CZ284381B6 - Aromatické amidinové deriváty a jejich soli - Google Patents

Aromatické amidinové deriváty a jejich soli Download PDF

Info

Publication number
CZ284381B6
CZ284381B6 CS923276A CS327692A CZ284381B6 CZ 284381 B6 CZ284381 B6 CZ 284381B6 CS 923276 A CS923276 A CS 923276A CS 327692 A CS327692 A CS 327692A CZ 284381 B6 CZ284381 B6 CZ 284381B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
mixture
phenyl
nmr
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
CS923276A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagahara Takayasu
Kanaya Naoaki
Inamura Kazue
Yokoyama Yukio
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of CZ327692A3 publication Critical patent/CZ327692A3/cs
Publication of CZ284381B6 publication Critical patent/CZ284381B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Aromatické amidinové deriváty obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli (1) kde R.sup.1 .sup..n.představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu; R.sup.2 .sup..n.představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, karboxyalkylskupinu nebo alkoxykarbonylalkylskupinu; R.sup.3 .n.představuje atom vodíku, karbosyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, karboxyalkylskupinu, alkoxykarbonylalkylskupinu, karboxyalkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu; R.sup.4 .n.představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu nebo alkoxyskupinu; n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4; A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná, X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo karbonylovou skupinu; Y představuje nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek nebo cyklický uhlovodíkový zbytek, popřípadě nesoucí substituent, aminoskupinu, popřípadě nesoucí substituent neŕ

Description

Aromatické amidinové deriváty a antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií
Oblast techniky
Vynález se týká aromatických amidinových derivátů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které vykazují silný antikoagulační účinek, prostřednictvím reversibilní inhibice aktivovaného krevního koagulačního faktoru X (který je dále označován symbolem „FXa“). Tyto sloučeniny je možno podávat orálně. Vynález se také týká antikoagulačních prostředků nebo prostředků pro léčbu a prevenci trombosy nebo embolie, které, jako účinnou přísadu obsahují tyto aromatické amidinové deriváty nebo jejich soli.
Dosavadní stav techniky
V minulosti byla snaha vyvinout antithrombinová činidla, která by působila antithromboticky. Zjistilo se však, že taková antithrombinová činidla mají tendenci způsobovat krvácení a obtíže při zvládání hemostázy, poněvadž inhibují koagulaci krve a také agregaci krevních destiček vyvolanou thrombinem. Aby bylo možno překonat tyto problémy, byl vývoj zaměřen na antikoagulační činidla, jejichž mechanismus účinku by nebyl založen na inhibici thrombinu. Vynález této snahy bylo nalezení 1.2-bis(5-amidino-2-benzofuranyl)ethanu (dále označovaného zkratkou ,.DABE’‘). jehož struktura odpovídá dále uvedenému vzorci 2. Mechanismus účinku této antikoagulační sloučeniny je založen na inhibici FXa (Thrombosis Research, sv. 19, str. 339 až 349, 1980).
(2)
Nevýhodou DABE však je, že inhibuje jak FXa, tak thrombin a tyto účinky od sebe nelze v dostatečné míře oddělit, má velmi nízkou rozpustnost ve vodě a nevykazuje antikoagulační účinek při orálním podávání. V důsledku toho byla velká pozornost zaměřena na, z klinického hlediska důležitý, vývoj léčiva, které by bylo vysoce specifickým a silným inhibitorem FXa, mělo by vysokou rozpustnost ve vodě a bylo by účinné při orálním podávání.
Podstata wnálezu
V souladu s touto snahou provedli původci tohoto vynálezu intenzivní studie zaměřené na syntézu různých typů aromatických amidinových derivátů a vyhodnocování jejich farmakologických vlastností. Výsledkem těchto snah bylo nalezení aromatických amidinových derivátů obecného vzorce 1, uvedeného dále a jejich solí. Tyto sloučeniny jsou výborně rozpustné ve vodě, vykazují silný antikoagulační účinek prostřednictvím vysoce specifické a reversibilní inhibice FXa, i v případě orálního podávání. Proto jsou tyto sloučeniny užitečné jako léčiva při prevenci a léčbě různých trombotických a embolických chorob. Vynález je založen na těchto zjištěních.
Předmětem tohoto vynálezu jsou aromatické amidinové deriváty obecného vzorce 1
X-(CHa) n-Y (1)
kde
R1 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo karboxylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, karboxylskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxvskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až dvěma substituenty, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo karbonylovou skupinu;
Y představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík a kyslík, který popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyiaminoalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, iminoskupinu a alkoxykarbonvliminoskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku: nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný cyklický uhlovodíkový zbytek, který popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylskupinu. monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; aminoskupinu, která popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrrolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, karbomoylskupinu, monoalkyl
-2CZ 284381 B6 karbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo aminoalkylskupinu, která na aminoskupině popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrrolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
skupina obecného vzorce představuje člen, který je zvolen ze souboru zahrnujícího indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vy nálezu je také antikoaguiační prostředek nebo prostředek pro léčbu nebo prevenci thrombotických nebo embolických chorob, který jako účinnou přísadu obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
V obecném vzorci 1 přicházejí jako alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v úvahu jakékoliv alkylskupiny s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku. Jako jejich ilustrativní příklady je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl. terč, butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Jako ilustrativní příklady alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methoxy, ethoxy. propoxy, isopropoxy, butoxy, sek. butoxy, terč, butoxy apod.
Alkoxykarbonylskupiny, karboxyalkylskupiny, alkoxykarbonylalkylskupiny, karboxyalkoxyskupiny, alkoxykarbonylalkoxyskupiny a hydroxyalkylskupiny s až 7 atomy uhlíku, zvláště výhodně obsahují do 5 atomů uhlíku. Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylskupin je možno uvést methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbony 1 apod. Jako ilustrativní příklady karboxyalkylskupin je možno uvést karboxymethvk karboxyethyl. karboxypropyl apod. Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylalkylskupin je možno uvést methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, propoxykarbonylmethyl, methoxykarbony 1ethyl, ethoxykarbonylethyl, methoxykarbonylpropyl, ethoxykarbonylpropyl apod. Jako ilustrativní příklady karboxyalkoxyskupin je možno uvést karboxymethoxy, karboxyethoxy. karboxypropoxy apod. Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylalkoxyskupin je možno uvést methoxykarbonylmethoxy, ethoxykarbonylmethoxy, propoxykarbonylmethoxy, methoxykarbony lethoxy, ethoxykarbonylethoxy apod. Jako ilustrativní příklady hydroxyalkylskupin je možno uvést hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl apod.
Jako ilustrativní příklady alkylenových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou reprezentovány symbolem A, je možno uvést methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen apod.
Jako ilustrativní příklady nasycených nebo nenasycených pěti- nebo šestičlenných heterocyklických zbytků obsahujících 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru
-3 CZ 284381 B6 zahrnujícího atomy dusíku a kyslíku je možno uvést zbytky pyrrolidinu, piperidinu, imidazolinu.
piperazinu, tetrahydrofuranu, hexahydropyrimidinu, pyrrolu, imidazolu, pyrazinu, pyrrolidinonu, piperidinonu, morfolinu apod. Ještě větší přednost se dává zbytkům pyrrolidinu a piperidinu.
které obsahují 1 atom dusíku, jeho heteroatom.
Jako ilustrativní příklady nasycených nebo nenasycených cyklických uhlovodíkových zbytků je možno uvést cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Jako ilustrativní příklady aminoalkylskupin je možno uvést aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl apod.
Jako ilustrativní příklady přednostních substituentů výše uvedených heterocyklických zbytků a cyklických uhlovodíkových zbytků je možno formimidoylskupinu a alkanoimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.
Jako ilustrativní příklady přednostních substituentů výše uvedených aminoskupin a aminových zbytků aminoalkylskupin je možno pyrazinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, formimidoylskupinu a alkanimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.
Díky přítomnosti asymetrického atomu uhlíku, mohou sloučeniny obecného vzorce 1, podie tohoto vynálezu, vykazovat optickou isomerii nebo stereoisomerii. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i optické isomery, stereoisomery a jejich směsi.
Jediným omezením pro soli sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je skutečnost že musí být farmaceuticky vhodné. Jako ilustrativní příklady takových solí je možno uvést soli anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, fosfáty, nitráty, sulfáty apod.; soli organických sulfonových kyselin, jako jsou methansulfonáty, 2hydroxyethansulfonáty, p-toluentsulfonáty apod. a soli organických karboxylových kyselin, jako jsou acetáty, propanoáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, glutaráty, adipáty, tartráty, maleáty. maláty, maldeláty apod.
Sloučeninami obecného vzorce 1, kterým se dává podle vy nálezu největší přednost jsou:
2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina;
(+)-2-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina;
(2S)-2-[4-((3S)-l-acetimidoyl~3-pynolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-nai:tyl)propionová kyselina;
(2R)-2-[4-((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina;
2-[4-(l-acetimidoyl-4—piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-nafiyl)propionová kyselina;
(+)-2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina;
2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionová kyselina;
-4CZ 284381 B6
2- [4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2yl)propionová kyselina;
(+)-2-[4-((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2yl)propionová kyselina;
3- [4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)máselná kyselina;
2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl')propionová kyselina;
2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)propionová kyselina a
2-[4-(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)propionová kyselina
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu je v podstatě možno připravovat například způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu. Podle tohoto schématu se nitril obecného vzorce 3 nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R'OH, za přítomnosti halogenovodíku. Vzniklý imidát obecného vzorce 4 se nechá reagovat s amoniakem, za vzniku aromatického amidinového derivátu obecného vzorce la
Ve shora uvedených vzorcích mají R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y a zbytek vzorce
výše uvedený význam a R’ představuje alkylskupinu.
Následuje podrobný popis výše uvedené reakční sekvence. Reakce nitrilu obecného vzorce 3 ío s alkoholem obecného vzorce R5OH se může například provádět tak, že se na tento nitril působí ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem alkoholu obecného vzorce R5OH s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol apod., za přítomnosti halogenovodíku, jako chlorovodíku, bromovodík apod. Je-li to zapotřebí, může se použít rozpouštědla, které se například volí ze souboru zahrnujícího alifatické ethery, jako je diethylether apod., halogenované 15 uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan apod., aprotická rozpouštědla, jako je benzen apod. a jejich směsi. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -20 do 60 °C po dobu 3 až 220 hodin. Přednostně se reakce může provádět při teplotě od -8 do 30 °C, po dobu 10 až 96
-6CZ 284381 B6 hodin, za přítomnosti nadbytku methanolu nebo ethanolu, za použití halogenovaného uhlovodíkového rozpouštědla, jako je chloroform nebo dichlormethan.
Reakce takto získaného imidátu obecného vzorce 4 s amoniakem se může provádět tak, že se na tento imidát působí amoniakem v rozpouštědle nebo směsném rozpouštědlovém systému, jako například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethanol, propanol apod., alifatickém etheru, jako je diethylether apod., halogenovém uhlovodíku, jako je chloroform apod., aprotickém rozpouštědle, jako je benzen apod., Ν,Ν’-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se může provádět při teplotě od -10 do 140 °C po dobu 0,5 až 200 hodin, přednostně při teplotě od -8 do 30 °C po dobu 10 až 96 hodin, za přítomnosti ethanolu.
Pokud nitril obecného vzorce 3, kterého se používá jako výchozí látky, obsahuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu, tato karboxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina se estrifikuje vytvořením imidátu nebo transesterifikací za použití alkoholu obecného vzorce R’OH, který slouží jako reakční složka. Vzhledem ktomu, že tedy karboxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce la, získané při této reakci, bude esterifikována, je zapotřebí podrobit sloučeninu obecného vzorce la hydrolýze, pokud se má získat aromatický amidinový derivát s volnou karboxylovou skupinou.
Hydrolýza se může provádět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce la působí ve vodném roztoku anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková kyselina sírová apod. nebo organickou kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová apod., při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od -5 °C do teploty zpětného toku, pod dobu od 0,5 do 550 hodin přednostně od 0,5 do 350 hodin.
Pokud sloučenina obecného vzorce la obsahuje skupinu, která je náchylná k hydrolýze působením silné kyseliny, přednostně se před prováděním hydrolýzy amidinoskupina chrání vhodnou chránící skupinou, jako je terč, butoxykarbonyl apod. a potom se provede hydrolýza esteru za bázických podmínek a následující odštěpení chránící skupiny. Ochrana amidinoskupiny se může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce la s 2-(terc.butoxykarbonyloxyimino)-2fenylacetonitrilem ve vodě, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, acetonu nebo jejich směsi, za přítomnosti báze, jako je l,8-diazebicyklo[5.4.0]-7-undecen apod. Tato reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně 5 až 30 °C, po dobu 0,5 až 48 hodin, přednostně 1 až 24 hodin.
Hydrolýza esteru takto chráněné sloučeniny a následující odštěpení chránící skupiny se může provádět tak, že se na chráněnou sloučeninu působí vodným roztokem hydroxidu sodného nebo draselného a potom kyselinou chlorovodíkovou ve vodě nebo rozpouštědle obsahujícím vodu, jako je ethanol, methanol. tetrahydrofuran, dioxan apod. Hydrolýza esteru se může provádět při teplotě od 0 do 50 °C, přednostně od 5 do 30 °C, po dobu 0,5 až 48 hodin, přednostně od 1 do 24 hodin. Odštěpování chránící skupiny se může provádět při teplotě od 0 do 60 °C, přednostně při 25 °C, v průběhu 0,5 až 24 hodin, přednostně 1 až 6 hodin.
Pokud jsou ve sloučenině obecného vzorce la vázány k atomu uhlíku ve skupině A dvě alkoxykarbonylové skupiny, může se hydrolýza a dekarboxylace provádět současně, podle následujícího reakčního schématu:
(1b) (lc)
Ve shora uvedených vzorcích mají R1, R2, R3, R4, Rý η, X, Y a zbytek vzorce
výše uvedený význam a každý ze symbolů 1 a m představuje číslo 0 nebo l.
Tato reakce se může provádět ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. nebo organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová apod., při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty zpětného toku, přednostně od -5 °C do teploty zpětného toku, v průběhu 0,5 až 500 hodin, přednostně 0,5 až 350 hodin.
Pokud se má jako sloučenina obecného vzorce 1 podle vynálezu vy robit sloučenina obecného vzorce le, která obsahuje imidoylskupinu, může se sloučenina obecného vzorce ld, obsahující primární nebo sekundární aminoskupinu ve skupině Y, nechat reagovat s imidátovou sloučeninou obecného vzorce 5 způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
-8CZ 284381 B6
Ve shora uvedených vzorcích Y1 představuje různé skupiny zmíněné při definici symbolu Y, které obsahují jako substituent primární nebo sekundární aminoskupinu, Y2 přestavuje různé skupiny zmíněné při definici symbolu Y, které obsahují jako substituent imidoylskupinu, každý ze symbolů R6 a R7 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo fenylskupinu a Rs přestavuje nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž R1, R, R3, R4, n, A, X a skupina vzorce maj í výše uvedený význam.
Tato reakce se může provádět například tak, že se na sloučeninu obecného vzorce ld působí ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem imidátové sloučeniny obecného vzorce 5, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., ve vodě nebo rozpouštědle či rozpouštědlovém systému jako například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethanol, propanol apod., alifatickém etheru, jako je diethylether apod., halogenovém uhlovodíku, jako je chloroform apod.. Ν,Ν’-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se může provádět při teplotě od -20 do 70 'C po dobu 1 minuty až 168 hodin, přednostně při tepioté od -10 do 40 °C po dobu od 1 minuty do 72 hodin, za přítomnosti ethanolu.
Pokud imidoylskupina obecného vzorce le obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu, může se tato alkoxykarbonylová skupina hydrolýzovat na karboxyskupinu.
Tato hydrolýza se může provádět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce le působí ve vodném roztoku anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. nebo organickou kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová apod., při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty zpětného toku, přednostně od -5 °C do teploty zpětného toku, po dobu 0.5 až 550 hodin, přednostně od 0,5 do 350 hodin.
Když při způsobu podle vynálezu obsahuje látka substituent, jako je karboxyskupina. aminoskupina apod., přednostně se tato funkční skupina chrání před provedením potřebných reakcí a potom se chránící skupina odštěpí. Na druhé straně, tvorba amidinu, imidátu apod. může probíhat bez chránění takových funkčních skupin. V takovém případě se primární nebe sekundární aminoskupiny chrání skupinami, jako jsou terč, butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl. p-nitrobenzyloxykarbonyl, trifenylmethyl apod.
Kromě toho, alkoxykarbonylsubstitovanou sloučeninu je například možné získat způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu tak, že se po vytvoření amidinu nebo imidátu provede hydrolýza esteru, která je popřípadě následovaná reesterifikací:
-9CZ 284381 B6
CCHa)-C00R’
RSQH/H’
2) OH (CHJ »C30H
KH’
Q(CH?)aCm — V <i · (lf)
CCHaJ »COOR·’
(ΐς)
Ve shora uvedených vzorcích R9 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, R10 představuje nižší alkylskupinu a p představuje celé číslo s hodnotou 1 nebo 2, přičemž R5, η, X. Y a skupina vzorce
mají výše uvedený význam.
Při tomto postupu se nitrolová sloučenina obecného vzorce 6 nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R5OH za přítomnosti halogenovodíku a výsledná imidát-esterová sloučenina se hydrolýzuje bází, za vzniku derivátu imidát-karboxylová kyselina obecného vzorce 7, který se následně nechá reagovat s amoniakem, za vzniku aromatické sloučeniny, substituované amidinoskupinou, obecného vzorce lf. Esterifikací sloučeniny obecného vzorce lf se získá sloučenina obecného vzorce lg.
Reakce nitrilové sloučeniny obecného vzorce 6 s alkoholem obecného vzorce R’OH se může například provádět tak, že se na tento nitril působí ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem alkoholu obecného vzorce R5OH s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol apod., za přítomnosti halogenovodíku, jako je chlorovodík, bromovodík apod. Je-li to zapotřebí, může se použít rozpouštědel nebo jejich směsí, které se například volí ze souboru zahrnujícího alifatické ethery, jako je diethylester apod., halogenované uhlovodíky, jako je chloroform,
- 10CZ 284381 B6 dichlormethan apod., aprotická rozpouštědla, jako je benzen apod. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -10 do 60 °C po dobu 3 až 120 hodin. Přednostně se reakce může provádět při teplotě od -8 do 30 °C, po dobu 10 až 96 hodin, za přítomnosti nadbytku methanolu nebo ethanolu, za použití halogenovaného uhlovodíkového rozpouštědla, jako je chloroform nebo dichlormethan. Po zkoncentrování a vysušení výsledné reakční směsi se na zbývající pevnou látku působí roztokem silné alkálie, aby došlo k neutralizací a hydrolýze esteru. Tak se získá derivát imidát-karboxylová kyselina obecného vzorce 7. Reakce se může obvykle provádět při teplotě v rozmezí od -10 do 60 °C, po dobu od 0,2 do 5 hodin, přednostně při teplotě od 0 do 25 °C, po dobu od 0,5 do 2 hodin, ve vodném roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Reakce takto získaného derivátu imidát-karboxylová kyselina obecného vzorce 7 s amoniakem se může provádět například tak, že se na derivát obecného vzorce 7 působí chloridem amonným, amoniakem nebo jejich směsí v rozpouštědle nebo jejich směsi. Tato rozpouštědla se například volí ze souboru zahrnujícího alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethanol, propanol apod., alifatické ethery, jako je diethylether apod., helogenované uhlovodíky, jako je chloroform, apod., aprotická rozpouštědla, jako je benzen apod., Ν,Ν’-dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -10 do 140 °C po dobu 0,5 až 200 hodin. Přednostně se reakce může provádět při teplotě od -8 do 30 °C, po dobu 10 až 96 hodin, za přítomnosti ethanolu.
Esterifikace amidinosloučeniny obecného vzorce If se může například provádět reakcí této sloučeniny s thionylhalogenidem například thionylchloridem, thionylbromidem apod. v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethanol, propanol apod. Reakce se může obvykle provádět při teplotě od teploty 0 °C do teploty zpětného toku, v průběhu 10 minut až 36 hodin, přednostně při teplotě v rozmezí od 10 do 60 °C, v průběhu 10 minut až 24 hodin.
Krystalizace sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu se může provádět například tak, že se po skončení reakce působí na vzniklý reakční roztok silně bázickou ionexonovou pryskyřicí v hydroxylové cyklu nebo hydroxidem sodným, hydroxidem draselným apod., v množství, kterým se počet adovaných solí přednostně upraví na jedna. Na výsledný roztok se při teplotě od -10 do 30 °C, přednostně od 0 do 25 °C působí vodou nebo rozpouštědlem, jako je methanol. ethanol, isopropylalkohol, aceton apod. nebo jejich směsí, přednostně směsí, ethanolu a vody.
Takto získané aromatické amidinové deriváty obecného vzorce 1 nebo jejich soli mají specifickou a výbornou schopnost inhibovat FXa a jsou užitečné jako antikoagulační činidla a jako preventivní činidla a terapeutická činidla vhodná k léčbě trombózy a embólie. Jelikož sloučeniny obecného vzorce 1 jsou schopny projevovat svůj účinek i při orálním podávání, mohou se podávat jak orálně, tak parenterálně. Při podávání se může dávka sloučenin podle vynálezu měnit, v závislosti na symptomech, věku, hmotnosti a jejich parametrech konkrétních pacientů. V případě orálního podávání dospělým bývá vhodná dávka sloučenin podle vynálezu v rozmezí od 5 do 1000 mg/den, přednostně 10 až 500 mg/den. Jako příklady vhodných dávkovačích forem je možno uvést tablety, kapsle, prášky, granule apod. Tyto lékové formy je možno vyrábět obvyklými způsoby, za použití běžných pomocných přísad, jako jsou plniva, mazadla, pojivá apod. V případě parenterálního podávání se může sloučenina aplikovat ve formě subkutánních injekcí, intravenózních injekcí nebo intravenózních infuzí, v dávce od 0,1 do 100. přednostně od 0,5 do 30 mg/den (u dospělých).
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou antikoagulační účinnost, která je založena na výborné účinnosti při inhibici FXa, nereagují s krevními destičkami a mohou se aplikovat v případě různých chorob vyvolaných trombózou nebo embolií, jako jsou mozkové mrtvice, mozkové trombózy, mozkové embólie, transietní cerebrální ischemická choroba (TIA), infarkt myokardu, nestabilní angína, plicní infarkt, plicní embólie, Bergerova choroba, trombóza hlubokých žil, syndrom disseminované intravaskulámí koagulace, tvorba thrombů po operaci, při
- 11 CZ 284381 B6 níž se implantují umělé cévy nebo ventily, perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) nebo perkutánní transluminální koronární rekanalizace (PTCR), obstrukce po recirkulaci krve, tvorba thrombů v průběhu mimotělního oběhu apod.
Následující příklady slouží pro bližší objasnění vynálezu. Mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Výroba (5-kyano-3-methyl-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu
a) 13,31 g 2-acetyM—bromfenoiu. 11,0 g ethylbromactátu a 9,7 g bezvodého uhličitanu draselného se po dobu 2 hodin vaří pod zpětným chladičem v 70 ml acetonu. Nerozpustné látky se odfiltrují a zbývající filtrát se zkoncentruje a vysuší. Takto získaný zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou a vysuší a zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se promyje směsným rozpouštědlem, které obsahuje ethanol a n-hexan a krystaly se odfiltrují. Tak se získá 16,82 g ethyl (2-acety i-4-bromfenyi)oxy acetátu, ve formě bezbarvých destičkovitých krystalů.
Teplota tání: 66 až 68 °C
b) 16,8 g ethyl (2-acetyI—!—bromfenyljoxvacetátu, získaného způsobem popsaným v odstavci a), se rozpustí ve 100 mi bezvodého ethanolu, v němž bylo předem rozpuštěno 1,2 g kovového sodíku a výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije do vody a extrahuje ethylacetáte. Výsledná organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštělo se oddestiluje, vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 5,3 g ethyl 5-brom-3-methyl-2-benzofurankarboxylátu, ve formě bezbarvých jemných jehličkovitých krystalů.
Teplota tání: 96 až 97 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 8Hz), 2,54 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8Hz), 7,43 (2H), 7,73 (1H, s)
c) Směs 4,9 g ethyl 5-brom-3-methyl-2-benzofúrankarboxylátu, získaného podle odstavce b), 2,0 g kyanidu měďného a katalyticky účinného množství síranu měďnatého v 40 ml N-methyl2-pyrrolidonu se v proudu dusíku 6 hodin zahřívá na 200 °C. Po ochlazení se reakční roztok nalije do vody a nerozpustné látky se odfiltrují. Získaný filtrát se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, zkoncentruje a vysuší. Při tom se vysrážejí krystaly. Tak se získá 3,16 g ethyl 5-kyano-3-methyl-2-benzofurankarboxylátu, ve formě světle hnědých krystalů.
Teplota tání: 156 až 158 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 1,45 (3H, t, J = 8Hz), 2,60 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8Hz), 7,67 (2H), 7,99 (1H, s)
d) 3,1 g ethyl 5-kyano-3—methyl-2-benzofurankarboxylátu, získaného podle odstavce c), se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 2,1 g tetrahydrátu jodidu vápenatého, 0,63 g natriumborhydridu a katalyticky účinné množství hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se
- 12CZ 284381 B6 přidá dalších 2,1 g tetrahydrátu jodidu vápenatého a 0,63 g natriumborhydridu, načež se směs dalších 18 hodin míchá při teplotě místnosti.
Výsledný reakční roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla. Takto získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití chloroformu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,96 g přečištěného 2-hydroxymethyl-3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,8 (1H, br), 2,28 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,52 (2H), 7,82 (1H, s)
e) 1,92 g 2-hydroxymethyl-3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle stupně d), se přidá k 50 ml diethyletheru a ke vzniklé směsi se za chlazení ledem přidají 3 kapky pyridinu a 1,65 ml thionylchloridu. Výsledná směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije do ledové vody a extrahuje chloroformem. Výsledná organická vrstva se promyje v dále uvedeném pořadí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, zkoncentruje a vysuší. Tak se získá 1,68 g 2-chlormethyl-3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu.
f) Směs 1,68 g 2-chlormethyl-3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle odstavce e) a 3 g trifenylfosfinu se refluxuje v xylenu po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí a vysrážené krystaiv se odfiltrují. Získá se 3,63 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: > 270 °C 'H-NMR(CDClj) δ: 2.0 (i. 5H, s), 2,04 (1, 5H, s), 6,09 (2H, d, J = 16 Hz), 7,7 (18H, m)
Referenční příklad 2
Výroba (5-kyano-3-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumbromidu
a) 12,15 g ethyl 5-kyano-3-methyl-2-benzofurankarboxylátu, získaného podle odstavce c) referenčního příkladu 1, se rozpustí v 60 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5g hydroxidu sodného a 100 ml vody a výsledná směs se 2 hodiny míchá při 30 až 40 °C. Potom se směs ochladí ledem a její hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 10,6 g 5-kyano-3-methyl-2benzofurankarboxylové kyseliny, ve formě bezbarvých hranolovitých krystalů.
Teplota tání: (sublimace při 275 až 285 °C) 'H-NMR (CDCL3) δ: 2.54 (3h. s). 7,88 (2H). 8.44 (1H)
b) 10,64 g 5-kyano-3-methyi-2-benzofurankarboxylové kyseliny, získané podle stupně a) a 2,5 g práškovité mědi se přidá do 65 ml chinolinu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 210 °C. Potom se přidá ledová voda a hodnota pH vzniklé směsi se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 1. Směs se extrahuje chloroformem a vzniklá organická vrstva se vysuší za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Tak se získá 6,89 g přečištěného bezbarvého 3-methyl-5benzofurankarbon itri I u.
Teplota tání: 73 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 2,26 (3H, d, J = 1,5Hz), 7,53 (3H), 7,85 (1H, s)
c) 7,28 g 3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle odstavce b), se rozpustí v 50 ml tetrachlormethanu a roztok se za mírného ozařování vaří pod zpětným chladičem. K výslednému
- 13 CZ 284381 B6 reakčnímu roztoku se postupně přidá směs obsahující 8,25 g N-bromsukcinimidu a 160 mg 2,2azobisisobutyronitrilu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, vysrážené látky se odfiltrují a výsledný filtrát se vysuší a odpaří. Takto získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 8,65 g směsi (2 : 5) výchozí látky, tj. 3-methyl-5-benzofurankarbonitrilu a 3-brommethyl-5-benzofurankarbonitrilu. 8,65 g takto získané surové brommethylsloučeniny se rozpustí v xylenu, ke vzniklému roztoku se přidá 10 g trifenylfosfinu a vzniklá směs se 20 minut zahřívá. Potom se směs ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje. Tak se získá 14,73 g titulní sloučeniny, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: > 290 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 5,88 (2H, d, J = 16Hz), 7,0 až 8,0 (19H, m)
Referenční příklad 3
Výroba (5-kyano-7-methoxy-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfonium chloridu
a) 10,0 g 5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu se rozpustí ve 39 ml N,N-dimethylformamidu a výsledný roztok se smíchá s 11,9 g bezvodého uhličitanu draselného a míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přikape 5,0 g chloracetonu a potom se směs další hodinu míchá při 80 °C. Vzniklý reakční roztok se zředí ethylacetátem a jeho hodnota pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Vzniklá organická vrstva se oddělí, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 4,0 g 2-acetyl-5-brom-7methoxybenzofuranu.
Teplota tání: 107 až 109 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,02 (IH), 7,39 (2H)
b) Ke 107,6 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se při teplotě -5 °C nebo nižší přikape 26,8 g bromu. Ke vzniklé směse se dále pomalu přikape 100 ml dioxanového roztoku, který obsahuje 15,0 g 2-acetyl-5-brom-7-methoxybenzofuranu, získaného podle odstavce a). Po skončení příkapu se teplota vzniklé reakční směsi postupně zvýší na 60 °C a směs se 30 minut míchá. Potom se směs ochladí a hodnota pH vzniklého reakčního roztoku se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Roztok se extrahuje ethylacetátem a vzniklá organická vrstva se zkoncentruje do sucha. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 5-brom-7methoxy-2-benzofurankarboxylová kyselina. Tyto krystaly se suspendují ve 200 ml ethanolu a ke vzniklé suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přikape 10 ml thionylchloridu. Vzniklý reakční roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. K neutralizovanému roztoku se přidá voda a vyloučené krystaly se odfiltrují a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 11,33 g ethyl 5-brom-7-methoxy-2benzofurankarboxylátu.
'H-NMR (CDCLj) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,00 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7Hz), 7,02 (IH, d), 7,39 (IH, d), 7,42 (IH, s)
c) Směs 2,0 g ethyl 5-brom-7-methoxy-2-benzofurankarboxylátu, získaného podle stupně b), 1,26 g kyanidu měďného, 100 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a katalyticky účinného množství síranu měďného se 2 hodiny míchá při 180 až 190 °C v proudu argonu. Potom se reakční směs ochladí a ke vzniklému roztoku se přidá směs toluenu a ethylacetátu (1 : 1) a voda, aby se odstranily nerozpustné látky. Výsledná organická vrstva se promyje vodou, vysuší a destilací
- 14CZ 284381 B6 zbaví rozpouštědla. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 1,2 g ethyl 5kyano-7-methoxy-2-benzofurankaboxylátu.
'H-NMR -(CDCLj) 5: 1,43 (3H, t, j = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d)
d) 8,55 g ethyl 5-kyano-7-methoxy-2-benzofurankarboxylátu, získaného ze stupně c), se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení v ledové lázni se výsledný roztok smíchá s 13,74 g jodidu vápenatého (tetrahydrátu), 2,12 g natriumborhydridu a katalytického množství hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá 13,74 g jodidu vápenatého (tetrahydrátu) a 2,12 g natriumborhydridu a směs se ještě další hodinu míchá při teplotě místnosti. Hodnota pH vzniklého reakčního roztoku se za chlazení ledovou lázní upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a rozpouštědlo se odstraní destilací. Vzniklý zbytek se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Takto zpracovaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního činidla. Získá se 1,96 g 2hydroxymethyl-7-methoxy-5-benzofurankarbonitrilu.
