MXPA02001735A - (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos. - Google Patents

(aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.

Info

Publication number
MXPA02001735A
MXPA02001735A MXPA02001735A MXPA02001735A MXPA02001735A MX PA02001735 A MXPA02001735 A MX PA02001735A MX PA02001735 A MXPA02001735 A MX PA02001735A MX PA02001735 A MXPA02001735 A MX PA02001735A MX PA02001735 A MXPA02001735 A MX PA02001735A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
carbamimidoyl
dihydro
benzofuran
benzamide
Prior art date
Application number
MXPA02001735A
Other languages
English (en)
Inventor
J Burns Christopher
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9924155.6A external-priority patent/GB9924155D0/en
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of MXPA02001735A publication Critical patent/MXPA02001735A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Esta invencion se refiere a (aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben el factor Xa, a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y su uso para inhibir el factor Xa o para e1 tratamiento de condiciones patologicas en un paciente que pueden ser mejoradas mediante la administracion de compuestos de este tipo. Esta invencion se enfoca tambien a (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben directamente tanto el factor Xa como e1 factor IIa (trcmbina), a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, a productos intermedios utiles para preparar estos compuestos y a un metodo para inhibir directamente de manera simultanea tanto el factor Xa como el factor IIa (trombina).

Description

(.AMINOIMINOMETIL O AMINOMETIL) DIHIDROBENZOFURANOS Y BENZOPIRANOS SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a (aminoimino etil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben el factor Xa; la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso para inhibir el factor Xa o bien para tratar condiciones patológicas en un paciente que pueden ser mejoradas por medio de la administración de tales compuestos. Esta invención se refiere también a (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben directamente tanto el factor Xa como el factor lía (trombina) , a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a productos intermedios útiles para preparar estos compuestos y a un método para inhibir directamente de manera simultánea tanto el factor Xa como el factor lia (trombina) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de la coagulación. Tanto el factor Xa libre como el factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (factor Xa, factor Va, calcio y fosfolípidos) son inhibidos por compuestos de ia fórmula I. Además, la inhibición del factor Xa es efectuada mediante la formación directa de complejos entre el inhibidor l*l* ** i .' .¿ í * - *__*_.** *. y la enzima y por consiguiente dicha inhibición es independiente del co-factor plasmático antitrombina III. Se logra una inhibición efectiva del factor Xa mediante la administración de los compuestos ya sea oralmente, por infusión intravenosa continua, por administración intravenosa de bolos, o bien por cualquier otra vía parenteral de tal manera que se obtenga el efecto deseado de inhibir efectos fisiológicos mediados por la actividad catalítica de factor Xa. Una terapia anticoagulante es indicada para el tratamiento y la profilaxis de varias condiciones trombóticas tanto de la vasculatura venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se relaciona primariamente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo del miocardio (LAM), la angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con una terapia trombolítica y angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transientes, apoplejía, claudicación intermitente así como injerto de desvío (CABG) de las arterias coronarias y periféricas. Una terapia anticoagulante crónica puede también ser benéfica para evitar el estrechamiento luptinal de vasos (restenosis) que ocurre frecuentemente después de PTCA y CABG, y para mantener la «t i .* .¿4 abertura de acceso vascular en pacientes sometidos a hemodiálisis de largo plazo. Con relación a ia vasculatura venosa, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de una intervención quirúrgica abdominal, de la rodilla y de la cadera (trombosis de venas profundas, DVT) . La DVT predispone además al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Una coaguiopatía intravascular diseminada sistémica (DIC) ocurre comúnmente en ambos sistemas vasculares durante un choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos, lo que resulta en ia formación de coágulos que amenazan ia vida en toda ia microvascuiatura de varios sistemas orgánicos. La evidencia experimental acumulada ha indicado también que ia - activación de ia protrombina es solamente una de las actividades biológicas del Factor Xa. Por ejemplo, se cree que el factor Xa tiene una influencia sobre varios fenómenos de ia pared vascular mediante interacción con EPR-i (receptor de proteasa de células efectoras-1, que reconoce el factor Xa) . Se ha mostrado que el EPR-i es expresado en células endoteliales de la vena umbilical humana, células de músculos lisos y plaquetas (CR McKenzie, et al., Arterioscier Thromb Vasc Biol. 16 1285-91 (1996); F Bono, et ai., J Ceii Physioi 172 36-43 (1997); AC Nicholson, et al., J Biol. Chem 271 28407-13 (1996); y J.M. Herbert, et ai., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)). Esta interacción proteasa-receptor podría mediar no solamente ia generación de trombina catalizada por protrombinasa, sino también varias funciones celulares tales como proliferación celular, liberación de PDGF y síntesis de ADN. El efecto mitogénico del factor Xa ha sido reportado dependiente de la actividad enzimática del factor Xa (F Bono, et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997); y J.M. Herbet, et al., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)). TAP, por ejemplo, inhibió la mitogenesis de células de músculos lisos vasculares cultivados de ser humano y de rata (F Bono et ai., J Cell Physiol 172 36-43 (1997)). En un estudio del modelo de lesión de secado por aire de la arteria carótida de conejo, se detectó una expresión incrementada de EPR-i después de una lesión vascular. Los animales tratados con el inhibidor específico de factor Xa, DX-9065a, presentaron una menor proliferación neoíntima. La función reguiadora importante dei factor Xa en ei proceso de coagulación junto con sus efectos mitogénicos indican ia participación dei factor Xa en ia formación de trombina en la superficie luminal de la pared de ios vasos y su contribución ai proceso aterotrombótico y a ia proliferación anormal de células vasculares lo que resulta en restenosis o angiogénesis. Una lesión vascular, provocada por perturbaciones bioquímicas o físicas, resulta en la activación del sistema de coagulación, culminando en la generación de trombina. La trombina promueve la formación de trombos mediante la cataiización de la transformación de fibrinógeno en fibrina, mediante la activación del factor de coagulación XIII que estabiliza ei trombo, y mediante la activación de plaquetas. La trombina promueve además el crecimiento de trombos mediante la retroalimentación positiva a ia cascada de ia coagulación (activación de factores de coagulación V y VIII) lo que resulta en ia producción explosiva de trombina. La trombina se encuentra presente, y activa, en los trombos de pacientes con enfermedad vascular trombótica. La inhibición de ia trombina impide ia acción de trombina después de ia activación de trombina a partir de protrombina. Un inhibidor de la trombina inhibe la disociación de fibrinógeno en fibrina, activación de factor XlIIa, activación de plaquetas, y retroalimentación de trombina a ia cascada de ia coagulación para generar más trombina. Por consiguiente ia inhibición de la actividad de trombina con un inhibidor directo de la trombina sería útil para evitar o tratar enfermedades relacionadas con la coagulación de la sangre en mamíferos . Los inhibidores Xa/Ila combinados descritos aquí inhiben la actividad de trombina (a través de ia inhibición lia) y ia producción de trombina (a través de la inhibición de factor Xa) . Por consiguiente, estos agentes inhiben cualquier trombina que pudiera estar presente e inhiben también ia producción adicional de trombina. Otros agentes que tienen esta doble actividad incluyen la heparina así como heparinas de bajos pesos moleculares (LMWHs) , que han demostrado ser eficaces en enfermedades trombóticas. Sin embargo, ia heparina y las LMWHs actúan indirectamente a través de un co- factor, la antitrombina III (ATIII), para inhibir Xa y lia. El complejo heparina/ATIII es demasiado grande, sin embargo, para inhibir Xa y lía unidos a trombos, limitando por consiguiente su eficacia. Inhibidores directos de Xa y lia, de conformidad con io descrito aquí, son capaces de inhibir Xa y lia solubles y unidos a trombos, proporcionando asi una ventaja terapéutica importante en comparación con inhibidores de Xa/lia actualmente disponibles. Tomando en cuenta las condiciones fisiológicas comentadas arriba con relación al factor Xa, inhibidores de factor Xa serían útiles para el tratamiento de estas condiciones y de otras condiciones que pudieran ser mejoradas por un inhibidor de factor Xa, COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se enfoca a un compuesto de la fórmula I: - i. * - . n = 1 o 2 W es H o un sustituyente de sistema de anillo. R es hidrógeno, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilcicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilheterociclenilo fusionado, arilo, cicloalquenilarilo fusionado, cicloalquilarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, heterociclenilarilo fusionado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, cicloalquenilheteroarilo fusionado, heterociclenilheteroarilo fusionado, o bien heterociclilheteroarilo fusionado, R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroaralquiio, acilo, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo; R2 y R3 son cada uno hidrógeno, o bien conjuntamente son =NR4; R4 es hidrógeno, R502C-, R50-, HO-, ciano, R5C0-, HCO-, alquilo inferior, nitro, o R°R1N-; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo; L1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; t. á á. i * - L está ausente (es decir, un enlace químico) , alquileno, alquenileno, alquinileno, alquilen-O-, alquenilen-O-, alquinilen-O-, alquilen-S-, alquenilen-S-, alquinilen-S-, alquilen-S-alquileno, alquenilen-S-alquileno, alquinilen-S-alquileno, alquilen-O-alquileno, alquenilen-O-alquileno, alquinilen-O-alquileno, alquilen-C (0) -, alquenilen-C (0) -, alquinilen-C (0) -, a condición que cuando L? está ausente, entonces R no es hidrógeno y Q está unido a R a través de un átomo de carbono del mismo; Q es -NR8'-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -NR8'^1)-, -CtX^NR3'-, -NR^ÍX^O-, -0C(Xx)NR8-, -NR8C (X1) NR8-, NR8C(X^)NR8-, -S(0)ra-, NR8S0- o bien -S0;NR;-, a condición que un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno de Q no esté unido directamente sobre un átomo de carbono de L~ o L2 que tiene un doble enlace o un triple enlace, o Q-L~-R es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilcicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilheterociclenilo fusionado, arilo, cicloalquenilarilo fusionado, cicloalquilarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, heterociclenilarilo fusionado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, cicloalquenilheteroarilo fusionado, heterociclenilheteroarilo A* fusionado, o heterociclilheteroarilo fusionado, a condición que un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno de Q no esté directamente unido sobre un átomo de carbono de L1 que tiene un doble enlace o un triple enlace; X1 es 0 o S; R8' es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo o alcoxicarbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, aroilo o heteroaroilo; y es 0, 1 o 2, o bien un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco dei mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se emplea arriba, y en toda la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deben entenderse con los siguientes significados: Definiciones "Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena.
Ramificadas significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a A .£ fr ,i 3 * .. * > *.-., . » . -i^«* una cadena lineal de alquilo. La expresión "alquilo inferior" significa de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El alquilo puede estar sustituido con uno o varios "sustituyentes de grupo alquilo" que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidróxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, acilamino, aroilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo YlY2N- YxY"NC0-, Y^NCONH-, YVNCOi- Y1Y2NS0:-, en donde Y1 y Y: son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo. Grupos alquilo representativos incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo bivalente recta o ramificada que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferior que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede estar sustituido por uno o varios sustituyente (s) halo, hidroxilo, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxi. Grupos alquileno ejemplares incluyen metiieno, etileno, propileno y butileno; se prefiere el etileno.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono que puede ser de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o varios halo. Grupos alquenilo representativos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo. El término "alquenileno" significa una cadena de hidrocarburo bivalente recta o ramificada que tiene un doble enlace y de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquenileno preferidos son los grupos aiquenileno inferior que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquenileno puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes halo, hidróxi, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxi, a condición que el hidróxi no esté sustituido en un carbono del mismo que tiene un doble enlace.
Grupos alquenileno ejemplares incluyen etenileno, propenileno y butenileno. El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono que puede ser de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, con mayor preferencia de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquinilo. El término "alquinilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. El término "alquinileno" significa una cadena de hidrocarburo bivalente ramificada o recta que tiene un triple enlace carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Grupos alquinileno preferidos son los grupos alquinileno inferior que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquinileno puede estar sustituido por uno o varios sustituyente (s) halo, hidróxi, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxi, a condición que el hidróxi no esté sustituido en el carbono del mismo que tiene un triple enlace. Grupos alquinileno ejemplares incluyen etinileno, propinileno y butinileno. La expresión "enlace químico" se refiere a un enlace directo. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El sistema de anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. Grupos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares. Grupos cicloalquilo multicíclico representativos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo, y similares. El término "cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico no aromático de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Anillos de cicloalquileno preferidos contienen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El sistema de anillo de cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o I«ia ^t varios "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. Anillos de cicloalquenilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo . El término "heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o varios de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento (s) otro(s) que átomos de carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho sistema contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo de anillo. El sistema de anillo heterociclenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno o de azufre del sistema de anillo de heterociclenilo está opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Grupos azaheterociclenilo monocíclico representativos incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridma, 1,2- dihidropiridilo, 1, 4-dihidropiridilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidina, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Grupos oxaheterociclenilo representativos incluyen 3, 4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Grupos oxaheterociclenilo multicíclico representativos son 7-oxabiciclo [2.2. l]heptenilo y 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuranilo. Anillos tiaheterociclenilo monocíclico representativos incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. Un heterociclenilo puede ser también una "lactama" en donde el heterociclenilo es un azaheterociclenilo apropiadamente dioxo sustituido, por ejemplo, maleimida. El término "heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o varios de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento (s) otro(s) que átomo de carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o l .* * :* ,: azufre, respectivamente, está presente como átomo de anillo. El sistema de anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo está opcionalmente sustituido en N- óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. .Anillos de heterociclilo monocíclico representativos incluyen piperidilo; pirrolidinilo; piperazinilo; orfolinilo; tiomorfolinilo; tiazolidinilo; 1, 3-dioxolanilo; 1,4- dioxanilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrotiofenilo; tetrahidrotiopiranilo, [1, 2] ditiolan, y similares. Un heterociclilo puede ser también una "lactama" en donde el heterociclilo es un azaheterociclilo apropiadamente aioxo sustituido, por ejemplo, succinimida. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia, de 6 a aproximadamente 10 átomos de caroono. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. Grupos arilo representativos incluyen feniio, naftilo, fenilo sustituido y naftilo sustituido. El término "heteroaplo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a *^a^^^%h^^*«j? aproximadamente 14 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o varios de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento (s) otro(s) que átomo (s) de carbono, por ejemplo, átomo (s) de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" está opcionalmente sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo es opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente. Heteroarilos representativos incluyen pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo, pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilc ; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1 (2H) -ftalazinonilo; imidazo [1, 2-a] piridina; imidazo [2, 1-b] tiazolilo; benzofurazanilo; indolilo; azaindolilo; bencimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazoliniio; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo; isoquinolinilo; benzoazaindolilo; azabenzimidazolilo, 1, 2, -triazinilo; benzotiazolilo y similares. La expresión "arilcicloalquenilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un arilo y cicloalquenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción del átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Arilcicloalquenilos fusionados preferidos son los arilcicloalquenilos en donde el arilo es fenilo y el cicloalquenilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El arilcicloalquenilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. Arilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 1,2-dihidronaffileno, indeno, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "cicloalquenilarilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un arilcicloalquenilo fusionado de conformidad con lo definido aquí mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. Cicloalquenilariios fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para un arilcicloalquenilo fusionado, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. La expresión "arilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados de conformidad con lo definido aquí mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Arilcicloalquilos fusionados preferidos son los arilcicloalquilos en donde arilo es fenilo y el cicloalquilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. Arilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "cicloalquilarilo fusionados" se refiere a un radical derivado de un arilcicloalquilo fusionado de conformidad con lo definido aquí mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. Cicloalquilarilos fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para un radical arilcicloalquilo fusionado, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. La expresión "arilheterociclenilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un arilo y heterociclenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclenilo. Arilheterociclenilos fusionados preferidos son los arilheterociclenilos en donde l t*á.*í *1 « ..kni* arilo es fenilo y el heterociclenilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El arilheterociclenilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado está opcionalmente oxidada en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Arilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 3H- indolinilo; lH-2-oxoquinolilo; 2H-l-oxoisoquinolilo; 1,2- dihidroquinolinilo; 3, 4-dihidroquinoiinilo; 1,2- dihidroisoquinolinilo; 3, 4-dihidroisoquinolinilo, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "heterociclenilarilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un arilheterociclenilo fusionado de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. Heterociclenilarilos fusionados representativos son de conformidad con lo definido aquí para un radical arilheterocicleniio fusionado, excepto que la unión con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. La expresión "arilheterociclilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un arilo y heterociclilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo. Arilheterociclilos fusionados preferidos son los arilheterociclilos en donde el arilo es fenilo y el heterociclilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como átomo de anillo. El arilheterociclilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado está opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Sistemas de anillo de arilheterociclilo fusionado preferidos representativos incluyen ftalimidá; 1, 4-benzodioxano; indolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina; lH-2,3-dihidroisoindolilo; 2, 3-dihidrobenz [f] isoindolilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz [g] isoquinolinilo; 1, 3-benzodioxol, xanteno y similares, en donde la unión con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. Í -..Íiát U ?&.,**i La expresión "heterociclilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilheterociciilo fusionado de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo. Sistemas de anillo de heterociclilarilo fusionado preferidos representativos son como los descritos para arilheterociclilo fusionado, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. Un heterociclilarilo fusionado puede ser también una "lactama" en donde el heterociclilo es un azaheterociclenilo apropiadamente dioxo sustituido, por ejemplo, ftalimida. La expresión "heteroarilcicloalquenilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son los heteroarilcicloalquenilos en donde el heteroarilo y el cicloalquenilo contienen cada uno aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del hetefoarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como átomo de anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El M^-. átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado está opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente. Heteroarilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 5, 6-dihidroquinolilo; 5, 6-dihidroisoquinolilo; 5, 6-dihidroquinoxalinilo; 5,6-dihidroquinazolinilo; 4, 5-dihidro-lH-benzimidazolilo; 4,5-dihidrobenzoxazolilo, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "cicloalquenilheteroarilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilcicloalquenilo fusionado de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. Cicloalquenilheteroarilo fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para heteroarilcicloalquenilo fusionado, excepto que la unión con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático . La expresión "heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos fusionados preferidos son los heteroarilcicloalquilos en donde el heteroarilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo y el cicloalquilo taJ -I »* ^t, ,& », &adfc£g s ¿ contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes de heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como átomo de anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado está opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente. Heteroarilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo; 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoxalinilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolilo; 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzimidazolilo; 4,5,6, 7-tetrahidrobenzoxazolilo; lH-4-oxa-l, 5-diazanaftalen-2-onilo; 1, 3-dihidroimidazol- [4, 5] -piridin-2-onilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tienilo, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "cicloalquilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilcicloalquilo fusionado de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. Cicloalquilheteroarilos fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para heteroarilcicloalquilos fusionados, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. La expresión "heteroarilheterociclenilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilo y heterociclenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclenilo. Heteroarilheterociclenilos fusionados preferidos son los heteroarilheterociclenilos en donde el heteroarilo contiene de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo y la porción heterociclenilo contiene aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo o heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como átomo de anillo. El heteroarilheterociclenilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclenilo fusionado está opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado está opcionalmente oxidada en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióx?do correspondiente. Grupos heteroarilheterociclenilo fusionado representativos incluyen 7, 8-dihidro [1, 7] naftiridinilo; 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo; 6, 7-dihidro-3H-imidazo [4, 5-c]piridilo; 1, 2-dihidro-l, 5-naftiridinilo; 1, 2-dihidro-l, 6-naftiridinilo; 1, 2-dihidro-l, 7-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo; 1, 2-dihidro-2, 6-naftiridinilo, y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "heterociclenilheteroarilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilheterociclenilo fusionado de conformidad con lo definido aquí por la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. Heterociclenilheteroarilos fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para heteroarilheterociclenilo fusionado, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. La expresión "heteroarilheterociclilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilo y heterociclilo fusionados de conformidad con lo definido aquí, mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo. Los heteroarilheterociclilos fusionados preferidos son los heteroarilheterociclilos en donde la porción heteroarilo de los mismos consiste de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo y la porción heterocicliio de los mismos consiste de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo de anillo. El heteroarilheterociclilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, en donde la expresión "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroariio del heteroarilheterociclilo fusionado está opcionalmente oxidada en el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado está opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Heteroarilheterociclilos fusionados representativos incluyen 2, 3-dihidro-lH-pirrol [3, 4-b] quinolin-2-ilo; 1,2,3, 4-tetrahidrobenz [b] [1, 7]naftiridin-2-ilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidrobenz [b] [1, 6]naftiridin-2-ilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido [3, 4-b] indol-2-ilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido [4, 3-b] mdol-2-ilo; 2,3-dihidro-lH-pirrolo[3, -b] indol-2-ilo; 1H-2, 3,4,5-tetrahidroazepino [3, 4-b] indol-2-ilo; 1H-2, 3,4,5-tetrahidroazepino [4, 3-b] indol-3-ilo; 1H-2, 3, 4, 5-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2-ilo; 5,6,7, 8-tetrahidro [1,7]-naftiridinilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro [2, 7] naftiridilo; 2,3-dihidro[l,4]dioxino[2, 3-b]piridilo; 2,3- dihidro [1, 4]dioxino [2, 3-b]piridilo; 3, 4-dihidro-2H-l- oxa[4, 6]diazanaftalenilo; 4,5, 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4, 5- c]piridilo; 6, 7-dihidro [5, 8]diazanaftalenilo; 1,2,3,4- tetrahidro [1, 5] naftiridinilo; 1,2,3,4- tetrahidro [1, 6]naftiridinilo; 1,2,3,4- tetrahidro [1, 7]naftir?dinilo; 1,2,3,4- tetrahidro [1, 8]naftiridinilo; 1, 2, 3, 4- tetrahidro [2, 6] naftiridinilo, xantina y similares, en donde el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. La expresión "heterociclilheteroarilo fusionado" se refiere a un radical derivado de un heteroarilheterociclilo fusionado de conformidad con lo definido aquí, mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. Heterociclilheteroarilos fusionados representativos son de conformidad con lo descrito aquí para heteroarilheterociclilos fusionados, excepto que el enlace con la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo-alquilo- en donde la porción arilo y la porción alquilo son de conformidad con lo definido aquí. Los aralquilos preferidos contienen una porción alquilo inferior. Grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo.
