 6,4 g der in obiger Stufe d) erhaltenen 5-Bromobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure in 250 ml Ethanol. Unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren wurden 4,45 g Thionylchlorid zu der oben hergestellten Suspension getropft, und anschließend wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden zusätzlich 8,15 g Thionylchlorid zu dem resultierenden Gemisch gegeben, und anschließend wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung engte man ein und stellte den pH-Wert mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 9 ein. Die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,0 g Ethyl-5-bromobenzo[b]thiophen-2-carboxylat erhielt. Eine Portion der so erhaltenen Verbindung wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man nadelförmige Kristalle erhielt.
  • Schmp.: 94-95ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7, Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 und 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d).
  • f) Man suspendierte 7,0 g des in obiger Stufe e) erhaltenen Ethyl-5-bromobenzo[b]thiophen-2-carboxylates und 5,4 g Kupfer-I-cyanid in 70 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und erhitzte die Suspension unter 2-stündigem Rühren in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 200ºC. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, unlösliches Material durch Filtration entfernt und das resultierende Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die präzipitierten Kristalle abfutriert und mit Ethanol gewaschen, wobei man 5,02 g Ethyl-5-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxylat als Kristalle erhielt.
  • Schmp.: 138-139ºC.
  • IR (KBr): 2232, 1728, 1262 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7, Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,0 und 1,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9, Hz), 8,08 (1H), 8,20 (1H).
  • g) Zu 150 ml Tetrahydrofuran gab man 4,92 g des in obiger Stufe f) erhaltenen Ethyl-5-cyanobenzo(b]thiophen-2-carboxylates und dann 3, 33 g Calciumiodid (4H&sub2;O). Unter Eiskühlung und unter Rühren gab man 1,0 g Natriumborhydrid und eine katalytisch wirksame Menge Natriumbicarbonat zu dem obigen Gemisch und rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach erneuter Zugabe von 3,33 g Calciumiodid (4H&sub2;O), gab man 1,0 g Natriumborhydrid zu dem Gemisch, das in einem Eisbad unter Rühren gekühlt wurde, und man rührte das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur. Nach 1-stündigem Rühren gab man erneut 3,33 g calciumiodid (4H&sub2;O) zu dem gerührten Gemisch. Anschließend gab man weitere 1,0 g Natriumborhydrid zu dem resultierenden Gemisch, das in einem Eisbad unter Rühren gekühlt wurde, und rührte eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und dann zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Danach wurden die dabei prazipitierten Kristalle abfiltriert und mit einem Gemisch aus Benzol und n- Hexan gewaschen, wodurch man 4,0 g 2-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophen-5-carbonitril erhielt.
  • Schmp.: 78-79ºC.
  • IR (KBr): 3496, 2236, 1026 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,97 (2H, s), 7,26 (1H), 7,51 (1H, dd, J = 8,3 und 1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H).
  • h) Man löste 4,0 g des in obiger Stufe g) erhaltenen 2-Hydroxymethylbenzo[b]thiophen-5-carbonitrils in 100 ml Diethylether und gab anschließend 0,1 ml Pyridin zu. 5,5 g in 5 ml Diethylether gelöstes Thionylchlorid gab man unter Eiskühlung und Rühren zu der obigen Lösung und rührte das resultierende Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand löste man in 100 ml Xylol, und die Lösung wurde mit 7,2 g Triphenylphosphin vermischt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach filtrierte man die dabei präzipitierten Kristalle ab, um 6,3 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • Schmp.: 271-274ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,70 (2H, d, J = 15,1 Hz), 7,30 - 8,10 (19H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 5 Herstellung von (7-Cyano-2-naphthyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • a) 11,0 g 7-Methyl-2-naphthalincarbonsäure&sub1; die gemäß dem in Australian Journal of Chemistry (Bd. 18, S. 1351-1364, 1965) beschriebenen Verfahren erhalten worden waren, wurden mit 70 ml Thionylchlorid vermischt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung engte man zur Trockne ein. Zu dem so erhaltenen Rückstand gab man unter Kühlung 300 ml konzentrierten, wäßrigen Ammoniak. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 8,5 g 7-Methyl-2-naphthalincarboxamid in Form von farblosen, nadelförmigen Kristallen.
  • Schmp.: 210-212ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,50 (3H, s), 7,4-8,5 (6H, m).
  • b) Man suspendierte 8,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 7-Methyl-2-naphthalincarboxamides in 100 ml Tetrahydrofuran und gab bei Raumtemperatur zusätzlich 100 ml einer Tetrachlorkohlenstofflösung zu, die 22,66 g Triphenylphosphin enthielt. Das resultierende Gemisch wurde zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 40 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die unlöslichen Bestandteile durch Futration entfernt und das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Man unterwarf 28,35 g des resultierenden Rückstandes einer Silicagel-Säulenchromatographie und eluierte mit einem Lösungsmittelgemischsystem aus n-Hexan und Ethylacetat, wodurch man 5,73 g 7-Methyl-2-naphthalincarbonitril in Form von farblosen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 134-136ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,54 (3H, s), 7,4-8,2 (6H, m).
  • c) Man suspendierte 5,7 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 7-Methyl-2-naphthalincarbonitrils in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff. Dazu gab man 6,37 g N-Bromsuccinimid und 30 mg 2,2- Azobis-iso-butylnitril. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 8,34 g 7-Brommethyl-2- naphthalincarbonitril in Form von hellgelben, nadelförmigen Kristallen.
  • Schmp.: 110-116ºc.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,65 (2H, s), 7,55-8,28 (6H, m).
  • d) Man löste 8,34 g des in obiger Stufe c) erhaltenen 7- Brommethyl-2-naphthalincarbonitrils in 200 ml Xylol, vermischte die Lösung mit 11,6 g Triphenylphosphin und erhitzte das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Zu der resultierenden Reaktionslösung wurde Diethylether gegeben, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 12,10 g der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,96 (2H, d, J = 15,3 Hz), 7,1-8,0 (21H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 6 Herstellung von (6-Cyano-1-methyl-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • a) Man löste 1,5 g Methyl-6-cyano-2-indolcarboxylat, das man gemäß dem in Liebigs Annalen der Chemie (1986, S. 438-455) beschriebenen Verfahren erhalten hatte, in 20 ml N,N-Dimethylformamid. Zu der obigen Lösung gab man unter Eiskühlung und Rühren 320 mg 60 %-iges Natriumhydrid, und man rührte das re sultierende Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Dazu gab man zusätzlich 0,47 ml Methyliodid, und man setzte das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fort. Zu der resultierenden Reaktionslösung wurde eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die so gewaschenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol zu 1,4 g Methyl-6-cyano-1-methyl-2-indolcarboxylat umkristallisiert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,92 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,38 (1H, br).
  • b) Man löste 5,7 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Methyl-6-cyano-1-methyl-2-indolcarboxylates in 120 ml Tetrahydro furan. Unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren gab man eine katalytisch wirksame Menge Natriumbicarbonat, 5,6 g Calciumiodid und 1,8 g Natriumborhydrid zu obiger Lösung, und man rührte das Gemisch 5 Stunden. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Eiswasser und Essigsäure vermischt, Tetrahydrofuran wurde aus dem Gemisch abdestilliert und die so behandelte Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschließend getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Zu der obigen Reaktionslösung tropfte man unter Eiskühlung und Rühren 10 ml Dichlormethanlösung, die 1 ml Phosphortribromid enthielt, und man rührte das resultierende Gemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur und dann 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur. Die so behandelte Reaktionslösung wurde mit Eiswasser vermischt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, und dann getrocknet. Die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck etwa um Faktor 2 eingeengt, mit 15 g Triphenylphosphin vermischt und dann 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach sammelte man das dabei gebildete Präzipitat durch Filtration, um 10,5 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,33 (3H, s), 5,55 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,20-8,10 (18H, m).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 7 und 8 wurden in einer dem Verfahren des Referenzbeispiels 6 ähnlichen Weise hergestellt
    • REFERENZBEISPIEL 7 (6-Cyano-1-ethyl-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t), 3,83 (2H), 5,57 (2H, d). 6,26 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,70-8,00 (16H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 8 1-(2-Chlorethyl)-6-cyano-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,40-3,80 (2H), 4,30-4,60 (2H), 5,60 (2H, d), 6,25 (1H, s), 7,10-8,00 (18H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 9 Herstellung von 2-Brommethyl-5-benzothiazolcarbonitril
  • a) Man löste 28,0 g 5-Brom-2-methylbenzothiazol in 200 ml N-Methyl-2-pyrrolidon, vermischte die so hergestellte Lösung mit 13,8 g Kupfer-I-cyanid und einer katalytisch wirksamen Menge Kupfersulfat und rührte das Gemisch 4 Stunden unter Erhitzen bei einer Temperatur von 180 bis 190ºC in einem Stickstoffstrom. Die resultierende Reaktionslösung goß man in Wasser, und man sammelte die dabei gebildeten, unlöslichen Bestandteile durch Filtration. Die so gesammelten, unlöslichen Bestandteile wurden mit einem Gemisch aus 22 ml Ethylendiamin und 50 ml Wasser vermischt, und das resultierende Gemisch wurde gründlich gerührt. Nach Extraktion mit Benzol wurde die resultierende organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Benzol abzudestillieren. Anschließend wusch man den dabei gebildeten Rückstand mit Ethanol, um 10,22 g 2-Methyl-5-benzothiazolcarbonitril in Form von hellbraunen Kristallen zu erhalten.
  • Schmp.: 158-160ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90 (3H, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d).
  • b) Man löste 7,46 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2-Methyl-5-benzothiazolcarbonitrils in 250 ml Tetrachlorkohlen stoff und refluxierte die Lösung unter Lichteinstrahlung. Zu der resultierenden Reaktionslösung wurde ein Gemisch aus 7,62 g N-Bromsuccinimid und 150 mg 2,2-Azobis-iso-butylonitril zugegeben, und anschließend wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Bestandteile durch Futration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurde der dabei gebildete Rückstand unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 2,18 g der Titelverbindung in Form von hellgelben, prismatischen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 185-186ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,34 (1H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 10 Herstellung von (6-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyltriphenylphosphonium-p-toluolsulfonat
  • a) Man gab 10,0 g Methyl-6-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarboxylat zu 3,82 g 2,3-Dihydropyran. Nach zusätzlicher Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure rührte man das resultierende Gemisch 1 Stunde. Dazu gab man zusätzlich 1,00 g 2,3-Dihydropyran und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und rührte weitere 5 Stunden. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Diethylether vermischt und das Gemisch wurde nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 13,72 g Methyl-6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalincarboxylat in Form eines gelben Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30-4,10 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,60 (1H, br), 7,10 (1H, d), 7,80-7,90 (2H, m).
  • b) Man löste 13,72 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Methyl-6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalincarboxylates in 180 ml Methanol. Nach zusätzlicher Zugabe einer Lösung, die 2,96 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser enthielt, wurde das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, mit Chloroform und Wasser vermischt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Die resultierende organische Schicht wurde zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in Isopropylether kristallisiert, wobei man 10,51 g 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonsäure erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (4H, m), 4,60 (1H, br), 7,16 (1H, d), 7,80-7,90 (2H, m).
  • c) 12,0 g der in obiger Stufe b) erhaltenen 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonsäure und 4,1 g Triethylamin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt. Dann wurden 5,64 g Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und dann in 200 ml eiskalten Ethanol gegossen, der 14 % (G/V) Ammoniak enthielt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch Filtration trocknete man des resultierende Filtrat unter reduziertem Druck. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischsystems aus n-Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und das gereinigte Produkt wurde in Isopropylether kristallisiert, wobei man 7,20 g 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalincarboxamid erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (4H, m), 4,60 (1H, br), 6,10 (2H, br), 7,20 (1H, d), 7,50-7,70 (2H, m).
  • d) Man suspendierte 15,0 g des in obiger Stufe C) erhaltenen 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalincarboxamids in 60 ml Dioxan. Nach Zugabe von 8,35 ml Pyridin ließ man die resultierende Lösung auf -8ºC bis 0ºC abkühlen.
  • Dann wurden 7,89 ml wasserfreies Trifluoracetat unter Rühren zugetropft. Die resultierende Reaktionslösung rührte man 30 Minuten bei -5ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die so behandelte Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt und dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde die resultierende organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 9,78 g 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonitril in Form eines Öls erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (4H, m), 4,61 (1H, br), 7,05-7,50 (3H, m).
  • e) Man löste 9,78 g 6-[(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonitril in 100 ml Ethanol. Nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfonsäure rührte man das resultierende Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung neutralisierte man mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und entfernte durch anschließende Destillation das Lösungsmittel. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde erst mit Wasser und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend kristallisierte man 5,26 g 6-Hydroxymethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthalincarbonitril aus Isopropanol in Form von farblosen Kristallen um.
  • Schmp.: 83-85ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-3,00 (7H, m), 3,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,05-7,50 (3H, m).
  • f) Man löste 15,0 g des in obiger Stufe e) erhaltenen 6-Hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonitrils und 30,5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 150 ml Pyridin und rührte die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, und die dabei präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Isopropanol gewaschen und anschließend getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 24,72 g farbloses 5,6,7,8-Tetrahydro-6- [(p-toluolsulfonyl)oxymethyl)-2-naphthalincarbonitril.
  • Schmp.: 100-102ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20-3,80 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,50 (4H, m), 7,80 (2H, d).
  • g) 24,00 g 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[(p-toluolsulfonyl)oxymethyl]-2-naphthalincarbonitril und 18,38 g Triphenylphosphin wurden vermischt und dann 15 Stunden bei einer Temperatur von 130 bis 140ºC in einem abgeschlossenen Behälter erhitzt. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde aus einem Aceton/n-Hexan- Gemisch kristallisiert, wobei man 23,3 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40-2,90 (7H, m), 2,27 (3H, s), 3,60-3,90 (2H, m), 6,80-7,30 (5 H, m), 7,40-8,00 (17H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 11 Herstellung von (6-Cyano-2-naphthyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • a) Man löste 6,11 g 6-Methyl-2-naphthalincarbonitril in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff und vermischte die Lösung mit 6,63 g N-Bromsuccinimid und 30 mg 2,2-Azobis-iso-butylonitril. Nach 4-stündigem Rückflußerhitzen wurde die Reaktionslösung mit Chloroform vermischt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 7,07 g farbloses 6-Brommethyl-2-naphthalincarbonitril.
  • Schmp.: 134-137ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,65 (2H, s), 7,60-7,80 (2H, m), 7,80-8,00 (3H, m), 8,22 (1H, s).
  • b) Man löste 2,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 6- Brommethyl-2-naphthalincarbonitrils und 2,77 g Triphenylphosphin in 50 ml Xylol. Nach 18-stündigem Rückflußerhitzen sammelte man die präzipitierten Kristalle durch Filtration, um 3,31 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • Schmp.: > 270ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,93 (2H, d, J = 15,2 Hz), 7,40-8,00 (21H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 12 Herstellung von (S)-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran
  • Man gab 0,23 g p-Toluolsulfonsäure zu 25 g (S)-(-)-1,2,4- butantriol und rührte das Gemisch zunächst 5 Minuten bei 100ºC und dann 10 Minuten bei 180 bis 200ºC. Das resultierende Reaktionsgemisch unterwarf man einer Destillation, um eine Fraktion von 95-100ºC/30 mmHg zu sammeln, wobei man 16,2 g der Titelverbindung als öliges Material erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,80-2,20 (2H, m), 3,76 (2H, d), 3,70-4,10 (2H, m), 4,40-4,60 (1H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 13 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • In 40 ml Tetrahydrofuran löste man 1,8 g Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetat, 1,74 g (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3- hydroxypyrrolidin und 2,92 g Triphenylphosphin. Zu dieser Lösung gab man bei Raumtemperatur 1,94 g Diethylazodicarboxylat und rührte das resultierende Gemisch 18 Stunden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/- Chloroform-Gemisches als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 2,53 g der Titelverbindung als viskoses, gelbes Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00- 2,40 (2H, m), 3,00-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (1H, br), 6,93 (2H, d, J 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 14 bis 25 wurden, wie in Referenzbeispiel 13 beschrieben, hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 14 Methyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
    • REFERENZBEISPIEL 15 Ethyl-2-[4-[((3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H,s), 2,00- 2,35 (2H, m), 3,45-3,75 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,9- 5,1 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 16 Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,37 (2H, br), 4,20 (3H, br), 4,43 (2H, q), 7,0 (2H, d), 7,95 (2H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 17 Ethyl-2-[4-[((2S, 4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-carbamoyl-4- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,20- 2,90 (2H, br), 3,64-3,90 (2H, br), 4,30-4,60 (1H, br), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,06 (1H, br), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 18 Ethyl-2-[4-[((2S, 4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-dimethylcarbamoyl-4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37-1,50 (12H, m), 1,96-2,30 (1H, m), 2,50- 2,82 (1H, m), 2,90-3,15 (6H, br), 3,70 (1H, dd, J = 10,8 und 5,1 Hz), 3,90-4,16 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,0 Hz, 4,60-5,14 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 19 Ethyl-2-[4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)ethoxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00-1,70 (21H, br), 2,80-3,80 (4H, m), 4,20- 4,60 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 20 Ethyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl1]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 6 Hz), 1,49 (9H, s), 1,8-2, (4H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 4,46 (2H, q, J = 6 Hz), 4,6-4,8 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 8,04 (2H, d, J = 9 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 21 Ethyl-2-[4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxy]phenyl]-2- oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,12 (2H, Quintett, J = 5,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,04 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 22 Ethyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methoxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2-1,3 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 3,89 (2H, d), 4,10-4,25 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 23 Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t), 1,41 (9H), 1,80-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,05 (2H, br), 4,41 (2H, q), 4,70-5,00 (1H, m), 6,98 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 24 Ethyl-2-[4-[((2R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-4- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20-1,42 (6H, m), 1,47 (9H, s), 2,20-2,60 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 3,90-4,22 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,90-5,10 (1H, m), 6,95 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 25 Methyl-2-oxo-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]acetat
  • viskoses, gelbes Öl
    • REFERENZBEISPIEL 26 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-ethoxycarbonylacetat
  • a) Man löste 27,7 g Ethyl-4-methoxyphenylacetat und 34 ml Diethylcarbonat in 150 ml N,N-Dimethylformamid und erhitzte die Lösung unter Rückfluß, während man innerhalb einer Stunde stufenweise 6,5 g Natriumhydrid zugab. Nach weiteren 2 Stunden Rückflußerhitzen goß man die resultierende Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure und führte anschließend eine Extraktion mit Ethylacetat durch. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 26,7 g Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)acetat in Form eines hellgelben Öls erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz).
  • b) Man löste 5,8 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)acetates in 70 ml Dichlormethan und ließ die Lösung auf -40ºC abkühlen. Unter Rüh ren tropfte man 6,2 ml in 5 ml Dichlormethan gelöstes Bortribromid zu. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die resultierende organische Schicht wurde getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 4,7 g Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetat in Form eines farblosen Öls erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7, Hz), 4,55 (1H, s), 5,66 (1H, br), 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz).
  • c) In 150 ml Tetrahydrofuran wurden 4,7 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetates, 6,58 g Triphenylphosphin und 4,7 g (3R)-1-tert- Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin gelöst. Unter Rühren gab man 4,37 g Diethylazodicarboxylat zu der so hergestellten Lösung und rührte 18 Stunden weiter. Nach Abdestillieren des Lösungs mittels reinigte man den resultierenden Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel, wodurch man 4,0 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6: 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,1 (2H, br), 3,55 (4H, br), 4,20 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,82 (1H, br), 6,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 27 Ethyl-2-[4-[((2R)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-2-ethoxycarbonylacetat
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Referenzbeispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,9 (1H), 4,20 (6H), 4,54 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 28 Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxy]phenyl]acetat
  • a) Zu 150 ml Aceton gab man 14,58 g Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetat, 8,8 g Bromacetonitril und 9,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat. Nach 5-stündigem Rückflußerhitzen entfernte man die unlöslichen Bestandteile durch Filtration und engte das resultierende Filtrat zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 14,2 g Ethyl-2-[4-(cyanomethoxy)phenyl)-2-ethoxycarbonylacetat in Form eines farblosen Öls erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (6H, t, J = 8,0 Hz), 4,22 (4H, q, J = 8,0 Hz), 4,58 (1H, s), 4,75 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • b) Man löste 14,2 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-2-[4-(cyanomethoxy)phenyl)-2-ethoxycarbonylacetates in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 150 ml Diethylether. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden unter Eiskühlung und Einblasung eines Chlorwasserstoffstroms bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 16,9 g Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-[4-(2-ethoxy-2-iminoethoxy)phenyl]acetathydrochlorid in fester Form.
  • c) Unter Eiskühlung und Rühren wurden 40 ml einer Ethanol lösung, die 3,6 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-2- ethoxycarbonyl-2-[4-(2-ethoxy-2-iminoethoxy]phenyl)acetates enthielt, zu 10 ml einer Ethanollösung getropft, die 0,6 g Ethylendiamin enthielt, und das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung mit 13 % (G/V) Salzsäure in Ethanol auf einen sauren pH-Wert eingestellt und dann zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Danach stellte man den pH der resultierenden Wasserschicht mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei 9-10 ein und sammelte die so präzipitierten Kristalle durch Filtration. Auf diese Weise erhielt man 1,83 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.
  • Schmp.: 72-110ºC (allmähliches Nässen).