Teplota tání: 149 až 150 °C.
'H-NMR (CDCh) δ: 2,17 (1H, t, J = 6,1Hz,) 4,02 (3H, s). 4,80 (2H. d. J = 6.1Hz), 6.71 (1H. s>. 6,99 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3Hz)
e) 5,0 g 2-hydroxymethyl-7-methoxy-5-benzofurankarbonitrilu, získaného ze stupně d). se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a ke vzniklému roztoku se přikape několik kapek pyridinu. Potom se směs ochladí v ledové lázni a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape 5,86 g trionylchloridu. Po skončení přikapu se teplota reakční směsi postupně zvýší na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje další hodinu při teplotě místnosti. V průběhu chlazení ledovou lázní se ke vzniklému reakčnímu roztoku přidá voda a vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla. Získá se 2-chlormethyl-7-methoxy-5-benzofurankarbonitril. Takto získaná chlormethylsloučenina se spolu s 9,67 g trifenylfosfinu 18 hodin vaří pod zpětným chladičem v 50 ml xylenu. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují. Získá se 10.54 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDC13) δ: 3,89 (3H, s), 5,6 až 6,0 (2H, br)
Referenční příklad 4
Výroba (5-kyanobenzo[b]trien-2-yl)methyltrifenylfosfoniumchloridu
a) 8,13 g bromsalicylaldehydu se rozpustí ve 100 ml acetonu a k roztoku se přidá 6.7 g bezvodého uhličitanu draselného. K. získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 5,0 g Ν,Ν-dimethyltrhiokarbamoylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 9,2 g
5-brom-2-[(N,N-dimethylthiokarbamoyl)oxy]benzaldehydu.
Teplota tání: 141 až 143 °C
IČ (KBr): 1690, 1596, 1546, 140, 1396 cm1 'H-NMR (CDC13) δ: 3,42 (3H, s), 3,47 (3h, s), 7,03 (1H, d, J = 8,03Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 a 2,2Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2Hz)
b) 9,0 g 5-brom-2-[(N,N-dimethylthiokarbamoyl)oxy]benzaldehydu, získaného podle stupně a) se rozpustí 10-ti minutovým zahříváním v olejové lázni o teplotě 210 až 220 °C. Výsledný
- 15CZ 284381 B6 produkt se rozpustí v 1 ml toluenu a k roztoku se přidá 6 ml methanolu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 4,0 g surového 5-brom-2-[(N,N-dimethylkarbamoyl)thio]benzaldehydu.
Teplota tání: 118 až 120 °C
IČ (KBr): 1677, 1365, 1185 cm’1 'H-NMR (CDCI3) 8: 3,09 (6H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,6 a 1,8Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8Hz), 10,25 (1H, s)
c) 21,0 g 5-brom-2-[(N,N-dimethylkarbamoyl)thio]benzaldehydu se rozpustí v 50 ml methyl— ortho-formiátu. Výsledný roztok se smíchá s 1,0 g p-toluensu!fonátu a 50 minut vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklý roztok nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje benzenem. Oddělená organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla. Takto získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se k němu 37 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem v proudu dusíku. Po ochlazení se hodnota pH reakčního roztoku nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1 a směs se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší a zbaví rozpouštědla. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonu a vzniklý roztok se přikape při teplotě místnosti k míchané směsi obsahující 6,74 g chloracetonu, 22,1 g bezvodého uhličitanu draselného a 150 ml acetonu. Po 30 minutách mícháni se vzniklá reakční směs 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nerozpustné látky odfiltrují a zbývající filtrát se zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti toluenu, jako elučniho činidla. Výsledný produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se 7,5 g 2-acetyl-5-brom-benzo[b]triofenu.
Teplota tání: 120 až 121 °C
IČ (KBr): 1668, 1512, 1326, 1266 cm’1 'H-NMR (CDC13) δ: 2,67 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7,75 (1H, d, .1 = 8,8Hz), 7.85 (1H, s), 8,03 (1H, d,J= 1,8Hz)
d) K 5N vodnému roztoku hydroxidu sodného, ochlazenému na -5 až 0 °C, se za míchání přikape 5,4 ml bromu. Ke vzniklé směsi se přikape při teplotě -5 °C nebo nižší 50 ml dioxanového roztoku 2-acetyl-5-brombenzo[b]thoofenu, získaného ve stupni c). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom 30 minut při 50 °C. Za chlazení ledem se hodnota pH výsledného reakčního roztoku upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Takto získané krystaly se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší a zkoncentruje. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí toluenem. Získá se 6,6 g 5-brombenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 238 až 241 °C
IČ (KBr): 1671, 1554. 1518. 1443 cm’1 'H-NMR (CDC13) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,6 až 1,8Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, J 1,8Hz)
e) 6,4 g 5-brombenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, získané podle stupně d), se suspenduje ve 250 ml ethanolu. K takto získané suspenzi se za chlazení ledovou lázní a míchání přikape 4,45 g thionylchloridu a vzniklá směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Za chlazení ledem se dále přidá po kapkách 8,15 g thionylchloridu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje a jeho pH se nastaví přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 9. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 7,0 g ethyl 5-brombenzo-[b]thiofen-2-karboxylátu. Část takto získané sloučeniny se překrystaluje z methanolu. Získají se jehličkovité krystaly.
Teplota tání: 94 až 95 °C
- 16CZ 284381 B6 'H-NMR (CDClj) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0Hz, 7,54 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d)
f) 7,0 g ethyl 5-benzo[b]thiofen-2-karboxylátu, získaného podle stupně e) a 5,4 g kyanidu mědného se suspenduje v 70 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a suspenze se míchá 2 hodiny za zahřívání na teplotu 200 °C v proudu dusíku. Po ochlazení se reakční směs zředí ethylacetátem, nerozpustné látky se odfiltrují a výsledný filtrát se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje a vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 5,02 g ethyl 5-kyanobenzo[b]thiofen-2-karboxylátu.
Teplota tání: 138 až 139 °C
IČ (KBr): 2232, 1728, 1262 cm'1 'H-NMR (CDClj) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,0Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,0 a 1,8Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,08 (1H), 8,20 (1H)
g) Ke 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,92 g ethyl 5-kyanobenzo[b]triofen-2-karboxylátu, získaného podle stupně f) a potom 3,33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého. K takto získané směsi se za chlazení a míchání přidá 1,0 g natriumborhydridu a katalyticky účinné množství hvdrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá dalších 3.33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého a za míchání a chlazení ledem 1.0 g natriumborhydridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, znovu se k ní za míchání přidá 3,33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého, a potom za chlazení ledem a míchání dalších 1,0 g natriumborhydridu. Směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zbaví rozpouštědla. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí směsí benzenu a n-hexanu. Získá se 4.0 g 2-hydroxv— methylbenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu.
Teplota tání: 78 až 79 °C
IČ (KBr): 3496, 2236, 1026 cm'1 'H-NMR (CDClj) δ: 4,97 (2H, s), 7,26 (1H), 7,51 (1H, dd, J = 8,3 a 1,8Hz). 7,90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,03 (1H)
h) 4,0 g 2-hydroxymethylbenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu, získaného podle odstavce g), se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá 0,1 ml pyridinu. K takto získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 5 ml diethyletherového roztoku 5,5 g thionylchloridu a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklý reakční roztok se nalije do ledové vody a extrahuje benzenem. Vzniklá organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitannu sodného a zkoncentruje do sucha. Takto získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml xylenu a ke vzniklému roztoku se přidá 7.2 g trifenylfosfmu. Vzniklá směs se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem a poté se vysrážené krystaly odfiltrují. Získá se 6,3 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 271 až 274 °C (za rozkladu) 'H-NMR (CDC13) δ: 6,70 (2H, d, J = 15,1 Hz), 7,30 až 8,10 (19H, m)
Referenční příklad 5
Výroba (7-kyano-2-naftyl)methyltrifenylfosfiniumbromidu
a) 11,0 g 7-methyl-2-naftalenkarboxylové kyseliny, vyrobené způsobem popsaným v Australian Joumal of Chemistry (svazek 18, strana 1351 až 1364, 1965) se smíchá se 70 ml thionylchloridu a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledný reakční roztok se
- 17CZ 284381 B6 zkoncentruje do sucha a k získanému zbytku se za chlazení přidá 300 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom extrahuje ethylacetátem. Výsledná organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a zbaví rozpouštědla. Tak se získá 8,5 g 7-methyl5 2-naftalenkarboxamidu ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 210 až 212 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 2,50 (3h, s), 7,4 až 8,5 (6H, m)
b) 8,0 g 7-methyl-2-naftalenkarboxamidu, získaného podle stupně a) se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se dále přidá při teplotě místnosti 100 ml tetrachlormethanového roztoku 22,66 g trifenylfosfinu. Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom 40 hodin při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se nerozpustné látky odfiltrují a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. 28,35 g získaného zbytku se použije pro sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsným rozpouštědlovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 5,73 g 7methyl-2-naftalenkarbonitrilu, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 134 až 136 °C 'H-NMR (CDCh) δ: 2,54 (3H, s). 7,4 až 8.2 (6H, m)
c) 5,7 g 7-methy!-2-naftalenkarbonitrilu, získaného podle stupně b), se suspenduje ve 100 ml tetrachlormethanu. K suspenzi se přidá 6,37 g N-bromsukcinimidu a 30 mg 2,2-azobisisobutyronitrilu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a výsledný reakční roztok se zředí dichlormethanem, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení a oddestilování rozpouštědla se získá 8,34 g 7-brommethyl-2-naftalenkarbonitrilu ve formě světle žlutých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 110 až 116 °C 'H-NMR (CDCfi) δ: 4.65 (2H, s), 7,55 až 8,28 (6H, m)
d) 8.34 g 7-brommethyl-2-naftalenkarbonitrilu, získaného podle stupně c). se rozpustí ve 200 ml xylenu a ke vzniklému roztoku se přidá 11,6 g trifenylfosfinu. Směs se za míchání 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. K výslednému reakčnímu roztoku se přidá diethvlether a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 12,10 g titulní sloučeniny.
‘H-NMR (CDC13) δ: 5,96 (2H, d, J= 15,3Hz), 7,1 až 8,0 (21H, m)
Referenční příklad 6
Výroba (6-kyano-l-methyl-2-indolyl)methyltrifenylfosfoniumbromidu
a) 1,5 g methyl 6-kyano-2-indolkarboxylátu, získaného způsobem popsaným v Liebigs Annalen der Chemie (1986, str. 438 až 455) se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 320 mg 60% natriumhydridu a výsledná směs se dále přidá 0,47 ml methyljodidu a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti.
K výslednému reakčnímu roztoku se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem. Promyté krystaly se překrvstatují ze směsi dichlormethanu a methanolu. Získá se 1,4 g methyl 6-kyano-l-methyl—2-indolkarboxylátu.
- 18CZ 284381 B6
Ή-NMR (DMXO-d6) δ: 3,92 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,38 (1H, br)
b) 5,7 g methyl 6-kyano-l-methyl-2-indolkarboxylátu, získaného podle stupně a), se rozpustí ve 120 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledovou lázní a míchání se k tomuto roztoku přidá katalyticky účinné množství hydrogenuhličitanu sodného, 5,6 g jodidu vápenatého a 1,8 g natriumborhydridu, načež se vzniklá směs 5 hodin míchá. Výsledný reakční roztok se smíchá s ledovou vodou a kyselinou octovou, ze směsi se oddestiluje tetrahydrofúran a takto zpracovaný roztok se extrahuje ethylacetátem a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. K získanému reakčnímu roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá po kapkách 10 ml dichlormethanového roztoku obsahujícího 1 ml bromidu fosforitého. Vzniklá směs se při stejné teplotě 2 hodiny míchá a potom se ještě míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Takto zpracovaný reakční roztok se smíchá s vodou, promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vysuší. Získaná organická vrstva se zkoncentruje přibližně na polovinu za sníženého tlaku, přidá se k ní 15 g trifenylfosfinu a vzniklá směs se znovu vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a tak se získá 10,5 g titulní sloučeniny.
1 H-NMR (DSO-D6) δ: 3,33 (3H, s,) 5,55 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,20 až 8,10 (18H, m)
Sloučeniny popsané v následujících referenčních příkladech 7 a 8 se vyrobí podobným způsobem jako sloučenina podle referenčního příkladu 6.
Referenční příklad 7
Výroba (6-kyano-l-ethyl-2-indolyl)methyltrifenylfosfoniumbomidu 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t), 3,83 (2H), 5,57 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,70-8,00 (16H, m)
Referenční příklad 8
Výroba [l-(2-chlorethyl)-6-kyano-2-indolyl]methyltrifenylfosfoniumbromidu 'H-NMR (DMSO-dó) δ: 3.40-3,80 (2H), 4,30-4,60 (2H), 5,60 (2H, d), 6,25 (1H, s). 7.10-8,00 (I8H, m)
Referenční příklad 9
Výroba 2-brommethyl-5-benzothiazolkarbonitrilu
a) 28,Og 5-brom-2-methylbenzothiazolu se rozpustí ve 200 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a ke vzniklému roztoku se přidá 13,8 g kyanidu měďného a katalyticky účinné množství síranu mědnatého. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 180 až 190 °C v proudu dusíku. Výsledný reakční roztok se nalije do vody a vzniklé nerozpustné látky se odfiltrují. Oddělené nerozpustné látky se smíchají se směsí 22 ml ethylendiaminu a 50 ml vody a vzniklá směs se důkladně promíchá. Po extrakci benzenem se výsledná organická vrstva promyje vodou, vysuší a zbaví benzenu destilací. Vzniklý zbytek se promyje ethanolem a tak se získá 10,22 g 2-methyl5-benzothiazolkarbonitrilu, ve formě světle hnědých krystalů.
-19CZ 284381 B6
Teplota tání: 158 až 160 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 2,90 (3H, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d)
b) 7,46 g 2-methyl-5-benzothiazolkarbonitrilu, získaného podle stupně a), se rozpustí ve 250 ml tetrachlorimethanu a roztok se vaří pod zpětným chladičem za mírného ozařování. Výsledný reakční roztok se postupně přidá ke směsi obsahující 7,62 g N-bromsukcinimidu a 150 mg 2,2azobisisobutyronitrilu a vzniklá směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 2,18 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutých hranolovitých krystalů.
Teplota tání: 185 až 186 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,34 (1H, d)
Referenční příklad 10
Výroba (6-kyano-l,2,3,4,-tetrahydro-2-naftyl)methy!trifenylfosfonium-p-toluensulfonátu
a) 10,0 g methyl 6-hydroxymethyl-5,6.7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxylátu se přidá k 3,82 g 2,3-dihydropyranu. Ke směsi se přidá 5 kapek koncentrované kyseliny sírové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá. Ke vzniklé směsi se přidá 1,00 g 2,3-dihydropyranu a 3 kapky koncentrované kyseliny sírové a následuje pětihodinové míchání. Výsledná reakční směs se smíchá se 100 ml diethyletheru, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (v uvedeném pořadí) a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se ve formě žlutého oleje získá 13,72 g methyl 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxylátu, ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,5-3,00 (13H, m), 3.30-4,10 (4H, m), 3,86 (3H, s) 4,60 (1H, br), 7,10 (1H, d), 7,80-7.90 (2H, m)
b) 13,72 g methyl 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxylátu, získaného podle odstavce a), se rozpustí ve 180 ml methanolu. K roztoku se přidá roztok 2,96 g hydroxidu sodného v 60 ml vody a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se výsledný reakční roztok zkoncentruje za sníženého tlaku, smíchá s chloroformem a vodou a neutralizuje kyselinou octovou. Vzniklá organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se vzniklý zbytek nechá vykrystalovat z isopropyletheru. Získá se 10,51 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5.6.7.8-tetrahydro-2-naftalenkarboxylové kyseliny.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,50 až 3,00 (13H, m), 3,30 až 4,00 (4H, m), 4,60 (1H, br), 7,16 (1H, d). 7,70 až 7,90 (2H, m)
c) 12,0 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxylové kyseliny, získané způsobem podle odstavce b) a 4,1 g triethylaminu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ochladí na -15 °C. K tomuto roztoku se za míchání přidá 5,64 g isobutylesteru chlormravenční kyseliny. Výsledný reakční roztok se 20 minut míchá se stejné teplotě a potom nalije do 200 ml ledově chladného ethanolu obsahujícího amoniak v množství 140 g/1. Nerozpustné látky a odfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsného rozpouštědlového systému obsahujícího n-hexan a ethylacetát, jako elučního rozpouštědla. Přečištěný produkt se nechá vykrystalovat z isopropyletheru. Získá se 7,20 g 6—[(2— tetrahydropyranyl)-oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamidu.
-20CZ 284381 B6 'H-NMR (CDClj) 6:1,40-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (4H, m), 4,60 (1H, br) 6,10 (2H, br), 7,20 (IH, d), 7,50-7,70 (2H, m)
d) 150 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamidu, získaného způsobem popsaným ve sloupci c), se suspenduje v 60 ml dioxanu. Přidá se 8,35 ml pyridinu a vzniklá suspenze se ochladí na -8 až 0 °C.
Potom se k této suspenzi za míchání přikape 7,89 ml bezvodého trifluoracetátu. Výsledný reakční roztok se 30 minut míchá při -5 °C a potom se 2 hodiny při teplotě místnosti. Takto zpracovaný reakční roztok se zředí chloroformem a promyje nejprve vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vzniklá organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitrilu, ve formě oleje.
‘H-NMR (CDC13) 6: 1,50 až 3,00 (13H, m), 3,30 až 4.00 (4H, m), 4,61 (1H, br), 7,05 až 7,50 (3H, m)
e) 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Potom se přidá 100 mg p-to!uensulfonové kyseliny a vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Takto získaný zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vzniklá organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu a tak se získá 5,26 g 6-hydroxymethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftalenkarbonitrilu. ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 83 až 85 °C 'H-NMR (CDCh) 6: 1,30 až 3,00 (7H, m), 3,64 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,05 až 7,50 (3H, m)
f) 15,0 g 6-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitrilu, získaného podle stupně e) a 30,5 g p-toluensulfonylchloridu se rozpustí ve 150 ml pyridinu a vzniklý roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije do ledové vody a vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a potom isopropylalkoholem a vysuší. Získá se 24,72 g bezbarvého 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-toluensulfonyl)oxymethyl]-2-naftalenkarbonitrilu.
Teplota tání: 100 až 102 °C 'H-NMR (CDCI3) 6: 1,20-3,80 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4.00 (2H. d, J = 6,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,30-7,50 (4H, m), 7,80 (2H, d)
g) 24,00 g 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-toluensulfonyl)-oxymethyl]-2-naftalenkarbonitrilu se smíchá s 18,38 g trifenylfosfinu a směs se 15 hodin zahřívá na teplotu 130 až 140 °C v uzavřené nádobě. Vzniklý reakční produkt se nechá vykiy statovat ze směsi acetonu a n-hexanu. Získá se 23,3 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého prášku.
‘H-NMR (CDCh) 6: 1,40-2,90 (7H, m), 2,27 (3H, s), 3,60-3,90 (2H, m), 6,80-7,30 (5H, m), 7,40-8,00 (17H, m)
Referenční příklad 11
Výroba (6-kyano-2-naftyl)methyltrifenylfosfoniumbromidu
-21 CZ 284381 B6
a) 6,11 g 6-methyl-2-naftalenkarbonitrilu se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a vzniklý roztok se smíchá s 6,63 g N-bromsukcinimidu a 30 mg 2,2-azobisisobutyronitrilu. Směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, k výslednému reakčnímu roztoku se přidá chloroform, roztok se promyje vodou a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se získá 7,07 g bezbarvého 6bromethyl-2-naftalenkarbonitrilu.
Teplota tání: 134 až 137 °C 'H-NMR (CDCI3) δ: 4,65 (2H, s), 7,60-7,80 (2H, m), 7,80-8,00 (3H, m), 8,22 (IH, s)
b) 2,0 g 6-brommethyl-2-naftalenkarbonitrilu, získaného ve stupni a) a 2,77 g trifenylfosfinu se rozpustí v 50 ml xylenu. Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se 3,31 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: > 270 °C 'H-NMR (CDCI3) δ: 5,93 (2H, d, J = 15,2Hz), 7,40 až 8,00 (21H, m)
Referenční příklad 12
Výroba (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu
0,23 g p-toluensulfonové kyseliny se přidá ke 25 g (S)-(-)-l,2,4-butantriolu a vzniklá směs se míchá 5 hodin při 100 °C a potom 10 minut při 180 až 200 °C. Výsledná reakční směs se předestiluje a zachytí se frakce vroucí při 95 až 100 °C za tlaku 4 kPa. Získá se 16,2 g titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.
'H-NMR (CDCl3) δ: 1,80 až 2,20 (2H, m), 3,76 (2H, d), 3,70 až 4,10 (2H, m), 4,40 až 4,60 (IH, m)
Referenční příklad 13
Výroba ethyl 2—[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu
Ve 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,8 g ethyl 2-(4-hydrofenyl)-2-oxoacetátu, 1,74 g (3R)l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidinu a 2,92 g trifenylfosfinu. Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 1,94 g diethylazodikarboxylátu a výsledná směs se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a vysuší. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi toluenu a chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2,53 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního žlutého oleje.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,00 (IH, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0Hz)
Sloučeniny z referenčních příkladu 14 až 25 se připraví stejným způsobem, jako sloučenina podle referenčního příkladu 13.
Referenční příklad 14
Výroba methyl 2—[4—[ ((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu
-22CZ 284381 B6 viskózní žlutý olej
Referenční příklad 15
Výroba ethyl 2-[4-[((3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,45-3,75 (4H, m),
4,40 (2H, q, J = 7,0Hz). 4,9-5,1 (IH, br), 6,95 (2H, d J = 9,0Hz), 8,00 (2H, d J = 9.0Hz)
Referenční příklad 16
Výroba ethyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxykarbonyI-2-pyrrolidinyI)methoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCh) δ: 1,41 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,37 (2H, br), 4,20 (3H, br), 4.43 (2H. q), 7.0 (2H, d), 7,95 (2H, d)
Referenční příklad 17
Výroba ethyl 2-[4-[((2S,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-karbamoyl-4—pyrrolidinyl)oxy]fenyl]2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDClj) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 2,20-2,90 (2H, br), 3,64-3,90 (2H, br), 4,30-4,60 (IH, br), 4.42 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,06 (IH, br), 6,97 (2H, d, J = 9,0Hz). 8,07 (2H, d, J = 9,0Hz)
Referenční příklad 18
Výroba ethyl 2—[4—[((2S, 4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-dimethylkarbamoyl-4-pyrrolidinyl)oxyjfeny l]-2-oxoactátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDC13) δ: 1,37-1,50 (12H, in), 1,96-2,30 (IH, m). 2,50-2.82 (IH. m). 2.90-3.15 (6H. br), 3,70 (IH, dd, J = 10,8 a 5,1 Hz), 3,90-4,16 (IH, m), 4,46 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,60-5,14 (2H. m), 7,00 (2H, d, J = 9,4Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4Hz)
Referenční příklad 19
Výroba ethyl 2-[4—[2-(terc.butoxykarbonylamino)-l-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)ethoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDClj) δ: 1,00-1,70 (21H, br), 2,80-3,80 (4H, m), 4,20-4,60 (3H, m) 7,10 (2H, d,
J = 8,3Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3Hz)
-23 CZ 284381 B6
Referenční příklad 20
Výroba ethyl 2—[4—[(1 -terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]-fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCIj) 8: 1,35 (3H, t, J = 6Hz), 1,49 (9H, s), 1,8-2,0 (4H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 4,46 (2H, q, J = 6Hz), 4,6-4,8 (1H, m) 7,01 (2H, d, J = 9Hz), 8,04 (2H, d, J = 9Hz)
Referenční příklad 21
Výroba ethyl 2-[4—(2-terc.butoxykarbonylaminoethoxy)fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCIj) 8: 1,42 (3H. t, J = 7,0Hz, 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J = 5,4Hz). 4,12 (2H. kvintet, J = 5,4Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,4 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0Hz)
Referenční příklad 22
Výroba ethyl 2-[4-[(I-terc.butoxykarbonyl—4-piperidinyl)methoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCIj) 8: 1.2-1.3 (2H, m), 1,42 (3H. t. J = 7.1Hz), 147 (9H. s), 1.65-1.80 (2H, m). 3,89 (2H, d), 4,10-4,25 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8Hz)
Referenční příklad 23
Výroba ethyl 2-[4—[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCIj) 8: 1,35 (3H, t), 1,41 (9H), 1,81-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,05 (2H. br), 4,41 (2H, q), 4,70-5,00 (1H, m). 6,98 (2H, d), 8,00 (2H, d)
Referenční příklad 24
Výroba ethyl 2-[4-[((2R,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-methyl-4-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2oxoacetátu viskózní žlutý olej 'H-NMR (CDCIj) 8: 1,20-1,42 (6H, m), 1,47 (9H, s), 2,20-2,60 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m).
3,90-4,22 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,90-5,10 (IH, m), 6,95 (2H, d), 8,00 (2H, d)
Referenční příklad 25
Výroba methyl 2—oxo-2-[4-((3R)-tetrahydro-3-uranyl)oxy]fenyl]acetátu
-24CZ 284381 B6 viskózní žlutý olej
Referenční příklad 26
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-ethoxykarbonylacetátu
a) 27,7 g ethyl 4-methoxyenylacetátu a 34 ml diethylkarbonátu se rozpustí ve 150 ml N,Ndimethylformamidu a k roztoku se, v průběhu varu pod zpětným chladičem, postupně přidá během 1 hodiny 6,5 g natriumhydridu. Směs se další 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a výsledný reakční roztok se nalije do směsi ledové vody a kyseliny chlorovodíkové, načež následuje do směsi ledové vody a kyseliny chlorovodíkové, načež následuje extrakce ethylacetátem. Výsledná organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Takto získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 26,7 g ethyl 2-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)acetátu, ve formě světle žlutého oleje.
'H-NMR (CDCI,) δ: 1,25 (6H, t. J = 7,0Hz), 3.79 (3H, s). 4,20 (4H. q. J = 7.0Hz), 4.55 (1H. s), 6,88 (2H. d. J = 8,0Hz), 7,32 (2H, d J = 8.0Hz)
b) 5,8 g ethyl 2-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyT)acetátu, získaného podle stupně a), se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -40 °C. K roztoku se za mícháni přikape 6,2 ml bromidu boritého rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Po skončení příkapu se roztok zahřeje na teplotu místnosti a 30 minut míchá. Výsledný reakční roztok se nalije do směsi ledové vody a kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklá směs extrahuje chloroformem. Výsledná organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 4,7 g ethyl 2-ethoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)-acetátu, ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,0Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,0Hz). 4.55 (1H, s), 5.66 (1H, br). 6,76 (2H, d, J = 8,0Hz), 7.25 (2H. d, J = 8,0Hz)
c) Ve 150 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4,7 g ethyl 2-ethoxykarbonyl-2-(4-hydrofenyl)acetátu, získaného podle stupně b), 6,58 g trifenylfosfínu a 4,7 g (3R)—1— terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidonu. Potom se za míchání k takto získanému roztoku přidá 4,37 g diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 4.0 g titulní sloučeniny, ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCfi) δ: 1,25 (6h, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,1 (2H, br). 3,55 (4H, br). 4.20 (4H, q. J = 7,0Hz), 4,52 (1H, s), 4,82 (1H, br), 6,82 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0Hz)
Referenční příklad 27
Výroba ethyl 2-[4~[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrroIidinyl)methoxy]fenyl]-2-ethoxykarbonylacetátu
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 26.
Viskózní olej
-25 CZ 284381 B6 'H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,9 (1H), 4,20 (6H), 4,54 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0Hz)
Referenční příklad 28
Výroba 2-ethoxykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxy]fenyl]acetátu
a) Ke 150 ml acetonu se přidá 14,58 g ethyl 2-ethoxykarbonyl—2-(4-hydroxyfenyl)acetátu, 8,8 g 10 bromacetonitrilu a 9.6 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se refluxuje po dobu 5 hodin, nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se za vakua zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního rozpouštědla. Získá se 14,2 g ethyl 2—[4—(kyanomethoxy)-fenyl]-2-ethoxykarbonylacetátu, ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1.26 (6H, t, J = 8,0Hz), 4,22 (4H. q, J = 8,0Hz), 4,58 (1H, s), 4,75 (2H, s). 7,02 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,0Hz)
b) 14,2 g ethyl 2-[4-ýkyanomethoxy)fenyl]-2-ethoxykarbonylacetutátu, získaného ze stupně a), se rozpustí ve směsi obsahující 20 m! ethanolu a 150 ml diethyletheru. Vzniklý roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti za chlazení ledem a profukování proudem chlorovodíku. Rozpouštědlo se oddestiluje a tak se získá 16,9 g hydrochloridu ethyl 2-ethoxykarbony 1—2—[4— (2-ethoxy-2-iminoethoxy)fenylacetátu. v pevné formě.
c) Za chlazeni ledem a míchání se 40 ml roztoku obsahujícího 3,6 g ethyl 2-ethoxykarbonyl-2- [4-(2-ethoxy-2-iminoethoxy)fenylacetátu. získaného podle odstavce b). přikape k 10 ml ethanolitického roztoku 0,6 g ethyiendiaminu a vznikiá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom refluxuje po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení se pH výsledné reakční směsi nastaví do kyselé oblasti pomocí ethanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou v koncentraci 130 g/1 a reakční směs se zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a promyje diethyletherem. Potom se výsledná vodná vrstva zalkalizuje na pH 9 až 10 přídavkem zředěného hodného hydroxidu sodného a vy srážené krystaly se odfiltrují. Tak se získá 1.83 g titulní sloučeniny, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 72 až 110 °C (postupný přechod do kapalného stavu)
FAB MS (m/z): 335 (M’+ 1) 'H-NMR (CDCh) δ: 1,25 (6H, t, J = 8,0Hz), 3,62 (4H, s), 4,10 (4H, q, J = 8,0Hz), 4,52 (1H, s), 4,68 (2H, s), 6,94 (2H. d, J = 10,0Hz), 7,26 (2H. d, J = 10,0Hz)
Referenční příklad 29
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)propionátu
a) 3,12 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc-butoxykarbonyl-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 4,65 g (5-kyano-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu. K takto získanému roztoku se přidá 400 mg 60% natriumhydridu. K výsledné směsi se za míchání přikape 3 ml ethanolu a potom se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se neutralizuje 10% roztokem kyseliny citrónové, extrahuje ethylacetátem, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 3,1 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrroli
-26CZ 284381 B6 dinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)akrylátu, ve formě viskózního oleje, který je tvořen směsí E- a Z- formy. Část takto získané sloučeniny se rozdělí na E-formu a Z-formu.
E-forma (méně polární):
'H-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6Hz) 1,49 (9H, s), 1,70-2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,6Hz), 4,92 (1H, br), 6,62 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0Hz) 7,38 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Z-forma:
'H-NMR (CDC13) δ: 1,10-1,60 (12H, m), 2,00-2,30 (2H. m), 3,30-3.80 (4h. m), 4,50 (2H. q, J = 7,2Hz), 4,92 (1H, br). 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,31-7,60 (2H), 7,85 (1H, s)
b) 3,1 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidonyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)akrylátu, získaného podle stupně a), se rozpustí ve směsném rozpouštědle, které se skládá ze 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu. K. tomuto roztoku se přidá 700 mg monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém (tento produkt byl vyroben způsobem popsaným v Angewandte Chemie, sv. 67, str. 785, 1955. Po katalytické hydrogenaci za normálního tlaku (6 hodin) se katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát zkoncentruje. Takto získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 1,9 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
‘H-NMR (CDCh) δ: 1.00-1,40 (3H, m). 1.46 (9H, s). 2,00-2,30 (2H, m), 3.16 (1H. dd. J = 14.4 a 7,2Hz), 3,40-3,80 (5H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,94 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d. J = 8,7Hz). 7.25 (2H, d, J = 8,7Hz), 7.46 (2H, s), 7.76 (1H. s)
Referenční příklad 30
Výroba ethyl 2-[4-[((S3)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyljpropionátu
a) 8,40 g (7-kyano-2-naftyl)methyltrifenylfosfoniumbromidu a 5,0 g ethyl 2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu se suspenduje ve směsi 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu. K. výsledné suspenzi se za míchání přidá 2,51 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje rozpouštědlo a získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 6,06 g ethyl 2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-py rrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)akrylátu, ve formě směsi E- a Z-formy. Část takto získané sloučeniny se rozdělí na E- a Z-formu.