MM iájtAji .Ma . Wa?g El término "aralquenilo" se refiere a un grupo arilo-alquenilo- en donde el arilo y el alquenilo son de conformidad con lo definido aquí. Aralquenilos preferidos contienen una porción alquenilo inferior. Grupos aralquenilo representativos incluyen 2-fenetilo y 2-naftalenmetilo. El término "aralquinilo" se refiere a un grupo arilo-alquinilo- en donde la porción arilo y la porción alquilo son de conformidad con lo definido aquí. Los aralquinilos preferidos contienen una porción alquinilo inferior. Grupos aralquinilo representativos incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquilo en donde el heteroaplo y el alquilo son de conformidad con lo definido aquí. Heteroalquilos preferidos contienen una porción alquilo inferior. Grupos aralquilo representativos incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il) etilo y quinolin-3-ilmetilo. El término "heteroaralquenilo" se refiere a un grupo heteroar-ilo-alqiaeriilo- en donde el heteroaplo y el alquenilo son de conformidad con lo definido aquí. Los heteroaralquenilos preferidos contienen una porción alquenilo inferior. Grupos heteroaralquenilo representativos incluyen 2- (pirid-3-il) etenilo y 2- (quinolin-3-il) etenilo. El término "heteroaralquinilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquinilo en donde el heteroarilo y el alquinilo son de conformidad con lo definido aquí. Los heteroaralquinilos preferidos contienen una porción alquinilo inferior. Grupos heteroaralquinilo representativos incluyen pirid-3-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo- en donde la porción alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Grupos hidroxialquilo representativos incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El término "acilo" se refiere a H-CO- o bien un grupo alquilo-CO- en donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Grupos acilo representativos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo. El término "aroilo" se refiere a un grupo arilo-CO- en donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos representativos incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. El término "heteroaroilo" significa un grupo heteroarilo-CO-en donde el grupo heteroarilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos heteroarilo representativos incluyen nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 3-quinolincarbonilo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-0- en donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos ariloxi representativos incluyen fenoxi y naftoxi. El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo-O- en donde el grupo heteroarilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos heteroariloxi representativos incluyen piridiloxi y tieniloxi. El término "aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquilo-O-en donde el grupo aralquilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos aralquiloxi representativos incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi . El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo-S- en donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos alquiltio representativos incluyen metilito, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El término "ariltio" se refiere a un grupo arilo-S- en donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos ariltio representativos incluyen feniltio y naftiltio. El término "aralquiltio" se refiere a un grupo aralquiio-S-en donde el grupo aralquilo es de conformidad con lo definido aquí. Un grupo aralquiltio representativo es benciltio. El término "YiY2N-" se refiere a un grupo amino sustituido o insustituido, en donde Y^ y Y2 son de conformidad con lo definido aquí. Grupos amino representativos incluyen amino (H2N-) , metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquilo-O-C0-. Grupos alcoxicarbonilo representativos incluyen metoxi-y etoxicarbonilo. El término "ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo arilo-O-C0-. Grupos ariloxicarbonilo representativos incluyen fenoxi-y naftoxicarbonilo. El término "aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquilo-O-CO. Un grupo aralcoxicarbonilo representativo es benciloxicarbonilo . El término "YJ-?2NC0-" se refiere a un grupo carbamoilo sustituido o insustituido, en donde Y1 y Y~ son de conformidad con lo definido aquí. Grupos carbamoilo representativos son carbamoil (HNC0-) y dimetilcarbamoil (MeNC0-) . El término "Y^Y2NS02-" se refiere a un grupo sulfamoilo sustituido o insustituido, en donde Y1 y Y' son de conformidad con lo definido aquí. Grupos sulfamoilo representativos son sulfamoilo (H2NS02-) y dimetilsulfamoilo (MeNS0:-) . El término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquilo- SO¿- . Grupos alquilsulfonilo preferidos son los grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El término "alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquilo- SO- . Grupos alquilsulfinilo preferidos son los grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. t El término "ariisulfonilo" se refiere a un grupo aril-SO;-. El término "ariisulfinilo" se refiere a un grupo arilo-SO-. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y con mayor preferencia fluoro o cloro. La expresión "sustituyente de sistema de anillo" se refiere a un sustituyente que reemplaza opcionalmente hidrógeno en un sistema de anillo aromático o r.o aromático. Sustituyentes de sistema de anillo se seleccionan dentro del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, hidróxi, hidrcxialquilo, alcoxi, ariioxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbor.iio, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarboniio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroariisulfonilo, alquilsulfinilo, ariisulfinilo, heteroarilsulfmilo, alquiltio, ariitio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, l-aza eterociclilcarbonilo,- Y~Y~N-, Y:Y2N-alquenilo, YxY2N-alquinilc, Y:Y:NC0-, Y:Y2NC0NH-, Y:Y- C0j-Y*Y2NS02-, en donde Y1 y Y" son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidrcxialquilo, a condición que, cuando el sustituyente es Y~Y~N. o bien Y?'N-alq ilo-, entonces uno de Y1 y Y2 es aciio o aroilo y el otro de Y" y Y" iiA -ti a z ¡t i. te &,ü es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. Cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, el "sustituyente de sistema de anillo" se selecciona además entre metilen (HC=) , oxo (0=) y tioxo (S=) . El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o varias moléculas de solvente. Esta asociación física incluye varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de solvente están incorporadas en el reticulado de cristal del sólido cristalino. El término "solvato" abarca tanto solvatos aislables como solvatos en fase de solución. Solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde las moléculas de solvente son H20. El término "profármaco" se refiere a una forma del compuesto de la fórmula I adecuada para su administración a un paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica exageradas y similares, y que es efectiva para el uso contemplado, dichos profármacos incluyen quetales, esteres y formas switeriónicas . Un profármaco es transformado in vivo para proporcionar el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión completa se encuentra en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems [profármacos como sistemas novedosos de administración], vol. 14 de A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design [vehículos reversibles en diseño de fármaco], American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. La expresión "grupo de protección de ácido" se refiere a un grupo fácilmente removible del cual se sabe en la técnica que protege un grupo ácido contra una reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y de preferencia para que sea selectivamente removibie. El uso de grupos de protección de ácido es bien conocido en la técnica para la protección de grupos de ácido carboxílico contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético, y muchos de estos grupos de protección son conocidos de los expertos en la materia, y han sido ampliamente utilizados en la protección de grupos carboxilo en los ámbitos de la penicilina y de la cefalosporina, de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 3,840,556 y 3,719,667, cuyas divulgaciones se incorporan aquí por referencia. Para grupos protectores adecuados, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" [grupos protectores en química orgánica], John Wiley and Sons, 1991. Ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen esteres como por ejemplo metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, fenacilo sustituido e insustituido, 2, 2, 2-tricloroetilo, ~~- "Ja--**" tere-butilo, cinamilo, dialquilaminoalquilo (por ejemplo, dimetilaminoetilo y similares), trimetilsililo, y similares; alquilo inferior Ci a Cs (por ejemplo, metilo, etilo o butilo terciario y similares) ; y amidas e hidrazidas, incluyendo N,N-dimetilamida, 7-nitroindolilhidrazida, N-fenilhidrazida; y bencilo y derivados sustituidos de bencilo de los mismos tales como grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares; grupos alcanoiloxialquilo tales como pivaloiloximetilo o propioniloximetilo y similares; aroiloxialquilo tales como benzoiloxietilo y similares; alcoxicarbonilalquilo como por ejemplo metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxi-carbonilmetilo y similares; alcoxicarboniloxialquilo, como por ejemplo t-butiloxicarboniloximetilo y similares; aicoxicarbonilaminoalquilo como por ejemplo t-butiloxicarbonilaminometilo y similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo como por ejemplo metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo tales como acetila inometilo y similares; heterociclilcarboniloxialquilo como por ejemplo 4-metilpipera-zinilcarboniloximetilo y similares; dialquilaminocarbonilalquilo como por ejemplo dimetilaminocarbonilmetilo y similares; (5- (alquilo inferior) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) alquilo, como por ejemplo (5-t-butil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo y similares; y (5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) alquilo, como por ejemplo (5- ln? ? ,i „ . fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo y similares. La expresión "grupo de protección de amina" se refiere a un grupo fácilmente removible del cual se sabe en la técnica que protege un grupo amino contra una reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y de preferencia selectivamente removible. El uso de grupos de protección de amina es bien conocido en la técnica para la protección de grupos amina contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de tales grupos de protección se conocen; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis [grupos protectores en síntesis orgánica], 2da. edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia.
Grupos de protección de amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetiio, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoiio, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi, incluyendo etoxicarbonilo; 9-fluorenilmetoxicarbonilo; 2, 2, 2-trifluoroetoxicarbonilo; 2-trimetilsililetoxicarbonilo; viniloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo (BOC); 1,1-dimetilpropiniloxicarboniio; benciloxicarbonilo (CBZ) ; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2, 4-diclorobenciloxicarbonilo, y similares. *c.jcasg La expresión "grupo de protección de amina lábiles para ácidos" se refiere a un grupo de protección de amina de conformidad con lo definido arriba que es fácilmente removido por tratamiento con ácido mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo de protección de amina lábiles para ácido preferido es terc-butoxicarbonilo (BOC) . La expresión "grupo de protección de amina lábil para la hidrogenación" significa un grupo de protección de amina como se definió arriba el cual es fácilmente removido por hidrogenación mientras permanece relativamente estable a los demás reactivos. Un grupo de protección de amina lábil para la hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ) . La expresión "grupo de protección de ácido lábil para la hidrogenación" se refiere a un grupo de protección de ácido de conformidad con lo definido arriba que es fácilmente removido por hidrogenación mientras permanece relativamente estable a otros reactivo_s. Un grupo de protección de ácido lábil para la hidrogenación preferido es el bencilo. Un "grupo de protección de tioles" se refiere a un grupo de protección de tioles fácilmente removido por ciertos reactivos mientras es relativamente estable para otros reactivos. El uso de grupos de protección de tioles es bien conocido en la técnica para la protección de grupos tioles contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético, y muchos de estos grupos de protección son conocidos; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, [grupos protectores en síntesis orgánica], 2da. edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. Grupos de protección de tioles ejemplares son tritilo (Trt) , acetamidometilo (Ac ) , y similares. Un "grupo de protección de hidróxi" se refiere a un grupo de protección de hidróxi fácilmente removido por ciertos reactivos mientras es relativamente estable para otros reactivos. El uso de grupos de protección de hidróxi es bien conocido en la técnica para la protección de grupos hidróxi contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético, y muchos de estos grupos de protección son conocidos; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis [grupos protectores en síntesis orgánica], 2da. edición, John Wiley & Sons, Nueva York, (1991), cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. Grupos de protección hidróxi ejemplares son t-butilo, bencilo, tetrahidropiranilo, y similares. MODALIDADES PREFERIDAS Una modalidad preferida de la presente invención es un método para el tratamiento de una condición fisiológica capaz de ser modulada por la inhibición de la actividad de factor Xa mediante la administración a un paciente que padece de dicha condición fisiológica de una cantidad efectiva del compuesto .,j ? .a de la fórmula I . Una modalidad preferida de la presente invención es un método para tratar una condición fisiológica que puede ser modulada mediante la inhibición directa tanto de factor Xa como de factor lia (trombina) , mediante la administración a un paciente que padece de dicha condición fisiológica de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula 1. Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde n es 1. Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde W es H, alquilo inferior, alcoxi, F o Cl . Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde R es arilo, heteroarilo o heterociclilo; con mayor preferencia, R es fenilo sustituido. Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde R es (fenilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido (fenilo sustituido con heteroarilo) opcionalmente sustituido (heteroarilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido o bien (heteroarilo sustituido por heteroarilo) opcionalmente sustituido (en donde la expresión "opcionalmente sustituido" después del término entre paréntesis indica que las porciones fenilo o heteroarilo podrían estar adicionalmente sustituidas de conformidad con lo indicado por sus definiciones) .
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde W = H. Otro compuesto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I en donde R" es hidrógeno. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde R- y RJ conjuntamente son = NR4. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno o hidróxi, con mayor preferencia, R4 es hidrógeno. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde RD es alquilo; con mayor preferencia, R° es metilo. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde tanto R6 como R son hidrógeno. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde L" es alquileno; con mayor preferencia, L" es etileno. Otro compuesto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I, en donde L" es alquileno-C (0) - o bien alquileno-O- . Otro compuesto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I, en donde L2 está ausente o bien es alquileno. Otro compuesto preferido de la presente invención es un UÍ*k.?* A * S-.J,*.!. ****?¿*******?**** compuesto de la fórmula I en donde L2 está ausente. Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde X' es 0. Otro compuesto preferido de la presente invención es un 5 compuesto de la fórmula I en donde Q es -NR8C0-, -CONR8-, - NR8S02- o bien -S02NR3-; con mayor preferencia, Q es -NR'CO- . Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde tanto R8 como R8' son hidrógeno. 10 Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde m es 2. Dentro del alcance de la fórmula I se encuentran compuestos en donde R2 y R3 juntos son =NR4, en donde R4 es R502C-, R50-, ciano, R°C0-, alquilo inferior opcionalmente sustituido, 15 nitro, o bien R°R7N- . Tales derivados pueden comprender ellos mismos el compuesto biológicamente activo útil para el tratamiento de una condición fisiológica que puede ser modulada por la inhibición de la actividad de factor Xa por su administración a un paciente que padece de dicha condición 20 fisiológica, o bien pueden actuar como profármacos para tales compuestos biológicamente activos que son formados a partir de ellos en condiciones fisiológicas. Compuestos individuales de conformidad con la presente invención incluyen los siguientes: 25 (2- [5-carbamimidoil-2, 3-d?hidrobenzofuran-3-il] etil) amida de ácido 5- (piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico; 4-terc-butil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3- il] etil) benzamida; 4- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3- 5 dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (3-amino-propil) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (N-fenil-amino) -benzamida; 10 N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (fenoxi) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (N,N-dietilamino) -benzamida; N- [ 2- ( 5-carbamimidoil-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil ] -4- 15 ( fenoxi ) -benzamida; amida de ácido N- [2- ( 5-carbamimidoil-2 , 3-dihidro-benzofuran- 3-il ) -etil] -2-metil-3-fenil-prop-2-enoico; amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il)-etil] -10-ciano-decanoico; 20 N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- oxo- (4-metoxi-fenil) -butiramida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (1- metil-pirrol-2) -carboxamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - 25 (2, 2-difenil) -propionamida; ^**íß* S?Ím t iáß^Á?..**Í? ,. **, * **A *i*,? , a»-»M¡».k» , *M . t t 4 -alMifeBtfttte N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil]- (2- (4-cloro-fenoxi) -2-metil-propionamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- [4-fenil] -fenil) -acetamida; amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il) -etil] -3- [3, 4-dimetoxi-fenil] -prop-2-enoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (ácido 5-oxo-5-fenil-pentanoico) amida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - xantin-9-carboxamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - amida de ácido 5- [1, 2] ditiolan-3-il-pentanoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -5- metoxi-indol-2-carboxamida; amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il) -etil] -3, 4-metilendioxi cinámico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3- quinolin-carboxamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - amida de ácido 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- [4-ciano-fenoxi] -2-metil-propionamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (4-oxo-3, 4-dihidro-ftalazin-l-il) -acetamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] -tiofen-1-carboxíl?co; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4, 5-dimetil-l-fenil-pirrol-3-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-l, 4a-diaza-fluoren-3-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 6- (1-pirazol) -nicotínico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-nitro-4- (1-pirazol?l) benzoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido N-tosil-3-pirrol-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxíl?co; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-terc-butil-2, 6-dimet?l-ciclohexancarboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l- (3-trifluorometil-fenil) -4, 5-dihidro-lH-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico; 2-bencilsulfanil-N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -propionamida; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida ßHfffei de ácido 4-butil-ciclohexancarboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxíiico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -6-pirrol-1-il-nicotinamida; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carboxílico; (S) -2- (6-metoxinaftil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) propionamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -3-clorobenzotiofen-2-carboxamida; 4-benciloxi-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 4- (4-n-propilfenil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 2-metiltio-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 3- (4-piridil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) acrilamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -4-terc-butilciclohexancarboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -5-metilindol-2-carboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) quinolin-6-carboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzotiofen-2-carboxamida; 2-pirrolil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 4-metil-2— fenil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -1,2, 3-triazol-5-carboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -ftalid-3-acetamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- ( fenil) -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-3-il) -benzamida; 4- (1-aminometil-ciclopentil) -?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-?-oxid-3-il) -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-4-il) -benzamida; ?- [2- ( 5-carbamirt?idoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil ] -4- ( 6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -benzamida; ?- [2- ( 5-carbamimidoil-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil ] -4- ; .. t t.^.^^» -^~i - a , > a^a -^-atÉ [ (3- (aminometil) -fenil] -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-4-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida; N- [bifenil-4-il-metil] -2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuranil) acetamida; N-[bifenil-4-il]-2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuranil) acetamida; 3- (3-bifenil-4-ilmetil-ureido-metil) -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxamidina; 3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il-oxo-etil] -2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidina; 3- {2- [4- (1, 1-dimetilpropil) bencensulfonilamino] etil} -5-carbamimidoil-2, 3-dih?drobenzofurano; y 3- [2- (7-clorobenzo [1,2,5] oxadiazol-5-sulfonilamino) etil] -5-carbamimidoil-2 , 3-dihidrobenzofurano . Especies más preferidas de conformidad con la presente invención son los siguientes compuestos: (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) amida de ácido 5- (piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico; 4-terc-butil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 4- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (3-amino-propil) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- ( fenil) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-3-il) -benzamida; (1-aminometil-ciclopentil) -N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-N-oxid-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-?l) -etil] -4- (piridin-4-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (6-oxo-l, 6-dih?dro-piridin-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimido?l-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- [ (3- (aminometil) -fenil] -benzamida; N- [2- (5-carbamim?doil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-?l) -etil] -4-(piridazin-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-4-il) -benzamida y N- [2- (5-carbamimidoíl-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida. Se debe de entender que esta invención abarca todas las mt*a combinaciones apropiadas de los agrupamientos particulares y preferidos mencionados aquí. Compuestos de la fórmula I pueden ser preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, nos referimos a métodos utilizados a la fecha o descritos en la literatura, o bien por métodos de conformidad con la presente invención de conformidad con lo descrito aquí. Como se emplea aquí, los siguientes reactivos, solventes y términos se identifican por las abreviaturas indicadas a continuación: ácido acético (AcOH o HOAc) ; anhídrido acético (Ac^O) ; acetamidometilo (Acm) ; bencilo (Bn) ; t-butoxicarbonilo (Boc) ; 2- (4-bifenilil) -prop-2-il 4' -metoxicarbonilfenilcarbonato (Bpoc) ; carbamato de bencilo (CBZ); n-butillitio (n-BuLi) , nitrato de cerio amonio (CAN); ciclopropilo (Cp) ; 1,5-diazabiciclo [4.3.0] nona-5-eno (DBN) ; 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU); diclorometano (DCM); dietilazodicarboxilato (DEAD) ; diciciohexilcarbodiimida (DCC); hidruro de diisobutilalu inio (DIBAL); N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) , diisopropiletilamina (DIEA) ; N,N-dimetilanilina (DMA); 1, 2-dimetoxietano (DME); N,N-dimetilformamida (DMF) ; azodicarboxilato de dietilo (DEiD) ; 4-dimetilaminopiridina (DMAP); 1, 3-dimetil-3, , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) ; sulfóxido de dimetilo (DMSO); N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-l, 2-dihidroquinona ^A^aa (EEDQ) , equivalente (eq.); etilo (Et) ; etanol (EtOH) ; dietiléter (Et20) ; trietilamina (Et3N) ; acetato de etilo (EtOAc); hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil- carbodiimida (EDC) ; hexametilfosforamida (HMPA) ; bombardeo de 5 átomos rápidos (FAB); 2-furanmetiloxicarbonilo (Foc) , ácido acético (HOAc) ; cromatografía de líquidos de alto desempeño (HPLC) ; di-isopropiletilamina (base de Hunigs) ; hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il-l, 1, 3, 3- tetrametiluronio (HATU); hexafluorofosfato de 0-(7- 10 azabenzotriazol-l-il-1, 1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio (HapyU) ; hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3- bis (pentametilen) uronio (HApipU) ; hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il) -1, 3-dimetil-l, 3-trimetilenuronio (HAMTU) ; acetato de isopropilo (iPrOAc) ; hexafluorofosfato de 15 0-benzotriazolil-l-il-l, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU) ; hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ; iso-propanol (iPrOH); bis (trimetilsilil) amida de potasio (KHMDS); bis (trimetilsilil) amida de litio (LHMDS); metilo (Me); metanol (MeOH) ; ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) ; cloruro 20 de metansulfonilo (cloruro de mesilo o MsCl) ; p- etoxibenciloxicarbonilo (Moz) ; bis (trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS) ; N-metilpirrolidina (NMP) ; fenilo (Ph) ; piridina (Py) ; temperatura ambiente (r.t.); t-butilmetiléter (TBME) ; benzotriazolil-il-1, 1, 3, 3-bis (tretrafluoroborato de 25 tetrametilenuronio) (TBTU) ; carbonato de 2- ^^ßmgttsíii?f?m^?i? ?^?