  • FAB MS (m/z): 335 (M&spplus; + 1).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (6H, t, J = 8,0 Hz), 3,62 (4H, s), 4,10 (4H, q, J = 8,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,68 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 10,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 29 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat
  • a) Man löste 3,12 g Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat in 100 ml Tetrahydrofuran und gab anschließend 4,65 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid zu. Zu der so hergestellten Lösung gab man 400 mg 60 %-iges Natriumhydrid. Unter Rühren tropfte man zu dem resultierenden Gemisch 3 ml Ethanol und rührte anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit einer 10 %-igen Citronensäurelösung neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach wurde der so erhaltene Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wodurch man 3,1 g Ethyl-2-[4- [((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl)-3-(5- cyano-2-benzofuranyl)acrylat in Form eines viskosen Öls als Gemisch aus E- und Z-Form erhielt. Ein Teil der so erhaltenen Verbindung wurde in E- und Z-Form getrennt.
  • E-Form (weniger polar):
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,49 (9H, s), 1,70- 2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,92 (1H, br), 6,62 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s),
  • Z-Form:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,10-1,60 (1211, m), 2,00-2,30 (2H, m), 3,30- 3,80 (4H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92 (1H, br), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,31-7,60 (2H), 7,85 (1H, s).
  • b) 3,1 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-2-[4- [((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-3-(5- cyano-2-benzofuranyl)acrylates löste man in einem Lösungsmittelgemischsystem aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethanol. Dazu gab man 700 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat, das man nach dem in Anaewandte Chemie, Bd. 67, S. 785, 1955, beschriebenen Verfahren hergestellt hatte. Nach 6-stündiger katalytischer Hydrierung unter Normaldruck wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das resultierende Filtrat eingeengt. Anschließend unterwarf man den so erhaltenen Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel, wodurch man 1,9 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00-1,40 (3H, m), 1946 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 14,4 und 7,2 Hz), 3,40-3,80 (5H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,94 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 30 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • a) Man suspendierte 8,40 g (7-Cyano-2-naphthyl)methyltriphenylphosphoniumbromid und 5,0 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethanol. Unter Rühren gab man zu der resultierenden Suspension 2,51 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und rührte anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 6,06 g Ethyl-2-[4- [((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-3-(7- cyano-2-naphthyl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Ein Teil der so erhaltenen Verbindung wurde in E- und Z-Form getrennt.
  • E-Form:
  • Schmp.: 104-106ºC (Kristallisation in Ethanol)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,05- 2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8 und 1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,07 (1H, s).
  • Z-Form:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,05- 2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,93 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,60 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8 und 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s),
  • b) Man löste 6,06 g des in obiger Stufe a) als Gemisch von E- und Z-Form erhaltenen Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)acrylates in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Ethanol. Dazu gab man 2,0 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat. Nach 3,5-stündiger katalytischer Hydrierung unter Normaldruck wurde der Katalysator durch Futration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurde der so erhaltene Rückstand einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 6,24 g der Titelverbindung in teilweise verfestigter Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00- 2,33 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 und 6,8 Hz), 3,40-3,65 (5H, m), 3,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 und 1,5 Hz, 7,54 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 31 bis 39 wurden gemäß dem in Referenzbeispiel 30 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 31 Ethyl-2-[4-[((3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00- 2,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 und 6,8 Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,88 (1H, br), 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 und 1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 32 Ethyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,70-2,00 (4H, m), 3,00-4,10 (9H, m), 4,45 (1H, br), 6,80-8,10 (10H, m).
  • FAB MS (m/z): 418 (M&spplus; + 1).
    • REFERENZBEISPIEL 33 Ethyl-2-[4-[((2S,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-carbamoyl-4- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranylpropionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,10- 2,80 (2H, br), 3,16 (1H, dd, J = 14,4 und 7,2 Hz), 3,40-4,50 (6H, m), 5,08 (1H, br), 5,80 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 34 Ethyl-2-[4-[((2S,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-dimethylcarbamoyl- 4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,90-2,30 (1H, br), 2,40-2,80 (1H, br), 2,98 (1H, s), 3,10-4,23 (7H, m), 4,40- 5,00 (2H, br), 6,38 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 35 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-3-methyl-2-benzofuranyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,1 (2H, br), 3,1 (1H, br), 3,6 (5H, br), 4,1 (3H, m), 4,85 (1H, br), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,46 (2H), 7,7 (1H,s).
    • REFERENZBEISPIEL 36 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-7-methoxy-2-benzofuranyl)propionat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J 14,5 und 7,4 Hz), 3,40-3,76 (5H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 4,02 (3H, s), 4,70-5,00 (1H, br), 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,75 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,3 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 37 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-3-benzofuranyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,12 (2H, br), 2,90-4,00 (7H, m), 4,08 (2H, q), 4,84 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,41 (1H, s), 7,50 (2H), 7,72 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 38 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-naphthylpropionat
  • viskoses, gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00- 2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 4,08 (2H, q), 4,85 (1H, br), 6,80-8,20 (10H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 39 Ethyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methoxy]-phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,1-1,2 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,68-1,76 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,78 (2H, d), 3,9-4,1 (5H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 40 Herstellung von Ethyl-(+)-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat und Ethyl-(-)-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • Man löste 2,0 g Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat unter Erwärmen in 10 ml Ethanol. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die dabei präzipitierten Kristalle abfutriert und dann zweimal aus Ethanol kristallisiert, wobei man 640 mg Ethyl-(+)- 2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3- (7-cyano-2-naphthyl)propionat erhielt.
  • Schmp.: 132-133,5ºC.
  • [α]²&sup4;D = +117,4º (c = 1,008, CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 und 6,8 Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s),
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 4,6∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: Isopropanol:n-Hexan = 15:85 (V/V)
  • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Min.
  • Säulentemperatur: 25ºC.
  • Retentionszeit: 31,37 Minuten.
  • Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und aus einem n-Hexan/Ethanol-Gemisch kristallisiert. Die so gesammelten Kristalle wurden aus demselben gemischten Lösungsmittelsystem rekristallisiert, wobei man 80 mg Ethyl-(-)-2-[4-[((3S)-1-tert- butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxylphenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat erhielt.
  • Schmp.: 82,5-85,0ºC.
  • [a]²&sup4;D -85,0º (c = 0,53, CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 und 6,8 Hz), 3,40-3,66 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s).
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 4,6∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: Isopropanol:n-Hexan = 15:85 (V/V)
  • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Min.
  • Säulentemperatur: 2 5ºC.
  • Retentionszeit: 23,22 Minuten.
    • REFERENZBEISPIEL 41 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-1- methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionat
  • Man löste 1,8 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat in 28 ml Ameisensäure und rührte die resultierende Lösung 1 Stunde bei 70ºC. Die resultierende Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde in 8 ml Ameisensäure gelöst. Dazu gab man 0,29 ml 37 %-iges Formaldehyd und erhitzte 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen vermischte man die Reaktionslösung mit Chloroform und stellte dann den pH mit wäßrigem Ammoniak auf 10-11 ein, und die resultierende organische Schicht wurde gesammelt und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,07 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,00-4,00 (7H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,60-4,90 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, s), 7,77 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 42 Herstellung von Ethyl-2-(4-[((3S)-1-acetyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat
  • Man löste 2,3 g Ethyl-2-[4-[((3S))-1-tert-butoxycarbonyl 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat in 3 ml Anisol. Zu der obigen Lösung gab man unter Eiskühlung 25 ml Trifluoressigsäure und rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren der Trifluoressigsäure unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rück stand mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH von 10-11 eingestellt, mit Chloroform extrahiert und dann getrocknet. Bei Raumtemperatur vermischte man die resultierende organische Schicht mit 2 ml Triethylamin und dann mit 555 mg Acetylchlorid und rührte schließlich 0,5 Stunden bei derselben Temperatur weiter. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol- Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 1,8 g der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (1,5 11), 2,08 (1,5H), 3,14 (1H, dd, J = 15,1 und 3,6 Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 4,70-5,04 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,60-6,92 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,47 (2H, s), 7,77 (1H, 5)
    • REFERENZBEISPIEL 43 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-1- dimethylcarbamoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionat
  • Man löste 2,3 g Ethyl-2-[4-(((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat in 3 ml Anisol. Zu der obigen Lösung gab man unter Eiskühlung 25 ml Trifluoressigsäure und rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren der Trifluoressigsäure unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 10-11 eingestellt, mit Chloroform extrahiert und dann getrocknet. Bei Raumtemperatur vermischte man die resultierende organische Schicht mit 2 ml Triethylamin und dann mit 760 mg N,N-Dimethylcarbamoylchlorid und rührte anschließend 1 Stünde bei derselben Temperatur weiter. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/- Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterzogen, wobei man 1,7 g der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,9-2,20 (2H, m), 2,86 (6H, s), 3,14 (1H, dd, J = 16,0 und 7,2 Hz), 3,30-4,50 (8H, m), 4,72-4,96 (1H, br), 6,41 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 44 Herstellung von Ethyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-oxoacetat
  • Man löste 7,25 g Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetat in 15 ml Pyridin, gab dann 4 ml Essigsäureanhydrid zu und rührte anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Danach wurde der Rückstand in Benzol gelöst und dann eingeengt, wobei man 8,3 g 20 der Titelverbindung in öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, t), 2,32 (3H, s), 4,43 (2H, q), 7,29 (2H, d), 8,01 (2H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 45 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-(4- hydroxyphenyl)propionat
  • a) Man löste 15,93 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphe nylphosphoniumchlorid und 8,29 g Ethyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2- oxoacetat in einem Lösungsgemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Ethanol. Bei Raumtemperatur gab man 5,34 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der obigen Lösung und rührte das Gemisch 18 Stunden bei derselben Temperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 11,28 g Ethyl-2-(4-acetoxyphenyl)-3-(5-cyano-2- benzofuranyl)acrylat in Form von hellgelben Kristallen als Gemisch aus E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32 (3H, t), 2,36 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,30 (1H, s), 7,2-7,8 (8H, m).
  • b) Man löste 3,8 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-2-(4-acetoxyphenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)acrylates in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Tetrahydrofuran. Die resultierende Lösung wurde mit 750 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat vermischt und einer katalytischen Hydratisierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Futration wurde das resultierende Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei man 3,8 g Ethyl-2-(4-acetoxyphenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J = 16,2 und 7,0 Hz), 3,40-4,30 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, s), 7,86 (1H, s).
  • c) Man löste 8,1 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-2- (4-acetoxyphenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionates in 100 ml Ethanollösung, die 15 % Ammoniak enthielt, und man ließ die resultierende Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde die resultierende Reaktionslösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 5,62 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.
  • Schmp.: 140-142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t), 3,0-4,0 (3H, m), 4,1 (2H, q), 4,98 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,45 (2H), 7,75 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 46 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propionat
  • a) Man suspendierte 20 g 5-Bromsalicylaldehyd, 22,9 g 2- Brom-4-methoxyacetophenon und 27,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung zur Trockne eingeengt und dann mit Wasser vermischt, um die präzipitierten Kristalle abzufiltrieren. Nach Waschen mit Wasser und anschließender Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 14,02 g 5-Brom-2- (4-methoxybenzoyl)benzofuran in Form von farblosen Kristallprismen.
  • Schmp.: 143-146ºC.
  • IR (KBr): 1644, 1605, 1257 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,35 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (3H, m), 8,0-8,2 (3H).
  • b) Man suspendierte 15,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 5-Brom-2-(4-methoxybenzoyl)benzofurans und 6,09 g Kupfercyanid in 75 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und rührte die Suspension 5 Stunden bei 200 bis 220ºC im Stickstoffstrom. Nach dem Abkühlen verdünnte man die Reaktionslösung mit Chloroform, um die unlöslichen Bestandteile durch Filtration zu entfernen, und man wusch das resultierende Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Nach Trocknen der organischen Schicht und anschließendem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 6,60 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-5-benzofurancarbonitril als braunes Pulver.
  • IR (KBr): 2224, 1644 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,30 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d, J = 9 Hz), 8,42 (1H, s).
  • c) Man löste 1,85 g Ethyldiethylphosphonoacetat in 20 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 320 mg 60 %-iges Natriumhydrid zu der obigen Lösung und setzte das Rühren fort, bis die Reaktionslösung klar wurde. Nach 10 Minuten gab man 1,75 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 2-(4-Methoxybenzoyl)-5-benzofurancarbonitrils zu der obigen Reaktionslösung und erhitzte das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure vermischt, mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Dichlormethan-Gemisches als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 1,78 g Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyphenyl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,32 (1H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 7,56 (2H, s), 7,93 (1H, br).
  • d) Man löste 1,78 g des in obiger Stufe c) erhaltenen E/Z- Gemischs von Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyphenyl)acrylat in einem Lösungsmittelgemisch aus 6 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethanol. Zu der obigen Lösung gab man 200 mg 5 %-igen Palladium auf Kohle-Katalysator und unterwarf das Gemisch einer 1,5-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck. Nach Entfernen des Katalysators durch Futration wurde das resultierende Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei man 1,79 g Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s).
  • e) Man löste 1,79 g des in obiger Stufe d) erhaltenen Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionates in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und ließ die Lösung auf -50ºC abkühlen. Zu dieser Lösung tropfte man 10 ml Dichlormethanlösung, die 1,36 ml Bortribromid enthielt. Das resultierende Gemisch wurde stufenweise erwärmt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt, und die resultierende organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit gesättig ter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,34 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,3 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 6,15 (1H, br), 6,46 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, s), 7,76 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 47 Herstellung von Ethyl-2-(2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl)-5- hydroxybenzoat
  • a) Man löste 4,87 g 2-Formyl-5-methoxybenzoesäure in 30 ml Chloroform. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man eine Lösung von Diphenyldiazomethan in einem Lösungsmittelgemisch aüs Benzol/n-Hexan (1:1), die nach dem in Journal of the Chemical Society (Parkin I, S. 2030-2033, 1975) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, zu der obigen Lösung, bis die Reaktionslösung eine purpurartige, rote Farbe aufwies. Die resultierende Reaktionslösung wurde einer Reinigung durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemischs als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 8,2 g Diphenylmethyl-2-formyl-5-methoxybenzoat als viskoses Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 11,5 und 2,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (11H, m), 7,97 (1H, d, J = 11,5 Hz), 10,45 (1H, s).
  • b) Man löste 6,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Diphenylmethyl-2-formyl-5-methoxybenzoates und 8,1 g (5-Cyano-2- benzofuranyl) methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Methanol. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 2,91 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der obigen Lösung und rührte das Gemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Chloroform-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 8,2 g Diphenylmethyl-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)vinyl]-5-methoxybenzoat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,84 (1H, s), 3,88 (3H, s), 6,20-8,28 (19H, m).
  • c) Man löste 8,2 g des in obiger Stufe b) erhaltenen E/Z- Gemisches von Diphenylmethyl-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)vinyl]-5-methoxybenzoat in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Ethanol. Zu der obigen Lösung gab man 2,0 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat und unterwarf das Gemisch einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration engte man das resultierende Filtrat ein, um die präzipitierten Kristalle abzufiltrieren, wobei man 4,45 g 2-[2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl)-5- methoxybenzoesäure erhielt.
  • Schmp.: 179-182ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90-3,42 (4H, m), 3,75 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 und 2,2 Hz), 7,24 (1H, d&sub1; J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (2H, s), 8,06 (1H, s), 12,98 (1H, br).
  • FD MS (m/z): 321 (M&spplus;), 311, 283.
  • d) Man löste 4,45 g der in obiger Stufe C) erhaltenen 2- [2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl)-5-methoxybenzoesäure in 200 ml Ethanol, und die Lösung wurde mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure vermischt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung neuralisiert und das Ethanol wurde durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und dann aus n-Hexan kristallisiert, wobei man 4,11 g Ethyl-2- [2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxybenzoat in Form von farblosen Kristalinadeln erhielt.
  • Schmp.: 92-93ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,90-3,48 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,7 und 2,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,79 (1H, s).
  • e) Man löste 4,11 g des in obiger Stufe d) erhaltenen Ethyl-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl)-5-methoxybenzoates in 40 ml Dichlormethan und ließ die Lösung auf -78ºC abkühlen. Man tropfte 8,85 g Bortribromid bei derselben Temperatur zu der obigen Lösung, erwärmte das Gemisch allmählich auf -50ºC bis 0ºC und rührte 1 Stunde. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wusch man mit 4N Salzsäure und dann mit Wasser, trocknete anschließend und entfernte das Lösungsmittel. Danach wurde der resultierende Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 2,80 g der Titelverbindung in Form von prismatischen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 133-135ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96-3,50 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,45 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,7 und 2,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,56 (2H, s), 7,84 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 48 Herstellung von Ethyl-2-[2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5- hydroxyphenyl]acetat
  • a) Man suspendierte 2,0 g 2-(2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxybenzoesäure in 10 ml Benzol und vermischte die Suspension mit 1 ml Thionylchlorid. Durch 1-stündiges Rückflußerhitzen des resultierenden Gemisches und anschließendes Einengen zur Trockne erhielt man Säurechlorid als Rohprodukt.
  • Ein Lösungsmittelgemisch aus 10 ml n-Hexanlösung, die 10 % (G/V) Trimethylsilyldiazomethan, 1,3 ml Triethylamin, 10 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahydrofuran enthielt, ließ man auf -5ºC abkühlen. Unter Rühren tropfte man 5 ml einer Acetonitrillösung des oben hergestellten Säurechlorid-Rohproduktes zu. Die resultierende Reaktionslösung wurde 48 Stunden bei 0ºC gerührt, und das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Lösungsmittelqemisch aus 4 ml Collidin und 4 ml Benzylalkohol gelöst, und die resultierende Lösung wurde 7 Minuten bei 180ºC in einem Stickstoffstrom gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Benzol gelöst, mit 10 % Citronensäure gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/- Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 830 mg Benzyl-2-[2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxyphenyl)acetat erhielt.
  • Schmp.: 127-128ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (4H), 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 und 1,3 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (5H, s), 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77 (1H, s).
  • b) Man löste 855 mg des in obiger Stufe a) erhaltenen Benzyl-2-[2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxyphenyl]acetates in 20 ml Dichlormethan und ließ die Lösung auf -50ºC abkühlen. Zu dieser Lösung tropfte man 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 1,75 g Bortribromid enthielt, erhöhte anschließend die Temperatur stufenweise auf 15ºC und rührte 20 Minuten bei der erhöhten Temperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Einengen zur Trockne wurde der resultierende Rückstand in 30 ml Ethanol gelöst, das mit 2 ml Thionylchlorid vermischt war, und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Den so erhaltenen Rückstand reinigte man, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 680 mg der Titelverbindung in Pulverform.
  • Schmp.: 84-86ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (4H), 3,59 (2H, s), 4,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,19 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,55- 6,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 49 Herstellung von Ethyl-5-cyano-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-3- benzofurancarboxylat
  • a) Man löste 91,5 g (5-Brom-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid und 25 g p-Anisaldehyd in einem Lösungs mittelgemisch aus 180 ml Tetrahydrofuran und 180 ml Ethanol. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 27,58 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der obigen Lösung und rührte das Gemisch 18 Stunden. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, um die präzipitierten Kristalle abzufutrieren, wobei man 32,8 g 5-Brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl)benzofuran als eines der Stereoisomere erhielt.
  • Schmp.: 190-194ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,9 (3H), 7,25 (1H, d, J = 17 Hz), 7,31 (2H), 7,45 (2H, d), 7,62 (1H).
  • Das oben erhaltene Filtrat engte man zur Trockne ein, und den resultierenden Rückstand reinigte man, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 22 g 5-Brom-2-[2-(4- methoxyphenyl)vinyl]benzofuran als das andere Stereoisomer erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,84 (3H, s), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 14 Hz), 6,9 (2H, d), 7,24 (2H), 7,3 (2H, d), 7,38 (1H).
  • b) Man löste 84 g eines Gemisches der beiden in obiger Stufe a) erhaltenen Stereoisomere von 5-Brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl)benzofuran in 600 ml Dichlormethan. Unter Eiskühlung und Rühren gab man 18,5 ml Acetylchlorid zu der obigen Lösung und tropfte anschließend 28,9 ml Titantetrachlorid zu. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen zum Abdestillieren des Lösungs mittels. Danach suspendierte man den resultierenden Rückstand in Ether, um die unlöslichen Kristalle abzufiltrieren, wobei man 76 g 3-Acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl)benzofuran in Form von feinen, gelben Kristailnadeln erhielt (dasselbe Isomer ist aus E- und Z-Form gebildet).
  • Schmp.: 163-165ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 10 Hz), 7,4 (2H, m), 7,6 (2H, d, J = 10 Hz), 7,65 (2H, s), 8,08 (1H).
  • c) Man rührte ein Gemisch aus 20,7 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 3-Acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl]benzofurans, 6 g Kupfercyanid und 800 ml N-Methyl-2-pyrrolidon 8,5 Stunden bei 210 bis 220ºC in einem Stickstoffstrom. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, um die präzipitierten Bestandteile durch Filtration zu entfernen, und das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch Filtration wurde die resultierende organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterworfen, und das resultierende Produkt wurde mit Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 7,82 g 3-Acetyl-2-(2-(4-methoxyphenyl)vinyl)-5-benzofurancarbonitril in Form von feinen, gelben Kristallen.
  • Schmp.: 190-191ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 10 Hz), 7,50-7,80 (6H, m), 8,36 (1H).
  • d) Man löste 7,8 g des in obiger Stufe c) erhaltenen 3- Acetyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl)-5-benzofurancarbonitrils in einem Lösungsmittelgemisch aus 600 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Ethanol. Zu der obigen Lösung gab man 900 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat und unterwarf das Gemisch einer 3,5- stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das resultierende Filtrat zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach wusch man den so erhaltenen Rückstand mit Methanol, um die präzipitierten Kristalle abzufutrieren, wobei man 5,47 g 3-Acetyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-5-benzofurancarbonitril in Form von farblosen, prismatischen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 130-131ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 10 Hz), 7,05 (2H, d), 7,57 (2H, s), 8,33 (1H).