E-forma:
Teplota tání 104 až 106 °C (krystalizace z ethanolu) 'H-NMR (CDCb) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m). 4,31 (2H, q, J - 7,3Hz), 4,92 (1H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20 (1H. dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8Hz). 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,93 (1H, s), 8,07, (1H, s)
Z-forma:
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3h, t, J = 7,3Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H), m) 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,93 (1H, br), 6,90 (2h, d, J = 8,8Hz), 7,09 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,60
-27CZ 284381 B6 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,88 (1H, s). 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s)
b) 6,06 g ethyl 2-[[4-((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)akrylátu, získaného ve formě směsi E- a Z-formy ve výše uvedeném stupni a), se rozpustí ve směsném rozpouštědlovém systému, který se skládá z 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,0 g monohydrátu oxidu paladia na síranu bamatém. Katalytická hydrogenace se provádí za normálního tlaku po dobu 3,5 hodiny a potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo oddestiluje. Takto získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 6,24 g titulní sloučeniny, zčásti ve formě tuhé látky.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s) 2,00-2,33(2H, m) 3,18 (1H, dd. 1 = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,65 (5H, m), 3,88 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,13 (1H, s).
Sloučeniny podle referenčních příkladů 31 až 39 se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 30.
Referenční příklad 3!
Výroba ethyl 2-[4-[((3R)-l-terc.butoxykarbonyl—3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)propionátu 'H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd. J = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,88 (1H, br), 4,06 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7.62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, s)
Referenční příklad 32
Výroba ethyl 2-[4-[(l-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]-fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl> propionátu 'H-NMR (CDCh) δ: 1,11 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,70-2,00 (4h, m), 3,00-4,10 (9H, m), 4,45 (1H. br), 6,80-8.10 (10H. m) FAB MS (M/z): 418 (M‘ + 1)
Referenční příklad 33
Výroba ethyl 2-[4—[((2S,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-karbomoyl-4-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,80 (2H, br), 3,16 (1H. dd. J = 14,4 a 7,2Hz), 3,40-4,50 (6H, m), 5,08 (1H, br) 5,80 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H. d. J = 8,35Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,35Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H)
-28CZ 284381 B6
Referenční příklad 34
Výroba ethyl 2-[4-[((2S, 4S)-l-terc. butoxykarbonyl-2-dimethylkarbamoyl-4pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu viskózní olej ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,90-2,30 (1H, br), 2,40-2,80 (1H. br), 2,98 (lh, s), 3,10-4,23 (7H, m), 4,40-5,00 (2H, br), 6,38 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3Hz). 7.20 )2H, d, J = 8,35Hz), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, s)
Referenční příklad 35
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl—3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-3methyl-2-benzofuranyl)propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,1 (2H, br), 3, (1H, br). 3,6 (5H, br), 4.1 (3H. m), 4,85 (1H. br), 6.83 (2H, d), 7,15 (2H, d). 7,46 (2H), 7,7 (1H. s)
Referenční příklad 36
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-7methoxy-2-benzofuranyl)propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,6 (1H, dd, J = 14,5 a 7,4Hz), 3,40-3,76 (5H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 4,02 (3H, s), 4.70-5,00 (1H. br). 6,37 (1H, s). 6,80 (2H, d, J = 8,75Hz). 6,95 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,23 (2H, d, J = 8.75Hz). 7,41 (1H, d. J= 1,3Hz)
Referenční příklad 37
Výroba ethyl 2-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-3benzofuranyl)propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,12 (2H, br), 2,90-4,00 (7H, m), 4,08 (2H, q), 4,84 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,41 (1H, s), 7,50 (2H), 7,72 (1H)
Referenční příklad 38
Výroba ethyl 2-[4-[((3 S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2naftyl)propionátu ‘H-NMR (CDCh) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m). 3,00-4,00 (7H, tn). 4,08 (2H, q), 4,85 (1H, br), 6,80-8,20 (10H, m)
-29CZ 284381 B6
Referenční příklad 39
Výroba ethyl 2—[4—[(l-ter.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)methoxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)propionátu 'H-NMR (CDC13) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,1-1,2 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,68-1,76 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,78 (2H, d), 3,9-4,1 (5H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3Hz),
7,25 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,44 (1H, s)
Referenční příklad 40
Výroba ethyl (+)-2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-
2- naftyl)propionátu a ethyl (-)-2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-
3- (7-kyano-2-naftyl)propionátu
2,0 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)propionátu se za zahřívání rozpustí v 10 ml ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát překrystalují z ethanolu. Získá s 640 mg ethyl (-)-2[4-(((3 S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu.
Teplota tání: 132 až 133,5 °C [a]24 D = + 117,4 °C (c = 1,008, CHC13) ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H. dd, J = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,87 (1H, t, J - 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,5 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (lh, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amyloxy pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD. průměr kolony 4,6 mm, délka 250 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpouštědlo: isopropylalkohol : n-hexan 15 : 85 (objemově).
Průtoková rychlost: 1 ml/min
Teplota kolony: 25 °C
Retenční doba: 31,37 min
Filtrát se zkoncentruje do sucha zbytek se nechá vykrvstalovat ze směsi n-hexanu a ethanolu. Získané krystaly se překrystalují ze stejného směsného rozpouštědlového systému. Získá se 80 mg ethyl (-)-2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)-propionátu.
Teplota tání: 82,5 až 85,0 °C [a]24 D = -85,0 °C (c = 0,53, CHCI3) 'H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,66 (5H, m), 3,87 (1H. t, J = 7,6Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3Hz) 7,56 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amylosy pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD, průměr kolony 4,6 mm, délka 250 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
-30CZ 284381 B6
Rozpouštědlo: isopropylalkohol: n-hexan = 15 : 85 (objemově).
Průtoková rychlost: 1 ml/min
Teplota kolony: 25 °C Retenční doba: 23,22 min
Referenční příklad 41
Výroba ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
1,8 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5—kyano-2benzofuranyi)propionátu se rozpustí v 28 ml kyseliny mravenčí a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 70 °C. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje do sucha a získaný zbytek se rozpustí v 8 ml kyseliny mravenčí. K. roztoku se přidá 0,29 ml 37% formaldehydu a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se kreakčním směsi přidá chloroform, její pH se nastaví vodným amoniakem na 10 až 11 a výsledná organická vrstva se oddělí a vysuší. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,07 g titulní sloučeniny v olejovité formě.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1.60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2.00-4.00 (7H, m). 4,11 (2H. q. J = 7,2Hz), 4,60-4,90 (IH, br), 6.39 (IH, s), 6.78 (2H, d, J = 8,8Hz). 7.21 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,47 (2H, s), 7,77 (IH, s)
Referenční příklad 42
Výroba ethyl 2-[4—[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu
2.3 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)propionátu se rozpustí v 3 ml anisolu. K roztoku se přidá za chlazení ledem 25 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje na pH 10 až 11 přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se vysuší. K výsledné organické vrstvě se při teplotě místnosti přidají 2 ml triethylaminu a potom 555 mg acetylchloridu, načež se směs při stejné teplotě 0,5 hodiny míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 1,8 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDClj) δ: 1.17 (3H. t. J = 7.0Hz), 2.04 (1,5H), 2.08 (1.5H). 3,14 (IH, dd. J = 15.1 a 3,6Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 4,70-5,04 (IH, br), 6,40 (IH, s), 6,60-6,92 (2h, m), 7,10 (2H, m), 7,47 (2H, s), 7,77 (IH, s)
Referenční příklad 43
Výroba ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-dimethylkarbamoyl-3-pyrrolidinyl)oxyjfenyljpropionátu
2,3 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)propionátu se rozpustí v 3 ml anisolu. K roztoku se přidá za chlazení ledem 25 ml
-31 CZ 284381 B6 kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje na pH 10 až 11 přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se vysuší. K výsledné organické vrstvě se při teplotě místnosti přidají 2 ml triethylaminu a potom 760 mg Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu, načež se směs při stejné teplotě 1 hodinu míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 1,7 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,9-2,20 (2H, m), 2,86 (6H. s), 3,14 (1H, dd. J = 16,0 a 7,2Hz), 3,30-4,50 (8H, m), 4,72-4,96 (1H, br), 6,41 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,7Hz),
7,25 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,49 (2h, s), 7,78 (1H, s)
Referenční příklad 44
Výroba ethyl 2-{4-acetoxyfenyl)-2-oxoacetátu
7,25 g ethyl 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu se rozpustí v 15 ml pyridinu, k roztoku se přidají 1 ml acetanhydridu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se nalije do vody a směs se extrahuje diethyletherem. Výsledná organická vrstva se promyje vodou a zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se zkoncentruje. Získá se
8,3 g titulní sloučeniny v olejovité formě.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t), 2,32 (3h, s), 4,43 (2H, q), 7,29 (2H, d), 8.01 (2H. d)
Referenční příklad 45
Výroba ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-4-propionátu
a) 15,93 g (5-kyano-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a 8.29 g ethyl 2-(4acetoxyfenyl)-2-oxoacetátu se rozpustí ve směsném roztoku 80 ml tetrahy drofuranu a 80 ml ethanolu. K získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá 5,34 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecenu a směs se 18 hodin míchá při stejné teplotě. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje do sucha a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 11,28 g ethyl 2-(4-acetoxyfeny 1)-3-( 5-kyano-2benzofuranyl)akrylátu ve formě světle žlutých krystalů, které jsou tvořeny směsí E- a Z-formy.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t), 2,36 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,30 (1H, s), 7.2 až 7,8 (8H, m)
b) 3,8 g ethyl 2-(4-acetoxyfenyI)-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)akrylátu. získaného podle stupně
a), se rozpustí ve směsném rozpouštědle obsahujícím ethanol a tetrahydrofuran. Výsledný roztok se smíchá se 750 mg monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém a směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 3,8 g ethyl 2-(4-acetoxyfenyl)-3-(5-kyano-2-benzofuranyljpropionátu.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,25 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J = 16,2 a 7,0Hz), 3,404,30 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz). 7,56 (2H, s), 7,86 (1H, s)
-32CZ 284381 B6
c) 8,1 g ethyl 2-(4-acetoxyfenyl)-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu, získaného ze stupně
b), se rozpustí ve 100 ml ethanolického roztoku amoniaku o koncentraci amoniaku 15% a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se vzniklý reakční roztok zkoncentruje do sucha a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Tak se získá 5,62 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 140 až 142 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 1,15 (3H, t), 3,0-4,0 (3H, m), 4,1 (2H, q), 4,98 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,45 (2H), 7,75 (1H)
Referenční příklad 46
Výroba ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propionátu
a) Ve 150 ml acetonu se suspenduje 20 g 5-bromsalicylaldehydu, 22,9 g 2-brom-4methoxyacetofenonu a 27,6 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a výsledný reakční roztok se zkoncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá voda a vysrážené krystaly se odfiltrují. Tyto krystaly se promyjí vodou a překrystalují z ethanolu. Získá se 14,02 g 5-brom-2-(4—methoxybenzoyl)benzofuranu, ve formě bezbarvých hranolovitých krystalu.
Teplota tání: 143 až 146 °C
IČ (KBr): 1644, 1605, 1257 cm'1 ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 3.35 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9Hz), 7,72 (3H, m), 8.0 až 8.2 (3H)
b) 15,0 g 5-brom-2-(4-methoxybenzoyl)benzofuranu, získaného podle stupně a) a 6,09 g kyanidu měďného se suspenduje v N-methyl-2-pyrrolidonu a vzniklá suspenze se 5 hodin míchá v proudu dusíku při teplotě 200 až 220 °C. Po ochlazení se reakční roztok zředí chloroformem, nerozpustné látky se odfiltrují a získaný filtrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6.60 g 2-(4methoxvbenzoyl)-5-benzofurankarbonitrilu. ve formě hnědého prášku.
IČ (KBr): 2224, 1644 cm'1 'H-NMR (DMSO-d3) δ: 3.30 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d, J = 9Hz), 8,42 (1H, s)
c) 1,85 g ethyl diethylfosfonoacetátu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 320 mg 60% natriumhydridu a v míchání se pokračuje tak dlouho, dokud se reakční roztok nestane čirým. Po 10 minutách se k tomuto reakčnímu roztoku přidá 1,75 g 2-(4-methoxybenzoyl)-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle stupně b) a vzniklá směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklá reakční směs zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se smíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a dichlormethanu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 1,78 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylátu, ve formě směsi E- a Z-formy.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 6,32 (1H, s), 6,8 až 7,4 (5H, m), 7,56 (2H, s), 7,93 (1H, br)
-33CZ 284381 B6
d) 1,78 g směsi E- a Z-formy ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylátu, získané podle výše uvedeného stupně c), se rozpustí ve směsi 6 ml tetrahydrofuranu a 20 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 mg 5% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru a směs se 1,5 hodiny katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 1,79 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4methoxyfenyl)propionátu.
’Η-NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7Hz), 4,5-M,7 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,Hz), 7,24 (2H, d, J = 9Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (lH,s)
e) 1,79 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně d), se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu a roztok se ochladí na -50 °C. K tomuto roztoku se přikape 10 ml dichlormethanového roztoku 1,36 ml tribromidu boritého. Vzniklá směs se postupně, v průběhu 3 hodin, zahřeje za míchání na teplotu místnosti. Potom se reakční roztok zředí dichlormethanem a výsledná organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po zkoncentrování do sucha se získá 1,34 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
'H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3h, t, J = 7Hz), 2,9-3,3 (2H, m), 4,09 (2H. q, J = 7H). 4.5-4.7 (IH. m), 6,15 (1H. br), 6,46 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,15 (2h, d, J = 9Hz), 7,42 (2H, s), 7,76 (1H, s)
Referenční příklad 47
Výroba ethyl 2-(2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl-5-hydroxybenzoátu
a) 4,87 g 2-formyl-5-methoxybenzoové kyseliny se rozpustí ve 30 ml chloroformu. Ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidává roztok difenyldiazomethanu. připraveného podle postupu popsaného v Joumal of the Chemical Society (Parkin I, str. 2030 až 2033, 1975) ve směsi benzenu a n—hexanu (1:1) tak dlouho, dokud se reakční roztok nezbarví purpurově červeně. Výsledný reakční roztok se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 8,2 g difenylmethyl 2-formyl-5-methoxybenzoátu, ve formě viskózního oleje.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 11,5 a 2,9Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (11H, m), 7,98 (1H, d, J = 11,5Hz), 10,45 (1H, s)
b) 6,0 g difenylmethyl 2-formyl—5-methoxybenzoátu, získaného podle stupně a) a 8,1 g (5kyano-2-benzofuranyl)-methyltrifenylfosfoniumchloridu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 70 ml tetrahydrofuranu a 70 ml methanolu. K tomuto roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,91 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 8,2 g difenylmethyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)vinyl]-5-methoxybenzoátu, ve formě směsi E- a Z-formy.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 3,84 (1H, s), 3,88 (3H, s), 6,20 až 8,28 (19H, m)
c) 8,2 g směsi isomerů E/Z difenylmethyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)vinyl]-5-methoxybenzoátu, získaného podle výše uvedeného stupně b), se rozpustí v rozpouštědlové směsi, obsahující 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,0 g oxidu
-34CZ 284381 B6 palladia (monohydrátu) na síranu bamatém a směs se za normálního tlaku hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a výsledný filtrát se zkoncentruje. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 4,45 g 2-(2-(5-kyano-2-benzofuranly)ethyl]-5-methoxybenzoové kyseliny.
Teplota tání: 179 až 182 °C
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,90-3,42 (4H, m), 3,75 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,01 (1H, dd. J = 8,7 a 2,2Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,69 (2H, s), 8,06 (1H, s), 12,98 (1H, br)
FD MS (m/z): 321 (M‘), 311, 283
d) 4,45 g 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxybenzoové kyseliny, získané podle odstavce c), se rozpustí ve 200 ml ethanolu a roztok se smíchá se 4 ml koncentrované kyseliny sírové a refluxuje 16 hodin. Po ochlazení se vzniklý reakční roztok neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethanol se oddestiluje. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a potom překrystaluje z n-hexanu. Získá se 4,1 lg ethyl 2-(2-(5-kyano-2-benzo-furanyl)ethyl]-5-methoxybenzoátu ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 92 až 93 °C
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3h, t, J = 7,0Hz), 2,90-3,48 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,41 (1H. s). 6.96 (1H, dd, J = 8,7 a 2,6Hz), 7,10 (1H, d, J = 8.7Hz). 7.46 (1H. d, J = 2.6Hz). 7.48 (2H, s). 7.79 (1H, s)
e) 4.11 g ethyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxybenzoátu, získaného podle stupně d), se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C. K získanému roztoku se přikape 8,85 g bromidu boritého při stejné teplotě a směs se postupně zahřeje na -5 až 0 °C a míchá po dobu 1 hodiny. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Výsledná organická vrstva se promyje 4N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Po vysušení organické vrstvy se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se 2.80 g titulní sloučeniny ve formě hranolovitých krystalů.
Teplota tání: 133 až 135 °C
Ή-NMR (CDCh) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,9^3,50 (4H, m), 4,26 (2H, q, J = 7.0Hz), 6,45 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,7 a 2,9Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,50 (1H, d, J = 2.9Hz), 7,56 (2H, s), 7,84 (1H, s)
Referenční příklad 48
Výroba ethyl 2-[2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-hydroxyfenyl]acetátu
a) 2,0 g 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxybenzoové kyseliny se suspenduje v 10 ml benzenu a suspenze se smíchá s 1 ml thionylchloridu. Výsledná směs se zahřívá a refluxuje po dobu 1 hodiny. Po zkoncentrování do sucha se získá surový chlorid kyseliny.
Směsný roztok obsahující 10 ml n-hexanového roztoku trimethylsilyldiazomethanu o koncentraci 100 g/11, 1,3 ml triethylaminu, 10 ml acetonitrilu a 10 ml tetrahydrofuranu se ochladí na
-5 °C. K tomuto roztoku se za míchání přikape 5 ml acetonitrilového roztoku surového chloridu kyseliny, vyrobeného výše uvedeným způsobem. Vzniklý reakční roztok se 48 hodin míchá při °C a potom se rozpouštědlo oddestiluje při nízké teplotě za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve směsi rozpouštědel, která sestává z 4 ml kolidinu a 4 ml benzylalkoholu a výsledný
-35CZ 284381 B6 roztok se 7 minut míchá v proudu dusíku při 180 °C. Vzniklý reakční roztok se rozpustí v benzenu, zředěný roztok se promyje 10% kyselinou citrónovou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a athylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 830 mg benzyl 2-[2-[2-(5-kyano-25 benzofuranyl)-ethyl]—5-methoxyfenyl]acetátu.
Teplota tání: 127 až 128 °C ‘H-NMR (CDClj) δ: 3,00 (4H), 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 a 1,3Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,30 (5H, s), 7,48 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,77 (1H, s)
b) 855 mg benzyl 2-[2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]-5-methoxyfenyl]acetátu, získaného podle odstavce a), se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -50 °C. K tomuto roztoku se přikape 5 ml dichlormethanového roztoku, který obsahuje 1,75 g tribromidu boritého a potom se postupné zvýší teplota na 15 °C a směs se při zvýšené teplotě 20 minut 15 míchá. Výsledný reakční roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Reakční roztok se odpaří do sucha a získaný zbytek se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přidají 2 mi thionylchloridu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční roztok zředí ethylacetátem a výsledná organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou 20 chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Tak se získá 680 mg titulní sloučeniny ve formě prášku.
Teplota tání: 84 až 86 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,02 (4H), 3,59 (2H, s), 4,57 (2H, q, J = 7,0Hz). 25 6k 19 (1H, s) 6.41 (1H, s). 6,55-6-84 (2H, m). 6,99 (1H, d. J = 7.9Hz). 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, s)
Referenční příklad 49
Výroba ethyl 5-kyano-2-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylátu
a) 91,5 g (5-brom-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a 25 g p-anisaldehydu se rozpustí ve směsném rozpouštědle, které obsahuje 180ml tetrahydrofuranu a 180 ml ethanolu. Roztok se míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu 27,58 g l,8-diazobicyklo[5.4.0]-735 undecenu, načež se vzniklá směs 18 hodin míchá. Potom se reakční roztok zkoncentruje a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 32,8 g 5-brom-2-[2-(4-methoxy-fenyl)vinyl]benzofuranu ve formě jednoho ze stereoisomerů.
Teplota tání: 190 až 194 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,9 (3H), 7,25 (1H, d, J = 17Hz), 7,31 (2H), 7,45 (2H, d), 7,62 (1H)
Filtrát získaný výše uvedeným způsobem se zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 22 g 45 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]benzofuranu ve formě druhého stereoisomerů.
'H-NMR (CDClj) δ: 3,84 (3H, s), 6,25 (1H, d, J = 14Hz), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 14Hz).
6,9 (2H, d), 7,24 (2H), 7,3 (2H, d), 7,38 (1H)
b) 84 g směsi obou stereoisomerů 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]benzofuranu, získané podle stupně a), se rozpustí v 600 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá 18,5 ml acetylchloridu a potom se přikape 28,9 ml chloridu titaničitého. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se
-36CZ 284381 B6 promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací.
Získaný zbytek se suspenduje v etheru a nerozpustné krystaly se odfiltrují. Získá se 76 g 3acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]benzofuranu, ve formě jemných žlutých jehlicovitých krystalů (jak z E-, tak ze Z-formy vznikne stejný isomer).
Teplota tání: 163 až 165 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95 (2H, s, J = 10Hz,), 7,4 (2H, m), 7,6 (2H, d, J = 10Hz), 7,65 (2H, s,), 8,08 (1H)
c) Směs 20,7 g 3-acetyl-5—brom-2—[2-(4—methoxyfenyl)vinyl]benzofuranu, získaného způsobem popsaným v odstavci b), 6 g kyanidu měďného a 800 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se v proudu dusíku 8,5 hodiny míchá při 210 až 220 °C. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody, vysrážené látky se odfiltrují a získaný filtrát se extrahuje ethylacetátem. Nerozpustné látky se odfiltruji a získaná organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilaci. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Výsledný produkt se promyje methanolem. Tak se získá 7,82 g 3-acetyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-5-benzofurankarbonitrilu ve formě jemných žlutých krystalů.
Teplota tání: 190 až 191 °C ‘H-NMR (CDClj) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 10Hz), 7,50 až 7,80 (6H, m), 8.36 (1H)
d) 7,8 g 3-acetyl-2-[2-4-methoxyfenyl)vinyl]-5-benzofurankarbonitrilu, získaného ze stupně c\ se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 600 ml tetrahydrofuranu a 500 ml ethanolu. K získanému roztoku se přidá 900 mg monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatého a směs se za normálního tlaku katalyticky hydrogenuje po dobu 3,5 hodiny. Potom se katalyzátor odfiltruje a výsledný filtrát se zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem a vzniklá organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Takto získaný zbytek se promyje methanolem a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se 5,47 g 3-acetyl-2-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu, ve formě bezbarvých hranolovitých krystalů.
Teplota tání: 130 až 131 °C 'H-NMR (CDCI3) δ: 2,54 (3h, s), 3,04 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,77 (3h, s), 6,85 (2H, d, J = 10Hz), 7,05 (2H, d), 7,57 (2H, s), 8,33 (1H)
e) 5,2 g hydroxidu sodného se rozpustí ve 30 ml vody a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0 °C nebo nižší. K roztoku se za míchání přikape 2,7 ml bromu a potom 40 ml dioxanového roztoku obsahujícího 4.14 g 3-acety l-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-5-benzofurankarbonkrilu. získaného podle stupně d). Výsledná směs se 45 minut míchá při 0 °C a potom 1 hodinu za chlazení ledem. Výsledný reakční roztok se smíchá s vodou, jeho pH se nastaví koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou na 2 a potom se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,44 g 5kyano-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylové kyseliny.
Teplota tání: 205 až 208 °C (po překrystalování z methanolu, jemné hranolovité krystaly) 'H-NMR (CDCh) δ: 3,13 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7.56 (2H, s), 8,35 (1H)
f) 1,81 g 5-kyano-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylové kyseliny, získané podle odstavce e), se přidá k 5 ml thionylchloridu a smě se refluxuje po dobu 1 hodiny. Výsledná
-37CZ 284381 B6 reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se smíchá s ethanolem a 30 minut míchá při 50 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 1,82 g ethyl 5-kyano-2-(2-(4methoxyfenyl)ethyl)-3-benzofurankarboxylátu.
Teplota tání: 135 až 139 °C (jemné hranolovité krystaly)
IČ (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm’1
g) 1,78 g ethyl 5-kyano-2-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-benzofurankarboxylátu, získaného podle stupně f), se zpracovává stejným způsobem, jako ve stupni e) referenčního příkladu 46. Získá se 2,27 g titulní sloučeniny, ve formě jemných jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 182 až 183 °C ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H, t, J = 8,0Hz), 3,0 (2H, m), 3,4 (2H, m), 4,4 (2H, q, J = 8,0Hz), 6,7 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H, 8, 29 (IH)
Referenční příklad 50
Výroba ethyl [5-kyano-2-(2-(4-hydroxyvenyl)ethyl)-3-benzofuranyl]acetátu
a) 128 g 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]benzofuranu, ve formě směsi dvou stereoisomerů, se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 1,3 1 tetrahydrofuranu a 0,7 1 ethanolu. Získaný roztok se smíchá s 3.0 g oxidu platičitého a 4 hodiny katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a zbývající filtrát se zkoncentruje. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Tak se získá 97,08 g 5-brom-2-[2-(4—methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu.
Teplota tání: 109 až 111 °C 'H-NMR (CDCh) δ: 3,00 (4H, s), 3,77 (3H, s), 6,28 (IH, s), 6,88 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,32 (2H), 7,60 (IH)
b) 97 g 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu, získaného podle stupně a), se zpracuje stejným způsobem, jaký je popsán ve stupni b) referenčního příkladu 49. Získá se 79,9 g 3-acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu.
Teplota tání: 100 až 101 °C 'H-NMR (CDCI3) δ: 2,52 (3h, s), 3,05 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,35 (2H, m), 8,05 (IH)
c) 79.9 g 3-acetyl-5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu, získaného podle odstavce
b), se zpracuje stejným způsobem, jaký je popsán v stupni e) referenčního příkladu 49. Získá se 64,2 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyI)ethyl]-3-benzofurankarboxylové kyseliny.
'H-NMR (CDCI3) δ: 3,00 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,50 (IH, dd), 7,55 (IH, d), 8,00 (IH, d)
d) 64,2 g 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylové kyseliny, získané podle stupně c), se suspenduje v 900 ml ethanolu. Ke vzniklé suspenzi se za chlazení ledem přikape 30 ml thionylchloridu. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a k výsledné reakční směsi se přikape dalších 50 ml thionylchloridu. Směs se znovu 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Takto získaný reakční roztok se zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se smíchá s vodou a nerozpustné látky se odfiltrují. Tyto nerozpustné látky se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a
-38 CZ 284381 B6 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (v uvedeném pořadí). Potom se roztok vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se suspenduje v ethanolu a suspenze se přefiltruje. Oddělí se 59,23 g ethyl 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylátu.
Teplota tání: 73 až 75 °C 'H-NMR (CDCfi) δ: 1,43 (3H, t, J = 8,9Hz), 3,10 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 8,9Hz), 6,80 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,33 (2H, m), 8,10 (1H)
e) 35,5 g ethyl 5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofurankarboxylátu, získaného podle stupně d). se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se postupně přidá 3,5 g lithiumaluminiumhydridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklý reakční roztok se nalije do vody, jeho pH se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na 2 a extrahuje se benzenem. Vzniklá organická vrstva se promyje vodou a zkoncentruje do sucha. Získá se 30 g 5brom-3-hydroxymethyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu, ve formě krystalů.
Teplota tání: 65 až 75 °C 'H-NMR (CDCfi) δ: 2,95 (4H, s) 3,69 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,65 (IH)
f) 30 g 5-brom-3-hydroxymethy!-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethy!]-benzofuranu, získaného ze stupně e), se suspenduje ve 150 ml diethyletheru. Ke vzniklé suspenzi se přidá 12 kapek pyridinu a potom se za chlazení ledem přikape 12 ml thionylchloridu. Takto vzniklá reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se nalije do směsi ledu a vody a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje do sucha. Získá se 28.3 g 5-brom-3-chlormethvl-2[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu.
Teplota tání: 70 až 75 °C 'H-NMR (CDCfi) δ: 3,00 (4H, s), 3,76 (3h, s), 4,28 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,97 (2H. d), 7,31 (2H), 7,68 (1H)
g) K 75 ml acetonitrilu se přidá 10,82 g 5-brom-3-chlormethyl-2-[2-(4-methoxy-fenyl)ethyljbenzofuranu, získaného ze stupně f), 3,7 g kyanidu draselného a 0,6 18-crown-6-etheru. Takto získaná směs se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Získaný reakční roztok se smíchá s vodou a extrahuje benzenem a vzniklá organická vrstva se promyje vodou, vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu, jako elučního činidla. Získá se 9,17 g 5-brom-3-kyanomethyl-2-[2(4—methoxyfenyl)-ethyl]benzofuranu.
‘H-NMR (CDCfi) δ: 2,95 (4H, s), 3,20 (2H, s). 3,73 (3H, s), 6,80 (2h, d), 6,90 (2H. d), 7,33 (2H), 7,61 (1H)
h) 9,17 g 5-brom-3-kyanomethyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzofuranu, získaného ze stupně g), se přidá ke směsnému roztoku ze 100 ml ethanolu a 5 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Výsledný reakční roztok se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Vzniklá organická vrstva se promyje nejprve vodou, potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Tak se získá 8,96 g ethyl [5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]3benzofuranyljacetátu.
'H-NMR (CDCfi) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,96 (4H, s), 3,34 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,28 (2H), 7,59 (1H)
-39CZ 284381 B6
i) 8,2 g ethyl [5-brom-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofuranyl]acetátu, získaného ze stupně h), se zpracuje způsobem popsaným ve stupni c) referenčního příkladu 49. Získá se 4,5 g ethyl [5-kyano-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofuranyl]acetátu, ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 85 až 86 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,9Hz), 3,01 (4H, s), 3,40 (2H, s), 3,75 (3h, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,80 (2H, d), J = 9Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,47 (2H), 7,81 (IH)
j) 4,45 ethyl [5-kyano-2-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-benzofuranyl]acetátu, získaného ze stupně i), se zpracuje způsobem popsaným ve stupni e) referenčního příkladu 46. Získá se 2,98 g titulní sloučeniny, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 134 až 136 °C 'H-NMR (CDCIj) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,98 (4H, s), 3,39 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,74 (2H, q, J = 9,0Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,48 (2H), 7,80 (IH)
Referenční příklad 51
Výroba ethyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxy-5-hydroxyfenyl]-propionátu
a) 20.0 g kyseliny ferulové se rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se katalyticky redukuje za normálního tlaku po dobu 3 hodin, za přítomnosti 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Katalyzátor se odfiltruje a získaný filtrát se zkoncentruje. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 19,3g 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny).
Teplota tání: 87 až 89 °C ‘H-NMR (CDCh) δ: 2,5-3.0 (4H, m), 3,85 (3H. s), 6,5-6.9 (3H, m)
b) 19,3 g 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny, získané podle stupně a), se rozpustí ve 300 ml ethanolu. K roztoku se přidá 2,0 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá směs se za míchání refluxuje po dobu 2 hodin. Vzniklý reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, extrahuje chloroformem, promyje vodou a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se ve formě oleje získá 23,0 g ethyl 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionátu.