*. (trimetilsilil) etilo (TEOC) ; tetrahidrofurano (THF); ácido trifluoroacético (TFA) ; tetrametilendiamina (TMEDA) ; tri etilsilano (TMS) ; cloruro de p-toluensulfonilo (cloruro de tosilo o TsCl) ; ácido p-toluensulfónico (TsOH) ; tritilo (Trt) ; y ácido p-toluensulfónico (p-TSA) . La práctica de esta invención incluye la síntesis de dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos de varias maneras. En principio, esto puede lograrse mediante la funcionalización de precursores específicos seguido por síntesis de anillo o por derivación de un sistema de anillo preformado. Existen numerosos enfoques para la síntesis y funcionalización de los heterociclos mencionados arriba en la literatura química. A título de ejemplos, véase Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensiva Heterocyclic Chemistry II, vol. 2 y vol. 5. Elsevier Science 1996 y referencias mencionadas ahí. Un protocolo sintético particularmente útil con relación a la presente invención se muestra en el esquema 1. Esquema 1 xilo protesido, amina o amina protegida . Y = H, Br, CN o CHO ^ to^^^?g En este enfoque, el anillo heterociclico requisito es construido a partir de un fenol sustituido mediante (1) formación de un éter de arilo alílico. (2) Rearreglo de Claisen de este éter alilico con el objeto de proporcionar el fenol sustituido por olefma correspondiente. (Lutz, R.P. Chem . Rev. 1984, 84, 205. En ciertos casos puede ser conveniente proteger el hidroxilo fenólico con un grupo de protección temporal en esta etapa) . (3) Conversión de la olefma en un alcohol, haluro de alquilo o sulfonato. (4) Cierre de anillo del producto resultante (después de la desprotección del fenol en caso aplicable) . La formación de un éter de aplalilo a partir de un fenol . ^^JBa puede efectuarse empleando condiciones de alquiación de fenol estándares utilizando una base, como por ejemplo hidruro de sodio THF, DME, DMPU, DMF, DMSO, HMPA, o bien carbonato de potasio, en un solvente como por ejemplo THF, DME, DMPU, DMF, DMSO, HMPA, o una mezcla de los mismos y un haluro alílico o sulfonato apropiado. Alternativamente, esta transformación puede efectuarse por medio de una eterificación de Mitsunobu (Mitsunobu, 0., Synthesis, 1981, 1) de un fenol con un alcohol alílico apropiado. La síntesis de los alcoholes alílicos/haluros/sulfonatos requeridos puede efectuarse empleando transformaciones estándares de grupos funcionales (ver Larock, C.L. Comprehensi ve Organic Transf 'ormations, VCH Publishers 1989) tales como se muestra en el esquema 2. Esquema 2 = tosilato, Br La conversión de una olefina en un alcohol puede efectuarse ya sea por una secuencia estándar de oxidación por hidroboración (paso 3a, esquema 1) . A título de ejemplos, ver (a) Beletskaya, I; Pelter, A. Tetrahedron, 1997, 53, 4957 y referencias mencionadas ahí; (b) Brown, H.C.; Kramer, G.W.; Levy, M.B.: Midland, M.M., Organic Synthesis via Boranes, Wiley Interscience, N.Y. 1973] o bien mediante disociación 5 oxidante de la olefina con un reactivo como por ejemplo ozono en diclorometano seguido por reducción del ozónido resultante con borohidruro de sodio en metanol (paso 3b, esquema 1) . En situaciones en las cuales el uso del ozono es inconveniente, la disociación oxidante del enlace de olefina puede también 10 efectuarse como reactivo como por ejemplo tetróxido de osmio catalítico/periodato de sodio en un solvente como por ejemplo t-butanol/agua o bien THF/agua, aproximadamente a temperatura ambiente. La conversión de un alcohol en el sulfonato correspondiente puede efectuarse mediante tratamiento por 15 ejemplo con cloruro de toluensulfonilo/DMAP y una base como por ejemplo trietilamina o bien diisopropiletilamina en un solvente como por ejemplo diclorometano, DMF o piridina a temperatura ambiente o bien aproximadamente a temperatura ambiente. El haluro correspondiente puede colocarse por 20 tratamiento del alcohol con un sistema de reactivo como por ejemplo NBS/Ph3P, NCS/Ph3P, I¿/Ph3P/imidazol, CBr4/Ph3 P. Para una reseña, véase Castro, B.R. Org. React . , 1983, 29, 1). El cierre de anillo puede efectuarse en un fenol por eterificación de Mitsunobu o bien en un sulfonato fenólico o 25 haluro empleando las condiciones estándares de alquilación fenólica descritas arriba. Claramente, en situaciones en las cuales -L-X es, (CH2)-OH o bien puede ser convertido en (CH:)nOH, este residuo puede también ser utilizado para efectuar un cierre de anillo (esquema 1, paso 5) y generar un heterociclo con una cadena lateral de olefina. Un enfoque alternativo a los benzopiranos y dihidrobenzofuranos incluye el uso de un éter de orto-yodo-fenilo como precursor heterocíclico (esquema 3) . El cierre de anillo es iniciado por intercambio de halógeno de metal utilizando un reactivo como por ejemplo BuLi en THF o éter, generalmente a una baja temperatura como por ejemplo -78° C a -100° C. Los éteres de arilo requeridos para este enfoque pueden ser preparados por alquilación del orto-yodo-fenol con un but-2-enoato de g-bromo como por ejemplo 4-bromo-crotonato de metilo, o bien mediante eterificación de Mitsunobu con un 5-hidroxi-pen-2-enoato (Gabriele, B.; Salerno, G.; Costa, M.; Chiusoli, Gian P. J. Mol . Ca tal . A : Chem . , 1996, 111, 43). Esquema 3 n = 1.2 ié a El cierre de anillo de un yodo-alqueno como por ejemplo A (esquema 3) puede también ser efectuado en condiciones de radicales libres empleando un reactivo como por ejemplo hidruro de tributilestaño en un solvente como por ejemplo 5 benceno a una temperatura superior a aproximadamente 55° C en presencia de un iniciador como por ejemplo AIBN (2,2'- azobixixobutironitirlo) o bien peróxido de benzoilo. Las cadenas laterales heterocíclicas incorporadas de conformidad con lo descrito arriba pueden contener, o bien 10 pueden ser convertidas en varios grupos funcionales (utilizando uno o varios pasos) incluyendo aminas, alcoholes, aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, esteres, olefinas, amidas, imidas, uretanos, carbamatos, sulfonamidas, sulfonas, sulfóxidos y sulfuros. Estas interconversiones emplean 15 métodos sintéticos estándares descritos en la literatura química. (A título de ejemplo, ver Larock, C.L. Comprehensiva Organic Trans forma tions, VCH Publishers 1989 y Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protecti ve Groups ín Organic Synthesi s, John Wiley Publications 1991) . En particular, un alcohol en la 20 cadena lateral puede ser convertido en la amina correspondiente por una secuencia (esquema 4) que incluye (1) la formación de un derivado de haluro o sulfonato como se describió arriba. (2) La reacción de este producto con azida de sodio en un solvente como por ejemplo DMF, 25 dimetilacetamida, DMPU o etanol a una temperatura comprendida a,^aMáaaMiMaiaiaÍaMÍfcai. t * * ** , . ..* * . , . , _ *f..^.^...,^******?* entre 20 y 80° C y (3) la reducción de la azida resultante con un reactivo como por ejemplo trifenilfosfina/agua en THF o, alternativamente, eterato de trifluoruro de boro/1, 3- propan-ditiol en un solvente como por ejemplo diclorometano. Esquema 4 OH NH2 BF j / HSCH 2CH 2CH 2SH n = 1, 2 Una funcionalidad amino puede también ser introducida en la cadena lateral de heterociclo (esquema 5) mediante la conversión de un alqueno de cadena lateral apropiado, primero en un alcohol, utilizando una secuencia de oxidación de hidroboración, de conformidad con lo previamente descrito, y después oxidación del alcohol en la cetona correspondiente utilizando cualesquiera de numerosos reactivos de oxidación comunes tales como reactivo de Swern. (Para ver una reseña, ver Hudlicky, T. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Publications 1990) . Esto es seguido por aminación reductora de la cetona (Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C.A. Reductions in Organic Synthesis, ACS Symp. Ser., 641, p201, ACS ÜitiÉÜiÉ^^ Publications 1996) con una amina apropiada y un agente reductor, como por ejemplo cianoborohidruro de sodio o bien triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente como por ejemplo metanol, THF, acetonitrilo, HMPA, o agua, ya sea solos o bien como co-solventes . En ciertos casos, la funcionalidad amina puede ser parte de la cadena lateral heterocíclica, en dicho caso se formará un anillo, dicho anillo contiene una amina secundaria o terciaria) . Esquema 5 n = 1,2 Otro método conveniente para introducir una funcionalidad amino en la cadena lateral incluye el tratamiento de un ácido carboxílico de cadena lateral con azida de difenilfosfoplo y una base como por ejemplo trietilamina o bien diisopropilamina, en un solvente, como por ejemplo diclorometano, THF, tolueno o benceno, a una temperatura habitualmente entre 0° C y a temperatura ambiente. (Para una reseña, ver Banthrope, The Chemi stry of the Azído Group S. Patai Ed. Wiley Interscience N.Y. 1971). Un termoanálisis t.I ¿ a . ^.^^¡~* subsecuente de la azida de acilo resultante (a una temperatura de 140° C) en presencia de un alcohol, como por ejemplo t-butanol, alcohol bencílico o alcohol alílico, ofrece el carbamato correspondiente, que puede ser disociado en la amina utilizando química de grupo de protección estándar. La termólisis de la azida de acilo en ausencia de un alcohol produce el isocianato correspondiente, que puede reaccionar subsecuentemente con varias aminas para proporcionar uretanos. (Para una modificación que proporciona también una preparación conveniente de ar.inas secundarias, véase Pfister, J.R.; Wymann, W.E. Synthesi s 1983, 38). Alternativamente, se puede incorporar uretar.o por reacción de una funcionalidad amino de cadena lateral con un isocianato apropiado. Una funcionalidad imida puede ser introducida por reacción de un alcohol de cadena lateral con una imida N-insustituida, preformada, empleando un reactivo de Mitsunobu (Mitsunobu. O., ßynthesis, 1981, 1). La imida, formada de esta manera, puede también ser convertida en la amina correspondiente mediante el tratamiento cora una hidracina en un solvente como por ejemplo etanol. Alternativamente, el grupo imida puede ser introducido por acilación de una amida de cadena lateral con un cloruro de ácido (o bien un éster activado) en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio. Un enlace de amida puede ser introducido er. la cadena lateral *t* * * £ **i de heterociclo por reacción de una amina (introducida empleando un método de conformidad con lo descrito arriba) con un ácido carboxílico. Condiciones adecuadas para efectuar esta transformación involucran la activación del ácido con un reactivo como por ejemplo cloruro de tioniio, ciorofor ato de isopropilo, oxalilcloruro/DMF, TBTU, DCC, DICC/HOBT, CDI, BOP, EEDQ o PyBroP, habitualmente en presencia de una base como por ejemplo trietilamina, diisopropil-etilamina y/o DMAP, en un solvente como por ejemplo diciorometano, DMF, dimetilacetamida o DMPU, o bien arriba de la temperatura ambiente (para reseñas, ver (a) Blackburn, C; Kates, S.A. Methods Enzymol . 1997, 289, 175, (b) Bodanszky, M.; Trost, B.M. Principi es of Peptide Synthesi s 2da. edición, Sppnger Verlag, N.Y. 1993) . La orientación reversa de la unidad de amida puede ser preparada por reacción de una cadena lateral de heterociclo, que contiene una funcionalidad de ácido, con una amina. Una funcionalidad de ácido puede ser formada en la cadena lateral por oxidación de un alcohol de cadena lateral, primero en el aldehido, seguido por la oxidación dei aldehido en el ácido carboxílico correspondiente. Un reactivo particularmente adecuado para esta transformación es el clorato de sodio (Lidgren, B.O.; Hilsson, T. Acta . Chem. Scand. 1973, 58, 238) . Alternativamente, se puede generar un aldehido por oxidación de una olefina, empleando tetróxido de osmio con un co-catalizador, como por ejemplo periodato de Í*t..taS¿ . •* .& * , í la ********. ***.. sodio, en un solvente, como por ejemplo THF/agua o t- butanol/agua. Un ácido carboxílico puede también ser obtenido por disociación de un éster apropiado de conformidad con una metodología de grupo de protección estándar. Un enlace de sulfonamida puede ser introducido en la cadena lateral por reacción de una funcionalidad amino de cadena lateral con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, como por ejemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o bien hidróxido de sodio, en un solvente, como por ejemplo diclorometano, piridina, DMF o un alcohol como por ejemplo etanol o iso-propanol . La orientación reversa del enlace de sulfonamida puede ser producida por el método de Liskamp (Moree, W.J.; Van der Marel, G.A.; Liskamp, R.J. J. Org. Chem . 1995, 60, 1995) a partir de un tioacetato de cadena lateral. La funcionalidad tioacetato puede ser preparada por desplazamiento de un haluro o sulfonato con tioacetato de sodio en un solvente como por ejemplo DMF, DMPU, HMPA o DMSO. Un enlace sulfuro puede ser incorporado en la cadena lateral por saponificación del grupo funcional tioacetato, seguido por alquilación del tiol resultante con un haluro de alquilo apropiado o sulfonato (como por ejemplo tosilato, triflato o mesilato) . Alternativamente, el enlace sulfuro puede estar incorporado por reacción directa de un cloruro, bromuro, yoduro, tosilato o mesilato de alquilo de cadena lateral con un ion tiolato en un solvente como por ejemplo benceno, DMF, DMPU, HMPA o DMSO. En ciertos casos, un sulfuro puede ser formado a partir de un disulfuro y un alcohol de cadena lateral en presencia de tributilfosfina en un solvente como por ejemplo THF. Las funcionalidades sulfóxido y sulfona de cadena lateral correspondientes pueden ser introducidas por oxidación leve de los sulfuros con un reactivo oxidante como por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano, cloroformo o benceno a temperatura ambiente o bien debajo de la temperatura ambiente. Un enlace de éter puede ser preparado a partir de la reacción de un alcohol de cadena lateral con un haluro de alquilo, sulfonato, o cetona a, ß-insaturada y una base, como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, en un solvente como por ejemplo DMF, DMSO, THF, DMPU o HMPA (para una reseña, ver Comprehensi ve Organic Chemi stry vol 1, p 799, Ed. Barton, D.; Ollis, W.D., Pergamon Press, 1979). Alternativamente, un enlace de éter puede ser obtenido empleando un haluro de alquilo de cadena lateral, sulfonato o cetona a, ß-insaturada de un alcohol apropiado en las mismas condiciones. Otro método de formación de éter incluye la formación de un tiono-éster a partir de un éster de cadena lateral o lactona por reacción con un reactivo de tionación, como por ejemplo reactivo de La esson (para una reseña, ver Cava, M.P.; Levinson, M.I. Tetrahedron, 1985, 41, 5061), seguido por reducción del grupo tiono con un agente reductor de hidruro como por ejemplo hidruro de tributilestaño, habitualmente en presencia de un iniciador de radicales libres, como por ejemplo AIBN. La introducción de un nitrilo puede lograrse por conversión 5 de un aldehido en la oxima correspondiente por reacción del aldehido con un hidrocloruro de hidroxilamina (esquema 6) en un solvente, como por ejemplo DMF, tolueno o xileno, en presencia de un catalizador, como por ejemplo ácido toluensulfónico y un desecante, como por ejemplo sulfato de 10 magnesio según el método de Ganbao y Palomo (Ganbao, I.; Palomo, C. Syn . Commun . 1983, 13, 219. Para alterativas a este procedimiento, véase Wang, E-C; Lin, G-J. Tetrahedron Lett . 1998, 39, 4047 y referencias mencionadas ahí) . El calentamiento de la oxima con estos reactivos a una 15 temperatura comprendida entre aproximadamente 80° C y 150° C resulta después en una deshidratación para formar el nitrilo correspondiente . Esquema 6 NH2OH(HCi) (1 eq) / TsOH / MgSQ4 después calentar n = 1. 2 25 La introducción de un grupo nitrilo para a la funcionalidad oxígeno del anillo heterocíclico puede efectuarse a través de una secuencia (esquema 7) que incluye el tratamiento con bromo en un solvente, como por ejemplo ácido acético o cloroformo. El bromuro de arilo resultante puede ser después convertido en el derivado ciano correspondiente empleando cianuro de zinc y un catalizador de palacio, de preferencia tetraquis (trifenilfosfina) paladio (o) er* DMF a una temperatura comprendida entre 70 y 90° C (Tschaen; D.M.; Desmond, R.; King, A. O.; Fortín, M.C.; Fipik, B.; King, S . ; Verthoeven, T.R. Syn . Commun . , 1994, 24, 887). Esta conversión puede también efectuarse empleando cianuro de cobre en un solvente co o por ejemplo DMF, a temperaturas elevadas generalmente mayores que 120° C (Ellis, G.P.; Romney-Alexander, T.M.; Chem . Rev. , 1987, 8", 779). Esquema 7 n = 1, 2 Una modalidad particular de la presente invención emplea dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos con una cadena lateral que contiene una porción bi-aromática, por ejemplo, un grupo biarilo, biheteroarilo, arilo sustituido con un i?-A-i i ±<¿ • • ^ grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo sustituido con un grupo arilo. Porciones bi-aromáticas pueden prepararse mediante el acoplamiento cruzado (esquema 8) de un haluro de arilo (o bien heteroarilo) apropiadamente sustituido c bien triflatos de arilo (o bien heteroarilo) apropiadamente sustituido con un arilo (o bien heteroaril) organometálico (más frecuentemente derivado de zinc, boro, magnesio o estaño) bajo catálisis por Pd(o) o Ni (o). Para ejemplos ae tales reacciones de acoplamiento cruzado y condiciones, ver Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley Publications, 1996. Esquema 8 arilo o arilo o arilo o arilo o heteroarilo heteroarilo heteroarilo heteroarilo X • Br. I Oj S« M » Z n . ß Mg. Su Los heterociclos sustituidos por arilo y heteroarilo pueden también prepararse por síntesis de anillo directa. Se conoce una amplia gama de métodos y condiciones para este tipo de procesos en la literatura química (por ejemplo, ver Katritzky, A.R.; Ress, C.W.; Scrive, E.F.V. Eds.
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996) . En otra modalidad de esta invención, la cadena lateral de hidrobenzofurano/benzopirano contiene un grupo arilo sustituido. Un sustituyente de grupo arilo particularmente útil comprende una cadena de 1, 1-dimetilalquilo (figura 1) sustituida adicionalmente con una propiedad heteroátomo (como por ejemplo amina, amida, sulfonamida, carbamato o uretano) , un grupo heteroátomo (como por ejemplo un diol o aminoalcohol) o un heterociclo (por ejemplo imidazol) . Figura 1 Estos sistemas pueden ser preparados a partir de éster de metilo de ácido 2- (4-furan-2-ilfenil) -2-metilpropiónico, éster de metilo de ácido 2- (4-bromofenil) -2-metilpropiónico (ver sección de experimentos) o bien 4-bromofenilacetonitrilo como se muestra en los esquemas 9 y 10. Específicamente, el tratamiento de éster de metilo de ácido 2- (4-furan-2-ilfenil) -2-metilpropiónico (1, esquema 9) con metillitio en presencia de hexametildisilazida de litio, a temperatura ambiente o por debajo de la temperatura ambiente, y la reacción del enolato resultante con cloruro de TMS proporciona el éter de silenol correspondiente. La reacción de este producto intermedio con 1 eq de bromo a baja temperatura (típicamente -78° C) proporciona la a-bromocetona (2). Este compuesto puede ser tratado con formamida a temperaturas elevadas (de aproximadamente 50° C a 180° C) para proporcionar el imidazol correspondiente (3) . Alternativamente, una a-bromocetona (2) puede reaccionar con azida de sodio seguido por reducción con borohidruro de sodio para proporcionar el aminoalcohol (5) . Después de la protección del aminoalcohol como un derivado de BOC de ia amina y un t-butil di-metilsililéter (TBS éter) del alcohol, el anillo de furano en (5) puede ser disociado de manera oxidante con el objeto de proporcionar el derivado de ácido benzoico (6) utilizando tricloruro de rutenio catalítico/periodato de sodio (un procedimiento similar puede ser utilizado para preparar ácido (4) a partir de furano (3)). Estas unidades de ácido benzoico pueden ser después unidas a los andamios de dihidrobenzofurano o benzopirano a través de la formación de enlace amida de conformidad con lo descrito arriba. Esquema 9 ? '?vi ,? a /HNR"R:/base 1. UAIH « 2.Swem 3. WMQ C (9)X-0 . O.X'H Formamida Adicionalmente, el éster de metilo en (1) puede ser convertido en una olefina de la fórmula general (7) empleando una secuencia que incluye reducción con hidruro de litio aluminio en un solvente como por ejemplo THF o éter seguido por oxidación del alcohol primario resultante en el aldehido *»»*^».*a« correspondiente y olefinación de Wittig o Horner-Emmons (para una reseña, ver Cadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesi s , Academic Press, 1979) . En el caso del compuesto de olefina en donde R = OMe, este sistema puede ser hidrolizado en el aldehido correspondiente con HCl diluido y después oxidado en el ácido carboxílico (8) de conformidad con lo descrito previamente. La formación de amida en (8) produce (9) que puede ser reaccionado adicionalmente con un reactivo como por ejemplo borano en THF con el objeto de proporcionar las aminas (10) . Una disociación oxidante subsecuente del anillo de furano en estos sistemas, de conformidad con lo descrito arriba, proporciona el grupo funcional ácido el cual es después acoplado al andamio heterocíclico . Alternativamente, (esquema 10) el tratamiento de éster de metilo de ácido 2- (4-bromofenil) -2-metilpropiónico (11) con hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura de -78° C en diclorometano seguido por oxidación de Swern del alcohol resultante y reacción de Wittig en el aldehido proporciona la olefina extendida de una cadena de - carbono (12) . La osmilación de esta especie (12), seguido por la protección del diol resultante como un acetonido (13) permite la introducción del punto de fijación de ácido carboxílico para acoplamiento con los andamios de dihidrobenzofurano y benzopirano.
IÍ? ? * Í. Í •&*i*?*.i.
Esquema 10 3 . BuLi después C02 Además, unidades de amina derivadas tales como (16) pueden ser preparadas a partir de acetonitrilo de 4-bromofen?lo (14; por una secuencia que incluye la metilación, después introducción del furano con el objeto de proporcionar (15), reducción del nitrilo en (15) seguido por derivación de amina con un carbonato, ácido carboxílico, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o isonitrilo y finalmente disociación oxidante del anillo de furano.
Ciertas modalidades preferidas de esta invención incluyen estructuras que contienen un grupo funcional amidina. Este grupo puede ser fácilmente preparado a partir de un nitplo (esquema 11) empleando numerosos procedimientos estándares (a título de ejemplos, véase Judkins, B.D.; Alien, D.G.; Cook, T.A.; Evans, B.; Sardharwala, T.E. Syn . Comm . 1996, 26, 4351 y referencias ahí) . En particular, el tratamiento del nitrilo (17) con HCl en un solvente como por ejemplo metanol o etanol a una temperatura ambiente o bien por encima de la temperatura ambiente ofrece el producto intermedio de éster de imidato que puede ser después convertido en la amidina (18) por tratamiento con amoniaco o una alquilamma en un solvente como por ejemplo metanol o etanol. Alternativamente, la reacción del nitplo con sulfuro de hidrógeno en un solvente como por ejemplo pipdina, seguido por alquilación de la tioamida resultante con un agente de alquilación como por ejemplo yoduro de metilo en un solvente como por ejemplo acetona a una temperatura ambiente o a una temperatura superior a la temperatura ambiente y el tratamiento de este producto con amoniaco o acetato de amonio en un solvente como por ejemplo metanol a temperatura ambiente o arriba de la temperatura ambiente proporciona la amidina final (18). Esquema 11 r i ??^-táÉiiffi' t 2 / Pd (20) Una amidina puede también ser preparada mediante la adición de hidroxilamina al nitrilo para formar la N-hidroxiamidma correspondiente (19) seguido por acilación e hidrogenólisis del enlace N-O utilizando hidrógeno/ácido acético (AcOH) /anhídrido acético (AC20) en presencia de un catalizador como por ejemplo paladio en carbono. Para ciertas transformaciones de la cadena lateral, puede ser necesario o preferible proteger el nitrógeno de amidina como un derivado inerte (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts; John Wiley Publications 1991) . Un derivado particularmente adecuado para este propósito es el t-butiloxi-carbamato (20) . Puede prepararse mediante la ie* -Jk*«& *4 -i <**** *** *** » ** M ¿¿*J - 1g*±ix* i£? reacción de la amidina apropiada con di-t-butildicarbonato en THF o diclorometano en presencia de una base como por ejemplo DMAP/trietilamina o diisopropiletilamina a temperatura ambiente o a una temperatura más elevada que la temperatura 5 ambiente. La disociación de estos derivados de BOC puede lograrse mediante tratamiento, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano o bien con HCl en acetato de etilo. Será aparente para los expertos en la materia que ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar isomerismo, por 10 ejemplo, isomerismo geométrico, por ejemplo isomerismo E o Z, así como isomerismo óptico como por ejemplo, configuraciones R o S. Isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención que tienen porciones alquenilo. Isómeros geométricos individuales y estereoisómeros dentro de 15 la fórmula I, y sus mezclas, se encuentran dentro dei alcance de la presente invención. Tales isómeros pueden ser separados de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatograf as y técnicas de recristaiización, o 20 bien pueden ser preparados separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios como por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos aquí. Los compuestos de la presente invención son útiles en forma 25 de la base libre o ácido o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas las formas se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se encuentra sustituido por una porción básica, se forman sales de adición de ácido, y son simplemente una forma más cómoda de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal significa inherentemente el uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar las sales de adición de ácido son de preferencia los ácidos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables es decir, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas ae las sales, ?e tal manera que los efectos inhibidores benéficos sobre el factor Xa inherentes en la base libre no son viciados por efectos colaterales que pueden adjudicarse a los aniones. Aun cuando se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, aun si la sal particular, per se, es deseada solamente como un producto intermedio como por ejemplo cuando las sales formadas solamente para propósitos de purificación e identificación, o bien cuando se utiliza como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio de iones. Sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la tj ai 'A i» **. ', .i, **,, presente invención son las sales derivadas de los ácidos siguientes: ácidos minerales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos como por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansuifónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, y similares. Las sales de adición de ácido correspondientes comprenden los siguientes: hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxaiatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fu aratos, maleatos, metilen-bis-ß-hidroxi-naftoatos, gentisatos, mesilatos, ísetionatos, di-p-toluoltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos . De conformidad con una característica adicional de la invención, sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos como por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención se preparan ya sea mediante la disolución de la base libre en solución acuosa o alcohol acuoso y otros solventes adecuados ¿UBfc. que contienen el ácido apropiado, y mediante el aislamiento de la sal por evaporación de la solución; o bien mediante la reacción de la base libre y del ácido en un solvente orgánico, en dicho caso la sal se separa directamente o bien puede ser precipitada por concentración de la solución. Los compuestos de origen de esta invención pueden ser regenerados a partir de las sales de adición de ácido mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos de origen de la presente invención pueden ser regenerados a partir de sus sales de adición de ácido por tratamiento con una sustancia alcalina, por ejemplo, una solución de bicarbonato de sodio acuosa o una solución acuosa de amoniaco. Cuando el compuesto de la presente invención es sustituido por una porción acida, se pueden formar sales de adición de base, y son simplemente una forma más cómoda de uso; en la práctica, el uso de la forma de sal significa inherentemente el uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden ser utilizadas para preparar las sales de adición de base son de preferencia las bases que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de tal manera que los efectos inhibidores benéficos sobre el factor Xa inherentes a la base libre no son viciados por efectos colaterales ?tt*?*** i ^^^ßl iiiiiiiiitfiíítfr'^-'-'-atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, sales de metales alcalinos y metales alcalinos férreos, dentro del alcance de la presente invención, son las sales derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidrógeno de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares. Sales de metal de compuestos de la presente invención que pueden obtenerse mediante la puesta en contacto de un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal seleccionado en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El solvente acuoso empleado puede ser agua o bien puede ser una mezcla de agua con un solvente orgánico, de preferencia un alcohol como por ejemplo metanol o etanol, una cetona como por ejemplo acetona, un éter alifático como por ejemplo tetrahidrofurano, o un éster como por ejemplo acetato de etilo. Tales reacciones se efectúan normalmente a temperatura ambiente pero pueden efectuarse, si se desea, con calentamiento.