  • e) Man löste 5,2 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser und ließ die Lösung auf eine Temperatur von 0ºC oder weniger abkühlen. Unter Rühren tropfte man 2,7 ml Brom und dann 40 ml einer Dioxanlösung zu, die 4,14 g des in obiger Stufe d) erhaltenen 3-Acetyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5-benzofurancarbonitrils enthielt. Das resultierende Gemisch wurde 45 Minuten bei 0ºC gerührt und 1 Stunde mit Eis gekühlt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Wasser vermischt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestilheren. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,44 g 5-Cyano-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofurancarbonsäure erhielt.
  • Schmp.: 205-208ºC (Rekristallisation aus Methanol, feine, prismatische Kristalle).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,13 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,56 (2H, s), 8,34 (1H).
  • f) Man gab 1,81 g der in obiger Stufe e) erhaltenen 5-Cyano-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofurancarbonsäure zu 5 ml Thionylchlorid, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethanol vermischt und 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Die so präzipitierten Kristalle wurden abfutriert, wobei man 1,82 g Ethyl-5-cyano-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofurancarboxylat erhielt.
  • Schmp.: 135-139ºC (feine, prismatische Kristalle).
  • IR (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm&supmin;¹.
  • g) Man behandelte 1,78 g des in obiger Stufe f) erhaltenen Ethyl-5-cyano-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofurancarboxylates auf die in Stufe e) des Referenzbeispiels 46 beschriebene Weise, wobei man 2,27 g der Titelverbindung in Form von feinen Kristallnadeln erhielt.
  • Schmp.: 182-183ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (3H, t, J = 8,0 Hz), 3,0 (2H, m), 3,4 (2H, m), 4,4 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,7 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H), 8,29 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 50 Herstellung von Ethyl-[5-cyano-2-(2-(4-hydroxyphenyl]ethyl]-3- benzofuranyl]acetat
  • a) Man löste 128 g 5-Brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl]benzofuran als Gemisch von zwei Stereoisomeren in einem Lösungsmittelgemisch aus 1,3 l Tetrahydrofuran und 0,7 1 Ethanol. Die resultierende Lösung wurde mit 3,0 g Platindioxid vermischt und einer 4-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Danach entfernte man den Katalysator durch Filtration, engte das resultierende Filtrat ein und sammelte die so präzipitierten Kristalle durch Filtration und wusch sie mit Ethanol. Auf diese Weise erhielt man 97,08 g 5-Brom-2-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]benzofuran.
  • Schmp.: 109-111ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (4H, s), 3,77 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H).
  • b) Man behandelte 97 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 5-Brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzofurans auf die in Stufe b) des Referenzbeispiels 49 beschriebene Weise, wobei man 79,9 g 3-Acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzofuran erhielt.
  • Schmp.: 100-101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,52 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (2H, m), 8,05 (1H).
  • c) Man behandelte 79,9 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 3-Acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl) ethyl]benzofurans auf die in Stufe e) des Referenzbeispiels 49 beschriebene Weise, wobei man 64,2 g 5-Brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofurancarbonsäure erhielt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,00 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 8,00 (1H, d).
  • d) Man suspendierte 64,2 g der in obiger Stufe c) erhaltenen 5-Brom-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofurancarbonsäure in 900 ml Ethanol. Zu der obigen Suspension tropfte man unter Eiskühlung 30 ml Thionylchlorid. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß tropfte man zusätzlich 50 ml Thionylchlorid zu dem resultierenden Reaktionsgemisch, gefolgt von weiterem, 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand wurde mit Wasser vermischt, um die unlöslichen Bestandteile abzufiltrieren. Die so gesammelten unlöslichen Bestandteile wurden in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach wurde der resultierende Rückstand in Ethanol suspendiert und dann abfiltriert, wobei man 59,23 g Ethyl-5-brom-2-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofurancarboxylat erhielt. Schmp.: 73-75ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, t, J = 8,9 Hz), 3,10 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,80 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,33 (2H, m), 8,10 (1H).
  • e) Man löste 35,5 g des in obiger Stufe d) erhaltenen Ethyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofurancarboxylates in 400 ml Tetrahydrofuran und gab anschließend stufenweise 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid zu und rührte dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Benzol extrahiert. Danach wurde die resultierende organische Schicht mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, wobei man 30 g 5-Brom-3-hydroxymethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzofuran in Form von Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 65-75ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,95 (4H, s), 3,69 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,65 (1H).
  • f) Man suspendierte 30 g des in obiger Stufe e) erhaltenen 5-Brom-3-hydroxymethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzofurans in 150 ml Diethylether. Dazu gab man 12 Tropfen Pyridin. Unter Eiskühlung tropfte man zusätzlich 12 ml Thionylchlorid zu. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Danach wurde die resultierende organische Schicht mit Wasser und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend zur Trockne eingeengt, wobei man 28,3 g 5-Brom-3- chlormethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzofuran erhielt.
  • Schmp.: 70-75ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (4H, s), 3,76 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,31 (2H), 7,68 (1H).
  • g) Zu 75 ml Acetonitril gab man 10,82 g des in obiger Stufe 5) erhaltenen 5-Brom-3-chlormethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzofurans, 3,7 g Kaliumcyanid und 0,6 g 18-Krone-6- Ether. Das so hergestellte Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde mit Wasser vermischt und mit Benzol extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/n-Hexangemisches als Elutionsmittel unterwarf 1 wobei man 9,17 g 5-Brom-3-cyanomethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzofuran erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,95 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,80 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,33 (2H), 7,61 (1H).
  • h) Man gab 9,17 g des in obiger Stufe g) erhaltenen 5- Brom-3-cyanomethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzofurans in ein Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Ethanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzte das resultierende Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde die resultierende organische Schicht nacheinander mit Wasser, einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Auf diese Weise erhielt man 8,96 g Ethyl-[5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-3-benzofuranyl]acetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (4H, s), 3,34 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,28 (2H), 7,59 (1H).
  • i) Man behandelte 8,2 g des in obiger Stufe h) erhaltenen Ethyl-[5-brom-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofuranyl]acetates auf die in Stufe c) des Referenzbeispiels 49 beschriebene Weise, wobei man 4,5 g Ethyl-(5-cyano-2-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofuranyl]acetat in Form von farblosen Kristallnadeln erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (4H, s), 3,40 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,47 (2H), 7,81 (1H).
  • j) Man behandelte 4,45 g des in obiger Stufe i) erhaltenen Ethyl-[5-cyano-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzofuranyl)acetates auf die in Stufe e) des Referenzbeispiels 46 beschriebene Weise, wobei man 2,98 g der Titelverbindung in Form von farb losen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 134-136ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, s), 3,39 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,74 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,48 (2H), 7,80 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 51 Herstellung von Ethyl-3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-vl)ethyl]-4-ethoxy-5-hydroxyphenyl]propionat
  • a) 20,0 g Ferulasäure wurden in 250 ml Methanol gelöst und einer 3-stündigen katalytischen Reduktion unter Normaldruck in Gegenwart eines 10 % Palladium auf Kohle-Katalysators (50 % Wet Type) unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das resultierende Filtrat eingeengt, um die präzipitierten Kristalle abzufiltrieren, wobei man 19,3 g 3-(4- Hydroxy-3-methoxyphenyl)propionsäure erhielt.
  • Schmp.: 87-89ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,5-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,5-6,9 (3H, m).
  • b) Man löste 19,3 g der in obiger Stufe a) erhaltenen 3- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propionsaure in 300 ml Ethanol. Nach Zugabe von 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde das resultierende Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 23,0 g Ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propionat in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,6-6,9 (3H, m).
  • c) Man löste 10,0 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propionates in 300 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gab man 1,96 g 60 %-iges Natriumhydrid zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Es wurden 7,17 g Ethylbromid zugetropft. Nach 6-stündigern Erhitzen unter Rückfluß wurde die resultierende Reaktionslösung in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Da nach wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 5,6 g öliges Ethyl-3-(4-ethoxy-3- methoxyphenyl) propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,7-6,9 (3H, m).
  • d) Man löste 9,3 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Ethyl-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propionates in 10 ml Essigsäure, gab anschließend 7,4 g Chlormethylmethylether zu und rührte dann 22 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Xylol gelöst, und die Lösung wurde mit 8,54 g Triphenylphosphin vermischt. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden bei 70 bis 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen entfernte man das Xylol durch Dekantieren und ließ den verbleibenden Teil erstarren, indem man n-Hexan zugab, wobei man 6,0 g [5-Ethoxy-2-(2-ethoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid als Rohprodukt erhielt.
  • e) In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethanol löste man 1,5 g 5-Cyanobenzo[b]thiophen-2- carbaldehyd und 6,34 g des in obiger Stufe d) als Rohprodukt erhaltenen [5-Ethoxy-2-(2-ethoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]methyltriphenylphosphoniumchlorids. Man gab 1,83 g 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu und rührte anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethanol gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde mit 1,70 g eines 10 %-igen Palladium auf Kohle-Katalysators (50 % Wet Type) vermischt und einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen, bis der Wasserstoff vollständig absorbiert war. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Indem man den resultierenden Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter warf, erhielt man 1,2 g liges Ethyl-3-[2-(2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxy-5-methoxyphenyl]propionat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,84 (3H, 5)D 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 und 1,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s).
  • f) Man löste 2,1 g des in obiger Stufe e) erhaltenen Ethyl-3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl)-4-ethoxy-5- methoxyphenyl]propionates in 20 ml γ-Collidin, gab dann 7,94 g Lithiumiodid zu und erhitzte anschließend 18 Stunden unter Rückfluß. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst, mit 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure vermischt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die resultierende Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,0 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 und 1,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 52 Herstellung von Ethyl-3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-hydroxyphenyl]propionat
  • a) Man löste 33,5 g 6-Methoxy-2-tetralon in 27,6 ml Ethanol und gab dann 37,8 ml Ethylorthoformiat und einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, um die präzipitierten Kristalle zu isolieren, wobei man 5,82 g 3,4- Dihydro-2-ethoxy-6-methoxynaphthalin erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20-3,00 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, s), 6,60-7,00 (3H, m).
  • b) Man löste 5,8 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 3,4- Dihydro-2-ethoxy-6-methoxynaphthalins in einem Lösungsmittelgemisch aus 90 ml Ethanol und 10 ml Dichlormethan. Unter Rühren bei einer Abkühlungstemperatur von -20º wurden Ozonbläschen in die so hergestellte Lösung eingeleitet, um eine Oxidation zu bewirken. Es wurden 10 ml Dimethylsulfid stufenweise bei derselben Temperatur in die resultierende Reaktionslösung getropft, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand in 100 ml eines Tetrahydrofuran/Ethanol-Gemisches (1:1) gelöst. Dazu gab man nacheinander 12,5 g (5-Cyanobenzo[b]thien-2-yl)methyltriphenylphosphoniumchlorid und 4,46 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, gefolgt von 5-stündigem Rühren. Man engte die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck ein und reinigte den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf. Das so gereinigte Produkt wurde in 60 ml eines Ethanol/Tetrahydrofuran-Gemisches (1:1) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 3,9 g eines 10 %-igen Palladium auf Kohle- Katalysators (50 % Wet Type) vermischt. Indem man das so hergestelle Gemisch einer 3-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterwarf, erhielt man 2,75 g Ethyl-3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl)-5-methoxyphenyl]propionat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,2-3,4 (8H, m), 3,76 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,60-7,30 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (1H, s),
  • c) Man behandelte 2,75 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-methoxyphenyl)propionats wie in Stufe e) des Referenzbeispiels 46 beschrieben, wobei man 2,3 g der Titelverbindung in öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,4-3,34 (8H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,60 (1H, s), 6,50-7,20 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 53 Herstellung von Ethyl-2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat
  • a) Man löste 0,5 g 5-Brom-2-hydroxymethylbenzo[b]thiophen in 20 ml Dichlormethan und gab anschließend 230 mg Phosphortribromid zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit Wasser vermischt, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der resultierende Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 300 mg Kupfer-I-cyanid und anschließendem 2- stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man Toluol zu der Reaktionslösung, um die unlöslichen Bestandteile durch Futration zu entfernen, und das resultierende Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 200 mg 5-Brom-2-cyanomethylbenzo[b]thiophen erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,98 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,5 und 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • b) Man löste 12,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 5-Brom-2-cyanomethylbenzo[b]thiophens in 80 ml Ethanol und gab anschließend 1,0 ml Wasser und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Nach 7-stündigem Erhitzen unter Rückfluß vermischte man die resultierende Reaktionslösung mit 40 ml Ethanol, 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,5 ml Wasser und erhitzte das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung mit Wasser vermischt und mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat zu gleichen Mengen extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde nachein ander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 8,0 g Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)acetat erhielt.
  • Schmp.: 56-57ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (3H, t, J 7,0 Hz), 3,88 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,3 und 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • c) Man löste 800 mg des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-2-(5-brombenzo(b)thien-2-yl)acetates und 965 mg Diethylcarbonat in 4 ml N,N-Dimethylformamid. Unter Erhitzen auf 120 bis 130ºC in einem Ölbad gab man 162 mg Natriumhydrid (60 %) zu der obigen Lösung. Nach 10-minütigem Rühren bei derselben Temperatur gab man 30 mg Natriumhydrid (60 %) zu der Reaktionslösung und setzte das Rühren weitere 10 Minuten fort. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat in äquivalenten Mengen verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat- Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 600 mg Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonylacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,95 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,3 und 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz).
  • d) Man löste 6,2 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonylacetates und 5,2 g 4-Methoxybenzylchlorid in 30 ml N,N-Dimethylformamid. Bei Raumtemperatur gab man 1,34 g Natriumhydrid (60 %) zu der obigen Lösung und rührte das Gemisch 3 Stunden. Unter Eiskühlung wurde die resultierende Reaktionslösung mit einer 10 %-igen, wäßrigen Gitronensäurelösung vermischt, mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 8,2 g Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propionat erhielt.
  • Schmp.: 58-60ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (5H, s), 4,30 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,8 und 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • 5 e) Man löste 3,0 g des in obiger Stufe d) erhaltenen Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propionates in 25 ml Ethanol. Zu der obigen Lösung gab man 0,91 g in 2,5 ml Wasser gelöstes Kaliumhydroxid und rührte das Gemisch 4 Tage bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure vermischt und mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der resultierende Rückstand wurde in 60 ml Ethanol gelöst, mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure vermischt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen mit Eis wurde die resultierende Reaktionslösung zunächst mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 1,6 g Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propionat erhielt.
  • Schmp.: 62-65ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,5 und 7,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 13,5 und 7,3 Hz), 3,71 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8 und 2,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz).
  • f) Man behandelte 1,6 g des in obiger Stufe e) erhaltenen Ethyl-2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propionates auf die in Stufe c) des Referenzbeispiels 49 beschriebene Weise, wobei man 1,0 g Ethyl-2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-3- (4-methoxyphenyl)propionat erhielt.
  • Schmp.: 93-96ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 14,0 und 8,0 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14,0 und 8,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (1H, t), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, 6), 7,43 (1H, dd, J = 8,3 und 1,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, br).
  • g) Man behandelte 3,3 g des in obiger Stufe f) erhaltenen Ethyl-2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propionates auf die in Stufe e) des Referenzbeispiels 46 beschriebene Weise, wobei man 2,8 g der Titelverbindung erhielt.
  • Schmp.: 146-147ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 13,5 und 7,5 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 13,5 und 7,5 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (1H, t), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,3 und 1,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 54 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat
  • Man gab 1,04 g Diethylazodicarboxylat in 300 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 1 g Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)- 2-(4-hydroxyphenyl)propionat, 1,2 g (2S)-1-tert-Butoxycarbonyl- 2-pyrrolidinmethanol und 1,56 g Triphenylphosphin enthielt, und rührte das so hergestellte Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Reaktionslösung wurden 0,6 g (2S)-1- tert-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinmethanol, 0,78 g Triphenylphosphin und 0,52 g Diethylazodicarboxylat gegeben, gefolgt von weiterem, 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Danach wurde die so erhaltene Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, und man reinigte den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 790 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1,98 (4H, br), 3,0-4,2 (8H, m), 4,1 (2H), 6,37 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (2H), 7,76 (1H, s),
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 55 bis 61 wurden gemäß dem Verfahren des Referenzbeispiels 54 hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 55 Ethyl-3-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-Dyrrolidinyl]oxy]phenvl-3-(5-cyano-2-benzofuranylpropionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 56 Ethyl-5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-[2- (5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 2,96-3,76 (8H, m), 4,36 (2H, q), 4,90 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,8 und 2,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,52 (2H, s), 7,80 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 57 Ethyl-2-[5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2- [2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]phenyl]acetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 1,90- 2,30 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,36-3,70 (6H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90-5,12 (1H, br), 6,42 (1H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 0,87 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 58 Ethyl-2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-5-cyano-3-benzofurancarboxylat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (12H, m), 2,05 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,5 (6H, m), 4,4 (2H, q), 4,80 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,55 (2H), 8,30 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 59 Ethyl-3-[5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2- 2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxyphenyl]propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-3,30 (10H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 und 1,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,6 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 60 Ethyl-3-[5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2- [2-(5-cyano-2-benzo[b]thien-2-yl)ethyl]phenyl]propionat
  • Schmp.: 117-119ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,6- 3,6 (14H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,6-4,9 (1H, m), 6,50- 7,20 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 61 Ethyl-3-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,08 (1H, dd, J = 13,7 und 7,4 Hz), 3,30-3,70 (5H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00-4,30 (1H), 6,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 und 1,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 62 Herstellung von Methyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionat
  • Man löste 3 g 3-Hydroxytetrahydrofuran, 6,5 g Methyl-2-(4- hydroxyphenyl)-2-oxoacetat und 9 g Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran. Die so hergestellte Lösung wurde mit 6,5 g Diethylazodicarboxylat vermischt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 7,5 g Methyl-2-(4-((tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat in öliger Form erhielt.
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Tetrahydrofurßn und 50 ml Methanol löste man 2,2 g des oben erhaltenen Methyl- 2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy)phenyl]-2-oxoacetates und 3,6 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid. Unter Eiskühlung gab man 1,5 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der so hergestellten Lösung. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engte man die Reaktionslösung zur Trockne ein und reinigte den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man Methyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy)phenyl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Das so erhaltene Acrylsäurederivat wurde in 80 ml Methanol gelöst, mit 4 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat vermischt und dann einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das resultierende Filtrat zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Aceton- Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,5 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,0-2,3 (2H, m), 3,2 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,65 (3H, s), 3197 (2H, d), 3,8-4,2 (1H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,8 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 (2H, s), 7,79 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 63 Herstellung von Methyl-3-(5-cyano-2-indolyl)-2-[4-[((3R)- tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionat
  • Man löste 3,0 g (S)-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran, 6,6 g Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetat und 8,90 g Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran. Die so hergestellte Lösung wurde mit 6,0 g Diethylazodicarboxylat vermischt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 4,60 g Methyl-2-(4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat in öliger Form erhielt.
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol löste man 1,70 g des oben erhaltenen Methyl-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetates und 3,0 g (5-Cyano-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid. Zu der so hergestellten Lösung gab man unter Rühren und unter Eiskühlung 2,1 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und rührte anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Ver wendung eines Chloroform/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man Methyl-3-(5-cyano-2-indolyl)-2-[4-(((3R)- tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Das so erhaltene E/Z-Gemisch wurde in 50 ml Methanol gelöst, mit 4,0 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat ver mischt und dann einer 3-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Danach wurde der Katalysator durch Futration entfernt, das Lösungsmittel in dem resultierenden Filtrat abdestilliert und der so erhaltene Rückstand gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,50 g der Titelverbindung als viskoses, öliges Material.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,10 (1H, dd), 3,60 (3H, s), 3,78-4,10 (5H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,25 (1H, br), 6,80 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 10,00 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 64 Herstellung von Methyl-3-(5-cyano-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionat
  • a) In 80 ml Tetrahydrofuran löste man 5,0 g (S)-(+ )-3-Hydroxytetrahydrofuran, 3,3 g Ameisensäure und 17,0 g Triphenylphosphin. Unter Eiskühlung und unter Rühren wurden 12,0 g Diethylazodicarboxylat zu der obigen Lösung getropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur destillierte man das Lösungsmittel ab und reinigte den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man (S)-(+ )-Tetrahydro-3-furanylformiat erhielt, das anschließend in 50 ml Ethanol gelöst wurde. Unter Rühren gab man 5,0 g in 5 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid zu der obigen Esterlösung, gefolgt von 3-stündigem Rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in Diethylether gelöst und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Futration entfernt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,50 g (R)- (-)-3-Hydroxytetrahydrofuran als Rohprodukt.
  • b) Das in obiger Stufe a) erhaltene (R)-(-)-3-Hydroxytetrahydrofuran-Rohprodukt behandelte man auf die in Referenzbei spiel 63 beschriebene Weise, wobei man 1,50 g der Titelverbindung als viskoses, öliges Material erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,15 (1H, dd), 3,65 (3H, s), 3,80-4,20 (5H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 6,30 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 9,30 (1H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 65 Herstellung von Methyl-3-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat
  • a) Man löste 21,0 g 2-Acetyl-5-benzofurancarbonitril in 300 ml Dichlormethan. Unter Rühren bei einer Temperatur von -10ºC tropfte man 30 ml Dichlormethanlösung, die 18,2 g Brom enthielt, zu der obigen Lösung. Nach stufenweisem Erwärmen auf Eistemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit Chloroform vermischt und mit einer 10 %-igen, wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht und anschließendem Einengen zur Trockne wurde der resultierende Rückstand aus einem Benzol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 21,0 g 2-(2-Brom-1-oxoethyl)-5-benzofurancarbonitril in Form von farblosen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 156-158ºC.
  • IR (KBr): 2228, 1696, 1616, 1564, 1290, 1166, 1122 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,44 (2H, s), 7,60-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, s).
  • FD MS (m/z): 263 (M&spplus;), 265 (M&spplus;).