'H-NMR (CDCIj) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz). 2,4-3,0 (4h, m), 3.85 (3H, s). 4.12 (2H, q, J = 7,12Hz), 6,6-6,9 (3H, m)
c) 10,0 g ethyl 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionátu, získaného ze stupně b), se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 1,96 g 60% natriumhydridu. Takto připravená směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se ke směsi přikape 7,17 g ethylbromidu, směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, nalije se do vody a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 5,6 g olejovitého ethyl 3(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)propionátu.
'H-NMR (CDCIj) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (2H, q, J= 7,1Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,12Hz), 6,7-6,9 (3H, m)
-40 CZ 284381 B6
d) 9,3g ethyl 3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)propionátu, získaného ze stupně c) se rozpustí ve 10 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 7,4 g chlormethylmethyletheru. Směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti, vzniklý reakční roztok se nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek 5 se rozpustí v 10 ml xylenu a roztok se smíchá s 8,54 g trifenylfosfinu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom 5 hodin při 70 až 80 °C. Po ochlazení se xylen dekantuje a zbývající část se přídavkem n-hexanu převede na pevnou látku. Získá se 6,0 g surového [5ethoxy-2-(2-ethoxykarbonylethyl)-4-methoxyfenyl]methyltrifenylfosfoniumchloridu.
ío e) Ve směsném roztoku, který se skládá z 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethanolu se rozpustí 1,5 g 5-kyanobenzo[b]thiofen-2-karbaldehydu a 6,34 g surového [5-ethoxy-2-(2-ethoxykarbonylethyl)-4-methoxyfenyl]methyltrifenylfosfoniumchloridu, získaného ze stupně d). K roztoku se přidá 1,83 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsném roztoku, který se skládá z 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml ethanolu. Takto získaný roztok se smíchá s 1,70 g 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (50 %, vlhký typ) a podrobí katalytické hydrogenací za normálního tlaku, která se provádí tak dlouho, až je absorpce vodíku ukončena. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá 1.2 g olejovitého ethyl 3—[2—[2—(5—
2) kyanobenzc[blthien-2-yl)ethyl]-4-ethoxy-5-methoxyfenyl]propionátu.
'H-NMR (CDCh) δ: 1.24 (3H, t. J = 7.1Hz), 1,36 (3H, t. J = 7,0Hz). 2,4-3.3 (8H. m), 3.84 (3H. s). 3.98 (2H. q, J = 7.0Hz). 4.1 q, J = 7,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (1H, s). 7.46 (1H. dd, J = 8,4 a 1,5Hz), 7.83 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,96 (1H, s)
f) 2,1 g ethyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxy-5-methoxy-fenyl]propionátu, ze stupně e), se rozpustí ve 20 ml gamma-kolidinu a ke vzniklému roztoku se přidá 7,94 g jodidu lithného. Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem a vzniklý reakční roztok se nalije do vody a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu, smíchá s 0,3 ml koncentrované kyseliny sírové a 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý reakční roztok se zředí chloroformem, promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2,0 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
‘H-NMR (CDCh) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,98 (2H. q, J = 7,0Hz), 4,13 (2H q. J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 a 1,5Hz). 7,82 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (1H, s), 7,94 (1H, s)
Referenční příklad 52
Výroba ethyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-hydrofenyl]propionátu
a) 33,5 g 6-methoxy-2-tetralomu se rozpustí ve 27,6 ml ethanolu a k roztoku se postupně přidá 37,8 ml ethyl-orthoformiátu a 1 kapka koncentrované kyseliny sírové. Takto připravená směs se 4 hodiny míchá při 100 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí a zkoncentrují. Vysráží se krystaly (5,82 g) 3,4-dihydro-250 ethoxy-6-methoxynaftalenu.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,20-3,00 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,48 (1H, s), 6,60-7,00 (3H, m)
-41 CZ 284381 B6
b) 5,8 g 3,4-dihydro-2-ethoxy-6-methoxynafitalenu, získaného ze stupně a) se rozpustí ve směsném roztoku, který se skládá z 90 ml ethanolu a 10 ml dichlormethanu. Roztok se míchá při teplotě -20 °C a současně se jím probublává ozon, za účelem oxidace. K výslednému reakčnímu roztoku se při stejné teplotě postupně přikape 10 ml dimethylsufidu a potom se vzniklá směs 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a ethanolu (1 : 1). K. roztoku se přidá 12,5 g (5— kyanobenzo[b]thien-2-yl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a potom 4,46 ml 1,8 diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu, načež se směs 5 hodin míchá. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Takto přečištěný produkt se rozpustí v 60 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (1 : 1) a výsledný roztok se smíchá s 3,9 g 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Vzniklá směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 3 hodin a tak se získá 2,75 g ethyl 3—[2—[2—(5— kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-methoxyfenyl]propionátu.
'H-NMR (CDCb) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,2-3,4 (8H, m), 3,76 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2Hz), 6.60-7,30 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,99 (1H, s)
c) 2,75 g ethyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-5-methoxyfenyl]propionátu. získaného ze stupně b), se zpracuje stejným způsobem, jako podle stupně e) referenčního příkladu 46. Získá se 2,3 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,4-2,34 (8H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2Hz). 5,60 (1H, s), 6,50-7,20 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3Hz). 7,92 (1H, s).
Referenční příklad 53
Výroba ethyl 2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu
a) 0,5 g 5-brom-2-hydroxymethylbenzo[b]thiofenu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 230 mg bromidu fosforitého. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se výsledný reakční roztok smíchá s vodou, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se rozpustí ve směsném rozpouštědle, které se skládá z 10 ml acetonitrilu a 3 ml dimethylsulfoxidu, k roztoku se přidá 300 mg kyanidu měďného a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá toluen a reakční roztok se zbaví pevných látek filtrací. Vzniklý filtrát se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 200 g 5-brom-2kyanomethylbenzo[b]thiofenu.
Teplota tání: 94 až 96 °C ‘H-NMR (CDCh) δ: 3,98 (2H, s), 7,25 (lh, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,5 a 1,8Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8Hz)
b) 12,0 g 5-brom-2-kyanomethylbenzo[b]thiofenu, získaného ze stupně a), se rozpustí v 80 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1,0 ml vody a 7 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem a k výslednému reakčnímu roztoku se za míchání přidá 40 ml ethanolu, 15 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,5 ml vody. Vzniklá směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a ke vzniklému roztoku se přidá voda. Směs se extrahuje stejným objemem směsi toluenu a ethylacetátu. Výsledná organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla
-42CZ 284381 B6 destilací. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, přičemž se získá 8,0 g ethyl 2(5-brombenzo[b]-thien-2-yl)acetátu.
Teplota tání: 56 až 57 °C 'H-NMR (CDCIj) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (2h, s), 4,23 (2H, q, J = 7,0Hz), 7,11 (IH, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,3 a 1,8Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8Hz)
c) 800 mg ethyl 2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)acetátu, získaného podle stupně b) a 965 mg diethylkarbonátu se rozpustí ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Za zahřívání na olejové lázni na 120 až 130 °C se k tomuto roztoku přidá 162 mg natriumhydridu (60%). Po 10 minutách míchání při stejné teplotě se k reakčnímu roztoku přidá 30 mg natriumhydridu (60%) a v míchání se pokračuje dalších 10 minut. Vzniklý reakční roztok se zředí stejným objemem směsi toluenu a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá 600 mg ethyl 2-(5brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyIacetátu.
'H-NMR (CDCIj) δ: 1,28 (6H, t, J = 7,0Hz), 4,25 (4H, q, J = 7,0Hz), 4,95 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H. dd, J = 8.3 a 2.1Hz), 7,62 (1H. d. J = 8,3Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz)
d) 6,2 g ethyl 2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonylacetátu, získaného ze stupně c) a
5,2 g 4-methoxybenzy(chloridu se rozpustí ve 30 ml N.N-dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 1.34 g natriumhydridu (60%) a směs se 3 hodiny míchá. Za chlazení ledem se ke vzniklému reakčnímu roztoku přidá 10% vodný roztok kyseliny citrónové a směs se extrahuje toluenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 8,2 g ethyl 2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl-2-ethoxykarbonyl-3-(4methoxyfenyl)propionátu.
Teplota tání: 58 až 60 °C 'H-NMR (CDCIj) δ: 1.22 (6H, t, J = 7,0Hz). 3.65 (5H, s). 4,30 (4H. q, J = 7,0Hz), 6.60 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,31 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7.60 (1H, d. J = 8,8Hz), 7,82 (1H, d. J = 1,8Hz)
e) 3,0 g ethyl 2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl-2-ethoxykarbonyl-3-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně d), se rozpustí ve 25 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,91 g roztoku hydroxidu draselného ve 2,5 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Takto získaný reakční roztok se za chlazení ledem smíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Vzniklá organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý roztok se rozpustí v 60 ml ethanolu, k roztoku se přidají 4 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí ledem a vzniklý reakční roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se získá 1,6 g ethyl 2-(5brombenzo[b]thien-2-yl-3-(4-methoxyfenyl)propionátu.
Teplota tání: 62 až 65 °C ‘H-NMR (CDCIj) 8: 1,15 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,5 a 7,3Hz), 3,37 (1H, dd,
J = 13,5 a 7,3Hz), 3,71 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,14 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,75 (2H, d,
J = 8,7Hz), 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8 a 2,3Hz), 7,57 (1H, d,
J = 8,8Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3Hz)
-43 CZ 284381 B6
f) 1,6 g ethyl 2-(5-brombenzo[b]thien-2-yl-3-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně e), se zpracuje stejným způsobem, jaký je popsán ve stupni c) referenčního příkladu 49. Získá se 1,0 g ethyl 2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu.
Teplota tání: 93 až 96 °C 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,09 (1H, dd, J = 14,0 a 8,0Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14,0 a 8,0Hz), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,16 (1H, t), 6,75 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,92 (1H, br)
g) 3,3 g ethyl 2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně f), se zpracuje stejným způsobem, jaký je popsán ve stupni e) referenčního příkladu 46. Získá se 2,8 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 146 a 147 °C 'H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,09 (1H, dd, J = 13,5 a 7,5Hz). 3.38 (1H, dd, J = 13,5 a 7,5Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,18 (1H, t), 6,70 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 7.95 (1H, br)
Referenční příklad 54
Výroba ethyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxy karbonyl-2-pyrroiidiny!)methoxy]fenyl]-3-(5-kyano2-benzofuranyl)propionátu
1,04 g diethylazodikarbo.xylátu se přidá ke 300 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 1 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroxyfenyl)propionátu, 1,2 g (2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinmethanolu a 1,56 g trifenylfosfmu a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá 0,6 g (2S)-l-terc.butoxykarbonyl2-pyrrolidinmethanolu, 0,78 g trifenylfosfmu a 0.52 g diethylazodikarboxylátu, načež se vzniká směs míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý reakční roztok se zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá 790 mg titulní sloučeniny, ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1.98 (4H, br), 3,0-4,2 (8H, m), 4,1 (2H). 6,37 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (2H, 7,76 (1 H,s)
Následující sloučeniny z referenčních příkladů 55 až 61 se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 54
Referenční příklad 55
Výroba ethyl 3—[4—[((3S)—1—terč, butoxykarbony l-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranly)propionátu 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 1,46 (9H, s). 2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,2(2H, m), 3,53,7 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 4,5^1,7 (1H, m). 4,9 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,82 (2H, d, J =
9Hz), 7,23 (2H, d, J = 9Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s)
-44CZ 284381 B6
Referenční příklad 56
Výroba ethyl 5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrroIidinyl)-3]-2-[2-(5-kyano-2-benzofurany l)ethy 1] benzoátu 'H-NMR (CDClj) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,96-3,76 (8H, m), 4,36 (2H, q), 4,90 (1H, br), 6,44 (IH, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,8 a 2,7Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,52 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Referenční příklad 57
Výroba ethyl 2-[5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]fenyl]acetátu 'H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,363,70 (6h, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,90-5,12 (1H, br), 6,42 (1H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 0,87Hz)
Referenční příklad 58
Výroba ethyl 2-[2-[4-[((3S-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyi-5-kyano3-benzofurankarboxvlátu 'H-NMR (CDCh) δ: 1,46 (12H, m), 2,05 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,5 (6H, m), 4,4 (2H, q), 4,80 (1H, br). 6,82 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,5 (2H), 8,30 (1H)
Referenční příklad 59
Výroba ethyl 3-[5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]-4-ethoxvfenyl]propionátu ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1,33 (3H, t. J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-3,30 (10H, m), 3,4-3,7 (4H, m). 3,94 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 a 1,6Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4Hz). 7,95 (1H, d J = 1,6Hz)
Referenční příklad 60
Výroba ethyl 3-[5-[((3S)-l-terc-butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)ethyl]fenyl]propionátu
Teplota tání: 117 až 119 °C 'H-NMR (CDClj) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,47 (9H, s), 1,6-3,6 (14H, m), 4,13 (2H, q. J = 7,1 Hz), 4,6-4,9 (1H, m), 6,50-7,20 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5Hz). 7,95 (1H, s)
-45 CZ 284381 B6
Referenční příklad 61
Výroba ethyl 3-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu 'H-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s), 3,08 (IH, dd, J = 13,7 a 7,4Hz), 3,303,70 (5H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,00-4,30 (1H), 6,72 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,89 (1H, br)
Referenční příklad 62
Výroba methyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-propionátu
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3 g 3-hydroxytetrahydrofuranu, 6,5 g methyl 2—(4— hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu a 9 g trifenyfosfinu. K takto vzniklému roztoku se přidá 6,5 g diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs se 2 hodiny míchá a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7,5 g methyl 2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2oxoacetátu, ve formě oleje.
Ve směsném rozpouštědle, které se skládá z 30 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu, se rozpustí 2,2 g methyl 2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, získaného výše uvedeným způsobem a 3.6 g (5-kyano-2-benzofuranyl)methyltrifenvlfosfoniumchloridu. Za chlazení ledem se k takto získanému roztoku přidá 1,5 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu. Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční roztok zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního činidla. Získá se methyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3furanyl)oxy]-fenyl]akrylátu, ve formě směsi E- a Z-formy. Takto získaný derivát kyseliny akrylové se rozpustí v 80 ml methanolu, k roztoku se přidají 4 g monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém a směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a vzniklý filtrát se zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního činidla. Tak se získá 2,5 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDClj) δ: 2,0-2.3 (2H, m), 3,2 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,65 (3H. s), 3,97 (2H, d), 3,8-
4,2 (1H, m), 4,8-5,0 (1H. m), 6,40 (1H, s), 6,8 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 (2H, s), 7,79 (1H, s)
Referenční příklad 63
Výroba methyl 3-(5-kyano-2-indolyl)-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propionátu
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3,0 g (S)—(+)—3— hydroxytetrahydrofuranu, 6,6 g methyl
2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu a 8,90 g trifenylfosfinu. Ke vzniklému roztoku se přidá 6,0 g diethylazodikarboxylátu a směs se 2 hodiny míchá, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 4,60 g methyl 2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, ve formě oleje.
-46CZ 284381 B6
Ve směsném rozpouštědle, které se skládá z 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml methanolu, se rozpustí 1,70 g methyl 2-[4-[((3R)tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, získaného výše uvedeným způsobem a 3,0 g (5-kyano-2-indolyl)-methyltrifenylfosfoniumbromidu. K takto získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 2,1 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]7-undecenu, načež se směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního činidla. Získá se methyl 3-(5-kyano-2-indolyl-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3furanyl)oxy]fenyl]akrylát, ve formě směsi E- a Z-formy. Směs E/Z-forem se rozpustí v 50 ml methanolu, ke vzniklému roztoku se přidá 4,0 g oxidu palladia (monohydrátu) na síranu bamatém a směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 3 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,50 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDC13) δ: 3,10, (IH, dd), 3,60 (3H, s), 3,78-4,10 (5H, m), 4,75-5,00 (IH, m), 6,25 (IH, br), 6,80 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 10,00 (IH, s)
Referenční příklad 64
Výroba methyl 3-(5-kyano-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propionátu
a) V 80 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 5,0 g (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu, 3.3 g kyseliny mravenčí a 17,0 g trifenylfosfinu. K. získanému roztoku se za chlazení ledem a míchání přikape 12,0 g diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získaný (S)-(+)-tetrahydro-3-furanylformiát se rozpustí v 50 ml ethanolu. K. tomuto roztoku esteru se za míchání přidá 5,0 g hydroxidu sodného, rozpuštěného v 5 ml vody a vzniklá směs se 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Nerozpustné látky se odfiltrují a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se surový (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran.
b) Surový (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran, získaný podle odstavce a), se zpracuje stejným způsobem, jako podle referenčního příkladu 63. Získá se 1,50 g titulní sloučeniny ve formě viskózní olejové látky.
'H-NMR (CDCh) δ: 3,15 (IH, dd), 3,65 (3H, s), 3,80-4,20 (5H, m), 4,80-5,05 (IH, m), 6.30 (IH, br), 6,82 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 9,30 (IH, br)
Referenční příklad 65
Výroba methyl 3-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyano-2benzofuranyl)prop ionátu
a) 21,0 g 2-acetyl-5-benzofurankarbonitriIu se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu. K. tomuto roztoku se za míchání při teplotě -10 °C přikape 30 ml dichlormethanového roztoku obsahujícího
18,2 g bromu. Směs se postupně zahřeje na teplotu ledu, ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá chloroform a směs se promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného. Po vysušení se organická vrstva zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a nhexanu. Získá se 21,0 g 2-(2-brom-l-oxoethyI)-5-benzofurankarbonitrilu, ve formě bezbarvých krystalů.
-47CZ 284381 B6
Teplota tání; 156 až 158 °C
IČ (KBr): 2228, 1696, 1616, 1654, 1290, 1160, 1122 cm'1 'H-NMR (CDClj) 5: 4,44 (2H, s), 7,60 až 7,990 (3H, m), 8,11 (1H, s)
FD MS (m/z): 263 (M), 265 (M+)
b) 444 mg oxidu seleničitého se rozpustí v 10 ml suchého methanolu (za zahřívání) a potom se ke vzniklému roztoku přidá 1,056 g 2-(2-brom-l-oxoethyl)-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle odstavce a). Takto vzniklá směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nerozpustné látky odfiltrují a vzniklý filtrát se zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 129 mg methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2oxoacetátu, ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 196 až 199 °C
IČ (KBr): 1740, 1674, 1614, 1552 cm'1 'H-NMR (CDClj) δ: 4,03 3H, s), 7,66 až 7,96 (2H, m), 8,17 (2H, s)
FD MS (m/z): 321 (M* + 92), 229 (Mý
c) 3,1 g methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-oxoacetátu. získaného způsobem popsaným v odstavci b) s 6.2 g (4-methoxyfenyl)methyltrifenylfosťoniumchloridu se rozpustí ve směsném rozpouštědle, které se skládá ze 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,19 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu. Směs se 1 hodinu míchá a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se olefinická sloučenina, která je tvořena směsí E- a Z-formy, jako viskózní olej.
‘H-NMR (CDC13) δ: 3,78 (1, 5H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (1, 5H, s), 6,60 (9H, m)
Olefinická sloučenina, získaná výše uvedeným způsobem, se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která se skládá ze 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml methanolu a ke vzniklé směsi se přidá 1,1 g monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém. Směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se získá 4,2 g viskózního olejovitého methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu.
‘H-NMR (CDClj) δ: 3,20 (1H, dd, J = 14,4 a 7,8Hz)) 3,41 (1H, dd, J = 14,4 a 7,4Hz), 3,69 (3H. s), 3,75 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 7,8 a 7,4Hz), 6,60 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8.8Hz), 7,05 (2H, d. J = 8,8Hz), 7,53 (2H, 7,82 (1H, s)
d) 4,2 g methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně c), se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -50 °C. K tomuto roztoku se za míchání přikape 30 ml dichlormethanového roztoku obsahujícího 9,97 g bromidu boritého. Teplota výsledného reakčního roztoku se postupně zvýší na 15 °C. Po 30 minutách míchání při této teplotě se reakční roztok zředí chloroformem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a zbaví rozpouštědla. Vysrážené krystaly se promyjí benzenem a odfiltrují. Tak se získá 3,1 g methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4hydroxyfenyl)propionátu, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 110 až 111 °C
IČ (KBr): 2228, 1722, 1594, 1518, 1272 cm’1
-48CZ 284381 B6
Ή-NMR (CDCIj) δ: 3,18 (1H, dd, J = 14,4 a 7,8Hz)), 3,36 (1H, dd, J = 14,4 a 7,4Hz), 3,69 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J = 7,8 a 7,4Hz), 6,60 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,53 (2H, s), 7,83 (1H, s)
e) Ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 3,0 g methyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)3-(4-hydroxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně d), 1,92 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl3-hydroxypyrrolidinu a 2,69 g trifenylfosfmu. Ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,79 g diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití u směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá směs obsahující výchozí látku, 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionát a titulní sloučeninu.
Takto získaná směs se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,95 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidinu, 1,35 g trifenylfosfmu a 0,85 g diethylazodikarboxylátu, v tom pořadí, jak je to uvedeno. Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se vzniklý reakční roztok zpracuje a přečistí výše popsaným způsobem. Získá se 2,02 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
’Η-NMR (CDCh) δ: 1,46 (9H, s), 1,88-2,24 (2H, m). 3,10-3-60 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 (1H. t). 4.81 (1H. br). 6,61 (1H, s). 6.73 (2H, d, J = 8,3Hz), 7.04 (2H. d, J = 8.3 Hz), 7.54 (2H, s). 7,83 (1H, 3)
FD MS (m/z):321 (ΝΓ)
Referenční příklad 66
Výroba ethyl 3-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-4-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)butyrátu
a) 14.2 g ethyl 2-ethoxvkarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)acetátu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 2,6 g natriumhydridu (60% olejová disperze) a směs se 20 minut míchá. Potom se ke směsi přidá 17,2 g 5-brom-2brommethylbenzo[b]thiofenu a vmíchání se pokračuje po dobu 18 hodin. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 24,2 g ethyl 3-(5-brombenzo-[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)propionátu.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (6H, t), 3.78 (3H, s). 3,85 (2H, s), 6.75 až 7,0 (3H, m). 7.2 až 7.8 (5H. m)
b) Roztok 7,3 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se přidá ke 200 ml ethanolického roztoku, který obsahuje 242 g ethyl 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)propionátu, připraveného podle odstavce a) a vzniklá směs se 4 dny míchá. Výsledný reakční roztok se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a vysrážené krystaly se odfiltrují. Oddělené krystaly se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu. Přidají se 3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční roztok se ochladí, zkoncentruje a přidá se k němu chloroform. Směs se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 20 g ethyl 3-(5-brombenzo[b]thien-2yl)-2-(4-methoxyfenyl)propionátu.
-49CZ 284381 B6
Ή-NMR (CDCh) δ: 1,17 (3H, t), 3,2 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,10 (2H, q), 6,82 (2H, d), 7,2-7,8 (6H, m)
c) 20 g ethyl 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)propionátu, získaného podle stupně b) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 12 g natriumborhydridu. Potom se ke směsi za chlazení ledem přikape 80 ml methanolu. Směs se 3 hodiny míchá a potom se její pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 6. Dále se směs extrahuje ethylacetátem a výsledná organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a 10 methanolu, jako elučního činidla. Získá se 16 g 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4— methoxyfenyl)-l-propanolu.
'H-NMR (CDCI3) δ: 2,9 až 3,4 (3h, m), 3,72 (3H, s), 3,62 až 3,90 (2H, br), 6.70 až 7,80 (8H, m)
d) 16 g 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-l-propanolu. získaného podle stupně c), se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu. Ke směsi se za míchání a chlazení ledem přidá
6,3 ml triethylaminu a 4 ml methalsulfonylchloridu. Směs se při stejné teplotě 2 hodiny míchá a k výslednému reakčnímu roztoku se přidá dichlormethan. Vzniklá směs se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 18.5 g 3-(5— brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)propylmethansulfonátu.
'H-NMR (CDCI3) δ: 3,78 (3H, s), 3,9 až 4.5 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.3 (2H. m), 6.70 až 7.80 (8H, m)
e) 1,2 g kyanidu sodného se rozpustí ve 30 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 90 °C. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 18,5 g 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)propylmethansulfonátu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při 80 °C. Vzniklý reakční roztok se smíchá se směsí ethylacetátu a toluenu; promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací.
Vysrážené krystaly se promyjí ethanolem a vysuší. Získá se 5 g 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yT>2-(4-methoxyfenyl)butyronitrilu. Stejnou sloučeninu lze také získat ve xýtéžku 2 g tím, že se zkoncentruje ethanolový roztok, který se získá při promývání krystalů a tento koncentrát se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu, za použití chloroformu, jako elučního činidla.
'H-NMR (CDCh) δ: 2,5 až 2,7 (2H, br), 3,2 až 3,4 (3H, br), 3,76 (3h, s), 6.70 až 7,80 (8H, m) MS m/z: 386, 388
f) 7 g 3-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-butyronitrilu. získaného podle stupně e), se suspenduje v 80 ml ethanolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 5 ml koncentrované kyseliny sírové a několik kapek vody. Takto získaná směs se 7 dní vaří pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se oddestiluje a ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá chloroform a voda. Vzniklá organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 6,3 g ethyl 4-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)butyrátu.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,12 (3H, t), 2,65 (2H, dd), 3,10-3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, q). 6,70-6,95 (3H, m), 7,10 (2H, d), 7,20-7,40 (1H), 7,5 (1H, d), 7,72 (1H, d) FAB MS (M/z): 433, 435
g) 6,0 g 4-(5-brombenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)-butyrátu, získaného podle stupně f), se rozpustí v 50 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a k roztoku se přidá 1,6 g kyanidu měďného a katalyticky účinného množství síranu měďnatého. Takto vzniklá směs se v proudu dusíku míchá
-50CZ 284381 B6 při teplotě 190 až 200 °C. Po ochlazení se ke vzniklému reakčnímu roztoku přidá ethylacetát a toluen, směs se promyje vodou, vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 4,5 g ethyl 4-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4—methoxyfenylbutyrátu.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t), 2,70 (2H, dd), 3,16-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, q), 6,85 (2H, d), 6,98 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,96 (1H, d)
h) 4,5 g ethyl 4-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-3-(4-methoxyfenylbutyrátu, získaného podle stupně g) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. K takto získanému roztoku, který je ochlazen na -70 °C, se přidá 3,4 ml bromidu boritého. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a 1 hodinu míchá. K výslednému reakčnímu roztoku se přidá drcený led, oddělí se dichlormethanová vrstva, níž se po vysušení oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K výsledné směsi se za míchání a chlazení ledem pod proudem argonu přidá 1,9 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidinu, 3,2 g trifenylfosfinu a 2,3 g diethylazodikarboxylátu. Takto získaná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu. jako elučního činidla. Tak se získají 4 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDCfi) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-2.20 (2H, m), 2,65 (2H, dd), 3,15-3,70 (7H, m), 4,785,00 (1H, m), 6,80 (2H, d). 6.98 (1H, s). 7.17 (2H, d), 7.5 (1H. dd), 7,82 (1H, d). 7,98 (1H, d)
Referenční příklad 67
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yI)-2-ethoxykarbonylpropionátu
a) 20,2 g ethyl 4-merkaptofenylacetátu se rozpustí ve 450 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 21,0 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3hydroxypyrrolidonu, 29,4 g trifenylfosfinu a 19,5 g diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7,0 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]fenyljacetátu.
'H-NMR(CDCI3)ó: 1,25 (3H, t, J = 7,2Hz). 1,45 (9H, s), 1,7-2,4 (2H, m), 3.2-4,4 (5H, m), 3,58 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,0-7,6 (4H, m)
b) 4,0 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pynOlidinyl)thio]fenyl]acetátu, získaného podle stupně a), se rozpustí ve 21 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 4,02 ml diethylkarbonátu. K takto vzniklému roztoku se za míchání při teplotě 130 °C přidá 530 mg (60%) natriumhydridu a výsledná směs se 10 minut míchá. Potom se přidá dalších 106 mg natriumhydridu a smě se znovu 10 minut míchá. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody, neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zbaví destilací rozpouštědla. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,74 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]feny]-2-ethoxykarbonylacetátu, ve formě oleje.
-51 CZ 284381 B6 'H-NMR (CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (9h, s), 1,4-2,4 (2H, m), 3,0-4,0 (5J, m), 4,22 (4H, q, J = 7,2Hz), 4,58 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m)
c) 1,7 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)thio]fenyl]-2-ethoxykarbonylacetátu, získaného podle stupně b), se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 20 ml tetrahydrofuranu a 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 155 mg natriuhydridu (60%). Směs se 20 minut míchá a ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá 980 mg 2-brommethylbenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu, načež se směs 24 hodin míchá. Výsledný reakční roztok se nalije do ledové vody, směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá 2,05 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (9H, s), 1,50-2,50 (2H, m), 3,2-4,4 (5H, m). 3,89 (2H. s). 4,25 (4H, q, J = 7,2Hz), 7,28 (4H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 a 1,5Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,91 (1H, dd)
Referenční příklad 68
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)~ l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo— [b]thien-2-yi)-2-propionátu
V rozpouštědlové směsi obsahující 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethanolu se rozpustí 3,0 g (5— kyanobenzo[b]thien-2-yl)-methyltrifenylfosfiniumchloridu a 2.55 g ethyl 2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu. K. takto získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,07 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)akryl. jako směs E- a Z-formy. Takto získaná sloučenina se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 5,0 g 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2,2 g titulní sloučeniny , ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 3,10-3,95 (7H, m). 4,10 (2h, q, J = 7,0Hz), 4,84 (1H, br), 6,81 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,20 (IH, s), 7,25 (2H. d. J = 9,0Hz). 7,44 (1H, dd, J = 9,0 a 1,6Hz), 7,81 (1 h, dd, J = 9,0 a 1,6Hz), 7,94 (1H, s)
Následující sloučeniny z referenčních příkladu 69 až 75 se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 68.
Referenční příklad 69
Výroba ethyl 2-[4-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-l-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)-ethoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu viskózní olej
-52CZ 284381 B6 ’Η-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3, t, J = 7,0Hz), 1,45 (18H, s), 2,90-4,50 (8H, m), 6,80-7,35 (5H),
7,45 (IH, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,80 (IH, d, J = 8,3Hz), 7,93 (IH)
Referenční příklad 70
Výroba ethyl 2-[4—[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu ‘H-NMR (CDCh) δ: 1,17 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,00 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,60-4,30 (6H), 6,90 (2H, d, J = 10Hz), 7,25 (2H, d, J = 10Hz), 7,00-8,00 (4H, m)
Referenční příklad 71
Výroba ethyl 2—[4—[(l-terc.butoxykarbonyl-4—piperidinyl)oxy]-fenyI]-3-(5-kyanobenzo-[b]thien-2-yl)propionátu pevná látka 'H-NMR (CDC13) δ: 1.10 (3H. t. J = 6.0Hz). 1,50 (9H. s), 1.70-2,00 (4H, m), 3,20-4,00 (4H, m).
4.15 (2H, q), 4,30-4.60 (IH, br), 6,80-8,10 (8H)
Referenční příklad 72
Výroba ethyl 2-[4-(2-terc.butoxykarbonyIaminoethoxy)fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu viskózní olej ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s), 3,05-4,40 (9H), 5,12 (IH, br), 6,84 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,01 (IH, s), 7,25 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,41 (IH, dd, J = 8,3 a 1,2Hz), 7,77 (IH, d, J = 8,3Hz), 7,89 (IH, s)
Referenční příklad 73
Výroba ethyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl-3-(5kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu viskózní olej ‘H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,80-2,25 (2H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 3,20 (IH. dd), 3,37 (IH, dd), 3,50-3.82 (IH, dd). 3,82-4,50 (4H, m), 4,80-5,10 (IH, m), 6,75-8,10 (8H. m)
Referenční příklad 74
Výroba ethyl 2-[4-[((2R,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-methyl-4-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu ‘H-NMR (CDClj) δ: 1,15-1,50 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,80-2,60 (2H, m), 3,00-4,50 (8h, m),
4,80-5,10 (IH, m), 6,80-8,20 (8H, m)
-53CZ 284381 B6
Referenční příklad 75
Výroba ethyl 2-(4-(((3 S)-1 -terč.butoxykarbony 1-3-pyrro 1 idinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu 'H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,10 (2H, m), 3,60 (6H, m), 3,83 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,85 (1H, br), 6,86 (2H, d), 7,04 (1H, s), 7,25 (2H), 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,04 (1H)
Referenční příklad 76
Výroba ethyl (+)-2-[4-[((2S)-l-terc-butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl-3-(5kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu a ethyl (-)-2-(4-(((2 S)-l-terc-butoxykarbony 1-2pyrrolidinyl)-methoxy]fenyl-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu
5,0 g ethyl 2-[4—[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu se rozdělí na (+)- a (-)-formu za použití sloupce pro separaci optických isomerů. Získá se 2,5 g (+)-formy a 1,7 g (-)-formy titulní sloučeniny.