Sales de amina de compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante la puesta en contacto de una amina en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Solventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales como acetona. Sales de aminoácido pueden ser preparadas de manera similar. Los compuestos de origen de esta invención pueden ser regenerados a partir de las sales de adición de bases por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos de origen de la presente invención pueden ser regenerados a partir de sus sales de adición de bases mediante el tratamiento con un ácido por ejemplo, ácido clorhídrico. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de alquilo inferior amonio cuaternario. Las sales cuaternarias se preparan mediante la alquilación exhaustiva de átomos de nitrógeno básicos en compuestos, incluyendo átomos de nitrógeno básicos no aromáticos y aromáticos, de conformidad con la presente invención, mediante la alquilación del par no unido de electrones de las porciones nitrógeno con un agente de alquilación como por ejemplo haluro de metilo, especialmente yoduro de metilo, o sulfato de dimetilo. La cuaternarización resulta en que la porción nitrógeno se ÍI??? ? * ? .*?*? *.* .%. *** ,* **. **. * *, ** *, , .*, . * *. * *** , a . , . * jMM üriSi vuelve cargada positivamente y tiene un contraion negativo asociado con ella. Como será evidente a los expertos en la materia, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, sales de adición de ácido serán más probablemente formadas por compuestos de esta invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o en donde los compuestos contienen un gru o amino como sustituyente. Sales de adición de ácido preferidas de los compuestos de la presente invención son las sales en las cuales no existe ningún grupo lábil ácido. Además de ser útiles en sí como compuestos activos, las sales de compuestos de la presente invención son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo, mediante la explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, productos colaterales y/o materiales iniciales por técnicas bien conocidas por parte del experto en ia materia. Los materiales iniciales y los productos intermedios se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos de conformidad con lo descrito en los ejemplos de referencia o bien sus equivalentes químicos evidentes, o bien por métodos de conformidad con esta invención. La presente invención se ejemplifica adicionalmente, sin limitación, a través de los siguientes ejemplos ilustrativos que ilustran la preparación de compuestos de conformidad con la invención. Sección de experimentos A menos que se indique lo contrario, todos los materiales iniciales pueden ser obtenidos a partir de proveedores comerciales y se utilizan sin purificación adicional. Reacciones son efectuadas de manera rutinaria en una atmósfera inerte de nitrógeno o argón utilizando solventes anhidros obtenidos de Aldrich Chemical Company. Se efectúa una cromatografía instantánea en columna en gel de sílice Merck (malla 230-400), eluyendo con la mezcla especificada de solventes. Se efectúa HPLC de fase reversa empleando columnas Dynamax C-18 (60A), eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo (que contiene 0.1% v/v de aditivo de ácido trifluoroacéutico fijo) con detección de UV (? = 220, 254, 294 nM) . Se registran los espectros 1H NMR a una frecuencia de 300 MHz en el solvente deuterado especificado. Cambios químicos son en ppm con relación a la frecuencia de resonancia del tetrametilsilano d = 0.00. Las siguientes convenciones se utilizan en el texto para describir los espectros NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, b = ancho. Las constantes de acoplamiento son designadas con el símbolo J y se indican en Hz.
Ejemplo la (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) amida de ácido 5- (piridm-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una solución de (2- [5- { N-terc-butoxicarboni l } carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) amida de ácido 5-piridin-2-iltiofen-2-carboxílico (ejemplo de referencia la, 69 mg, 0.14 mmol) en CH2C1? (8 mL) se agrega H20 (0.1 L) y ácido trifluoroacético (2 mL) . Después de agitar bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, la mezcla de la reacción es concentrada, después colocada bajo alto vacío durante la noche con el objeto de proporcionar un rendimiento cuantitativo del compuesto del título en forma de un sólido de color canela (punto de fusión 54-56° C) . LE ?MR (CD30D) d 1.95 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 3.51 (2H, ) , 3.65 (1H, m) , 4.48 (1H, m) , 4.83 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.38 (1H, dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 4.7 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.92 (2H, m) , 7 . 98 ( 1H, s ) , 8 . 55 ( 1H, d, J = 4 . 7 Hz ) . MS ( rocío de iones ) m/ z : 393 (M+H) 0 Masa exacta ( FA3 ) calculada para C2?H2 i ?40 S (M+H) 393.1385, encontrada 393.1352. Los siguientes compuestos se preparan utilizando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a excepto que se utiliza la amidma protegida para N-terc-butoxicarbonilo como sustrato. Ejemplo Ib 4-terc-but?l-?- (2- [5-carbamim?doil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida l**t*?d ll ¿m^g! Utilizando el producto del ejemplo de referencia Ib, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. Sólido blanco (punto de fusión 167-169° C) . LH NMR (CD3OD) : d 1.34 (9H, s), 1.94 (1H, m) , 2.12 (1H, 5 m) , 3.52 (2H, m) , 3.64 (1H, m) , 4.48 (1K, m) , 4.83 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, s) , 8.57 (1H, br, m) . MS (FAB) m/z:' 366 (M+H) 0 Análisis: calculado para C22H27 3?2«C2HF3?2«0.250H2O: C, 59.6%; H, 5.9%; 8.7%. 10 Encontrado: C, 59.7%; H, 6.0%; N, 8.1% Ejemplo lc 4- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5-carbamimidoil- 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia le, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el 15 compuesto del título. Sólido blanco (punto de fusión 209-210° C) . 2H NMR (CD3OD) : d 1.46 (6H, s), 1.95 (1H, m) , 2.12 (1H, m) , 3.23 (2H, s), 3.53 (2H, m) , 3.64 (1H, m) , 4.48 (1H, m) , 4.86 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 7.78 (1H, s; , 7.87 (2H, d, J = 20 8.5 Hz), 8.65 (1H, br, m) . MS (rocío de iones) m/z: 381 (M+H) + . Análisis calculado para C22H:=NJ0;»2C:HF30;»2H20: C, 48.4%; H, 5.3%; N, 8.7%. Encontrado: C, 48.2%; H, 5.0%; N, 8.7%. Ejemplo Id N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3- 25 il)-etil]-4- (3-amino-propii) -benzamida --^^^^^•^^^ Utilizando el producto del ejemplo de referencia Id, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. XH NMR (DMSO): d 1.84 (m, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 2.70 (t, J = 8Hz, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 4.81 (t, J = 9Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.68 (dd, J = 9, 2Hz, 1,H), 7.81 (m, 6H), 8.59 (bt, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 9.10 (s, 2H) . MS (rocío de iones) m/z: 367 (M+H) + . .Análisis de combustión: C21H26 4O2; (C2HF3?2)2; (H20)2.5 requiere C 47.0, H 5.2, N 8.8. Encontrado: C 47.2, H 4.6, N 8.4. Ejemplo le N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2- (N-fenil-amino) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia le, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 401 M+H Ejemplo lf N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (fenoxi) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lf, y siguiendo el procedimiento dei ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 402 M+H Ejemplo lg N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (N,N-dietilamino) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lg, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 381 M+H.
Ejemplo lh N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (fenoxi) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lh, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 402 M+H. Ejemplo li ácido de amida N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-d?hidro-benzofuran-3-il) -etil] -2-metil-3-fenil-prop-2-enoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia ii, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 350 M+H. Ejemplo lj ácido de amida N- [2- ( 5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -10-c?ano-decanoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lj, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 399 M+H. Ejemplo lk M- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4-oxo- (4-metoxi-fenil) -butiramida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia lk, y siguiendo ei procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto dei título. MS m/z = 396 M+H. Ejemplo 11 N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (l-metil-pirrol-2-carboxamida) Utilizando el producto del ejemplo de referencia 11, y siguiendo ei procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 313 M+H.
Ejemplo lm N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3- il) -etil] - (2, 2-difenil-propionamida) Utilizando el producto del ejemplo de referencia lm, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el 5 compuesto del título. MS m/z = 414 M+H. Ejemplo ln N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-d?h?dro-benzofuran-3- il) -etil] -2- (4-cloro-fenoxi) -2-metil-propiopamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia ln, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el 10 compuesto del título. MS m/z = 402 M+H. Ejemplo lo N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3- il) -etil] - (2- [4-fenil] -fenil-acetamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lo, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el 15 compuesto del título. MS m/z = 400 M+H. Ejemplo lp amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro- benzofuran-3-il) -etil] -3- [3, 4-dimetoxi-fenil] -prop-2-enoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lp, y siguiendo el procedimiento del ejemplo ia, se produce el 20 compuesto del título. MS m/z = 396 M+H. Ejemplo lq amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro- benzofuran-3-il) -etil] - (5-oxo-5-fenil-pentanoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lq, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el 25 compuesto del título. MS m/z = 380 M+H.
Ejemplo Ir N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -xantin-9-carboxam?da Utilizando el producto del ejemplo de referencia Ir, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 414 M+H. Ejemplo ls N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5- [1,2] ditiolan-3-il-pentanoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia is, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 394 M+H. Ejemplo lt N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -5-metoxi-indol-2-carboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lt, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 379 M+H. Ejemplo lu amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3, 4-metilendioxi cinámico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lu, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 380 M+H. Ejemplo Iv N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3-quinolincarboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia Iv, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce ei compuesto del título. MS m/z = 361 M+H. i«i*fcAt. í h?**** * - *. . ..a a . S. . 1 * gjg^^^ Ejemplo lw N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il-etil] -amida de ácido 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lw, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 368 M+H. Ejemplo lx N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- [4-ciano-fenoxi] -2-metil-propionamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia Ix, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 393 M+H. Ejemplo ly N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (4-oxo-3, 4-dihidro-ptalazin-l-il) -acetamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia ly, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 392 M+H. Ejemplo lz N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] -tiofen-1-carboxílico . Utilizando el producto del ejemplo de referencia lz, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 430 M+H. Ejemplo laa N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4, 5-dimetil-l-fenil-pirrol-3-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia laa, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 403 M+H. Ejemplo lab N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-l, 4a-diaza-fluoren-3-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lab, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 434 M+H. Ejemplo lac N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 6- (1-pirazol) -nicotínico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lac, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 377 M+H. Ejemplo lad N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-nitro-4- ( 1-pirazolil) benzoico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lad, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 421 M+H. Ejemplo lae N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido N-Tosil-3-pirrol-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lae, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 453 M+H. Ejemplo laf [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia laf, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 368 M+H. Ejemplo lag [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dih?dro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-terc-but?l-2, 6-dimetil-ciclohexancarboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lag, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 394 M+H. Ejemplo lah [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidrc-ber.zofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l- (3-trifluorcmetil-fenil) -4, 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lah, y siguiendo el procedimiento del ejemplo ía, se produce el compuesto del título. MS m/z = 459 M+H. Ejemplo lai 2-bencilsuifanil-N- [2- ( 5-carbamim?doil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -propionamida . Utilizando el producto del ejemplo de referencia lai, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 384 M+H. Ejemplo laj [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia laj, y ****~*au***f*** siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 393 M+H. Ejemplo lak [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -amida de ácido 4-butil-ciclohexancarboxílico 5 Utilizando el producto del ejemplo de referencia lak, y siguiendo el procedimiento dei ejemplo ía, se produce el compuesto del título. MS m/z = 372 M+H. Ejemplo lal [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -amida de ácido 5-metil-l-íenil-lH-pirazol-4- 10 carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lal, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 390 M+H. Ejemplo lam N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-d ?dro-benzofuran-3- 15 il) -etil] -6-pirrol-l-il-nicotinamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lam, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 376 M+H. Ejemplo lan [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - 20 etil] -amida de ácido 4-cloro-l, 3-dimetil-lH-p?razolo-[3, 4- b]piridin-5-carboxílico. Utilizando el producto del ejemplo de referencia lan, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 413 M+H. 25 Ejemplo lao [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - ***^*iá*t*m****?*M*********M*W****** *i*, . * * * * *** * . « . . , . , * , , . .»»*^w¡aat¡ja» etil] -amida de ácido 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carboxílico Utilizando el producto del ejemplo de referencia lao, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 475 M+H. Ejemplo lap (S) -2- (6-metoxinaftil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-?l] etiDpropionamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lap, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 418 M+H. Ejemplo laq N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -3-clorobenzotiofen-2-carboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laq, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 400 M+H. Ejemplo lar 4-benciloxi-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-d?h?dro-benzofuran-3-il] -etii) benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 416 M+H. Ejemplo las 4- (4-n-propilfenil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] -etil) benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia las, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 428 M+H. j*¡* i. ^ -kt -a^¿.
Ejemplo lat 2-metiltio-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lat, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 356 M+H. Ejemplo lau 3- (4-piridil) -N- (2- [ 5-carbamimidoii-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) acrilamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lau, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto dei título. MS m/z = 337 M+H. Ejemplo lav N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -4-terc-butilciclohexancarboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lav, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 372 M+H. Ejemplo law N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -5-metilindol-2-carboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia law, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 363 M+H. Ejemplo lax N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) quinolin-6-carboxamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia lax, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 361 M+H.
Ui?m*?*?.i .h**L***,. . ***** —¿ Ejemplo lay N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzotiofen-2-carboxamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia lay, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 366 M+H. Ejemplo laz 2-pirrolil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] etil) benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laz, y siguiendo el procedimiento del ejemplo la, se produce el compuesto del título. MS m/z = 375 M+H. Ejemplo laaa 4-metil-2-fenil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -1, 2, 3-triazoí-5-carboxamida MS m/z = 391 M+H. Ejemplo laab N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -ftalid-3-acetamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laaa. MS m/z = 380 M+H. Ejemplo laac N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3- il) -etil] -4- (fenil) -benzamida A una suspensión de N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3- il) -etil] -4- (fenil) -benzamida (ejemplo de referencia laab, 476 mg, 1.29 mmol) en metanol (1 mL) se agrega una solución saturada de HCl en metanol (12 mL) . La mezcla resultante es agitada durante 3 horas y después concentrada. El residuo es disuelto en una solución saturada de amoniaco en metanol (12 idLA^?,». la.«Íl» a. j. , a-. *J. a í__|__ 1 WJMJhBSí L) y está solución es agitada durante 16 horas. La solución es después concentrada y el residuo purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con metanol al 10% en CH2C1:) para proporcionar el compuesto de título en forma de 5 un sólido (431 mg) . lU NMR (DMSO): d 1.88 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 4.45 (t, J = 9Hz, 1H) , 4.95 (t, J = 9Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.4-7.55 ( , 3H) , 7.7-7.84 ( , 5H) , 7.90 (s, 1H) , 8.0 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.83 (bt, 1H) , 9.05 (s, 2H) , 9.25 (bs, 2H) , MS (FAB) m/z 386 10 (M+H) + . Análisis de combustión: C_.H^N30; (HCl) ; (H¿0) ?.5 requiere C 64.2, H 5.8, N 9.4. Encontrado: C 64.3, H 5.6, N 9.4. Los siguientes compuestos se preparan utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 15 laab excepto que se utiliza el nitrilo citado como sustrato. Ejemplo laad N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dih?dro-benzofuran-3- il) -etil] -4- (piridin-3-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laac. ~H NMR (CD3OD) d 2.00 (m, 1H) , 2.18 ( , 1H) , 3.55 ( , 2H) , 3.70 (m, 20 1H) , 4.53 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.89 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 7, 4Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.84 (m, 3H) , 8.02 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.20 (bd, J = 7Hz, 1H) , 8.60 (bd, J = 4Hz, 1H) , 8.90 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z 387 (M+H)". 25 Ejemplo laae 4- (1-aminomet?l-ciclopentil) -N- [2- (5- . -.,.A^ **•**»** • - * * * * í k .„ carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laad. lE NMR (CD3OD) d 1.66-2.20 (m, 10H) , 3.53 (t, J = 7Hz, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 4.48 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.83 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.68 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (rocío de iones) m/z 407 (M+H)"". Ejemplo laaf N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-N-oxid-3-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laae. Ejemplo laag N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-4-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laaf. Ejemplo laah N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laag. Ejemplo laai N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-[ (3-aminometil) -fenil] -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia laah. Ejemplo laaj N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-3-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laai. Ejemplo laak N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-4-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laaj. .. *. . ... ..jta ^attaM Ejemplo laal N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia laak. Ejemplo laam N- [bifenil-4-il-metil] -2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuranil) -acetamida Utilizando el producto del ejemplo de referencia 34a. "H NMR (DMSO) : d 2.58 (dd, J = 16, 8Hz, 1H) , 2. "U (dd, J = 16, 6Hz, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 4.30 (dd, J = 15,' 5Hz, 1H) , 4.38 (dd, J = 15, 5Hz, 1H) , 4.47 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.84 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.0 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.37 ( , 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.62 (m, 6H) , 7.83 (bs, 1H) , 8.65 (t, J = 7Hz, 1H) , 8.93 (s, 2H) , 9.2 (s, 2H) . MS (FAB) m/z: 386 (M+H) . Ejemplo laan N- [bifenil-4-il] -2- (5-carbamimidoil-2, 3-d?hidro-benzofuranil) -acetamida . Utilizando el producto del ejemplo de referencia 34b. "H NMR (CD3OD) : d 2.79 (dd, J = 16, 8Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 16, 7Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 4.51 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.90 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.6 ( , 8H) , 7.75 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z: 372 (M+H) . Ejemplo laao 3- (3-bifenil-4-ilmetil-ureido-metil) -2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidina. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 35. ~H NMR (CD3OD) : d 3.48 (t, J = 6Hz, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.30 (d, J = 15Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 15Hz, 1H) , 4.55 (dd, J = 9, 5Hz, 1H) , 4.73 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.43 (bt, 1H) , 6.57 (bt, 1H) , 6.93 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 7.41 (m, 2H) , 7.55 (m, 4H) , 7.65 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 1Hz, 1H) . MS (FAB) m/z: 401. Ejemplo laap 3- [2- (4-bencil-piperazin-l-il-2-oxo-etil] -2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidina . Utilizando el producto del ejemplo de referencia 34c. XH NMR (CD3OD) : d 2.80 (dd, J = 15, 7Hz, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.35 (bm, 8H) , 3.98 (m, 1H) , 4.39 (m, 3H) , 4.40 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.52 (m, 5H) , 7.65 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.75 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z: 379 (M+H). Ejemplo laaq 3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il-2-oxo-etil] -2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidma. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 34d. 1H NMR (CD3OD) : d 1.4 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 4.87 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.66 (bd, J = 8Hz, 1H) , 7.82 (bs, 1H) , 8.90 (bs, 2H) , 9.2 (bs, 2H) . MS (FAB) m/z: 378 (M+H). Ejemplo laar 3- {2- [4- (1, 1-dimetilprop?l) -bencensulfonilamino] etil}-5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofurano . Utilizando el producto del ejemplo de referencia 36, punto de fusión 52-56° C. XH NMR (CD3OD) : d 0.665 (3H, t, J = 7Hz) , 1.32 (6H, s), 1.71 (2H, q, J = 7Hz) , 1.75 (1H, m) , 1.96 (1H, m) , 2.98 (2H, m) , 3.64 (1H, ) , 4.35 (1H, m) , 4.74 (1H, t, J kAsá,**, ** -.-.i . ****.,** ?. t* * * S..ÉÍ = 9Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8Hz) , 7.64 (1H, d, J = 8Hz), 7.69 (1H, s) , 7.78 (2H, d, J = 8Hz) . LC/MS (rocío de iones) m/z= 416 (M+H) Ejemplo laas 3- [2- (7-clorobenzo [ 1, 2, 5] oxadiazol-5-sulfonilamino) etil] -5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofurano. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 37, punto de fusión 210-212° C. XH NMR (CD3OD) : d 1.82 (1H, m) , 2.02 (1H, ) , 3.19 (2H, m) , 3.69 (1H, m) , 4.40 (1H, m) , 4.78 (1H, t, J = 9Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.64 (1H, d, J = 8Hz) , 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7Hz) , 8.06 (1H, d, J = 7Hz) . MS (rocío de iones) m/z= 422 (M+H)f. .Análisis calculado para C?7Hi6N5?4SCl«C2H?2 3: C, 42.59; H, 3.20; N, 13.07. Encontrado: C, 42.62; H, 3.10; N, 12.44. Ejemplo de referencia la (2- [5- {N-terc-butoxicarbonil } carbamimidoil-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) amida de ácido 5-piridina-2-iltiofen-2-carboxílico . A una solución enfriada (0° C) de ácido 5- (pirid-2-il) tiofen-2-carboxílico (107 mg, 0.521 mmol) y 4-metilmorfolina—(-0.11 ml, 1.04 mmol) en 10 ml (CH2CI2 (10 L) se agrega gota a gota una solución de cloroformato de isopropilo en tolueno (1.04 mL, ÍM) ) . Después de agitar bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, se agrega 2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) etilamina (0.191 g, 0.625 mmol) (ejemplo de referencia 28) en DMF (12.5 mL) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción es concentrada, y el residuo resultante es cromatografiado (30:1, y después 20:1 CHC12: MeOH) para proporcionar 0.069 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. XH NMR (CDCL3) : d 1.54 (9H, s) , 1.83 (1H, m) , 1.95 (1H, m) , 3.41 (1H, m) , 3.49 (2H, m) , 4.36 (1H, m) , 4.71 (1H, m) , 6.73 (1H, br, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.22 (1H, m) , 7.55 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.67-7.81 (4H, m) ,' 8.02 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 4.7Hz). MS (FAB) m/z: 493 (M+H)+. Ejemplo de referencia Ib Mediante el empleo esencialmente del mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia la, excepto que se utiliza ácido 4-terc-butilbenzoico, se preparó 4-terc-butil-N- (2- [5- {N-terc-butoxicarbonil }carbamimidoil- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida. :H NMR (CDCL3) : d 1.33 (9H, s), 1.54 (9H, s) , 1.86 (1H, m) , 2.00 (1H, m) , 3.45- 3.53 (3H, ) , 4.37 (1H, m) , 4.72 (1H, m) , 6.52 (1H, br, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.83 (1H, s) . MS (rocío de iones) m/z: 466 (M+H)+. Ejemplo de referencia lc 4- (2-terc-butoxicarbonilamino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5- {N-terc-butoxicarbonil }carbamimidoil- 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida. A una suspensión de ácido 4- (2-terc-butoxicarbonilamino-l, 1- lsé. A.1* **. **.**********..-... dimetiletil) benzoico (220 mg, 0.750 mmol) (ejemplo de referencia 28a) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0.145 ml, 0.825 mmol) en CHC12 (10 L) se agrega TBTU (246 mg, 0.765 mmol) . Después de agitar la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, se agregan 2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzo-furan-3-il) etilamina (0.229, 0.750 mmol) (ejemplo de referencia 2) en DMF (15 mL) y DIEA (0.145 ml, 0.825 mmol), y la agitación prosigue durante la noche. La mezcla de la reacción es concentrada, y el residuo resultante es cromatografiado (30:1, después 20:1 CH2C12: MeOH) para proporcionar 0.360 g del compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color café. XH NMR (CDC13) : d 1.33 (6H, s), 1.38 (9H, s) , 1.54 (9H, s), 1.90 (1H, m) , 2.01 (1H, m) , 3.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.50 (2H, m) , 3.55 (1H, m) , 4.31 (1H, br, m) , 4.38 (1H, dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 6.0 Hz) , 4.73 (1H, m) , 6.52 (1H, br, ) , 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.86 (1H, s) . MS (rocío de iones) m/z: 581 (M+H)*. Ejemplo de referencia Id Mediante el empleo esencialmente del mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia lc, excepto que se utiliza el producto a partir del ejemplo de referencia 31, se preparó N-[2-(5-N-t-butoxicarbonilcarbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - _ etil] -4- (3-N-t-butoxicarbonilamino-propil) -benzamida. lE NMR (DMSO): d 1.38 (s, 9H) , 1.44 (s, 9H) , 1.76 (m, 3H) , 2.06 ( , 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.56 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H), 4.75 (m, 1H) , 6.88 ( , 2H) , 7.28 ( , 3H) , 7.82 (m, 3H) , 7.95 (bs, 1H) , 8.50 (bt, 1H) , 9.0 (bs, 1H) , MS (rocío de iones) m/z: 567 (M+H)*. Procedimiento general para los ejemplos de referencia le-laaa Una solución de 3- (2-aminoetil) -5- (terc-butoxicarbonilcarbamimidoil) -2, 3-dihidrobenzofurano (ejemplo de referencia 2, 0.18 mL, 0.05 M en DMF) se agrega a 50 mg de la resina sustituida con 4-carbamoil-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenol acilado apropiada (de conformidad con lo divulgado en la solicitud de patente internacional No. PCT/US99/14252, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia) (0.2 mmol/g), la mezcla es agitada durante 72 horas, y después filtrada. La resina es lavada con una porción adicional de DMF (1 mL) , y después los filtrados combinados son concentrados bajo vacío. El residuo es utilizado sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se preparan utilizando este procedimiento: Ejemplo de referencia le N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (N-fenil-amino) -benzamida. Ejemplo de referencia lf N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (fenoxi) -benzamida. Ejemplo de referencia lg N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamim?doil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (N,N-dietilamino) -benzamida. Ejemplo de referencia lh N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (fenoxi) -benzamida. Ejemplo de referencia li Amida de ácido N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2-metil-3-fenil-prop-2-enoico. Ejemplo de referencia lj Amida de ácido N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -10-ciano-decano?co . Ejemplo de referencia lk N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4-oxo- (4-metoxi-fenilo) -butiramida. Ejemplo de referencia 11 N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (1-metii-pirrol-2-carboxamida) . Ejemplo de referencia lm N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -(2,2-difenil-propiona ida) . Ejemplo de referencia In N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- (4-cloro-fenoxi) -2-metil-propionamida.