  • trockenem Methanol und gab anschließend 1,056 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2-(2-Brom-1-oxoethyl)-5-benzofurancarbonitrils zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernte man die unlöslichen Bestandteile durch Filtration und engte den resultierenden Rückstand zur Trockne ein. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 129 mg Methyl-2-(5-cyano-2- benzofuranyl)-2-oxoacetat in Form von farblosen Kristalinadeln erhielt.
  • Schmp.: 196-199ºC.
  • IR (KBr) : 1740, 1674, 1614, 1552 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,03 (3H, s), 7,66-7,96 (2H, m), 8,17 (2H, s),
  • FD MS (m/z): 321 (M&spplus; + 92), 229 (M&spplus;).
  • c) Man löste 3,1 g des in obigerstufe b) erhaltenen Methyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-oxoacetates und 6,2 g (4-Methoxyphenyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 2,19 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der obigen Lösung und setzte das Rühren 1 Stunde fort. Dann wurden zusätzlich 1,3 g (4-Methoxyphenyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid und 0,65 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren und anschließender Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man eine viskose und ölige olef mische Verbindung als Gemisch von E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,78 (1,5H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (1,5 H, s), 6,60 (9H, m).
  • Man löste die oben erhaltene olefinische Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol, gefolgt von einer Zugabe von 1,1 g Palladium -1H&sub2;O Bariumsulfat und anschließender, 3-stündiger katalytischer Hydrierung unter Normaldruck. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 4,2 g viskoses und öliges Methyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxy-phenyl) propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,20 (1H, dd, J = 14,4 und 7,8 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,4 und 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 7,8 und 7,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H), 7,82 (1H, s).
  • d) Man löste 4,2 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Me thyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionates in 150 ml Dichlormethan und ließ die Lösung auf -50ºC abkühlen. Unter Rühren tropfte man 30 ml einer Dichlormethanlösung zu, die 9,97 g Bortribromid enthielt. Die Temperatur der resultierenden Reaktionslösung wurde stufenweise auf 15ºC erhöht. Nach 30-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der resultierende Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, und das Lösungsmittel in den interessierenden, gepoolten Fraktionen wurde aufkonzentriert, wobei Kristalle präzipitiert wurden. Die so präzipitierten Kristalle wurden mit Benzol gewaschen und abfiltriert, wobei man 3,1 g Methyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propionat in Form von farblosen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 110-111ºC.
  • IR (KBr) 2228, 1722, 1594, 1518, 1272 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,18 (1H, dd, J = 14, 4 und 7,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,4 und 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J = 7,8 und 7,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, s), 7,83 (1H, s).
  • e) In 150 ml trockenem Tetrahydrofuran löste man 3,0 g des in obiger Stufe d) erhaltenen Methyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propionates, 1,92 g (3R)-1-tert- Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin und 2,69 g Triphenylphosphin. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 1,79 g Diethylazodicarboxylat zu der so hergestellten Lösung und setzte das Rühren 1 Stunde fort. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man ein Gemisch erhielt, das aus dem Ausgangsmaterial Methyl-2-(5-cyano-2-benzofuranyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)propionat und der Titelverbindung bestand.
  • Das so erhaltene Gemisch löste man in 100 ml Tetrahydrofuran. Dann gab man nacheinander 0,95 g (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin, 1,35 g Triphenylphosphin und 0,85 g Diethylazodicarboxylat zu. Das resultierende Gemisch rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde die resultierende Reaktionslösung wie oben beschrieben behandelt und gereinigt, wobei man 2,02 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 1,88-2,24 (2H, m), 3,10-3,60 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 (1H, t), 4,81 (1H, br), 6,61 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, s), 7,83 (1H, s).
  • FD MS (m/z) 321 (M&spplus;).
    • REFERENZBEISPIEL 66 Herstellung von Ethyl-3-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-4-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)butyrat
  • a) Man löste 14,2 g Ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)acetat in 150 ml Tetrahydrofuran. Zu der obigen Lösung gab man unter Rühren und Eiskühlung 2,6 g Natriumhydrid (Öltyp, 60 %) und rührte 20 Minuten weiter. Zusätzlich gab man 17,2 g 5-Brom-2-brommethylbenzo[b]thiophen zu. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung vermischt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 24,2 g Ethyl-3-(5-brombenzo[b]thien-2- yl)-2-ethoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2 (6H, t), 3,78 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,75- 7,0 (3H, m), 7,2-7,8 (5H, m).
  • b) Man gab 7,3 g in 20 ml Wasser gelöstes Kaliumhydroxid zu 200 ml einer Ethanollösung, die 24,2 g des in obiger Stufe a) erhaltenen3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl)propionates enthielt, und rührte das so hergestellte Gemisch 4 Tage. Die resultierende Reaktionslösung goß man in gekühlte, verdünnte Salzsäure, um die präzipitierten Kristalle abzufiltrieren. Die so gesammelten Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in 200 ml Ethanol gelöst, mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure vermischt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung konzentriert, mit Chloroform vermischt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 20 g Ethyl-3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2- (4-methoxyphenyl) propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t), 3,2 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,10 (2H, q), 6,82 (2H, d), 7,2- 7,8 (6H, m).
  • c) Man löste 20 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl- 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)propionates in 200 ml Tetrahydrofuran und gab anschließend 12 g Natriumborhydrid zu. Zu dem Gemisch tropfte man 80 ml Methanol unter Eiskühlung. Nach 3-stündigem Rühren wurde die resultierende Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren, und der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 16 g 3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-propanol erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,9-3,4 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,62-3,90 (2H, br), 6,70-7,80 (8H, m).
  • d) Man löste 16 g des in obiger Stufe c) erhaltenen 3-(5- Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-propanols in 40 ml Dichlormethan. Zu dem Gemisch gab man 6,3 ml Triethylamin und 4 ml Methansulfonylchlorid unter Rühren und Eiskühlung. Nach 2-stündigem Rühren bei derselben Temperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit Dichlormethan vermischt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 18,5 g 3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)propylmethansulfonat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,78 (3H, s), 3,9-4,5 (3H, m), 3,70 (3H, s), 4,3 (2H, m), 6,70-7,80 (8H, m).
  • e) Man löste 1,2 g Natriumcyanid bei einer Temperatur von 90ºC in 30 ml Dimethylsulfoxid. Dann gab man stufenweise 18,5 g 3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)propylmethansulfonat zu und rührte anschließend 1 Stunde bei 80ºC. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit einem Ethylacetat/Toluol- Gemisch vermischt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Die so präzipitierten Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man 5 g 3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)butyronitril erhielt. Dieselbe Verbindung erhielt man auch in einer Ausbeute von 2 g, indem man die aus dem Waschen der Kristalle resultierende Ethanollösung konzentrierte und das Konzentrat einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,5-2,7 (2H, br), 3,2-3,4 (3H, br), 3,76 (3H, s), 6,70-7,80 (8H, m).
  • MS m/z: 386, 388.
  • f) Man suspendierte 7 g des in obiger Stufe e) erhaltenen 3-(5-Brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)butyronitril in 80 ml Ethanol und gab dann 5 ml konzentrierte Schwefelsäure und einige Tropfen Wasser zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die so erhaltene Reaktionslösung mit Chloroform und Wasser vermischt und die resultierende organische Schicht getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, wobei man 6,3 g Ethyl-4-(5-brombenzo[b]thien-2- yl)-3-(4-methoxyphenyl)butyrat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,12 (3H, t), 2,65 (2H, dd), 3,10-3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, q), 6,70-6,95 (3H, m), 7,10 (2H, d), 7,20-7,40 (1H), 7,55 (1H, d), 7,72 (1H, d).
  • FAB MS (m/z): 433, 435.
  • g) Man löste 6,0 g des in obiger Stufe f) erhaltenen Ethyl-4-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)butyrates in 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und gab dann 1,6 g Kupfer-I- cyanid und eine katalytisch wirksame Menge Kupfersulfat zu. Das so hergestellte Gemisch rührte man bei einer Temperatur von 190 bis 200ºC in einem Argonstrom. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Reaktionslösung mit Ethylacetat und Toluol vermischt, dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Aceton- Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 4,5 g Ethyl-4-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)butyrat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t), 2,70 (2H, dd), 3,16-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, q), 6,85 (2H, d), 6,98 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,96 (1H, d).
  • h) Man löste 4,5 g des in obiger Stufe g) erhaltenen Ethyl-4-(5-Cyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)butyrates in 20 ml Dichlormethan. Zu der obigen Lösung, die man auf -70ºC abgekühlt hatte, gab man 3,4 ml Bortribromid. Das so hergestellte Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Zu der resultierenden Reaktionslösung gab man zerstossenes Eis, um eine Dichlormethanschicht zu sammeln, die anschließend getrocknet wurde, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Den resultierenden Rückstand löste man in 50 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren und Eiskühlung in einem Argonstrom gab man 1,9 g (3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin, 3,2 g Triphenylphosphin und 2,3 g Diethylazodicarboxylat zu dem resultierenden Gemisch. Das so hergestellte Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 4 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 2,65 (2H, dd), 3,15-3,70 (7H, m), 4,78-5,00 (1H, m), 6,80 (2H, d), 6,98 (1H, s), 7,17 (2H, d), 7,5 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 67 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonylpropionat
  • a) Man löste 20,2 g Ethyl-4-mercaptophenylacetat in 450 ml Tetrahydrofuran. Unter Eiskühlung und Rühren gab man 21,0 g (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin, 29,4 g Triphenylphosphin und 19,5 g Diethylazodicarboxylat zu der obigen Lösung. Das so hergestellte Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n- Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 7,0 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]phenyl]acetat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,7- 2,4 (2H, m), 3,2-4,4 (5H, m), 3,58 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,0-7,6 (4H, m).
  • b) Man löste 4,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]phenyl)acetates in 21 ml N,N-Dimethylformamid und gab dann 4,02 ml Diethylcarbonat zu. Unter Rühren bei einer Temperatur von 130ºC gab man 530 mg (60 %) Natriumhydrid zu der so hergestellten Lösung, rührte das resultierende Gemisch 10 Minuten, gab dann zusätzlich 106 mg Natriumhydrid zu und rührte weitere 10 Minuten. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,74 g Ethyl-2-[4-(((3S)-1-tert-butoxycarbonyl- 3-pyrrolidinyl)thio]phenyl)-2-ethoxycarbonylacetat in öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,4- 2,4 (2H, m), 3,0-4,0 (5H, m), 4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m).
  • c) Man löste 1,7 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-2-[4-[ ((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]phenyl]-2-ethoxycarbonylacetates in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml N,N-Dimethylformamid, gab anschließend 155 mg Natriumhydrid (60 %) zu und rührte dann 20 Minuten. Man gab 980 mg 2-Brommethylbenzo[b]thiophen-5-carbonitril zu der obigen Reaktionslösung und rührte das Gemisch 24 Stunden. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 2,05 g der Titelverbindung in öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,50- 2,50 (2H, m), 3,2-4,4 (5H, m), 3,89 (2H, s), 4,25 (4H, q, J = 7,2 Hz), 7,28 (4H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 und 1,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, dd).
    • REFERENZBEISPIEL 68 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-propionat
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethanol wurden 3,0 g (5-Cyanobenzo[b]thien-2-yl)methyltriphenylphosphoniumchlorid und 2,55 g Ethyl-2-[4-(((3S)- 1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,07 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der so hergestellten Lösung gegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/- Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Die so erhaltene Verbindung wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 5,0 g eines 10 %-igen Palladium auf Kohle-Katalysators (50 % Wet Type) ver mischt und einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 2,2 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 1,90- 2,20 (2H, m), 3,10-3,95 (7H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (1H, br), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J 9,0 und 1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 9,0 und 1,6 Hz), 7,94 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 69 bis 75 wurden gemäß dem in Referenzbeispiel 68 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 69 Ethyl-2-[4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)ethoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (18H, s), 2,90- 4,50 (8H, m), 6,80-7,35 (5H), 7,45 (1H, dd, J = 8,3 und 1,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 70 Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,00 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,60-4,30 (6H), 6,90 (2H, d, J = 10 Hz), 7,25 (2H, d, J = 10 Hz), 7,00-8,00 (4H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 71 Ethyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3- (5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,0 Hz)&sub1; 1,50 (9H, s), 1,70- 2,00 (4H, m), 3,20-4,00 (4H, m), 4,15 (2H, q), 4,30-4,60 (1H, br) , 6,80-8,10 (8H).
    • REFERENZBEISPIEL 72 Ethyl-2-[4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxy)phenyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,05- 4,40 (9H), 5,12 (1H, br), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 und 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,89 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 73 Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,80-2,25 (2H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 3,37 (1H, dd), 3,50-3,82 (1H, dd), 3,82-4,50 (4H, m), 4,80-5,10 (1H, m), 6,75-8,10 (8H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 74 Ethyl-2-[4-[((2R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15-1,50 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,80-2,60 (2H, m), 3,00-4,50 (8H, m), 4,80-5,10 (1H, m), 6,80-8,20 (8H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 75 Ethyl-2[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,10 (2H, m), 3,60 (6H, m), 3,83 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,85 (1H, br), 6,86 (2H, d) , 7104 (1H, s), 7,25 (2H), 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,04 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 76 Herstellung von Ethyl-(+)-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2- nyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat und Ethyl-(-)-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • Man trennte 5,0 g Ethyl-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl- 2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl)-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat unter Verwendung einer Säule zur optischen Isomertrennung in eine (+)- und eine (-)-Form, wobei man 2,5 g der (+)-Form und 1,7 g der (-)-Form der Titelverbindungen erhielt. (-)-Form:
  • Schmp.: 102-104ºC.
  • [α]²&sup4;D = -142,0º (c = 1,000, ETOH).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,64-3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s).
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 20∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: n-Hexan:Isopropanol = 70:30
  • Fließgeschwindigkeit 4 ml/Min.
  • Retentionszeit: 20 bis 23 Minuten.
  • (+)-Form:
  • Schmp.: 111-112ºC.
  • [α]²&sup4;D = +55,19 (c = 1,000, EtOH).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,64-3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s).
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 20∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: n-Hexan:Isopropanol = 70:30
  • Fließgeschwindigkeit: 4 ml/Min.
  • Retentionszeit: 23 bis 27 Minuten.
    • REFERENZBEISPIEL 77 Herstellung von Ethyl-(-)-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat und Ethyl- (+)-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3- (7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • Diese Verbindungen wurden auf die in Referenzbeispiel 76 beschriebene Weise hergestellt.
  • (-)-Form:
  • [α]²&sup4;D = -100,78º (c = 1,024, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 1,70- 1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, br), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d), 7,40-7,45 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s).
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 4,6∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: n-Hexan:Isopropanol = 90:10
  • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min.
  • Retentionszeit: 26,9 Minuten.
  • (+)-Form:
  • [α]²&sup4;D = +95,840 (c = 1,010, CNCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,50- 3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, br), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,45 (m, 1H, Ar-H), 7,52-7,57 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s).
  • HPLC: Säule: Säule auf Amylose-Basis, die zur Trennung von optischen Isomeren verwendet wird (CHIRALPAK AD, 4,6∅ x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: n-Hexan:Isopropanol = 90:10
  • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Min.
  • Retentionszeit: 31 Minuten.
    • REFERENZBEISPIEL 78 Herstellung von Ethyl-(+)-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2- pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat
  • Man löste 54,0 g 2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl)-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat unter Erhitzen in 400 ml trockenem Ethanol und gab 800 ml trockens n-Hexan zu der resultierenden Lösung. Zu dem so hergestellten Gemisch gab man 100 mg Natriumhydrid und Impfkristalle von Ethyl-(+ )-2-[4-[((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy)phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gerührte Gemisch zusätzlich mit 100 mg Natriumhydrid vermischt und das Rühren wurde zusätzlich 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wurden die präzipitierten Kristalle abfiltriert. Die so gesammelten Kristalle wurden aus 22 Volumina (G/V) eines Ethanol-/n-Hexan-Gemisches (30:70, G/V) umkristallisiert. Durch dreimaliges Wiederholen des Umkristallisationsschrittes erhielt man 37,0 g der Titelverbindung mit einer Diastereoisomer-Reinheit von 99,5 % oder mehr.
    • REFERENZBEISPIEL 79 Herstellung von Ethyl-(+)-2-[4-[((3S)-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat
  • Diese Verbindung wurde in dem Verfahren des Referenzbeispiels 78 ähnlicher Weise erhalten.
    • REFERENZBEISPIEL 80 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((2R)-1-tert-butoxycarbonyl-2- pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)2- ethoxycarbonylpropionat
  • Man löste 4,1 g Ethyl-2-(4-[((2R)-1-tert-butoxycarbonyl-2pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-2-ethoxycarbonylacetat in 100 ml Tetrahydrofuran. Bei Raumtemperatur wurde die so hergestellte Lösung mit 0,38 g 60 % Natriumhydrid gemischt und 30 Minuten gerührt. Unter Rühren bei Raumtemperatur tropfte man 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 2,1 g 2-Brommethylbenzo[b]thiophen-5-carbonitril enthielt, zu der resultierenden Reaktionslösung. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockne reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Chloroform-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 4,34 g der Titelverbindung in öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (6H), 1,46 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,88 (3H), 4,22 (6H),, 6,90 (3H), 7,20 (2H, d), 7,50 (1H), 7,78 (1H, d), 7,93 (1H, d).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 81 und 82 wurden gemäß dem in Referenzbeispiel 80 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 81 Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-2-[4-[(2- imidazolin-2-yl)methoxy]phenyl]propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (6H, t), 3,63 (4H, s), 3,89 (2H, s), 4,24 (4H), 4,69 (2H, s), 6,86 (3H), 7,27 (2H), 7,42 (1H), 7,76 (1H,), 7,88 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 82 Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzothiazolyl)-2-ethoxycarbonylpropionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (6H, t), 1,46 (9H, s), 2,09 (2H, br), 3,56 (4H, br), 4,13 (2H), 4,28 (4H, q), 4,85 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 83 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2- (ethoxycarbonylimino)hexahydropyrimin-5-yl]oxy]phenyl]propionat
  • Man löste 1,0 g Ethyl-2-[4-(2-(tert-butoxycarbonylamino)- 1-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)ethoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat in 2 ml Anisol. Zu der obigen Lösung gab man 10 ml Trifluoressigsäure unter Rühren und Eiskühlung und rührte das so hergestellte Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit n-Hexan gewaschen. Die resultierende Wasserschicht wurde mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak auf pH 9-10 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde in 20 ml trockenem Ethanol gelöst. Zu der so hergestellten Lösung gab man 300 mg Ethyl-N- (ethoxy(methylthio)methylen)carbamat, das gemäß dem in Journal of the Chemical Society, Parkin 1, 1973, 5. 2644-2646 beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war. Danach wurde das so hergestellte Gemisch 20 Stunden gerührt und das resultierende Präzipitat wurde abgetrennt, wobei man 560 mg der Titelverbindung erhielt.
  • Schmp.: 179-182ºC.
  • IR (KBr): 2230, 1725, 1638, 1512, 1337 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10-4,30 (11H, m), 4,50-4,80 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,03 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,31 und 1,75 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7,95 (1H, d), 8,70-9,50 (2H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 84 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyanobenzo[blthien-2-yl)-2-[4-[[2- (imino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]phenyl]propionathydrochlorid
  • a) Man löste 2,9 g Kaliumthiocyanat in 150 ml trockenem Aceton. Unter Rühren und Eiskühlung tropfte man 6,8 g in 20 ml Acetone gelöstes p-Nitrobenzylchlorformiat zu der obigen Lösung. Das so hergestellte Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, und das resultierende Gemisch wurde mit 1,15 g Methanol gemischt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert und mit Chloroform gewaschen, wobei man 2,88 g p-Nitrobenzylmethoxy(thiocarbamoyl)carbamat in Pulverform erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,03 (3H, s), 5,33 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,80 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • b) Man löste 3,5 g des in obiger Stufe a) erhaltenen p- Nitrobenzylmethoxy(thiocarbamoyl)carbamates und 1,79 g wasserfreies Kaliumcarbonat in einem Lösungsgemisch aus 40 ml Wasser und 40 ml Dioxan. Zu der so hergestellen Lösung wurden 1,72 g Dimethylsulfat stufenweise zugetropft und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Reaktionslösung gab man erneut 300 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und anschließend tropfenweise 300 mg Dimethylsulfat. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann konzentriert. Danach wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert und gründlich mit n-Pentan gewaschen, wobei man 3,23 g p-Nitrobenzyl-N-(methoxy(methylthio)methylen)carbamat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • c) In einer 10 ml Portion Anisol löste man 2,0 g Ethyl-2- [4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)ethoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat. Zu der obigen Lösung gab man unter Rühren und Eiskühlung 30 ml Trifluoressigsäure und rührte das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit n-Hexan gewaschen. Die resultierende Wasserschicht wurde mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der so hergestellten Lösung gab man 921 mg des in obiger Stufe b) erhaltenen p-Nitrobenzyl-N-(methoxy(methylthio)methylen)carbamates und rührte anschließend 18 Stunden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,5 g Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-((2-(p-nitrobenzyloxycarbonylimino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]phenyl]propionat in viskoser, öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-4,30 (1H, m), 4,40-4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, s), 7,10-7,56 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (2H, d, J = 8,75 Hz), 8,70-9,40 (2H, br).
  • d) In einer 100 ml Portion Ethanol löste man 1,5 g des in obiger Stufe c) erhaltenen Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)- 2-(4-[[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylimino)hexahydropyrimidin-5- yl]oxy]phenyl]propionates. Zu der so hergestellten Lösung gab man 0,5 g Ammoniumchlorid und 0,5 g eines 10 %-igen Palladium auf Kohle-Katalysators (50 % Wet Type). Das resultierende Gemisch wurde einer 2-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,0 g der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-3,90 (7H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50-4,80 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,01 (1H, s), 7,06-7,36 (5H), 7,44 (1H, dd, J = 7, Hz und 1,3 Hz), 7,81 (1H, s), 8,07 (2H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 85 Herstellung von Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[2-(1- pyrrolidin-2-yl)aminoethoxy]phenyl]propionathydrochlorid
  • Unter Rühren wurden 1,3 g Ethyl-2-[4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxy)phenyl)-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat in 50 ml Ethanol gelöst und dann gerührt. Zu dieser Lösung gab man 25 ml Ethanol, das 13 % (G/V) Salzsäure enthielt. Das so hergestellte Gemisch wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst und dann gerührt. Die so hergestellte Lösung wurde mit 782 mg 2-Ethoxy-1-pyrrolin gemischt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert, wobei man 1,1 g der Titelverbindung erhielt.
  • Schmp.: 212-215ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 1,16 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,20-4,40 (9H), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 und 1,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s), 10,04 (1H, br), 10,40 (1H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 86 Herstellung von Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-indolyl)propionat
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol löste man 5,0 g (5-Cyano-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid und 3,6 g Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert- butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 1,07 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der so hergestellten Lösung und rührte das Gemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-bu toxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-indolyl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Die so erhaltene Verbindung löste man in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol, und die resultierende Lösung wurde mit 5,0 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat gemischt und dann einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 3,5 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95-4,22 (7H, m), 4,75-4,90 (1H, br), 6,23 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,20-7,40 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,80 (1H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 87 bis 92 wurden gemäß dem in Referenzbeispiel 86 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 87 Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, br), 3,13 (1H, dd), 3,37-3,75 (3H, m), 3,97 (1H, dd), 4,70-4,90 (1H, br), 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 88 Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-1-methyl-2-indolyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (9H, 0s), 2,00-2,25 (2H, br), 3,13 (1H, dd), 3,60 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, dd), 4,75-4,90 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 89 Methyl-2-[4-(((3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-1-ethyl-2-indolyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 90 Methyl-2-[4-[((3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl1-3-(6-cyano-1-ethyl-2-indolyl)propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2,00- 2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 3,64 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 91 Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-[1-(2-chlorethyl)-6-cyano-2-indolyl]propionat
  • viskoses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 3,66 (3H, s), 4,20-4,60 (2H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,84 (2H, d), 7,20-7,80 (5H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 92 Methyl-2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]- 3-(6-cyano-1-ethyl-2-indolyl)propionat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (3H, t), 1,60-2,00 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30-3,40 (2H, m), 3,57 (1H, dd), 3,62-3,75 (2H, m), 3,90- 4,30 (3H, m), 4,35 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,58 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 93 Herstellung von Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-1-methyl-2-indolyl)propionat
  • 3,0 g Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-indolyl)propionat wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann unter Eiskühlung gerührt. Zu der obigen Lösung gab man 270 mg 60 %-iges Natriumhydrid und rührte 10 Minuten. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit 0,4 ml Methyliodid gemischt und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die so behandelte Reaktionslösung wurde mit einem Toluol/Ethylacetat- Gemisch verdünnt und dann mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der resultierenden organischen Schicht zum Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,0 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2,22 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 3,35-3,80 (5H, m), 3,63 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,75-5,00 (1H, br), 6,25 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,20-7,50 (2H, m), 7,90 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 94 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)propionat
  • 9,0 g (6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyltriphenylphosphonium-p-toluolsulfonat wurden in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden stufenweise 600 mg 60 %iges Natriumhydrid zugegeben. Das so hergestellte Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gab man zu der resultierenden Reaktionslösung 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 4,16 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-oxoacetat enthielt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das so erhaltene Reaktionsprodukt in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der resultierenden organischen Schicht zum Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 3,90 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl)acrylat in gelber, öliger Form als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. 2,58 g des so erhaltenen E/Z-Gemisches wurden in 40 ml Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 650 mg Palladiumoxid H&sub2;O Bariumsulfat vermischt und dann einer 5-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators durch Futration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatogra phie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,69 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 1,50- 3,90 (1611, m), 4,10 (2H, q), 4,82 (1H, m), 6,81 (2H, q, J = 9,0 Hz), 7,00-7,40 (5H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 95 Herstellung von Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzimidazolyl)propionat
  • a) 3,42 g 3,4-Diaminobenzonitril und 4,06 g Ethylchloracetolmidathydrochlorid wurden in 100 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert, wobei man 2,7 g 2- Chlormethyl-5-benzimidazolcarbonitril erhielt.
  • Schmp.: 144-146ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,83 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95 (1H, s).
  • b) Man löste 1,0 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2- Chlormethyl-5-benzimidazolcarbonitrils und 2,19 g Triphenylphosphin in 30 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzte die Lösung 1 Stunde bei 140ºC. Nach Abkühlen und Abdestillieren des Lösungs mittels löste man den so erhaltenen Rückstand und 2,03 g Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-2- oxoacetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethanol. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,1 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu der so hergestellten Lösung gegeben und das Gemisch wurde 72 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Si licagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,5 g öliges Ethyl-2-(4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzimidazolyl)acrylat als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. Das so erhaltene E/Z-Gemisch wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1,5 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat gemischt und dann einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators durch Futration und Abdestil lieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 320 mg der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 1,90- 2,30 (2H, br), 3,05-3,90 (6H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00-4,30 (1H), 4,70-4,95 (1H, br), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-8,10 (3H, m)
  • FD MS (m/z): 504 (M&spplus;), 505 (M&spplus; + 1).
    • REFERENZBEISPIEL 96 Herstellung von (+ )-((2S)-1-p-Toluolsulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat und (-)-((2S)-1-p-Toluolsulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat
  • a) Eine wäßrige Lösung, die 3 g in 10 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid enthielt, wurde zu 100 ml einer Methanollösung gegeben, die 22 g Methyl-2-[4[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat enthielt, und das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der verbleibende Teil mit Citronensäure auf pH 4-5 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Durch Trocknen des Extraktes zum Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 20 g 2-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]- 3-(6-cyano-2-indolyl)propionsäure.
  • IR (KBr): 3352, 2218, 1710, 1677 cm&supmin;¹
  • b) Man löste 20 g der in obiger Stufe a) erhaltenen 2-[4- ((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-3-(6- cyano-2-indolyl)propionsäure und 11,9 g ((25)-1-p-Toluolsulfonyl-2-pyrrolidinyl)methanol in 300 ml Dioxan. Die so hergestellte Lösung wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge 4- Dimethylaminopyridin und 9 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren und Eiskühlung gemischt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der präzipitierten Bestandteile durch Futration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 10,5 g (+ )-((2S)-1-p-Toluolsulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00-1,80 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,00-4,40 (12H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,10-7,90 (9H, m), 9,00 (1H, s).
  • Durch erneutes Eluieren der Säule mit demselben Lösungsmittelsystem erhielt man 9,5 g (-)-((25)-1-p-Toluolsulfonyl-2- pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,10-2,00 (4H, m), 1,44 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,95-4,10 (10H, m), 4,20 (2H, d), 4,70- 4,90 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,80 (9H, m), 9,20 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 97 Herstellung von Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-1-ethoxycarbonylmethyl-2-indolyl)propionat
  • Man löste 3,0 g Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat in 30 ml N,N-Dimethylformamid. Die so hergestellte Lösung mischte man unter Rühren und Eiskühlung mit 280 mg 60 %-igem Natriumhydrid und setzte das Rühren 20 Minuten bei derselben Temperatur fort. Die resultierende Reaktionslösung mischte man mit 0,7 ml Bromacetat und rührte das Gemisch 1 Stunde. Die so behandelte Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure gemischt, mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinig te man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Sihcagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 3,2 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, s), 3,02 (1H, dd), 3,30-3,70 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,80 (2H, s), 4,78-4,90 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,20-7,70 (5H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 98 Herstellung von 2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propanol
  • Man löste 2,7 g Methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat in 30 ml Tetrahydrofuran und gab anschließend 660 mg Natriumborhydrid zu. Zu der so hergestellten Lösung tropfte man 12 ml Methanol unter Eiskühlung und rührte das resultierende Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit einer 10 %-igen, wäßrigen Citronensäurelösung gemischt, mit Dichlormethan extrahiert und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-2,25 (2H, m), 2,48 (1H, t), 3,00-3,22 (2H, m), 3,40-3,69 (6H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 4,70- 4,90 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,65 (5H, m), 9,20 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 99 Herstellung von Ethyl-2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-hydroxypropyl]-6-cyano-1-indolacetat
  • Man löste 2,0 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propanol in 30 ml N,N- Dimethylformamid. Zu der obigen Lösung gab man 280 mg 60 %-iges Natriumhydrid unter Eiskühlung und rührte 20 Minuten bei derselben Temperatur weiter. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit 0,5 ml Ethylbromacetat gemischt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die so behandelte Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung gemischt, mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,5 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, s), 4,20 (2H, q), 4,50-4,90 (3H), 6,20 (1H, s), 6,78 (2H, d).
    • REFERENZBEISPIEL 100 Herstellung von 2-[2-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]pheny]ethyl]-6-indolcarbonitril
  • a) Man löste 1,31 g p-Hydroxybenzaldehyd, 1,87 g (3R)-1- tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin und 2,88 g Triphenylphosphin in 40 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man 1,91 g Diethylazodicarboxylat zu der so hergestellten Lösung und rührte das Gemisch 45 Minuten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Benzol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,9 g 4- ((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzaldehyd in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,89 (1H, s),
  • b) Man löste 0,93 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 4- [((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)benzaldehyds und 1,6 g (6-Cyano-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran. In der so hergestellten Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 490 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen gelöst, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 700 mg 2-[2-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]vinyl]-6-indolcarbonitril als Gemisch von E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (9H, s), 1,90-2,23 (2H, m), 3,30-3,70 (4H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 8,65 (1H, br).
  • c) Man löste 700 mg des in obiger Stufe b) erhaltenen 2- [2-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy[phenyl]vinyl]-6-indolcarbonitrils in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran. Zu der wie oben hergestellten Lösung gab man 70 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat und unterwarf das Gemisch einer 3-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 650 mg der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,10-7,65 (3H, m), 9,46 (1H, br).
    • REFERENZBEISPIEL 101 Herstellung von Ethyl-2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-6-cyano-1-indolacetat
  • Man löste 2,4 g 2-[2-(4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy)phenyl]ethyl]-6-indolcarbonitril in 50 ml N,N- Dimethylformamid. Zu der so hergestellten Lösung wurden 300 mg 60 %-iges Natriumhydrid unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei derselben Temperatur 20 Minuten gerührt. Zu dem obigen Gemisch gab man 0,76 ml Ethylbromacetat unter Rühren und Eiskühlung. Anschließend rührte man 1 Stunde. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung gemischt und mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan/Aceton-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 2,3 g der Titelverbindung in viskoser, öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2 (3H, t), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95 (4H, s), 3,30-3,60 (4H, m), 4,18 (2H, q), 4,70 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,00-7,60 (5H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 102 Herstellung von 2[[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]methyl1-5-benzofurancarbonitril
  • a) Man gab 5,07 g Kaliumhydroxid zu 30 ml Diethylenglykol und rührte das Gemisch bei Raumtemperatur, wobei man zusätzlich 5,5 g 80 % Hydrazindihydrat 2H&sub2;O und 5,0 g 5-Brom-2-(4-methoxybenzoyl)benzofuran zugab. Das so hergestellte Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung auf pH 4-5 eingestellt, mit Benzol extrahiert und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Isopropanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 3,95 g 5- Brom-2-(4-methoxybenzyl)benzofuran als braunes, öliges Material erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,40 (4H, m), 7,57 (1H, m).
  • b) 3,95 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 5-Brom-2-(4- methoxybenzyl)benzofurans und 1,67 g Kupfercyanid wurden in 20 ml N-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und die Suspension wurde in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 200 bis 220ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen löste man das resultierende Reaktionsprodukt in Chloroform und entfernte die unlöslichen Bestandteile durch Filtration. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Danach reinigte man den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n- Hexan/Isopropylether-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 3,10 g 2-(4-Methoxybenzyl)-5-benzofurancarbonitril erhielt.
  • Schmp.: 78-80ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d), 7,46 (2H), 7,78 (1H, s).
  • c) Man löste 3,0 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 2-(4- Methoxybenzyl)-5-benzofurancarbonitrils in 30 ml Dichlormethan und kühlte die Lösung auf -50ºC ab. Unter Rühren wurden 20 ml einer Dichlormethanlösung, die 2,23 ml Bortribromid enthielt, zu der obigen Lösung getropft. Nach stufenweisem Erwärmen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert, wobei man 2,48 g 2-(4-Hydroxybenzyl)-5-benzofurancarbonitril in Form von gelben Kristallprismen erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,02 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d), 7,48 (2H), 7,81 (1H, s).
  • d) In 50 ml Tetrahydrofuran löste man 1,50 g des in obiger Stufe c) erhaltenen 2-(4-Hydroxybenzyl)-5-benzofurancarbonitrils, 2,37 g Triphenylphosphin und 1,21 g 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die so hergestellte Lösung mit 1,57 g Diethylazodicarboxylat gemischt und das Rühren 40 Stunden fortgesetzt. Nach Abdestil lieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,30 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallnadeln. Schmp.: 144-146ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (9H, s), 1,60-2,00 (4H, m), 3,20-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,44 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 (2H), 7,79 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 103 Herstellung von 3-[3-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propyl]-5-benzofurancarbonitril
  • a) Man löste 2,14 g (5-Cyano-3-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid und 0,7 g 4-Methoxyphenylacetaldehyd in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethanol. Die so hergestellte Lösung wurde mit 0,71 g 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen gemischt und 24 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 0,86 g gelbes und öliges 3-[3-(4-Methoxyphenyl)allyl]-5-benzofurancarbonitril als Gemisch von E- und Z- Form erhielt. Das so erhaltene E/Z-Gemisch wurde in 100 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck in Gegenwart von 370 mg eines 5 %- igen Palladium auf Kohle-Katalysators unterworfen. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,6 g 3-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]-5-benzofurancarbonitril erhielt. Die so erhaltene Methoxyverbindung löste man in 20 ml Dichlormethan. Unter Rühren bei -40ºC tropfte man zu der resultierenden Lösung 10 ml einer Dichlormethanlösung, die 0,4 ml Bortribromid enthielt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 280 mg 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-5-benzofurancarbonitril.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,0 (2H, m), 2,64 (4H, m), 6,80 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,79 (1H).
  • b) In 20 ml Tetrahydrofuran löste man 280 mg des in obiger Stufe a) erhaltenen 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-5-benzofurancarbonitrils, 280 mg (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin und 400 mg Triphenylphosphin. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die so hergestellte Lösung mit 265 mg Diethylazodicarboxylat gemischt und das Rühren wurde 24 Stunden fortge setzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines n-Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 400 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 2,05 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3,60 (4H, br), 4,85 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,53 (3H, m), 7,83 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 104 Herstellung von 4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehyd
  • In 50 ml Tetrahydrofuran löste man 3,04 g Vanillin, 3,74 g (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin und 5,24 g Triphenylphosphin. Die so hergestellte Reaktionslösung wurde mit 4,00 g Diethylazodicarboxylat gemischt, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der resultierenden Reaktionslösung reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Ethanol/Chloroform-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 5,0 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,02 (1H, br), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 105 Herstellung von 4-[[4-(N-Acetyl)aminomethylcyclohexyl]methoxy]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Referenzbeispiel 104 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,80-2,10 (10H, m)&sub1; 3,13 (2H, dd, J = 6,1 und 6,1 Hz), 3,84 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,56 (1H, br), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,88 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 106 Herstellung von 3-Acetoxy-4-[((3S)-1-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzaldehyd
  • a) Man löste 5,5 g 4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehyd in 20 ml Dichlormethan und gab dann 30 ml Ameisensäure zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Lösungsmittel und Ameisensäure wurden unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde mit 2,68 g Acetylchlorid gemischt, und es wurden 8,63 g Triethylamin unter Eiskühlung zugetropft. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der so erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die resultierende organische Schicht getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 4,3 g 4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehyd als viskoses Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,04 (5H, m), 3,50-4,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, br), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s).
  • b) Man löste 4,3 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 4- [((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehyds in 40 ml Dichlormethan und kühlte die Lösung auf -70ºC ab. Unter Rühren wurden zu der obigen Lösung 12,6 g Bortribromid getropft. Die so hergestellte Reaktionslösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Anschließend wurde sie mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Chloroform/n-Hexan-Lösungsmittelsystem kristallisiert, wobei man 2,0 g 4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy)-3-hydroxybenzaldehyd erhielt. Die so erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;:DMSO-d&sub6; = 9:1) 6: 2,00-2,50 (5H, m), 3,50-4,00 (4H, m), 5,32 (1H, br), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22-7,58 (2H, m), 9,81 (1H, s).
  • c) Man suspendierte 1,1 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]3-hydroxybenzaldehyds in 5 ml Pyridin und gab anschließend 0,86 g Essigsäureanhydrid zu. Das so hergestellte Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trocknen der resultierenden Reaktionslösung unter reduziertem Druck, reinigte man den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Ethanol/Chloroform-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,30 g der Titelverbindung in öliger Form.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,40-3,90 (4H, m), 5,60 (1H, br), 6,90-7,90 (3H, m), 9,90 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 107 Herstellung von 4-[(1-Trityl-4-imidazolyl)methoxy]benzaldehyd
  • Man löste 1,22 g p-Hydroxybenzaldehyd und 4,08 g 4-Chlormethyl-1-tritylimidazol in 40 ml N,N-Dimethylformamid, gab anschließend 1,66 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu und rührte dann 40 Stunden bei Raumtemperatur. Die so hergestellte Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Benzol verteilt und die resultierende organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt. Den resultierenden Rückstand reinigte man, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, und man kristallisierte das so gereinigte Produkt aus einem n-Hexan/Benzol-Lösungsmittel system. Auf diese Weise erhielt man 2,3 g der Titelverbindung.
  • Schmp.: 181-182ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,09 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,00- 7,40 (17H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,88 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 108 Herstellung von 2-[2-[4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3- hvdroxyphenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril
  • a) Es wurden 1,3 g 3-Acetyloxy-4-[((3S)-1-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzaldehyd und 2,22 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Ethanol gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 0,943 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und anschließendem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Gemisch gab man zusätzlich 1,88 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen und 3 ml Wasser und rührte anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die so hergestellte Reaktionslösung wurde mit einer 10 %-igen, wäßrigen Gitronensäurelösung auf pH 4-5 eingestellt und unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,8 g 2- [2-[4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxyphenyl]vinyl]-5-benzofurancarbonitril als pulverförmiges Gemisch von E- und Z-Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00-2,50 (5H, m), 3,40-4,00 (4H, m), 5,00 (1H, br), 6,30-7,90 (9H, m).
  • b) Man löste 1,8 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2-[2- [4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxyphenyl]vinyl]- 5-benzofurancarbonitrils in einem Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Ethanol und unterwarf die Lösung einer 5-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck in Gegenwart von 340 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und nach Einengen des Filtrates wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert, wobei man 1,6 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhielt.
  • Schmp.: 191-193ºC.
  • IR (KBr): 2224, 1644, 1512 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,09 (3H, s), 2,00-2,50 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,50-3,90 (4H, m), 4,96 (1H, br), 6,40 (1H, S), 6,50-6,90 (3H, m), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 109 und 110 wurden nach dem in Referenzbeispiel 108 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 109 2-[2-[4-[[4-(N-Acetyl)aminomethylcyclohexyl]methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril
  • Schmp.: 159-161ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,80-2,10 (10H, m), 1,99 (3H, s), 3,04 (4H, s), 3,19 (2H, dd, J = 6,1 und 6,1 Hz), 3,63 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H), 7,79 (1H).
    • REFERENZBEISPIEL 110 2-[2-[4-[(1-Trityl-4-imidazolyl)methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril
  • Schmp.: 165-167ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,03 (4H, s), 4,97 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,90-7,70 (2211, m), 7,78 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 111 Herstellung von 2-[2-[4-[(1-Imidazolyl)methyl]phenyl]ethyl]-5- benzofurancarbonitril
  • a) Man löste 911 mg 4-Hydroxymethylbenzaldehyd und 2,0 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Ethanol, gab dann 845 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu und rührte anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 2,3 g 2-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)vinyl]- 5-benzofurancarbonitril als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. 2,3 g des so erhaltenen E/Z-Gemisches wurden in einem Lösungs mittelgemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde einer 7-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck in Anwesenheit von 800 mg Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 835 mg 2-(2-(4-Hydroxymethylphenyl)ethyl]-5-benzofurancarbonitril als Kristalle erhielt.
  • Schmp.: 123-124ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 (1H, s), 3,10 (4H, s), 4,67 (2H, s), 6,41 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s).
  • b) Man löste 835 mg des in obiger Stufe a) erhaltenen 2- [2-(4-Hydroxymethylphenyl)ethyl]-5-benzofurancarbonitrils in 15 ml Thionylchlorid und rührte die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wurde das Thionylchlorid abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde zusammen mit 550 mg N-Acetylimidazol und 600 mg Natriumiodid in 30 ml Acetonitril gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 800 mg der Titelverbindung in Form von braunen Kristallen.
  • Schmp.: 72-73ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,08 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,00-7,18 (5H, m), 7,49 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 112 Herstellung von 4-2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoesäure
  • a) Man löste 5,17 g Methyl-4-formylbenzoat und 13,97 g (5- Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol. Es wurden 5,02 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen unter Rühren und Eiskühlung zu der so hergestellten Lösung gegeben und anschließend 2 Stunden gerührt. Durch Abtrennung der präzipitierten Kristalle mit einem Filter erhielt man 4-(2-(5-Cyano- 2-benzofuranyl)vinyl]benzoat als Gemisch von E- und Z-Form. Die so erhaltenen Kristalle wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde einer 2-stündigen katalytischen Hydrierung unter Normaldruck in Gegenwart von Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Futration und Einengen des resultierenden Filtrates reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 8,1 g Methyl-4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoat in Form von Kristallprismen erhielt.
  • Schmp.: 114-115ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,13 (4H, s), 3,90 (3H, s), 6,31 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • b) Man löste 1,5 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Me thyl-4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl)benzoat in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethanol, gab dann 11 ml einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung zu und rührte anschließend 14 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde die resultierende Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, und die so präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 1,41 g der Titelverbindung.
  • Schmp.: 234-235ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,13 (4H, s), 6,70 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 113 Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril
  • 1,35 g 4-[2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoesäure wurden 2 Stunden in 15 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Thionylchlorid abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde in 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung getropft, die 1,0 g 1-Methylpiperazin enthielt, und unter Eiskühlung gerührt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der resultierende Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,35 g der Titelverbindung in Form von Kristallen.
  • Schmp.: 115-116ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, br), 3,11 (4H, s), 3,64 (4H, br), 6,42 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s).
    • REFERENZBEISPIEL 114 Herstellung von 2-[2-[4-[[(2-Pyrazinyl)aminolcarbonyl)pheny]ethyl]-5-benzofurancarbonitril
  • a) Bei Raumtemperatur löste man 1 g 4-[2-(5-Cyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoesäure und 578 mg 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml Dichlormethan, gab dann 780 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte anschließend 3 Stunden bei derselben Temperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Das so gereinigte Produkt wurde aus einem Benzolin-Hexan-Gemisch kristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,1 g 2-[2-[4-[[(1-Benzotriazolyl)oxy]carbonyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril in Pulverform.
  • Schmp.: 171-172ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,14 (4H, s), 6,48 (1H, s), 7,30-8,30 (11H, m) MS (m/z): 409 (M&spplus; + 1)
  • b) Man löste 100 mg des in obiger Stufe a) erhaltenen 2- [2-[4-[[(1-Benzotriazolyl)oxy]carbonyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitrils und 23,3 mg Aminopyrazin in 2 ml N,N-Dimethylformamid. Die so hergestellte Lösung wurde mit 13,0 mg 60 %-igem Natriumhydrid vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 55 mg der Titelverbindung in Pulverform erhielt.
  • Schmp.: 183-185ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,17 (4H, s), 6,42 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9, Hz), 8,26 (1H, dd, J = 3,0 und 1,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3, Hz), 8,65 (1H, br), 9,74 (1H, d, J = 1,6 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 115 Herstellung von Methyl-[5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]phenyl]oxyacetat
  • a) In 40 ml Tetrahydrofuran löste man 1,38 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 1,87 g (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin und 2,88 g Triphenylphosphon. Die so hergestellte Lösung wurde mit 1,91 g Diethylazodicarboxylat vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 1,2 g 4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2- hydroxybenzaldehyd in viskoser, öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,36 (2H, m), 3,30-3,75 (4H, m), 4,94 (1H, quint), 6,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,0 und 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,45 (1H, s).
  • b) Man löste 1,27 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 4- [((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-hydroxybenzaldehyds und 0,884 g Ethylbromacetat in 100 ml Aceton. Die so hergestellte Lösung wurde mit 1,12 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vermischt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernte man die unlöslichen Bestandteile durch Filtration und destillierte das Lösungsmittel ab. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, wobei man 1,44 g Ethyl-[2-formyl-5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxyacetat in viskoser, öliger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1147 (9H, s), 2,00- 2,28 (2H, m), 3,36-3,70 (4H, m), 4,28 (2H, q), 4,71 (2H, s), 4,94 (11H quint), 6,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,8 und 2,2 Hz), 7,84 (1H, s), 10,39 (1H, s).
  • c) Man löste 1,44 g des in obiger Stufe b) erhaltenen Ethyl-[2-formyl-5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxyacetates und 1,71 g (5-Cyano-2-benzofuranyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol. Die so hergestellte Lösung wurde mit 0,664 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen vermischt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Benzol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 1,8 g einer olefinischen Verbindung als Gemisch von E- und Z-Form erhielt. 1,8 g der so erhaltenen olefinischen Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde einer katalytischen Hydrierung unter Normaldruck in Gegenwart von 0,22 g Palladiumoxid 1H&sub2;O Bariumsulfat unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Benzol/Ethylacetat-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Auf diese Weise erhielt man 1,6 der Titelverbindung in viskoser, öliger Form. (Während der Reaktion fand eine Umesterung statt.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 1,96-2,08 (2H, m), 3,08 (4H, s), 3,36-3,68 (4H, m), 3,80 (3H, m), 4,62 (2H, s), 4,80 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,43 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, s), 7,77 (1H, s).
    • BEISPIEL 1 Ethyl-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid
  • Man löste 1,96 g Ethyl-2-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat in 150 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung und ließ sie anschließend 18 Stunden stehen. Man engte die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck zur Trockne ein, löste den so erhaltenen Rückstand in 300 ml einer Ethanollösung, die 15 % (G/V) Ammoniak enthielt und ließ die Lösung 18 Stunden stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol- Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, unterworfen, wobei ein Wasser/Acetonitril-Gemisch als Elutionsmittel verwendet wurde. Die so gepoolten, interessierenden Fraktionen wurden einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterworfen, wobei man eine Säule, die mit Octadecyl-Silicagel gepackt war, und als Elutionsmittel ein Wasser/Acetonitril-Gemisch verwendete. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 610 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0), 1,90-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 5,08 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,25 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 17 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.
    • BEISPIEL 2 Ethyl-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S,4S)-2-carbamoyl- 4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-3,20 (2H, m), 3,00-4,50 (8H, m), 5,00-5,30 (1H, br), 6,71 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,00-10,00 (6H).
    • BEISPIEL 3 Ethyl-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S,4S)-2-dimethylcarbamoyl-4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-3,30 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,00-4,20 (7H, m), 4,70 (1H, br), 5,10 (1H, br), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,80 (1H, br), 9,10 (2H, br), 9,34 (2H, br), 10,08 (1H, br).
    • BEISPIEL 4 Ethyl-2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-(4-[((3S)-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-2,30 (2H, br), 2,70-3,70 (6H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,08 (1H, br), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,33 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,80 (2H, br).
    • BEISPIEL 5 Ethyl-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3- pyrrolidinyl)oxy]phenylpropionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0-2,2 (2H, m), 3,0-3,8 (6H, m), 4,07 (2H, q), 4,5-4,7 (1H, m), 5,13 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,73 (2H, s), 8,13 (1H, s), 9,21 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,4- 10,0 (2H, br).
    • BEISPIEL 6 Ethyl-3-(5-amidino-3-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,06 (3H, t), 2,10 (2H, br), 3,0-3,7 (7H), 4,05 (2H, q), 5,09 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,77 (3H), 8,21 (1H, s), 9,2-9,8 (6H).
    • BEISPIEL 7 Ethyl-2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz)&sub1; 2,00-2,35 (2H, m), 2,90-3,60 (8H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,20 (1H, br), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,9 Hz und 2,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,50-10,20 (2H, br).
    • BEISPIEL 8 Ethyl-[2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]acetatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,0-2,30 (2H, m), 3,02 (4H, s), 3,00-4,00 (6H, m), 4,90 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,12 (1H, br), 6,80-7,00 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,29 (2H, br), 9,45 (2H, br), 9,40- 10,10 (2H, br).
    • BEISPIEL 9 Ethyl-5-amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-3-benzofurancarboxylatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,36 (3H, t), 2,08 (2H, m), 4,30 (2H), 5,00 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,83 (2H), 8,34 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,51 (4H, br).
    • BEISPIEL 10 Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 5,08 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,19 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 11 Ethyl-3-(6-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (3H, t), 2,10 (2H, m), 3,30 (7H, m), 4,0 (2H, q), 5,05 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,60- 7,90 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,10 (2H, br) , 9,35 (2H, br), 9,40 (2H, br).
    • BEISPIEL 12 Ethyl-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (3H, t), 1,28 (3H), 1,83 (2H, br), 2,08 (2H, br), 2,90-3,20 (5H, br), 3,90-4,40 (3H, m), 4,62 (1H, br), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,34 (2H), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,90-9,40 (6H, br).
    • BEISPIEL 13 Ethyl-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[((3R)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NNR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10-2,30 (2H, br), 3,17 (1H, dd), 3,20-3,40 (2H, m), 3,90-4,40 (5H, m), 5,14 (1H, br), 6,37 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,99 (2H, br), 9,32 (2H, br), 9,50-9,70 (2H, br).
    • BEISPIEL 14 Ethyl-3-(6-amidino-1-methyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Umesterung durch Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel) (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, q), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,50-7,70 (2H, m), 8,25 (1H, s), 9,30-10,10 (6H).
    • BEISPIEL 15 Ethyl-3-(6-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]pronionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,80-8,10 (4H, m), 8,51 (1H, s), 9,40 (2H, br), 9,58 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 16 Ethyl-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,10-3,80 (7H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,10 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,10 (5H, m), 8,44 (1H, m), 9,41 (2H, br), 9,59 (2H, br), 9,30-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 17 Ethyl-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)methoxylphenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,15-3,50 (5H, m), 3,81 (2H, d), 3,95-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s), 9,29 (2H), 9,53 (2H).
    • BEISPIEL 18 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)methoxy]phenyl]propionsäuredihydrochloridmonohydrat
  • Man löste 1,51 g Ethyl-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4- piperidinyl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid in 50 ml konzentrierter Salzsäure und ließ die Lösung 62 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Behälter stehen. Nach Trocknen der resultierenden Reaktionslösung unter reduziertem Druck reinigte man den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn auf eine Säule gab, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: HP-20) gepackt war. Danach wurden die interessierenden eluierten Fraktionen gepoolt und mit einer geringen Menge Ethanol vermischt, und dann wurden die so präzipitierten Kristalle abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 0,79 g der Titelverbindung in Form von Kristallen.
  • Schmp.: 285-287ºC (Zers.).
  • (Da die Löslichkeit des so gebildeten Produktes gegenüber jeglichem Lösungsmittel sehr gering war, wurde die Verbindung mit Salzsäure zum Dihydrochlorid umgewandelt und dann vor der NMR- Messung getrocknet.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,45-1,60 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,95- 2,05 (1H, br), 2,8-2,9 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75-7,80 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,8-8,9 (1H, br), 9,33 (2H), 9,54 (2H).
    • BEISPIEL 19 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ptropionsäuredihydrochlorid
  • 3,2 g Ethyl-3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid wurden in 80 ml 2 N Salzsäure gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den resultierenden Rückstand, indem man ihn einer säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und von 5-10 % Acetonitril als Elutionsmittel unterzog. Danach wurden die interessierenden der so eluierten Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,25 g der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m), 4,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,10 (1H, br), 6,74 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,22 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 20 bis 26 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 19 hergestellt.
    • BEISPIEL 20 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-(((2S,4S)-2-dimethylcarbamoyl-4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,80-3,00 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,00-3,70 (4H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,70 (1H, br), 5,12 (1H, br), 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, br), 9,30 (2H, br), 9,46 (2H, br), 10,80 (1H, br).
    • BEISPIEL 21 2-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,30 (2H, m), 2,90-3,70 (6H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,06 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, s), 8,14 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,47 (2H, br), 9,80 (2H, br).
    • BEISPIEL 22 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-3-(4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,0-2,2 (2H, m), 3,0-4,0 (6H, m), 4,6 (1H, m), 5,10 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (2H, s), 8,16 (1H, s), 9,30 (2H, br) , 9,46 (2H, br) , 9,6-10,0 (2H, br).
    • BEISPIEL 23 2-[2-(5-Amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoesäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,30 (2H, m), 2,90-3,70 (8H, m), 4,96 (1H, br), 6,75 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,9 und 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,75 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,25 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 24 [2-[2-(5-Amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]essigsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95-2,30 (2H, m), 3,03 (4H, s), 5,04 (1H, br), 6,68-6,90 (3H, m), 7,14 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,74 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,38 (2H, br), 9,66 (2H, br), 9,00-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 25 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff),
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,40 (2H, m), 3,00-4,10 (7H, m), 5,14 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,24 (2H, br), 9,47 (2H, br), 9,00-10,20 (2H, br).
    • BEISPIEL 26 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-3,70 (6H, m), 4,01 (1H, m), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,00-10,50 (6H).
    • BEISPIEL 27 Ethyl(+ )-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid
  • Man löste 123,1 g Ethyl-(+ )-2-[4-(((3S)-1-tertbutoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat in einem Lösungsmittelgemisch aus 480 ml Dichlormethan und 1286 ml Ethanol. Unter Rühren bei -10ºC leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung und ließ die resultierende Lösung 26 Stunden bei einer Temperatur von -8 bis -5ºC stehen. Danach wurde die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 10ºC oder weniger eingeengt, wobei man 154 g öliges Material erhielt. Das so erhaltene ölige Material löste man in 1480 ml Ethanol und während man die innere Temperatur bei -10ºC oder weniger hielt, leitete man Ammoniakgas ein, bis dessen Konzentration 21% (G/G) oder mehr betrug. Nachdem man die Temperatur 107 Stunden bei -8 bis -5ºC gehalten hatte, engte man die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 10ºC oder weniger ein, um das Lösungsmittel abzudestillieren, und löste den so erhaltenen Rückstand in 200 ml Wasser. Nach Einstellen eines pH-Wertes von 3-5 mit verdünnter Salzsäure wurde die resultierende Lösung gereinigt, indem man sie einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Da nach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit einer geringen Menge verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 107 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-2,30 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,41 (1H, s), 9,20-9,30 (2H, br), 9,40-9,70 (4H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 28 bis 32 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 27 hergestellt.
    • BEISPIEL 28 Ethyl(-)-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-2,30 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 9,20-9,30 (2H, br), 9,40-9,70 (4H, br).
    • BEISPIEL 29 Ethyl-(+ )-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (1H, dq, J = 12,3 und 8,3 Hz), 1,84-2,05 (2H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 3,12- 3,27 (2H, br), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 und 7,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 und 7,8 Hz), 3,80-3,93 (1H, br), 4,00-4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 9,12-9,30 (3H), 9,45 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74-9,94 (1H, br).
    • BEISPIEL 30 Ethyl-(-)-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72 (1H, dq, J = 12,1 und 8,3 Hz), 1,84-2,03 (2H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 3,12- 3,27 (2H, br), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 und 7,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 und 7,8 Hz), 3,80-3,93 (1H, br), 4,00-4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz, 2 x Ar ), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,10-9,25 (1H, br), 9,21 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74-9,84 (1H, br).
    • BEISPIEL 31 Ethyl-(+ )-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1-3,2 (3H, m), 3,9- 4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, br), 4,1-4,2 (1H, m), 4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,9-9,1 (2H, br), 9,20 (2H, br), 9,49 (2H, br).
    • BEISPIEL 32 Ethyl-(-)-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,80 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, br), 4,1-4,2 (1H, m), 4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 11z), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,9-9,1 (2H, br), 9,23 (2H, br), 9,50 (2H, br).
    • BEISPIEL 33 Ethyl-(+)-2-[4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]- 3-(7-amidino-2-naphthyl)propionatdihydrochlorid
  • In 1 000 ml Ethanol löste man 105,3 g Ethyl-(+ )-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die so hergestellte Lösung mit 51,5 g Ethylacetimidathydrochlorid vermischt. Unter Eiskühlung und Rühren tropfte man 89 ml Triethylamm zu der obigen Lösung, während man die innere Temperatur bei 3 bis 5ºC hielt, und rührte dann 2,5 Stunden weiter, wobei man die Temperatur bei 5ºC oder weniger hielt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und bei einer niedrigen Temperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Anschließend wurde durch eine zusätzliche Destillation unter reduziertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Den resultierenden Rückstand reinigte man, indem man ihn einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Dialon HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Cemisches als Elutionsmittel unterwarf. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit einer geringen Menge verdünnter Salzsäure vermischt, und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 110,1 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (3H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40-3,85 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90-6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, s), 8,52 (0,5H, br), 8,61 (0,5H, br), 9,28-9,40 (3H, br), 9,50-9,60 (2H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 34 bis 38 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 33 hergestellt.
    • BEISPIEL 34 Ethyl(-)-2-[4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]3-(7-amidino-2-naphthyl)propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (3H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,30 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40-3,85 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90-6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,52 (0,5H, br), 8,61 (0,5H, br), 9,28-9,40 (3H, br), 9,50-9,60 (2H, br).
    • BEISPIEL 35 Ethyl-(+ )-2-[4-[[((2S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)methoxy]phenyll-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95-2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30-3,70 (4H, m), 3,90-4,10 (5H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, 5), 8,54 (2/3H, s), 8,69 (1/3H, s), 9,23 (2H, s), 9,35-9,50 (3H, m).
    • BEISPIEL 36 Ethyl-(-)-2-[4-[((2S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95-2,60 (4H, m, 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30-3,70 (4H, m), 3,90-4,10 (5H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (2/3H, s), 8,66 (1/3H, s), 9,16 (2H, s), 9,30- 9,48 (3H, m).
    • BEISPIEL 37 Ethyl-(+)-2-[4-[(1-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthylpropionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,01 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,8 (5H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, br), 4,67 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78-7,84 (1H, m) , 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,80-9,55 (6H).
    • BEISPIEL 38 Ethyl-(-)-2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionatdihydrochlorid (Feststoff).
  • [α]D = -67,69º (c = 0,585, H&sub2;O)
    • BEISPIEL 39 (+)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Während man die innere Temperatur bei -5ºC oder niedriger hielt, löste man 110,1 g Ethyl-(+)-2-[4-(((3S)-1-acetimidoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionatdihydrochlorid in 3300 ml konzentrierter Salzsäure und ließ die resultierende Lösung 232 Stunden bei 5ºC stehen. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Abdestillieren der Salzsäure und des Wassers unter reduziertem Druck eingeengt. Den resultierenden Rückstand reinigte man, indem man ihn einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit einer geringen Menge verdünnter Salzsäure vermischt, und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 103,6 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,10-2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,10-3,30 (1H, m), 3,40-4,10 (6H, m), 5,14 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d , J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8-55 (0,5H, br), 8,65 (0,5H, br), 9,30-9,70 (5H).
  • HPLC: Säule: eine Ligandenaustauschsäule mit D-Penicillamin als optisch aktiver Stelle (SUMICHIRAL OA-5000, 4,6∅ x 150 mm, Sumika Analysis Center)
  • Lösungsmittel: 2 mM wäßrige Kupfersulfatlösung: Acetonitril = 85:15 (V/V)
  • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min.
  • Säulentemperatur: 60ºC.
  • Retentionszeit: 43,60 Minuten.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 40 bis 44 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 39 hergestellt.
    • BEISPIEL 40 (-)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,05-2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,10-3,30 (1H, m), 3,40-4,10 (6H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br), 8,64 (0,5H, br), 9,30-9,70 (5H).
  • HPLC: Säule: eine Ligandenaustauschsäule mit D-Penicillamin als optisch aktiver Stelle (SUMICHIRAL OA-5000, 4,6∅ x 150 mm, Sumika Analysis Center)
  • Lösungsmittel: 2 mM wäßrige Kupfersulfatlösung: Acetonitril = 85:15 (V/V)
  • Fließgeschwindigkeit 1 ml/min.
  • Säulentemperatur: 60ºC
  • Retentionszeit: 38,14 Minuten.
    • BEISPIEL 41 (+)-2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxyl]phenyl]-3- (5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95-2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15-3,80 (5H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40-10,90 (6H).
    • BEISPIEL 42 (-)-2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3- (5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95-2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15-3,75 (4H, m), 3,82 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40-10,40 (6H).
    • BEISPIEL 43 (+ )-2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2-05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m), 3,3-3,9 (5H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,80-9,65 (6H).
    • BEISPIEL 44 (-)-2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m), 3,3-3,85 (5H, m), 3,95-4,05 (1H, m) 4,66 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,60-9,65 (6H).
    • BEISPIEL 45 (+)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäurehydrochloridpentahydrat
  • Man löste 102,6 g (+ )-2-[4-(((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid in 1000 ml Wasser. Unter Rühren wurde der pH-Wert der so hergestellten Lösung durch stufenweise Zugabe eines stark basischen Ionenaustauscherharzes vom OH-Typ (Amberlite IRA-410) auf 4,8 eingestellt. Danach entfernte man das Harz durch Filtration und engte das resultierende Filtrat zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand (94,6 g) wurde in 142 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 1570 ml Ethanol vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der so gebildeten Kristalle durch Futration wurde die resultierende Mutterlauge mit den interessierenden Kristallen beimpft und 40 Stunden bei 8ºC gerührt. Danach wurden die so präzipitierten Kristalle durch Saugfiltration abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und dann 6,5 Stunden unter Normaldruck bei einer relativen Feuchtigkeit von 60 bis 70% luftgetrocknet. Auf diese Weise erhielt man 70,3 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristaliprismen.
  • [α]²&sup4;D = + 57,4º (C = 1,000, H&sub2;O) (Solubilisierung bei 40ºC, nach 30-minütigem Erwärmen bei dieser Temperatur gemessen).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,20-2,35 (2H, m), 2,29 (1,5H, s), 2,32 (1,5H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 3,30-4,00 (6H, m), 5,16 (0,5H, br), 5,22 (0,5H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s), 8,68 (1H, br), 8,70-9,30 (br), 11,50-12,20 (br).
    • Elementaranalyse
  • theoretischer Wert (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3; HCl 5H&sub2;O):
  • C, 54,68; 11, 6,88; N, 9,80; Cl, 6,21.
  • analytischer Wert: C, 54,77; 11, 6,76; N, 9,68; Cl, 6,42.
  • Aufgrund der Ergebnisse der Kristall-Röntgenanalyse wurde die so erhaltene Titelverbindung als (2S)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure identifiziert.
    • BEISPIEL 46 Methyl-(+ )-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdiyhdrochlorid
  • Unter Eiskühlung wurde Chlorwasserstoff in ein Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol geleitet. Zu der so gesättigten Lösung gab man 10 ml einer Dichlormethanlösung, die 450 mg (+ )-((25)-1-p-Toluolsulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-[6-cyano-2-indolyl)propionat enthielt. Das so hergestellte Gemisch ließ man 72 Stunden bei 5ºC stehen. Nach Einengen zur Trockne unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 40ºC oder weniger löste man den resultierenden Ruckstand in 20 ml Ethanollösung, die 14 % (G/V) Ammoniak enthielt, und rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 95 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50-3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30-9,80 (6H, m).
    • BEISPIEL 47 Methyl-(-)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 46 hergestellt.
  • (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50-3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30-9,80 (6H, m).
    • BEISPIEL 48 (+ )-3-(6-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,8 g Methyl-(+)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4- [((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid in 60 ml konzentrierter Salzsäure und rührte die Lösung 7 Tage bei 5ºC. Nach Einengen der resultierenden Reaktionslösung zur Trockne unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50ºC oder weniger wurde der so erhaltene Rückstand einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,3 g der Titelverbindung in fester Form.
  • IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1680 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 49 (-)-3-(6-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 48 hergestellt.
  • (Feststoff).
  • IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1680 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 50 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,0 g Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4- [((3S)-1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl]propionat in 70 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren wurde Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung geleitet. Die so gesättigte Lösung ließ man 20 Stunden bei 25ºC stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst, das 14% (G/V) Ammoniak enthielt, und die resultierende Lösung wurde 20 Stunden bei 25ºC stehen gelassen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man Ethyl-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy)phenyl)propionatdihydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung wurde in 50 ml 2 N Salzsäure gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel unter reduziertem Druck unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymer typ (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die so eluierten, interessierenden Fraktionen wurden gepoolt, einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Äcetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 200 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,40-3,40 (6H, m), 2,92 (3H, m), 5,10-5,40 (1H, br), 6,82 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, s), 8,17 (1H, s), 9,34 (2H, br), 9,53 (2H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 51 bis 82 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels so hergestellt.
    • BEISPIEL 51 2-[4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidino-2- benzofuranyl)propionsäurehydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,38 (5H, m), 3,00-3,90 (6H, m), 4,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,88 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,20 (2H, br), 9,41 (2H, br).
    • BEISPIEL 52 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-1-dimethylcarbamoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,84-2,20 (2H, m), 2,75 (6H, s), 3,00-3,90 (6H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,87-5,10 (1H, br), 6,68 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,70 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,23 (2H, br), 9139 (2H, br).
    • BEISPIEL 53 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95 (4H, br), 6,71 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8,06 (1H, s), 9,15-9,35 (5H), 9,7 (1H).
    • BEISPIEL 54 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,6-2,4 (2H, m), 3,0-3,9 (6H, m), 4,0 (1H, dd), 4,8-5,1 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,32 (2H), 7,77 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,37 (4H, d).
    • BEISPIEL 55 3-(5-Amidino-3-methyl-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,06 (5H, m), 5,05 (1H, br), 6,94 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,70 (2H, S)1 8,08 (1H, s), 9,10-9,50 (6H, m).
    • BEISPIEL 56 3-(5-Amidino-7-methoxy-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,40 (2H, m), 2,90-3,80 (6H, m), 4,03 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, br), 6,65 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,16 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,20-10,0 (2H, br).
    • BEISPIEL 57 3-(5-Amidino-3-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,1 (2H, br), 3,00-4,00 (7H, m), 5,08 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (3H), 8,22 (1H, s), 9,0-10,00 (6H).
    • BEISPIEL 58 5-Amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-3- benzofurancarbonsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,07 (2H, m), 3,00-3,50 (8H), 5,05 (1H, br), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, s), 8,35 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,50 (4H, br).
    • BEISPIEL 59 3-[2-[2-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxy-5-[((3S)- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-3,90 (14H, m) 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1H, s), 9,41 (2H, br), 9,59 (2H, br), 9,0-10,0 (2H, br).
    • BEISPIEL 60 3-[2-[2-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-[((3S)pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-4,80 (14 H, m), 5,08 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,3-9,8 (2H, br).
    • BEISPIEL 61 4-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]buttersäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d), 7,65 (1H, dd), 8,05- 8,25 (2H, m).
    • BEISPIEL 62 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(ethoxycarbonylimino)hexahydropyrimidin-5-yl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-4,04 (br), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90-5,10 (1H, br), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 9,0 und 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,98 (2H, br), 9,23 (2H, br), 9,44 (2H, br), 11,65 (1H, s).
    • BEISPIEL 63 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(imino)hexahydropyrimidin-5-yl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,20-4,20 (3H, m), 3,44 (4H), 4,80-5,00 (1H, br,), 6,98 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,17 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,2 und 2,0 Hz), 8,06 (2H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,25 (1H, s), 9,46 (2H, br), 9,57 (2H, br).
    • BEISPIEL 64 3(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95 (4H, m), 3,00-4,20 (8H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (3H), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 9,20-9,50 (6H).
    • BEISPIEL 65 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,80-2,15 (4H, m), 3,00-3,25 (4H, m), 3,30- 4,00 (3H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,50 (2H, br), 9,00-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 66 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[ (2-aminoethyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,00-4,40 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz)&sub1; 7,67 (1H, dd, J = 9, und 110 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,32 (1H, s), 8,10-8,60 (3H, br), 9,24 (2H, br), 9,46 (2H, br).
    • BEISPIEL 67 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[2-(1-pyrrolin-2-yl)aminoethoxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,88-2,30 (2H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00- 4,30 (9H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,50 und 1,00 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,50 Hz), 8,25 (1H, 8), 9,28 (2H, br), 9,48 (2H, br), 10,00 (1H, br), 10,19 (1H, br).
    • BEISPIEL 68 3-(5-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,35 (2H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00- 5,30 (1H, br), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,10 (1H, s), 11,60 (1H, s).
    • BEISPIEL 69 3-(6-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,20 (2H, m), 3,40 (4H, m), 5,16 (1H, br), 6,36 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,36-7,96 (3H, m), 9,20-9,50 (6H, m), 11,80 (1H, s),
    • BEISPIEL 70 3-(5-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid
  • (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,00 (1H, br), 6,28 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,10 (4H), 11,8 (1H, s).
    • BEISPIEL 71 3-(5-Amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,10 (1H, br), 6,27 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,12 (4H), 11,8 (1H, s).
    • BEISPIEL 72 3-(5-Amidino-1-methyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,25 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,95 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,62 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,00-9,80 (6H, br).
    • BEISPIEL 73 3-(6-Amidino-1-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[ ((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,30-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, s), 9,30-9,90 (6H, br).
    • BEISPIEL 74 3-(6-Amidino-1-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[((3R)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31 (3H, t), 2,00-4,50 (11H), 5,11 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,70 (4H, m), 8,17 (1H, s), 9,07 (2H, br), 9,34 (2H, br), 9,30-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 75 3-[6-Amidino-1-(2-chlorethyl)-2-indolyl]-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-5,00 (13H), 5,13 (1H, br), 6,42 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50- 7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,13 (2H, br), 9,39 (2H, br), 9,50- 10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 76 3-(6-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30-4,00 (16H, m), 5,10 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,70 (5H, m), 9,18 (2H, br), 9,34 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 77 3-(5-Amidino-2-benzimidazolyl)-2-f4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,98-2,28 (2H, br), 3,00-4,80 (7H, m), 5,00-5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 9,36 (2H, br), 9,61 (2H, br), 9,40-10,10 (2H, br).
    • BEISPIEL 78 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,20 (7H, m), 5,10 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,39 (2H, br), 9,60 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br).
    • BEISPIEL 79 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70-2,20 (4H, m), 2,80-4,10 (7H, m), 4,50- 4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60-8,50 (6H, m), 9,35 (2H, br), 9,57 (2H, br), 9,10-9,80 (2H, br).
    • BEISPIEL 80 3-(6-Amidino-1-carboxymethyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,98-2,30 (2H, m), 2,80-3,80 (6H, m), 3,90- 4,25 (1H, t), 5,00-5,50 (3H, br), 6,41 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,60-7,90 (2H, m), 8,30 (1H, s), 9,10-10,00 (6H, br).
    • BEISPIEL 81 6-Amidino-2-[3-hydroxy-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propyl]-1-indolessigsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95-2,20 (2H, m), 4,90-5,15 (3H, m), 6,20 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,57 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,20-9,90 (6H, br).
    • BEISPIEL 82 6-Amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-1- indolessigsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,30 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 4,80- 5,30 (3H, br), 6,42 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,60 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,20-10,00 (6H, br).
    • BEISPIEL 83 Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-2-[4- [((2R)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid
  • Man löste 4,34 g Ethyl-2-[4-[((2R)-1-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2- ethoxycarbonylpropionat in 150 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung. Die so gesättigte Lösung ließ man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren des Lösungs mittels unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand in 100 ml einer Ethanollösung gelöst, die 13% (G/V) Ammoniak enthielt, und die resultierende Lösung wurde 24 Stunden stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel unter reduziertem Druck unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die so gepoolten, interessierenden Fraktionen wurden einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,0 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,0 (4H, br), 3,00-4,00 (3H), 3,95 (2H), 4,2 (4H), 7,00 (2H, d), 7,16 (1H), 7,31 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d), 9,20- 9,60 (5H), 9,9 (1H).
    • BEISPIEL 84 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,6 g Ethyl-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxy]phenyl]propionat in 100 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung. Die so gesättigte Lösung ließ man 18 Stunden bei 5ºC stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand in 100 ml einer Ethanollösung gelöst, die 13% (G/V) Ammoniak enthielt, und die resul tierende Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxycarbonyl-2-[4- (2-imidazolin-2-yl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung löste man in 50 ml 5 N Salzsäure und erhitzte die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die so gepoolten, interessierenden Fraktionen wurden einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutions mittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 200 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,35 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,89 (4H, s), 3,99 (1H, t), 5,07 (2H, s), 6,98 (2H, d), 7,32 (1H, s), 7,37 (2H, d), 7,66 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,10 (2H), 9,39 (2H), 10,38 (2H).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 85 und 86 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 82 hergestellt.
    • BEISPIEL 85 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)thio]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,5-4,5 (10H, m), 6,95 (2H, d), 7,32 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,71 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, s), 9,3 (2H, br), 9,5 (2H, br), 9,8 (2H, br).
    • BEISPIEL 86 3-(5-Amidino-2-benzothiazolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]pheny]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,08 (2H, br), 3,00-4,25 (7H), 5,10 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 8,29 (1H, d), 8,41 (1H, d), 9,20-9,60 (6H).
  • FAB MS (m/z): 411 (M&spplus; + 1).
    • BEISPIEL 87 2-[4-[ ((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,1 g 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid in 20 ml Wasser. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 1,4 g Ethylacetimidathydrochlorid stufenweise zu der so hergestellten Lösung gegeben, wobei der pH der Lösung mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt wurde. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Nach Einengen der resultierenden Reaktionslösung zur Trockne wurde der so erhaltene Rückstand einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril- Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 780 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 8: 1,90-2,40 (5H, m), 2,90-4,30 (7H, br), 4,96 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,50-8,80 (1H, br), 9,33 (2H, br), 9,46 (3H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 88 bis 91 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 87 hergestellt.
    • BEISPIEL 88 2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,50 (5H, m), 3,10-4,20 (7H, m), 4,96 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,50-9,30 (1H, br), 9,37 (2H, br), 9,54 (2H, br).
  • BEISPIEL 89
    • 2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidino-2-benzothiazolyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00 (2H, br), 2,26 (1,5H), 2,30 (1,5H), 3,00-4,25 (7H), 5,17 (1H, br), 6,99 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,50 (1H), 9,33 (2H, br), 9,55 (2H, br).
    • BEISPIEL 90 2-[4-[((3R)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,15-2,40 (2H, m), 2,28 (1,5H), 2,31 (1,5H), 3,15 (1H, dd), 3,40-4,05 (5H), 4,10 (1H, t), 4,28 (2H, m), 5,16 (0,5H, br), 5,22 (0,5H, br), 6,40 (1H, s), 6,97 (2H, dd), 7,40 (2H), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s), 8,50 (0,5H, s), 8,59 (0,5H, s), 8,98 (2H, s), 9,32 (2H, s), 9,25-9,35 (1H).
    • BEISPIEL 91 2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,40 (5H, m), 2,90-4,10 (7H, m), 5,15 (1H, br), 6,93 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-8,40 (6H, m), 8,50-8,70 (1H), 9,30 (3H, br), 9,55 (2H, br).
    • BEISPIEL 92 2-[4-[((2R)-1-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5- amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,0 g Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)2- ethoxycarbonyl-2-[4-[((2R)-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionatdihydrochlorid in 20 ml Ethanol und gab anschließend 0,42 g Ethylacetimidathydrochlorid zu. Es wurden 0,51 g Triethylamin unter Rühren und unter Eiskühlung zu der so hergestellten Lösung gegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf Raumtem peratur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man Ethyl-2-[4-[((2R)-1- acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-2-ethoxycarbonyl-3- (5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionatdihydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung löste man in 50 ml 5 N Salzsäure und erhitzte die Lösung 60 Minuten unter Rückfluß. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 360 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00 (4H, br), 2,24-2,43 (3H), 3,00-4,00 (5H), 4,00 (2H), 4,50 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,20-9,60 (5H, m).
    • BEISPIEL 93 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-1-benzimidoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,0 g Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2- [4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid in 15 ml Ethanol. Zu dieser Lösung gab man 773 mg Ethylbenzimidathydrochlorid, das man durch Umsetzung von Benzonitril mit Ethanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff hergestellt hatte. Zu der so hergestellten Lösung wurden 631 mg Triethylamin unter Rühren Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)- 2-[4-[((3S)-1-benzimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung wurde in 60 ml 3 N Salzsäure gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/- Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 350 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Fest stoffs.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,80 (2H, m), 3,00-3,30 (7H, m), 4,04 (0,5H, br), 4,30 (0,5H, br), 6,80-7,90 (11H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,20-9,70 (6H, m).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 94 bis 100 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 93 hergestellt.
    • BEISPIEL 94 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-1-n-hexan-imidoyl- 3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-0,95 (3H, m), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45- 1,70 (2H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,90 (6H, m), 3,96 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85-7,00 (2H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,66 (0,5H, s), 9,20- 9,30 (3H, br), 9,47 (2H, br).
    • BEISPIEL 95 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-1-cyclopropancarboximidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,90-1,30 (3H, m), 1,80-4,10 (10H, m), 5,10- 5,30 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,40-8,70 (2H, m), 9,36 (2H, br), 9,52 (2H, br).
    • BEISPIEL 96 2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5- amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,05 (4H, br), 2,25-2,43 (3H), 3,00-4,50 (8H), 6,95 (2H), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,20-9,60 (5H, m).
    • BEISPIEL 97 2-[4-[(1-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65-2,10 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,20- 4,00 (7H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,32 (2H, br), 9,52 (2H, br).
    • BEISPIEL 98 2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1- ethyl-2-indolyl)propionsäuredihydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,30-3,80 (5H), 4,05 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,70 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,66 (1H, br), 9,15-9,50 (5H, m).
    • BEISPIEL 99 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-1-butanimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,60-4,00 (16H), 5,00 (1H, br), 6,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-8,10 (5H, m), 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,40-8,70 (1H), 9,00-10,00 (5H).
    • BEISPIEL 100 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[((3S)-1-benzimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-4,10 (9H), 4,90 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,70-8,10 (14H, m), 8,32 (1H, s), 9,10-9,50 (4H).
    • BEISPIEL 101 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[(3S)-1-(N-methyl-acetimidoyl)-3-pyrrolidinvlloxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 2,0 g 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4- [((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml Acetonitrile. Unter Rühren gab man zu der so hergestellten Lösung stufenweise 20 g Ethyl-(N-methyl)acetimidathydrochlorid, das gemäß dem in Journal of Organic Chemistry (Bd. 33, 5. 1679-1681, 1968) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, während man den pH-Wert der Lösung mit 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung bei 8,5 einstellte. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und unter Verwendung eines Wasserlacetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen, um so eine Entsalzung zu bewir ken. Die so gepoolten, interessierenden Fraktionen wurden einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt und dann durch Passieren eines stark basischen Ionenaustauscherharzes vom C1-Typ (Diaion SA-10, Nippon Rensui Co., Ltd.) zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 370 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,44 (2H, m), 2,30 (1,5R), 2,33 (1,5H), 2,98 (3H), 3,06-4,20 (7H, m), 5,00-5,40 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (1H, s), 8,8- 9,20 (1H, br), 9,23 (2H, br), 9,50 (2H, br).
    • BEISPIEL 102 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2R)-2-amino-1-butyl)oxy]phenylpropionsäuredihydrochlorid
  • In 300 ml Tetrahydrofuran löste man 1,1 g Ethyl-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroxyphenyl)propionat, 1,24 g (2R)-2- tert-Butoxycarbonylamino-1-butanol und 1,72 g Triphenyl phosphin. Die so hergestellte Lösung wurde mit 1,14 g Diethylazodicarboxylat vermischt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde zusätzlich mit 0,83 g (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-butanol, 1,2 g Triphenylphosphin und 0,76 g Diethylazodicarboxylat vermischt, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der so hergestellten Reaktionslösung zur Trockne wurde der resultierende Rückstand gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gemisches als Entwicklungs lösungsmittel unterwarf, wobei man 660 mg of Ethyl-2-[4-[((2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1- butyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionat in Form eines farblosen Öls erhielt.
  • Danach wurden 660 mg des oben erhaltenen Ethyl-2-(4- [((2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-butyl)oxy]phenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)propionates auf die in Beispiel 50 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wobei man 78 mg der Titelverbindung in fester Form erhielt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0-4,2 (6H), 6,71 (1H, s), 6,99 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,3 (3H, br), 9,34-9,40 (4H).
    • BEISPIEL 103 3-(5-Amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S)-2-amino-1-butyl)oxy- ]phenyl]propionsäuredihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 102 als Feststoff in einer Ausbeute von 620 mg erhalten, wobei jedoch (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-butanol an Stelle von (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-butanol verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0-4,2 (6H), 6,68 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,4 (3H, br), 9,40 (4H, br).
  • BEISPIEL 104
    • 3-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)buttersäuredihydrochlorid
  • Man tropfte 1 ml Thionylchlorid zu 50 ml Ethanol. Unter Rühren bei Raumtemperatur gab man zu dieser Lösung 1,0 g 4-(5- Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]buttersäuredihydrochlorid und erhitzte anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen und anschließender Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde die so hergestellte Reaktionslösung unter reduziertem Druck gründlich getrocknet, wobei man Ethyl-4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]butyratdihydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wurde die so hergestellte Lösung mit Triethylamin und dann mit 360 mg Ethylacetimidathydrochlorid vermischt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in 50 ml 2 N Salzsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 850 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,0-2,45 (2H, m), 2,32 (3H, d), 2,5-2,9 (2H, m), 3,1-4,0 (7H, m), 5,1-5,35 (1H, m), 6,92 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,8 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,6-8,9 (1H, m), 9,30-9,80 (5H).
  • FAB MS (m/z): 465
    • BEISPIEL 105 2-[4-[ ((3S)-1-(Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(6-amidino-1-ethyl-2-indolyl)propionsäuredihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 104 hergestellt.
  • (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,35 (3H, t), 2,37 (3H), 4,10-4,40 (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,60 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, br), 9,25-9,80 (5H).
    • BEISPIEL 106 3-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid
  • Man löste 2,0 g Ethyl-3-[4-[((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-2-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat in 100 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung. Die resultierende Lösung ließ man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels löste man den so erhaltenen Rückstand in 100 ml einer Ethanollösung, die 13 % Ammoniak enthielt, und ließ die Lösung 18 Stunden stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel, wobei man 1,1 g Ethyl-2-(5-amidinobenzolb]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propionatdihydrochlorid erhielt. 1,1 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 566 mg Ethylacetimidathydrochlorid und 694 mg Triethylamin vermischt. Anschließend wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 50 ml 2 N Salzsäure gelöst und dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, synthetischen Adsorbens vom Polymertyp (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die so gepoolten, interessierenden Fraktionen wurden einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit Octadecyl-Silicagel gepackten Säule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutions mittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 490 mg der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,1-2,4 (2H, m), 2,22 (1,5H), 2,29 (1,5H), 3,08 (1H, dd, J = 13,7 und 7,8 Hz), 3,30-4-00 (5H, m), 4,36 (1H), 5,00-5,20 (1H), 6,80-6,90 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, s), 8,58 (0,5H), 8,66 (0,5H), 9,32 (2H, br), 9,38 (0,5H), 9,45 (0,5H), 9,50 (2H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 107 bis 110 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 106 hergestellt.
    • BEISPIEL 107 2-[4-[((3R)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,40 (5H, m), 2,90-4,10 (7H, m), 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d), 7,70-8,20 (4H, m), 8,45 (1H, s), 8,50-8,80 (1H), 9,45 (3H, br), 9,63 (2H, br).
    • BEISPIEL 108 2-[4-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2- naphthyl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,50-2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,00-4,20 (7H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,50 (6H, m), 8,93 (1H), 9,45 (3H, br), 9,62 (2H, br).
    • BEISPIEL 109 3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[(1-butanimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 (2H, m), 1,71 (2H, br), 2,03 (2H, br), 2,52 (2H, t), 3,18 (1H, m), 3,40-3,90 (5H), 4,00 (1H, t), 4,68 (1H, br), 6,96 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60-8,40 (6H, m), 8,86 (1H), 9,32 (3H, br), 9,58 (2H, br).
    • BEISPIEL 110 2-[4-[((2R,4S)-1-Acetimidoyl-2-methyl-4-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäuredihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,35 (3H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 5,10-5,50 (1H, br), 7,00 (2H, d), 7,10-8,70 (6H, m), 9,10- 9,60 (6H, br).
  • FAB MS (m/z) : 465 (M&spplus; + 1)
    • BEISPIEL 111 3-(5-Amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionsäurehydrochlorid
  • a) Man löste 3,2 g Ethyl-2-[4-[((25)-1-tert-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]thien-2-yl)propionat in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Ethanol und 50 ml Dichlormethan. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in diese Lösung. Das so hergestellte Reaktionsgemisch ließ man 48 Stunden bei 5ºC stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 100 ml Ethanollösung gelöst, die 13 % (G/V) Ammoniak enthielt, und die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man Ethyl-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionathydrochlorid erhielt. Die so erhaltene Esterverbindung löste man in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser. Zu dem resultierenden Gemisch gab man 1,6 g 2-(tert-Butoxycarbonylimino)-2-phenylacetonitril und 2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemisches als Elutionsmittel unterwarf, wobei man 2,4 g Ethyl-3-[5-(N-tert-butoxycarbonyl)aminoiminomethylbenzo[b]thien-2-yl]-2-[4-[((2SS)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionat in fester Form erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t), 1,58 (9H, s), 1,80-2,50 (4H, m), 3,28 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,80-4,50 (6H, m).
  • b) Man löste 2,4 g des in obiger Stufe a) erhaltenen Ethyl-3-[5-(N-tert-butoxycarbonyl)aminoiminomethylbenzo[b]thien- 2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]propionates in 30 ml Tetrahydrofuran. Die so hergestellte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von 200 mg Natriumhydroxid in 5 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wurde 72 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, polymeren, synthetischen Adsorbens (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Cemisches als Elutionsmittel. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,1 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70-2,30 (4H, m), 6,90 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,30 (1H, s).
  • FAB MS (m/z): 438 (M&spplus; + 1).
    • BEISPIEL 112 2-[2-[4-[(4-Imidazolyl)methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid
  • Man löste eine 3,53 g-Portion 2-[2-[4-[(1-Trityl-4-imidazolyl)methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril in einem Lösungsmittelgemisch von 150 ml Ethanol und 100 ml Dichlormethan. Man leitete Chlorwasserstoffgas unter Rühren und Eiskühlung in die so hergestellte Lösung, und hielt die so gesättigte Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in einer Ethanollösung gelöst, die 15% (G/V) Ammoniak enthielt, und die Lösung wurde 80 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Ameisensäure und 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die so hergestellte Lösung wurde 6 Stunden gerührt. Nach Entfernung der Ameisensäure durch Destillation löste man den so erhaltenen Rückstand in heißem Wasser und entfernte die unlöslichen Bestandteile durch Futration. Nach Einengen des so erhaltenen Futrates zur Trockne unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, polymeren, synthetischen Adsorbens (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Die interessierenden Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Octadecyl-Silicagelsäule und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel unterworfen. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 730 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,95 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,72 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,13 (3H, br), 9,38 (2H, br).
    • BEISPIEL 113 2-[2-[4-[((3S)-3-Pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-6-indolcarboxamidindihydrochlorid
  • Man löste 650 mg 2-[2-[4-(((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-6-indolcarbonitril in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Ethanol und 30 ml Dichlormethan. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung. Die resultierende Lösung ließ man bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand in einer Ethanollösung gelöst, die 11% (G/V) Ammoniak enthielt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Reverse Phase-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit Octadecyl-Silicagel gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 90 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen.
  • Schmp.: 229 bis 233º
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,95-2,35 (2H, m), 5,00-5,30 (1H, br), 6,36 (1H, s), 6,80-7,80 (7H, m), 8,00 (1H, s), 9,30-9,60 (6H, br).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 114 bis 121 wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 113 hergestellt.
    • BEISPIEL 114 2-[3-Hydroxy-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]propyl]-6- indolcarboxamidindihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,97-2,30 (2H, m), 2,90-4,60 (9H, m), 5,00- 5,20 (1H, br), 6,22 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,18-7,70 (2H, m), 7,96 (1H, s), 9,10-9,90 (6H, br), 11,05 (1H, s).
    • BEISPIEL 115 2-[2-[4-[[(2-Pyrazinyl)aminolcarbonyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,20 (4H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, br), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, s), 8,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,40-8,60 (2H, m), 9,25 (2H, br), 9,39 (3H, br), 11,05 (1H, s).
    • BEISPIEL 116 2-[2-[4-[(1-Imidazolyl)methyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,10 (4H, s), 5,45 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,12 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,45 (3H, br).
    • BEISPIEL 117 2-[2-[4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,80 (3H, s), 4,09 (4H, s), 3,10 (4H, br), 4,00 (4H, br), 6,74 (1H, s), 7,36 (4H, s), 7,74 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,28 (2H, br), 9,48 (2H, br).
    • BEISPIEL 118 3-[3-[4-[((3S)-3-Pyrrolidinylloxy]phenyl]propyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,10 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,30 (4H), 5,07 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,79 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,20-9,80 (6H, br).
    • BEISPIEL 119 2-[[4-[(4-Piperidinyl)oxy]phenyl]methyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70-2,20 (2H, m), 2,70-3,30 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,60-4,80 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, s) , 8,13 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,44 (2H, br), 9,00-9,60 (2H, br).
    • BEISPIEL 120 2-[2-[4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxyphenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidinhydrochlorid
  • Schmp.: 175-176ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,80-2,20 (5H, m), 2,70-3,80 (8H, m), 4,68 (1H, br), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, s), 8,90-8,98 (1H), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br).
    • BEISPIEL 121 2-[2-[4-[(4-(N-Acetyl)aminomethylcyclohexyl)methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidinhydrochlorid (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,70-2,00 (10H, m), 1,83 (3H, s), 2,75-3,20 (6H, m), 3,70 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,64 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65-7,68 (3H), 8,04 (1H, s), 9,00 (2H, br), 9,31 (2H, br).
    • BEISPIEL 122 2-[2-[4-[((3S)-1-Formimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]- 5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid
  • a) Man ging wie in Beispiel 100 vor, um 2-[2-[4-[((3S)-1- tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitril zu synthetisieren.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,66 (9H, s), 3,04 (4H, s), 3,30-3,70 (4H, br), 4,85 (1H), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s).
  • b) Man behandelte und reinigte 1,66 g des in obiger Stufe a) erhaltenen 2-[2-(4-(((3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarbonitrils nach dem Verfahren des Beispiels 113, wobei man 800 mg 2-[2-[4-[((3S)-3-Pyrrolidinyloxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid erhielt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,30 (2H, m), 3,06 (4H, br), 3,00-3,80 (4H, br), 5,08 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,74 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,26 (2H, br), 9,47 (2H, br).
  • c) Man löste 1,0 g des in obiger Stufe b) erhaltenen 2-[2- [4-[((3S)-3-Pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorids in 15 ml Wasser. Unter Eiskühlung und Rühren gab man 1,83 g Benzylmethanimidathydrochlorid zu der obigen Lösung, wobei man den pH-Wert der Reaktionslösung mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung bei 8 hielt. Das so hergestellte Gemisch wurde 20 Minuten unter Eiskühlung in einem Eisbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt, mit Diethylether gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Danach unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, polymeren, synthetischen Adsorbens (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diajon HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Auf diese Weise erhielt man 0,76 g der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,80-2,60 (2H, m), 3,08 (4H, br), 3,20-4,00 (4H, br), 5,14 (1H, br), 6,80 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,40 (1H, br), 9,08 (1H, br), 9,18 (2H, br), 9,57 (3H, br).
    • BEISPIEL 123 2-[2-[3-Hydroxy-4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethyl]-5- benzofurancarboxamidindihydrochlorid
  • Man löste 1,0 g 2-[2-[4-[((3S)-1-Acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxyphenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidinhydrochlorid in 30 ml 6 N Salzsäure und erhitzte die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem hochporösen, polymeren, synthetischen Adsorbens (Styrol-Divinylbenzol-Polymer: Diaion HP-20) gepackt war, und eines Wasser/Acetonitril- Gemisches als Elutionsmittel. Auf diese Weise erhielt man 320 mg der Titelverbindung in fester Form (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,20 (2H, m), 2,70-3,50 (8H, m), 5,08 (1H, br), 6,66 (1H, dd, J = 9,0 und 1,8 Hz), 6,80 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,26 (2H, br), 9,44 (2H, br), 9,74 (2H, br).
    • BEISPIEL 124 2-[2-[4-[(4-Aminomethylcyclohexyl)methoxy]phenyl]ethyl]-5-benzofurancarboxamidindihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie bei dem Verfahren des Beispiels 123 erhalten.
  • (Feststoff).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-2,00 (10H, m), 2,90-3,20 (4H, m), 3,73 (4H, m), 6,72 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, s), 8,07 (3H, br), 9,18 (2H, br), 9,38 (2H, br).
    • BEISPIEL 125 [2-[2-(5-Amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxyessgsäuredihydrochlorid
  • Man löste 1,6 g Methyl-[5-[((3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)ethyl]phenyl]oxyacetat in 100 ml Ethanol. Unter Eiskühlung und Rühren wurde Chlorwasserstoff bis zur Sättigung in die so hergestellte Lösung geleitet. Die so behandelte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 20 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde unter Rühren zu 5 N wäßriger Natriumhydroxidlösung getropft. Nach 10- minütigem Rühren wurde die resultierende Reaktionslösung mit Natriumchlorid gesättigt, dreimal mit Chloroform (zunächst 200 ml, dann 100 ml und schließlich 100 ml) extrahiert und dann über einem Kaliumcarbonat/Magnesiumsulfatgemisch getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Die resultierende Lösung vermischte man mit 1,0 g Ammoniumchlorid und dann mit 200 ml Ethanollösung, die 12% Ammoniak enthielt, und rührte das Gemisch 96 Stunden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den resultierenden Rückstand einer Reverse Phase- Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit Octadecyl-Silicagel gepackt war, und unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches als Elutionsmittel. Danach wurden die so eluierten, interessierenden Fraktionen gepoolt, mit verdünnter Salzsäure vermischt und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 0,7 g der Titelverbindung in Pulverform.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,96-2,32 (2H, br), 2,80-3,60 (8H, br), 4,75 (2H, 5)f 5,10 (1H, br), 6,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,00-10,20 (2H, br).
    • BEISPIEL 126 Ethyl-[2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxyacetatdihydrochlorid
  • Man löste 0,65 g [2-[2-(5-Amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5- [((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxyessigsäuredihydrochlorid in 50 ml Ethanol. Zu der obigen Lösung gab man unter Eiskühlung 0,2 ml Thionylchlorid und rührte das resultierende Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde die resultierende Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, einmal in Wasser gelöst und dann erneut zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 0,65 g der Titelverbindung in fester Form.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,20 (3H, t), 2,11 (2H, br), 3,30 (4H, br), 4,20 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,08 (1H, br), 6,53 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7172 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,18 (2H), 9,38 (2H), 9,66 (2H, br).
    • VERSUCHSBEISPIEL 1 Bestimmung der Wasserlöslichkeit
  • Man gab eine fest vorgegebene Menge Wasser zu unterschiedlichen Mengen jeder Probe und bewegte das Gemisch 10 Minuten bei 25ºC auf einer Schüttelvorrichtung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
  • *1: DABE, 1,2-Bis(5-amidino-2-benzofuranyl)ethan.
  • Somit lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich besser in Wasser lösen, als diejenigen des Standes der Technik.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2 Bestimmung der antikoagulatorischen Aktivität
  • Unter Verwendung einer Zentrifuge stellte man eine Blutplasmaprobe aus menschlichem Blut her. Eine 100 µl-Portion des Blutplasmapräparates wurde in jeweils 100 µl physiologische Kochsalzlösung mit bzw. ohne die zu testende Verbindung gegeben, und man ließ das Gemisch 2 Minuten bei 37ºC stehen. Zu dem Gemisch gab man 100 µl 0,02 M Calciumchloridlösung, die zuvor bei 37ºC inkubiert worden war. Danach wurde die Gerinnungszeit unter Verwendung von CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.) bestimmt. Die Gerinnungszeit ohne Zugabe einer zu testenden Verbindung wurde als Kontrolle verwendet, und die Konzentration der Testverbindung, bei der sich die Gerinnungszeit der Kontrolle verdoppelte (im folgenden als "CT2" bezeichnet) wurde als Index der antikoagulatorischen Aktivität berechnet. Typische Beispie le für die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
    • VERSUCHSBEISPIEL 3 Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegenüber aktiviertem Blutgerinnungsfaktor X (FXa)
  • Eine 180 µl-Portion physiologische Kochsalzlösung, die eine zu testende Verbindung enthielt, wurde mit 200 µl Tris- HCl-Puffer (pH 8,4) und 100 µl 1 mM wäßriger S-2222-Lösung (Kabivitrum AB) vermischt, und das Gemisch wurde bei 37ºC inkubiert. 20 µl Tris-HCl-gepufferte Kochsalzlösung (pH 7,45), die 0,6 Einheiten/ml Human FXa enthielt, wurde zu dem Gemisch gegeben. Nach 15-minütiger Inkubation bei derselben Temperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 µl 60 %-iger Essigsäure abgebrochen und die Resorption des Reaktionsgemisches bestimmt. Man verwendete ein Reaktionsgemisch, bei dem keine Zugabe einer Testverbindung erfolgt war, als Nullwert und ein anderes Reaktionsgemisch, zu dem man vor der Zugabe von FXa 60% Essigsäure gegeben hatte, als Kontrolle. Man berechnete für jede zu testende Verbindung die Konzentration, bei der die FXa-Aktivität zu 50 % inhibiert wird (im folgenden als "IC&sub5;&sub0;" bezeichnet) als Index für die FXa-inhibierende Aktivität. Typische Beispiele für die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
    • VERSUCHSBEISPIEL 4 Bestimmung der Thrombin-inhibierende Aktivität
  • Eine 100 µl-Portion Tris-HCl-gepufferte Kochsalzlösung (pH 7,45) (TBS), die 6 mg/ml Fibrinogen (Typ 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) enthielt, wurde mit 100 pl physiologischer Kochsalzlösung vermischt. Bei 37ºC gab man 100 µl Tris-HCl-gepufferte Kochsalzlösung (pH 7,45) (TBS), die unterschiedliche Mengen an Thrombin (zur topischen Anwendung, Sankyo Co., Ltd.) enthielt, zu dem oben hergestellten Gemisch, um unter Verwendung von CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.) die Gerinnungszeit zu bestimmen und um eine Eichkurve zu erstellen. Die Inhibitionsrate (%) erhielt man für jede Testverbindung durch Bestimmung der Gerinnungszeit unter Verwendung von 100 µl physiologischer Kochsalzlösung, in die man jede Verbindung gab. Ausgehend von der prozentualen Inhibitionsrate wurde für jede Verbindung die jenige Konzentration berechnet, bei der die Thrombinaktivität zu 50 % inhibiert wird (im folgenden als "IC&sub5;&sub0;" bezeichnet), und die Konzentration der Verbindung wurde als Index für die Antithrombinaktivität bestimmt. Typische Beispiele für die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung)
  • Aus den in Tabelle 2 dargestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer spezifischen Anti-FXa-Aktivität im Vergleich zu dem allgemein als antikoagulatorisches Mittel bekannten DABE starke antikoagulatorische Aktivität zeigt.
    • VERSUCHSBEISPIEL 5 Bestimmung der antikoagulatorischen Aktivität bei oraler Verabreichung
  • Eine wäßrige Lösung jeder zu testenden Verbindung wurde männlichen STD:Wistar-Ratten jeweils unter Anästhesie in einer Dosis von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Man entnahm periodisch Blutproben und stellte aus den Blutproben Blutplasmapräparate her, um die aktivierte, partielle Thromboplastinzeit (APTT) zu bestimmen. Auf dieselbe Weise bestimmte man die APTT bei Verabreichung von reinem Wasser als Kontrolle. Es wurde ein Test-/Kontroll-APTT-Verhältnis errechnet und als Index für die antikoagulatorische Aktivität verwendet. Typische Beispiele für die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
  • Wie in Tabelle 3 dargestellt, war für jede der erfindungs gemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung eine deutliche Verlängerungswirkung auf die Plasmagerinnungszeit zu beobachten.
    • VERSUCHSBEISPIEL 6 Toxizitätstest durch einmalige Verabreichung an Ratten
  • Die Verbindung des Beispiels 45 wurde in destilliertem Wasser gelöst und zwei sechs Wochen alten, männlichen Slc:SD- Ratten in einer Dosis von 2 000 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Während der 14-tägigen Beobachtung starb keines der Tiere.
    • VERSUCHSBEISPIEL 7 Toxizitätstest durch wiederholte orale Verabreichung an Ratten
  • Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in destilliertem Wasser gelöst und fünf 5 Wochen alten, männlichen Slc:SD-Ratten jeweils in einer Dosis von 800 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die orale Verabreichung erfolgte einmal täglich und wurde 10 Tage wiederholt, um die Mortalität zu beobachten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
    • VERSUCHSBEISPIEL 8 Antithrombotischer Effekt durch orale Verabreichung an Ratten in einem arteriovenösen Seitenverbindungs-Modell
  • Der antithrombotische Effekt durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt, indem man das in Thrombosis Research, Bd. 54, S. 399-410, 1989, beschriebene Verfahren leicht modifizierte.
  • Eine vorbestimmte Menge einer zu testenden Verbindung wurde in gereinigtem Wasser gelöst und einer männlichen STD:Wistar-Ratte oral verabreicht. Die Ratte wurde 15 Minuten nach der Verabreichung betäubt. In der Nähe der Halsschlagader der so anästhesierten Ratte wurde eine Arterienklemme angebracht, um den Blutkreislauf zu unterbrechen und das Ende einer Seitenverbindung einzuführen und zu befestigen, das mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllt war, während das andere Ende der Seitenverbindung in die Jugularvene eingeführt und dort befestigt wurde. In diesem Fall wurde die Seitenverbindung durch Einführen eines Kupf erdrahtes (0,17 mm Durchmesser und 20 cm Länge) in einen Polyethylenschlauch (Hibiki Nr. 5; 5/3 mm Außendurchmesser und 21 cm Länge) und Verbinden jedes Schlauchendes mit einem Polyethylenschlauch (Hibiki Nr. 3; 1 mm Außendurchmesser und 3 cm Länge) unter Verwendung eines 3 mm Silikonschlauchs hergestellt. Nach 30-minütiger Verabreichung wurde die Arterienklemme entfernt, damit Blut in die Seitenverbindung fließen konnte. Nach 7-minütiger Blutrezirkulation wurde der Kupferdraht zusammen mit dem gebildeten Thrombus entfernt und mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wurde die Menge des an dem Kupferdraht gebildeten Thrombus als Protein nach dem in Journal of Biological Chemistry, Bd. 193, S. 265-275, 1951, beschriebenen Verfahren bestimmt. Als Kontrolle wurde Wasser an Stelle der zu testenden Verbindung verabreicht, um die Thromboseinhibitionsrate nach Verab reichung der Verbindung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
  • Mittelwert ± S.E. (n = 6)
  • *1: p < 0,05 (pro Kontrolle)
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt, wurde bei oraler Verabreichung eine signifikante Thrombose-inhibierende Wirkung beobachtet.

Claims (9)

1. Aromatisches Amidin-Derivat der allgemeinen Formel (1) oder ein pharmazeutischverträgliches Salz davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylalkylgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Carboxyalkoxygruppe oder eine Alkoxycarbonylalkoxygruppe steht; R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; A für eine Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen steht, die 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Hydroxyalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl, aufweisen kann; X für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe steht; Y für einen gesättigten oder einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls einen Substituenten trägt, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe steht; und der Rest
ausgewählt ist unter Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Indanyl.
2. Aromatisches Amidinderivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin der Rest
ausgewählt ist unter Indolyl, Benzoturanyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl.
3. Aromatisches Amidinderivat oder Salz davon gemäß Anspruch 11 worin dergesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Rest 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt unter einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom, enthält.
4. Die aromatischen Amidinderivate: 2-[4-[(1-Acetimidoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon; (+)-2[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon; (2S)-2-[4-[((3S)-1-Acetimidoyl-3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon; (+ )-2-[4-[((2S)-1-Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl)-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionsäure oder ein Salz davon; (+)-2-[4-[(1- Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon.
5. Die aromatischen Amidinderivate: (2R)-2-(4-[((3R)-1- Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2- naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon; 2-[4-[1- Acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]phenyl]-3-(5- amidinobenzo[b]thien-2-yl)propicnsäure oder ein Salz davon; und 2-[4-[1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy)phenyl]-3-(7- amidino-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon.
6. Pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthält.
7. Antikoagulans-Mittel oder Mittel, geeignet zur Prävention oder Behandlung von Thrombosen oder Embolien, das mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil enthält.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (3),
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, A, X, Y und
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R&sup5;OH,
worin R&sup5; für eine Niedrigalkylgruppe steht, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs; und der Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel (4)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, A, X, Y und
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sup5; für eine Niedrigalkyl-Gruppe steht, mit Ammoniak, wobei man eine Verbindung der Formel (Ia) erhält,
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, A, X, Y und
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von einer (a) Hydrolyse, (b) Hydrolyse und Decarboxylierung oder (c) Bildungsreaktion einer Verbindung, die eine Imidoylgruppe besitzt.
9. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch 6 oder 7, das die Bereitstellung mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer für die Verabreichung geeigneten Form, wahlweise inkorporiert in einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel, umfaßt.
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