(-) forma:
Teplota tání: 102 až 104 °C [α]24 α = -142,00 (c = 1,000. EtOH) 'H-NMR (CDCh) δ: 1,13-1,22 (3H. m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m),
3.64- 3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H. d, J = 8,3Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz). 7,94 (1H, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amylosv pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD. průměr kolony 20 mm, délka 250 mm, výrobek formy Daicel Chemical Industries, Ltd.
Rozpouštědlo: isopropylalkohol: n-hexan = 30 : 70 (objemově).
Průtoková rychlost: 4 ml/min
Retenční doba: 20 až 23 min (+) forma:
Teplota tání: 111 až 112 °C [a]24 D =+55,19 (c = 1.00 EtOh) 'H-NMR (CDC13) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m). 3,25-3,50 (4H, m),
3.64- 3,75 (1H, m), 3,70-3.90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05^1,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3Hz). 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,94 (1H, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amylosy pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD, průměr kolony 20 mm, délka 250 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpouštědlo: isopropylalkohol: n-hexan = 30:70 (objemově).
Průtoková rychlost: 4 ml/min
Retenční doba: 20 až 27 min
-54CZ 284381 B6
Referenční příklad 77
Výroba ethyl (-)-2-[4-[l-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)propionátu a ethyl (+)-2-[4-[l-tec.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7kyano-2-naftyl)propionátu
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jako je to popsáno v referenčním příkladu 76.
(-) forma:
[a]24 D = -100,78 °C (c = 1,024, CHClj) 'H-NMR (CDClj) δ: 1,11 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,47 (9h, s), 1,70-1,80 (2H, m) 1.85-1,95 (2H, m). 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3.40 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3-90 (1H, br, 4,0-4,1 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,23 (2H, d), 7,40-7,45 (1H, m). 7,53-7,58 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (1H, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amvlosy pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD, průměr kolony 4,6 mm, délka 250 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries. Ltd.)
Rozpouštědlo: isopropylalkohol : n-hexan = 10 : 90 (objemově).
Průtoková rychlost: lml/min
Retenční doba: 26,9 min (+) forma:
[a]24 D = +95,84 ° (c = 1,010, CHClj) 'H-NMR (CDClj) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,65-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, br), 4,0-4.1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m). 6,85 (2H, d, J = 8,8Hz) 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz). 7,40-7,45 (m, 1H. Ar-H), 7.52-7,57 (1H. m). 7,62 (1H, s), 7,77 (1H. d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H. d. J = 8,3Hz), 8.11 (1H, s)
HPLC:
Sloupec na bázi amylosy pro použití při separaci optických isomerů (Chiralpak AD, průměr kolony 4,6 mm, délka 250 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpouštědlo: isopropylalkohol : n-hexan = 10 : 90 (objemově).
Průtoková rychlost: 1 ml/min
Retenční doba: 31 min
Referenční příklad 78
Výroba ethyl (+)-2-[4[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5— kyanobenzo[b]propionátu se za zahřívání rozpustí ve 400 ml suchého ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 800 ml suchého n-hexanu. K. takto připravené směsi se přidá 100 mg natriuhydridu a očkování krystaly ethyl (+)-2-[4-[4((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2pyrrolidinyl)-methoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní za pokračujícího míchání přidá 100 mg natriumhydridu. V míchání se pokračuje dalších 18 hodin při teplotě místnosti a potom se vysrážené krystaly odfiltrují. Takto získané krystaly se překrystalují ze 22 objemových dílů
-55 CZ 284381 B6 (hmotnost/objem) směsi ethanolu a n-hexanu (30 : 70, hmotnost/objem). Rekrystalizační stupeň se třikrát opakuje a titulní sloučenina se získá ve diasteromerické čistotě 99,5 % nebo vyšší.
Referenční příklad 79
Výroba ethyl (+)-2-[4-[((3S)-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2naftyl)propionátu
Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jako je způsob popsaný v referenčním příkladu 78.
Referenční příklad 80
Výroba ethyl 2-[4-((2R}-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonylpropionátu
4.2 g ethyl 2-[4-[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-2-ethoxykarbonvlacetátu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se smíchá s 0.38 g 60% natriumhydridu a směs se 30 minut míchá. K výslednému reakčnímu roztoku se za míchání při teplotě místnosti přikape 10 mi tetrahydrofuranového roztoku, který obsahuje 2.1 g 2brommethylbenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu. Reakční roztok se zkoncentruje do sucha. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 4.34 g titulní sloučeniny ve formě oleje.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (6H), 1,46 (9H, s), 2,0 (4h, br), 3,40 (2H, br), 3,88 (3H), 4,22 (6H). 6,90 (3H), 7,20 (2H, d), 7,50 (1H), 7,78 (1H, d), 7,93 (1H, d)
Následující sloučeniny podle referenčních příkladů 81 a 82 se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 80.
Referenční příklad 81
Výroba ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2y l)methoxy] feny I] prop ionátu viskózní olej 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (6H, t), 3,63 (4H, s), 3,89 (2H, s), 4,24 (4H, 4,69 (2H, s), 6.86 (3H). 7,27 (2H, 7,42 (1H), 7,76 (1H), 7,88 (1H)
Referenční příklad 82
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykabonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzothiazolyl)-2-ethoxykarbonyl-propionátu viskózní olej ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (6H, t), 1,46 (9H, s), 2,09 (2H, br), 3,56 (4H, br), 4,13 (2H), 4,28 (4H. q), 4,85 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,62 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d)
-56CZ 284381 B6
Referenční příklad 83
Výroba ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thie-2-yl)-2-[4-[[2-(ethoxykarbonylimino)-hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]fenyl]propionátu
1,0 g ethyl 2-[4-[2-(terc. butoxykarbonylamino)-l-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)ethoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu se rozpustí ve 2 ml anisolu. K získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a takto vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje za 10 sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí ve vodě a promyje n-hexanem. Vzniklá vodná vrstva se koncentrovaným vodným amoniakem zalkalizuje na pH 9 až 10 a extrahuje chloroformem. Získaná organická vrstva se zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se rozpustí ve 20 ml suchého ethanolu. K takto připravenému roztoku se přidá 300 mg ethyl N-[ethoxv(methylthio)methylen]karbamátu, který byl vyroben syntézou popsanou v Joumal of the 15 Chemical Society, Parkin 1, 1973, str. 2644 až 2646. Takto získaná směs se 20 hodin míchá a výsledná sraženina se oddělí. Získá se 560 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 179 až 182 °C
IČ (KBr): 2230, 1725, 1638. 1512. 1337 cm'1
Ή-NMR ÍCDCT) δ: 1,13 (3H. t. J = 7.0Hz). 1,17 (3H. t, J = 7,0Hz), 3,10-4.30 (11H, m). 4.504,80 (1H, m), 6,89 (2H, d. J = 8,75Hz), 7,03 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8.3 i a 1,75Hz), 7.82 (1H. d. J = 8.31 Hz). 7,95 (IH, d), 8.70-9,50 (2H, br)
Referenční příklad 84
Výroba ethyl 3-[5-kyanobenzo[b]thien-2-yl]-2-yl]-2-[[2-(imino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxyjfenyljpropionátu (hydrochloridu)
a) 2,9 g thiokyanatanu draselného se rozpustí ve 150 ml suchého acetonu. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přikape 6,8 g p-nitrobenzylchlorformiátu. rozpuštěného ve 20 ml acetonu. Takto vzniklá směs se 2 hodiny míchá za chlazení ledem a potom se k ní přidá 1,15 g methanolu a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí chloroformem. Získá se 2,88 g p-nitrobenzyl methoxy(thiokarbamoyl)karbamátu, ve formě prášku.
Ή-NMR (CDCIj) δ: 4,03 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,80 (2H, d, J = 9,0Hz)
b) 3,5 g p-nitrobenzyl methoxy(thiokarbamoy!)karbamátu, který byl získán způsobem podle 40 odstavce a) a 1,79 g bezvodého uhličitanu draselného se rozpustí ve směsném roztoku, který se skládá ze 40 ml vody a 40 ml dioxanu. K takto vzniklému roztoku se postupně přikape 1,72 g dimethylsufátu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se znovu přidá 300 mg bezvodého uhličitanu draselného a potom se k němu přikape 300 mg dimethylsulfátu. Získaný reakční roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou a 45 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (v uvedeném pořadí) a potom zkoncentruje.
Vysrážené krystaly se odfiltrují a důkladně promyjí n-pentanem. Získá se 3,23 g p-nitrobenzyl N-[methoxy(methylthio)methylen]karbamátu.
Ή-NMR (CDCIj) δ: 2,40 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,22 (2H. 50 d, J = 9,0Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,0Hz)
-57CZ 284381 B6
c) V 10 ml anisolu se rozpustí 2,0 g ethyl 2-[4-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-l(terc.butoxykarbonylaminomethyl)ethoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu. Ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 30 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Vzniklý reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a takto získaný zbytek se rozpustí ve vodě a promyje n-hexanem. Hodnota pH vodné vrstvy se koncentrovaným vodným amoniakem nastaví na 10 a potom se vodná vrstva extrahuje chloroformem. Získaná organická vrstva se zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K takto získanému roztoku se přidá 921 mg p-nitrobenzyl N[methoxy(methylthio)methylen]karbamátu, získaného podle odstavce b) a směs se míchá 18 hodin, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá
1,5 g ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(p-nitrobenzyloxykarbonylimino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]fenyl]propionátu, ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDCfi) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00-4,30 (1H, m), 4,40-4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,03 (1H, s), 7,10-7,56 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,94 (1H, s). 8,10 (2H, d, J = 8,75Hz), 8,70-9,40 (2H, br)
d) Ve 100 ml ethanolu se rozpustí 1,5 g ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(pnitrobenzy!oxykarbony!imino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]fenyl]propionátu, získaného podle stupně c). K takto vyrobenému roztoku se přidá 0,5 g chloridu amonného a 0,5 g 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (50 %. vlhký typ). Výsledná směs se 2 hodiny katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,0 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (CDCfi) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00-3,90 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,504,80 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,01 (1H, s), 7,06-7,36 (5H), 7,44 (1H, dd, J = 7,0Hz a 1,3Hz), 7,81 (1H, s). 8.07 (2H, s)
Referenční příklad 85
Výroba hydrochloridu ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[2-(l-pyrrolin-2-yl)aminoethoxy]fenyl]propionátu
Za míchání se 1,3 g ethyl 2-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethoxy)fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se míchá. K tomuto roztoku se přidá 25 ml ethanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou v množství 130 g/1. Výsledná směs se 30 minut míchá při 50 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a potom se vzniklý roztok podrobí míchání. Takto získaný roztok se smíchá se 728 mg 2-ethoxv1-pyrrolinu a vzniklá směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují a tak se získá 1,1 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 212 až 215 °C 'H-NMR (CDCfi) δ: 1,14 (1,5H, t. J = 7,0Hz), 1,16 (1,5H, t, J = 7,0Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5Hz).
2,87 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,20-4,40 (9H), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (2H, d.
J = 8,3Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,04 (1H, s), 10,04 (1H, br).
10,40 (1H, br)
-58CZ 284381 B6
Referenční příklad 86
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]feny!]-3-(5-kyano-2— indolyl)propionátu
V rozpouštědlové směsi, která se skládá z 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu, se rozpustí 5,0 g (5-kyano-2-indolyl)methyltrifenylfosfoniumbromidu a 3,6 g methyl 2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-fenyI]-2-oxoacetátu. K. takto získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,07 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-infolyl)akrylát, ve formě směsi E- a Z-formy. Takto získaná sloučenina se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 5,0 g oxidu palladia (monohydrátu) na síranu bamatém, načež se směs katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá
3,5 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,05^1,22 (7H, m), 4,75-4,90 (IH, br). 6.23 (1H. d). 6,80 (2H, d). 7,18 (2H, d), 7.20-7,40 (2H, m). 7.80 (1H, s). 8,80 (1H, br)
Následující sloučeniny podle referenčních příkladů 87 až 92 se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 86.
Referenční příklad 87
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2indoly)propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDClj) δ: 1,50 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, br), 3,13 (IH, dd), 3,37-3,75 (3H, m), 3,97 (IH, dd), 4,70-4,90 (IH, br), 6,37 (IH, s). 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (IH)
Referenční příklad 88
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-lmethyl-2-indolyl)propionátu viskózní olej ‘H-NMR (CDCb) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2.25 (2H, br), 3,13 (IH, dd), 3,60 (3H, s), 3,62 (3H, s). 3,90-4,10 (IH, dd), 4,75—4,90 (IH, br), 6,30 (IH, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m). 9,25 (IH)
Referenční příklad 89
Výroba methyl 2-[4-[((3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-lethyl-2-indolyl)propionátu viskózní olej
-59CZ 284381 B6
Ή-NMR (CDCIj) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0Hz)
Referenční příklad 90
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-{6-kyano-lethyl-2-indolyl)propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,48 (9H, s) 2,00-2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 3.64 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0Hz)
Referenční příklad 91
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-[l-(2-chlor20 ethyl)-6-cyklon-2-indolyl]propionátu viskózní olej 'H-NMR (CDCl·,) δ: 1.47 (9H. s). 2,00-2.30 (2H. m). 3.00-4.20 (9H, m), 3.66 (3H, s). 4.20-4.60 (4H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,84 (2H, d), 7,20-7,80 (5H, m) *4
Referenční příklad 92
Výroba methyl 2—[4—[(l-terc.butoxykarbonyl—4-piperidinyl}-oxy]fenyl]-3—(6-kyano-l-ethyl30 2-indolyl)propionátu 'H-NMR (CDC13) δ: 1,34 (3H, t), 1,60-2,00 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30-3,40 (2H, m), 3,57 (1H, dd), 3,62-3,75 (2H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,35 (1H, m), 6,30 (1H, s). 6,90 (2H, d). 7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,58 (1H, s)
Referenční příklad 93
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]—3—(5—kyano—l40 methyl-2-indolyl)propionátu
3,0 g methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2indolyl)propionátu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se za chlazení ledem míchá. K.roztoku se přidá 270 mg 60% natriumhydridu a vmíchání se pokračuje po dobu 10 45 minut. Výsledný reakční roztok se smíchá s 0,4 ml methyljodidu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Takto zpracovaný reakční roztok se zředí směsí toluenu a ethylacetátu a potom promyje vodným roztokem chloridu amonného. Vzniklá organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a aceton, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 50 2,0 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
-60CZ 284381 B6 'H-NMR (CDCh) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2,22 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 3,35-3,80 5H, m), 3,63 (3H, s), 4k00 (1H, dd), 4,75-5,00 (1H, br), 6,25 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,20-7,50 (2H, m), 7,90 (1H, s)
Referenční příklad 94
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyanol,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)propionátu
9,0 g (6-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)methyltrifenylfosfonium-p-toluensulfonátu se suspenduje ve 150 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se postupně přidá 600 mg 60% natriumhydridu. Vzniklá směs se 20 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se tato směs ochladí na teplotu místnosti a ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá 10 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 4,16 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu. Vzniklá reakční směs se 10 minut míchá a potom 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se takto vzniklý reakční produkt rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Výsledná organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 3,90 g ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidiny!)oxy]-fenyl]-3-(6-kyano-l,2.3,4-tetrahydro-2-naftyl)akrylátu. v podobě žlutého oleje (jedná se o směs E- a Z-formy). 2.58 g takto získané E/Z-směsi se rozpustí ve 40 ml ethanolu a k výslednému roztoku se přidá 650 mg oxidu palladia (monohydrátu) na síranu bamatém, načež se směs za normálního tlaku katalyticky hydrogenuje po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,69 g titulní sloučeniny, ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (CDCh) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s), 1,50-3,90 (16H, m), 4,10 (2H, q), 4,82 (1H, m), 6,81 (2H, q, J = 9.0Hz), 7,00-7,40 (5H, m)
Referenční příklad 95
Výroba ethyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzimidazolyl)propionátu
a) 3,42 g 3,4-diaminobenzonitrilu a 4,06 g hydrochloridu ethylchloracetoimidátu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a vzniklý roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok ochladí, rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se rozpustí v ethy lacetátu. Roztok se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se 2,7 g 2-chlormethyl-5-benzimidazolkarbonitrilu.
Teplota tání: 144 až 146 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 4,83 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95 (1H, s)
b) 1,0 g 2-chlormethyl-5-benimidazolkarbonitrilu, získaného podle stupně a) a 2,19 g trifenylfosfinu se rozpustí ve 30 ml 1,2-dichlorethanu a vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá na teplotu 140 °C. Potom se roztok ochladí, rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný zbytek se 2,03 g ethyl 2-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyI]-2-oxoacetátu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml ethanolu. K takto připravenému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,1 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7
-61 CZ 284381 B6 undecenu a směs se při stejné teplotě 72 hodin míchá, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,5 g olejovitého ethyl 2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzimidazolyl)akrylátu, ve formě směsi E- a Z-formy. Takto získaná E/Z-směs se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethanolu a k výslednému roztoku se přidá 1,5 g oxidu palladia (monohydrátu) na síranu bamatém, načež se směs katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 320 mg titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
1 H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3h, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, br), 3,05-3,90 (6H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 4.00-4,30 (IH), 4,70-4,90 (1H, br), 6,79 (2H, d. J = 8.8Hz), 7,19 (2H, d. J = 8,8Hz), 7,35-8,10 (3H, m)
FD MS (m/z): 504 (M), 505 (M+ + 1)
Referenční příklad 96
Výroba (+)-((2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu a (-)-((2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyi)oxy]fenyl]3—(6-kyano—2-indoly 1 Jpropionátu
a) Vodný roztok obsahující 3 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se přidá ke 100 ml methalového roztoku obsahujícího 22 g methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykabonyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu a výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, hodnota pH zbytku se nastaví kyselinou citrónovou na 4 až 5 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakce se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 20 g 2-[4-[((3S)-l-ter.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionové kyseliny.
IČ (KBr): 3352, 2218. 1710. 1677 cm'1
b) Ve 300 ml dioxanu se rozpustí 20 g 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionové kyseliny, získané ze stupně a) a 11,9 g ((2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)methanolu. K takto získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá katalyticky účinné množství 4-dimethylaminopyridinu a 9g 1.3dicyklohexylkarbodiimidu a smés se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážené látky se odfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá
10,5 g (+)-((2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pynOlidinyl)methyl 2-[4-[((3Sy-lterc.butoxykarbonyl3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3—(6-kyano-2-indolyl)propionátu.
'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-1,80 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,00-4,40 (12H, m), 4,75-5,00 (IH, m), 6,30 (IH, s), 6,82 (2H, d), 7,19-7,90 (9H, m), 9.00 (IH, s)
Sloupec se eluuje znovu stejným rozpouštědlovým systémem a tak se získá 9,5 g (—)—((2S)—1—p— toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyI-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-inodolyl)propionátu.
-62CZ 284381 B6 'H-NMR (CDClj) δ: 1,10-2,00 (4H, m), 1,44 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,95^1,10 (10H, m), 4,20 (2H, d), 4,70-4,90 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,80 (9H, m), 9,20 (lH,s)
Referenční příklad 97
Výroba methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-lethoxykarbonylmethyl-2-indolyl)-propionátu
3,0 g methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2indolyl)propionátu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 280 mg 60% natriumhydridu a v míchání při stejné teplotě se 20 minut pokračuje. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá 0,7 ml bromacetátu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá. K takto zpracovanému reakčnímu roztoku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje směsí toluenu a ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 3,2 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDClj) δ: 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, s), 3,02 (1H, dd), 3,30-3,70 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00 (1H. dd), 4,20 (2H, q), 4,80 (2H, s). 4,78-4,90 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H. d), 7,207,70 (5H, m)
Referenční příklad 98
Výroba 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indoIyl)propanolu
2,7 g methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2indoly l)propionátu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 660 mg natriumborhydridu. K takto vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přikape 12 ml methanolu a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá 10% vodný roztok kyseliny citrónové, směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 3,2 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-2,25 (2H, m), 2,48 (1H, t), 3,00-3,22 (2H, m), 3,40-3,69 (6H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,65 (5H, m), 9,20 (1H, s)
Referenční příklad 99
Výroba ethyl 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrroiidinyl)oxy]fenyl]-3-hydroxypropy l]-6-kyano-1 -indo lacetátu
2,0 g 2-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propanolu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přidá 280 mg 60% natriuhydridu a v míchání při stejné teplotě se 20 minut pokračuje. K výslednému reakčnímu roztoku se přidá 0,5 ml ethylbromacetátu a směs se
-63 CZ 284381 B6 hodinu míchá. K takto zpracovanému reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje směsí toluenu a ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,5 g titulní sloučeniny ve formě viskózního oleje.
’Η-NMR (CDCIj) 8: 1,23 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,90 až 2,20 (2H, s), 4,20 (2H, q), 4,50 až 4,90 (3H), 6,20 (1H, s), 6,78 (2H, s)
Referenční příklad 100
Výroba 2—[2—[4—[((3 S)-1 -terc,butoxykarbonyl-3-pyrro 1 id inyl)-oxy] feny l]ethyl]-6-indolkarbonitrilu
a) Ve 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,31 g p-hydroxybenzaldehydu, 1,87 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidinu a 2,88 g trifenylfosfinu. K takto připravenému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,91 g diethylazodikarboxylátu a směs se 45 minut míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu. jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 2,9 g 4—[((3S)— l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzaldehydu, ve formě oleje.
lH-NMR (CDCIj) δ: 1,48 (9H, s), 2.00-2,40 (2H. m). 3,30-3.80 (4H, m). 4,90-5.10 (1H. m).
6,98 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0Hz), 9,89 (1H, s)
b) 0,93 g 4-(((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyI)-oxy]benzaldehydu, získaného ze stupně a) a 1,6 g (6-kyano-2-indolyl)methyItrifenylfosfoniumbromidu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu. V takto připraveném roztoku se rozpustí 490 mg l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu za míchání a chlazení ledem a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 700 mg 2—[2—[4—[((3S)—l— terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]vinyl]-6-indolkarbonitrilu, ve formě směsi E- a Z-formy.
’Η-NMR (CDCIj) δ: 1,43 (9H, s), 1,90 až 2,23 (2H, m), 3,30 až 3,70 (4H, m), 4,75 až 4,95 (1H. m), 8,65 (1H, br)
c) 700 mg 2-(2-(4-(((3 S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]vinyl]-6-indolkarbonitrilu, získaného podle stupně b), se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 20 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu. K takto vzniklému roztoku se přidá 70 mg oxidu palladia (monohydrátu) na síranu bamatém a směs se 3 hodiny katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 650 ml titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDCIj) δ: 1,50 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,30 (1H, s). 6,75 (2H.
d) , 7,10 (2H, d), 7,10-7,65 (3H, m), 9,46 (1H, br)
-64CZ 284381 B6
Referenční příklad 101
Výroba ethyl 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl-3-ethyl]-6kyano-1 -indolacetátu
2,4 g 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl}-oxy]fenyl]ethyl]-6-indoikarbonitrilu se rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se přidá 300 mg 60% natriumhydridu za chlazení ledem a míchání a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a při stejné teplotě míchá po 20 minut. Ke směsi se za míchání a chlazení ledem přidá 0,76 ml ethylromacetátu a směs se 1 hodinu míchá. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje směsí toluenu a ethylacetátu. Výsledná organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 2,3 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje.
’Η-NMR (CDCb) δ: 1,2 (3H, t), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95 (4H, s), 3,30-3,60 (4H, m), 4,18 (2H, q), 4,70 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,00-7,60 (5H, m)
Referenční příklad 102
Výroba 2-[[4-[ 1-terc.butoxy karbony l-4-piperidinyl)oxy]fenyl]methyl]-5-benzofurankarbonitrilu
a) 5,07 g hydroxidu draselného se přidá ke 30 ml diethylenglykolu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se k ní přidá 5,5 g 80% dihydrátu hydrazinu a 5,0 g 5-brom-2-(4— methoxybenzoyl)benzofuranu. Takto získaná směs se vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ph výsledného reakčního roztoku upraví na 4 až 5, směs se extrahuje benzenem a potom vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi n-hexanu a isopropylalkoholu, jako elučního rozpouštědla. Získá se
3,95 g 5-brom-2-(4—methoxybenzyl)benzofuranu, ve formě hnědého oleje.
'H-NMR (CDClj) δ: 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,20-7,40 (4H, m,) 7,57 (1H, m)
b) 3,95 g 5-brom-2-(4-methoxybenzyl)benzofuranu, získaného ze stupně a) a 1,67 g kyanidu měďného se suspenduje ve 20 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a vzniklá suspenze se v proudu dusíku zahřívá na teplotu 200 až 220 °C. Po ochlazení se výsledný reakční produkt rozpustí v chloroformu a nerozpustné látky se odfiltrují. Vzniklá organická vrstva se promyje vodou a zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi n-hexanu a isoorpyletheru, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 3,10 g 2—(4— methoxybenzyl)-5-benzofurankarbonitrilu.
Teplota tání: 78 až 80 °C ’Η-NMR (CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,22 (2H, d), 7,46 (2H), 7,78 (1H, s)
c) 3,0 g 2-(4-methoxybenzyl)-5-benzofurankarbonitrilu, získaného způsobem podle odstavce b), se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -50 °C. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape 20 ml dichlormethanového roztoku, který obsahuje 2,23 ml bromidu boritého. Směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Výsledný reakční roztok se zředí chloroformem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se vysrážené krystaly odfiltrují a tak se
-65CZ 284381 B6 získá 2,48 g 2-(4-hydroxybenzyl}-5-benzofurankarbonitrilu, ve formě žlutých hranolovitých krystalů.
'H-NMR (CDClj) δ: 4,02 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,10 (2H, d), 7,48 (2H), 7,81 (1H, s)
d) V 50 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,50 g 2-(4-hydroxybenzyl)-5-benzofurankarbonitrilu získaného ze stupně c), 2,37 g trifenylfosfinu a 1,21 g l-terc.butoxykarbonyl-4- hydroxypiperidinu. K takto vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,57 g diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,30 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Teplota tání: 144 až 146 °C ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60-2,00 (4H, m), 3,20-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,44 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,47 (2H), 7,79 (1H, s)
Referenční příklad 103
Výroba 3-[3-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]propyl]-5-benzofurankarbonitrilu
a) 2.14 g (5-kyano-3-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a 0,7 g 4-methoxyfenylacetaldehydu se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu. K takto získanému roztoku se přidá 0,71 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecenu a směs se míchá 24 hodin, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití toluenu, jako elučního rozpouštědla. Získá se 0,86 g žlutého oleje, který je tvořen směsí E- a Z-formy 3-[3-(4-methoxyfenyl)alkyl]-5benzofurankarbonitriiu. Takto získaná E/Z-směs se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku, za přítomnosti 370 mg 5% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 0,6 g 3—[3—(4— methoxyfenyl)propyl]-5-benzofurankarbonitrilu. Takto získaná methoxysloučenina se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. K výslednému roztoku se za míchání při teplotě -40 °C přikape 10 ml roztoku 0,4 ml bromidu boritého v dichlormethanu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti a 2 hodiny míchá. Vzniklý reakční roztok se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a destilací zbaví rozpouštědla. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití toluenu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 280 mg 3-(3-(4hydroxyfenyl)propyl]-5-benzofurankarbonitrilu.
'H-NMR (CDCI3) δ: 2,0 (2H, m), 2,64 (4H, m), 6,80 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,79 (1H)
b) Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 280 mg 3-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-5benzofurankarbonitrilu, získaného podle stupně a), 280 mg (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3hydroxypyrrolidonu a 400 mg trifenylfosfinu. Takto vzniklý roztok se za míchání při teplotě místnosti smíchá s 265 mg diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje 24 hodin, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 400 mg titulní sloučeniny, ve formě žlutého oleje.
-66CZ 284381 B6 'H-NMR (CDCh) δ: 1,46 (9H, s), 2,05 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3,60 (4H, br), 4,85 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,53 (3H, m), 7,83 (1H)
Referenční příklad 104
Výroba 4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehydu
V 50 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3,04 g vanillinu, 3,74 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3— hydroxypyrrolidonu a 5,24 g trifenylfosfmu. K takto vzniklému roztoku se přidá 4,00 g diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethanolu a chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 5,0 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
'H-NMR (CDCh) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,50-3,70 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,02 (1H. br), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s)
Referenční příklad 105
Výroba 4-[[4-(N-acetyI)aminomethylcyklohexyl]methoxy]benzaldehydu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 104.
‘H-NMR (CDCh) δ: 0,80-2,10 (10H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1 a 6,1 Hz), 3,84 (2H, d, J = 6,1 Hz).
5,56 (1H, br), 6,97 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7H), 9,88 (1H, s)
Referenční příklad 106
Výroba 3-acetoxy—4-[((3Sj-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzaldehydu
a) 5,5 g 4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-3-methoxybenzaldehydu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 30 ml kyseliny mravenčí. Takto vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při 50 °C. Rozpouštědlo a kyselina mravenčí se oddestilují za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k němu přidá 2,68 g acetylchloridu a dále se za míchání a chlazení ledem přikape 8,63 g triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití toluenu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 4,3 g 4-[((3S)-l-acetyl3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehydu, ve formě viskózního oleje.
'H-NMR (CDCh) δ: 2,04 (5H, m), 3,5%-4,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, br), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (lH,s)
b) 4,3 4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-methoxybenzaldehydu, získaného ze stupně a), se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -70 °C. K touto roztoku se za míchání přikape 12,6 g bromidu boritého. Takto získaný reakční roztok se zahřeje na 0 °C a potom nalije do ledové vody. Vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a n-hexanu. Získá
-67CZ 284381 B6 se 2,0 g 4-[((3S)-l-acetyl-3-pynOlidinyl)oxy]-3-hydroxybenzaldehydu. Takto získané sloučeniny se použije bez čištění na následující reakci.
'H-NMR (CDClj: DMSOde = 9:1) δ: 2,00-2,50 (5H, m), 3,50-4,00 (4H, m), 5,32 (1H, br),
6,96 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,22-7,58 (2H, m), 9,81 (1H, s)
c) 1,1 g 4—[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxybenzaldehydu, získaného ze stupně b), se suspenduje v 5 ml pyridinu a k suspenzi se přidá 0,86 g acetanhydridu. Takto získaná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný reakční roztok se vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethanolu a chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,30 g titulní sloučeniny, ve formě oleje.