Ejemplo de referencia lo N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- [4-fenil] -fenil-acetamida. Ejemplo de referencia lp Amida de ácido N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ii) -etil] -3- [3, 4-dimetoxi-fenil] -prop-2-enoico . Ejemplo de referencia lq Amida de ácido N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (5-oxo-5-fenil-pentanoico) . Ejemplo de referencia Ir N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -xantin-9-carboxamida. Ejemplo de referencia ls N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5- [1, 2] ditiolan-3-il-pentanoico. Ejemplo de referencia lt N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonii] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -5-metoxi-indol-2-carboxamida . Ejemplo de referencia lu .Amida de ácido N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3, 4-metilendioxi cinámico. Ejemplo de referencia lv N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3-quinolin-carboxamida . Ejemplo de referencia lw N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonii] - * A********. carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-carboxílico . Ejemplo de referencia lx N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- [4-ciano-fenoxi] -2-metil-propionamida. Ejemplo de referencia ly N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2- (4-oxo-3, 4-dihidro-ptalazin-l-il) -acetamida. Ejemplo de referencia lz N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] -tiofen-1-carboxílico. Ejemplo de referencia laa N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonii] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4, 5-dimetil-l-fenil-pirrol-3-carboxílico. Ejemplo de referencia lab N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-l, 4a-diaza-fluoren-3-carboxílico . Ejemplo de referencia lac N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il -etil] -amida de ácido 6- (1-pirazol) -nicotínico. Ejemplo de referencia lad N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-Nitro-4- (1-pirazolil) benzoico . Ejemplo de referencia lae N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido N-Tosi1-3-pirrol-carboxílico. Ejemplo de referencia laf [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbam?midoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de 5 ácido 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico. Ejemplo de referencia lag [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-terc-butil-2, 6-dimetil-ciclohexancarboxílico . Ejemplo de referencia lah [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - 10 carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l- (3-trifluorometil-fenil) -4, 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico . Ejemplo de referencia lai 2-bencilsulfanil-N- [2- (5- [N-terc- butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-?l) - 15 etil] -propionamida. Ejemplo de referencia laj [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico . Ejemplo de referencia lak [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - 20 carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-butil-ciclohexancarboxílico . Ejemplo de referencia lal [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-meti1-1-feni1-lH-pirazol-4-carboxílico. 25 Ejemplo de referencia lam N- [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] - carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -6-pirrol-l-il-nicotinamida. Ejemplo de referencia lan [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-5-carboxílico . Ejemplo de referencia lao [2- (5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carboxílico. Ejemplo de referencia lap (S) -2- (6-metoxinaftil) - N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) propionamida. MS m/z = 418 M+H. Ejemplo de referencia laq N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -3-clorobenzotiofen-2-carboxamida. Ejemplo de referencia lar 4-benciloxi-N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] -etil) benzamida. Ejemplo de referencia las 4- (4-n-propilfenil) -N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida. Ejemplo de referencia lat 2-metiltio-N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] -etil) benzamida.
Ejemplo de referencia lau 3- (4-piridil) -N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] -etil) acrilamida. Ejemplo de referencia lav N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -4-terc-butilciclohexancarboxamida . Ejemplo de referencia law N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -5-metilindol-2-carboxamida. Ejemplo de referencia lax N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) quinolin-6-carboxamida . Ejemplo de referencia lay N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil)benzotiofen-2-carboxamida. Ejemplo de referencia laz 2-pirrolil-N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida. Ejemplo de referencia laaa 4-metil-2-fenil-N- (2- [5- [N-terc-butoxicarbonil] -carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-l,2, 3-triazol-5-carboxamida. Ejemplo de referencia laab N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -ftalid-3-acetamida. Ejemplo de referencia laac N- [2-5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] -4- (fenil) -benzamida. A una solución enfriada (0° C) de 2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etilamina (ejemplo de referencia 6, 382 mg, 2 mmol) en CH2C12 (9 mL) se agrega Et3N (0.55 mL, 4 mmol) seguido por cloruro de 4 fenilbenzoilo (449 mg, 2.03 mmol). La solución resultante es agitada durante 15 minutos y después diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 50%/ CH2C12 al 10% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (476 mg) en forma de un sólido. ?E NMR (CDC13) d 1.96 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 3.50-3.70 (m, 3H) , 4.50 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.83 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.31 (bt, 1H) , 6.86 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.37-7.59 (m, 5H) , 7.6-7.75 (m, 4H) , 7.85 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (El) m/z 368 (M)"\ Ejemplo de referencia laad Mediante el empleo esencialmente del mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia laab, excepto que se utiliza cloruro de 4- (piridin-3-il) -benzoilo, se preparó N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] -4- (piridin-3-il) -benzamida. lE NMR (CDC13) d 1.96 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) 3.47-3.70 (m, 3H) , 4.46 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4,80 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.60 (bt, 1H) , 6.84 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7, 4Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.64 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 2Hz, 2H) , 8.65 (d, 1H) , 8.84 (d, J = 1 Hz, 1H) . MS (El) m/z 369 (M) + . Ejemplo de referencia laae Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia lc, no excepto que se utiliza el producto de los ejemplos de referencia 28b, y 6 como sustratos, se preparó 4-(l-(t-butiloxi-carbonilaminometil) -ciclopentil) -N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzamida. lE NMR (CDC13) d 1.36 (s, 9H), 1.6-2.1 (m, 10H) , 3.25 (bd, J = 6Hz, 2H) , 3.42-3.68 (m, 3H) , 4.17 (bs, 1H) , 4.93 (bt, J = 8Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.33 (bt, 1H) , 6.83 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.33 (bd, J = 8Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.49 (bs, 1H) , 7.70 (bd, J = 8Hz, 2H) . MS (rocío de iones) m/z 490 (M+H)+. Ejemplos de referencia laaf-laak Los siguientes compuestos son preparados utilizando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia lc excepto que se utiliza el ácido carboxílico mencionado. Ejemplo de referencia laal N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-N-oxid-3-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 21. Ejemplo de referencia laam N- [2- (5-c?ano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-N-oxid-3-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 17a. Ejemplo de referencia laan N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridina-3-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 37. Ejemplo de referencia laao N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro- benzofuran-3-il) -etil] -4- [ ( 3-N-terc-butoxicarbonil- aminometil) -fenil] -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 17f. Ejemplo de referencia laap N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro- 5 benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-3-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 17d. Ejemplo de referencia laaq N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro- benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-4-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 17e. 10 Ejemplo de referencia laar N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro- benzofuran-3-il) -etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida. Utilizando el producto del ejemplo de referencia 17c. Ejemplo de referencia 2 [2- (5- [N-t-butoxicarbonil) - carbamimidoil] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etilamina. 15 A una solución de O-Alil-N- [2- (5- [N- (t-butoxicarbonil) - carbamimidoil] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato (133 mg, 0.34 mmol) (ejemplo de referencia 3) en CHCl2 (2 L) se agregó morfolina (135 mL, 1.55 mmol) seguido por (Ph;P)4Pd (9 mg, dmmol) . Esta solución fue agitada durante 20 minutos y 20 después concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con metanol al 10%/NH3 al 2% en CH2C1¿) para proporcionar 73 mg del compuesto del título en forma de un aceite. ?E NMR (CDC1 ) d 1.52 (s, 9H) , 1.70 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 2.75 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.24 (dd, J = 25 9, 8Hz, 1H) , 4.66 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 8, 1Hz 1H) , 7.75 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z 306 (M+H)0 Ejemplo de referencia 3 O-Alil-N- [2- (5- [N- (t-butoxicarbonil) -carbamimidoil] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato. A una solución de una sal de acetato de O-Alil-N- [2- (5-carbamimidoil] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato (1.4g, 4mmol) (ejemplo de referencia 4) en CH2C1_ (28 mL) se agregó Et3N (1.5 mL, 10.8 mmol) seguido por di-t-butilcarbonato (l.lß.g, 5.3 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora y después concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos para proporcionar 1.1 g del compuesto del título. :H NMR (CDC13) d 1.50 (s, 9H) , 1.75 ( , 1H) , 1.91 (m, 1H) , 3.24 (m, 2H),3.45 (m, 1H) , 4.29 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.67 (t, J = 9Hz, 1H) , 5,0 (bt, J = 6Hz, 1H), 5.2 (d, J = 11Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 17Hz, 1H) , 5,88 (m, 1H) , 6.73 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.63 (bd, J = 8Hz, 1H) , 7.79 (bs, 1H) . MS (rocío de iones) m/z 390 (M+H)". Ejemplo de referencia 4 Sal de acetato de O-Alil-N- [2- (5- [N- (t-butoxicarbonil) carbamimidoil] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato A una solución de O-Alil-N- [2- (5-c?ano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato (3.36g, 12.3 mmol) (ejemplo de referencia 5) en trietilamina al 10%/piridina (84 mL) se agregó H2S en forma de gas en una corriente lenta durante 10 minutos. La solución de color verde resultante fue agitada durante 24 horas y después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recogido en tolueno y esta solución fue concentrada bajo presión reducida. Este residuo fue disuelto en acetona (84 mL) y después se agregó yoduro de metilo (20 mL, 311 mmol) . La solución resultante fue calentada a una temperatura de 60° C y agitada a esta temperatura durante 1 hora. Se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente y después dicha solución fue agitada durante 18 horas antes de ser concentrada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con metanol al 10% y después 15% en CH2CI2) para proporcionar 3.62 g del compuesto del título. LE NMR (CDjOD) d 1.80 ( , 1H) , 1.98 (s, 3H) , 2.0 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.61 (m, 1H) , 4.40 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.80 (t, J = 9Hz, 1H) , 5,18 (d, J = 11Hz, 1H) , 5.3 (d, J = 17Hz 1H) , 5.92 (m, 1H) , 6.92 (d, _J = 8Hz, 1H) , 7.1 (bt, J = 6Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.75 (bs, 1H) . MS (rocío de iones) m/z 290 (M+H) + . Ejemplo de referencia 5 O-Alil-N- [2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -carbamato. A una solución de azida de 2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etilo (3.3g, 15.4 mmol) (ejemplo de referencia 7) en THF (60 mL) , se agregó (Ph)3P (4.44g, 16.7 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 5 horas y después se agregó £^ ^*^^^^^£«¡^» ^^¡^^ agua (594 mL, 30.3 mmol). Esta solución fue agitada durante 18 horas y después se agregó una solución de carbonato de sodio (4.0g, 37.7 mmol) en agua (20 mL) . A esta mezcla se agregó cloroformato de aillo (1.75 mL, 16.5 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 20 minutos y después diluida con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo fue lavada, secuencialmente con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano) con el objeto de proporcionar 3.56g del compuesto del título en forma de un sólido. ?E NMR (CDC13) d 1.81 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H) , 4.38 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 6Hz, 1H) , 4.76 (t, J = 9Hz, 1H) , 4.91 (bt, J = 6Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 17Hz, 1H) , 5.92 (m, 1H) , 6.83 (d. J = 8Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) . MS (El) m/z 273 (M+H) + . Ejemplo de referencia 6 3- (amino-etil) -5-c?ano-2, 3-d?hidro- benzofurano. A una solución de 3- (2-ácido-etil) -5-c?ano-2, 3-dihidro- benzofurano (434 mg, 2mmol) (ejemplo de referencia 7) en THF (10 mL) se agregó Ph3P (576 mg, 2.2 mmol). La solución resultante fue agitada durante 7 horas y después se agregó H20 (72 ml, 4 mmol) . Esta solución fue agitada durante 18 horas y después concentrada. El residuo fue sometido a azeotropia con tolueno y después empleado sin purificación adicional. XH NMR (CDC13) d 1.81 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) 2.5 JA-aiat-iié t í *!* . ,-. (bs, 2H), 2.81 (m, 2H) , 3.60 ( , 1H) , 4.32 (dd, J = 8, 6Hz, 1H) , 4.73 (t, J = 8Hz, 1H) 6.83 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) . Ejemplo de referencia 7 3- (2-ácido-etil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano. A una solución enfriada (0° C) de 3- (2-hidroxi-etil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano (3.71g, 19.6 mmol) (ejemplo de referencia 8) en CH2C12 (40 mL) se agregó Et2N (2.76g, 20 mmol) y cloruro de tosilo (3.55g, 18.7 mmol). El baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue después diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue recogido en DMF (75 mL) y después se agregó NaN3 (2.8g, 43 mmol). La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 60° C y agitada a esta temperatura durante 5 horas. Se dejó enfriar después la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Esta solución fue después lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y después concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 3.31g del compuesto del título en forma de un aceite que solidificó al estar en reposo. 1H NMR (CDC13) d 1.85 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 3.41 (m, 2H) , 3.57 (m, 1H) , 4.30 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.75 (t, J = . ^¡tJ** 9Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H) . MS (El) m/z 214 (M)*. Ejemplo de referencia 8 3- (2-hidroxi-etil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano . A una solución enfriada (0° C) de 3- (carboxi-metil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano (aproximadamente 3.48g, 17 mmol) (ejemplo de referencia 9 o bien en forma enantioméricamente pura, ejemplo de referencia 13) en THF (60 L) se agregó BH3: THF (19 mL, ÍM en THF) . El baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 17 horas. La reacción fue apagada con HCl acuoso 1 M y la mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo. Esta solución fue lavada secuencialmente con NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, secada en MgS0 y concentrada para proporcionar 3.7g de alcohol crudo que se solidificó al estar en reposo. XH NMR (CDC1,) d, 1,85 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 4.40 (dd, J = 9, 8Hz, 1H) , 4.80 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.45 (m, 2H) . MS(EI) m/z 190 (M+H)*. Ejemplo de referencia 9 3- (carboxi-metil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano. A una solución de [5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] -acetato de metilo (3.73g, 17.2 mmol) (ejemplo de referencia 10a) en THFrMeOH (2:1, 60 mL) se agregó NaOH acuoso (16 mL, 2M) . La mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos y después acidificada a pH 1 con HCl acuoso 2M. Esta mezcla fue ¡¿nt*****.'umi diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El producto sólido crudo fue empleado sin purificación adicional. XH NMR (CDCI3) d 2.70 (dd, 16, 8Hz, 1H) , 2.85 (dd, J = 16, 5Hz, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 4.38 (dd, J = 8, 6Hz, 1H) , 4.85 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.47 (m, 2H) . MS (El) m/z 203 (M) + . Ejemplo de referencia 10a [5-ciano-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] -acetato de metilo. A una solución enfriada (-100° C) de [4- [4-ciano-2-yodo-fenoxi]-but-2-enoato de metilo (4.3g, 12.5 mmol) (ejemplo de referencia lia) en THF : Et20 (4:1, 125 ml) se agregó gota a gota n-buLi (5.5 mL, 2.5 M en hexanos). Al terminar la adición, la mezcla de la reacción fue agitada durante 15 minutos y después apagada con HCl acuoso 1 M (20 mL) . Esta mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos) para proporcionar 3.73g del compuesto del título. *H NMR (CDCI3) d 2.63 (dd, 16, 8Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 16, 5Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.91 (m, 1H) , 4.35 (dd, J = 8, 6Hz, 1H) , 4,86 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.47 (m, 2H) . MS (El) m/z 203 (M)+. MS (El) m/z 217 (M)*. Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 10a, excepto que se utilizó 4- [2-yodo-fenoxi] -but-2-enoato de metilo (ejemplo de referencia 11b), se preparó: Ejemplo de referencia 10b [2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] -acetato de metilo. ?E NMR (CDC13) d 2.59 (dd, J = 16, 9 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 16, 6Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.87 ( , 1H) , 4.26 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H) , MS m/z 192 (M+) . Ejemplo de referencia lia 4- [4-ciano-2-yodo-fenoxi] -but-2-enoato de metilo. A una suspensión enfriada (0° C) de NaH (1.5g de suspensión al 60% en aceite mineral, 38 mmol) en THF (80 mL) se agregó una solución que consistía de 4-hidroxi-3-yodo-benzonitrilo (8.4g, 34mmol) (ejemplo de referencia 12), bromo-crotonato de metilo (6.65 mL grado técnico, aproximadamente 51 mmol) y DMPU (10 mL) en THF (20 mL) . Al terminar la adición, el baño frío fue removido y reemplazado con un baño de aceite. La temperatura de reacción fue calentada a 55° C y se agitó a esta temperatura durante 4.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl acuoso 2M. La mezcla fue después diluida con acetato de etilo, lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue triturado con hexano varias veces, dejando 8.6g del compuesto del título en forma de un sólido. XH NMR (CDCI3) d 3.78 (s, 3H) , 4.80 (dd, J = 4, 1Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 16, 1Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.05 (dt, J = 16, 4Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 1Hz, 1H) . MS (El) m/z 343 (M)0 5 Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia lia, excepto que se utilizó 2-yodo-fenol como sustrato, se preparó : Ejemplo de referencia 11b 4- [2-yodo-fenoxi] -but-2-enoato de 10 metilo. Se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 10%/CH2CÍ2 al 10% en hexano). :H NMR (CDCI3) d 3.73 (s, 3H) , 4.75 (m, 2H) , 6.40 (dt, J = 16, 1Hz, 1H) , 6.77 (m, 2H) , 7.09 (dt, J = 16, 4Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H% . MS 15 m/s 318 (M+) . Ejemplo de referencia 12 4-hidroxi-3-yodo-benzonitrilo. A una solución de 4-hidroxi-3-yodo-benzaldehído (7.9g, 31,8 mmol) (preparada por el método de Barnes et al.; J. Chem. Soc., 1950, 2824) en xileno (120 mL) se agregó hidrocloruro '20 de hidroxilamina (2.34g, 33.4 mmol), sulfato de magnesio (12.7g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.27 g, 6.4 mmol) . La mezcla resultante fue calentada a reflujo y agitada a esta temperatura durante 90 minutos. Se permitió después que la mezcla de la reacción se enfriara a temperatura 25 ambiente y se filtró. El sólido fue lavado con acetato de -i-MM>Mfcjt"* -etilo y después los filtrados combinados fueron concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar 6.57g del compuesto del título. lE NMR (CDCI3) d 6.1 (bs, 1H) , 7.05 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 1Hz, 1H) . Ejemplo de referencia 13 3- (2-hidroxi-etil) -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano . A una mezcla de cianuro de zinc (1.97g, 17mmol) y (PhP)4Pd (498 mg, 0.4 mmol) se agregó 3- (2-hidroxi-etil) -5-bromo-2, 3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 14, l.lg, 4.3 mmol) en DMF (12 mL) . La mezcla resultante es calentada a una temperatura de 75° C y agitada a esta temperatura durante 14 horas. Se deja enfriar después la mezcla de la reacción y se diluye después con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa al 5% de amoniaco y después salmuera. La fase orgánica es secada en MgS0 y después concentrada. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar el producto (653 mg) en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo de referencia 14 3- (2-hidroxi-etil) -5-bromo-2, 3-dihidro-benzofurano . Una solución de 5-bromo-3- (carboximetil) -2, 3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 15, 1.36g, 7.68 mmol) en THF (21 mL) es enfriada a una temperatura de 0° C y después se agrega una solución de borano en THF (7.7 mL, ÍM) . Al terminar la adición, se remueve el baño frío y la agitación sigue durante 12 horas. La reacción es apagada con HCl acuoso (2M) diluido con acetato de etilo lavado con una solución saturada de NaHC0 y después salmuera, se seca en MgS04 y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (l.lg) en forma de un aceite. XH NMR (CDC13) d 1.55 (bs, 1H) , 1.88 ( , 1H) , 2.03 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.75 (t, J = 6Hz, 2H) , 4.29 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.68 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1Hz, 1H) . MS m/z 242 / 244 patrón de Br (M+) . Ejemplo de referencia 15 5-bromo-3- (carboximetil) -2, 3-dihidro-benzofurano . A una solución de 3- (carboximetil-2, 3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 16, 1.26g, 7.7 mmol) en CH2CI2 (24 mL) se agrega, gota a gota una solución de Br^ en CH2C12 (7 mL, 1M) . Al terminar la adición, la solución es agitada durante 25 minutos adicionales. La mezcla de la reacción es concentrada en vacío para proporcionar el compuesto del título (1.86g) en forma de un sólido de color canela. ~H NMR (CDCI3) d, 2.67 (dd, J = 16, 8Hz 1H) , 2.85 (dd, J = 16, 6H, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 8Hz, 1H) , 4.79 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) . MS m/z 256 / 258 patrón de Br (M+) . Ejemplo de referencia 16 3- (carboximetil) -2, 3-dihidro- benzofurano. A una solución de [2, 3-dihidro-benzofuran-3-il] acetato de metilo (ejemplo de referencia 10b, 6.18g, 32 mmol) en THF (40 mL) , se agrega metanol (40 mL) a una solución de NaOH (40 mL, ÍM) . La solución resultante es agitada durante 2 horas y después acidificada con HCl (25 mL, 2M) , diluida con éter, lavada con salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo se cristalizó al estar en reposo para proporcionar el compuesto del título (5.62g) en forma de un sólido incoloro. XH NMR (CDC13) d 2.69 (dd, J = 16, 9Hz, 1H) , 2.89 (dd, J = 16, 6Hz, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.30 (dd, J = 8.6Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.86 ( , 2H) , 7.18 ( , 2H) . El ácido racémico, preparado arriba, puede ser resuelto en enantiómeros individuales por recristalización de la sal de 3- (carboximetil) -2, 3-dihidro-benzofurano racémico (1 eq) con a-metilbencilamina enantioméricamente pura (0.5 eq) a partir de isopropanol. El ácido libre es generado a partir de ia sal mediante la disolución de la sal en HCl acuoso en exceso (1M) y extrayendo el ácido en éter. El extracto de éter es secado en MgS04 y concentrado para proporcionar el compuesto del título enantioméricamente puro ad (CH2CI2, C = 10 mg / mL)= - 8.4 (utilizando D-(+) a-metil bencilamina. Ejemplo de referencia 17a ácido 4- [piridin-4-il] -benzoico A una suspensión de 4- [piridin-4-il] -benzaldehído (aproximadamente 2.8g, 15 mmol) (ejemplo de referencia 8a) en t-butanol (100 mL) se agregó 2-meti-but-2-eno (15mL) seguido por una solución que consistía de NaCl02 (14.7g grado técnico) y NaH2P04.H20 (14.7g, 105 mmol) en H:0 (100 L) . Esta mezcla fue agitada durante 20 minutos y después el sólido precipitado fue removido por filtración. Este sólido fue lavado con agua y después apartado. La fase orgánica del licor madre fue separada y después lavada con salmuera, secada en MgS04 y concentrada para proporcionar un sólido. Este material fue combinado con el sólido obtenido por filtración y secado bajo vacío para proporcionar 2.34 g dei compuesto del título. :H NMR (DMSO) d 7.77 (d, J = 6Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.70 (d, J = 6Hz, 2H) . MS (El) m/z 199 (M) 0 Ejemplo de referencia 17b Mediante el empleo esencialmente del mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto a partir del ejemplo de referencia 18b, se preparó ácido 4- [piridin-3-il] -benzoico.