'H-NMR (CDC13) δ: 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,00 až 2,40 (2H, m), 3,40 až 3,90 (4H, m), 5,60 (1H, br), 6,90 až 7,90 (3H, m), 9,90 (1H, s)
Referenční příklad 107
Výroba 4-[( l-trityl-4-imidazolyl)methoxy]benzaldehydu
1,22 g p-hydroxybenzaldehydu a 4,08 g 4-chlormethyl-l-tritylimidazolu se rozpustí ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,66 g bezvodého uhličitanu draselného, načež se vzniklá směs 40 hodin míchá při teplotě místnosti. Takto vzniklý reakční roztok se rozdělí mezi vodu a benzen a výsledná organická vrstva se odpaří do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Takto přečištěný produkt se nechá vykrystalovat ze směsi n-hexanu a benzenu. Tak se získá 2,3 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 181 až 182 °C 'H-NMR (CDC13) δ: 5.09 (2H, s,) 6.90 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,00 až 7,40 (17H, m), 7,47 (1H, d. J = 1,1Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8Hz), 9,88 (1H, s)
Referenční příklad 108
Výroba 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3- hydroxyfenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
a) 1,3 g 3-acetyloxy-4-[((3S)-l-acetyl-3-pynOlidinyl)-oxy]benzaldehydu a 2,22 g (5-kyano2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu se rozpustí ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,943 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu. načež se směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. K. takto získané směsi se dále přidá 1,88 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a 3 ml vody, načež se hodnota pH reakční směsi upraví vodným roztokem kyseliny citrónové na 4 až 5. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3pyrrolidinyl)oxy]-3-hydro.xfenyl]vinyl]-5-benzofurankarbonitrilu jakožto prášková směs E- a Z-formy.
-68CZ 284381 B6 'H-NMR (CDClj) δ: 2,00 až 2,50 (5H, m), 3,40 až 4,00 (4H, m), 5,00 (IH, br), 6,30 až 7,90 (9H, m)
b) 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-hydroxfenyI]vinyl]-5-benzo-furankarbonitrilu, získaného podle stupně a), se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která se skládá z 300 ml tetrahydrofuranu a 300 ml ethanolu a vzniklý roztok se podrobí katalytické redukci za normálního tlaku po dobu 5 hodin, za přítomnosti 340 mg monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Vysrážené kiystaly se odfiltrují a tak se získá l ,6 g titulní sloučeniny, ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 191 až 193 °C
IČ (KBr): 2224, 1644, 1512 cm'1 ‘H-NMR (CDC13) δ: 2,09 (3H, s), 2,00-2,50 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,50-3,90 (4H, m), 4,96 (1H. br), 6,40 (1H, s), 6,50-6,90 (3H, m), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Následující sloučeniny z referenčních příkladů 109 a 110 se vyrobí způsobem popsaným v referenčním příkladu 108.
Referenční příklad 109
Výroba 2-[2-[4-[[4-(N-acetyl)aminomethylcyklohexyl]methoxy]-fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
Teplota táni: 159 až 161 °C ‘H-NMR (CDCI3) δ: 0,80-2,10 (10H, m). 1,99 (3H, s), 3,04 (4H, s). 3,19 (2H, dd, J = 6,1 a 6,1 Hz), 3,63 (2H, d, J = 6.1Hz), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,08 (2H. d. J = 8,03Hz), 7,49 (2H), 7,79 (1H)
Referenční příklad 110
Výroba 2—[2—[4—[(1—trity l—l-imidazolyl)methoxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
Teplota tání: 165 až 167 °C ‘H-NMR (CDClj) δ: 3,03 (4H, s), 4,97 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,90 až 7,70 (22H, m), 7,78 (1H, s)
Referenční přiklad 111
Výroba 2-[2-[4-[(l-imidazolyl)methyl]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
a) 911 mg 4-hydroxymethylbenzaldehydu a 2,0 g (5-kyano-2-benzo-furanyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ethanolu, načež se přidá 845 mg l,8-diazabicyklo[5.4,0]-7-undecenu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá 2,3 g 2—[2—(4— hydroxymethylfenyl)vinylj—5-benzofurankarbonitrilu, v podobě směsi E- a Z-formy. 2,3 g takto získané E/Z-směsi se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ethanolu a vzniklý roztok se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 7 hodin za přítomnosti 800 mg monohydrátu oxidu palladia na síranu bamatém. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
-69CZ 284381 B6 za použití chloroformu, jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 835 mg 2-(2-(4hydroxymethylfenyl)ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu, ve formě krystalů.
Teplota tání: 123 až 124 °C
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,60 (1H, s), 3,10 (4H, s), 4,67 (2H, s), 6,41 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s)
b) 835 mg 2-[2-(4-hydroxymethyifenyl)ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle stupně a), se rozpustí v 15 ml thionylchloridu a získaný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se thionylchlorid oddestiluje a vzniklý zbytek se spolu s 550 mg Nacetylimidazolu a 600 mg jodidu sodného rozpustí v 30 ml acetonitrilu. Takto získaný roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití chloroformu jako elučního rozpouštědla. Tak se získá 800 mg titulní sloučeniny, ve formě hnědých krystalů.
Teplota tání: 72 až 73 °C
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,08 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,00 až 7,18 (5H, m), 7,49 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s)
Referenční příklad 112
Výroba 4-(4-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoové kyseliny
a) 5,17 g methyl—1—formylbenzoátu a 13,97 g (5-kyano-2-benzofuranyl)-methyltrifeny lfosfoniumchloridu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu. K takto vzniklému roztoku se přidá 5,02 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu za chlazení ledem a míchání a potom se směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují a tak se získá 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)vinyl]benzoát, ve formě směsi E- a Z-formy. Takto získané krystaly se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která se skládá z 300 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu a vzniklý roztok se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 2 hodin za přítomnosti 2,0 g monohydrátu oxidu palladnatého na síranu bamatém. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití benzenu, jako elučního činidla. Získá se 8,1 g methyl 4-(2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoátu, ve formě hranolovitých krystalů.
Teplota tání: 114 až 115 °C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (4H, s), 3,90 (3h, s), 6,31 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8.5Hz), 7,50 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,5Hz)
b) 1,5 g methyl 4-(2-( 5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoátu, získaného podle stupně a), se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 20 ml tetrahydrafuranu a 20 ml ethanolu a ke vzniklém roztoku se přidá 11 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se směs 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se hodnota pH vzniklého reakčního roztoku nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a krystaly, které se vysráží, se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Tak se získá 1,41 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 234 až 235 °C
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,13 (4H, s), 6,70 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,06 (1H, s)
-70CZ 284381 B6
Referenční příklad 113
Výroba 2-[2-[4-[(4-methyl-l-piperazinyI)karbonyI]karbonyl]fenyl]-ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
1,35 g 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoové kyseliny se spolu s 15 ml thionylchloridu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se thionylchlorid oddestiluje a vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Takto vzniklý roztok se za míchání a chlazení ledem se přikape ke 20 ml dihydrofuranového roztoku obsahujícího 1,0 g 1-methylpiperazinu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,35 g titulní sloučeniny, ve formě krystalů.
Teplota tání; 115 až 116 °C
Ή-NMR (DMSO-xh) δ: 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, br), 3,11 (4H, s), 3,64 (4H, br), 6,42 (1H, s). 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Referenční příklad 114
Výroba 2-[2-[4-[[(2-pyrazinyl)amino]karbonyl]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu
a) Při teplotě místnosti se 1 g 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]benzoové kyseliny a 578 mg 1-hydroxybenzotriazolu rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, a ke vzniklému roztoku se přidá 780 mg 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu, jako elučního činidla. Takto získaný přečištěný produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a n-hexanu. Tak se získá 1,1 g 2—[2—[4— [[(l-benzotriazolyl)oxy]karbonyl]fenyl]-ethyl]-5-bemzofurankarbonitrilu, ve formě prášku.
Teplota tání: 171 až 172 °C
Ή-NMR (CDCh) δ: 3,14 (4H, s), 6,48 (1H, s), 7,30-8,30 (11H, m),
MS (m/z): 409 (M++ 1)
b) 100 mg 2-[2-[4-[[(l-benzotriazolyl)oxy]karbonyl]fenyl]-ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu. ze stupně a) a 23,3 mg aminopyrazinu se rozpustí ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K takto vzniklému roztoku se přidá 13,0 mg 60% natriuhydridu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklý reakční roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu. Získá se 55 mg titulní sloučeniny, ve formě prášku.
Teplota tání: 183 až 185 °C
Ή-NMR (CDCh) δ: 3,17 (4H, s), 6,42 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,59 (2H, s), 7,81 (1H. s), 7,90 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,26 (1H, dd, J = 3,0 a 1,6Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,65 (1H, br). 9,74 (1H, d, J= 1,6Hz)
Referenční příklad 115
Výroba methyl [5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]fenyl]oxyacetátu
-71 CZ 284381 B6
a) Ve 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,38 g 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 1,87 g (3R)-1terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidonu a 2,88 g trifenylfosfinu. Takto vzniklý roztok se smíchá s 1,91 g diethylazoadikarboxylátu a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se 1,2 g 4-((3S>-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-hydroxy benzaldehydu, ve formě viskózního oleje.
’Η-NMR (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,36 (2H, m), 3,30-3,75 (4H, m), 4,94 (IH, kvint), 6,38 (IH, d, J = 2,1 Hz), 6.52 (IH. dd, J = 8,0 a 2,1 Hz), 7,44 (IH, d, J = 8,0Hz), 9,72 (IH, s), 11,45 (IH, s)
b) 1,27 g 4-((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-2-hydroxybenzaldehydu. získaného podle stupně a) a 0,884 g ethylbromacetátu se rozpustí ve 100 ml acetonu. Takto vzniklý roztok se smíchá s 1,12 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se 1.5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se 1,44 g ethyl [2-formy-5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyi-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]oxyacetátu, ve formě viskózního oleje.
‘H-NMR (CDCfi) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,28 (2H, m). 3,36-3,70 (4H, m). 4.28 (2H. q), 4,71 (2H, s). 4,94 (1H, kvint). 6.31 (IH, d, J = 2.2Hz), 6.53 (IH. dd, J = 8.8 a 2.2Hz), 7,84 (IH. s), 10,39 (IH. s)
c) 1,44 g ethyl [2-formyl-5-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]oxyacetátu. získaného podle stupně b), a 1,7 g (5-kyano-2-benzofuranyl)methyltrifenylfosfoniumchloridu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml methanolu. K takto vzniklému roztoku se přidá 0,664 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]—7-undecenu a směs se 1 hodinu míchá, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,8 g olefinické sloučeniny v podobě směsi E- a Z-formy. 1,8 g této olefinické sloučeniny se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která se skládá z 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml ethanolu a vzniklý roztok se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku, za přítomnosti 0,22 g monohydrátu oxidu palladia na síranu bamaté, načež se katalyzátor odfiltruje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,6 g titulní sloučeniny, ve formě viskózního oleje. (V průběhu reakce proběhne reesterifikace.) ‘H-NMR (CDCb) δ: 1,46 (9H, s). 1,96-2,08 (2H, m), 3,08 (4H, s), 3.36-3,68 (4H. m), 3,88 (3H. m), 4,62 (2H, s), 4,80 (IH. br), 6,30 (IH, s), 6,36 (IH, d, J = 8,0Hz), 6,43 (IH, s), 7,02 (IH, d, J = 8,0Hz), 7,46 (2H, s), 7,77 (IH, s)
Příklad podle vynálezu 1
Výroba ethyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-propionátdihydrochloridu
1,96 g ethyl 2-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)propionátu se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Roztokem se za chlazení ledem a míchání probublává chlorovodík, až do nasycení a potom se roztok nechá 18 hodin stát. Výsledný reakční roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se rozpustí ve 300 ml ethanolového roztoku obsahujícího amoniak v množství 150 g/l. Získaný
-72 CZ 284381 B6 roztok se nechá stát v klidu po dobu 18 hodin, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DLAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí a podrobí vysoce výkonné kapalinové chromatografii za použití náplně ze silikagelu, modifikovaného oktadecylskupinami. Jako elučního činidla se použije směsi vody a acetonitrilu. Frakce eluátu, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří do sucha. Tak se získá 610 mg titulní sloučeniny, ve formě pevné látky.
'H-NMR (DMSO-d6) δ:,08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,90-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 5,08 (IH, br). 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,25 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br)
Následující sloučeniny podle příkladů podle vynálezu 2 až 17 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 1.
Příklad podle vynálezu 2
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyi)-2-[4-[((2S.4S)-2-karbamoyl-4pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,70-3,20 (2H, m) 3,00-4,50 (8H, m), 5,005.30 (1H, br), 6.71 (1H, s). 6,87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7,30 (2H. d. J = 8,3Hz). 7.72 (2H. s). 8,10 (1H, s), 9,00-10,00 (6H)
Příklad podle vynálezu 3
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-((2S.4S)-2-dimethylkarbamoyl-4-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-ds) δ: 1.11 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,70-3,30 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s). 3,00-4,20 (7H, m), 4,70 (1H, br), 5,10 (1H, br), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,69 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,80 (1H, br), 9,10 (2H, br), 9,34 (2H, br), 10,08 (1H, br)
Příklad podle vynálezu 4
Výroba dihydrochloridu ethyl-2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxyjfenyljpropionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dů) δ: 1.08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1.80-2,30 (2H, br), 2,70-3,70 (6H. m), 4,08 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,35 (1H, t, J = 7,9Hz), 5,08 (1H, br). 6,84 (2H, d, J = 8,3Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,79 (2H, s), 8,12 (1H. s), 9,33 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,80 (2H. br)
-73 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 5
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxyjfenylpropionátu (pevná látka ’Η-NMR (DMSO-de) δ: 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 2,0-2,2 (2H, m), 3,0-3,8 (6H, m), 4,07 (2H, q), 4,5-4,7 (1H, m), 5,13 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9Hz), 7,32 (2H, d, J = 9Hz), 7,73 (2H, s), 8,13 (1H, s), 9,21 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,4-10,0 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 6
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidino-3-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxyjfenyljpropionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t), 2,10 (2H, br), 3,0-3,7 (7H), 4,05 (2H, q), 5,09 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,28 (2H, d). 7,77 (3H), 8,21 (1H, s), 9,2-9,8 (6H)
Příklad podle vynálezu 7
Výroba dihydrochloridu ethyl 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoátu (pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-dé) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,35 (2H, m), 2,90-3,60 (8H, m), 4,18 (2H. q, J = 7,0Hz), 5,20 (1H, br), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,9 a 2.8Hz), 7,39 (1H, d. J = 7,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,5010,20 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 8
Výroba dihydrochloridu ethyl [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]acetátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-<16) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,0-2,30 (2H, m), 3,02 (4H, s), 3,00-4,00 (6H, m), 4,90 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,12 (1H, br), 6,80-7,00 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,64Hz), 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,29 (2H, br), 9,45 (2H, br), 9,40-10,10 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 9
Výroba dihydrochloridu ethyl 5-amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-3benzofurankarboxylátu (pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t), 2,08 (2H, m), 4,20 (2H, 5,00 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,83 (2H), 8,34 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,51 (4H, br)
-74CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 10
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 5,08 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,19 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 11
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(6-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxyjfenyljpropionátu (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 1.05 (3H t), 2,10 (2H, m), 3,30 (7H, m), 4,0 (2H. q), 5.05 (1H. br), 6.90 (2H, d). 7,22 (3H. m). 7.60-7.90 (2H, m). 8,38 (1H. s). 9,10 (2H, br), 9.35 (2H, br), 9,40 (2H. br)
Příklad podle vynálezu 12
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[4-piperidinyl)-oxy]fenyl]propionátu (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t), 1,28 (3H), 1,83 (2H, br), 2,08 (2H, br), 2,90-3,20 (5H. br). 3,90-4,40 (3H, m), 4,62 (1H, br), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d). 7,34 (2H), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H.
d), 8,13 (1H, s), 8,90-9,49 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 13
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)-2-[4-((3R)-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,10-2,30 (2H, br), 3,17 (1H, dd), 3,20-3,40 (2H, m), 3,90-4,40 (5H, m), 5,14 (1H, br), 6,37 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,14 (1H, s). 8,99 (2H, br), 9,32 (2H, br), 9,50-9,70 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 14
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-methyl-2-indolyl)-2-[4-((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyljpropionátu (díky použití ethanolu jako rozpouštědla, dojde k reesterifikaci) (pevná látka)
-75CZ 284381 B6 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, q), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,50-7,70 (2H, m), 8,25 (1H, s), 9,30-10,10 (6H)
Příklad podle vynálezu 15
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,31 (2H, d, J = 9.0Hz), 7,55 (1H, d. J = 8,0Hz), 7,80-8,10 (4H, m), 8,51 (1H, s), 9,40 (2H, br), 9,58 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 16
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(7-amidino—2-naftyl)—2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenvljpropionátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 1.01 (3H, t. J = 7,0Hz), 2,00-2.20 (2H, m), 3,10-3.80 (7H. m). 3.98 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,10 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 až 8,10 (5H, m), 8.44 (1H, m), 9,41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9,30 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 17
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)-methoxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 1.01 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,45 až 1,55 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H, m). 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,15 až 3,50 (5H, m), 3,81 (2H, d), 3,95 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H. m), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,58 až 7,63 (1H, m), 7.75 až 7,80 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,40 (1H, s), 9.29 (2H), 9,53 (2H)
Příklad podle vynálezu 18
Výroba monohydrátu hydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)methoxy]fenyl]propionové kyseliny
1,51 g dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidonyl)methoxy]fenyl]-propionátu se rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se nechá v uzavřené nádobě stát 62 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý reakční roztok se vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu. DIAION HP-20). Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a smíchají s malým množstvím ethanolu, načež se vysrážené krystaly odfiltrují. Tak se získá 0,79 g titulní sloučeniny ve formě krystalů.
Teplota tání: 285 až 287 °C (za rozkladu)
-76CZ 284381 B6 (Jelikož rozpustnost takto získaného produktu ve všech rozpouštědlech je velmi nízká, převede se sloučenina na svůj dihydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové a tohoto dihydrochloridu se po vysušení použije na měření NMR.) 'H-NMR (DMSO-cfi) δ: 1,45 až 1,60 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H, m), 1,95 až 2,05 (1H, br), 2,8 až
2.9 (2H, m), 3,1 až 3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4 až 3,5 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,4Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,75 až 7,80 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,40 (1H, s), 8,8-
8.9 (1H, br), 9,33 (2H, 9,54 (2H)
Příklad podle vynálezu 19
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidiny)-oxy]fenyljpropionové kyseliny
3,2 g dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyljpropionátu se rozpustí v 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí a oddestiluje se rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopoiymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití 5 až 10% acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a po upravení pH na 2 až 3 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové se odpaří do sucha. Tak se získá 1,25 g titulní sloučeniny v pevné formě.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6h, m), 4,10 (1H, t, J = 7,2Hz), 5,10 (1H, br), 6,74 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,22 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br)
Následující sloučeniny podle příkladů podle vynálezu 20 až 26 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 19.
Příklad podle vynálezu 20
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S,4S)-2-dimethylkarbamoyl4—pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-tU) δ: 1,80 až 3,00 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,95 (3H, s), 3,00-3,70 (4H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,9Hz), 4,70 (1H, br), 5,12 (1H, br), 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, br), 9,30 (2H, br), 9,46 (2H, br), 10,80 (1H, br)
Příklad podle vynálezu 21
Výroba dihydrochloridu 2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka)
-77CZ 284381 B6 'H-NMR (DMSO-dé) 5: 1,90 až 2,30 (2H, m), 2,90 až 3,70 (6H, m), 4,26 (IH, t, J = 7,9Hz), 5,05 (IH, br), 6,83 (2H, d, J = 8,3Hz), 6,93 (IH, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (2H, s), 8,14 (IH, s), 9,30 (2H, br), 9,47 (2H, br), 9,80 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 22
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.0 až 2,2 (2H, m), 3,0 až 4,0 (6H, m), 4,6 (IH, m), 5,10 (IH, m), 6,92 (IH, s), 6,92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,73 (2H, s), 8,16 (IH. s). 9,30 (2H, br). 9,46 (2H, br), 9,6 až 10,0 (2H, br)
Příklad vynálezu 23
Výroba dihydrochloridu 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxyjbenzoové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 až 2,30 (2H, m), 2,90 až 3,70 (8H, m), 4,96 (IH, br). 6,75 (IH, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,9 a 2,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,75 (2H, s), 8,09 (IH, s), 9,25 (2H. br). 9,42 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 24
Výroba dihydrochloridu 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyljoctové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,95 až 2,30 (2H, m), 3,03 (4H, s), 5,04 (IH, br), 6,68 až 6,90 (3H, m).
7.14 (IH, d, J = 8,3Hz), 7.74 (2H, s). 8,10 (IH, s), 9,38 (2H, br), 9,66 (2H. br), 9,00 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 25
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyijpropionové kyseliny) (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 až 2,40 (2H, m), 3,00 až 4,10 (7H, m), 5,14 (IH, br), 6,93 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,28 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,70 (IH, d, J = 8,8Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,8Hz). 8,26 (IH, s), 9,24 (2H, br). 9,47 (2H, br), 9,00 až 10,20 (2H, br)
-78CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 26
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]-fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,20 (2H, m), 3,00 až 3,70 (6H, m), 4,01 (1H, m), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 až 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,00 až 10,50 (6H)
Příklad podle vynálezu 27
Výroba dihydrochloridu (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]-fenyl]propionátu
123,1 g ethyl (+)-2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano2-naftyl)propionátu se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 480 ml dichlormethanu a 1286 ml ethanolu. Roztokem se při -10 °C za míchání probublává chlorovodík až do nasycení a vzniklý roztok se nechá stát 26 hodin při teplotě -8 až -5 °C. Potom se výsledný reakční roztok odpaří za sníženého tlaku při teplotě 10 °C nebo nižší, přičemž se získá olejovitá látka. Tato olejovitá látka se rozpustí ve 1480 ml ethanolu a roztokem se probublává plynný amoniak tak dlouho, až se dosáhne jeho koncentrace 210 g/'l nebo vyšší, přičemž teplota uvnitř reakční nádoby se udržuje na hodnotě-10 °C nebo nižší. Teplota směsi se udržuje 107 hodin na-8 až -5 °C, výsledný reakční roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje při teplotě 10 °C nebo nižší a po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 200 ml vody. Hodnota pH vzniklého roztoku se nastaví na 3 až 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, D1AION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a smíchají s malým množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří do sucha, přičemž se získá 107 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,00 až 2,30 (2H, m), 3,1 až 3,6 (6H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz). 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d), J = 8,3Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d. J = 8,3Hz), 8,41 (lh, s), 9,20 až 9,30 (2H, br), 9,40 až 9,70 (4H, br)
Následující sloučeniny podle příkladů podle vynálezu 28 až 32 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 27.
Příklad podle vynálezu 28
Výroba dihydrochloridu ethyl (-)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyljpropionátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,00 až 2,30 (2H, m), 3,1 až 3,6 (6H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,94 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, s), 9,20 až 9,30 (2H, br), 9,40 až 9,70 (4H, br)
-79CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 29
Výroba dihydrochlorídu ethyl (+)-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,73 (1H, dq, J = 12,3 a 8,3Hz), 1,84 až 2,05 (2H, m), 2,06 až 2,16 (1H, m), 3,12 až 3,27 (2H, br), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,80 až 3,93 (1H, br), 4,00 až 4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 ίο (1H, s), 7,31 (2H,d), 7,67 (1H. d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, s), 9,12 až 9,30 (3H), 9,45 (2H, s), 9,42 (2H, s), 9,74 až 9,94 (1H, br)
Příklad podle vynálezu 30
Výroba dihydrochlorídu ethyl (-)-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-2-pynOlidinyl)methoxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09 (3H. t, J = 7,3Hz), 1,72 (1H. dq, J = 12,1 a 8.3Hz), 1,84 až 2.03 (2H, m). 2,06 až 2,16 (1H, m), 3,12 až 3,27 (2H, br), 3,39 (2H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15.0 a 7,8Hz). 3,80 až 3,93 (1H, br), 4.00 až 4,24 (5H, m), 6,93 (2H. d, J = 8,8Hz), 2 x ArH). 7.30 (1H. s). 7,31 (2H. d. J = 8,8Hz), 7,67 (1H. dd, J = 8,3 a 1.5Hz), 8,11 (1H, d. J = 8,3Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,10 až 9,25 (1H, br), 9,21 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74 až 9,84 (lH.br)
Příklad podle vynálezu 31
Výroba dihydrochlorídu ethyl (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-(4-piperidinyl)-oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75 až 1,85 (2H, m), 2,05 až 2,15 (2H, m), 3,0 35 až 3,1 (2H, m), 3,1 až 3,2 (3H, m), 3,9 až 4,0 (2H, m), 4,0 až 4,1 (1H, br), 4,1 až 4,2 (1H, m),
4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,38 (1H, s), 8,9 až
9,1 (2H, br), 9,20 (2H, br), 9,49 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 32
Výroba dihydrochlorídu ethyl (-)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)-oxy]fenyljpropionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75 až 1,80 (2H, m), 2,05 až 2,15 (2H, m), 3,0 až 3,1 (2H, m), 3,1 až 3,3 (3H, m), 3,50 až 3,60 (1H, m), 3,65 až 3,75 (2H, m), 3,9 až 4,0 (2H, m), 4,0 až 4,1 (1H, br), 4,1 až 4,2 (1H, m), 4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,29 (2H, d, 50 J = 8,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3Hz),
8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,39 (1H, s), 8,9 až 9,1 2H, br), 9,23 (2H, br), 9,50 (2H, br)
-80CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 33
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]—3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu
V 1000 ml ethanolu se rozpustí 105,3 g dihydrochloridu (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4[((3S)-3-pyiTolidinyl)oxy]fenyl]propionátu. Takto vzniklý roztok se za míchání při teplotě místnosti smíchá s 51,5 g hydrochloridu ethylacetimidátu. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přikape 89 ml triethylaminu, přičemž teplota uvnitř reakční nádoby se udržuje na 3 až 5 °C. V míchání se pokračuje 2,5 hodiny, přičemž teplota se udržuje na hodnotě 5 °C nebo nižší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku při nízké teplotě a hodnota pH výsledného reakčního roztoku se nastaví na 4 až 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Následuje další destilace za sníženého tlaku s cílem odstranit rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a smíchají s malým množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří do sucha a tak se získá
110,1 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.02 (3H, m), 2,10 až 2,35 (2H, m). 2,26 (1,5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40 až 3,85 (5H. m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 6.95 (2H, m) 7.32 (2H, m), 7.61 (IH, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, dd. J = 8,3 a 1,5Hz), 7.85 (1H, s). 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3Hz). 8,43 (1H. s), 8.52 (0,5H. br) 8,61 (0,5H, br), 9,28 až 9,40 (3H, br), 9,50 až 9,60 (2H, br)
Následující sloučeniny podle příkladů podle vynálezu 34 až 38 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 33.
Příklad podle vynálezu 34
Výroba dihydrochloridu ethyl (-)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyi-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)priopinátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,02 (3H, m), 2,10 až 2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,30 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40 až 3,85 (5H. m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H. br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, dd. J = 8,3 a 1.5Hz), 7.84 (1H, s). 7.96 (1H. d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3Hz), 8.42 (1H. s), 8.52 (0.5H. br) 8,61 (0.5H, br), 9,28 až 9,40 (3H, br), 9,50 až 9,60 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 35
Výroba dihydrochloridu ethyl (+)-2-[4[((2S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H.
s), 3,30 až 3,70 (4H, m), 3,90 až 4,10 (5H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,85 až 6,95 (2H, m), 7,28 až 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, s), 8,54 (2/3H, s),
8,69 (1/3H, s), 9,23 (2H, s), 9,35 až 9,50 (3H, m)
-81 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 36
Výroba dihydrochloridu ethyl (-)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]3-(5-amidinobenzo[b]-2-yl)-propionátu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30 až 3,70 (4H, m), 3,90 až 4,10 (5H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,85 až 6,95 (2H, m), 7,28 až 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (2/3H, s), 8,66 (1/3H, s), 9,16 (2H, s), 9,30 až 9,48 (3H, m)
Příklad podle vynálezu 37
Výroba dihydrochloridu ethyl (+}-2-[4-[(l-acetimidoyl)-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)propionátu (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t, J = 6,9Hz). 1,65 až 1,80 (2H, m), 2,0 až 2,1 (2H. m), 2,30 (3H. s), 3,1 až 3,2 (1H, m). 3.2 až 3,8 (5H, m). 3.9 až 4.0 (2H. m), 4,0 až 4.1 (1H. br). 4.67 (1H. br), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 až 7,84 (1H, m), 7.84 (1H. s), 7,95 (1H. d. J = 8.3Hz). 8.08 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,40 (1H, s), 8,80 až 9.55 (6H)
Příklad podle vynálezu 38
Výroba dihydrochloridu ethyl (-)-2-[4-[(I-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyI]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu (pevná látka) [a]D = -67,69° (c = 0,585. H2O)
Příklad podle vynálezu 39
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pynolidinyI)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionové kyseliny
110,1 g dihydrochloridu ethyl (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)propionátu se rozpustí ve 3300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota uvnitř nádoby se udržuje na -5 °C nebo na nižší hodnotě a výsledný roztok se nechá stát v klidu 232 hodin při 5 °C. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje oddestilováním kyseliny chlorovodíkové a vody za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a smíchají s malým množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 103,6 g titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
‘H-NMR (DMSO-Ds) δ: 2,10 až 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,10 až 3,30 (1H, m), 3,40 až 4,10 (6H, m), 5,14 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,35 až 7,40 (2H, m) 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br), 8,65 (0,5H, br), 9,30 až 9,70 (5H)
-82CZ 284381 B6
HPLC:
Sloupec: sloupec pro výměnu ligandů obsahující D-penicilamin, jako opticky aktivní místa (SUMICHIRAL OA-5000, průměr kolony 4,6 mm, délka kolony 150 mm, Sumika Analysis Center)
Rozpouštědlo: 2m vodný roztok síranu měďnatého : acetonitril (85 : 15, objemově)
Průtoková rychlost: 1 ml/min
Teplota kolony: 60 °C
Retenční doba: 43,60 minuty
Následující sloučeniny podle příkladů podle vynálezu 40 až 44 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 39.
Příklad podle vynálezu 40
Výroba dihydrochloridu (-)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidonyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionové kyseliny (pevná látka)
H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.05 až 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H. s), 2,31 (1,5H. s), 3.10 až 3,30 (1H. m), 3,40 až 4,10 (6H, m), 5,13 (0,05H, br), 5,20 (0,5H, br). 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,35 až 7,40 (2H, m). 7,60 (1H. d. J = 8.3Hz). 7,81 (1H. d. J = 8.3Hzj. 7.84 (1H. s). 7.94 (1H. d. J = 8.3Hz). 8.06 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br), 8,64 (0,5H, br), 0,30 až 9,70 (5H)
HPLC:
Sloupec: sloupec pro výměnu ligandů obsahující D-penicilamin, jako opticky aktivní místa (SUMICHIRAL OA-5000, průměr kolony 4,6 mm, délka kolony 150 mm, Sumika Analysis Center)
Rozpouštědlo: 2mM vodný roztok síranu měďnatého : acetonitril (85 : 15. objemově)
Průtoková rychlost: 1 ml/min
Teplota kolony: 60 °C
Retenční doba: 38,14 minuty
Příklad podle vynálezu 41
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny (pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-dé) δ: 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s). 3,15 až 3,80 (5H, m). 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,83 až 6,95 (2H, m), 7,26 (1H, s). 7,32 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d. J = 8,5Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 až 10,90 (6H)
Příklad podle vynálezu 42
Výroba dihydrochloridu (-)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny (pevná látka)
-83CZ 284381 B6 ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15 až 3,75 (4H, m), 3,82 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,83 až 6,95 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 až 10,40 (6H)
Příklad podle vynálezu 43
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[( l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2naftyl)propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 až 1.80 (2H, m), 1,95 až 2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,1 až 3,2 (1H. m), 3,3 až 3,9 (5H, m), 3,95 až 4,05 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,29 (2H, d. J = 8,3Hz). 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d. J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,80 až 9,65 (6H)
Příklad podle vynálezu 44
Výroba dihydrochloridu (-)-2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2nafty Ipropionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 až 1,80 (2H, m), 2,00 až 2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1 až 3,2 (1H, m), 3.3 až 3.85 (5H. m). 3,95 až 4.05 (1H, m). 4.66 (1H. m), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7.30 (2H. d. J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8Hz). 8,08 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,40 (1H, s), 8,60 až 9,65 (6H)
Příklad podle vynálezu 45
Výroba pentahydrátu hydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]— 3-(7-amidino-2-naftyl)propionové kyseliny
102,6 dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionové kyseliny se rozpustí v 1000 ml vody. Hodnota pH takto vzniklého roztoku se za míchání nastaví na 4,8 postupným přidáváním ionexové pryskyřice silně bázického typu v hydroxylovém cyklu (Amberlite IRA^HO). Potom se pryskyřice odfiltruje a výsledný filtrát se zkoncentruje do sucha. Takto vzniklý zbytek (94.6 g) se rozpustí ve 142 ml vody a ke vzniklému roztoku se přidá 1570 ml ethanolu, načež se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vytvořené krystaly se odfiltrují a matečný louh se naočkuje krystaly sloučeniny, která se má získat. Směs se 40 hodin míchá při 8 °C a vysrážené krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu za normálního tlaku a relativní vlhkosti 60 až 70 % po dobu 6,5 hodiny. Tak se získá 70,3 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých hranolovitých krystalů.
[a]24o = +57,4 ° (c = 1,000, H?O) (rozpouštění se provádí při 40 °C a měření po 30 minutách zahřívání na tuto teplotu) 'H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,20 až 2,35 (2H, m), 2,29 (1,5H, s), 2,32 (l,5h, s), 2,80 až 2,95 (1H. m), 3,30 až 4,00 (6H, m), 5,16 (0,5H, br), 5,22 (0,5H, br), 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,45 až 7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,97 (1H, d. J = 8,3Hz), 8,11 (1H, s), 8,68 (1H, br), 8,70 až 9,30 (br), 11,50 až 12,20 (br)
-84CZ 284381 B6
Elementární analýza pro C26H2gN4O3.HCI.5H2O:
vypočteno: C 54,68; H 6,88; N 9,80; Cl 6,21 nalezeno: C 54,77; H 6,76; N 9,68; Cl 6,42
Na základě výsledků rentgenové analýzy krystalů lze dospět k závěru, že získanou sloučeninou je (2S)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina.
Příklad podle vynálezu 46
Výroba dihydrochloridu methyl (+)-3-(6-amidino-2-indoiyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidonyl)oxy]fenyl]propionátu
Za chlazení ledem se chlorovodíkem probublává rozpouštědlová směs, která se skládá z 10 ml dichlormethanu a 20 ml methanolu. K. takto nasycenému roztoku se přidá 10 ml dichlormethanového roztoku, obsahujícího 450 mg (+)-((2S)-l-p-toluensulfonyl-2pyrrolidinyl)methyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyjpropionátu. Takto vzniklá směs se nechá stát v klidu 72 hodin při 5 °C. Potom se směs zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C nebo nižší a vzniklý zbytek se rozpustí ve 20 ml ethanolového roztoku obsahujícího 140 g/1 amoniaku.
Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zbaví rozpouštědla destilací. Takto získaný zbytek se podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 95 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
‘H-NMR (DMSO-Ds) 5: 2.30 (2H. m). 3,30 (1H. dd). 3.50 až 3,60 (5H. m), 3,70 (3H. s), 4,20 (1H. t), 5,20 (1H. m). 6.33 (1H. s), 6.96 (2H. d). 7.33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7.64 (1H. d), 7,80 (1H, s), 9,30 až 9,80 (6H,m)
Příklad podle vynálezu 47
Výroba dihydrochloridu methyl (-)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 46.
(pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-D6) 8: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50 až 3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,3 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30 až 9,80 (6H, m)
Příklad podle vynálezu 48
Výroba dihydrochloridu (+)-3-( 6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]propionové kyseliny
- 85 CZ 284381 B6
1,8 g dihydrochloridu methyl (+)-3-( 6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl}oxy]fenyl]propionátu se rozpustí v 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 7 dnů míchá při 5 °C. Výsledný reakční roztok se zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku při teplotě 50 °C nebo nižší. Takto získaný zbytek se podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografií na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 1,3 g titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
IČ (KBr): 3600 až 3300, 1730, 1680 cm1
Příklad podle vynálezu 49
Výroba dihydrochloridu (-)-3-(6-amidino—2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]propionové kyseliny
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 48.
(pevná látka)
IČ (KBr): 3600 až 3300, 1730, 1680 cnť:
Příklad podle vynálezu 50
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny
1,0 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-methyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]propionátu se rozpustí v 70 ml ethanolu. Za chlazení ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Tento nasycený roztok se nechá stát 20 hodin v klidu při 25 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu obsahujícího amoniak v množství 140 g/1 a výsledný roztok se nechá 20 hodin stát v klidu při 25 °C. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a tak se získá dihydrochlorid ethyl 3-(5-am idino-2-benzofurany 1)—2—[4—[((3 S)-1 -methy 1-3-pyrrol idiny l)oxy] feny ljpropionátu. Tato esterová sloučenina se rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografií na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 200 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,40 až 3,40 (6H, m), 2,92 (3H. m), 5,10 až 5,40 (1H, br), 6,82 (1H, s). 7,01 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,82 (2H, s), 8,17 (1H, s), 9,34 (2H, br), 9,53 (2H, br)
Následující sloučeniny z příkladů podle vynálezu 51 až 82 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 50.
-86CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 51
Výroba hydrochloridu 2-[4-((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-fenyl]-3-(5-amidino-2benzofuranyl)propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dó) δ: 1,90 až 2,38 (5H, m), 3,00 až 3,90 (6H, m), 4,06 (1H, t, J = 7,2Hz),
4,88 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,70 (2H, s). 8,08 (1H. s), 9,20 (2H, br), 9,41 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 52
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-dimethylkarbamoyl-3pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,84 až 2,20 (2H, m), 2,75 (6H, s), 3,00 až 3,90 (6h, m), 4,09 (1H, t. J = 7.2Hz), 4,87 až 5.10 (1H, br), 6,68. (1H, s), 6.87 (2H. d. J = 8,75Hz), 7.29 (2H. d, J = 8.75Hz), 7.70 (2H, s), 8.07 (1H. s), 9,23 (2H. br), 9,39 (2H. br)
Příklad podle vynálezu 53
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S)-2-pyrrolidinyl)-methoxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 (4H, br), 6,71 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8.06 (1H, s), 9,15 až 9,35 (5H), 9,7 (1H)
Příklad podle vynálezu 54
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)-oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dó) δ: 1.6 až 2,4 (2H, m), 3,0 až 3,9 (6H, m), 4.0 (1H, dd), 4,8 až 5,1 (1H, m).
6,75 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7.32 (2H), 7,77 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,37 (4H, d)
Příklad podle vynálezu 55
Výroba dihydrochlorodu 3-(5-amidino-3-methyl-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S}-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,06 (5H, m), 5,05 (1H, br), 6,94 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,77 (2H, s).
8,08 (1H, s), 9,10 až 9,50 (6H, m)
-87CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 56
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-7-methoxy-2-benzofuranyl)-2-[4—((4S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,90 až 2,40 (2H, m), 2,90 až 3,80 (6H, m), 4,03 (3H, s), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,65 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,32 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,16 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,20 až 10,0 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 57
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-3-benzofuranyl)-2-[4—[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 2,1 (2H, br), 3,00 až 4,00 (7H, m), 5,08 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8Hz),
7.30 (2H, d, J = 8Hz), 7,77 (3H), 8,22 (1H, s), 9,0 až 10,00 (6H)
Příklad podle vynálezu 58
Výroba dihydrochloridu 3-amidino-2-[2-[4-((3S)-3-pyrridinyl)-oxy]fenyl]ethyl]-3-benzofurankarboxylové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dó) δ: 2,07 (2H, m), 3,00 až 3,50 (8H), 5,05 (1H, br), 6,85 (2H, d, J = 8,0Hz),
7,15 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,82 (2H, s), 8,35 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,50 (4H, br)
Příklad podle vynálezu 59
Výroba dihydrochloridu 3-[2-[2-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-ethyl]-4-ethoxy-5-[((3S)-3pyrrolidinvl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-46) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00 až 3,90 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0Hz).
6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,20 (1H. d, J = 9,0Hz), 8,37 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9,59 (2H, br), 9,0 až 10,0 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 60
Výroba dihydrochloridu 3-[2-[2-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-ethyl]-5-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 4,80 (14H, m), 5,08 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,82 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,29 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,3 až 9,8 (2H, br)
-88CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 61
Výroba dihydrochloridu 4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyljmáselné kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,30 (2H, m), 5,00 až 5,20 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (1H, s),
7.25 (2H, d), 7,65 (1H, dd), 8,05 až 8,25 (2H, m)
Příklad podle vynálezu 62
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(ethoxykarbonylimino)hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]fenyl]-propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00 až 4,04 (br), 4,24 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,90 až 5,10 (1H, br), 6,99 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,39 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 9.0 a 1,8Hz), 8,10 (1H. d, J = 9,0Hz), 8.24 (1H, d. J = 1,8Hz), 8,98 (2H. br), 9.23 (2H. br), 9.44 (2H, br), 11.65(1H. s)
Příklad podle vynálezu 63
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[2-(imino)-hexahydropyrimidin-5-yl]oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3.20 až 4,20 (3H. m), 3,44 (4H), 4,80 až 5,00 (1H, br), 6,98 (2H, d. J = 8.31 Hz), 7,17 (2H, s). 7.29 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8.2 a 2,0Hz). 8.06 (2H. s), 8,12 (1H. d. J = 8,2Hz). 8.25 (1H, s). 9,46 (2H, br), 9,57 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 64
Výroba dihydrochloridu 3—(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((2S)-pyrrolidinyl)methoxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-46) δ: 1,95 (4H, m), 3,00 až 4,20 (8H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0Hz). 7.28 (3H). 7.70 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,23 (1H, s), 9,20 až 9,50 (6H)
Příklad podle vynálezu 65
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 až 2,15 (4H, m), 3,00 až 3,25 (4H, m), 3,30 až 4,00 (3H. m), 4,60 až 4,70 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 8,13 (1H, d, J = 8,8Hz),
8.26 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,50 (2H, br), 9,00 až 10,00 (2H, br)
-89CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 66
Výroba d i hydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-(4-(2-aminoethyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00 až 4,40 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,29 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,67 (1H, dd, J = 9,0 a 1,0Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,32 (1H, s), 8,10 až 8,60 (3H, br), 9,24 (2H, br), 9,46 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 67
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[2-( l-pyrrolin-2-yl)amino15 ethoxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,88 až 2,30 (2H, m), 2,60 až 3,00 (2H, m). 3,00 až 4,30 (9H, m), 6,90 (2H, d. J = 8,3Hz). 7.30 (1H. s), 7,31 (2H, d, J = 8.3Hz). 7,70 (1H. dd. J = 8.50 a 1.00Hz). 8.11 (1H. d. J = 8,50Hz). 8.25 (1H. s). 9.28 (2h, H br), 9,48 (2H, br). 10.00 (1H. br). 10.19 (1H. br)
Příklad podle vynálezu 68
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]feny!]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,35 (2H, m), 4,00 až 4,30 (1H, m), 5,00 až 5,30 (1H. br), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.60 (2H, d), 8,10 (1H, s), 11.60 (1H, s)
Příklad podle vynálezu 69
Výroba dihydrochloridu 3-( 6-amidino-2-indoly 1)-2-(4-((3 S)-3-pyrrolidÍnyi)oxy]feny 1]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20 (2H, m), 3,40 (4H. m), 5,16 (1H. br). 6.36 (1H. s), 7.00 (2H. d).
7,27 (2H, d), 7,36 až 7,96 (3H, m). 9,20 až 9,50 (6H, m), 11,80 (1H, s)
Příklad podle vynálezu 70
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-indoly 1)-2-(4-(((3 R(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenylJpropionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 5,00 (1H, br), 6,28 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,10 (4H), 11,8 (lH,s)
-90 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 71
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-indolyl)-2-[4-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,10 (1H, br), 6,27 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,12 (4H), 11,8 (1H, s)
Příklad podle vynálezu 72
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-l-methyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90 až 2,25 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,40 (1H, s),
6.95 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,62 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,00 až 9,80 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 73
Výroba dihydrochloridu 3-ř6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)—3-pyrrolidinyl)oxyJtenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,30 (3H, t), 1,95 až 2,30 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,30 až 7,70 (4H, m), 8,10 (1H, s), 9,30 až 9,60 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 74
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-ethyl-2-indolyl)-2-[4-[(3R)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,31 (3H, t), 2,00 až 4,50 (11H), 5,11 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,96 (2H. d, J = 8,4Hz), 7,30 až 7,70 (4H, m), 8,17 (IH, s), 9,07 (2H, br), 9,34 (2H, br), 9,30 až 10,00 (2H. br)
Příklad podle vynálezu 75
Výroba dihydrochloridu 3-[6-amidino-l-(2-chlorethyl)-2-indolyl]-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 až 5,00 (13H), 5,13 (1H, br) 6,42 (1H. s), 6,97 (2H, d, J = 8,4Hz).
7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,50 až 7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,13 (2H, br), 9,39 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
-91 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 76
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l,2,3,4—tetrahydro-2-naftyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 až 4,00 (16H, m), 5,10 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,20 až 7,70 (5H, m), 9,18 (2H, br), 9,34 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 77
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 až 2,28 (2H, br), 3,00 až 4,80 (7H, m), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 9,36 (2H, br), 9,61 (2H. br), 9,40 až 10,10 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 78
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3R)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,20 (2H, m), 3,00 až 4,20 (7H, m), 5,10 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 až 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,39 (2H, br), 9,60 (2H. br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 79
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2—naftyl)-2-[4-[((4-piperidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70 až 2,20 (4H, m), 2,80 až 4,10 (7H, m). 4.50 až 4.80 (1H, m). 6.95 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60 až 8,50 (6H, m), 9,35 (2H. br), 9,57 (2H, br). 9,10 až 9,80 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 80
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-karboxymethyl-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 1,98 až 2,30 (2H, m), 2,80 až 3,80 (6H, m), 3,90 až 4,25 (1H, t), 5,00 až
5,50 (3H, br), 6,41 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,60 až 7,90 (2H, m), 8,30 (1H, s), 9,10 až 10,00 (6H, br)
-92CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 81
Výroba dihydrochloridu 6-amidino-2-[3-hydroxy-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propyl]-l-indoloctové kyseliny (pevná látka) ‘H-MR (DMSO-dé) δ: 1,95 až 2,20 (2H, m), 4,90 až 5,15 (3H, m), 6,20 (IH, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,57 (2H, m), 8,20 (IH, s), 9,20 až 9,90 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 82
Výroba dihydrochloridu 6-amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-l-indoloctové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 3,10 až 3,50 (4H, m), 4,80 až 5,30 (3H, br), 6,42 (IH, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,60 (3H, m), 8,25 (IH, s), 9,20 až 10,00 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 83
Výroba dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-[4[((2R)-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-propionátu
4,34 g ethyl 2-[4-[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonylpropionátu se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Za chlazeni ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Tento nasycený roztok se nechá stát 18 hodin v klidu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v 100 ml ethanolu obsahujícího amoniak v množství 130 g/1 a výsledný roztok se nechá 24 hodin stát v klidu. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzanu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografíí na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 1.0 g titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
'H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,15 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,0 (4H, br), 3,00 až 4,00 (3H), 3,95 (2H), 4.2 (4H), 7,00 (2H. d), 7.16 (1H), 7,31 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d, 9,20 až 9,60 (5H), 9,9 (IH)
Příklad podle vynálezu 84
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxyjfenyljpropionové kyseliny
1,6 g ethyl 3-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)methoxyjfenyljpropionátu se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Za chlazení ledem a míchání se takto
-93 CZ 284381 B6 vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Tento nasycený roztok se nechá stát 18 hodin v klidu při 5 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu obsahujícího amoniak v množství 130 g/1 a výsledný roztok se nechá 24 hodin stát v klidu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a 5 tak se získá dihydrochlorid ethyl 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-[4— [(2-imidazolin-2-yl)methoxy]fenyl]propionátu. Tato esterová sloučenina se rozpustí v 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečisti sloupcovou chromatografii na sloupci vysoké porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a 10 divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla.
Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 15 200 mg titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
'H-NMR (DMSO-D6) δ: 3,35 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,89 (4H, s), 3,99 (1H, t), 5,07 (2H, s), 6,98 (2H, d), 7,32 (1H, s). 7,37 (2H, d), 7,66 (1H. d). 8,12 (1H, d), 8,21 (1H. s), 9,10 (2H), 9.39 (2H), 10,38 (2H)
Následující sloučeniny z přikladu podle vynálezu 85 a 86 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 82.
Příklad podle vynálezu 85
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)thio]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.5 až 4.5 (10H, m). 6,95 (2H, d). 7.32 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7,71 (1H. d), 8,13 (1H. d). 8.28 (1H. s). 9.3 (2H, br). 9,5 (2H, br), 9.8 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 86
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzothiazolyl}-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyi)oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,08 (2H, br), 3,00 až 4,25 (7H), 5,10 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 8,29 (1H. d), 8,41 (1H, d), 9,20 až 9,60 (6H)
FAB MS (m/z): 411 (M‘+ 1)
Příklad podle vynálezu 87
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyi-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidino2-benzofuranyl)propionové kyseliny
1,1 g dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny se rozpustí ve 20 ml vody. Za chlazení ledem a míchání se ke vzniklému roztoku postupně přidá 1,4 g hydrochloridu ethylacetimidátu, přičemž hodnota pH roztoku se IN
-94CZ 284381 B6 vodným roztokem hydroxidu sodného nastavuje na 8,5. Vzniklá směs se 15 minut míchá za chlazení ledem a potom se její pH nastaví na 2,0 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se vzniklý reakční roztok odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 780 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
'H-NMR (DMSO-Dé) δ: 1,90 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,20 (7H, br), 4,96 (1H, br), 6,73 (1H, s).
6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,50 až 8,80 (1H, br).
9,33 (2H, br), 9,46 (3H, br)
Následující sloučeniny z příkladů podle vynálezu 88 až 91 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 87.
Příklad podle vynálezu 88
Výroba dihydrochloridu 2—[4—((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yi)propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-db) δ: 2.00 až 2.50 (5H, m), 3.10 až 4.20 (7H, m), 4,96 (1H. br). 6.93 (2H. d.
8.30 (1H. s), 8,50 až 9.30 (1H, br), 9.37 (2H, br), 9,54 (2H. br)
Příklad podle vynálezu 89
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidino— 2-benzothiazolyl)propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-ds) δ: 2.00 (2H, br), 2,26 (1,5H), 2.30 (1,5H), 3,00 až 4,25 (7H), 5,17 (1H. br), 6,99 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, d) 8,44 (1H, d), 8,50 (1H), 9.33 (2H, br). 9,55 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 90
Výroba dihydrochloridu 2-[4-((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino- l-ethyl-2-indolvl)propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,15 až 2,40 (2H, m), 2,28 (1,5H), 2,31 (1,5H). 3,15 (1H. dd), 3,40 až 4,05 (5H), 4,10 (1H, t), 4,28 (2H, m), 5,16 (0,5H, br), 5.22 (0,5H, br), 6.40 (1H, s), 6.97 (2H, dd). 7,40 (2H). 7,48 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, d, J = 8.3Hz), 8,13 (1H, s\
8,50 (0,5H, s), 8,59 (0,5H, s), 8,98 (2H, s), 9,32 (2H, s), 9,25 až 9,35 (1H)
-95 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 91
Výroba dihydroch loridu 2—[4—[((3 S)-1 -acetimidoyl-3-pyrrol idinyl)oxy]fenyl]-3-(7-am idino-
2-naftyl)propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,10 (7H, m), 5,15 (IH, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,50 až 8,40 (6H, m), 8,50 až 8,70 (IH), 9,30 (3H, br), 9,55 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 92
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((2R)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny
1,0 g dihydrochloridu ethyl 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-ethoxykarbonyl-2-[4-((2R)2-pyrroIidony l)methoxy]fenyl]propionátu se rozpustí ve 20 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0.42 g hydrochloridu ethylacetimidátu. K. takto vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá 0.51 g triethylaminu a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Poté se rozpouštědlo oddestiluje a tak se získá dihydrochlorid ethyl 2-[4-[((2R)-lacetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-2-ethoxykarbony 1-3-( 5-amidinobenzo[b]thien-2y!)propionátu. Tato esterová sloučenina se rozpustí v 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentů polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 360 mg titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
'H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,00 (4H, br), 2,24 až 2,43 (3H), 3,00 až 4,00 (5H), 4,00 (2H), 4,50 (IH, br) 6,90 (2H, d), 7,30 (3H), 7,70 (IH, d) 8,10 (IH, d), 8,23 (IH. s), 9,20 až 9,60 (5H, m)
Příklad podle vynálezu 93
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl-2-[4-[((3S)-l-benzimidoyl-3pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny
1,0 g dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu se rozpustí v 15 ml ethanolu. K takto vzniklému roztoku se přidá 773 mg hydrochloridu ethylbenzimidátu, který byl připraven reakcí benzonitrilu s ethanolem za přítomnosti chlorovodíku. K. takto vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá 631 mg triethylaminu a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Poté se rozpouštědlo oddestiluje a tak se získá dihydrochlorid ethyl 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl2-[4-[((3S)-l-benzimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu. Tato esterová sloučenina se rozpustí v 60 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentů polymemího typu (kopolymer styrenu a
-96CZ 284381 B6 divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 350 mg titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
‘H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,00 až 2,80 (2H, m), 3,00 až 3,30 (7H, m), 4,04 (0,5H, br), 4,30 (0,5Hm br), 6,80 až 7,90 (1 IH, m), 8,12 (IH, d, J = 8,3Hz), 8,30 (IH, s), 9,20 až 9,70 (6H, m)
Následující sloučeniny z příkladů podle vynálezu 94 až 100 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 93.
Příklad podle vynálezu 94
Výroba dihydrochloridu 3-(5-imidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[((3S)-l-n-hexanimidoyl-3pyrrolidinvl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 0,80 až 0,95 (3H, m), 1,20 až 1,40 (4H, m), 1,45 až 1,70 (2H. m), 2.15 až 2,40 (2H, m), 2,45 až 2.60 (2H, m), 3,25 až 3,90 (6H, m), 3,96 (IH, t. J = 7.5Hz), 6,85 až 7.00 (2H, m). 7.25 až 7,40 (3H. m), 7.69 (IH, dd, J = 8.3 až 1,5Hz), 8,11 (IH, d. J = 8.3Hz). 8.25 (IH. s), 8,58 (0,5H, s), 8,66 (0,5H, s), 9,20 až 9,30 (3H, br), 9,47 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 95
Výroba dihydrochlridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-((3S)-l-cyklopropankarboximidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 0,90 až 1,30 (3H, m), 1,80 až 4,10 (10H, m), 5,10 až 5,30 (IH, m), 6.96 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (IH, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,71 (IH, d, J = 7,4Hz), 8,14 (IH. d. J = 7,4Hz). 8,29 (IH, s), 8,40 až 8,70 (2H, m), 9,36 (2H, br), 9,52 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 96
Výroba dihydrochloridu 2-[4-((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5amidinobenzo[b]thien-2-y l)propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (4H, br), 2,25 až 2,3 (3H), 3,00 až 4,50 8H), 6.95 (2H), 7,30 (3H). 7,70 (IH. d), 8,10 (IH, d), 8,25 (IH, s), 8,60 (IH, s), 9,20 až 9,60 (5H, m)
Příklad podle vynálezu 97
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[(l-acetimidoyW-piperidinyl)-l-oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny (pevná látka)
-97CZ 284381 B6 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 až 2,10 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,20 až 4,00 (7H, m), 4,60 až 4,70 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8.3Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz).
7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,32 (2H, br), 9,52 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 98
Výroba dihydrochloridu 2-(4-( l-acetimidoyl-4-piperidonyl)-oxy]fenyI]—3-(6-amidino-l— ethyl-2-indolyl)propionové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz). 1,73 až 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,10 (1H. m), 3,30 až 3,80 (5H), 4,05 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,70 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,14 (1H, s), 8,86 (1H, br), 9,15 až 9,50 (5H, m)
Příklad podle vynálezu 99
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)-l-butamidoyI-3-pyrro!idinyi)— oxyjťenyljpropionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,60 až 4,00 (16H), 5,00 (1H, br), 6,79 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 až 8,10 (5H, m). 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s). 8,40 až 8.70 (1H), 9,00 až 10.00 (5H)
Příklad podle vynálezu 100
Výroba dihydrochloridu 3—(7-amidino-2-naftyl)—2-[4-[((3S)-l-benzimidoyi-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionové kyseliny (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 až 4,10 (9H), 4,90 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br). 6,70 až 8,10 (14H. m), 8,32 (1H, s), 9,10 až 9,50 (4H)
Příklad podle vy nálezu 101
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-2-[4-[[(3S)-l-(N-methyiacetimidoyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]fenyl]propionové ky seliny
2,0 g dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl-2-[4-[[3S)-3-pyrrolidinyl]oxy]-fenyl]propionové kyseliny se rozpustí v rozpouštědlové směsi, která obsahuje 10 ml vody a 10 ml acetonitrilu. K. takto vzniklému roztoku se za míchání postupně přidá 20 g hydrochloridu ethyl— (N-methyl)acetimidátu, který byl připraven způsobem popsaným v The Joumal of Organic Chemistry, sv. 33, str. 1679 až 1681, 1968, přičemž hodnota pH roztoku se udržuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného na 8,5. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se promyje dichlormethanem a potom podrobí sloupcové chromatografíi na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzanu, DIAION HP20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla, čímž se dosáhne odsolení. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografíi na
-98CZ 284381 B6 reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí a zkoncentrují do sucha tím, že se nechají projít silně bázickou ionexovou pryskyřicí typu
Cl (DIAION SA-10, Nippon Rensui, Co., Ltd.). Tak se získá 370 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,00 až 2,44 (2H, m), 2,30 (1,5H), 2,33 (1,5H), 2,98 (3H), 3,06 až 4,20 (7H, m), 5,00 až 5,40 (1H. br), 6,92 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3Hz). 7,72 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,28 (1H, s), 8,8 až 9,20 (1H, br), 9,23 (2H. br).
9,50 (2H, br)
Příklad podle vy nálezu 102
Výroba dihydrochloridu (3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2R)-2-amino-l-butyl)oxy]fenyljpropionové kyseliny
Ve 300 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,1 g ethyl 3-(5-kyano-2-benzofurany 1)-2-(4hydroxyfenyl)propionátu, 1,24 g (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butanolu a 1.72 g trifenylfosfinu. Takto vzniklý roztok se smíchá s 1,14 g diethylazodikarboxylátu a 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Dále se vznikly roztok smíchá s 0,82 g (2R/-2terc.butoxy karbonylamino-l-butanolu, 1,2 g trifenylfosfinu a 0,76 g diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Takto vznikiý reakční roztok se zkoncentruje do sucha a získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu, jako vyvijecího rozpouštědla. Získá se 660 mg ethyl 2—[4— [((2R)-2-terc.butoxykarbonyiamino-l-butyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu, ve formě bezbarvé olejovité látky.
660 mg ethyl 2-[4-[((2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2benzofuranyl)propionátu. získaného výše uvedeným způsobem se zpracuje a přečistí stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu podle vynálezu 50. Získá se 78 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
‘H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,04 (3H. t), 1,70 (2H), 3,0 až 4,2 (6H), 6,71 (1H, s), 6,99 (2H, d). 7,27 (2H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (IH, s), 8,03 (3H, br), 9,34 až 9,40 (4H)
Příklad podle vynálezu 103
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((2S)-2-amino-l-butyi)oxy]fenyljpropionové kyseliny
Tato sloučenina se získá ve formě pevné látky a ve výtěžku 620 mg tak, že se opakuje způsob popsaný v příkladu podle vynálezu 102, pouze stím rozdílem, že se použije (2S)-2terc.butoxykarbonylamino-1-butanolu místo (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butanolu.
’Η-NMR (DMSO-D6) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3.0 až 4,2 (6H), 6,68 (1H, s), 6,96 (2H, d). 7,24 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,4 (3H, br), 9,40 (4H, br)
-99CZ 284381 Β6
Příklad podle vynálezu 104
Výroba dihydrochlorídu 3-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)máselné kyseliny ml thionylchloridu se přikape k 50 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,0 g dihydrochloridu 4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pynOlidinyl)oxy]fenyl] máselné kyseliny, načež se vzniklá směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a zbaví rozpouštědla destilací. Takto vzniklý reakční roztok se důkladně vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá dihydrochlorid ethyl 4-(5-amidinobenzo[b]thien-2-vl)-
3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]butyrátu. Takto vzniklá esterová sloučenina se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá triethylamin a potom 360 mg hydrochloridu ethylacetimidátu, načež se vzniklá směs 1 hodinu míchá a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinvlbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí, odpaří do sucha a vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinvlbenzenu. DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 850 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,0 až 2,45 (2H, m), 2,32 (3H, d), 2,5 až 2,9 (2H, m), 3,1 až 4,0 (7H, m), 5,1 až 5,35 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,8 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,6 až 8,9 (1H, m), 9,30 až 9,80 (5H)
FAB MS (m/z): 465
Příklad podle vynálezu 105
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-(acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidinol-ethyl-2-indolyl)propionové kyseliny
Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě podle vynálezu 104.
(pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-dé) δ: 1,35 (3H, t), 2,37 (3H), 4,10 až 4,40 (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,60 (2H. m), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, br), 9,25 až 9,80 (5H)
Příklad podle vynálezu 106
Výroba dihydrochloridu 3-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny
2,0 g ethyl 3-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Zchlazení ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Tento nasycený roztok se
-100CZ 284381 Β6 nechá stát 18 hodin v klidu. Rozpouštědlo se oddestiluje vzniklý zbytek se rozpustí v 100 ml ethanolu obsahujícího amoniak v množství 130 g/1 a výsledný roztok se nechá 18 hodin stát v klidu. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Tak se získá 1,1 g dihydrochloridu ethyl 2-5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)-3[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu. 1,1 g takto vzniklé sloučeniny se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se smíchá s 566 mg hydrochloridu ethylacetimidátu a potom 694 mg triethylaminu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zbaví rozpouštědla destilací. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a zbaví rozpouštědla destilací a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použiti směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografň na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 490 mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1 až 2,4 (2H, m), 2,22 (1,5H), 2,29 (1,5H), 3,08 (1H, dd, J = 13,7 a 7,8Hz), 3,30 až 4,00 (5H. m), 4,36 (1H), 5,00 až 5,20 (1H), 6,80 až 6,90 (2H, m). 7,15 až 7.25 (2H, m), 7,44 (1H, s). 7,72 (1H, d, J = 8,3Hz)), 8,15 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,32 (1H. s). 8.58 (0.5H). 8,66 (0,5H), 9,32 (2H, br). 9,38 (0,5H), 9,45 (0,5H), 9,50 (2H, br)
Následující sloučeniny z příkladů podle vynálezu 107 až 110 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 106.
Příklad podle vynálezu 107
Výroba dihydrochloridu 2-(4-((3 R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino2-naftyl)propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,10 (7H, m), 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,33 (2H, d. J = 8,0Hz), 7,56 (1H, d), 7,70 až 8,20 (4H, m), 8,45 (1H, s), 8,50 až 8,80 (1H), 9,45 (3H, br), 9,63 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 108
Výroba dihydrochloridu 2-(4-(( 1 -acetimidoyl-4-piperidinyl)-oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2naftyl)propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 až 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,00 až 4,20 (7H, m), 4,60 až 4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 9.0Hz), 7,31 (2H, d J = 9,0Hz), 7,50 až 8,50 (6H, m), 8,93 (1H), 9,45 (3H, br), 9,62 (2H, br)
- 101 CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 109
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(l-butanimidoyl-4-piperidinyl)-oxy]fenyljpropionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-dů) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,71 (2H, br), 2,03 (2H, br), 2,52 (2H, t), 3,18 (1H, m), 3,40 až 3,90 (5H), 4,00 (1H, t), 4,68 (1H, br), 6,96 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60 až 8,40 (6H, m), 8,86 (1H), 9,32 (3H, br), 9,58 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 110
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((2R,4S)-l-acetimidoyl-2-methyl^l-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionové kyseliny (pevná látka) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 5,10 až 5,50 (1H, br), 7,00 (2H. d), 7.10 až 8,70 (6H, m), 9,10 až 9,60 (6H, br)
FAB MS (m/z)): 465 (ΝΓ + 1)
Příklad podle vynálezu 111
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]propionové kyseliny
a) 3,2 g ethyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5kyanobenzo[b]thien-2-yl)propionátu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 50 ml ethanolu a 50 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Získaná reakční směs se nechá stát 48 hodin v klidu při teplotě 5 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje, vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu obsahujícího amoniak v množství 130 g/1 a výsledný roztok se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a tak se získá hydrochlorid ethyl 3-(5amidinobenzo[b]-thien-2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-propionátu. Takto vzniklá esterová sloučenina se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 30ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody. Ke vzniklé směsi se přidá 1,6 g 2-(terc.butoxykarbonylimino)2-fenylacetonitrilu a 2 ml l,8-dizazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu. Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklý reakční roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se 2.4 g ethyl 3-[5-(Nterc.butoxykarbonyl)aminoiminomethylbenzo[b]thien-2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]propionátu, ve formě pevné látky.
'H-NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t), 1,58 (9H, s), 1,80 až 2,50 (4H, m), 3,28 (1H, dd), 3,70 (1H. dd), 3,80 až 4,50 (6H, m)
b) 2,4 g ethyl 3-[5-(N-terc.butoxykarbonyl)aminoiminomethylbenzo[b]thien-2-yl]-2-[4— [((2S)-5-Oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]propionátu, získaného podle odstavce a), se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 200 mg hydroxidu sodného v 5 ml vody a výsledná směs se 72 hodin míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá
-102CZ 284381 B6 při teplotě místnosti a potom se z něho rozpouštědlo oddestiluje. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického absorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a smíchají s kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 1,1 g titulní sloučeniny.
'H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,70 až 2,30 (4H, m), 6,90 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,30 (1H, s) FAB MS (m/z): 438 (M* + 1)
Příklad podle vynálezu 112
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[(4-imidazolyl)methoxy]fenyl]-ethyl]-5-benzofurankarboxamidinu
3.53 g 2-[2-[4-[(l-trityl-4-imidazolyl)methoxy]fenyl]-ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 150 ml ethanolu a 100 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Získaný nasycený roztok se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje vzniklý zbytek se rozpustí v ethanolu obsahujícím amoniak v množství 150 g/1 a výsledný roztok se nechá 80 hodin míchat při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a vzniklý zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml kyseliny mravenči a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 6 hodin míchá. Kyselina mravenčí se oddestiluje, získaný zbytek se rozpustí v horké vodě a nerozpustné látky se odfiltrují. Filtrát se zkoncentruje do sucha a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu. DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce, které jsou předmětem zájmu se spojí a podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografií na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 730 mg titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
’Ή-NMR (DMSO—d6) δ: 2.95 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,94 (2H. d, J = 8,7Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,72 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,13 (3H, br), 9,38 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 113
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[((3Sj-3-pyrrolidinyl)oxy]fenylJethyl]-6-indolkarboxamidinu
650 mg 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pynolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-6-indolkarbonitrilu se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 100 ml ethanolu a 30 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem a míchání se takto vzniklým roztokem probublává chlorovodík, až do úrovně nasycení. Tento nasycený roztok se nechá stát 24 hodin v klidu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, vzniklý zbytek se rozpustí v ethanolu obsahujícím amoniak v množství 110 g/1 a výsledný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a vzniklý zbytek se podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografií na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 90 mg titulní sloučeniny ve formě krystalů.
- 103 CZ 284381 B6
Teplota tání: 229 až 233 °C
Ή-NMR (DMSO-D6) δ: 1,95 až 2,35 (2H, m), 5,00 až 5,30 (1H, br), 6,36 (1H, s), 6,80 až 7,80 (7H, m), 8,00 (1H, s), 9,30 až 9,60 (6H, br)
Následující sloučeniny z příkladů podle vynálezu 114 až 121 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 113.
Příklad podle vynálezu 114
Výroba dihydrochloridu 2-[3-hydroxy-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propyl]-6-indolkarboxamidinu (pevná látka) ‘HNMR (DMSO-d6) δ: 1.97 až 2,30 (2H. m), 2.90 až 4,60 (9H, m), 5,00 až 5,20 (1H, br). 6,22 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,18 až 7,70 (2H, m), 7,96 (1H, s), 9,10 až 9,90 (6H, br), 11,05 (1H, s)
Příklad podle vynálezu 115
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[[2-pyraziny l)amino]karbonyl]-feny l]ethyl]-5-benzofurankarboximidinu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dís) δ: 3.20 (4H, s). 6,78 (IH. s), 7.08 (1H, br). 7,48 (2H, d, J = 7.9Hz). 7.80 (2H, s), 8.03 (2H, d, J = 7,9Hz). 8,12 (1H, s), 8.40 až 8,60 (2H, m), 9,25 (2H, br), 9,39 (3H, br),
11,05 (1H, s)
Příklad podle vynálezu 116
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-(l-imidazolyl)methyl]feny l]-ethyl]-5-benzofurankarboxamidinu (pevná látka) 'HNMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (4H, s), 5,45 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, s). 7,72 (2H, s), 7,80 (1H. s), 8,12 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,45 (3H, br)
Příklad podle vynálezu 117
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[(4-methyi-l-piperazinyl)karbonyl]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarboxam id inu
Ή-NMR (DMSO-<í6) δ: 2.80 (3H, s), 4,09 (4H, s), 3.10 (4H, br), 4,00 (4H, br), 6,74 (1H, s). 7,36 (4H. s), 7,74 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9,28 (2H, br), 9,48 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 118
Výroba dihydrochloridu 3-[3-[4-((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]propyl]-5-benzofurankarboxamidinu
- 104CZ 284381 B6 (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,10 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,30 (4H), 5,07 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,79 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,20 až 9,80 (6H, br)
Příklad podle vynálezu 119
Výroba dihydrochloridu 2-[[4-[(4-piperidinyl)oxy]fenyl]methyl]-5-benzofurankarboxamidinu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70 až 2,20 (2H, m), 2,70 až 3,30 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,60 až 4,80 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H. d, J = 9,0Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,74 (2H, s). 8.13 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,00 až 9,60 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 120
Výroba hydrochloridu 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-3-hydroxyfenyl]ethyl-5benzofurankarboxaidinu
Teplota tání: 175 až 176 :C 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 až 2.20 (5H. m). 2,70 až 3.80 (8H. m), 4,88 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 8,3Hz). 6,77 (1H. s), 6.82 (1H, d, J = 8.3Hz). 7.72 (1H. d. J = 8.1Hz). 7.80 (IH, d. J = 8,1Hz), 8,08 (1H, s), 8,90 až 8,98 (1H). 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 121
Výroba hydrochloridu 2-[2-[4-[(4-(N-acetyl)aminomethylcyklohexyl]methoxy]fenyl]ethyl]-5benzofurankarboxamidinu (pevná látka) 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 0.70 až 2,00 (10H, m), 1,83 (3H, s), 2,75 až 3,20 (6H, m), 3.70 (2H, d, J = 5,7Hz), 6,64 (1H, s). 6.77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 až 7,68 (3H), 8,04 (1H, s), 9,00 (2H, br), 9,31 (2H, br)
Příklad podle vy nálezu 122
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-((3S)-l-formimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-5benzofurankarboxamidinu
a) Opakuje se postup podle příkladu podle vynálezu 100, přičemž se syntetizuje 2-[2—[4—[((3S)— 1-terč.butoxykarbony 1-3—pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitril.
'H-NMR (CDCIj) δ: 1,66 (9H, s), 3,04 (4H, s), 3,30 až 3,70 (4H, br). 4,85 (1H), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d). 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s)
b) 1,66 g 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarbonitrilu, získaného podle stupně a), se zpracuje a přečistí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 113. Získá se 800 mg dihydrochloridu 2-[2-[4—((3S)—3— pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarboxamidinu.
- 105CZ 284381 B6
Ή-NMR (DMSO-Λ) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 3,06 (4H, br), 3,00 až 3,80 (4H, br), 5,08 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,74 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,26 (2H, br), 9,47 (2H, br)
c) 1,0 g dihydrochloridu 2-[2-[4-((3S)-3-pyrrolidinyl)-oxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarboxamidinu, získaného ze stupně b) se rozpustí v 15 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem a míchání přidá 1,83 g hydrochloridu benzylmethanimidátu, přičemž pH reakčního roztoku se udržuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného na 8. Takto vzniklá směs se 20 minut míchá v ledové lázni. Výsledný reakční roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2.0, promyje diethyletherem a zkoncentruje do sucha. Vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DLAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Tak se získá 0,76 g titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Ή-NMR (DMSO—d6) 5: 1,80 až 2,60 (2H, m), 3,08 (4H, br), 3,20 až 4,00 (4H, br), 5.14 (1H, br), 6,80 (IH, s), 6,92 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,40 (1H, br), 9,08 (1H, br), 9,18 (2H, br), 9,57 (3H, br)
Příklad podle vynálezu 123
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[3-hydroxy-4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]ethyi]-5-benzofurankarboxamidinu
1,0 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidonyl)oxy]-3-hydroxyfenyl]ethyl]-5-benzofurankarboxamidinhydrochloridu se rozpustí ve 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na sloupci vysoce porézního syntetického adsorbentu polymemího typu (kopolymer styrenu a divinylbenzenu, DIAION HP-20) za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Tak se získá 320mg titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
(pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-46) δ: 1,90 až 2,20 (2H, m), 2,70 až 3,50 (8H, m), 5,08 (1H, br), 6,66 (1H, dd, J = 9,0 a 1,8Hz). 6,80 (2H, s). 6,94 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,26 (2H, br), 9,44 (2H. br), 9,74 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 124
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[((4—aminomethylcyklohexyl)methoxy]fenyl]ethyl]-5-benzofurankarboxamidinu
Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu podle vynálezu 123.
(pevná látka)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 až 2,00 (10H, m), 2,90 až 3,20 (4H, m), 3,73 (4H, m), 6.72 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,73 (2H, s), 8,07 (3H, br), 9,18 (2H, br), 9,38 (2H, br)
- 106CZ 284381 B6
Příklad podle vynálezu 125
Výroba dihydrochloridu (2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-ethyl]5-[((3S)-3-pynOlidonyl)oxyjfenyljoxyoctové kyseliny
1,6 g methyl [5-[((3Sý-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinyl]-2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)ethyl]fenyl]oxyacetátu se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Vzniklým roztokem se za chlazení ledem a míchání probublává chlorovodík, až do nasycení. Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a udržuje při této teplotě po dobu 18 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, vzniklý zbytek se rozpustí ve 20 ml ethanolu a výsledný roztok se za míchání přikape k vodnému roztoku 5N hydroxidu sodného. Po 10 minutách míchání se vzniklý reakční roztok nasytí chloridem sodným a 3x extrahuje chloroformem (200 ml, 100 ml a 100 ml, v uvedeném pořadí). Extrakt se vysuší směsí uhličitanu draselného a síranu hořečnatého a zbaví rozpouštědla destilací. Vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, k roztoku se přidá 1,0 g chloridu amonného a potom 200 ml ethanolového roztoku amoniaku o koncentraci 120 g/1, načež se vzniklá směs 96 hodin míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklý zbytek se podrobí vysoce účinné kapalinové chromatografii na reversní fázi za použití kolony naplněné silikagelem s vázanými oktadecylovými skupinami a směsi vody a acetonitrilu, jako elučního rozpouštědla. Frakce, které jsou předmětem zájmu, se spojí, smíchají se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrují do sucha. Tak se získá 0.7 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
‘H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.96 až 2,32 (2H. br), 2,80 až 3,60 (8h, br), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br). 6,48 (1H. d), J = 8,8Hz). 6.51 (1H, s), 6,76 (1H. s). 7.54 (1H. d. J = 8.8Hz), 754 (2H. s). 8.10 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,00 až 10,20 (2H, br)
Příklad podle vynálezu 126
Výroba dihydrochloridu ethyl [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]oxyacetátu
0,65 g dihydrochloridu [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-ethyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]oxyoctové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 0,2 ml thiony lchloridu. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklý reakční roztok se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se znovu zkoncentruje do sucha. Tak se získá 0,65 g titulní sloučeniny, v pevné formě.
'H-NMR (DMSO-dé) δ: 1.20 (3H, t), 2,11 (2H, br), 3,30 (4H, br), 4,20 (2H, q), 4.84 (2H. s), 5,08 (1H, br), 6,53 (2H, s). 6,75 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,72 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9,18 (2H). 9,38 (2H), 9,66 (2H, br)
Zkouškový příklad 1
Měření rozpustnosti ve vodě
K. různému množství zkoušeného vzorku se přidá pevné množství vody a vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut při 25 °C ve třepačce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
- 107CZ 284381 B6
Tabulka 1
Sloučenina Rozpustnost
DABE*' 5 mg/ml nebo méně
5 sloučenina z příkladu podle vynálezu 19 450 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 21 600 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 25 500 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 45 200 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 73 450 mg/ml nebo více
io sloučenina z příkladu podle vynálezu 96 400 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 104 450 mg/ml nebo více
sloučenina z příkladu podle vynálezu 108 350 mg/ml nebo více
* 1: DABE = 1,2-bis(5-amidino-2-benzofuranyl)ethan
Z tabelových výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou podstatně rozpuštěnější ve vodě, ve srovnání s dosavadním stavem techniky.
Zkouškový příklad 2
Zkoušení antikoagulační účinnosti
Z lidské krve se pomocí odstředivky vyrobí vzorek krevní plasmy. Část vzorku krevní plasmy 25 o objemu 100 μΐ se přidá ke 100 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahem nebo bez obsahu zkoušené sloučeniny a vzniklá směs se nechá 2 minuty stát v klidu při 37 °C. K této směsi se přidá 100 μΐ 0.O2M roztoku chloridu vápenatého, přičem inkubovaného při 37 °C. Potom se pomocí zařízení CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.) měří koagulační doba. Jako kontrola hodnoty se použije koagulační doby, která se naměří bez přídavku zkoušené sloučeniny.
Vypočítá se index antikoagulační účinnosti, který je definován jako koncentrace zkoušené sloučeniny, která prodlouží kontrolní koagulační dobu na dvojnásobek (..CT2‘‘). Typické příklady naměřených vý sledků jsou uvedeny v tabulce 2.
Zkouškový příklad 3
Měření inhibiční účinnosti vůči aktivovanému krevnímu koagulačnímu faktoru X (FXa)
180 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahem zkoušené sloučeniny se smíchá 40 s 200 μΐ pufru Tris-HCl (pH 8,4) a 100 μΐ 1 mM vodného roztoku látky S—2222 (Kabivitrum
AB) a směs se inkubuje při 37 °C. Ke směsi se přidá 20 μΐ fyziologického solného roztoku, tlumeného na pH 7.45 pufrem Tris-HCl. který' obsahuje 0.6 U/ml humánního FXa. Po 15 minutách inkubace při stejné teplotě se reakce zastaví přídavkem 100 μΐ 60 % kyseliny octové a změří se absorbance reakční směsi. Při slepém pokusu se použije reakční směsi, k níž nebyla 45 přidána zkoušená sloučenina a při kontrolním pokusu se použije jiné reakční směsi, k níž byla před přidáním FXa přidána 60% kyselina octová. Vypočítají se koncentrace zkoušených sloučenin, které se 50 % inhibují aktivita FXa (tato koncentrace, představuje index inhibiční účinnosti vůči FXa a je označena symbolem IC50). Typické příklady naměřených výsledků jsou uvedeny v tabulce 2.
- 108CZ 284381 B6
Zkouškový příklad 4
Měření inhibiční účinnosti vůči thrombinu
100 μΐ vzorek fyziologického solného roztoku, tlumeného na pH 7,45 pufrem Tris-HCl (TBS) s obsahem 6 mg/ml fibrinogenu (typ 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) se smíchá se 100 μΐ fyziologického solného roztoku. K. takto vzniklé směsi se při 37 °C přidá 100 μΐ fyziologického solného roztoku, tlumeného na pH 7,45 pufrem Tris-HCl (TBS) s obsahem různých množství thrombinu (pro topické použití, Sankyo Co., Ltd.) a měří se koagulační doba za použití zařízení CLOTEC (Sanko Junyaku Co. Ltd.). Z naměřených výsledků se sestrojí kalibrační křivka. Stupeň inhibice (%) každé zkoušené sloučeniny se zjistí změření koagulační doby za použití 100 μΐ fyziologického solného roztoku, k němuž byla tato sloučenina přidána. Z hodnot inhibice (%) se vypočítá koncentrace zkoušené sloučeniny, která se 50 % inhibuje aktivitu thrombinu (tato koncentrace představuje index aktithrombinové účinnosti a je označena symbolem IC50). Typické příklady naměřených výsledků jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina antikoagulační účinnost CT2 (uM) inhibice FXa IC50 (uM) inhibice trombinu (uM)
DABE 1.6 0,095 5
Sloučenina z příkladu podle vy nálezu 41 0,32 0,032 9,0
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 43 0,18 0,013 >400
Sloučenina z příkladu podle vy nálezu 45 0,49 0.041 >2000
Sloučenina z přikladu podle vynálezu 48 -» 0,36 50
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 68 L45 0,17 190
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 89 5 0,6 >600
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 94 1,1 0,1 370
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 95 0,8 0,16 26
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 96 0,54 0,044 29
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 97 0,23 0,045 170
- 109CZ 284381 B6
Tabulka 2 - pokračování
sloučenina antikoagulační účinnost CT2 (uM) inhibice FXa IC50 (UM) inhibice trombinu (uM)
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 98 0,3 0,011 2,5
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 104 0,64 0,086 230
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 105 0,35 0,054 6,8
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 106 2,3 0,56 100
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 108 0.3 0,018 250
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulce 2, všechny sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou antikoagulační účinnost v důsledku specifické účinnosti proti FXa, ve srovnání s DABE, což je obecné známé antikoagulační činidlo.
Zkouškový příklad 5
Měření antikoagulační účinnosti při orálním podání
Vodný roztok každé ze zkoušených sloučeniny se podává orálně anestetizovaným samcům krysy STD: Wistar, v dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Zvířatům se periodicky odebírají krevní vzorky a z těchto vzorků se připravují vzorky plasmy, které slouží k měření aktivované částečné thromboplastinové doby (APTT - activated partial thromboplastin time). Stejným způsobem se měří APTT při podání čisté vody a tento výsledek slouží jako kontrolní. Vypočítá se poměr APTT za použití zkoušené látky/APTT kontrolní a tato hodnota slouží jako index antikoagulační účinnosti. Typické příklady naměřených výsledků jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina (dávka) Poměr APTT (sloučenina/kontrolní)
0.5 h 1 h 2 h 4h
Sloučenina z př. podle vynálezu 45 (100 mg/kg) 1,63 1,52 1,48 1,28
Sloučenina z př. podle vynálezu 48 (100 mg/kg) 1,46 1,42 1,41 1,18
Sloučenina z př. podle vynálezu 61 (100 mg/kg) 1,40 1,28 1,21 1,09
-110CZ 284381 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina (dávka)
Poměr APTT (sloučenina/kontrolní)
0,5 h 1 h 2 h 4h
Sloučenina z př. podle vynálezu 89 (100 mg/kg) 1,24 1,22 1,17 1,14
Sloučenina z př. podle vynálezu 96 (100 mg/kg) 1,68 1,64 1,57 1,42
Sloučenina z př. podle vynálezu 98 (100 mg/kg) 4,07 3,96 3,37 2,19
Sloučenina z př. podle vynálezu 105 (100 mg/kg) 2,69 3,60 2,41 1,66
Sloučenina z př. podle vynálezu 108(100 mg/kg) 2,12
2,18 1,69 1,39
Jak je zřejmé z tabulky 3. při orálním podání všech sloučenin podle vynálezu dochází ke zřejmému prodloužení koagulační doby plasmy.
Zkouškový příklad 6
Zkouška toxicity při jediném orálním podání kryse
Sloučenina z příkladu podle vynálezu 45 se rozpustí v destilované vodě a orálně podá vždy dvěma samcům krysy Sic: SD o stáří šesti týdnů, v dávce 2000 mg/kg tělesné hmotnosti. V průběhu 14 dnů pozorování nedojde k žádnému úhynu.
Zkouškový příklad 7
Zkouška toxicity při opakovaném orálním podání kryse
Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v destilované vodě a orálně podá vždy pěti samcům krysy SLc: SD o stáří pěti tý dnů, v dávce 800 mg/kg tělesné hmotnosti. Orální podávání se provádí jednou za den a opakuje se po dobu 10 dnů, přičemž se zjišťuje mortalita. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
- 111 CZ 284381 B6
Tabulka 4
Sloučenina Počet zvířat ve skupině Mortalita
Sloučenina z př. podle vynálezu 19 5 0
Sloučenina z př. podle vynálezu 25 5 0
Sloučenina z př. podle vynálezu 45 5 0
Sloučenina z př. podle vynálezu 69 5 0
Sloučenina z př. podle vynálezu 88 5 0
Zkouškový příklad 8
Antithrombotický účinek při orálním podání kryse za použití modelu s arteriovenózní odbočkou (shuntem)
Antithrombotický účinek při orálním podání sloučeniny podle vynálezu se měří poněkud modifikovaným postupem, který je popsán v Thrombosis Research, sv. 54, str. 399 až 410, 1989.
Předem určené množství zkoušené sloučeniny se rozpustí v přečištěné vodě a roztok se orálně podá samcům krysy STD: Wistar. 15 minut před podáním se krysy anestetizují. Na karotidovou arterii každé anestetizované krysy se v proximální poloze umístí svorka, pomocí níž se zastaví krevní oběh a upevní jeden konec odbočky naplněné fyziologickým solným roztokem. Druhý konec odbočky se vloží do jugulámí vény a upevní se v ní. V tomto případě byla odbočka připravena vložením měděného drátu (průměr 0,17 mm, délka 20 cm), do polyethylénové trubičky (Hibiki č. 5, vnější průměr 5/3 mm, délka 21 cm) a spojením obou konců trubičky pomocí 3mm silikonové hadičky s polyethylénovou trubičkou (Hibiki č. 3, vnější průměr 1 mm, délka 3 cm). Po 30 minutách od podání se svorka na tepně odstraní, aby mohla krev vtéci do odbočky. Po sedmi minutách cirkulace krve se měděný drát spolu s utvořeným thrombem vytáhne a opláchne 10 ml fy ziologického solného roztoku. Množství thrombu, které vzniklo na měděném drátu, se stanoví jako protein postupem popsaným v Joumal of Biological Chemistry. sv. 193, str. 265 až 275, 1951. Při kontrolním pokusu se místo zkoušené sloučeniny podává voda. Na základě naměřených výsledků se vypočítá stupeň inhibice thrombosy po podání zkoušené sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
-112CZ 284381 B6
Tabulka 5
Sloučenina Dávka (mg/kg) Vzniklý thromb Inhibice thrombosv
voda (Mg) 890±102 (%)
sloučenina z př. podle vynálezu 45 10 585±85*‘ 34
sloučenina z př. podle vynálezu 45 30 356±51*' 60
střed ± S. E. (n = 6) * 1. p < 0,05 (vzhledem ke kontrole)
Jak je zřejmé z tabulky 5. při orálním podání byl pozorován podstatný inhibiční účinek proti thrombose.
Vynález byl podrobně popsán na svých specifických provedeních. Na tato provedení se však vynález neomezuje a odborníci v tomto oboru jej mohou modifikovat, přičemž všechny tyto modifikace spadají do rozsahu ochrany, pokud jsou pokryty následujícími patenotový nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Aromatické amidinové deriváty obecného vzorce 1 (1) kde
Rl představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, nebo karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-113 CZ 284381 B6 n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až dvěma substituenty, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku;
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo karbonylovou skupinu;
Y představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík a kyslík, který popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, formimiodoylskupinu, alkanimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; nasycený nebo nenasycený pěti— nebo šestičlenný cyklický uhlovodíkový zbytek, který popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; aminoskupinu, která popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrrolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo aminoalkylskupinu, která na aminoskupině popřípadě obsahuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrrolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
skupina obecného vzorce představuje člen, který je zvolen ze souboru zahrnujícího indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-114CZ 284381 B6
2. Aromatické amidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde skupina vzorce
5 je zvolena ze souboru zahrnujícího indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naftyl a tetrahydronaftyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Aromatické amidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde nasycený nebo
10 nenasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahuje jeden nebo dva heteroatomy. které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy dusíku a kyslíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-[4-[(l-acetimidoyl-3-
15 pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
5. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky
20 vhodná sůl.
6. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, který m je pentahydrát hydrochloridu (2S)—
2- [4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionové kyseliny.
7. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je (2S)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-
3- pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
30
8. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je (2R)-2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
9. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(4-(( l-acetimidoyl-2—
35 pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
10. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl2-pyrrolidinyl)methoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]thien-2-yl)propionová kyselina nebo její
40 farmaceuticky vhodná sůl.
11. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(4-(( 1-acetimidoyW— piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
12. Aromatický amidinový derivát podle nároku 1, kterým je (+}-2-[4-[(l-acetimidoyl-4piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
- 115CZ 284381 B6
13. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
5
14. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
15. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy ío nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 3 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
16. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický
15 amidinový derivát podle nároku 4 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
17. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický' amidinový derivát podle nároku 5 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
18. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 7 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
25
19. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
20. Antikoagulační prostředek nebo prostředek vhodný pro prevenci nebo léčbu thrombosy 30 nebo embolií, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje aromatický amidinový derivát podle nároku 12 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
CS923276A 1991-10-31 1992-10-30 Aromatické amidinové deriváty a jejich soli CZ284381B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ327692A3 CZ327692A3 (en) 1993-05-12
CZ284381B6 true CZ284381B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923276A CZ284381B6 (cs) 1991-10-31 1992-10-30 Aromatické amidinové deriváty a jejich soli

Country Status (28)

Country Link
US (4) US5576343A (cs)
EP (1) EP0540051B1 (cs)
JP (2) JP2879718B2 (cs)
KR (1) KR100205152B1 (cs)
CN (3) CN1049434C (cs)
AT (1) ATE136293T1 (cs)
AU (1) AU666137B2 (cs)
BG (1) BG63237B2 (cs)
CA (1) CA2081836C (cs)
CZ (1) CZ284381B6 (cs)
DE (1) DE69209615T2 (cs)
DK (1) DK0540051T3 (cs)
EE (1) EE03024B1 (cs)
ES (1) ES2088073T3 (cs)
FI (1) FI107923B (cs)
GR (1) GR3019832T3 (cs)
HR (1) HRP921147B1 (cs)
HU (1) HU221976B1 (cs)
IL (1) IL103564A (cs)
MX (1) MX9206295A (cs)
NO (1) NO302948B1 (cs)
NZ (1) NZ244936A (cs)
PL (1) PL170312B1 (cs)
RU (1) RU2139851C1 (cs)
SG (1) SG78251A1 (cs)
SK (1) SK279807B6 (cs)
TW (1) TW210998B (cs)
ZA (1) ZA928276B (cs)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
CA2168858A1 (en) * 1994-06-06 1995-12-14 Shinichiro Ono Novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof
CA2206532C (en) * 1994-12-02 2006-07-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP0813525B9 (en) * 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
ES2171945T3 (es) * 1996-05-31 2002-09-16 C & C Res Lab Derivados aromaticos de amidina que sirven de inhibidores selectivos de la trombina.
CA2259573A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Ruth Richmond Wexler Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
EP0929547B1 (en) 1996-09-12 2002-11-27 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0953359A4 (en) * 1996-12-19 2001-12-19 Daiichi Seiyaku Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
JP2002501503A (ja) 1997-04-30 2002-01-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓症剤
JP2001523255A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2288144A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2287980A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Daniel Jon Sall Antithrombotic agents
CA2287993A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
CA2287982A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Michael Enrico Richett Antithrombotic agents
US6541499B1 (en) 1997-05-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
CA2294240A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Trelia Joyce Craft Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
EP1015429B1 (en) 1997-09-09 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
AU751856B2 (en) 1997-12-19 2002-08-29 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
KR100620935B1 (ko) 1998-03-19 2006-09-13 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 용해도가 높은 약물에 대한 2상 서방성 전달 시스템과 방법
WO1999052895A1 (en) 1998-04-10 1999-10-21 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
RU2198871C1 (ru) 1998-12-14 2003-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилглициновые производные
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
AU2364600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
AU771776B2 (en) 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors
RU2252935C2 (ru) * 1999-01-13 2005-05-27 Джинентех, Инк. Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (fr) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes traitant les maladies paradontales
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
ATE309995T1 (de) * 1999-08-26 2005-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
NZ518581A (en) 1999-10-28 2004-11-26 Sankyo Co Benzamidine derivatives
AU2108601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease inhibitors
JP2003523356A (ja) * 2000-01-29 2003-08-05 エルジー シーアイ リミテッド アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20020065303A1 (en) * 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US20030225036A1 (en) * 2000-03-20 2003-12-04 Aleksandr Kolesnikov Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
CA2407043C (en) * 2000-04-25 2010-02-16 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
SK12082003A3 (sk) 2001-04-05 2004-09-08 Sankyo Company Limited Benzamidínové deriváty
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
PL220739B1 (pl) * 2001-06-20 2015-12-31 Daiichi Sankyo Company Pochodne diaminy
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
RU2314303C2 (ru) * 2001-08-09 2008-01-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные диамина
WO2003040086A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 5-amidino-2-hydroxybenzene-sulfonamide, composition medicinales les contenant, leur utilisation medicale et produits intermediaires utilises dans le cadre de leur production
MXPA04008526A (es) * 2002-03-06 2005-07-13 Toyama Chemical Co Ltd Novedoso derivado de arilamidina o sal del mismo.
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US7138530B2 (en) * 2002-05-28 2006-11-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
CN101068773A (zh) * 2003-10-01 2007-11-07 宝洁公司 黑素聚集激素拮抗剂
CN1605336A (zh) * 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8227492B2 (en) * 2007-08-07 2012-07-24 Cadila Healthcare Limited Sulfoxamine derivatives as factor Xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
EA019819B1 (ru) 2008-05-23 2014-06-30 ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении
JP2011522882A (ja) * 2008-06-12 2011-08-04 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
MA51556A (fr) 2015-06-09 2020-11-18 Abbvie Inc Modulateurs du récepteur nucléaire (ror) pour le traitement de maladies inflammatoires et auto-immunes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (cs) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
EP0313943B1 (en) * 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HRP921147A2 (cs) 1995-10-31
FI107923B (fi) 2001-10-31
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
US5866577A (en) 1999-02-02
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
TW210998B (cs) 1993-08-11
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
ZA928276B (en) 1993-05-06
CN1062865C (zh) 2001-03-07
MX9206295A (es) 1993-08-01
US5620991A (en) 1997-04-15
US5576343A (en) 1996-11-19
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
FI924932A7 (fi) 1993-05-01
SK327692A3 (en) 1999-04-13
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
HUT65890A (en) 1994-07-28
EE03024B1 (et) 1997-08-15
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
IL103564A (en) 1998-12-06
PL296439A1 (en) 1993-08-23
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
KR930007904A (ko) 1993-05-20
NZ244936A (en) 1995-05-26
IL103564A0 (en) 1993-03-15
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
NO924164L (no) 1993-05-03
AU2747092A (en) 1993-05-06
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
ES2088073T3 (es) 1996-08-01
SG78251A1 (en) 2001-02-20
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CN1049434C (zh) 2000-02-16
CA2081836C (en) 2005-04-12
US5962695A (en) 1999-10-05
AU666137B2 (en) 1996-02-01
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
NO302948B1 (no) 1998-05-11
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
CN1097052C (zh) 2002-12-25
CN1168886A (zh) 1997-12-31
CN1072677A (zh) 1993-06-02
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
NO924164D0 (no) 1992-10-29
HU221976B1 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284381B6 (cs) Aromatické amidinové deriváty a jejich soli
AU752588B2 (en) Amidine compounds
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US20030195193A1 (en) Diazepane derivatives or salts thereof
HU216188B (hu) Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2156763C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
EP0456835A1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
RU2375356C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa
KR20050044401A (ko) 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염
JP3202994B2 (ja) 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
US20040259860A1 (en) Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
HK1002999B (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
JPH06256331A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061030