:H NMR (DMSO) d 7.52 (dd, J = 8,5Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.15 (dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 5, 2Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 13.05 (bs, 1H) . MS (El) m/z 199 (M)+. Ejemplo de referencia 17c Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 18c, se preparó ácido 4- [pirim?din-5-?l] -benzoico. 1H NMR (DMSO) d 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8Hz, 2H) , 9.23 (s, 2H) , 9.25 (s, 1H) , MS (El) m/z 200 (M)0 Ejemplo de referencia 17d Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 18d, se preparó ácido 4- [piridazin-3-il] -ácido benzoico. XH NMR (DMSO) d 7.85 (dd, J = 8, 4Hz, 1H) , 8.1 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.29 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.31 (d, J = 8Hz, 1H) , 9,26 (d, J = 4Hz, 1H) . MS (El) m/z 200 (M)\ Ejemplo de referencia 17e Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 18e, se preparó ácido 4- [p?ridazin-4-il] -benzoico . "H NMR (DMSO) d 8.10 (m, 5H) , 9.33 (d, J = 4Hz, 1H) , 9.67 (bs, 1H) . MS (El) m/z 200 (M)+. Ejemplo de referencia 17f Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 18f, se preparó ácido 3' - [N- (t-butoxicarbonil) -aminometil] -bifenil-4-carboxílico. XH NMR (CDC13) d 1.46 (s, 9H) , 4.40 (d, J = 6Hz, 2H) , 7.30 (bd, J = 6Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.14 ( , 2H) , (FAB) ,/z 328 (M+H)+. Ejemplo de referencia 17g Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 17a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 18g, se preparó ácido 4 (-2-metoxi-piridin-5-il) -benzoico. 1H NMR (DMSO) d 3.92 (s, 3H) , 6.95 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.10 (dd, J = 2Hz, 1H) . MS (El) m/z 229 (M+) . Ejemplo de referencia 18a 4- [piridin-4-il] -benzaldehído. A una solución enfriada (-78° C) de cloruro de oxalilo en CH2C12 (15mL, ÍM) se agregó gota a gota, DMSO (3 mL) . La solución resultante fue agitada durante 5 minutos y después se agregó gota a gota una solución de alcohol 4- [piridin-4-il] -bencílico (2.80 g, 15 mmol) (ejemplo de referencia 19a) en CH2CI2 / DMSO (27 mL, 3:1 CH2C12 / DMSO) gota a gota. La mezcla resultante fue agitada durante 5 minutos y después se agregó Et3N (15 mL, 108 mmol) en una porción. El baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 15 minutos. La mezcla de la reacción fue después diluida con acetato etílico, lavada con agua y después salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El producto crudo sólido de color anaranjado fue utilizado sin purificación adicional. Ejemplo de referencia 18b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 19b, se preparó 4- [piridin-3-il] -benzaldehído. Ejemplo de referencia 18c Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 19c, se preparó 4- [pirimidin-5-il] -benzaldehído . Ejemplo de referencia 18d Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 24a, se preparó 4- [piridazin-3-il] -benzaldehído . Ejemplo de referencia 18e Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 24b, se preparó 4- [piridazin-4-il] -benzaldehído. Ejemplo de referencia 18f Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, i ai a* * , .* * a. , *, ,» , a,,, * __.____ a . - , , > ^rfMfc excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 24c, se preparó 4- (3- [N- (t-butiloxi-carbonil) -aminometil] -fenil) -benzaldehído . Ejemplo de referencia 18g Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 19d, se preparó 4- (2-metoxi-piridin-5-il) -benzaldehído. lE NMR (CDC13) d 4.00 (s, 3H) , 6.86 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.84 (dd, J = 9, 2Hz, 1H) , 7.96 (d, 8Hz, 2H) , 8.46 (d, J = 2Hz, 1H) . Ejemplo de referencia 19a alcohol 4- [piridin-4-il] -bencílico. A una solución enfriada (-78° C) de 4-bromo-bencil- (t-butildimetilsilil) -éter (5.46g, 18 mmol) (ejemplo de referencia 20) en THF se agregó, gota a gota, n-buLi (8.8 mL, 2.5M en hexanos). Al terminar la adición, la solución resultante fue agitada durante 10 minutos y después se agregó ZnCl2 (40 mL, 0,5M en THF). El baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 10 minutos. A esta solución se agregó 4-bromo-piridina* (aproximadamente 2.2 mL, 22 mmol) en hexanos (25 mL) seguido por (Ph3P)4Pd (900 mg, 0.77 mmol). La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 60° C y agitada a esta temperatura durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y después se diluyó con éter, se lavó, secuencialmente, con una solución acuosa al 5% de hidróxido de amonio y salmuera, se secó en MgS0 y se concentró. El residuo fue recogido en THF (30 mL) y tratado con n-Bu4NF (25 mL, ÍM en THF) . La solución resultante fue agitada durante 25 minutos y después diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue triturado con éter, filtrado y el sólido fue secado en vacío para proporcionar 2.8g del compuesto del título en forma de un sólido de color canela. * Se obtuvo 4-bromo-piridina a partir de su sal de HCl mediante la disolución de la sal en NaOH 1M frío (exceso del 5%) y después extrayendo con hexano frío. El extracto de hexano fue secado en MgS0 y utilizado sin manipulación adicional . Ejemplo de referencia 19b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo oe referencia 19a, excepto que se utilizó 3-bromo-piridina, se preparó alcohol 4- [piridin-3-il] -bencílico. "H NMR (DMSO; d 4.55 (d, J = 6 Hz, 2H) , 5.25 (t, J = 6Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.48 (dd, J = 8, 5Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8Hz, 2H , 8.07 (dt, J = 8, 2Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H) , 8.88 (d, J = 2Hz, 1H) . MS (El) m/z 185 (M)+. Ejemplo de referencia 19c Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 19a, excepto que se utilizó 5-bromo-pirimidina, se preparó alcohol 4- [pirimidin-5-il] -bencílico. :H NMR (CDC13) d 2.61 (bs, 1H) , 4.80 (d, J = 7Hz, 2H) , 7.55 (m, 4H) , 8,88 (s, 2H) , 9.20 (s, 1H) . MS (E) m/z 186 (M)+. Ejemplo de referencia 19d Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 9a, excepto que se utilizó 5-bromo-2-metoxi-piridina, se preparó alcohol 4- (2-metoxi-piridin-5-il] -bencílico. LH NMR (CDC13) d 3.98 (s, 3H) , 4.70 (bs, 1H) , 4.74 (bs, 2H) , 6.82 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.79 (dd, J = 9, 2Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 2Hz, 1H) . MS (El) m/z 215 (M) \ Ejemplo de referencia 20 4-bromobencil- (t-butildimetilsilil) -éter A una solución enfriada (0° C) de alcohol 4-bromo-bencílico (3.74g, 20 mmol) en éter (80 mL) se agregó 2,6-lutidina (2.6 mL, 22 mmol) seguido por trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo (5.05 mL, 22 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 40 minutos y después diluida con éter, lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con éter al 5% en hexanos) para proporcionar 6.0g del compuesto del título en forma de un aceite. lE NMR (CDCI3) d 0.09 (s, 6H) , 0.93 (s, 9H) , 4.68 (s, ^^^m 2H) , 7.18 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8Hz 2H) . MS (El) m/z 300 (M)+. Ejemplo de referencia 21 Ácido 4- [piridin-N-óxido-3-il] -benzoico. A una solución de 4- (piridin-N-óxido-3-il] -benzoato de metilo (ejemplo de referencia 22) en THF / CH30H (4 mL, 1:1) se agregó una solución 1 M de NaOH acuoso (1.5 mL) . La mezcla resultante fue agitada durante 18 horas y después acidificada con una solución 1 M de HCl acuosa (1.6 mL) . El sólido precipitado fue filtrado, lavado, secuencialmente, con agua y acetato de etilo y después secado en vacío para proporcionar 214 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 'lE NMR (DMSO) d 7.54 (t, J = 7Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.29 (d, J = 7Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) . MS (El) m/z 215 (M+)+. Ejemplo de referencia 22 4- [piridin-N-óxido-3-il] -benzoato de metilo. A una solución enfriada (0° C) de 4- [piridin-3-il] -benzoato de metilo (1.74g, 8.2 mmol) (ejemplo de referencia 23) en CH2C12 (41 mL) se agregó m-CPBA (2.02g, grado técnico 70%, 8.2 mmol) . La solución resultante fue agitada durante 1 hora y después una porción adicional de m-CPBA fue agregada (l.Olg, 4.1 mmol). Esta solución fue agitada durante 1 hora (la temperatura se mantuvo entre 5-10° C) y después la mezcla de la reacción fue vaciada directamente en una columna de gel de .¿ t i » sílice. La elusión con 10% MeOH / 40% EtOAc /50% CH2C12 proporcionó 1.67 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. XH NMR (CDC13) d 3.96 (s, 3H) , 7.38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8Hz 1H) , 7.63 (m, 2H) , 8.17 (m, 2H) , 8.25 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) . MS (El) m/z 229 (M) * . Ejemplo de referencia 23 4- [piridin-3-il] -benzoato de metilo A una solución de ácido 4- [piridin-3-il] -benzoico (2.2g, 11 mmol) (ejemplo de referencia 17b) en metanol (33 mL) se agregó H2S0 concentrado (5 mL) . La solución resultante fue calentada a una temperatura de 60° C y agitada a esta temperatura durante 45 minutos. Se permitió el enfriamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y después se vació en hielo. El pH de la solución resultante fue ajustado a 7 utilizando una solución 10 M de NaOH. El producto fue después extraído en acetato de etilo. Esta solución fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y concentrada para proporcionar 1.74g del compuesto del título en forma de un sólido de color canela. ?E NMR (CDC1 ) d 3.96 (s, 3H) , 7.40 (dd, J = 8, 5Hz, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.93 (m, 1H) , 8.15 ( , 2H) , 8.65 (bs, 1H) , 8.89 (bs, 1H) , MS (El) m/z 213 (M)t. Ejemplo de referencia 24a alcohol 4- [piridazin-3-il] -bencílico . A una solución de 4- [piridazin-3-il] -bencil- (t-butildimetilsilil) éter (2.71g, 9mmol) (ejemplo de referencia 25, producto menos polar) se agregó una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (12 mL, ÍM) . La solución resultante fue agitada durante 15 minutos y después diluida con acetato de etilo. Esta solución fue lavada con agua y después con salmuera. Los lavados acuosos fueron extraídos de nuevo con 10% metanol en CH2C12. Los extractos orgánicos combinados fueron secados en MgS04 y después concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar 1.50g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. XH NMR (CDC13) d 2,28 (t, J = 5Hz 1H), 4.79 (d, J = 5Hz, 2H) , 7.50 ( , 3H) , 7.85 (dd, J = 8, 1 Hz 1H) , 8.05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 9.13 (dd, J = 5, 1Hz, 1) MS (El) m/z 186 (M)+. Ejemplo de referencia 24b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 24a, excepto que se utilizó el producto más polar del ejemplo de referencia 25, se preparó alcohol 4- [piridazin-4-il] -bencílico. XH NMR (CDC13) d 2.20 (t, J = 6Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 6Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.63 ( , 3H) , 9.18 (d, J = 4Hz, 1H) , 9.42 (bs, 1H) . MS (El) m/z 186 (M) + . Ejemplo de referencia 24c Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 24a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia ^^^^ ••*•'-- * *"'"'"- --• •—**" * . .~* . , . . .. * .t. i* - - - **l?ß*****i** **l* 26a, se preparó alcohol 4- (3- [N- (t-butoxicarbonil) -aminometil] -fenil) -bencílico. :H NMR (CDC13) d 1.36 (s, 9H) , 4.25 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 7.15 ( , 2H) , 7.25-7.40 (m, 4H) , 7.45 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (El) m/z 313 (M+) . Ejemplo de referencia 25 4- [piridazin-3-il] -bencil- (t-butildimetilsilil) éter y 4- [piridazin-4-il] -bencil- (t, butildimetilsilil) éter. A una solución enfriada (-78° C) de 4-bromobencil (t-butildimetilsilil) -éter (9.03g, 30mmol) (ejemplo de referencia 10) en THF (60 mL) se agregó, gota a gota, n-BuLi (12.6 mL, 2.5M en hexanos). La solución resultante fue agitada durante 5 minutos y después se agregó piridazina (2.25 mL, 31 mmol) (Aldrich) en una porción. Esta solución fue agitada durante 20 minutos y después se agregó HCl acuosa (30 mL, ÍM) . La mezcla de la reacción fue diluida con éter, lavada con salmuera, secada en MgS0 y concentrada. El residuo fue recogido en acetona (45 mL) y esta solución fue agregada a una solución de KMn0 en acetona (9.3g 60 mmol en aproximadamente 200 mL) . Al terminar la adición, la mezcla de„ color café fue agitada durante 5 minutos y después filtrada a través de Celite. El licor madre fue concentrado y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar 2.71g de 4- [piridazin-3-il] -bencil- (t-butildimetilsilil) éter : LE NMR (CDCI3) d 0.12 (s, 6H) , 0.99 (s, 9H) , 4.83 (s, 2H) , 7.50 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.53 (dd, J =8, 5Hz 1H) , 7.85 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8Hz, 2H) , 9.14 (dd, J = 5, 1Hz, 1H) . MS (El) m/z 301 (M+H)+ y 2. Og de 4- [piridazin-4-il] -bencil- (t-butildimetilsilil)éter: LH NMR (CDC13) d 0.11 (s, 6H) , 0.96 (s, 9H) , 4.80 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.63 ( , 3H) , 9.20 (d, J = 4Hz, 1H) , 9.45 (bs, 1H) , MS (El) m/z 301 (M+H)*. Ejemplo de referencia 26a 4- (3- [N- (t-butoxicarbonil) -aminometil] -fenil) bencil- (t-butildimetilsilil) éter. A una solución enfriada (0° C) de hidruro de litio aluminio en THF (12 mL, 0.5M) se agregó una solución de 4-(3-ciano-fenil) -bencil- (t-butildimetilsilil) éter (2.0g, 6.2 mmol) (ejemplo de referencia 27) en THF (4 mL) . Al terminar la adición, la mezcla de la reacción fue agitada hasta que no se detectó material inicial por análisis TLC. En este punto, se agregó agua (240 ml) gota a gota, seguido por NaOH 5N (240 ml) y después una porción adicional de agua (480 ml) . Esta mezcla fue diluida con éter, filtrada a través de Celite y el filtrado fue concentrado. El residuo fue recogido en THF (15 mL) y después se agregó carbonato di-t-butilo (1.5g, 6.9 mmol) . La solución resultante fue agitada durante 20 minutos y después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 5% y después 10% en hexanos) para proporcionar l.Og del compuesto del título en forma de un aceite. XH NMR (CDC13) d 0.21 (s, 6H) , 1.05 (s, 9H) , 1.56 (s, .L JÉÜj^ 9H), 4.46 (d, J = 5Hz, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 7.24 (r, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.63 (d, J = 8Hz, 2H . MS 'rocío de iones m/z 428 (M+H) Ejemplo de referencia 26b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 26a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 29a, se preparó 2- [4- (2-N-t-butoxicarbon?l-amino] -1, 1-dimetil-etil) -fenil] -furano. :H NMR (CDC13) d 1.31 (s, 6H) , 1.39 (s, 9H) , 3.31 (bd, J = 6Hz, 2H) , 6.45 .dd, J = 2, 1Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 1Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (rocíe de iones) m/z 316 (M+H)+. Ejemplo de referencia 26c Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 26a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 29b, se preparó 2- [4- (1- [N-t-butoxicarbonilamino] -ciclopentil) -fenil] -furano. :H NMR (CDC1 ) d 1.40 (s, 9H) , 1.65-2.03 (m, 8H) , 3.27 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.25 (bs, 1H) , 6.46 (dd, J = 3, 1Hz 1H), 6.63 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 1Hz, 1), 7.63 (d, J - 8Hz, 2H) . MS (El) m/z 341 (M)+. Ej emplo de referencia 27 4- (3-ciano-fenil) -bencil- (t-butildimetilsilil ) éter .
A una solución enfriada (-78° C ¡ de 4-bromo-bencil- (t-butildimet lsilil) -éter (2.73g, 9mmol (ejemplo de referencia 10) en THF (40 mL) se agregó, gota a gota, n-buLi (4.4 mL, 2.5M en nexanos) . Al terminar la adición, la solución resultante fue agitada durante 10 minutos y después se agregó ZnCl2 (10 mL, 0.5M en THF). El baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 10 minutos. A esta solución se agregó una solución que consistía de 3-bromo-benzonitrilo (1.82g, ICnmol) (Aldrich), (Ph3P)4Pd (41C mg, 0.35 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 65° C y agitada a esta teirperatura durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de la reacción se enfriara a temperatura ambiente y después se diluye con éter, se lavó, secuencialraente, con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con EtOAc al 5% EtOAc en hexanos para proporcionar 2.0g del compuesto del título. XH NMR (CDClj) d 0.15 (s, 6H) , 1.00 (s, 9H) , 4.80 (s, 2H) , 7.43 (d, J = ;Hz, 2H) , 7.45-7.65 (m, 4H), 7.80 (m, 1H) , 7.85 (bs, 1). MS 'rocío de iones) m/z 324 (M+H)*. Ejemplo de referencia 28a ácido de 4- (2- [N-t-Butoxicarbonil-amino] -1, 1-dimetil-etil) -benzoico. A una solución de 2- [4- (2- [N-t-butiloxi-carbonil-amino] -1, 1-dimetil-etil) -fenil] -furano (2.5g, 7.9 mmol) (ejemplo de referencia 26b) en CC14 / CH,CN (100 rl, 1:1) se agregó, secuencialmente, agua (75 mL) y Nal04, 7.7g, 36 mmol). La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y enfriada a una temperatura de 10° C. Se agregó RuCl„; (H_C (20mg, 0.1 mmol) y la agitación prosiguió durante 3 .-.oras conforme la temperatura se elevó a 22° C. La mezcla de la reacción fue después diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue pasado a través de un tapón corto de sílice (eluyendo con EtoAc al 60% en hexanos) para proporcionar 1.84g del compuesto del título en forma de un sólido de color canela. lE NMR (CDC13) d 1.30 (s, 6H) , 1.38 (s, 3H) , 3.26 (bs, 1H) , 3.33 (d, J = 6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 8Hz, 2H) . Ejemplo de referencia 28b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 18a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 26c, se preparó ácido 4- (1- [N-t-bttoxicarbonil-amino] -ciclopentil) -benzoico. XH NMR (DMSO) d 1.26 (s, 9H) , 1.57 (m, 2H), 1.71 ( , 4H) , 1.95 (m, 2H) , 3.08 (d, J = 6Hz, 2H) , 6.60 (bt, J = 6Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8Hz, 2H , 7.82 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (rocío de iones) m/z 320 (M+H)". Ejemplo de referencia 29a 2, 2-dimetil- (4- [furan-2-il] -fenil) -acetonitrilo.
A una mezcla enfriada (1° C) de TMEDA (11.4 L, 76 mmoi) y THF (75 mL) se agregó furano (5.7 mL, 78 mmol seguido por n-BuLi (15 mL, 2.5M en hexanos). La solución resultante fue agitada durante 30 minutos y después se agregó ZnCl^ (60 mL, 0.5M en THF) . A esta solución se agregó una solución que consistía de (4-bromo-fenil) -2, 2-dimetil-acetonitrilo (4.48g, 20 mmol) (ejemplo de referencia 30a) y (Ph3P)-Pd (460 mg, 0.4 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 50° C y agitada a esta temperatura durante 2.5 horas. Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente, se diluyó con éter, después se lavó, secuencialmente, con ácido hidroclórico acuoso (2M) y salmuera, y después se secó en MgS04 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar 3.9g del compuesto del título en forma de un aceite. :H NMR (CDC13) d 1.74 (s, 6H) , 6.47 (dd, J = 2, 1Hz 1H), 6.66 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47 (m, 3H) , 7.68 (m, 2H) . MS (El) m/z 211 (M)+. Ejemplo de referencia 29b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo de referencia 19a, excepto que se utilizó el producto del ejemplo de referencia 30b, se preparó 2- [4- (1-ciano-ciclopentil) -fenil] -furano. XH NMR (CDC13) d 1.85-2.13 (m, 6H) , 2.45 (m, 2H) , 6.47 (dd, J = 3, 1Hz 1H) , 6.65 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.44 ,r., 3H , 7.66 (d, J = 8Hz, 2H) . MS ÍEI) m/z 237 (M) ' . Ejemplo de referencia 30a (4-fcromo-íeni- -2, 2-d?metil-acetonitrilo. A una solución enfriada (0° C) de 4-bromo-fen lacetonitrilo (7.0g, 35.7 mmol) en THF (70 mL) se agregó ycauro de metilo (4.9 mL, 78.6 mmol) seguido por KOBu-t (79 mL, 1M en THF). Al terminar la adición, el baño frío fue removido y la agitación prosiguió durante 1 hora adicional. La mezcla ae la reacción fue después diluida con éter, lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentraca. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar 7.49g del compuesto del título en forma de un aceite. ? NMR (CDC13) d 1.70 (s, 6H) , 7.34 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (El) m/z 223, 225 patrón de Br (M)-. Ejemplo de referencia 30b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado en el ejemplo ce referencia 30a, excepto que se utilizó 1, 4-diyodobutano (Aidrich) , se preparó 1- [4-bromo-fenil] -1-ciano-ciclopentano . "H NMR CDC1.) d 1.82-2.1 (m, 6H), 2.45 (m, 2H) , 7.3 (m, 2K) , 7.49 ~ , 2H) . MS (El) m/z 249 / 251 patrón de Br (M)+. Ejemplo de referencia 31 ácido 4- (3-N-t-fc atox oarbonilamino-propil) -benzoico. r piriti i-IMií A una solución de éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil) -benzoico (1.4 g, 4.6 mmol (ejemplo de referencia 32) en 1:1 THF- etanol (15 mL) se agregó NaOH (ION) (4.6 mL, 46 mmol). La solución resultante fue agitada durante 16 horas y después enfriada a una temperatura de 0-5° C y ajustada a un pH de 3 con HCl frío (2N, 0° C) . El sólido precipitado fue removido por filtración, lavado con un pequeño volumen de agua, sometido a azeotropia 3 veces con tolueno y después secado en alto vacíe para proporcionar 1.02 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. XH NMR (DMSO) d 1.33 (s, 9H) , 1.68 (m, J = 7Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 8Hz, 2H) , 2.93 (q, J = 7Hz, 2H) , 6.86 (bt, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8Hz, 2H) , 12.79 (s, 1H) . MS (El) m/z 280 (M+H) 0 Ejemplo de referencia 32 éster de etilo ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil) -benzoico A una solución de éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil) -benzoico (1.73 g, 5.7 mmol' (ejemplo de referencia 33) en EtOH (12 mL) , bajo una atmósfera de argón, se agregó paladio al 10% en carbono (260mg) . La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 60° C y agitada bajo una atmósfera de H_ durante 6.horas y después enfriada a 20° C. La mezcla fue filtrada a través de un cojín de Celite con el objeto de remover el catalizador, empleando CH2C12 como lavado. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con éter al 40% en hexanos, para proporcionar 1.4 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. lE NMR (CDClj) d 1.39 (t, J = 7Hz, 3H, , 1.44 (s, 9H) , 1.82 (m, J = 7Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.15 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.36 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.62 (bs, 1H) , 7.24 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (El) m/z 308 (M+H)". Ejemplo de referencia 33 éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil) -benzoico. Se combinaron etil-4-yodobenzoato (2.76 g, 10 mmol), yoduro de cobre al 99.999% (76 mg, 0.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (462 mg, 0.4 mmol), piperidina (1.28 mL, 13 mmol) y una solución de propargilamina (686 µl, 10 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla resultante es agitada durante 1 hora y después se agrega di-t-butildicarbonato (4.36 g, 20 mmol) y la agitación prosigue durante 15 minutos.
Se agrega una porción adicional de di-t-butildicarbonato (436 mg, 2 mmol) a la mezcla y se agita durante 30 minutos. La mezcla es después diluida con acetato de etilo, lavada con agua y después salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 1.73 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. :H NMR (CDC13) d 1.39 (t, J = 7Hz, 3H), 1.47 (s, 9H) , 4.18 (bd, J = 5Hz, 2H) , 4.37 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.82 fbs, 1H) , 7.46 (d, J = 8Hz, 2H , 7.98 (d, J = 8Hz, 2H) . MS (EIj m/z 304 (M+H) ' . Ejemplo de referencia 34a N- [bifenil-4-il-met?l] -2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurañil) acetamida. A una suspensión enfriada (0° C) de 3- (carboxi-metil) -5-ciano-2, 3-dihidrobenzofurano (300 mg, 1.5 mmol, ejemplo de referencia 9) en CH2CI2 (4 mL) se agrega trietilamina (210 mL, 1.5 mmol) seguidos por cloroformato de isopropilo (1.65 mL, 1 M en CH2C12) . La solución resultante es agitada durante 20 minutos y después se agrega una porción adicional de trietilamina (455 mL, 3.3 mmol) seguido por hidrocloruro de 4-aminometilbifenilo (330 mg, 1.5 mmol). El baño frío es removido y agitado continuamente durante 5 horas. La mezcla de la reacción es después diluida con CH2C1:, lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada. El residuo fue triturado con éter y el sólido filtrado para proporcionar 400 mg del compuesto del título. *H NMR (CDClj): d 2.55 (dd, J = 16.8 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J = 16, 6Hz, 1H) , 4.C6 (m, 1H) , 4.42 (dd, J = 8, 7Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 15, 6Hz, 1H) , 4.55 (dd, J = 15, 6Hz, 1H) , 4.88 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.83 (ir., 1H) , 7.38 (m, 3H), 7.37 (m, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 7.61 ( , 4H) . MS (El) r./z 368 (M+) . Ejemplo de referencia 34b Empleando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto ?^e se utilizó 4-amino-bifenil- en lugar de 4-aminometii-bifenilo, se preparó: N- ;bifenil-4-il] -2- (5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurañil ) acetamida. *H NMR (CDClj): d 2.72 (dd, J = 16, 8Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 16, 7Hz, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 4.4Í (dd, J = 8, 7Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.1-7.68 (m, 11H) . MS (FAB) m/z 355 (M+H) . Ejemplo de referencia 34c Usando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimieatto descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto que se utilizó 1-bencilpiperazina en lugar de 4-aminometii-bifenilo, se preparó: 3- [2- (4-bencil-piperazin-l-il-2-oxo-etil -?-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano. :H NMR (CDC13) : d 2.4c" (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 15, 8Hz, 1H) , 2.84 (dd, J = 15, 5Hz, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 4.0 (m, 1H , 4.32 (dd, J = 9, 5Hz, 1H), 4.94 (t, J = 9Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.31 (m, 5H) , 7.45 (m, 2H) . MS (El) m/z 361 (M- . Ejemplo de referencia 34d Usando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto que se utilizó, 4-bencilpiperidina en lugar de 4-aminometií-bifenilo, se preparó: 3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il-2-oxo-etil] -5-ciano-2, 3-dihidro-benzofurano . XH NMR (CDC13) : d 1.15 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H), 3.74 (bd, J = 14Hz, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.61 (bd, J = 14Hz, 1H) , 4.95 (dt, J = 9, 1Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.1-7.35 (r., 6H) , 7.49 (m, 2H) . MS (El) m/z 360 (M+) . Ejemplo de referencia 35 3- (3-bifenil-4-ilmetil-ureido-metil) -5-ciano-2, 3-dihidrobenzofurano . A una suspensión de 3- (carboxi-metil) -5-ciano-2, 3-dihidrobenzofurano (200 r.g, 1.0 mmol, ejemplo de referencia 9j en CH^C12 (4 mL) se agregó trietilamina (140 mL, 1 it?iol) seguido por azida de difenilfosforilo (236 mL, 1.1 mmoi). La solución resultante es agitada durante 20 minutos, y después diluida con éter, lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y concentrada en vacío a una temperatura inferior a 30° C para proporcionar 300 mg de un sólido de color canela. Este sólido es disuelto del tolueno (10 mL) y después agregado a una solución de tolueno hirviente (5 mL) durante 5 minutos. Al terminar la adición, la mezcla es agitada durante 5 minutos adicionales y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se agrega hidrocloruro de 4-a inometil-bifenilo (200 mg, 1 mmol) seguido por trietilamina (160 mL, 1.15 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 90 minutos y después diluida con CH2CI2, lavada con HCl ÍM y salmuera, después secada en MgS04 y concentrada para proporcionar 300 mg de un producto sólido de color canela. """H NMR (DMSO): d 3.35 (m, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 4.27 (d, J = 5Hz, 2H) , 4.46 ( , 1H) , 4.70 (t, J = 9Hz, 1H; , 6.24 (t, J = 5Hz, 1H) , 6.50 (bt, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.47 ( , 2H) , 7.64 (m, 5H) . , MS (El) rc/z 383. Ejemplo de referencia 36 3-{2- [4-1,1-dimetilpropil) bencensulfonilamino] etil }-5-terc-butoxicarbonilcarbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofurano . A una solución de 3- (2-aminoetil) -5-terc-butoxicarbonilcarbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofurano [0.152 g, 0.500 mmol] en DMF [10 ml] y piridina [5 ml] se agregó cloruro de 4-terc-amilbencen-sulfonilo [0.130 g, 0.525 mmol]. Después de 18 horas, la mezcla de la reacción fue concentrada y el residuo resultante fue cromatografiado (2:1, después 1:1 hexano: acetato de etilo) para proporcionar 44 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo. "H NMR (CDC13) : d 0.660 (3H, t, J = 7Hz), 1.30 (6H, s) , 1.53 (9H, s), 1.66 (2H, q, J = 7 Hz) , 1.80 (6H, m) , 1.90 (1H, m) , 2.92-3.13 (2H, ) , 3.56 (1H, m) , 4.26 (1H, m) , 4.66 (1H, t, J = 7Hz), 6.77 (1H, d, J = 7Hz) , 7.45 (2H, d, J = 8Hz), 7.74 (1H, d, J = 7Hz) , 7.80 (2H, d, J = 8Hz), 7.83 (1H, s) . MS (mezcla de iones) m/z = 516 (M+H)+, 416 (M+H-BOC)". Ejemplo de referencia 37 Usando esencialmente el mismo procedimiento que el procedimiento utilizado para preparar el ejemplo de referencia 36, excepto que se empleó cloruro 7-clorobenzo [1, 2, 5]oxadiazol-5-sulfonilo, se preparó 3- [2- 7-clorobenzo-[1,2,5] oxadiazoi-5-sulfonilamino) etil] -5-terc-butoxicarbonilcarbamididoil-2, 3-dihidrober.zo-furano. *H NMR (CDC13) : d 1.53 (9H, s), 1.82-2.00 (2H, m) , 3.13 (2H, m) , 3.58 (1H, m) , 4.30 (1H, m) , 4.70 (1H, t, J= 9 Hz), 6.77 (1H, d, J= 9Hz), 7.58 (1H, d, J= 7Hz), 7.66 (1H, d, J= 9Hz) , 7.80 (1H, s), 8.01 (1H, d, J= 7Hz) . MS (rocío de iones) m/z = 522 (M+H)\ 466 (M+H-butilo)+, 422 (M+H-BOC) + . Ejemplo de referencia 38 Una mezcla de ácido 4- (2-metoxi-piridin-5-il) -benzoico (1 mmol, 229 mg, ejemplo de referencia 17g e hidrocloruro de piridinio (4g, 35 mmol) es calentada a una temperatura de 165° C y agitada a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla después se deja enfriar la mezcla y se agrega agua. La mezcla resultante es filtrada en vacío. ?l sólido es lavado con agua, secado bajo alto vacío y después utilizado sin purificación adicional. Las moléculas descritas aquí inhiben la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad para inhibir la penúltima enzima en la cascada de la coagulación, factor Xa (en lugar de la trombina) . Tanto el factor Xa libre cono el factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (factor Xa, factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos. La inhibición del factor Xa se obtiene mediante la formación de complejos entre el inhibidor y la enzima, y por consiguiente es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. Se logra una inhibición efectiva del factor Xa mediante la administración de los compuestos ya sea por administración oral, por infusión intravenosa continua, por administración intravenosa de polvos o bien por cualquier otra vía parenteral de tal manera que logre el efecto deseado de prevenir la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de la protrombina. Una terapia anticoagulante es indicada para el tratamiento y la profilaxis de varias condiciones trombóticas fisiológicas tanto de la vasculatura venosa como de la vasculatura arterial. En el sistema arterial, una formación anormal de trombos se relaciona primariamente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades relacionadas con una oclusión trombótica de estos vasos incluye principalmente el infarto agudo del miocardio (IAM), la angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con una terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminar percutánea (PTCA) , ataques isquémicos transientes, apoplejía, claudicación intermitente así como injerto de desvío (CABG) de las arterias coronarias o periféricas. Una terapia anticoaguiante crónica puede también ser benéfica para evitar el estrechamiento luminal de los vasos (restenosis) que ocurre frecuentemente después de PTCA y CABG, y para mantener la abertura de acceso vascular en pacientes sone idos a hemodiálisis de largo plazo. Con relación a la vasculatura venosa, una formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de una intervención quirúrgica en ei abaomen, la rodilla y a cadera (trombosis de venas profundas, DVT) . La DVT predispone además al paciente a un mayor riesgo de tromboembolia pulmonar. Una coagulopatia intravascular diseminada, sistémica (DIC) ocurre comúnmente en ambos sistemas vasculares durante un choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos lo que resulta en la forn.ación de trombina que amenaza la vida en toda la microvasculatura de varios sistemas de órgano. Las indicaciones comentadas arriba incluyen algunas situaciones clínicas posibles perc no todas en donde se justifica una terapia anticoagulante. Las personas con experiencias en este ámbito tienen conciencia de las circunstancias que requieren de una terapia anticoagulante ya sea aguda o bien crónica profiláctica. Estos compuestos pueden ser utilizados solos o bien en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetas, o fibrinolíticos . Por ejemplo, la administración adjuntiva de in ibidores de la actividad del factor Xa con heparina estándar, heparina (s) de bajo peso molecular, pentasacáridos sintéticos, inhibidores directos de la trombina (por ejemplo, hirudina, Agratroban (Novastan®) , aspirina, antagonistas ae receptor de fibrinógeno, estatinas/fibratos estreptoquinasa, uroquinasa y/o activador de plasminógeno tisular. Los compuestos descritos aquí pueden ser administrados para tratar complicaciones trombóticas en varios animales tales como primates incluyendo seres humanos. La inhibición de Xa es útil no solamente en la terapia anticoagulante de individuos que tienen condiciones trombóticas sino es también útil cuando se requiere de la inhibición de la coagulación de la sangre como por ejemplo para evitar ia coagulación de la sangre entera almacenas y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para análisis o almacenamiento. Así, cualquier inhibidor de actividad de factor Xa es agregado o puesto en contacto con cualquier medio o puesto en contacto con cualquier medio que contiene Xa o del cual se sospecha que contiene factor Xa y en donde se desea inhibir la coagulación de la sangre. Además de su uso en terapia coagulante, los inhibidores de Xa pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de otras enfermedades en donde la generación de trombina ha estado implicada como desempeñando la función fisiológica. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina tenía una contribución a la morbilidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, arterosclerosis y enfermedad de .Alzheimer debido a la capacidad de regular muchos tipos diferentes de células a través de disociación específica y activación de un receptor de trombina de superficie celular, efectos mitogénicos, diversas funciones celulares tales como proliferación de células, por ejemplo, proliferación anormal de células vasculares, lo que resulta en restenosis o angiogénesis, en liberación de PDGF y síntesis de ADN. La inhibición del factor Xa bloquea efectivamente la generación de trombina y por consiguiente neutraliza cualquier efecto fisiológico de la trombina sobre varios tipos de células. Por consiguiente la invención ofrece un método para inhibir factor Xa que comprende la puesta en contacto de una cantidad inhibidora de factor Xa de un compuesto de la fórmula I con la composición que contiene el factor Xa. Según una característica adicional de la invención se proporciona un método para inhibir ia composición de trombina, dicho método comprende la puesta en contacto de una cantidad inhibidora de factor Xa de un compuesto de la fórmula I con una composición que comprende factor Xa. Según una característica adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un ser humano o de un animal que padece de condiciones o sometido a condiciones que pueden ser mejoradas por la administración de ^^^t ^^ un inhibidor de factor de Xa, por ejemplo, condiciones tales como las descritas a continuación, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de compuesto de la fórmula I o una composición que contiene un compuesto de la fórmula 1. La expresión "cantidad efectiva" describe una cantidad de compuesto de la presente invención que es efectiva para inhibir el factor Xa y por consiguiente para producir el efecto terapéutico deseado. La presente invención incluye también dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que comprende por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I en asociación con un vehículo o conocimiento farmacéuticamente aceptable. En la práctica, compuestos de la presente invención pieden ser administrados generalmente de manera parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, en el colón, en la nariz, de manera intrapentoneai, rectal u oral. Los productos de conformidad con la presente invención deben estar presentados en formas que permiten su administración por la vía más adecuada y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un producto de conformidad con la presente invención que son adecuadas para su uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden ser preparadas de conformidad con los métodos habituales, empleando uno o varios adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros diluyentes, medios accesos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, las composiciones pueden estar presente en forma de tabietas, pildoras, granulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires o jarabes, y pueden contener uno o varios agentes seleccionados dentro del grupo que comprende endulzantes, saborizantes, colonizantes o bien estabilizantes, con le objeto de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección de vehículo y la elección de sustancia activa en el vehículo son generalmente determinados de ccnformidad con la solubilidad y propiedades químicas del prodicto, el modo particular de administración y los linea ientcs a observar la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricante, tales como estearato de magnesio, sulfato de laurilo sódico, y talco pueden emplearse para preparar tabletas. Para preparar una cápsula, es pr vechoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se emplean suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsificantes o agentes que facilitan las suspensiones, diluyentes, tales como sucrosa, eta oi, polietilenglicol, glicerol o cloroformo o mezclas de los mismos pueden también usarse. Para administración parenteral, emulsiones, o suspensiones de los productos de conformidad con la presente invención en aceite vegetal, como por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuate, aceite de olivo o bien soluciones orgánicas acuosas tales como agua y propilenglicol, esteres orgánicos inyectables como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables se emplean. Las soluciones de las sales de los productos de conformidad con la presente invención son especialmente útiles para la administración de inyección intramuscular c subcutánea. Las soluciones acuosas que comprenden también soluciones de las sales de agua destilada pura pueden ser utilizadas para administración intravenosa en condición que su pH sea adecuadamente ajustado que presenten una amortiguación adecuada y que se tornen isotónicas, con la cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que se esterilicen, por calentamiento, irradiación c microfiltración. Composiciones adecuadas que contienen les compuestos de la invención pueden ser preparadas por medios convencionales. Por ejemplo, compuestos de la presente invención pueden estar disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado para su uso en un atomizador o aerosol en suspensión o solución, o bien pueden estar absorbidos o adsorbidos en un vehículo sólido adecuaoo para su uso en un inhalador de polvo seco. Composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de conformidad con métodos conocidos y que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I. El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Evidentemente, varias formas de dosificación unitaria pueden ser administradas aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el .médico y dependerá del efecto terapéutica deseado, la vía de administración, y la duración del tratamiento, y la condición del paciente. En el adulto las dosis son generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10, mg/kg de peso corporal por vía por inhalación, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia de 0.1 a 70, más especialmente de 0.5 a 10, mg/kg de peso corporal per día por administración oral, y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50, de preferencia de 0.01 a 10, mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, la dosis será determinada de conformidad con los factores distintivos para el sujeto a tratar como por ejemplo edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influenciar la eficacia del fármaco. Los productos de conformidad con la presente invención pueden ser administrados tan f ecuentemente como sea necesario con el objeto de obtener el efecto terapéutico deseado. Ciertos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar dosis de mantenimiento mucho menores adecuadas. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario tener tratamiento de largo plazo a un régimen de 1 a 4 dosis por día, según los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo puede ser administrado oralmente de 1 a 4 veces al día. Es evidente que para otros pacientes será necesario prescribir no más que una a dos dosis por día. Los compuestos de la presente invención pueden también ser formulados para su uso en combinación con otros agentes terapéuticos tales como agentes o bien en combinación con la aplicación de técnicas terapéuticas para solucionar condiciones farmacológicas que pueden ser mejoradas a través de la aplicación de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con lo descrito aquí. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetario, antitrombótico o fibrinolítico. Frecuentemente los pacientes son tratados concurrentemente, antes, durante y después de los procedimientos de intervención con agentes de estas clases ya sea para efectuar con seguridad el procedimiento quirúrgico o bien para prevenir los efectos perjudiciales de la formación de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes que se conocen como agentes anticoagulantes, antiplaquetarios, antitrombóticos o profibrinolítioos incluyen cualquier formulación de heparina, heparinas de rajo peso molecular pentasacáridos, antagonistas de receptores de fibrinógeno, inhibidores de trombina, inhibidores de factor Xa o bien inhibidores de factor Vlla. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente regulador de colesterol o lípido, o bien concurrentemente en el tratamiento de la restenosis, aterosclerosis o bien alta presión sanguínea. Algunos ejemplos cue son útiles en combinación con un compuesto de conformidad con la presente invención en el tratamiento de alta presión sanguínea incluyen compuestos de las siguientes clases: betabloqueadores, inhibidores de la ECA, -antagonistas de los canales dei calcio y antagonistas de alfa-receptores. Algunos ejemplos de agentes que son útiles de combinación con un compuesto de conformidad con la presente invención en el tratamiento de niveles altos de colesterol o bien niveles desregulados de lípidos incluyen compuestos conocidos como inhibidores de reductasa HMGCoA compuestos de la clase . saátt^an fibratos. Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o varios de los agentes de las clases terapéuticas mencionadas arriba. Compuestos dentro del alcance de la presente invención presentan unas actividades farmacológicas notables según pruebas descritas en la literatura y debajo de las cuales se considera que los resultados de prueba se correlacionan con una actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Ensayos de enzimas La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como inhibidores de factor Xa trombina, tripsina, activador de plasminógeno tisular (t-PA) , activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA) , plasmina y proteína C activada se evalúa mediante la determinación de la concentración de inhibidor que resulta en una pérdida del 50% de la actividad enzimática (IC50) utilizando enzimas purificadas . Todos los ensayos de enzimas se efectúan a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pozos empleando una concentración enzimática final de 1 nm. Las concentraciones de factor Xa y trombina son determinadas por titulación de sitio activo y las concentraciones de todas las demás enzimas se basan en la concentración de proteína que es it m suministrada por el fabricante. Compuestos de conformidad con la presente invención están disueltos en 1MS0, diluidos con sus amortiguadores respectivos y ensayados en una concentración de DMSO final máxima de 1.25%. Diluciones de compuestos se agregan a pozos que contienen amortiguadores y encima y preequilibradas durante un periodo comprendido entre 5 y 30 minutos. Las reacciones enzimáticas son iniciadas por la adición de sustrato y el color revelado a partir de la hidrólisis de sustratos de péptido-p-nitroanilido es monitoreado continuamente durante 5 minutos a 405 nm en un vector de microplacas Vmax (Molecular Devices) . En estas condiciones, se utiliza menos que el 10% del sustrato en todos los ensayos. Las velocidades iniciales medidas se emplean para calcular la cantidad de inhibidor que resultó en una reducción del 50% de la velocidad de control (IC50) . Los valores Ki aparentes son después determinados de conformidad con la ecuación de Cheng-Prusoft (IC50 = Ki [1+ [S] /Km] ) considerando características cinéticas de inhibición competitivas. Además, un ensayo in vitro puede utilizarse para evaluar la potencia de compuestos de ccnformidad con la presente invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un ensayo de coagulación basado en plasma que depende de la generación in situ de factor Xa su ensamblaje en el complejo de trombinasa y la generación subsecuente de trombina y fibrina que proporciona finalmente la formación de un coagulo como el punto final del ensayo. Este ensayo está utilizado actualmente clínicamente para monitorear los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante usado comúnmente heparina así como agente antitrombina de acción directa sometidos a evaluación química. Por consiguiente, la actividad en este ensayo in vitro se considera como un marcador sustituto para la actividad anticoagulante in vivo. Ensayo de coagulación basado en plasma humano Se determinan ios tiempos de coagulación de trombopiastina parcial activada por duplicado en un instrumento MLA Electra 800 se agrega un volumen de 100 µl de plasma combinado normal cifrado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene 100 micro 1 de un compuesto de conformidad con la invención en amortiguador tris/NaCl (pH 7.5) y se coloca en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento agrega automáticamente 100 micro 1 de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 µl de CaCl_ 0.035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coagulo es determinada espectrofotométricamente y medida en segundos. La urgencia del compuesto es cuantificada como la concentración requerida para duplicar el tiempo de coagulación de control medido con plasma humano en ausencia del compuesto de conformidad con la invención. Compuestos de conformidad con la presente invención pueden también ser evaluados para su eficacia antitrcmbótica in vivo en dos modelos experimentales con animales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Un modelo ae conejo de trombosis de vena yugular y un modelo de rata de trombosis de arteria carótida se emplean para mostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelo de animal de trombosis venosa humana y trorbosis arterial respectivamente. Modelo de trombosis venosa de conejo in vivo experimental Se trata de un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina que es validado en la literatura y sensible a varios fármacos anticoagulantes incluyendo heparina (.Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Exprimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, 0. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994) . El propósito de utilizar este modelo es para evaluar la capacidad de compuestos para prevenir la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo generados en un sitio de lesión y estasis parcial en la vena yugular. Conejos blancos New Zealand machos y hembras con un peso de *¡******? 1.5 - 2 Kg son anestesiados con 35 mg/kg de quetamma y 5 mg/kg de xilazina en un volunten de 1 mL/kg (i.m.). La vena yugular derecha es canulada para infusión de anestésico (quetamina/xilacina 17/2.5 mg/kg/hora a un régimen de aproximadamente 0.5 ml/hr) y administración de sustancias de prueba. La arteria carótida derecha es canulada para registrar la presión sanguínea arterial y recolectar muestras de sangre. Se mantiene la temperatura corporal a 39° C con un GAYMAR T-PUMP. La vena yugular externa izquierda es aislada y todas las ramas laterales a lo largo de un segmento de 2-3 cm expuesto de vaso son atadas. La vena yugular interna es canulada justo arriba de la bifurcación de la yugular común. Y la punta de la cánula es adelantada hasta cerca de la vena yugular común. Un segmento de 1 cm de la vena es aislado con gramas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa mediante la fijación de una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo debajo de la grapa más distante. Esto crea una región de flujo reducido y una estasis parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado es enjuagado parcialmente con una solución salina 2-3 veces a través de la cánula en la yugular interna. Después, el segmento aislado es llenado con 0.5 mL de polioxietilenéter 0.5% (W-l) durante , 5 minutos. W-l es un detergente que trastorna el revestimiento de células endoteliales del segmento, proporcionando así una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulos. Después de 5 minutos, se retira el W-l del segmento y el segmento es enjuagado otra vez suavemente con una solución salina 2-3 veces. Las grapas vasculares son después removidas restaurándose el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. Se permite la formación y crecimiento de coágulos durante 30 minutos después de lo cual se corta la vena justo debajo de la ligadura estenótica y se revisa el flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo es registrado como oclusión completa) . El segmento aislado entero de la vena es después ligado y el coagulo formado es removido y pesado (peso húmedo) . El efecto de los agentes de prueba sobre los pesos finales de los coágulos se utiliza como el punto final primario. Los animales son mantenidos durante 30 minutos adicionales para obtener una medición farmacodinámica final de anticoagulación. La administración de fármacos es iniciada 15 minutos antes de la lesión muscular con W-l y prosigue durante el periodo de formación de coagulo y maduración. Tres muestras de sangre (3 L) cada uno se obtienen para la evaluación de parámetros hemostáticos: una muestra justo antes de la administración de W-l; una segunda muestra 30 minutos después de la remoción de las grapas vasculares y una tercera muestra al final del experimento. La eficacia antitrombótica es expresada como una reducción del peso final del coagulo en preparaciones tratadas con un compuesto de conformidad con la presente invención con relación a animales de control tratados ccn el vehículo. Modelo de trombosis arterial en rata in vive experimental La eficacia antitrombótica de inhibidores ce factor Xa contra trombosis arterial rica en plaquetas pcede ser evaluada empleando un modelo de trombosis inducido por FeCl2 de arteria carótida de rata bien caracterizada (Superior Activity of a Thromboxane Receptor .Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacner, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombcsis Induced by Ferric Chioride, K.D. Kurtz, B.W. Main, y G.E., Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 ,1991 ; Zhe Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger. Ihrombosis Research 64, 405-412 (1991) . Este modelo es ampliamente utilizado para evaluar el potencial antitrombótico de varios agentes incluyen heparina y los inhibidores de trombina de acción directa. Ratas Sprague Dawley con un peso de 3^5-450 g son anestesiadas con pentobarbital sódico ?l mg/kg i.p.). Al alcanzar un nivel aceptable de anestesia, la superficie ventral del cuello es afeitada y preparaca para intervención quirúrgica aséptica. Electrodos de electrocardiograma son conectados y se monitorea el conductor 11 durante el experimento, la arteria y vena femoral derecha son canuladas con tubo PE-50 para administración de un compuesto de conformidad con la presente invención y para obtener muestras de sangre y para monitorear la presión sanguínea, respectivamente. Se efectúa una incisión ae línea media en la superficie ventral del cuello. La traquea es expuesta e intubada con un tubo PE-240 con el objeto de asegurar la abertura de las vías respiratorias. La arteria carótida derecha es aislada y se colocan dos suturas de seda 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Una sonda de flujo electromagnético (lumen de 0.95-1 mm) se coloca alrededor del vaso para medir el flujo de sangre. Distante con relación a la sonda se ccloca una tira para película de 4 x 4 mm debajo del vasc con el objeto de aislarlo de la cámara de músculo aledaña. Después de efectuar las mediciones de flujo de línea basa!, se coloca una tira de 2 x 5 mm de papel filtro previamente saturado en 35% FeCl; sobre el vaso corriente debajo de la sonda durante 10 minutos y después se remueve. Se cree que FeCl_ se difunde en el segmento subyacente de arteria y provoca una desendotelialización que resulta en una formación aguda de trombos. Después de la aplicación dei papel filtro empapado con FeCl, la presión sanguínea, el flujo de sangre en la arteria carótida y el ritmo cardiaco se ir.cnitorean durante un periodo de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (que se define como la obtención de fiujo sanguíneo 0) c bien 60 minutos después de la aplicación de papel filtro si se mantiene la abertura, la arteria es ligada cerca y lejos del área de lesión y el vaso es repovido. Se remueve el trombo y se pesa inmediatamente y se registra como el punto final primario del estudio. Después de una instrumentación quirúrgica, se toma una muestra de sangre de control (Bl) . Todas las muestra de sangre son recogidas del catéter arterial y mezcladas con citrato de sodio para evitar la íorr.ación de coágulos. Después de cada muestra de sangre, el catéter es limpiado con 0.5 ml de solución salina al 0.9%. Un compuesto de conformidad con la presente invención es administrado de manera intravenosa (i.v.) empezando 5 r.inutos antes de la aplicación de FeCl2. El tiempo entre la aplicación de FeCl: y el tiempo en el cual el flujo de sangre en la carótida alcanzó 0 es registrado como tiempo hasta la oclusión (TTO) . En el caso de vasos que no se cerraron centro de 60 minutos, se asigna a TTO un valor de 60 minutes. 5 minutos después de la aplicación de FeCl: se extrae una segunda muestra de sangre (B2) . Después de 10 minutos de exposición con FeCl2, el papel filtro es removido del vaso y el animal es monitoreado durante el resto del experimento. Al alcanzar un flujo de sangre 0, se toma una tercera muestra de sangre (B3) y el coágulo es removido y pesado. Se efectúan mediciones de tiempo de sangrado en las carnosidades de las patas delanteras al mismo tiempo que se obtienen muestras de sangre perfiles de coagulación que consisten de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y tiempo de protombrina (PT) se efectúan en todas las muestras de sangre. En algunos casos, un compuesto de conformidad con la presente invención puede ser administrado oralmente. Las ratas son restringidas manualmente empleando estándares y compuestos son administrados por alimentación forzada intragástrica empleando una aguja de dosificación curva de calibre 18 (volumen de 5 ml/kg) 15 minutos después de la dosificación intragástrica el animal es anestesiado e instrumentado de conformidad con lo previamente descrito. Se efectúan después experimentos de conformidad con el protocolo descrito arriba. La presente invención se puede incorporar en otras formas específicas sin salirse del espíritu o atributos esenciales de la misma.

Claims (7)

    REIVINDICACIONES n compuesto de la fórmula I : n = 1 o 2 W es H o bien un sustituyente de sistema de anillo; R es hidrógeno, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilcicloalquilo fusionado, heteroarilciclcalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilc fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilheterociclenilc fusionado, arilo, cicloalquenilarilo fusionado, oicloalquilarilo fusionado, heterociclilarilc fusionado, heterociclenilarilo fusionado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, cicloalquenílheteroarilo fusionado, heterociclenilheteroarilo fusionado, o bien heterociclilheteroarilo fusionado, R2 y RJ son cada uno hidrógeno, o bien conjuntamente son =NR4; R5 es hidrógeno, RO C-, R0-, HO-, ciano, R CO-, HCO-, alquilo inferior, nitro, o R"R'N-; RJ es alquilo, ariio, heteroaplo, aralquilc, o heteroaralquilo; R'y R son independientemente hidrógeno o alquilo; L* es alquileno, alquenileno o alquinileno; L está ausente (es decir, un enlace químico) , alquiieno, alquenileno, alquinileno, alquilen-O-, alquenilen-O-, alquinilen-O-, alquilen-S-, alquenilen-S-, alquinilen-S-, alquilen-S-alquileno, alquenilen-S-alquileno, alqui ilen-S-alquileño, alquilen-O-alquileño, alquenilen-O-alquileño, alquinilen-O-alquiieno, alquilen-C (O) -, alquenilen-C (0) -, alquinilen-C (0) -, a condición que cuando L~ está ausente, entonces R no es hidrógeno y Q está unido a R a través de un átomo de carbono del mismo; Q es -NR8'-, -O-, -C(0)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -NR?'C(X")-, NR^ X^NR8-, -S(0)m-, -NR8S0:- o bien -SO.NR"-, a condición que un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno de Q no esté unido directamente sobre un átomo de carbono de L1 o L~ que tiene un doble enlace o un triple enlace, X1 es 0 o S; R8' es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo o aicoxicarbonilo; Rß es hidrógeno, alquilo, aralquilo, neteroaralquilo, acilo, aroilo o heteroaroilo; y m es 0, 1 o 2, o bien un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, a condición que se excluya el compuesto de la fórmula I en donde R2 y RJ son cada uno hidrógeno, L" es metiieno, Q es -C(0)NH-, L2 es -CH (COOCHj) Hj- y R es fenilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R es arilo, heteroarilo o heterociclilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R es fenilo sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde W es H, alquilo inferior, alcoxi, F o Cl . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde W es H. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R8 es hidrógeno. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R2 y RJ conjuntamente son = NR' . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R4 es hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en -LA. donde R~" es alquilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en donde R'" es metilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R6 y R' son hidrógeno. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde L1 es alquileno. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde L1 es etileno. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde L es alquileno-C (O) - o bien aiquileno-O- . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde L2 está ausente o bien es alquilenc. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 en donde L2 está ausente. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde X1 es O. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde Q es -NR3CO-, -CONR8-, -NR8SO:-, o bien -50.NR'-. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde Q es -NR8CO-. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R8 y R8' son hidrógeno. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde n es 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona dentro del grupo que consiste de: (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidroben?:furan-3-iljetil) amida de ácido 5- (pir din-2-il) -tiofen-2-carboxílico; 4-terc-butil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamica; 4- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamioa; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (3-amino-propil) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-tenzofuran-3-il) -etil] -2- (N-fenil-amino) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-tenzofuran-3-il) -etil] -2- (fenoxi) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-tenzofuran-3-il) -etil] -4- (N,N-dietilamino) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-tenzofuran-3-il) -etil] -4- (fenoxi) -benzamida; amida de ácido N- [2- (5-carban.?midoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -2-metil-3-fenil-prop-2-enoico; amida de ácido N- [2- (5-carban.?midoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -10-ciano-decanoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4-oxo- (4-metoxi-fenil) -butirariida; N- [2- (5-carbamimido l-2, 3-d?hidro-benzofuran-3-il) -etil] - (1-metil-pirrol-2) -carboxamida; N- [2- (5-carbamimido?l-2, 3-d?hidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2, 2-difenil -propionamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] - (2- (4-cloro-fenoxi) -2-metil-propionamida; N- [2- (5-carbamimidcil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil]- (2- [4-fenil] -fenil) -acetamida; amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3- [3, -dimetoxi-fenil] -prop-2-enoico; N- [2- (5-carbamimido?l-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil]- (ácido 5-oxc-5-fenil-pentanoico) amida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -xantin-9-carboxamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5- [1, 2] ditiolan-3-il-pentanoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -5-metoxi-indoi-2-carboxamida; amida de ácido N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -3, 4-metilendioxi cinámico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il)( -etil ] -3-quinol in-carboxamida ; N- [2- (5-carbamimidoil-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil] -amida de ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] -dioxin-2-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzof ?ran-3-il) -etil] - (2- [4-ciano-fenoxi] -2-metil-propicnamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil] -2- (4-oxo-3, 4-dihidro-ftalazin-l-il, -acetamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] -tiofen-1-carboxíiico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil] -amida de ácido 4, 5-dimetil-l-fenil-pirrol-3-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-l, a-diaza-fluoren- 3-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 6- (1-pirazol) -nicotínico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil]-amida de ácido 3-nitro-4- (1-pirazoiil) benzoico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido N-tosil-3-pirrci-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-terc-butil-2, 6-dimetil-ciclohexancarboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l- (3-triflucrorr.ecil-fenil , -4, 5-dihidro-lH-1, 2, 3-triazol-4-carboxíi?co; 2-bencilsulfanil-N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -propionamida; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-butil-ciclohexancarboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ii ) -etil]-6-pirrol-
  1. l-il-nicotinamida; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -amida de ácido 4-cloro-l, 3-dimecil-lH-pirazoio [3, -b] piridin-5-carboxílico; [2- (5-carbamimidoil-2, 3-díhidro-benzofuran-3-il ) -etil] -amida de ácido 4-metil-2- (4-tr?fluorometil-fenil) -tiazol-5-carboxílico; (S) -2- (6-metoxinaftil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) propionamida; N- (
  2. 2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -
  3. 3-clorobenzotiofen-2-carboxamida;
  4. 4-benciloxi-N- (2- [
  5. 5-carbamimido?l-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il etil) benzamida; 4- (4-n-propilfenil) -N- (2- [5-carbamimidc?l-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 2-metiltio-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-d?hidrobenzofuran- 3-il] etil) benzamida; 3- (4-piridil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) acrilamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ] etil ) -4-terc-butilciclohexancarboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) - 5-metilindol-2-carboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) quinolin-
  6. 6-carboxamida; Ai- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzotiofen-2-carboxamida; 2-pirrolil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il] etil) benzamida; 4-metil-2— fenil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -1, 2, 3-triazol-5-carboxamida; N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) -ftalid-3-acetamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzcfuran-3-il) -etil] -4- (fenil) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (piridin-3-ii -benzamida; 4- (1-aminometil-ciclopentil) -N- [2- (5-carbamim?doil-2, 3- dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzar.ida; 5 N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (piridin-N-oxid-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (piridin-4-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - 10 etil] -4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- [ (3- (aminometil) -fenil] -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (piridazin-3-il) -benzamida; 15 N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (piridazin-4-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida; N- [bifenil-4-il-metil j -2- (5-carbami?r.idoil-2, 3-dihidro- 20 benzofuranil) acetamida; N- [bifenil-4-il] -2- (5-carbamimidoil-£, 3-dihidro- benzofuranil) acetamida; 3- (3-bifenil-4-ilmetil-ureido-metil) -2, 3- dihidrobenzofuran-5-carboxamidina; 25 3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il-oxo-etil] -2, 3-dihidro- benzofuran-5-carboxamidina; 3- {2- [4- (1, 1-dimetilpropil) bencensulfonilamino] etil} -5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuranc; y 3- [2- (
  7. 7-clorobenzo [1,2,5] oxadiazol-5-sulfonilamino) etil] -5-carbamimídoil-2, 3-dihidrobenzofurano . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona dentro del grupo que consiste de: (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il]etil) amida de ácido 5- (piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico; 4-terc-butil-N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; 4- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -N- (2- [5-carbamimidoil-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il] etil) benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (3-amino-propil) -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (fenil) -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-3-il) -benzamida; (1-aminometil-ciclopentil) -?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -benzamida; ?- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-?-oxid-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridin-4-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil] -4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-díhidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- [ (3- (aminometil) -fenil] -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (piridazin-3-il) -benzamida; N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -etil]-4- (piridazin-4-il) -benzamida y N- [2- (5-carbamimidoil-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -etil] -4- (pirimidin-5-il) -benzamida. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de una sustancia farmacéutica para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica que puede ser modulada mediante la inhibición de la actividad de factor Xa. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde la condición fisiológica es vasculatura venosa, vasculatura arterial, formación anormal de trombos, infarto agudo del miocardio, angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia tro boiítica, angioplastía coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transientes, apoplejía, claudicación intermitente o bien injerto de desvío de las arterias coronarias o periféricas, estrechamiento luminal de vasos, angioplastía venosa o coronaria posterior a restenosis, mantenimiento de ia abertura de acceso vascular en pacientes sometidos a hemodiálisis de largo plazo, formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de una intervención quirúrgica abdominal, de la rodilla y de la cadena, riesgo de tromboembolia pulmonar, o bien coagulopatía intravascular sistémíca diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante un choque séptico, ciertas infecciones virales o cáncer. El uso de conformidad con la reivindicación 25 en donde la condición fisiológica es una formación anormal de trombo, infarto agudo del miocardio, angina inestable, trombcembolia, cierre agudo de vasos asociado con una terapia tro bolítica, ataques isquémicos transientes, claudicación intermitente, o bien injerto de desvío de las arterias coronarias o periféricas, angioplastía venosa o coronaria posterior a la restenosis, formación patológica de trombos que ocurren en las venas de las extremidades inferiores después ae una intervención quirúrgica aodommal, de la rodilla y de la cadera, o un riesgo ce tromboembolia pulmonar. El uso de conformidad con la reivincicación 25, en donde ia condición fisiológica es apoplejía, estrechamiento luminal de vaso, mantenimiento de la abertura de acceso vascular en pacientes sometidos a hemodiálisis de largo plazo, c bien coagulopatía intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones virales o cáncer. El uso de una cantidad de un compuesto que inhibe el factor Xa de conformidad con la reivindicación 1 para producir una sustancia farmacéutica para inhibir el factor Xa. El uso de una cantidad de un compuesto que inhibe el factor Xa de conformidad con la reivindicación 1 para producir una sustancia farmacéutica para inhibir la formación de trombina. El uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica que puede ser modulada mediante la inhibición directa de la actividad tanto de factor Xa como de factor lia (trombina) .
MXPA02001735A 1999-08-26 2000-08-12 (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos. MXPA02001735A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15076799P 1999-08-26 1999-08-26
GBGB9924155.6A GB9924155D0 (en) 1999-10-12 1999-10-12 Chemical compounds
PCT/IB2000/001562 WO2001014358A2 (en) 1999-08-26 2000-08-12 Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl) dihydrobenzofurans and benozopyrans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02001735A true MXPA02001735A (es) 2002-08-06

Family

ID=26316000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02001735A MXPA02001735A (es) 1999-08-26 2000-08-12 (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6599918B2 (es)
EP (1) EP1222182B1 (es)
AT (1) ATE309995T1 (es)
AU (1) AU7812900A (es)
CA (1) CA2383257C (es)
DE (1) DE60024120T2 (es)
ES (1) ES2250196T3 (es)
IL (1) IL148084A0 (es)
MX (1) MXPA02001735A (es)
WO (1) WO2001014358A2 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005501848A (ja) * 2001-08-15 2005-01-20 アイコス コーポレイション ２ｈ−フタラジン−１−オンおよびその使用方法
CN1561338A (zh) * 2001-10-04 2005-01-05 惠氏公司 作为5－羟基色胺－6配体的苯并二氢吡喃衍生物
JP4561698B2 (ja) * 2002-02-19 2010-10-13 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2003084464A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US7593482B2 (en) 2004-09-30 2009-09-22 St-Ericsson Sa Wireless communication system with hardware-based frequency burst detection
US8048909B2 (en) * 2004-09-30 2011-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
ES2391757T3 (es) 2005-08-30 2012-11-29 Akeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de 1-H-pirrol sustituidos con 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-heteroarilo como inhibidores de la secreción de ácido
EP2743268A3 (en) 2006-06-27 2014-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
JO2871B1 (en) * 2008-08-27 2015-03-15 تاكيدا فارماسوتيكال كمبني ليمتد Perol compounds
CN103626747B (zh) * 2013-10-22 2015-04-08 湖南大学 N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并吡喃-4-酰胺及其制备方法与应用
WO2016104630A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2016118625A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Incarda Therapeutics, Inc. Unit aerosol doses for anticoagulation
CN113214199B (zh) * 2021-04-28 2023-03-10 江西师范大学 一种苯并呋喃-3-氧代羧酸酯类化合物的合成方法
CN114057720B (zh) * 2021-12-13 2024-02-23 陶金辉 一种靶向p2x7r的小分子抑制剂及其在治疗结肠癌中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350163A3 (en) * 1988-06-09 1990-11-22 Beecham Group Plc Renin inhibitory peptides
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE69709933T2 (de) * 1996-05-31 2002-08-29 C & C Res Lab Kyunggi Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2383257C (en) 2010-09-28
EP1222182B1 (en) 2005-11-16
EP1222182A2 (en) 2002-07-17
WO2001014358A3 (en) 2001-05-17
CA2383257A1 (en) 2001-03-01
ES2250196T3 (es) 2006-04-16
WO2001014358A2 (en) 2001-03-01
AU7812900A (en) 2001-03-19
DE60024120T2 (de) 2006-07-27
ATE309995T1 (de) 2005-12-15
US6599918B2 (en) 2003-07-29
DE60024120D1 (de) 2005-12-22
US20020193410A1 (en) 2002-12-19
IL148084A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
KR100567148B1 (ko) 치환된 ｎ-[(아미노이미노메틸 또는 아미노메틸)페닐]프로필 아미드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
MXPA02001735A (es) (aminoiminometil o aminometil) dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.
EP3526198B1 (en) 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists
AU2009279123B2 (en) Organic compounds
AU2002362385B2 (en) DNA-PK inhibitors
WO2007025949A1 (en) Novel cycloalkane carboxamides as factor xa inhibitors
AU2007240443A1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
EP1270577A1 (en) Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
KR20140090166A (ko) 케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물
EP1651652B1 (en) Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
US6541505B1 (en) Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl) benzoheteroaryl compounds
US5646183A (en) Phenyl amidine alkanoic acids useful as platelet aggregation inhibitors
JP4829451B2 (ja) 置換された（アミノイミノメチル又はアミノメチル）ジヒドロベンゾフラン及びベンゾピラン
US20030092698A1 (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor Xa
JP4723781B2 (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体
US5612355A (en) Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration