NO302948B1 - Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater - Google Patents

Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO302948B1
NO302948B1 NO924164A NO924164A NO302948B1 NO 302948 B1 NO302948 B1 NO 302948B1 NO 924164 A NO924164 A NO 924164A NO 924164 A NO924164 A NO 924164A NO 302948 B1 NO302948 B1 NO 302948B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nmr
mixture
solvent
resulting
solution
Prior art date
Application number
NO924164A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924164D0 (no
NO924164L (no
Inventor
Takayasu Nagahara
Naoaki Kanaya
Kazue Inamura
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO924164D0 publication Critical patent/NO924164D0/no
Publication of NO924164L publication Critical patent/NO924164L/no
Publication of NO302948B1 publication Critical patent/NO302948B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører aromatiske amidinderivater og salter derav, idet disse er i stand til å vise en sterk antikoagulerende virkning ved reversibel inhibering av aktivert blodkoagulasjonsfaktor X (i det følgende benevnt "FXa") og kan tilføres oralt. Oppfinnelsen vedrører også et antikoagulerende middel eller et trombose- eller emboli-forhindrende eller behandlingsmiddel som inneholder det aromatiske amidinderivat eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Det har tidligere vært forsøkt å utvikle et antitrombinmiddel
som et antitrombotisk middel. Det har imidlertid vært kjent at et slikt antitrombinmiddel gjerne vil bevirke tendens til blødning og vanskeligheter med å beherske hemostase på grunn av at midlene inhiberer blodkoagulasjon og også trombin-indusert blodplateaggregasjon. Med det formål å overvinne disse problemer er det blitt forsøkt utviklet antikoagulerende midler basert på en annen inhiberende mekanisme enn trombininhibering. Som et resultat av disse anstrengelser er 1,2-bis-(5-amidino-2-benzofuranyl)etan (i det følgende benevnt "DABE") representert ved den følgende formel (2) funnet å være et antikoagulerende middel basert på FXa-inhibering (Thrombosis Research, vol.19, s. 339-349, 1980):
DABE har imidlertid de ulemper at det har både FXa og trombininhiberende virkninger som ikke kan separeres i tilstrekkelig grad fra hverandre, det har en meget lav vannløselighet, og det viser ikke sin antikoagulerende virkning når det tilføres oralt. Følgelig er det fra et klinisk synspunkt rettet mye oppmerksomhet mot utvikling av et middel som er høyspesifikt og en potent inhibitor for FXa, har en høy vannløselighet, og er effektiv ved oral tilførsel.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
På bakgrunn av det foregående er det i oppfinnelsens sammen-heng gjennomført intensive studier vedrørende syntese av forskjellige typer av aromatiske amidinderivater og deres farmakologiske egenskaper er bedømt. Som et resultat av disse anstrengelser ble det funnet at et aromatisk amidinderivat representert ved den følgende generelle formel (1) eller et salt derav har utmerket vannløselighet, viser en sterk antikoagulerende virkning ved sin høyt spesifikke og reversible FXa-inhiberende aktivitet selv i tilfellet av oral tilførsel, og det er nyttig som et middel for å forebygge og behandle forskjellige trombose- og emboli-baserte sykdommer. Den foreliggende oppfinnelse er tilveiebragt på basis av disse funn.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et aromatisk amidinderivat som er kjennetegnet ved at det har den følgende generelle formel (1) eller et farmasøytisk tålbart salt derav:
hvori R<1>er et hydrogenatom eller C-^-Cg alkoksy, R2 er et hydrogenatom, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy, karboksyl, C^-Cg-alkoksykarbonyl, karboksy-Cx-Cg-alkyl eller Cj^-Cg-alkoksykarbonyl-C1- Cg-alkyl, R3 er et hydrogenatom, karboksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, karboksy-C^^-Cg-alkyl, C1-C6-alkoksykarbonyl-C1-C6-alkyl, karboksy-C^-Cg-alkoksy eller C^^-Cg-alkoksykarbonyl-C-L-C6-alkoksy, R4 er et hydrogenatom, hydroksyl, C1- C6 alkyl eller C1-C6alkoksy, n er et helt tall 0 til 4, A er en alkylengruppe med karbontall 1 til 4, som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy-Cx-C6-alkyl, karboksyl og C^-Cg-alkoksykarbonyl, X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er en pyrrolidinylgruppe eller piperidinyl-
gruppe som kan være substituert med en C1-C10alkylimidoyl-gruppe i 1-stilling, og gruppen representert ved
er et element valgt fra gruppen bestående av indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl og naftyl. Gruppen representert ved
er foretrukket indo-
lyl, benzotienyl eller naftyl.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et anti-koagulerende middel, eller et middel nyttig for forhindring eller behandling av trombose eller emboli, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (1) eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen representert ved den generelle formel (1), kan en hvilken som helst rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer anvendes. Illustrerende eksempler inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek- eller tert-butyl, pentyl, heksyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende. Illustrerende eksempler på alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek- eller tert-butoksy og lignende. Alkoksykarbonyl, kar-boksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, karboksyalkoksy, alkoksy-karbonylalkoksy og hydroksyalkyl har henholdsvis 1 til 6 karbonatomer, foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Illustrerende eksempler på alkoksykarbonylgruppen inkluderer metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og lignende. Illustrerende eksempler på karboksyalkylgruppen inkluderer karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl og lignende. Illustrerende eksempler på alkoksykarbonyl-alkylgruppen inkluderer metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonyl-metyl, propoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, etoksy- karbonyletyl, metoksykarbonylpropyl, etoksykarbonylpropyl og lignende. Illustrerende eksempler på karboksyalkoksygruppen inkluderer karboksymetoksy, karboksyetoksy, karboksypropoksy og lignende. Illustrerende eksempler på alkoksykarbonyl-alkoksygruppen inkluderer metoksykarbonylmetoksy, etoksy-karbonylmetoksy, propoksykarbonylmetoksy, metoksykarbonyl-etoksy, etoksykarbonyletoksy og lignende. Illustrerende eksempler på hydroksyalkylgruppen illustrerer hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl og lignende. Illustrerende eksempler på alkylengruppen med 1 til 4 karbonatomer og representert ved A inkluderer metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen og lignende.
Forbindelsen med formel (1) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan ha en optisk isomeri eller en stereoisomeri som skyldes nærværet av et asymmetrisk karbonatom. En optisk isomer, en stereoisomer og en blanding derav er inkludert innenfor rammen for oppfinnelsen.
Salter av forbindelsen med formel (1) i samsvar med oppfinnelsen er ikke spesielt begrenset, forutsatt at de er farma-søytisk tålbare. Illustrerende eksempler på slike salter inkluderer: uorganiske syresalter som hydroklorid, hydro-bromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat og lignende; organiske sulfonsyresalter som metansulfonat, 2-hydroksyetan-sulfonat, p-toluensulfonat og lignende; og organiske karbok-sylsyresalter som acetat, propanoat, oksalat, malonat, succinat, glutarat, adipat, tartrat, maleat, malat, mandelat og lignende.
Mest foretrukne eksempler på forbindelser med formel (1) i samsvar med oppfinnelsen er som følger: 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
(+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
(2S)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
(2R)-2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
(+)-2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre;
2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propionsyre;
2- [4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propionsyre;
(+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]-3- (5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propionsyre;
3-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)smørsyre;
2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(6-amidino-1-etyl-2 -indolyl)propionsyre;
2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(6-amidino-1-etyl-2 -indolyl)propionsyre; og
2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(6-amidino-1-etyl-2 -indolyl)propionsyre.
I prinsippet kan forbindelsen med formel (1) i samsvar med oppfinnelsen fremstilles f.eks. i samsvar med det etter-følgende reaksjonsskjerna. Nitrilformen med formel (3) omsettes da med en alkohol (R<5>OH) i nærvær av et hydrogenhalogenid. Den resulterende imidatform (4) omsettes så med ammoniakk til å oppnå et aromatisk amidinderivat (la).
I de ovennevnte formler harR<1>,R<2>,R3R<4>, n, A, X, Y og
betydningen angitt i det foregående, og R<5>er en lavere alkylgruppe.
Det foregående reaksjonsskjema beskrives detaljert.
Omsetning av nitrilformen (3) med en alkohol ( (R5OH) kan gjennomføres f.eks. ved å la nitrilformen (3) reagere med en ekvimolar mengde eller overskuddsmengde av en alkohol (R<5>OH) med 1 til 6 karbonatomer, som metanol, etanol, propanol eller lignende, i nærvær av et hydrogenhalogenid som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller lignende. Om nødvendig kan et løsningsmiddel anvendes valgt f.eks. fra alifatiske estere som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og lignende, aprotiske løsningsmidler som benzen og lignende, og blandinger derav. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur fra -20°C til 60°C i en periode på 3 til 220 timer. Foretrukket kan reaksjonen gjennomføres ved en temperatur fra -8°C til 3 0°C i en periode på10 til 96 timer i nærvær av en overskuddsmengde av metanol eller etanol under anvendelse av et halogenert hydrokarbon-løsningsmiddel som kloroform eller diklormetan.
Omsetningen av den således oppnådde imidatform (4) med ammoniakk kan gjennomføres ved å la imidatformen (4) reagere med ammoniakk i et løsningsmiddel eller et blandet løsnings-middelsystem valgt fra f.eks. alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, som etanol, propanol og lignende, alifatiske estere som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner som kloroform og lignende, aprotiske løsningsmidler som benzen og lignende, og N,N'-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra -10°C til 140°C i en periode på 0,5 til 200 timer, foretrukket ved en temperatur fra -8°C til 3 0°C i en periode på fra 10 til 96 timer i etanol.
Når nitrilformen (3) anvendt som et utgangsmaterial har en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe, forestres karboksyl- eller alkoksykarbonyl-gruppen ved hjelp av en dannelsesreaksjon av et imidat eller utsettes for esterombytting med alkoholen (R<5>0H) som anvendes. Som følge derav, ettersom en karboksylgruppe i forbindelsen (la) oppnådd ved denne reaksjon er forestret, er det nødvendig å underkaste forbindelsen (la) for hydrolyse når et aromatisk amidinderivat med en fri karboksylgruppe skal fremstilles.
Hydrolysereaksjonen kan gjennomføres ved å behandle forbindelsen (la) i en vandig løsning av en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre eller lignende, eller en organisk syre som tosylsyre eller lignende, ved en temperatur fra -10°C til tilbakeløpstemperaturen, foretrukket fra -5°C til tilbake-løpstemperaturen, for en periode fra 0,5 til 550 timer, foretrukket fra 0,5 til 350 timer.
Når forbindelsen (la) inneholder en gruppe som er utsatt for hydrolyse med en sterk syre, er det foretrukket å beskytte amidinogruppen med en beskyttende gruppe som tert-butoksykarbonyl eller lignende før hydrolysereaksjonen, deretter gjennomføres esterhydrolysen under basiske betingelser og etterfølgende avbeskyttelse. Beskyttelse av amidinogruppen kan gjennomføres ved å la forbindelsen (la) reagere med 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril i vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, aceton eller en blanding derav, i nærvær av en base som 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen eller lignende. Reaksjonen kan gjennom-føres ved en temperatur fra 0 til 50°C, foretrukket fra 5 til 30°C, i en periode fra 0,5 til 48 timer, foretrukket fra1til 24 timer.
Esterhydrolysen av den således beskyttede forbindelse og etterfølgende avbeskyttelse kan gjennomføres ved behandling av den beskyttede forbindelse med en vandig løsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre, i vann eller et vannholdig løsningsmiddel som f.eks. etanol, metanol, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende. Esterhydrolysereaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra 0 til 50°C, foretrukket fra 5 til 30°C, i en periode fra 0,5 til 48 timer, foretrukket fra 1 til 24 timer. Avbeskyttelsesreaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra 0 til 60°C, foretrukket ved 25°C, i en periode fra 0,5 til 24 timer, foretrukket fra 1 til 6 timer.
Når to alkoksykarbonylgrupper er knyttet til ett karbonatom i gruppe A av forbindelsen (la), kan hydrolyse og dekarboksy-lering gjennomføres samtidig i samsvar med følgende reaksj onsskj ema:
I de ovennevnte formler er hver av 1 og m 0 eller 1, mens R<1>, R<2>,<R3,><R4,>R<5>, n, X, Y og
har betydningen angitt i det foregående.
Denne reaksjon kan gjennomføres i en vandig løsning av en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre eller lignende eller en organisk syre som tosylsyre eller lignende, ved en temperatur fra -20°C til tilbakeløpstemperaturen, foretrukket fra -5°C til tilbakeløpstemperaturen, i en periode fra0,5til 550 timer, foretrukket fra 0,5 til 350 timer.
Når en forbindelse (le) med en imidoylgruppe i sin gruppe Y fremstilles som en forbindelse med formel (1) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, kan den oppnås ved å la en forbindelse (ld) med en primær eller sekundær aminogruppe i sin gruppe Y reagere med en imidatforbindelse (5) i samsvar med det følgende reaksjonsskjema: I de foregående formler er Y<1>en varietet av de ovennevnte Ygrupper med en primær eller sekundær aminogruppe som en substituent, Y<2>er en ytterligere varietet av de ovennevnte Ygrupper med en imidoylgruppe som en substituent, idet hver avR<6>og R<7>er et hydrogenatom, lavere alkyl eller fenyl og R<8>er lavere alkyl eller benzyl, mens R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, n, A, X og
iar betydningen angitt i det foregående.
Denne reaksjonen kan gjennomføres f.eks. ved å la forbindelsen (ld) reagere med en ekvimolar eller overskuddsmengde av imidatforbindelsen (5) i nærvær av en base som trietylamin, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, i vann eller et løsningsmiddel eller et blandet løsningsmiddelsystem som velges f.eks. fra alkoholer med 1 til 4 karbonatomer som etanol, propanol og lignende, alifatiske etere som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner som kloroform og lignende, og N,N'-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra -2 0°C til70°C i en tidsperiode fra 1 min. til 168 timer, foretrukket ved en temperatur fra -10°C til 40°C i en tidsperiode fra 1 min. til 72 timer. Når imidoylformen (le) har en alkoksykarbonylgruppe, kan alkoksykarbonylgruppen hydrolyseres til en karboksylgruppe.
Hydrolysereaksjonen kan gjennomføres ved å behandle forbindelsen (le) i en vandig løsning av en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre eller lignende eller en organisk syre som tosylsyre eller lignende, ved en temperatur fra -10°C til tilbakeløpstemperaturen, foretrukket fra -5°C til tilbake-løpstemperaturen, i en periode på fra 0,5 til 550 timer, foretrukket fra 0,5 til 350 timer.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse, når en utgangs-materialforbindelse har en substituent slik som en karboksylgruppe, en aminogruppe eller lignende, er det foretrukket å beskytte en slik funksjonell gruppe før nødvendige reak-sjoner, og deretter fjerne den beskyttende gruppe. På den annen side kan dannelsesreaksjonen av et amidin, dannelsesreaksjonen av et imidat og lignende gjennomføres uten å beskytte en slik funksjonell gruppe. I dette tilfellet kan beskyttelse av den primære eller sekundære aminogruppe gjennomføres ved bruk av en beskyttende gruppe som f.eks. tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyl-oksykarbonyl, trifenylmetyl eller lignende.
I tillegg, kan en alkoksykarbonyl-substituert forbindelse oppnås f.eks. i samsvar med det etterfølgende reaksjons skjema, ved å gjennomføre esterhydrolyse etter dannelsesreaksjonen av et amidin eller et imidat, om nødvendig etterfulgt av fornyet forestring: I de ovennevnte formler er R<9>et hydrogenatom eller lavere alkyl,R<10>er lavere alkyl og p er et helt tall 1 eller 2, mens R<5>, n, X, Y og
har betydningen angitt i det foregående.
Det vil si at en nitrilforbindelse representert ved formel (6) får reagere med en alkohol (R<5>OH) i nærvær av et hydrogenhalogenid, og den resulterende imidat- esterforbindelse hydrolyseres ved hjelp av en basebehandling til å gi et imidat• karboksylsyrederivat (7) som deretter omsettes med ammoniakk til å gi en amidinogruppe-substituert aromatisk forbindelse (lf). Ved å underkaste forbindelsen (lf) for forestring produseres en forbindelse (lg).
Reaksjon av nitrilforbindelsen (6) med en alkohol (R<5>OH) kan f.eks. gjennomføres ved å la nitrilforbindelsen (6) reagere med en ekvimolar eller overskuddsmengde av en alkohol (R<5>OH) med 1 til 6 karbonatomer som metanol, etanol, propanol eller lignende i nærvær av et hydrogenhalogenid som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller lignende. Om nødvendig kan det anvendes et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som f.eks. velges fra alifatiske etere som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og lignende, og aprotiske løsningsmidler som benzen. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur fra -10°C til 60°C i en tidsperiode fra 3 til 12 0 timer. Den kan foretrukket gjen-nomføres ved en temperatur fra -8°C til 30°C i en tidsperiode på fra 10 til 96 timer i et halogenert hydrokarbonløsnings-middel som kloroform eller diklormetan i nærvær av en overskuddsmengde metanol eller etanol. Etter konsentrering og tørking av den resulterende reaksjonsblanding blir det resterende faste material behandlet med en sterk alkali-løsning for å gjennomføre nøytralisasjon og esterhydrolyse slik at imidat• karboksylsyrederivatet representert ved formel (7) oppnås. Reaksjonen kan gjennomføres generelt ved en temperatur fra -10°C til 60°C i en periode på fra 0,2 til 5 timer, foretrukket ved en temperatur fra 0 til 25°C i en periode på fra 0,5 til 2 timer, i en vandig løsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Reaksjonen mellom det således oppnådde imidat•karboksylsyre-derivat (7) med ammoniakk kan gjennomføres f.eks. ved å la derivatet (7) reagere med ammoniumklorid, ammoniakk eller en blanding derav, i et løsningsmiddel eller et blandet løsningsmiddelsystem som velges f.eks. fra alkoholer med1til4karbonatomer som etanol, propanol og lignende, alifatiske estere som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner som kloroform og lignende, aprotiske løsningsmidler som benzen og lignende og N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen kan gjennomføres generelt ved en temperatur fra -10°C til 140°C i en tidsperiode på fra 0,5 til200 timer, foretrukket ved en temperatur fra -8°C til 30°C i en tidsperiode fra 10 til 96 timer, i etanol.
Forestring av amidinoforbindelsen representert ved formel (lf) kan f.eks. gjennomføres ved å la forbindelsen (lf) reagere med et tionylhalogenid som tionylklorid, tionylbromid eller lignende i en alkohol med 1 til 4 karbonatomer som etanol, propanol eller lignende. Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløps-temperaturen i en tidsperiode fra 10 min. til 36 timer, foretrukket ved en temperatur fra 10 til 60°C i en tidsperiode fra 10 min. til 24 timer.
Krystallisasjon av en forbindelse med formel (1) i samsvar med oppfinnelsen kan f.eks. gjennomføres ved å behandle oppløsningen etter fullført reaksjon med en ionebytterharpiks av sterk basisk (OH) type, eller med natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, for å innstille antallet av adderte salter, foretrukket til 1. Den resulterende løsning behandles ved en temperatur fra -10°C til 3 0°C, foretrukket fra 0 til 25°C, i vann eller et løsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, aceton eller lignende eller en blanding derav, foretrukket i et vann/etanol blandingssystem.
Det således oppnådde aromatiske amidinderivat med formel (1) eller et salt derav har en spesifikk og utmerket kapasitet til å inhibere FXA og er nyttig som et antikoagulerende middel, og som et forebyggende middel og et terapeutisk middel for trombose og emboli. Ettersom en forbindelse med formel (1) kan fremvise sin virkning selv når den tilføres oralt, kan den anvendes for orale og parenterale tilførsler. Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan tilføres ved eventuelt å endre dens dose avhengig av symptomer, alder, vekt og lignende for pasienten. I tilfellet med oral tilførsel kan forbindelsen tilføres generelt i en dose fra 5 til 1000 mg/døgn/voksent individ, foretrukket fra 10 til 500 mg/døgn/voksent individ. Eksempler på doseformer inkluderer tabletter, kapsler, pulvere, granuler og lignende og kan fremstilles på vanlig måte under anvendelse av generelt anvendte tilsetningsmidler som fyllstoffer, smøremidler, bindemidler og lignende. I tilfellet med parenteral tilførsel kan forbindelsen tilføres ved subkutan injeksjon, intravenøs injeksjon eller intravenøs dryppinfusjon i en dose fra 0,1 til 100 mg/døgn/voksent individ, foretrukket fra 0,5 til 30 mg/døgn/voksent individ.
Ettersom forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse viser en høy anti-koagulerende funksjon basert på dens utmerkede FXa inhiberende aktivitet, reagerer den ikke med blodplater og kan tilføres ved forskjellige sykdommer bevirket ved trombose og emboli, som cerebralt infarkt, cerebral trombose, cerebral emboli, transitorisk cerebralt ischemisk attakk (TIA), myokardialt infarkt, ustabil angina, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Berger sykdom, dyp venøs trombose, utbredt intravaskulært koagulasjonssyndrom, trombedannelse etter kunstig blodkaroperasjon, kunstig ventilerstatning, perkukan transluminal koronar angioplastikk (PTCA), eller perkutan transluminal koronar rekanalisering (PTCR), obstruksjon etter resirkulasjon av blod, trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon og lignende.
De etterfølgende undereksempler, hovedeksempler og test-eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
UNDEREKSEMPEL 1
Fremstillin<g>av ( 5- cyano- 3- metyl- 2- benzofuranyl) metyl-trifenylfosfoniumklorid
a) 13,31 g 2-acetyl-4-bromfenol, 11,0 g etylbromacetat og9,7 g vannfritt kaliumkarbonat ble kokt under tilbakeløp
under oppvarming i 70 ml aceton i 2 timer. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert og tørket. Den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket for å fjerne løsningsmidlet. Den således behandlede rest ble vasket med et blandet løsningsmiddelsystem av etanol og n-heksan for å isolere uoppløselige krystaller ved filtrering. På denne måte ble det oppnådd 16,82 g etyl-(2-acetyl-4-bromfenyl)-oksyacetat i form av fargeløse platekrystaller.
Smp.: 66-68°C
b) 16,8 g etyl-(2-acetyl-4-bromfenyl)oksyacetat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 100 ml vannfri etanol
hvori det på forhånd var oppløst 1,2 g metallisk natrium, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsløsningen ble helt ut i vann og ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble utfelte krystaller samlet ved filtrering av vasket med etanol til å gi5,3 g 5-brom-3-metyl-2-benzofuran-etylkarboksylat i form av
fargeløse fine nålekrystaller.
Smp.: 96-97°C.
'h-NMR (CDC13) S: 1.44 (3H, t, J = 8Hz), 2.54 (3H, s), 4.45
(2H, q, J = 8Hz), 7.43 (2H), 7.73 (1H, s)
c) I en nitrogenstrøm ble 4,9 g 5-brom-3-metyl-2-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn b), 2,0 g
cuprocyanid og en katalytisk effektiv mengde kobbersulfat omrørt i 40 ml N-metyl-2-pyrrolidon i 6 timer ved 200°C. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen helt ut i vann for å fjerne uoppløselig materiale ved filtrering. Det resulterende filtrat ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med vann og deretter konsentrert og tørket til å gi utfelte krystaller. På denne måte ble det oppnådd 3,16 g 5-cyano-3-metyl-2-benzofuran-etyl-karboksylat i form av lysebrune krystaller.
Smp.: 156-158°C.
'h-NMR (CDCIj) 6: 1.45 (3H, t, J = 8Hz), 2.60 (3H, s), 4.45
(2H, q, J = 8Hz), 7.67 (2H), 7.99 (1H, s)
d) 3,1 g 5-cyano-3-metyl-2-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran. Til løsningen ble det under isavkjøling tilsatt 2,1 g kalsiumjodid (4H20), 0,63 g natriumborhydrid og en katalytisk effektiv mengde natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i18 timer, etterfulgt av ytterligere tilsetning av 2,1 g kalsiumjodid
(4H20) og 0,63 g natriumborhydrid og ved ytterligere om-røring ved romtemperatur i 18 timer.
Den resulterende reaksjonsløsning ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket for å fjerne løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,96 g renset 2-hydroksymetyl-3-metyl-5-benzofurankarbonitril.
'h-NMR (CDCIj) 6: 1.8 (1H, br), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, s),
7,52 (2H), 7,82 (1H, s)
e) 1,92 g 2-hydroksymetyl-3-metyl-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn d) ble tilsatt til 50 ml
dietyleter, etterfulgt av tilsetning av 3 dråper pyridin og 1,65 ml tionylklorid under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i4,5 time. Reaksjonsløsningen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med kloroform, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og vann i den nevnte rekkefølge, etterfulgt av konsentrasjon og tørking. På denne måte ble det oppnådd 1,68 g 2-klormetyl-3-metyl-5-benzofurankarbonitril.
f)1,68 g 2-klormetyl-3-metyl-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn e) og 3 g trifenylfosfin ble kokt
under tilbakeløp under oppvarming i xylen i 5 timer. Etter avkjøling ble utfelte krystaller samlet ved filtrering til å gi 3,63 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp: >270°C
'H-NMR (CDC13) 6: 2.0 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 6.09 (2H,
d, J = 16Hz), 7.7 (18H, m)
UNDEREKSEMPEL 2
Fremstillin<g>av ( 5- cyano- 3- benzofuranyl) metyltrifenyl-fosfoniumbromid
a) 12,15 g 5-cyano-3-metyl-2-benzofuranetylkarboksylat oppnådd i trinn c) i undereksempel 1 ble oppløst i 60ml
etanol, etterfulgt av tilsetning av 5 g natriumhydroksyd og 100 ml vann og den resulterende blanding ble omrørt ved 30 til 40°C i 2 timer. Etter isavkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 2 med
fortynnet HCl-løsning og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket. På denne måte ble det oppnådd 10,6 g 5-cyano-3-metyl-2-benzofurankarboksylsyre
i form av fargeløse prismekrystaller.
Smp.: (sublimasjon ved 275-285°C)
'H-NMR (CDClj) 6: 2.54 (3H, s), 7.88 (2H), 8.44 (1H)
b) 10,64 g 5-cyano-3-metyl-2-benzofurankarboksylsyre oppnådd i det foregående trinn a) og 2,5 g kobberpulver
ble tilsatt til 65 ml kinolin, og blandingen ble omrørt ved 210°C i 30 min. Etter tilsetning av isblandet vann og innstilling av pH til 1 med HCl, ble den således
behandlede reaksjonsløsning ekstrahert med kloroform, og det resulterende organiske lag ble tørket under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd
6,89 g renset fargeløst 3-metyl-5-benzofurankarbonitril. Smp.: 73°C
'H-NMR (CDCIj) 6: 2.26 (3H, d, J = 1.5Hz), 7.53 (3H), 7.85
(1H, s)
c) 7,28 g 3-metyl-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i 50 ml karbontetraklorid
og underkastet tilbakeløpskoking under lysbestrålingsbetingelser. Til den resulterende reaksjonsløsning ble den gradvis tilsatt en blanding bestående av 8,25 g N-bromsuccinimid og 160 mg 2,2-azobis-iso-butyronitril.
Etter koking under tilbakeløp under oppvarming i 3 timer, ble utfelte materialer fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble tørket. Den således oppnådde rest ble underkastet rensing ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsmiddel og dette ga 8,65 g av en blanding (2:5) av utgangsmaterialet 3-metyl-5-benzofurankarbonitril og3-brommetyl-5-benzofurankarbonitril. 8,65 g av den således oppnådde rå brommetylforbindelse ble oppløst i xylen,10g trifenylfosfin ble tilsatt til den resulterende løsning og den således fremstilte blanding ble oppvarmet i 20 min.
Etter avkjøling ble det således dannede bunnfall samlet ved filtrering til å gi 14,73 g av den i overskriften
nevnte forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp.: >290°C
'H-NMR (CDCIj) 6: 5.88 (2H, d, J = 16Hz), 7.0-8.0 (19H, m)
UNDEREKSEMPEL 3
Fremstilling av ( 5- cyano- 7- metoksy- 2- benzofuranyl) metyltri-fenylfosfoniumklorid
a) 10,0 g 5-brom-2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd ble oppløst i 39 ml N,N-dimetylformamid, og den resulterende løsning
ble blandet med 11,9 g vannfritt kaliumkarbonat og omrørt ved romtemperatur. 5,0 g kloraceton ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte reaksjonsløsning ved den samme temperatur, etterfulgt av ytterligere 1 times omrøring ved en forhøyet temperatur på 80°C. Den resulterende reak-sjonsløsning ble fortynnet med etylacetat og innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og det resulterende organiske lag ble samlet. Det organiske lag ble tørket for avdestillering av løsningsmidlet og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og dette ga 4,0 g 2-acetyl-5-brom-7-metoksybenzofuran. Smp.: 107-109°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 2.62 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.02 (1H),
7.39 (2H)
b) Til 107,6 ml 5N vandig natriumhydroksydløsning ble det dråpevis tilsatt 26,8 g brom ved en temperatur på -5°C
eller lavere. Til blandingen ble det ytterligere dråpevis og sakte tilsatt 100 ml dioksanløsning inneholdende 15,0g 2-acetyl-5-brom-7-metoksybenzofuran oppnådd i det ovennevnte trinn a). Etter fullført dråpevis tilsetning ble temperaturen i den resulterende reaksjonsløsning økt
gradvis til 60°C og deretter omrørt i 3 0 min. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble konsentrert til tørrhet og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 5-brom-7-metoksy-2-benzo-furankarboksylsyre. De således oppnådde krystaller ble suspendert i 200 ml etanol og 10 ml tionylklorid ble
tilsatt dråpevis til suspensjonen under omrøring ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsløsning ble kokt under tilbakeløp under oppvarming i 2 timer. Etter avkjøling ble den således behandlede reaksjonsløsning nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og deretter blandet med vann for å samle utfelte krystaller ved filtrering. De således samlede krystaller ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og dette ga 11,33 g 5-brom-7-metoksy-2-benzofuran-etylkarboksylat.
'H-NMR (CDCIj) S: 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.00 (3H, s),
4.43 (2H, q, J = 7Hz), 7.02 (1H, d) , 7.39 (1H, d), 7.42
(1H, s)
c) En blanding bestående av 2,0 g 5-brom-7-metoksy-2-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn b),1,26 g cuprocyanid, 100 ml N-metyl-2-pyrrolidon og en katalytisk effektiv mengde kobbersulfat ble omrørt ved
180-190°C i 20 timer under en strøm av argon. Etter
avkjøling ble en toluen/etylacetat-blanding (1:1) og vann tilsatt til reaksjonsløsningen for å fjerne uoppløselige materialer, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillasjon av
løsningsmidlet ble utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi 1,2 g 5-cyano-7-metoksy-2-benzofuran-etylkarboksylat.
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.06 (3H, s),
4.46 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.53 (1H,
s), 7.64 (1H, d)
d) 8,55 g 5-cyano-7-metoksy-2-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i 250 ml
tetrahydrofuran. Under avkjøling på et isblandet vannbad ble den resulterende løsning blandet med 13,74 g kalsiumjodid (4H20), 2,12 g natriumborhydrid og en katalytisk effektiv mengde natriumbikarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, etterfulgt av ytterligere tilsetning av 13,74 g kalsiumjodid (4H20) og 2,12 g natriumborhydrid og ytterligere omrøring ved romtemperatur i 1 time. Under avkjøling på et isblandet vannbad ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon. Den resulterende rest ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og deretter tørket for avdestillere løsningsmidlet. Den således behandlede rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform og etanol som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,96 g 2-hydroksymetyl-7-metoksy-5-benzofurankarbonitril.
Smp.: 149-150°C
'H-NMR (CDCIj) 5: 2.17 (1H, t, J = 6.1Hz), 4.02 (3H, s),
4.80 (2H, d, J = 6.1Hz), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.3Hz)
e) 5,0 g 2-hydroksymetyl-7-metoksy-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn d) ble oppløst i 100 ml
dietyleter, etterfulgt av tilsetning av noen få dråper pyridin. Med avkjøling på et isblandet vannbad og med omrøring ble 5,86 g tionylklorid tilsatt dråpevis til den
ovennevnte løsning. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble temperaturen i den resulterende løsning økt gradvis til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Under avkjøling på et isblandet vannbad ble vann tilsatt den resulterende reaksjonsløsning og det således dannede organiske lag ble samlet, vasket med vann og deretter tørket for å fjerne løsningsmidlet, og det ble derved oppnådd 2-klormetyl-7-metoksy-5-benzofurankarbonitril. Den således oppnådde klormetylforbindelse og 9,67 g trifenylfosfin ble kokt under tilbakeløp under oppvarming i 18 timer i 50 ml xylen. Etter avkjøling ble således utfelte krystaller samlet ved filtrering og dette ga 10,54 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
<l>H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.89 (3H, s), 5.6-6.0 (2H, br)
UNDEREKSEMPEL 4
Fremstilling av ( 5- cyanobenzofbltien- 2- yl) metyltrifenyl-fosfoniumklorid
a) 8,13 g 5-bromsalicylaldehyd ble oppløst i 100 ml aceton, etterfulgt av tilsetning av 6,7 g vannfritt kaliumkarbonat. Under omrøring ved romtemperatur ble 5,0 g N,N-dimetyltiokarbamoylklorid tilsatt til den ovennevnte løsning og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket til å gi 9,2 g 5-brom-2-[(N,N-dimetyltiokarbamoyl) -
oksy]benzaldehyd.
i Smp.: 141-143°C
IR (KBr): 1690 , 1596 , 1546 , 1470, 1396 cm"'
'H-NMR (CDCIj) 6: 3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 7.03 (1H, d,
J = 8.3Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3 and 2.2Hz), 8.01 (1H, d,
J = 2.2Hz)
b) 9,0 g 5-brom-2-[ (N,N-dimetyltiokarbamoyl) oksy] benzaldehyd oppnådd i det foregående trinn a) ble smeltet ved oppvarming i 10 min. på oljebad ved 210-22 0°C. Det resulterende produkt ble oppløst i 1 ml toluen, etterfulgt av tilsetning av 6 ml metanol. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 4,0 g rått
5-brom-2-[(N,N-dimetylkarbamoyl)tio]benzaldehyd.
Smp.: 118-120°C
IR (KBr): 1677,. 1365, 1185 cm"'
'H-NMR (CDCIj) 6: 3.09 (6H, s), 7.31 (1H, d, J = 9. 6Hz),
7.70 (1H, dd, J = 9.6 and 1.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8Hz),
10.25 (1H, s)
c) 21,0 g 5-brom-2-[(N,N-dimetylkarbamoyl)tio]benzaldehyd ble oppløst i 50 ml metylortoformiat. Den resulterende
løsning ble blandet med 1,0 g p-toluensulfonat og deretter kokt under tilbakeløp under oppvarming i 50 min. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning helt ut i mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med benzen. Det resulterende organiske lag ble tørket for å fjerne løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble oppløst i 100 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 37 ml 2N vandig natriumhydroksydløsning og ved tilbake-løpskoking under oppvarming i 1 time under en nitrogen-strøm. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjons-løsning innstilt til pH 1 med konsentrert saltsyre, ekstrahert med benzen og deretter tørket for å fjerne løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble oppløst i 2 0 ml aceton og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en
omrørt blanding bestående av 6,74 g kloraceton, 22,1 g vannfritt kaliumkarbonat og 150 ml aceton. Etter 30 min. omrøring ble den resulterende reaksjonsblanding kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling ble det uoppløselige materialet fjernet ved filtrering og det resulterende
filtrat ble inndampet til tørrhet. Den således oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsløsningsmiddel og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etanol til å gi 7,5 g 2-acetyl-5-brombenzo[b]tiofen.
Smp.: 12 0-121°C
IR (KBr): 1668, 1512, 1326, 1266 cm"<1>
<l>H-NMR (CDClj) 6: 2.67 (3H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.8 og 1.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, d,
J = 1.8Hz)
d) Under omrøring ble 5,4 ml brom tilsatt dråpevis til5N vandig natriumhydroksydoppløsning som var blitt avkjølt
til -5°C til 0°C. Dertil ble det dråpevis ved en temperatur -5°C eller lavere, tilsatt en 50 ml dioksan-løsning av 2-acyl-5-brombenzo[b]tiofen oppnådd i det foregående trinn c). Den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 min. ved romtemperatur og deretter i 30 min. ved 50°C. Under isavkjøling ble den resulterende reaksj onsløsning innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således oppnådde krystaller ble oppløst i etylacetat og løsningen ble tørket og
konsentrert. De således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med toluen til å gi 6,6 g 5-brombenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre.
Smp.: 238-241°C
IR (KBr): 1671 , 1554 , 1518, 1443 cm"<1>
^-NMR (CDC13) 6: 7.57 (1H, dd, J = 8.6 og 1.8Hz), 7.82
(1H, d, J = 8.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 1.8Hz)
e) 6,4g 5-brombenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre oppnådd i det foregående trinn d) ble suspendert i 250 ml etanol. Under
avkjøling på et isblandet vannbad og under omrøring ble4,45 g tionylklorid tilsatt dråpevis til suspensjonen fremstilt i det foregående, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 1 time. Under isavkjøling ble 8,15 g tionylklorid ytterligere tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, etterfulgt av koking under til-bakeløp i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert og innstilt til pH 9 med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket til å gi 7,0 g 5-brom-
benzo[b]tiofen-2-etylkarboksylat. En del av den således oppnådde forbindelse ble omkrystallisert fra metanol til å
gi nåleformede krystaller.
Smp.: 94-95°C
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.41 (2H, q, J =
7.0Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.8 og i.8Hz), 7.73 (1H, d, J =
8.8Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, d)
f)7,0g 5-brombenzo[b]tiofen-2-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn e) og 5,4 g cuprocyanid ble suspendert i
7 0 ml N-metyl-2-pyrrolidon og suspensjonen ble omrørt i 2
timer under oppvarming ved en temperatur på 200°C i en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble reaksjonsblåndingen fortynnet med etylacetat, uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble vasket med vann og tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi 5,02 g 5-cyano-benzo[b]tiofen-etylkarboksylat som krystaller.
Smp.: 138-139°C
'h-NMR (CDC13) 6: 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.45 (2H, q, J =
7.0Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0 og 1•8Hz), 8.04 (1H, d, J =
9.0Hz), 8.08 (1H), 8.20 (1H)
g) Til 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 4,92 g 5-cyano-benzo[b]tiofen-2-etylkarboksylat oppnådd i det foregående
trinn f) og deretter 3,33 g kalsiumjodid (4H20). Under isavkjøling og omrøring ble 1,0 g natriumborhydrid og en katalytisk effektiv mengde natriumbikarbonat tilsatt til den ovennevnte blanding og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter ytterligere tilsetning av 3,33 g kalsiumjodid (4H20) ble 1,0 g natriumborhydrid tilsatt til blandingen som ble avkjølt på et isblandet vannbad under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble 3,33 g kalsiumjodid (4H20) på nytt tilsatt til
den omrørte blanding, etterfulgt av ytterligere tilsetning av 1,0 g natriumborhydrid til den resulterende blanding som ble avkjølt på et isblandet vannbad under omrøring og med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 1 time. Den således oppnådde reaksjonsløsning ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat og deretter tørket for å fjerne løsningsmidlet. Deretter ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med en blanding av benzen og n-heksan til å gi 4,0 g 2-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-5-karbonitril.
Smp.: 78-79°C
IR (KBr): 3496, 2236, 1026 cm"'
'H-NMR (CDC13) 6: 4.97 (2H, s), 7.26 (1H), 7.51 (1H, dd, J
= 8.3 og 1.8Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.03 (1H) h) 4,0 g 2-hydroksymetylbenzo[b]tiofen-5-karbonitril oppnådd i det foregående trinn g) ble oppløst i 100 ml dietyleter,
etterfulgt av tilsetning av 0,1 ml pyridin. En 5 ml dietyleterløsning av 5,5 g tionylklorid ble tilsatt til den ovennevnte løsning under isavkjøling og omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med benzen. Det resulterende organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumbikarbo-natløsning og konsentrert til tørrhet. Den således oppnådde rest ble oppløst i 100 ml xylen og oppløsningen ble blandet med 7,2 g trifenylfosfin og kokt under tilbakeløp i 10 timer. Deretter ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og dette ga 6,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 271-274°C (spaltning)
'H-NMR (CDClj) 6: 6.70 (2H, d, J = 15.1Hz), 7.30 - 8.10
(19H, m)
UNDEREKSEMPEL 5
Fremstilling av (7-cvano-2-naftyl)metyltrife nylfosfom1 nm-bromid
a)11,0 g 7-metyl-2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i samsvar med prosedyren omhandlet i Australian Journal of Chemistry
(vol.18, s. 1351-1364, 1965) ble blandet med 70 ml tionylklorid og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet. Til den således oppnådde rest ble det tilsatt 300 ml konsentrert vandig ammoniakk under avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking og fjerning av løsningsmidlet. På denne måte ble det oppnådd 8,5 g7-metyl-2-naftalenkarboksamid i form av fargeløse nålekrystaller.
Smp.: 210-212°C
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.50 (3H, s), 7.4-8.5 (6H, m)
b)8,0 g7-metyl-2-naftalenkarboksamid oppnådd i det foregående trinn a) ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran
hvortil det ved romtemperatur ble tilsatt en 100 ml karbontetrakloridløsning inneholdende 22,66 g trifenylfosfin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter ved 60°C i 40 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk. 28,35 g av den resulterende rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluert med et blandet løsningsmiddelsystem av n-heksan og etylacetat og det ble derved oppnådd 5,73 g7-metyl-2-naftalenkarbonitril i form av fargeløse
krystaller.
Smp.: 134-136°C
'H-NMR (CDCI-j) S: 2.54 (3H, s), 7.4-8.2 (6H, ra)
c) 5,7 g 7-metyl-2-naftalenkarbonitril oppnådd i det foregående trinn b) ble suspendert i 100 ml karbontetraklorid.
Til blandingen ble det tilsatt 6,37 g N-bromsuccinimid og 30mg 2,2-azobis-iso-butyronitril. Etter koking under
tilbakeløp i 2 timer ble den resulterende reaksjonsløsning fortynnet med diklormetan, vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumkloridløsning etterfulgt av tørking. Ved avdestillasjon av løsningsmidlet ble det oppnådd
8,34 g 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril i form av
lysegule nålekrystaller.
Smp.: 110-116°C
<l>H-NMR (CDClj) 6: 4.65 (2H, s), 7.55 - 8.28 (6H, m)
d) 8,34 g 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i 200 ml xylen, oppløs-ningen ble blandet med 11,6 g trifenylfosfin og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Dietyleter ble tilsatt den resulterende reaksjonsløsning og således oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og tørket og dette ga 12,10 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
1H-NMR (CDC13) 6: 5.96 (2H, d, J = 15.3Hz), 7.1-8.0 (21H, m)
UNDEREKSEMPEL 6
Fremstilling av (6-CYano-l-metyl-2-indolyl)me tvltrifenyl-fos foniumbromid a) 1,5 g 6-cyano-2-indolmetylkarboksylat oppnådd i samsvar med prosedyren anført i Liebigs Annalen der Chemie (1986,
s. 438-455) ble oppløst i 20 mlN,N-dimetylformamid.
32 0 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til den ovennevnte
løsning under isavkjøling og omrøring og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Til blandingen ble det ytterligere tilsatt 0,47 ml metyljodid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt til den resulterende reaksjonsløsning og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med metanol. De således vaskede krystaller ble omkrystallisert fra en
blanding av diklormetan og metanol og dette ga 1,4 g6-cyano-1-metyl-2 -indol-metylkarboksylat.
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.92 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.42 (1H,
s), 7.52 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.38 (1H, br) b)5,7g 6-cyano-2-metyl-2-indol-metylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 120 ml tetrahydrofuran. Med avkjøling på et isblandet vannbad og med omrøring ble en katalytisk effektiv mengde av natriumbikarbonat, 5,6 g kalsiumjodid og 1,8 g natriumborhydrid tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt i 5 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med isblandet vann og eddiksyre, tetrahydrofuran ble avdestillert fra blandingen, og den således behandlede reaksjonsløsning ble ekstrahert med etylacetat, etterfulgt av tørking. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i 50 ml diklormetan.10ml diklormetanløsning inneholdende 1 ml fosfortribromid ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte reaksjonsløsning under isavkjøling og omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Den således behandlede reaksjonsløsning ble blandet med isblandet vann, vasket med vandig natriumkarbonatløsning og deretter tørket. Det resulterende organiske lag ble konsentrert med en faktor på omtrent 2 under redusert trykk, blandet med 15 g trifenylfosfin og deretter kokt under tilbakeløp i 12 timer. Deretter ble den således dannede utfelling samlet ved filtrering til å gi 10,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.33 (3H, s), 5.55 (2H, d), 6.26 (1H,
s), 7.20-8.10 (18H, m)
De følgende forbindelser i undereksemplet 7 og 8 ble fremstilt på en måte lignende prosedyren i undereksempel 6.
UNDEREKSEMPEL 7
( 6 - cyano - 1 - etyl - 2 - indolyl) me tyl tr i fenyl f os f oniumbrotnid /H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.01 (3H, t), 3.83 (2H), 5.57 (2H, d),
6.26 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.70-8.00 (16H, m)
UNDEREKSEMPEL 8
Tl-( 2- kloretyl)- 6- cyano- 2- indolyllmetyltrifenylfosfonium-bromid
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.40-3.80 (2H), 4.30-4.60 (2H), 5.60
(2H, d), 6.25 (1H, s), 7.10-8.00 (18H, m)
UNDEREKSEMPEL 9
Fremstilling av 2- brommetyl- 5- benzotiazolkarbonitril
a) 28,0 g 5-brom-2-metylbenzotiazol ble oppløst i 200 ml N-metyl-2-pyrrolidon, den således fremstilte løsning ble
blandet med 13,8 g cuprocyanid og en katalytisk effektiv mengde av kobbersulfat, og blandingen ble omrørt i4timer med oppvarming ved en temperatur på 180-190°C i en
nitrogenstrøm. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i vann og uoppløselige materialer dannet på denne måte ble samlet ved filtrering. De således samlede uopp-løselige materialer ble blandet med en blanding bestående av 22 ml etylendiamin og 50 ml vann og den resulterende blanding ble grundig omrørt. Etter ekstraksjon med benzen ble det resulterende organiske lag vasket med vann og tørket for avdestillasjon av benzen. Deretter ble den således dannede rest vasket med etanol og dette ga 10,22 g 2-metyl-5-benzotiazolkarbonitril i form av lysebrune
krystaller.
Smp.: 158-160°C
'H-NMR (CDClj) 6: 2.90 (3H, s), 7.60 (1H, dd), 7.95 (1H, d),
8.25 (1H, d)
b) 7,46 g 2-metyl-5-benzotiazolkarbonitril oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 250 ml karbontetraklorid og løsningen ble underkastet tilbakeløpskoking under lysbestrålingsbetingelser. Til den resulterende reaksj onsløsning ble det gradvis tilsatt en blanding bestående av 7,62 g n-bromsuccinimid og 150 mg 2,2-azobis-iso-butyronitril, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 2 0 timer. Etter avkjøling ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble den således dannede rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsløsningsmiddel og dette ga 2,18 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av lysegule prismekrystaller.
Smp.: 185-186°C
'h-NMR (CDC13) 6: 4.83 (2H, s), 7.67 (1H, dd), 8.02 (1H, d),
8.34 (1H, d)
UNDEREKSEMPEL 10
Fremstilling av ( 6- cyano- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2- naftyl)-metyltrifenylfosfonium- p- toluensulfonat a) 10,0 g 6-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-metylkarboksylat ble tilsatt til 3,82 g 2,3-dihydropyran. Etter ytterligere tilsetning av 5 dråper konsentrert svovelsyre ble den resulterende blanding omrørt i 1 time. Til blandingen ble det ytterligere tilsatt 1,00 g 2,3-dihydropyran og 3 dråper konsentrert svovelsyre, etterfulgt av omrøring i 5 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble blandet med 100 ml dietyleter, og blandingen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, vann og mettet vandig natriumkloridløsning i den nevnte rekke-følge, etterfulgt av tørking. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd 13,72 g 6-[(2-tetrahydro-pyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-metyl-karboksylat i form av en gul olje.
<l>H-NMR (CDCIj) 5: 1.50-3.00 (13H, m), 3.30-4.10 (4H, m) ,
3.86 (3H, s), 4.60 (1H, br), 7.10 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, ra)
b) 13,72 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-metylkarboksylat oppnådd i det foregående
trinn a) ble oppløst i 180 ml metanol. Etter ytterligere tilsetning av en løsning inneholdende 2,96 g natriumhydroksyd i 60 ml vann ble den resulterende blanding kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert under redusert trykk, blandet med kloroform og vann, og deretter nøytralisert med eddiksyre. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest krystallisert i isopropyleter og dette ga 10,51 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboksylsyre.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.50-3.00 (13H, m) , 3.30-4.00 (4H, m) ,
4.60 (1H, br), 7.16 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m)
c) 12,0 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i det foregående
trinn b) og 4,1 g trietylamin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og den resulterende løsning ble avkjølt til -15°C. Dertil ble det under omrøring tilsatt 5,64 g isobutyl-klormaursyreester. Den resulterende reaksjons-løsning ble omrørt i 20 min. ved den samme temperatur og deretter helt ut i 200 ml iskald etanol inneholdende 14%
(vekt/volum) ammoniakk. Etter fjernelse av uoppløselige materialer ved filtrering ble det resulterende filtrat
tørket under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddelsystem bestående av n-heksan og etylacetat som et elueringsløsningsmiddel, og det rensede produkt ble krystallisert i isopropyleter til å gi 7,20 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboksamid.
<l>H-NMR (CDC13) 5: 1.40 - 3.00 (13H, m), 3.30-4.00 (4H, m),
4.60 (1H, br), 6.10 (2H, br), 7.20 (1H, d), 7.50-7.70 (2H, m)
d) 15,0 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2 -naf talenkarboksamid som oppnådd ved det foregående
trinn c) ble suspendert i 60 ml dioksan. Etter tilsetning av8,35ml pyridin ble den resulterende suspensjon avkjølt til -8°C til 0°C.
Deretter ble 7,89 ml vannfri trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis dertil under omrøring. Den resulterende reaksj onsløsning ble omrørt ved -5°C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Den således behandlede reaksj onsløsning ble fortynnet med kloroform og deretter vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning i den nevnte rekkefølge. Deretter ble det resulterende organiske lag tørket og løsningsmidlet avdestillert og dette ga 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitril i form av olje.
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.50-3.00 (13H, m) , 3.30-4.00 (4H, m) ,
4.61 (1H, br), 7.05-7.50 (3H, m) e) 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oksymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitril ble oppløst i 100 ml etanol.
Etter tilsetning av 100 mg p-toluensulfonsyre ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet ved avdestillasjon. Den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform og løsningen ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natrium-kloridløsning. Det resulterende organiske lag ble tørket og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble 5,26 g 6-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarbonitril krystallisert fra isopropanol i form av fargeløse
krystaller.
Smp.: 83-85°C
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.30-3.00 (7H, rn), 3.64 (2H, d, J =
6.0Hz), 7.05-7.50 (3H, m) f) 15,0 g 6-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-karbonitril oppnådd i det foregående trinn e) og 30,5g p-toluensulfonylklorid ble oppløst i 150 ml pyridin og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann og de således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og isopropanol i den nevnte rekke-følge og deretter tørket. På denne måte ble det oppnådd 24,72 g fargeløst 5,6,7,8-tetrahydro-6[(p-toluensulfonyl)oksymetyl]-2-naftalenkarbonitril.
Smp.: 100-102°C
'H-NMR (CDCIj) 5: 1.20-3.80 (7H, m) , 2.47 (3H, s), 4.00 (2H,
d, J = 6.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.30-7.50 (4H, m),
7.80 (2H, d)
g) 24,00 g 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-toluensulfonyl)-oksymetyl]-2-naftalenkarbonitril og 18,38 g trifenylfosfin
ble blandet og deretter oppvarmet ved en temperatur på 13 0 til 140°C i 15 timer i en lukket beholder. Det resulterende reaksjonsprodukt ble krystallisert fra en aceton/n-heksanblanding til å gi 23,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult pulver.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.40-2.90 (7H, m) , 2.27 (3H, s), 3.60-3.90
(2H, m), 6.80-7.30 (5H, m) , 7.40-8.00 (17H, m)
UNDEREKSEMPEL 11
Fremstillin<g>av ( 6- cyano- 2- naftyl) metyltrifenylfosfonium-bromid
a) 6,11 g 6-metyl-2-naftalenkarbonitril ble oppløst i 100 ml karbontetraklorid og oppløsningen ble blandet med 6,63 g
N-bromsuccinimid og 3 0 mg 2,2-azobis-iso-butyronitril. Etter koking under tilbakeløp i 4 timer ble den reulterende reaksjonsløsning blandet med kloroform, vasket med vann og deretter tørket. Ved avdestillasjon av løsningsmidlet ble det oppnådd 7,07 g fargeløst 6-brommetyl-2-naftalenkarbonitril.
Smp.: 134-137°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 4.65 (2H, s), 7.60-7.80 (2H, m), 7.80-8.00
(3H, m), 8.22 (1H, s)
b) 2,0 g 6-brommetyl-2-naftalenkarbonitril oppnådd i det foregående trinn a) og 2,77 g trifenylfosfin ble oppløst i
50 ml xylen. Etter koking under tilbakeløp i 18 timer ble
utfelte krystaller samlet ved filtrering og dette ga 3,31 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: >270°C
'H-NMR (CDCIj) 6: 5.93 (2H, d, J = 15.2Hz), 7.40-8.00 (21H,m)
UNDEREKSEMPEL 12
Fremstilling av ( S)-(+)- 3- hydroksytetrahydrofuran
0,23 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt til 25 g (S) - (-) -1, 2 , 4-butantriol og blandingen ble omrørt ved 100°C i 5 min. og deretter ved 180 til 200°C i 10 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble underkastet destillasjon og det ble samlet en fraksjon fra 95-100°C/30 mmHg, og på denne måte ble det oppnådd 16,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et oljeaktig material.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.80-2.20 (2H, m) , 3.76 (2H, d), 3.70-4.10
(2H, m), 4.40-4.60 (1H, m)
UNDEREKSEMPEL 13
Fremstilling av 2- f4-\(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 2- okso- etylacetat
I 40 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,8 g 2-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-etylacetat, 1,74 g (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin og 2,92 g trifenylfosfin. Ved romtemperatur ble 1,94 g dietylazodikarboksylat tilsatt til den ovennevnte løsning, og den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i etylacetat og løsningen ble vasket med vann og deretter tørket. Deretter ble løsnings-midlet avdestillert og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/kloroformblanding som et elueringsmiddel, og på denne måte ble det oppnådd 2,53 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en viskøs gul olje.
'h-NMR (CDCIj) 6: 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s),
2.00-2.40 ( 2H, m), 3.00-3.75 (4H, m) , 4.43 (2H, q, J =
7.0Hz), 5.00 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H,
d, J = 9.0Hz)
De følgende forbindelser i undereksempler 14 til 25 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i undereksempel 13.
UNDEREKSEMPEL 14
2- f4-\(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)- oksylfenyl1- 2- oksometylacetat
Viskøs gul olje.
UNDEREKSEMPEL 15
2- f4- f(( 3R)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)- oksyl - fenyll- 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCI3) S: 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s),
2.00-2.35 (2H, m), 3.45-3.75 (4H, m) , 4.40 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.9-5-1 (1H, br), 6.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00
(2H, d, J = 9.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 16
2- f4- r(( 2S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinyl)- metoksylfenyll- 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.41 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.0 (4H, br),
3.37 (2H, br), 4.20 (3H, br), 4.43 (2H, q), 7.0 (2H, d),
7.9 5 (2H, d)
UNDEREKSEMPEL 17
2- T4- f ( (2S.4S) -l-tert-butoksyk arbonYl- 2- karbamoYl- 4- pY- r" r^-lidinyl) oksyl fenyll - 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCIj) 6: 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.48 (9H, s),
2.20-2.90 (2H, br), 3.64-3.90 (2H, br), 4.30-4.60 (1H, br),
4.42 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.06 (1H, br), 6.97 (2H, d, J =
9.0Hz), 8.07 (2H, d, J = 9.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 18
2- T4- f((2S.4S)-l-tert-butoksyk arbonYl- 2- dimetylkarbamoyl- 4-pyrrolidinyl) oksyl fenyll - 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
<l>H-NMR (CDC13) 6: 1.37-1.50 (12H, m), 1.96-2.30 (1H, m),
2.50-2.82 (1H, m), 2.90-3.15 (6H, br), 3.70 (1H, dd, J =
10.8 and 5.1Hz), 3.90-4.16 (1H, m) , 4.46 (2H, q, J =
7.0Hz), 4.60-5.14 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.4Hz), 8.08
(2H, d, J = 9.4Hz)
UNDEREKSEMPEL 19
2- T4-\ 2 -( tert- butoksykarbonylamino)- 1-( tert- butoksykarbonyl-aminometyl) etoksyl fenyll - 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 5: 1.00-1.70 (21H, br), 2.80-3.80 (4H, m) ,
4.20-4.60 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.3Hz)
UNDEREKSEMPEL 2 0
2-f4- r(l-tert-butoksYkarbonyl-4-piper idinY]) oksylfenyl 1 - 2-oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
1 H-NMR (CDClj) 6: 1.35 (3H, t, J = 6H2), 1.49 (9H, s), 1.8-
2.0 (4H, m), 3.2-4.0 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 6Hz), 4.6-
4.8 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 8.04 (2H, d, J = 9Hz)
TTKTOEREKSEMPEL 21
2- f4-( 2- tert- butoksykarbonylaminoetoksy) fenyll - 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s),
3.56 (2H, q, J = 5.4Hz), 4.12 (2H, kvintett, J = 5.4Hz),
4.44 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.04 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 22
2- T4-( l- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) metoksy1fenyll- 2-oksoetvlacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.2-1.3 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz),
.1.47 (9H, s), 1.65-1.80 ( 2H, m) , 3.89 (2H, d), 4.10-4.25
(2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz),
7.99 (2H, d, J = 8.8Hz)
UNDEREKSEMPEL 2 3
2- T4- r(( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 5- okso- 2- pyrrolidinyl)-metoksy! fenyll- 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.35 (3H, t), 1.41 (9H), 1.80-2.20 ( 2H,
m), 2.47 (2H, t), 4.05 (2H, br), 4.41 (2H, q), 4.70-5.00
(1H, m), 6.98 (2H, d), 8.00 (2H, d)
UNDEREKSEMPEL 24
2- T4- r(( 2R. 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- metyl- 4-pyrrolidinyl) oksylfenyll- 2- oksoetylacetat
Viskøs gul olje.
'H-NMR (CDClj) S: 1.20-1.42 (6H, m), 1.47 (9H, s), 2.20-2.60
(1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 3.90-4.22 (1H, m), 4.42 (2H,
q), 4.90-5.10 (1H, m), 6.95 (2H, d), 8.00 (2H, d)
UNDEREKSEMPEL 25
2- okso- 2- f4- f(( 3R)- tetrahydro- 3 - furanyl) oksyl fenyll - met<y>lacetat
Viskøs gul olje
UNDEREKSEMPEL 26
2- T4- f(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenyll- 2- etoksykarbonyl- etylacetat
a) 27,7 g 4-metoksyfenyletylacetat og 34 ml dietylkarbonat ble oppløst i 150 ml N,N-dimetylformamid og oppløsningen
ble underkastet tilbakeløpskoking mens 6,5 g natriumhydrid gradvis ble tilsatt i løpet av 1 time. Etter ytterligere tilbakeløpskoking i 2 timer ble den resulterende
reaksjonsløsning helt ut i en blanding av isblandet vann og saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Resten oppnådd på denne måte ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 26,7 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)etylacetat i form av lysegul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.79 (3H, s),
4.20 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.55 (1H, s), 6.88 (2H, d, J =
8.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz)
b) 5,8 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)etylacetat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 70 ml
diklormetan og oppløsningen ble avkjølt til -40°C. Under omrøring ble det dråpevis tilsatt 6,2 ml bortribromid oppløst i 5 ml diklormetan. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble oppløsningen oppvarmet til
romtemperatur og omrørt i 30 min. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i en blanding av isblandet vann og saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske lag ble tørket for avdestillering av løsningsmidlet og den således oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 4,7 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylacetat i form av fargeløs olje.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.27 (6H, t, J = 7.0Hz), 4.22 (4H, q, J =
7.0Hz), 4.55 (1H, s), 5.66 (1H, br), 6.76 (2H, d, J =
8.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0Hz) c) I 150 ml tetrahydrofuran ble 4,7 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)etylacetat oppnådd i det foregående trinn b), 6,58 g trifenylfosfin og 4,7 g (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin oppløst. Under omrøring ble
4,37 g dietylazodikarboksylat tilsatt til den således fremstilte løsning og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 4,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.1
(2H, br), 3.55 (4H, br), 4.20 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.52 (1H,
s), 4.82 (1H, br), 6.82 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (2H, d, J
= 8.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 2 7
2- T4- I" ( ( 2R) - l- tert- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinyl) - metoksyl - fenyll- 2- etoksykarbonyletylacetat
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren beskrevet i undereksempel 26.
Viskøs olje.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.0
(4H, br), 3.40 (2H, br), 3.9 (1H), 4.20 (6H), 4.54 (1H, s),
6.82 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 28
2- etoksykarbonyl- 2- f 4-\( 2- imidazolin- 2- yl) metoksyl fenyll - etylacetat a) Til 150 ml aceton ble det tilsatt 14,58 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)etylacetat, 8,8 g bromaceto-nitril og 9,6 g vannfritt kaliumkarbonat. Etter koking under tilbakeløp i 5 timer ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert til tørrhet. Den således oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd 14,2 g 2-[4-(cyanometoksy)fenyl]-2-etoksykarbonyletylacetat i form av fargeløs olje.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.26 (6H, t, J = 8.0Hz), 4.22 (4H, q, J =
8.0Hz), 4.58 (1H, s), 4.75 (2H, s), 7.02 (2H, d, J =
9.0Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0Hz)
b) 14,2 g 2-[4-(cyanometoksy)fenyl]-2-etoksykarbonyletyl-acetat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i
en blanding bestående av 2 0 ml etanol og 150 ml dietyleter. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under isavkjøling i en stadig strøm av hydrogenkloridgass. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd 16,9 g 2-etoksykarbonyl-2 -[4 -(2-etoksy-2 -iminoetoksy)fenyl]etylacetat-hydroklorid i fast form.
c) Under isavkjøling og omrøring ble 40 ml etanolløsning inneholdende 3,6 g 2-etoksykarbonyl-2-[4-(2-etoksy-2-iminoetoksy]fenyl]etylacetat oppnådd i det foregående trinn b) tilsatt dråpevis til en 10 ml etanolløsning inneholdende 0,6 g etylendiamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 0,5 time. Etter av- kjøling ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til sur pH med etanol inneholdende 13 % (vekt/volum) saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. Den således oppnådde rest ble oppløst i vann og vasket med dietyleter. Deretter ble det resulterende vannlag innstilt til pH 9-10med fortynnet vandig natriumhydroksydløsning og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. På denne måte ble det oppnådd 1,83 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 72-110°C (gradvis fukting)
<l>H-NHR (CDC13) 6: 1.23 (6H, t, J = 8. OHz) , 3.62 (4H, s),
4.10 (4H, q, J = 8.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.68 (2H,S), 6.94
(2H, d, J = 10.0Hz), 7.26 (2H, d, J = 10.OHz)
UNDEREKSEMPEL 2 9
Fremstilling av 2- T4-\ (( 3S )- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etylpropionat
a) 3,12 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-2-oksoetylacetat ble oppløst i 100 ml
tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 4,65 g (5-cyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfoniumklorid. Til den således fremstilte løsning ble det tilsatt 400 mg 60 % natriumhydrid. Under omrøring ble det til den resulterende blanding dråpevis tilsatt 3 ml etanol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble nøytralisert med 10 % sitronsyre-løsning, ekstrahert med etylacetat og deretter tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den således oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromato-graf! under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som et elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 3,1 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy] - fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylakrylat i form av viskøs olje som en blanding av E og Z former. En del av den således oppnådde forbindelse ble separert i E og Z former.
E form (mindre polar):
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.32 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.49 (9H, s),
1.70-2.40 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m) , 4.30 (2H, q, J = 7.6Hz), 4.92 (1H, br), 6.62 (1H, s), 6.94 (2H, d, J =
9.0Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.38 (1H, d, J = 8. 6Hz),
7.56 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, s)
Z form:
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.10-1.60 (12H, m) , 2.00-2.30 (2H, m),
3.30-3.80 (4H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.92 (1H, br),
6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.88
(2H, d, J = 8.75Hz), 7.31-7.60 (2H), 7.85 (1H, s)
b) 3,1 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylakrylat oppnådd
i det foregående trinn a) ble oppløst i et blandet løsningsmiddelsystem av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml etanol. Til løsningen ble det tilsatt 700 mg palladiumoksyd-1H20-bariumsulfat som var blitt fremstilt i samsvar med prosedyren omhandlet i Angewandte Chemie, vol.67,
s. 785, 1955. Etter katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 6 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert. Deretter ble den således oppnådde rest underkastet silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en toluen/etylacetat-blanding som et elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd1,9 g av den i overskriften nevnte forbindelse som
en viskøs olje.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.00-1.40 (3H, m), 1.46 (9H, s), 2.00-2.30
(2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.4 og 7.2Hz), 3.40-3.80 (5H,
m), 3.90-4.30(3H, m), 4.94 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.80
(2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46 (2H,s),
7.76 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 3 0
2- U- f ( (3S)-l-tert-butoksYkarhonvl-3-py rrolidinyl ) oksvl-fenyll-3-(7-cvano-2-naftvi)etylprooionat a) 8,40 g (7-cyano-2-naftyl)metyltrifenylfosfoniumbromid og 5,0 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-2-oksoetylacetat ble suspendert i en blanding av100 ml tetrahydrofuran og 100 ml etanol. Under omrøring ble det til den resulterende suspensjon tilsatt 2,51 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen, etterfulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som et eluerings-løsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 6,06 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylakrylat som en blanding av E og Z former. En del av den således oppnådd forbindelse ble separert i E og Z former.
E form:
Smp.: 104-106°C (krystallisasjon i etanol)
'H-NMR (CDClj) 6: 1.35 (3H, t, J = 7 . 3Hz), 1.48 (9H, s),
2.05-2.30 (2H, m) , 3.45-3.70 (4H, m) , 4.31 (2H, q, J =
7.3Hz), 4.92 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8 og 1.5Hz), 7.56 (1H,
dd, J = 8.3 og i.5Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.73 (1H,
s), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, s)
Z form:
'H-NMR (CDC13) 6: 1.19 (3H, t, J= 7.3Hz), 1.48 (9H, s),
2.05-2.30 ( 2H, m) , 3.45-3.70 (4H, m) , 4.29 (2H, q, J =
7.3Hz), 4.93 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.60 (1H, dd, J = 8.3 og 1.5Hz), 7.63
(1H, dd, J = 8.8og 1.5Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.88
(1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.18 (1H, s)
b) 6,06 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylakrylat oppnådd som en
blanding av E og Z former i det foregående trinn a) ble oppløst i et blandet løsningsmiddelsystem av 8 0 ml tetrahydrofuran og 80 ml etanol. Til løsningen ble det
tilsatt 2,0 g palladiumoksyd-1H20- bariumsulfat. Etter katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3,5 time ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble den således oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som et eluerings-løsningsmiddel og det ble derved oppnådd 6,24 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en delvis størknet form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.11 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.33 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 og 6.8Hz), 3.40-
3.65 (5H, m), 3.88 (lH,'t, J = 7. 5Hz), 4.06 (2H, q, J =
7.3Hz), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H,
d), 7.42 (1H, dd, J = 8.8 og 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3
og 1.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7.85
(1H, d, J = 8.3Hz), 8.13 (1H, s)-
De følgende forbindelser i undereksemplene 31 til 39 ble fremstilt i samsvar med prosedyren beskrevet undereksempel 30.
UNDEREKSEMPEL 31
2- f4- r(( 3R)- l- tert-butoksYkarbo nyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll - 3-( 7- cyano- 2- naftyl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.47 (9H, s),
2.00-2.35 ( 2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 . og 6.8Hz) , 3.40-
3.70 (5H, m), 3.88 (1H, br), 4.06 (2H, q, J = 7 . 3Hz) , 4.85
(1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H), 7.42 (1H, dd,
J = 8.8 og 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3 og 1.5Hz), 7.62
(1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (1H, d, J = 8 . 3Hz) ,
8.11 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 32
2- f4- r( l- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) oksylfenyl1- 3-( 7-cyano- 2- naftyl) etylpropionat
<l>H-NMR (CDClj) 6:' 1.11 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.70-2.00 (4H,
m), 3.00-4.10 (9H, m) , 4.45 (1H, br), 6.80-8.10 (10H, m)
F AB MS (m/z): 418 (M<+>+ 1)
UNDEREKSEMPEL 33
2- T4- r(( 2S. 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- karbamoyl- 4-pyrrolidinyl) oksylfenyll-3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl)-etylpropionat
Viskøs olje
'h-NMR (CDC13) 6: 1.16 (3H, t, J.= 7.0Hz), 1.47 (9H, s),
2.10-2.80 (2H, br), 3.16 (1H, dd, J = 14.4 og 7. 2Hz) , 3.40-4.50 (6H, m), 5.08 (1H, br), 5.80 (1H, br), 6.39 (1H,
s), 6.76 (2H, d, J = 8.35Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.35Hz),
7.50 (2H,S), 7.80 (1H)
UNDEREKSEMPEL 34
2- T4- T(( 2S. 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- dimetylkarbamoyl- 4-pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etylpropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) S: 1.23 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.90-2.30 (1H,
br), 2.40-2.80 (1H, br), 2.98 (1H, s), 3.10 -4.23 (7H, m),
4.40-5.00 (2H, br), 6.38 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.3Hz),
7.20 (2H, d, J = 8.35Hz), 7.45 (2H, s), 7.76 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 3 5
2- T4- r(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll - 3-( 5- cyano- 3- metyl- 2- benzofuranyl) etylpropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.16 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.02 (3H, s),
2.1 (2H, br), 3.1 (1H, br), 3.6 (5H, br), 4.1 (3H, m), 4.85
(1H, br), 6.83 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.46 (2H), 7.7 (lH,s)
UNDEREKSEMPEL 36
2-\ 4 - r(( 3S)- l- tert-buto ksykarbonYl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll - 3- ( 5- cyano- 7- metoksy- 2- benzofuranyl) etylpropionat
Viskøs gul olje
'H-NMR (CDClj) S: 1.17 (3H, t, J = 7Hz) , 1.46 (9H, s), 2.00-
2.30 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.5 og 7.4Hz), 3.40-3.76
(5H, m), 3.80-4.30 (3H, m) , 4.02 (3H, s), 4.70-5.00 (1H,
br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.75Hz), 6.95 (1H, d,
J = 1.3Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.41 (1H, d, J =
1.3Hz)
UNDEREKSEMPEL 3 7
2- T4- f(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll - 3-( 5- cyano- 3- benzofuranyl) etylpropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.14 (3H, t), 1.45 (9H, s), 2.12 (2H, br),
2.90-4.00 (7H, m), 4.08 (2H, q), 4.84 (1H, br), 6.85 (2H,
d), 7.2 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.50 (2H), 7.72 (1H)
UNDEREKSEMPEL 3 8
2- f4- r(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll- 3-( 6- cyano- 2- naftyl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s),
2.00-2.20 (2H, m), 3.00-4.00 (7H, m) , 4.08 (2H, q), 4.85
(1H, br), 6.80-8.20 (10H, m)
UNDEREKSEMPEL 3 9
2- f4- I"!- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) metoksy 1 fenyll - 3-( 7- cyano- 2- naftyl) etylpropionat
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.1-1.2 (2H,
m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.76 (2H, m) , 2.65-2.75 (2H, m) ,
3.78 (2H, d), 3.9-4.1 (5H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (2H,
d, J = 8.3Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55-7.65 (1H, m) ,
7.68-7.73 ( 1H, m) , 7.82 (1H, s), 7.90-7.95 (1H, m) , 8.03
(1H, d, J = 8.8Hz), 8.44 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 40
Fremstilling av ( + )- 2- T4- f(( 3S)- 1 tert- butoksykarbonyl- 3-pyrrolidinyl) oksylfenyll - 3-( 7- cyano- 2- naftyl) etylpropionat oa
(-)- 2- r4- rf( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 7- cyano- 2- naftyl) etylpropionat
2,0 g 2-[4-[((3S)-1 tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylpropionat ble oppløst i 10 ml etanol under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ^le krystaller utfelt på denne måte og samlet ved filtrering og deretter omkrystallisert fra etanol to ganger til å gi 640 mg (+)-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylpropionat. Smp.: 132-133,5°C
[a]g<*>= +117.4° (c=1.008, CHClj)
'H-NMR (CDClj) S: 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.47 (9H, s),
2.00 -2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 og 6.8Hz), 3.40 -3.70 (5H, m), 3.87 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.10 (2H, m),
4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m) ,
7.42 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.12(lH,s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHIRALPAK AD,
4,6ø X 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Løsningsmiddel; isopropanol:n-heksan = 15:85
(volum/volum)
Strømningstakt, 1 ml/min.
Kolonnetemperatur; 2 5°C
Oppholdstid; 31,37 min.
Filtratet ble konsentrert til tørrhet og krystallisert fra en n-heksan/etanolblanding. Krystallene samlet på denne måte ble omkrystallisert fra det samme blandede løsningsmiddel-system og ga 80 mg (-)-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylpropionat. Smp.: 82,5-85,0°C
[a]" = -85.0° (c = 0.53, CHC13)
'H-NMR (CDClj) 6: 1.11 (3H, t, J 7.3Hz), 1.47 (9H, s),
2.00-2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2 og 6.8Hz) , 3.40-
3.66 (5H, m), 3.87 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.10 (2H, m),
4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m),
7.42 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3Hz) , 7.62 (1H,
s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.12
(1H, s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHTRALPAK AD,
4,6ø X 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Løsningsmiddel; isopropanol:n-heksan = 15:85
(volum/volum)
Strømningstakt, 1 ml/min.
Kolonnetemperatur; 25°C
Oppholdstid; 23,22 min.
UNDEREKSEMPEL 41
Fremstilling av 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl)- 2- T4- r(( 3S)- 1 - metyl - 3 - pyrrol idinyl) oksyl fenyl 1 etylpropionat
1,8 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3- (5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat ble oppløst i 28 ml maursyre og løsningen ble omrørt ved 7 0°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet og resten oppnådd på denne måte ble oppløst i 8 ml maursyre. 0,29 ml 37 % formaldehyd ble tilsatt dertil og deretter kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen blandet med kloroform og innstilt til pH10 til 11 med vandig ammoniakk og det resulterende
organiske lag ble samlet og tørket. Deretter ble løsnings-midlet avdestillert og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en
kloroform/etanolblanding som et elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,07 g av den i overskriften nevnte forbindelse i oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.60-2.30 (2H,
m), 2.38 (3H, s), 2.00-4.00 (7H, m) , 4.11 (2H, q, J =
7.2Hz), 4.60-4.90 (1H, br), 6.39 (1H, s), 6.78 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s)
TINDER EKSEMPEL 42
Fremstilling av 2- T4-\(( 3S)- 1- acetyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etylpropionat
2,3 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl) - oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat ble oppløst i 3 ml anisol. 25 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til den ovennevnte oppløsning under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdestillering av trifluoreddiksyre under redusert trykk ble den således oppnådde rest innstilt pH 10-11 med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, ekstrahert med kloroform og deretter tørket. Ved romtemperatur ble det resulterende organiske lag blandet med 2 ml trietylamin og deretter med 555 mg acetylklorid, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 0,5 time. Etter avdestillasjon av
løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av en kloroform/eta-nolblanding som et elueringsmiddel og dette ga 1,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.04 (1.5H) 2.08
(1.5H), 3.14 (1H, dd, J = 15.1 og 3.6Hz), 3.40-4.30 (8H,
m), 4.70-5.04 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.60-6.92 (2H, m),
7.10 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4 3
Fremstilling av 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl)- 2-\ A -\(( 3S)- 1-dimetylkarbamoyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenylletylpropionat 2,3 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat ble oppløst i 3 ml anisol. 25 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til den ovennevnte løsning under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdestillering av trifluoreddiksyre under redusert trykk ble den således oppnådde rest innstilt pH 10-11 med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, ekstrahert med kloroform og deretter tørket. Ved romtemperatur ble det resulterende organiske lag blandet med 2 ml trietylamin og deretter med 760 mg N,N-dimetylkarbamoylklorid, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 1 time. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/etanolblanding som et elueringsmiddel og dette ga 1,7 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.9-2.20 (2H, m)
2.86 (6H, s), 3.14 (1H, dd, J = 16.0 og 7.2Hz), 3.30-4.50
(8H, m), 4.72-4.96 (1H, br), 6.41 (1H, s), 6.83 (2H, d, J
= 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, s), 7.78 flH.s)
UNDEREKSEMPEL 44
Fremstilling av 2-( 4- acetoksyfenyl)- 2- oksoetylacetat
7,25 g 2-(4-hydroksyfenyl)-2-oksoetylacetat ble oppløst i15 ml pyridin, etterfulgt av tilsetning av 4 ml eddiksyreanhydrid og etterfølgende omrøring ved romtemperatur i1time. Den resulterende reaksj onsløsning ble helt ut i vann og ekstrahert med dietyleter. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og deretter konsentrert til tørrhet. Deretter ble resten oppløst i benzen og så konsentrert til å gi8,3g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.41 (3H, t), 2.32 (3H, s), 4.43 (2H, q),
7.29 (2H, d), 8.01 (2H, d)
UNDEREKSEMPEL 4 5
Fremstilling av 3-(5-cyano-2-b enzofuranyl)- 2-( 4- hvdrokay-fenyl)etylpropionat
a)15,93 g (5-cyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfonium-klorid og 8,29 g 2-(4-acetoksyfenyl)-2-oksoetylacetat ble
oppløst i en blandet løsning av 80 ml tetrahydrofuran og 80 ml etanol. Ved romtemperatur ble 5,34 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt i 18 timer ved den samme temperatur. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet, og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en toluen/etyl-acetatblanding som et elueringsmiddel og dette ga 11,28 g 2-(4-acetoksyfenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylakrylat i form av lysegule krystaller som en blanding av E og Z former.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.32 (3H, t), 2.36 (3H, s), 4.30 (2H, q),
6.30 (1H, s), 7.2-7.8 (8H, m) b) 3,8 g 2-(4-acetoksyfenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl-akrylat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i et
etanol/tetrahydrofuran blandet løsningsmiddel. Den resulterende løsning ble blandet med 750 mg palladiumoksyd*1H20-bariumsulfat og underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert til tørrhet og dette ga 3,8 g 2 -(4-acetoksy-fenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.25 (3H, s),
3.20 (1H, dd, J = 16.2 og. 7.0Hz), 3.40-4.30 (4H, m), 6.50
(1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz) ,
7.56 (2H, s), 7.86 (1H, s)
c) 8,1 g 2-(4-acetoksyfenyl)-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i
100 ml etanolløsning inneholdende 15 % ammoniakk, og den resulterende løsning fikk bero i 18 timer ved romtempera-
tur. Deretter ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert til tørrhet og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. På denne måte ble 5,62 g av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd i form av farge-løse krystaller.
Smp.: 140-142°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.15 (3H, t), 3.0-4.0 (3H, m) , 4.1 (2H,
q), 4.98 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.76 (2H, d), 7.15 (2H, d),
7.45 (2H), 7.75 (1H)
UNDEREKSEMPEL 4 6
Fremstilling av 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl)- 3-( 4- hydroksyfenyl) etylpropionat
a) I 150 aceton ble 20 g 5-bromsalisylaldehyd, 22,9 g 2-brom-4-metoksyacetonfenon og 27,6 g vannfritt kaliumkarbonat
suspendert. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert til tørrhet og deretter blandet med vann for å samle utfelte krystaller ved filtrering. Etter vasking med vann og etterfølgende omkrystallisasjon fra etanol ble 14,02 g 5-brom-2-(4-metoksybenzoyl)benzofuran oppnådd i form av
fargeløse prismekrystaller.
Smp.: 143-146°C
IR (KBr): 1644 , 1605, 1257 cm"'
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.35 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 9Hz) ,
7.72 (3H, m), 8.0-8.2 (3H)
b) 15,0 g 5-brom-2-(4-metoksybenzoyl)benzofuran oppnådd i det foregående trinn a) og 6,09 g cuprocyanid ble suspendert i
75 ml N-metyl-2-pyrrolidon og suspensjonen ble omrørt ved
200 til 220°C i 5 timer under en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen fortynnet med kloroform for å fjerne uoppløselige materialer ved filtrering og det resulterende filtrat ble vasket med fortynnet saltsyre. Etter tørking av det organiske lag og etter konsentrasjon
under redusert trykk, ble 6,60 g 2-(4-metoksybenzoyl)-5-benzofurankarbonitril oppnådd som et brunt pulver.
IR (KBr): 2224, 1644 cm"<1>
'H-NMR (DMS0-d6) S: 3.30 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 9Hz),
7.83 (1H, s), 8.00 (2H, d), 8.07 (2H, d, J = 9Hz), 8.42
(1H, s)
c) 1,85 g dietylfosfonoetylacetat ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Under omrøring ved romtemperatur ble 32 0
mg 60 % natriumhydrid tilsatt til den ovennevnte opp-løsning og omrøringen ble fortsatt inntil reaksjonsløs-ningen ble klar. Etter 10 min. ble 1,75 g 2-(4-metoksy-benzoyl) -5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn b) tilsatt til den ovennevnte reaksjonsløsning og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert til tørrhet. Resten oppnådd på denne måte ble blandet med fortynnet saltsyre, ekstrahert med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumkloridløsning og deretter konsentrert til tørrhet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/diklormetanblanding som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,78 g 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksyfenyl)etylakrylat som en blanding av E og Z former.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 3.84 (3H, s), 4.18
(2H, q, j = 7Hz), 6.32 (1H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.56 (2H,
s), 7.93 (1H, br)
d)1,78 g av E/Z blandingen av 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksyfenyl)etylakrylatet oppnådd i det foregående
trinn c) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 6 ml tetrahydrofuran og 20 ml etanol. 200 mg 5 % palladium-karbonkatalysator ble tilsatt til den ovennevnte løsning, og blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 1,5 time. Etter å ha fjernet katalysatoren ved filtrering ble det resulterende filtrat
konsentrert til tørrhet og dette ga 1,79 g 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksyfenyl)etylpropionat.
<l>H-NMR (CDC13) 6: 1.29 (3H, t, J = 7Hz), 2.9-3.1 (2H, m) ,
3.78 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.47
(1H, s), 6.88 (2H, d, J = 9Hz), 7.24 (2H, d, J = 9Hz), 7.47
(2H, s), 7.80 (1H, s)
e)1,79 g 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksyfenyl)-etylpropionat oppnådd i det foregående trinn d) ble
oppløst i 20 ml vannfritt diklormetan og løsningen ble avkjølt til -50°C. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en 10 ml diklormetanløsning inneholdende 1,36 ml bortribromid. Den resulterende blanding ble gradvis oppvarmet og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen fortynnet med diklormetan og det resulterende organiske lag ble vasket med fortynnet saltsyre og deretter med mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av konsentrering til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 1,34 g av den i overskriften nevnte
forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.15 (3H, t, J = 7Hz), 2.9-3.3 (2H, m) ,
4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.15 (1H, br), 6.46
(1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9Hz) , 7.15 (2H, d, J = 9Hz), 7.42
(2H, s), 7.76 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4 7
Fremstillin<g>av 2-( 2-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etyl) - 5-hydroksyetylbenzoat
a)4,87 g 2-formyl-5-metoksybenzosyre ble oppløst i 30 ml kloroform. Under omrøring ved romtemperatur ble en
løsning av benzen/n-heksan (1:1) blanding av difenyl-diazometan fremstilt i samsvar med prosedyren omhandlet i Journal of the Chemical Society (Parkin I, s. 2030-2033, 1975) tilsatt til den ovennevnte løsning inntil reaksj onsløsningen viste en purpuraktig rødfarge. Den resulterende reaksjonsløsning ble underkastet rensing ved
hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel og dette ga 8,2 g 2-formyl-5-metoksydifenylmetylbenzoat som en viskøs olje.
'H-NMR (CDClj) 6: 3-87 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 11.5 og 2.9Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (11H, m) , 7.97 (1H, d, J = 11.5Hz), 10.45 (1H, s) b) 6,0 g 2-formyl-5-metoksydifenyletylbenzoat oppnådd i det foregående trinn a) og 8,1 g (5-cyano-2-benzofuranyl)-metyltrifenylfosfoniumklorid ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 70 ml tetrahydrofuran og 70 ml metanol. Under omrøring ved romtemperatur ble 2,91 g 1,8-diazabisyklo [5,4,0]-7-undecen tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt i 2 timer ved den samme temperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet rensing ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/kloroformblanding som elueringsmiddel og dette ga 8,2 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)vinyl]-5-metoksy-difenylmetylbenzoat som en blanding av E og Z former.
'h-NMR (CDClj) 6: 3.84 (1H, s), 3.88 (3H, s), 6.20-8.28
(19H, m)
c) 8,2 g av E/Z blandingen av 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-vinyl]-5-metoksydifenylmetylbenzoatet oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 60 ml tetrahydrofuran og 60 ml etanol. 2,0 g palladiumoksyd-1H20*bariumsulfat ble tilsatt til den ovennevnte løsning, og blandingen ble underkastet katalytisk hydro-gener ing under vanlig trykk. Etter å ha fjernet katalysatoren ved filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert for samling av utfelte krystaller ved filtrering og dette ga 4,45 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksybenzosyre.
Smp.: 179-182°C
'H-NMR (CDCI3) 6 : 2.90-3.42 (4H, m) , 3.75 (3H, s), 6.67 (1H,
s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7 Og 2. 2Hz) , 7.24 (1H, d, J =
8.7Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.69 (2H, s), 8.06 (1H,
s), 12.98 (1H, br)
FD MS (m/z): 321 (M<+>), 311, 283
d)4,45 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksybenzo-syren oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i
200 ml etanol og løsningen ble blandet med 4 ml konsentrert svovelsyre og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og etanol ble fjernet ved destillasjon. Den således oppnådde rest ble ekstrahert med etylacetat og tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den resterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og deretter
omrkystallisert fra n-heksan til å gi 4,11 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksyetylbenzoat i form av
fargeløse nålekrystaller.
smp.: 92-93°C
'H-NMR (CDC13) 6: 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.90-3.48 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.41 (1H, s),
6.96 (1H, dd, J = 8.7 og 2.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7Hz),
7.46 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.48 (2H, s), 7.79 (1H, s)
e) 4,11 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl] -5-metoksyetyl-benzoat oppnådd i det foregående trinn d) ble oppløst i 4 0
ml diklormetan og løsningen ble avkjølt til -78°C. 8,85 g bortribromid ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning ved den samme temperatur, og blandingen ble
gradvis oppvarmet til -5°C til 0°C og omrørt i 1 time.
Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med 4N saltsyre og deretter med vann, etterfulgt av tørking og fjernelse av løsnings-midlet. Deretter ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og dette ga 2,80 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av prismekrystaller.
Smp.: 133-135°C
'H-NMR (CDCI3) S: 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.96-3.50 (4H,
m), 4.36 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.45 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J
= 8.7 and 2.9Hz)', 7.13 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.50 (1H, d, J
= 2.9Hz), 7.56 (2H, s), 7.84 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4 8
Fremstilling av 2-\ 2-\ 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyll-5-h<y>droks<y>fen<y>llet<y>lacetat
a) 2,0 g 2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksybenzo-syre ble suspendert i 10 ml benzen og suspensjonen ble
blandet med 1 ml tionylklorid. Ved koking av den resulterende blanding under tilbakeløp i 1 time og etterfølgende konsentrering til tørrhet ble det rå syreklorid oppnådd.
En blandet løsning bestående av 10 ml n-heksanløsning inneholdende 10 % (vekt/volum) trimetylsilyldiazometan, 1,3 ml trietylamin, 10 ml acetonitril og 10 ml tetrahydrof uran ble avkjølt til -5°C. Under omrøring ble det dertil dråpevis tilsatt en 5 ml acetonitrilløsning av det rå syreklorid fremstilt i det foregående. Den resulterende reaksjonsløsning ble omrørt ved 0°C i 48 timer og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk ved lav temperatur. Den således oppnådde rest ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 4 ml collidin og 4 ml benzylalkohol og den resulterende løsning ble omrørt ved 18 0°C i 7 min. under en strøm av nitrogen. Den resulterende reaksjonsløsning ble oppløst i benzen, vasket med 10 % sitronsyre og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som et elueringsmiddel og dette ga 83 0 g 2- [2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksyfenyl]benzylacetat.
Smp.: 127-128°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 3.00 (4H), 3.68 (2H, s), 3.76 (3H, s),
5.13 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.9 og
1.3Hz), 6.80 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.30 (5H,
s), 7.48 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.77 (1H, s)
b) 855 mg 2-[2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoksy-fenyl]benzylacetat oppnådd i det foregående trinn a) ble
oppløst i 20 ml diklormetan og oppløsningen ble avkjølt til -50°C. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt en5ml diklormetanløsning inneholdende 1,75 g bortribromid etterfulgt av gradvis økning av temperaturen til 15°C og omrøring ved den forhøyede temperatur i 20 min. Den resulterende reaksjonsløsning ble ekstrahert med etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre og deretter tørket. Etter konsentrering til tørrhet ble den resulterende rest oppløst i 30 ml etanol, blandet med 2 ml tionylklorid og deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen fortynnet med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble renset ved å underkaste den for silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 680 mg av
den i overskriften nevnte forbindelse i form av pulver. Smp.: 84-86°C
1 H-NMR (CDClj) 6: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.02 (4H), 3.59
(2H, s), 4.57 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.19 (1H, s), 6.41 (1H,
s), 6.55-6.84 (2H, ra), 6.99 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.48 (2H,
s), 7.77 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4 9
Fremstilling av 5- cyano- 2-\ 2 -( 4- hydroksyfenyl) etyll - 3- benzo-furanetylkarboksylat
a) 91,5 g (5-brom-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfoniumklorid og 25 g p-anisaldehyd ble oppløst i et blandet løsnings-middel av 180 ml tetrahydrofuran og 180 ml etanol. Under omrøring ved romtemperatur ble 27,58 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt i 18 timer. Deretter ble reak- sjonsløsningen konsentrert for å samle utfelte krystaller ved filtrering, og det ble derved oppnådd 32,8 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]-benzofuran som en av stereo-isomerene.
Smp.: 190-194°C
'H-NMR (CDClj) S: 3.83 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.9 (3H), 7.25
(1H, d, J = 17Hz), 7.31 (2H), 7.45 (2H, d), 7.62 (1H)
Filtratet oppnådd i det foregående ble konsentrert til tørrhet og den resulterende rest ble renset ved å underkastes silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd22 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]benzofuran som den annen stereoisomer. b) 84 g av en blanding av de to stereoisomerer av 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]benzofuran oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 60 0 ml diklormetan. Under isavkjøling og omrøring ble 18,5 ml acetylklorid tilsatt til den ovennevnte løsning, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 28,9 ml titantetraklorid. Den resulterende reaksj onsløsning ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med kloroform og det resulterende organiske lag ble vasket med fortynnet saltsyre og deretter med vann, etterfulgt av tørking for avdestillering av løsnings-midlet. Deretter ble den resulterende rest suspendert i eter for å samle uoppløselige krystaller ved filtrering og det ble derved oppnådd 76 g 3-acetyl-5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]benzofuran i form av gule fine nålekrystaller (den samme isomer dannes fra både E og Z
formene).
Smp.: 163-165°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 2.69 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.95 (2H, d,
J = 10Hz), 7.4 (2H, m), 7.6 (2H, d, J = 10Hz), 7.65 (2H,
s), 8.08 (1H) c) En blanding av 20,7 g 3-acetyl-5-brom-2-[2-(4-metoksy-fenyl)vinyl]benzofuran oppnådd i det foregående trinn<b>),
6g cuprocyanid og 800 ml N-metyl-2-pyrrolidon ble omrørt
ved 210-220°C i 8,5 time i en nitrogenstrøm. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann for å fjerne utfelte materialer ved filtrering og det
resulterende filtrat ble ekstrahert med etylacetat. Etter fjernelse av uoppløselige materialer ved filtrering ble det resulterende organiske lag vasket med vann og tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som et elueringsmiddel og det resulterende produkt ble vasket med metanol. På denne måte ble det oppnådd 7,82 g 3-acetyl-2-[2 -(4-metoksy-fenyl)vinyl]-5-benzofurankarbonitril i form av gule fine
krystaller.
Smp.: 190-191°C
'H-NMR (CDClj) 6: 2.69 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.98 (2H, d,
J = 10Hz), 7.50-7.8.0 (6H, m) , 8.36 (1H)
d) 7,8 g 3-acetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]-5-benzofuran-karbonitril oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst
i en løsningsmiddelblanding av 600 ml tetrahydrofuran og 500 ml etanol. 900 mg palladiumoksyd* 1H20- bariumsulf at ble tilsatt den ovennevnte løsning og blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3,5 time. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert til tørrhet. Den således oppnådde rest ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den således oppnådde rest vasket med metanol for å samle utfelte krystaller ved filtrering og det ble derved oppnådd 5,4 7 g 3-acetyl-2 -[2 -(4-metoksyfenyl)etyl ]-5 - benzofurankarbonitril i form av fargeløse prismekrystaller.
Smp.: 130-131°C
'H-NMR (CDClj) 6: 2.54 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.4 (2H, m),
3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 10Hz), 7.05 (2H, d), 7.57
(2H, s), 8.33 (1H)
e) 5,2 g natriumhydroksyd ble oppløst i 30 ml vann og løsningen ble avkjølt til en temperatur på 0°C eller
derunder. Under omrøring ble det dertil dråpevis tilsatt 2,7 ml brom og deretter 40 ml av en dioksanløsning inneholdende 4,14 g 3-acetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn d) Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 45 min. under isavkjøling i 1 time. Den resulterende reaksj onsløsning ble blandet med vann, innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann ogtørket for avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest renset ved at den ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 1,44g5-cyano-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuran-karboksylsyre.
Smp.: 205-208°C (omkrystallisasjon fra metanol, fine
prismekrystaller).
'H-NMR (CDClj) 6: 3.13 (2H, m) , 3.5 (2H, m), 3.78 (3H, s),
6.83 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.56 (2H, s), 8.34 (1H)
f) 1,81 g 5-cyano-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuran-karboksylsyre oppnådd i det foregående trinn e) ble
tilsatt til 5 ml tionylklorid og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet og resten ble blandet med etanol og omrørt ved 50°C i 3 0 min. De derved utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og dette ga 1,82 g 5-cyano-2-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)-3-benzofuranetyl-karboksylat.
Smp.: 135-139°C (fine prismekrystaller)
IR (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm"<1>
g) 1,78 g 5-cyano-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn f) ble
behandlet på samme måte som beskrevet i trinn e) i undereksempel 46 og dette ga 2,27 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fine nålekrystaller.
Smp.: 182-183°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.45 (3H, t, J = 8.0Hz), 3.0 (2H, m), 3.4
(2H, m), 4.4 (2H, q, J = 8.0Hz), 6.7 (2H, d), 7.1 (2H, d),
7.55 (2H), 8.29 (1H)
UNDEREKSEMPEL 50
Fremstilling av r5-cyano-2-T2-(4-hydro ksyfenyl) etyll- 3- benzofuranyl)etylacetat
a) 128 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)vinyl]benzofuran som en blanding av to stereoisomerer ble oppløst i en løsnings-middelblanding av 1,3 1 tetrahydrofuran og 0,7 1 etanol. Den resulterende løsning ble blandet med 3,0 g platina-dioksyd og underkastet 4 timers katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering, det resulterende filtrat ble konsentrert og således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med etanol. På denne måte ble det oppnådd 97,08g
5-brom-2-[2- (4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran.
Smp.: 109-111°C
'H-NMR (CDClj) 5: 3.00 (4H, s), 3.77 (3H, s), 6.28 (1H, s),
6.88 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.32
(2H), 7.60 (1H)
b) 97 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran oppnådd i det foregående trinn a) ble behandlet på samme måte som
beskrevet i trinn b) i undereksempel 49 og dette ga 79,9 g
3-acetyl-5-brom-2 -[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran. Smp.: 100-101°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 2.52 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.35 (2H, m),
3.76 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.10 (2H, d, J =
9.0Hz)-, 7.35 (2H, m) , 8.05 (1H)
c) 79,9 g 3-acetyl-5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzo-furan oppnådd i det foregående trinn b) ble behandlet på
samme måte som beskrevet i trinn e) i undereksempel 4 9 og
dette ga 64,2 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofurankarboksylsyre.
.'H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.00 (2H, m) , 3.35 (2H, m) , 3.69 (3H,
s), 6.80 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.50
(1H, dd), 7.55 (1H, d), 8.00 (1H, d)
d) 64,2 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuran-karboksylsyre oppnådd i det foregående trinn c) ble
suspendert i 900 ml etanol. 30 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte suspensjon med isavkjøling. Etter tilbakeløpskoking i 5 timer ble 5 ml tionylklorid ytterligere tilsatt dråpevis til den resulterende reaksjonsblanding, etterfulgt av ytterligere koking under tilbakeløp i 3 timer. Den derved oppnådde reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet og den resulterende rest ble blandet med vann for å samle uoppløselige materialer ved filtrering. De således samlede uoppløselige materialer ble oppløst i etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, vann, en mettet vandig natriumkloridløsning i den nevnte rekkefølge, etterfulgt av tørking for avdestillasjon av løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest
suspendert i etanol og deretter samlet ved filtrering og dette ga 59,23 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuranetylkarboksylat.
Smp.: 73-75°C
'H-NMR (CDC13) 6: 1.43 (3H, t, J = 8. 9Hz) , 3.10 (2H, m) ,
3.40 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 8. 9Hz), 6.80
(2H, d), 7.2 (2H, d), 7.33 (2H, m), 8.10 (1H)
e) 35,5 g 5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuran-etylkarboksylat oppnådd i det foregående trinn d) ble
oppløst i 400 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av gradvis tilsetning av 3,5 g litiumaluminiumhydrid og deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den
resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i vann, innstilt til pH 2 med saltsyre og deretter ekstrahert med benzen.
Deretter ble det resulterende organiske lag vasket med vann og deretter konsentrert til tørrhet og dette ga30g 5-brom-3-hydroksymetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-benzofuran i form av krystaller.
Smp.: 65-75°C
'H-NMR (CDClj) 6: 2.95 (4H, s), 3.69 (3H, s), 4.33 (2H, s),
6.77 (2H, d), 6.90 (2H, d), 7.26 (2H, m), 7.65 (1H)
f) 30 g 5-brom-3-hydroksymetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-benzofuran oppnådd i det foregående trinn e) ble suspendert i 150 ml dietyleter. Blandingen ble så tilsatt12dråper pyridin. Under isavkjøling ble 12 ml tionylklorid ytterligere tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen
fremstilt på denne måte ble. omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med dietyleter. Deretter ble det resulterende organiske lag vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet, og derved ble det oppnådd 28,3 g 5-brom-3-klormetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran.
Smp.: 70-75°C
<l>H-NMR (CDClj) S: 3.00 (4H, s), 3.76 (3H, s), 4.38 (2H, s),
6.82 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.31 (2H), 7.68 (1H)
g) Til 75 ml acetonitril ble det tilsatt 10,82 g 5-brom-3-klormetyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran oppnådd i
det foregående trinn f), 3,7 g kaliumcyanid og 0,6 g 18-krone-6-eter. Den således fremstilte blanding ble kokt under tilbakeløp i 2,5 time. Den således oppnådde reaksjonsløsning ble blandet med vann og ekstrahert med benzen, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og tørket for å avdestillere løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende blanding renset ved å underkaste den silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/n-heksanblanding som eluerings-
middel, og det ble derved oppnådd 9,17 g 5-brom-3-cyano-metyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzofuran.
'H-NMR (CDClj) 5: 2.95 (4H, s), 3.20 (2H, s), 3.73 (3H, s),
6.80 (2H, d), 6.90 (2H, d), 7.33 (2H), 7.61 (1H)
h) 9,17 g 5-brom-3-cyanometyl-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-benzofuran oppnådd i det foregående trinn g) ble tilsatt
til en blandet løsning av 100 ml etanol og 5 ml konsentrert svovelsyre og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Den resulterende reaksjons-løsning ble helt ut i vann og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble det resulterende organiske lag vasket med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vann i den nevnte rekkefølge, etterfulgt av tørking for
avdestillering av løsningsmidlet. På dette måte ble det oppnådd 8,96 g [5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuranyl]etylacetat.
'H-NMR (CDClj) S: 1.21 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.96 (4H, s),
3.34 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.80
(2H, d, J = 9Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.28 (2H), 7.59
(1H)
i) 8,2 g [5-brom-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuranyl]etylacetat oppnådd i det foregående trinn h) ble behandlet på samme måte som beskrevet i trinn c) i undereksempel 49 og dette ga 4,5 g [5-cyano-2-[2-(4-metoksy-fenyl)etyl]-3-benzofuranyl]etylacetat i form av fargeløse
nålekrystaller.
Smp.: 85-86°C
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.01 (4H, s),
3.40 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.80
(2H, d, J = 9Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.47 (2H), 7.81
(1H)
j) 4,45 g [5-cyano-2-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-3-benzofuranyl]etylacetat oppnådd i det foregående trinn i) ble behandlet på samme måte som beskrevet i trinn e) i under-
eksempel 46 og dette ga 2,98 g av den i overskriften
nevnte forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 134-136°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.98 (4H, s),
3.39 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.74 (2H, q, J =
9.0Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.48 (2H), 7.80 (1H)
UNDEREKSEMPEL 51
Fremstilling av 3- f2-\ 2 -( 5- cyanobenzoTbl tien- 2- yl) etyll- 4-etoksy- 5- hydroksyfenylletylpropionat
a) 20,0 g ferulinsyre ble oppløst i 250 ml metanol og underkastet katalytisk reduksjon under vanlig trykk i3
timer i nærvær av 10 % palladium-karbonkatalysator (50 % fuktig type). Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble det resulterende filtrat konsentrert for samling av utfelte krystaller ved filtrering og det ble derved oppnådd 19,3 g 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-propionsyre.
Smp.: 87-89°C
'H-NMR (CDClj) 6: 2.5-3.0 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.5-6.9
(3H, m)
b)19,3 g 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)propionsyre oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 300 ml etanol.
Etter tilsetning av 2,0 ml konsentrert svovelsyre ble den resulterende blanding kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert under redusert trykk, ekstrahert med kloroform, vasket med vann og deretter tørket. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble 23,0 g 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etylpropionat
oppnådd i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.4-3.0 (4H, m) ,
3.85 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.12Hz), 6.6-6.9 (3H, m)
c)10,0 g 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etylpropionat oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i 300 ml tetrahydrof uran. 1,96 g 60 % natriumhydrid ble deretter tilsatt. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved 50°C i 30 min. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 7,17 g etylbromid. Etter koking under tilbakeløp i 6 timer ble den resulterende reaksjonsløsning helt ut i
vann, ekstrahert med kloroform, vasket med vann og deretter konsentrert under redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 5,6 g oljeaktig 3-(4-etoksy-3-metoksyfenyl)etylpropionat.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.43 (3H, t, J =
7.1Hz), 2.4-3.0 (4H, m) , 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.12Hz), 6-7-6.9 (3H, ra)
d) 9,3 g 3-(4-etoksy-3-metoksyfenyl)etylpropionat oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i 10 ml eddiksyre, etterfulgt av tilsetning av 7,4 g klormetyl-metyleter og etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 22 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i isblandet vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den således oppnådde rest ble oppløst i 10 ml xylen og oppløsningen ble blandet med 8,54 g trifenylfosfin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ved 70 til 80°C i 5 timer. Etter avkjøling ble xylen fjernet ved dekantering og den resterende del ble størknet ved tilsetning av n-heksan og dette ga 6,0 g rått [5-etoksy-2-(2-etoksykarbonyletyl)-4-metoksyfenyl]metyltrifenylfosfoniumklorid. e) I en blandet løsning av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml etanol ble det oppløst 1,5 g 5-cyanobenzo[b]tiofen-2-karbaldehyd og 6,34 g rått [5-etoksy-2-(2-etoksykarbonyl-etyl) -4-metoksyfenyl]metyltrifenylfosfoniumklorid oppnådd i det foregående trinn d). 1,83 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i en blandet løsning av 2 0 ml tetrahydrofuran og 20 ml etanol. Den således fremstilte løsning ble blandet med 1,70 g 10 % palladium-karbonkatalysator (50 % fuktig type) og underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk inntil hydrogenabsorp-sjonen var fullført. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert. Ved å underkaste den resulterende rest for silikagelkolonnekromatografi ble det oppnådd 1,2 g oljeaktig 3-[2-[2-(5-cyano-benzo [b] tien-2-yl)etyl]-4-etoksy-5-metoksyfenyl]-etylpropionat. 'h-NMR (CDC13) 6: 1.24 (3H, t, J =7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.4-3.3 (8H, m) , 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.64 (1H, s), 6.70(1H, s), 7.04 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.4 og 1.5Hz), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (1H, s) f) 2,1 g 3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-4-etoksy-5-metoksyfenyl]etylpropionat oppnådd i det foregående trinn e) ble oppløst i 20 ml Y-cdlidin, etterfulgt av tilsetning av 7,94 g litiumjodid og etterfølgende koking under
tilbakeløp i 18 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i vann, ekstrahert med kloroform, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i100 ml etanol, blandet med 0,3 ml konsentrert svovelsyre og deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den resulterende reaksjonsløsning fortynnet med kloroform, vasket med vann og deretter tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest underkastet rensing ved at den ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35 (3H, t, J =
7.0Hz), 2.4-3.3 (8H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.13 (2H,
q, J = 7.1Hz), 6.60(1H, s), 6.75" (1H, s), 7.44 (1H, dd, J
= 8.4 og 1.5Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (1H, s),
7.94 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 52
Fremstilling av 3-\ 2 -\ 2 -( 5- cyanobenzoTbltien- 2- yl) etyll - 5-hydroksyfenylletylpropionat
a) 33,5 g 6-metoksy-2-tetralon ble oppløst i 27,6 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 37,8 ml etylortoformiat og en
dråpe konsentrert svovelsyre. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og konsentrert for samling av utfelte krystaller og det ble derved oppnådd 5,82 g 3,4-dihydro-2-etoksy-6-metoksynaftalen.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.20-3.00 (4H,
m), 3.79 (3H, s), 3.84 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.48 (1H, s), 6.60-7.00 (3H, m)
b) 5,8 g 3,4-dihydro-2-etoksy-6-metoksynaftalen oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i en blandet løsning av 90
ml etanol og 10 ml diklormetan. Under omrøring ved en nedsatt temperatur på -20°C ble ozon boblet inn i løsningen fremstilt i det foregående for å bevirke oksy-dasjon. 10 ml dimetylsulfid ble tilsatt dråpevis og gradvis til den resulterende reaksjonsløsning ved den samme temperatur, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 min. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet under redusert trykk ble den resulterende rest oppløst i 100 ml av en tetrahydrofuran/etanolblanding (1:1). Til denne ble det tilsatt 12,5 g (5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)metyl-trif enylf osf oniumklorid og 4,46 ml 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen i den nevnte rekkefølge, etterfulgt av 5 timers omrøring. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde
rest ble renset ved at den ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Det således rensede produkt ble oppløst i 60 ml etanol/tetrahydrofuranblanding (1:1) og den resulterende løsning ble blandet med 3,9 g 10 % palladium-karbonkatalysatorer (50 % fuktig type). Ved å underkaste den således fremstilte blanding for en katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3 timer ble det oppnådd2,75g 3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl] -5-metoksyfenyl]-etylpropionat.
<i>H-NMR (CDC13) S: L.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.2-3.4 (8H,m), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.60-7.30 (4H, m) ,
7.48 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.99 (1H, s)
c) 2,75 g 3-[2-[2-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-5-metoksy-fenyl]etylpropionat oppnådd i det foregående trinn d) ble
behandlet på samme måte som beskrevet i trinn e) i undereksempel 46 og dette ga 2,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 5: 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.4-3.34 (8H, m) ,
4.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.60 (1H, s), 6.50-7.20 (3H, m),
7.25 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 53
Fremstilling av 2-( 5- cyanobenzoTbl tien- 2- yl)- 3-( 4- hydroksyfenyl) etylpropionat
a) 0,5 g 5-brom-2-hydroksymetylbenzo[b]tiofen ble oppløst i 20 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 230 mg
fosfortribromid. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med vann, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og deretter tørket for avdestillasjon for løsningsmidlet. Den resulterende rest ble oppløst i et blandet løsnings-middel av 10 ml acetonitril og 3 ml dimetylsulfoksyd, etterfulgt av tilsetning av 300 mg cuprocyanid og
etterfølgende koking under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble toluen tilsatt til reaksjonsløsningen for å fjerne uoppløselige materialer ved filtrering og det resulterende filtrat ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Ved å samle utfelte krystaller ved filtrering ble det oppnådd 200 mg 5-brom-2-cyanometylbenzo-[b]tiofen.
Smp.: 94-96°C
'H-NMR (CDClj) 6: 3.98 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, dd,
J = 8.5 og 1.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (1H, d,
J = 1.8Hz)
b) 12,0 g 5-brom-2-cyanometylbenzo [b]tiofen oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 80 ml etanol, etterfulgt
av tilsetning av 1,0 ml vann og 7 ml konsentrert svovelsyre. Etter koking under tilbakeløp i 7 timer ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med 40 ml etanol,
15 ml konsentrert svovelsyre og 0,5 ml vann, og blandingen
ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med vann og ekstrahert med en blanding av toluen og etylacetat i like volum. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig natriumbikarbonatløsning i den nevnte rekkefølge og deretter tørket for å avdestillere løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi og dette ga 8,0 g
2 -(5-brombenzo[b]tien-2-yl)etylacetat.
Smp.: 56-57°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.88 (2H, s),
4.23 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.11 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J =
8.3 og 1.8Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (1H, d, J =
1.8Hz)
c) 800 mg 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)etylacetat oppnådd i det foregående trinn b) og 965 ml dietylkarbonat ble oppløst i
4 ml N,N-dimetylformamid. Under oppvarming i et oljebad ved 120-130°C ble 162 mg natriumhydrid (60 %) tilsatt til den ovennevnte løsning. Etter 10 min. omrøring ved den samme temperatur ble 30 mg natriumhydrid (60 %) tilsatt til reaksjonsløsningen og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 min. Den resulterende reaksjonsløsning ble fortynnet med en blanding av toluen og etylacetat i like volum, vasket med fortynnet saltsyre og vann i den nevnte rekkefølge og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å bli underkastet for silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 600 mg 2-(5-brombenzo-[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyletylacetat.
'H-NMR (CDC13) 6: 1.28 (6H, t, J = 7.0Hz), 4.25 (4H, q, J =
7.0Hz), 4.95 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.3 og 2.1Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1Hz)
d) 6,2 g 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyletyl-acetat oppnådd i det foregående trinn c) og 5,2 g
4-metoksybenzylklorid ble oppløst i 30 ml N,N-dimetyl-formamid. Ved romtemperatur ble 1,34 g natriumhydrid (60 %) tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt i 3 timer. Under isavkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med 10 % vandig sitron-syreløsning, ekstrahert med toluen, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som eluerings-løsningsmiddel og dette ga 8,2 g 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl) -2-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)etylpropionat. Smp.: 58-60°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.65 (5H, s),
4.30 (4H, q, J = 7.0Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.79 (2H,
d, J = 8.5Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.8 og 1.8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.82 (1H, d, J = 1 - 8Hz)
e) 3,0 g 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)etylpropionat oppnådd i det foregående
trinn d) ble oppløst i 25 ml etanol. 0,91 g kaliumhydroksyd oppløst i 2,5 ml vann ble tilsatt til den ovennevnte løsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 døgn. Under isavkjøling ble den således oppnådde reaksjonsløsning blandet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den resulterende rest ble oppløst i 60 ml etanol, blandet med 4 ml konsentrert svovelsyre og
deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter isav-kjøling ble den resulterende reaksjonsløsning vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og deretter med vann, etterfulgt av tørking for»avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi og dette ga 1,6 g 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksy-fenyl)etylpropionat.
Smp.: 62-65°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.15 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.08 (1H, dd, J
= 13.5 Og 7.3Hz), 3.37 (1H, dd, J = 13.5og 7. 3Hz), 3.71
(3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.14 (1H, t, J = 7.3Hz),
6.75 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.83 (1H, s), 7.05 (2H, d, J =
8.7Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8 og 2.3Hz), 7.57 (1H, d, J =
8.8Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3Hz)
f) 1,6 g 2-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksyfenyl)-etylpropionat oppnådd i det foregående trinn e) ble
behandlet på samme måte som beskrevet i trinn c) i undereksempel 4 9 og dette ga 1,0 g 2 -(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl) - 3-(4-metoksyfenyl)etylpropionat.
Smp.: 93-96°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.09 (1H, dd, J
= 14.0 og 8.0Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.0 og 8.0Hz), 3.73
(3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (1H, t), 6.75 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (TH, s), 7.43
(1H, dd, J = 8.3 og. 1.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92
(1H, br)
g) 3,3 g 2-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksyfenyl)-etylpropionat oppnådd i det foregående trinn f) ble
behandlet på samme måte som beskrevet i trinn e) i undereksempel 46 og dette ga 2,8 g av den i overskriften
nevnte forbindelse.
Smp.: 146-147°C
'H-NMR (CDClj) S: 1.19 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.09 (1H, dd, J
= 13.5 og 7.5Hz), 3.38 (1H, dd, J = 13.5 og 7.5Hz), 4.13
(2H, q, J = 7.0Hz), 4.18 (1H, t), 6.70 (2H, d, J = 8.5Hz),
7.00 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J =
8.3 og 1.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.95 (1H, br)
UNDEREKSEMPEL 54
Fremstilling av 2- f4-\ ( ( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinyl) metoksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl)-etylpropionat
1.04g dietylazodikarboksylat ble tilsatt til 300 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende lg 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroksyfenyl)etylpropionat, 1,2 g (2S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinmetanol og 1,56 g trifenylfosfin, og den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Til den resulterende reaksjonsløsning ble
det tilsatt 0,6 g (2S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrolidin-metanol, 0,78 g trifenylfosfin og 0,52 g dietylazodikarboksylat, etterfulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen oppnådd på denne måte konsentrert til tørrhet og den resulterende rest ble renset ved å bli underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en toluen/etyl-acetatblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 790 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) S: 1.15 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.98 (4H, br),
3.0-4.2 (8H, m), 4.1 (2H), 6.37 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.2
(2H, d), 7.45 (2H), 7.76 (1H, s)
De følgende forbindelser i undereksempler 55 til 61 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i undereksempel 54.
UNDEREKSEMPEL 55
3- T4- f(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll - 3-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: -1.16 (3H, t, J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 2.0-
2.2 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 4.10 (2H, q,
J = 7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 4.9 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.82
(2H, d, J = 9Hz), 7.23 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (2H, s), 7.80
(1H, s)
UNDEREKSEMPEL 56
5- r(( 3S) - l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinYl)oksyl-2-f2-(5-cyano- 2- benzofuranyl) etyll etylbenzoat
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.38 (3H, t, J-= 7.0Hz), 1.48 (9H, s),
2.00-2.30 (2H, m), .2.96-3.76 (8H, m), 4.36 (2H, q), 4.90
(1H, br), 6.44 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8 og 2.7Hz),
7.15 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.52 (2H,
s), 7.80 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 57
2- T5- f(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl- 2-T2-( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etyll fenylletylacetat
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s),
1.90-2.30 (2H, m), 3.04 (4H, s), 3.36-3.70 (6H, m) , 4.16
(2H, q, J = 7.0Hz), 4.90-5.12 (1H, br), 6.42 (1H, s), 6.60-
6.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.48 (2H, s), 7.77
(1H, d, J = 0.87Hz)
UNDEREKSEMPEL 58
2- \ 2 - \ A - r ( ( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenylletyll-5-cyano-3-benzofuranetYlkarb oksylat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.46 (12H, m), 2.05 (2H, m), 2.95 (2H, m) ,
3.5 (6H, m), 4.4 (2H, q), 4.80 (1H, br), 6.82 (2H, d), 7.08
(2H, d), 7.55 (2H), 8.30 (1H)
UNDEREKSEMPEL 59
3- \ 5 - f(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl- 2- \ 2 -
( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etyll- 4- etoksyfenylletylpropionat<l>H-NMR (CDC13) 6: 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.33 (3H, t, J =
7.0Hz), 1,47 (9H, s), 2.00-3.30 (10H, m), 3.4-3.7 (4H, m),
3.94 (2H, q, J = 7.QHz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00
(1H, br), 6.67 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.46
(1H, dd, J = 8.4 og l.6Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.95
(1H, d, J = 1.6Hz)
UNDEREKSEMPEL 60
3- f5- f(( 3S)- 1- tert-butoksykarbonyl-3-pvrrolidinyl)oksyl-2-\ 2-( 5- cyanobenzofbltien-2-yl)etyllfenylletylpropionat Smp.: 117-119°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.47 (9H, s),
1.6-3.6 (14H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.6-4.9 (1H, m) ,
6.50-7.20 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d, J
= 8.5Hz), 7.95 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 61
3- T4- f(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 2-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s),
3.08 (1H, dd, J = 13.7 og 7.4Hz), 3.30-3.70 (5H, m), 4.11
(2H, q, J = 7.0Hz), 4.00-4.30 (1H), 6.72 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.10 (1H, s), 7.40 (1H,
dd, J = 8.3 og 1.3Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.89 (lH,br)
UNDEREKSEMPEL 62
Fremstilling av 3-(5-cyano-2-benzofuranvl) -2-T4-f (te trahyrir- n-3-furanyl)oksylfenyllmetylpropionat
I 30 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 3 g 3-hydroksytetrahydrofuran, 6,5 g 2 -(4-hydroksyfenyl)-2-oksometylacetat og 9 g trifenylfosfin. Den således fremstilte løsning ble blandet med 6,5 g dietylazodikarboksylat og blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å underkastes silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 7,5 g 2-[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]fenyl]-2-oksometylacetat i oljeaktig form.
I et blandet løsningsmiddel av 30 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol ble det oppløst 2,2 g 2-[4-[ (tetrahydro-3-furanyl)-oksy]fenyl]-2-oksometylacetat oppnådd i det foregående og 3,6 g (5-cyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfoniumklorid. Under isavkjøling ble det til den således fremstilte løsning tilsatt 1,5 ml 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen. Etter 18 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen konsentrert til tørrhet og den resterende rest ble renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/acetonblanding som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[(tetrahydro-3furanyl)oksy]fenyl]metylakrylat som en blanding av E og Z former. Akrylsyrederivatet oppnådd på denne måte ble oppløst i 80 ml metanol, blandet med 4 g palladiumoksyd-1H20- bariumsulfat og deretter underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering, det resulterende filtrat ble konsentrert til tørrhet og den således oppnådde rest ble renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/acetonblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
'H-NMR (CDClj) 8: 2.0-2.3 (2H, m), 3.2 (1H, dd), 3.6 (1H,
dd), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, d), 3.8-4.2 (1H, m), 4.8-5.0
(1H, m), 6.40 (1H, s), 6.8 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.5 (2H,
s), 7.79 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 63
Fremstilling av 3-( 5- cyano- 2- indolyl) - 2- f4- f ( ( 3R) - tetrahydro-3 - furanyl) oksylfenyl1metylpropionat
I 30 ml tetrahydrofuran oppløses 3,0 g (S)-(+)-3-hydroksy-tatrahydrofuran, 6,6 g 2-(4-hydroksyfenyl)-2-oksometylacetat og 8,90 g trifenylfosfin. Den således fremstilte løsning ble blandet med 6,0 g dietylazodikarboksylat og blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å bli underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd4.60 g2-[4-[((3R)tetrahydro-3-furanyl)oksy]fenyl]-2-oksometylacetat i oljeaktig form.
I et blandet løsningsmiddel av 3 0 ml tetrahydrofuran og 3 0 ml metanol ble det oppløst 1,70 g 2-[4-[ ((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oksy]fenyl]-2-oksometylacetat oppnådd i det foregående og 3,0 g (5-cyano-2-indolyl)metyltrifenyl-fosfoniumbromid. Til den således fremstilte oppløsning ble det tilsatt 2,1 ml 1,8-diazabisyklo [5,4,0]-7-undecen under omrøring under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/acetonblanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 3 -(5-cyano-2-indolyl)-2 -[4 -[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oksy]fenyl]metylakrylat som en blanding av E og Z former. E/Z blandingen oppnådd på denne måte ble oppløst i 50 ml metanol, blandet med 4,0 g palladiumoksyd*1H20- bariumsulfat og deretter underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3 timer. Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering, løsningsmidlet i det resulterende filtrat ble avdestillert og den således oppnådde rest ble renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/acetonblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,50 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et viskøst oljeaktig material.
'H-NMR (CDCI3) 6: 3.10 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.78-4.10
(5H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.25 (1H, br), 6.80 (2H, d),
7.20 (2H, d), 7.30-7.90 (3H, m), 10.00 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 64
Fremstilling av 3-( 5- cyano- 2- indolyl)- 2- f4-\(( 3S )- tetrahydro-3- furanyl) oksylfenyllmetylpropionat
a) I 80 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 5,0 g (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuran, 3,3 g maursyre og 17,0 g
trifenylfosfin. Under isavkjøling og omrøring ble 12,0 g dietylazodikarboksylat tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert og den resulterende rest ble renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd (S)-(+)tetrahydro-3-furanyl-formiat som deretter ble oppløst i 50 ml etanol. Med omrøring ble 5,0 g natriumhydroksyd oppløst i 5 ml vann tilsatt til den ovennevnte esterløsning, etterfulgt av omrøring i 3 timer. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble den resulterende rest oppløst i dietyleter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Ved avdestillasjon av løsningsmidlet ble det oppnådd 4,50 g rått (R)-(-)-3-hydroksytetrahydrofuran.
b) Det rå (R)-(-)-3-hydroksytetrahydrofuran oppnådd i det foregående trinn a) ble behandlet på samme måte som
beskrevet i undereksempel 63 og dette ga 1,50 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et viskøst oljeaktig material.
'H-NMR (CDCI3) 6: 3.15 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 3.80-4.20
(5H, m), 4.80-5.05 (1H, m), 6.30 (1H, br), 6.82 (2H, d),
7.22 (2H, d), 7.30-7.90 (3H, m), 9.30 (1H, br)
UNDEREKSEMPEL 65
Fremstilling av 3- T4- T ( (3S) - l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrT- n-lidinyl)oksylfenyll-2-(5-cyano-2-benzofuranyl) metYlpropinn^ a) 21,0 g 2-acetyl-5-benzofurankarbonitril ble oppløst i300ml diklormetan. Under omrøring ved en temperatur på -10°Cble 30 ml diklormetanløsning inneholdende 18,2 g brom tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning. Etter gradvis oppvarming til iskald temperatur ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med kloroform og vasket med 10 % vandig natriumtiosulfatløsning. Etter tørking av det organiske lag og etterfølgende konsentrering til tørrhet ble den resulterende rest omkrystallisert fra en benzen/n-heksanblanding og dette ga 21,0 g 2-(2-brom-l-oksoetyl)-5-benzofurankarbonitril i form av
fargeløse krystaller.
Smp.: 156-158°C
IR (KBr): 2228, 1696, 1616, 1564, 1290, 1166, 1122 cm"<1>
'H-NMR (CDClj) 5: 4.44 (2H, s), 7.60-7.90 (3H, ra), 8.11 (1H,
s),
FD MS (m/z): 263 (M<*>), 265 (M<*>)
b) 444 mg selendioksyd ble oppløst i 10 ml tørr metanol under oppvarming, etterfulgt av tilsetning av 1,056 g 2-(2-brom-l-oksoetyl) -5-benzof urankarbonitril oppnådd i det foregående trinn a). Den således fremstilte blanding ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert til tørrhet. Deretter ble den resulterende rest renset ved å underkastes silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 129 mg 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2 -
oksometylacetat i form av fargeløse nålekrystaller.
Smp.: 196-199°C
IR (KBr): 1740, 1674, 1614, 1552 cm"<1>
'H-NMR (CDClj) 6: 4.03 (3H, s), 7.66-7.96 (2H, m) , 8.17 (2H,
FD MS (m/z): 321 (M* + 92), 229 (M<+>)
c) 3,1 g 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-oksometylacetat oppnådd i det foregående trinn b) og 6,2 g (4-metoksyfenyl)metyl-trif enylfosf oniumklorid ble oppløst i et blandet løsnings-middel av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol. Under omrøring ved romtemperatur ble 2,19 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den ovennevnte løsning og omrøring ble fortsatt i 1 timer. Blandingen ble ytterligere tilsatt 1,3 g (4-metoksyfenyl)metyltrifenyl-fosf oniumklorid og 0,65 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen. Etter omrøring i 1 time og etterfølgende fjernelse av løsningsmidlet ved destillasjon, ble den resulterende rest renset ved å utsette den for silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd en viskøs og oljeaktig olefinisk forbindelse som en blanding av E og Z
former.
'H-NMR (CDClj) 6: 3.78 (1.5H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (1.5H,
s), 6.60 (9H, m)
Den olefiniske forbindelse oppnådd i det foregående ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol etterfulgt av tilsetning av 1,1 g palladium-1H20*bariumsulfat og ved etterfølgende katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3 timer. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å underkastes silikagelkolonnekromatografi og dette ga 4,2 g viskøs og oljeaktig 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksy-fenyl)metylpropionat.
<1->H-NMR (CDC13) 6: 3.20 (1H, dd, J = 14.4 og 7.8Hz), 3,41
(1H, dd, J = 14.4 og 7.4Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s),
4.10 (1H, dd, J = 7.8 .og 7.4Hz), 6.60 (1H, s), 6.76 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (2H), 7.82
(1H, s)
d)4,2 g 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoksyfenyl)metylpropionat oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i
150 ml diklormetan og løsningen ble avkjølt til -50°C. Under omrøring ble det til oppløsningen dråpevis tilsatt 3 0 ml av en diklormetanløsning inneholdende 9,97g
bortribromid. Temperaturen i den resulterende reaksjons-løsning ble gradvis økt til 15°C. Etter 3 0 min. omrøring ved denne temperatur ble reaksjonsløsningen fortynnet med kloroform, vasket med fortynnet saltsyre og deretter
tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Den resulterende rest ble underkastet silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en kloroform/etanol-blanding som elueringsmiddel og løsningsmidlet ble i samlede fraksjoner av interesse konsentrert for utfelling av krystaller. De således utfelte krystaller ble vasket med benzen og samlet ved filtrering og ga derved 3,1 g 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroksyfenyl)metylpropionat i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 110-111°C
IR (KBr): 2228, 1722, 1594, 1518, 1272 cm"<1>
'H-NMR (CDClj) S: 3.18 (1H, dd, J = 14.4 og 7.8Hz), 3.36
(1H, dd, J = 14.4 og 7.4Hz), 3.69 (3H, s), 4.09 (1H, dd,
J = 7.8 og 7.4Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.4Hz),
7.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (2H, s), 7.83 (1H, s)
e) 3,0 g 2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-metylpropionat oppnådd i det foregående trinn d) ble
oppløst i 150 ml tørt tetrahydrofuran sammen med 192 g (3R)-l-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin og 2,69 g trifenylfosfin. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,79 g dietylazodikarboksylat tilsatt til den således fremstilte løsning og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd en blanding bestående av utgangsmaterialet 2-(5-cyano-2-benzo-
furanyl)-3-(4-hydroksyfenyl)metylpropionat og den i overskriften nevnte forbindelse.
Den således oppnådde blanding ble oppløst i 100 ml tetrahydrof uran. Til blandingen ble det tilsatt 0,95 g (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin, 1,35g trifenylfosfin og 0,85 g dietylazodikarboksylat i den nevnte rekkefølge. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble den resulterende reaksjonsløsning behandlet og renset på samme måte som beskrevet i det foregående og dette ga 2,02 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.46 (9H, s), 1.88-2.24 (2H, m) , 3.10-3.60
(6H, m), 3.69 (3H, s), 4.10 (1H, t), 4.81 (1H, br), 6.61
(1H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3Hz),
7.54 (2H, s), 7.83 (1H, s)
FD MS (m/z): 321 (M<+>)
UNDEREKSEMPEL 66
Fremstilling av 3- T4- I" ( ( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyll - 4-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylbutyrat
a) 14,2 g 2-etoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)etylacetat ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran. 2,6 g natriumhydrid
(oljetype, 60 %) ble tilsatt til den ovennevnte løsning under omrøring under isavkjøling og omrøringen ble fortsatt i 2 0 min. Til løsningen ble det ytterligere tilsatt 17,2 g 5-brom-2-brommetylbenzo[b]tiofen. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med vandig ammoniumkloridløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter tørking for avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel, og det ble
derved oppnådd 24,2 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)etylpropionat.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.2 (6H, t), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, s),
6.75-7.0 (3H, m), 7.2-7.8 (5H, m)
b) En løsning av 7,3 g kaliumhydroksyd oppløst i 20 ml vann ble tilsatt til 200 ml av en etanolløsning inneholdende
24,2 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)propionat oppnådd i det foregående trinn a) og den således fremstilte blanding ble omrørt i 4 døgn. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i avkjølt fortynnet saltsyre for å samle utfelte krystaller ved filtrering. De således samlede krystaller ble oppløst i etylacetat og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest oppløst i 200ml etanol, blandet med 3 ml konsentrert svovelsyre og deretter kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert, blandet med kloroform, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å underkastes silikagelkolonnekromatografi
under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 20 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)etylpropionat.
'H-NMR (CDClj) 8: 1.17 (3H, t), 3.2 (1H, dd), 3.55 (1H, dd),
3.77 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 4.10 (2H, q), 6.82 (2H, d), 7.2-7.8 (6H, m)
c) 20 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)etylpropionat oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i
200 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 12 g natriumborhydrid. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 8 0 ml metanol under isavkjøling. Etter omrøring i 3 timer
ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 6 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble tørket for avdestillering av løsningsmidlet og den således oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/metanolblanding som et
elueringsløsningsmiddel og dette ga 16 g 3-(5-brombenzo-[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)-1-propanol.
'H-NMR (CDClj) S: 2.9-3.4 (3H, m) , 3.73 (3H, s), 3.62-3.90
(2H, br), 6.70-7.80 (8H, m)
d) . 16 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)-1-propanol oppnådd i det foregående trinn c) ble oppløst i
4 0 ml diklormetan. Til blandingen ble det ytterligere
tilsatt 6,3 ml trietylamin og 4 ml metansulfonylklorid under omrøring under isavkjøling. Etter omrøring ved den samme temperatur i 2 timer ble den resulterende reaksj onsløsning blandet med diklormetan, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å underkastes silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd18,5g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2- (4-metoksyfenyl)-propylmetansulfonat.
'H-NMR (CDClj) S: 3.78 (3H, s), 3.9-4.5 (3H, m), 3.70 (3H,
s), 4.3 (2H, m), 6.70-7.80 (8H, m) e) 1,2 g natriumcyanid ble oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd ved en temperatur på 90°C. Til denne løsning ble det
gradvis tilsatt 18,5 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)propylmetansulfonat, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med en etylacetat/toluenblanding, vasket med vann og deretter tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Således utfelte krystaller ble vasket med etanol og tørket og dette ga 5 g 3 -(5-brombenzo [b]tien-2-yl)-2 -(4 -
metoksyfenyl)butyronitril. Den samme forbindelse ble også oppnådd med et utbytte på 2 g ved å konsentrere etanol-løsningen som resulterte fra vaskingen av krystallene og underkaste konsentratet for silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel.
'H-NMR (CDClj) 6: 2.5-2.7 (2H, br), 3.2-3.4 (3H, br), 3.76
(3H, s), 6.70-7.80 (8H, m)
MS m/z: 386, 388
f) 7 g 3-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoksyfenyl)-butyronitril oppnådd i det foregående trinn e) ble
suspendert i 80 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av5ml konsentrert svovelsyre og noen få dråper vann. Den
således fremstilte blanding ble kokt under tilbakeløp i7døgn. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den derved oppnådde reaksjonsløsning blandet med kloroform og vann og det resulterende organiske lag ble tørket for avdestillering av løsningsmidlet. Deretter ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel og dette ga 6,3 g 4-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksyfenyl)etylbutyrat.
<l>H-NMR (CDC13) S: 1.12 (3H, t), 2.65 (2H, dd), 3.10-3.80
(3H, m), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, q), 6.70-6.95 (3H, m),
7.10 (2H, d), 7.20-7.40 (1H), 7.55 (1H, d), 7.72 (1H, d)
FAB MS (m/z): 433, 435
g) 6,0 g 4-(5-brombenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksyfenyl)etyl-butyrat oppnådd i det foregående trinn f) ble oppløst i 50
ml N-metyl-2-pyrrolidon, etterfulgt av tilsetning av 1,6 g cuprocyanid og en katalytisk effektiv mengde kobbersulfat. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved en
temperatur på 190-200°C under en argonstrøm. Etter avkjøling ble den resulterende reaksjonsløsning blandet med etylacetat og toluen og deretter vasket med vann, etterfulgt av tørking for avdestillering av løsnings-midlet. Deretter ble den resulterende rest renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/acetonblanding som eluerings-løsningsmiddel og dette ga 4,5 g 4-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl) -3-(4-metoksyfenyl)etylbutyrat.
'h-NMR (CDC13) S: 1.18 (3H, t), 2.70 (2H, dd), 3.16-3.70
(3H, m), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, q), 6.85 (2H, d), 6.98
(1H, s), 7.18 (2H, d), 7.5 (1H, dd), 7.8 (1H, d), 7.96 (1H, d)
h) 4,5 g 4-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoksyfenyl)-etylbutyrat oppnådd i det foregående trinn g) ble oppløst
i 20 ml diklormetan. 3,4 ml bortribromid ble tilsatt til den ovennevnte løsning som var blitt avkjølt til -70°C. Den således fremstilte blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Knust is ble tilsatt til den resulterende reaksjonsløsning for å samle et diklormetanlag som deretter ble tørket for å avdestillere løsningsmidlet. Den resulterende rest ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Under omrøring under isavkjøling i en argonstrøm ble 1,9 g (3R)-l-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin, 3,2 g trifenylfosfin og 2,3 g dietylazodikarboksylat tilsatt til den resulterende blanding. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved å bli underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 4 g av den i overskriften nevnte
forbindelse.
'h-NMR (CDClj) 6: 1.48 (9H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 2.65 (2H,
dd), 3.15-3.70 (7H, m), 4.78-5.00 (1H, m), 6.80 (2H, d),
6.98 (1H, s), 7.17 (2H, d), 7.5 (1H, dd), 7.82 (1H, d),
7.98 (1H, d)
UNDEREKSEMPEL 67
Fremstilling av 2- T4- f(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) tiolfenyll- 3-( 5- cyanobenzo[ bltien- 2- yl)- 2- etoksy-karbonyletylpropionat
a) 20,2 g 4-merkaptofenyletylacetat ble oppløst i 450 ml tetrahydrofuran. Med isavkjøling og omrøring ble 21,0 g
(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin, 29,4 g trifenylfosfin og 19,5 g dietylazodikarboksylat tilsatt den ovennevnte løsning. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som elueringsløsnings-
middel og det ble derved oppnådd 7,0 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl -3-pyrrolidinyl)tio]fenyl]etylacetat.
'H-NMR (CDC13) 5: 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45 (9H, s),
1.7-2.4 (2H, m), 3.2-4.4 (5H, m), 3.58 (2H, s), 4.15 (2H,
q, J = 7.2Hz), 7.0-7.6 (4H, m)
b)4,0 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-tio]fenyl]etylacetat oppnådd i det foregående trinn a) ble
oppløst i 21 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 4,02 ml dietylkarbonat. Under omrøring ved en temperatur på 130°C ble 53 0 mg (60 %) natriumhydrid tilsatt til den således fremstilte løsning og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. etterfulgt av ytterligere tilsetning av 106 mg natriumhydrid og ytterligere omrøring i 10 min. Den resulterende reaksjons-løsning ble helt ut i isblandet vann, nøytralisert med fortynnet saltsyre, ekstrahert med etylacetat og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble det resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en n-heksan/etylacetat-blanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,74 g 2- [4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)tio]fenyl]-2-etoksykarbonyletylacetat i oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.27 (6H, t, J = 7. 2Hz), 1.46 (9H, s),
1.4-2.4 (2H, m), 3.0 -4.0 (5H, m), 4.22 (4H, q, J = 7.2Hz),
4.58 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m) c) 1,74 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-tio]fenyl]-2-etoksykarbonyletylacetat oppnådd i det
foregående trinn b) ble oppløst i en løsningsmiddelbland-ing av 20 ml tetrahydrofuran og 1 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 155 mg natriumhydrid (60 %) og etterfølgende omrøring i 20 min. 980 mg 2-brommetyl-benzo[b]tiofen-5-karbonitril ble tilsatt til den ovennevnte reaksjonsløsning og blandingen ble omrørt i 24 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt ut i
isblandet vann, ekstrahert med etylacetat og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en n-heksan/etyl-acetatblanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 2,05 g av den i overskriften nevnte forbindelse i oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.23 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.46 (9H, s),
1.50-2.50 (2H, m), 3.2-4.4 (5H, m), 3.89 (2H, s), 4.25 (4H,
q, J = 7.2Hz), 7.28 (4H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.4 og 1.5Hz), 7,78 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, dd)
UNDEREKSEMPEL 68
Fremstilling av 2- T4- \ (( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrro-1idinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl)- 2- etylpropionat
I en løsningsmiddelblanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml etanol ble det oppløst 3,0 g (5-cyanobenzo[b]tien-2-yl) metyl-trif enylf osf oniumklorid og 2,55 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrol idinyl) oksy] fenyl]-2-oksoetylacetat. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,07 g 1,8-diazobisyklo-[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den således fremstilte løsning og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl] -3-(5-cyano-benzo [b]tien-2-yl)etylakrylat som en blanding av E og Z former. Den således oppnådde forbindelse ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol og den resulterende løsning ble blandet med 5,0 g 10 % palladium-karbonkatalysator (50 % fuktig type) og underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 2,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'h-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s),
1.90-2.20 (2H, m), 3.10-3.95 (7H, m), 4.10 (2H, q, J =
7.0Hz), 4.84 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20 (1H,
s), 7.25 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0 og 1.6Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.0 og 1.6Hz), 7.94 (1H, s)
De følgende forbindelser i samsvar med undereksempler69til 75 ble fremstilt i samsvar med prosedyren beskrevet i undereksempel 68.
UNDEREKSEMPEL 69
2-\ 4 -\ 2 -( tert- butoksykarbonylamino)- 1-( tert- butoksykarbonyl-aminometyl) etoksy1fenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbl tien- 2- yl)-etylpropionat
Viskøs olje
'h-NMR (CDC13) 6: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (18H, s),
2.90-4.50 (8H, m), . 6.80-7.35 (5H), 7.45 (1H, dd, J = 8.3
og ' 1.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.93 (1H)
UNDEREKSEMPEL 70
2- f4- f(( 2S)- 1-( tert- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinyl) metoksylfenyll - 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat
'h-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.00 (4H, br),
3.40 (2H, br), 3.60-4.30 (6H), 6.90 (2H, d, J = 10Hz), 7.25
(2H, d, J = 10Hz), 7.00-8.00 (4H, m)
UNDEREKSEMPEL 71
2- f4- f(- 1- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat
Faststoff
'H-NMR (CDClj) 6: 1.10 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.50 (9H, s),
1.70-2.00 (4H, m), 3.20-4.00 (4H, m), 4.15 (2H, q), 4.30-
4.60 (1H, br), 6.80-8.10 (8H)
UNDEREKSEMPEL 72
2-f4-f(2-tert-butoksykarbonylaminoetoksYlfen yll- 3-( 5- cyano-benzo fbltien-2-yl)etylp ropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s),
3.05-4.40 (9H), 5.12 (1H, br), 6.84 (2H, d, J = 8.3Hz),
7.01 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.41 (1H, dd, J -
8.3 og 1.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.89 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 73
2- f4- r(( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 5- okso- 2- pyrrolidinyl)-metoksy! fenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbl tien- 2- yl) etylpropionat
Viskøs olje
<l>H-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t), 1.42 (9H,s), 1,80-2.25 (2H,
m), 2.30-2.60 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.37 (1H, dd), 3.50-
3.82 (1H, dd), 3.82-4.50 (4H, m), 4.80-5.10 (1H, m), 6.75-
8.10 (8H, m)
UNDEREKSEMPEL 74
2- T4- f(( 2R. 4S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 2- metyl- 4- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.15-1.50 (6H, m), 1.50 (9H, s), 1.80-2.60
(2H, m), 3.00-4.50 (8H, m), 4.80-5.10 (1H, m) , 6.80-8.20
(8H, m)
UNDEREKSEMPEL 75
2-T4- f f(3S)-l-tert-butoksykar bonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll - 3-( 6- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat
'H-NMR (CDClj) 5: 1.17 (3H, t), 1.46 (9H,S), 2.10 (2H, m),
3.60 (6H, m), 3.83 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.85 (1H, br),
6.86 (2H, d), 7.04 (1H, s), 7.25 (2H), 7.55 (1H, dd), 7.65
(1H, d), 8.04 (1H)
UNDEREKSEMPEL 76
Fremstillin<g>av ( + )- 2-[ A -\ (( 2S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 2-pyrrolidinyl) metoksy1fenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl) etyl - propionat og (-)- 2- \ A - \ (( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- pyrro-1idinyl) metoksy1fenyll- 3-( 5- cyanobenzo rbltien- 2- yl) etyl - propionat
5,0g 2-[4-[((2S)-l-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metoksy]fenyl]-3-(5-cyanobenzo [b]tien-2-yl)etylpropionat ble fremstilt i (+) og (-) former under anvendelse av en kolonne for separering av optiske isomerer, og det ble derved oppnådd 2,5 g (+) og 1,7 g (-) av de i overskriften nevnte forbindelser .
(-) form:
Smp.: 102-104°C
[a]§<*>= -142.00 (c = 1.000, EtOH)
'H-NMR (CDC13) 6: 1.13-1.22 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.80-2.10
(4H, m), 3,25-3.50 (4H, m), 3.64-3.75 (1H, ra), 3.70-3.90
(1H, br), 3.90 (1H, br), 4.05-4.20 (4H, m), 6.88 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.45 (1H,
d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.94 (1H, s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHIRALPAK AD, 20ø x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Løsningsmiddel; n-heksan:isopropanol = 70:30 Strømningstakt; 4 ml/min.
Oppholdstid 20 til 23 min.
(+) form:
Smp.: 111-112°C
[ a]^ = +55-19 (c = 1.000, EtOH)
'H-NMR (CDClj) S: 1.13-1.22 (3H, m) , 1.47 (9H, s), 1.80-2.10
(4H, ra), 3.25-3.50 (4H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.70-3.90
(1H, br), 3.90 (1H, br), 4.05-4.20 (4H, m), 6.88 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.45 (1H,
d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.94 (1H, s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHIRALPAK AD, 20ø x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Løsningsmiddel; n-heksan:isopropanol = 70:30 Strømningstakt; 4 ml/min.
Oppholdstid 23 til 27 min.
UNDEREKSEMPEL 77
Fremstilling av (-)- 2- T4- f( l- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) oksylfenyll- 3-( 7- cyano- 2- naftyl) etylpropionat og ( + )- 2-f4- r1- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) oksylfenyll- 3-( 7-cyano- 2- naftyl) etylpropionat
Disse forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i undereksempel 76.
(-) form:
[<x)<g*><=><->100.78° (c = 1.024, CHClj)
'h-NMR (CDClj) S: 1.11 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.47 (9H, s),
1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, br), 4.0-4.1 (2H, m), 4.40 -4.45 (1H, m),
6.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.23 (2H, d), 7.40-7.45 (1H, m),
7.53-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.85 (1H, d,
J = 8.3Hz), 8.12 (1H, s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHIRALPAK AD, 4,6ø x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Løsningsmiddel; n-heksan:isopropanol = 90:10 Strømningstakt; 1 ml/min.
Oppholdstid 2 6,9 min.
(+) form:
[cx]<*>= +95.84° (c = 1.010, CHClj)
'H-NMR (CDClj) 6: 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.65-1.70 (2H,
m), 1.85-2.00 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.30-3.35 (2H,
m), 3.50-3.60 (1H, m) , 3.65-3.75 (2H, m), 3.85-3.90 (1H,
br), 4.0-4.1 (2H, m) , 4.40-4.45 (1H, m), 6.85 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40-7.45 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz),
7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, s)
HPLC: Kolonne; en amylosebasert kolonne for bruk ved separering av optiske isomerer (CHIRALPAK AD, 4, 6ø x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)Løsningsmiddel; n-heksan:isopropanol = 90:10 Strømningstakt; 1 ml/min.
Oppholdstid 31 min.
UNDEREKSEMPEL 78
Fremstilling av ( + )- 2-\ 4 -\ ( ( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2-pyrrolidinyl) metoksy1fenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbl tien- 2- yl) etylpropionat
54,0 g 2-[4-[((2S)-l-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metoksy]fenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)propionat ble oppløst i 400 ml tørr etanol under oppvarming og 800 ml tørt n-heksan ble tilsatt til den resulterende løsning. Til den således fremstilte blanding ble det tilsatt 100 mg natriumhydrid og kimkrystaller av ( + )-2-[4-[((2S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrol idinyl) metoksy] fenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]-tien-2-yl)etylpropionat. Etter omrøring ved romtemperatur i4timer ble den således omrørte blanding ytterligere blandet med 100 mg natriumhydrid og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur, etterfulgt av samling av utfelte krystaller ved filtrering. De således samlede krystaller ble omrkystallisert fra 22 volum (vekt/volum) av en etanol/n-heksanblanding (30:70, vekt/volum). Ved å gjenta omkrystallisasjonstrinnet tre ganger ble det oppnådd 37,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse med en diastereo-isomerrenhet på 99,5 % eller mer.
UNDEREKSEMPEL 79
Fremstilling av ( + ) -2-T 4- r ( ( 3S)- tert- butoksYkarbonyl- 3- pYTT- n-TidinYl)oksylfenyll-3-(7-cyan o- 2- naftyl) etylpropionat
Denne forbindelse ble oppnådd på lignende måte som ved prosedyren i undereksempel 78.
UNDEREKSEMPEL 8 0
Fremstilling av 2- f4-\ (( 2R)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinyl) metoksylfenyll- 3-( 5- cyanobenzo fbltien- 2- yl)- 2- etoksy-karbonyletylpropionat
4,l,g 2-[4-[((2R)-1-tert-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metoksy]fenyl]-2-etoksykarbonyletylacetat ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Ved romtemperatur ble den således fremstilte løsning blandet med 0,38 g 60 % natriumhydrid og omrørt i 30 min. Under omrøring ved romtemperatur ble det til den resulterende reaksjonsløsning dråpevis tilsatt 10 ml tetrahydrofuranløsning inneholdende 2,1 g 2-brommetylbenzo-[b]tiofen-5-karbonitril. Etter konsentrering av reaksjons-løsningen til tørrhet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en toluen/kloroformblanding som elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd 4,34 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.21 (6H), 1.46 (9H, s), 2.0 (4H, br),
3-40 (2H, br), 3.88 (3H), 4.22 (6H), 6.90 (3H), 7.20 (2H,
d), 7.50 (1H), 7.78 (1H, d), 7.93 (1H, d)
De etterfølgende forbindelser i undereksemplene 81 og 82 ble
fremstilt i samsvar med prosedyren beskrevet i undereksempel 80 .
UNDEREKSEMPEL 81
Fremstilling av 3-( 5- cyanobenzoTbltien- 2- yl)- 2- etoksykarbonyl- 2- f4- \ ( 2- imidazolin- 2- yl) metoksylfenylletylpropionat Viskøs olje
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.22 (6H, t), 3.63 (4H, s), 3.89 (2H, s),
4.24 (4H), 4.69 (2H, s), 6.86 (3H), 7.27 (2H), 7.42 (1H),
7.76 (1H), 7.88 (1H)
UNDEREKSEMPEL 82
2- T4 - T ( (3S)-1-tert-buto ksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzotiazolyl)- 2- etoksykarbony] etylpropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.22 (6H, t), 1.46 (9H, s), 2.09 (2H, br),
3.56 (4H, br), 4.13 (2H), 4.28 (4H, q), 4.85 (1H, br), 6.82
(2H, d), 7.26 (2H, d), 7.63 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.25
(1H, d)
UNDEREKSEMPEL 83
Fremstillin<g>av 3-( 5- cyanobenzoTbltien- 2- yl)- 2-\ A - f\ 2 -
( etoksykarbonylimino) heksahydropyrimidin- 5- yl) oksyl - fenyllet<y>l<p>ropionat
1,0 g 2-[4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-(tert-butoksykar-bonylaminometyl)etoksy]fenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-etylpropionat ble oppløst i 2 ml anisol. 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til den ovennevnte løsning under omrøring under isavkjøling og den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble oppløst i vann og vasket med n-heksan. Det resulterende vandige lag ble innstilt til pH 9 til10med konsentrert vandig ammoniakk og deretter ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske lag ble konsentrert til tørrhet og den således oppnådde rest ble oppløst i 20 ml tørr etanol. Til den således fremstilte løsning ble det tilsatt 300 mg N-(etoksy(metyltio)metylen)-etylkarbamat som var blitt syntetisert i samsvar med prosedyren omhandlet i Journal of the Chemical Societyl,Parkin I, 1973, s. 2644-2646. Deretter ble den således
fremstilte blanding omrørt i 20 timer og den resulterende utfelling ble samlet til å 560 mg av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 179-182°C
IR (KBr): 2230, 1725, 1638, 1512, 1337 cm'<1>
<l>H-NMR (CDClj) 6: 1.13 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.17 (3H, t, J =
7.0Hz), 3.10-4.30 (11H, m) , 4.50-4.80 (1H, m), 6.89 (2H, d,
J = 8.75Hz), 7.03 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.46
(1H, dd, J = 8.31 og 1.75Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.31Hz),
7.95 (lH, d), 8.70-9.50 (2H, br)
UNDEREKSEMPEL 84
Fremstilling av 3-( 5- cyanobenzoTbltien- 2- yl)- 2- T4- f \ 2 -
( imino) heksahydropyrimidin- 5- yll oksyl fenyll etylpropionat-hydroklorid a) 2,9 g kaliumtiocyanat ble oppløst i 150 ml tørr aceton. Under omrøring under isavkjøling ble det til den ovennevnte løsning dråpevis tilsatt 6,8 g p-nitrobenzylklor-formiat som var blitt oppløst i 20 ml aceton. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 20 timer under isavkjø-ling og den resulterende blanding ble blandet med1,15g metanol og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Deretter ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med kloroform og dette ga 2,88 g p-nitrobenzyl-metoksy.(tiokarbamoyl) karbamat i form av pulver.
<l>H-NMR (CDClj) S: 4.03 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.70 (2H, d,
J = 9.0Hz), 8.80 (2H, d, J = 9.0Hz)
b) 3,5 g p-nitrobenzylmetoksy(tiokarbamoyl)karbamat oppnådd i det foregående trinn a) og 1,79 g vannfritt kaliumkarbonat
ble oppløst i en blandet løsning av 40 ml vann og 4 0 ml dioksan. 1,72 g dimetylsulfat ble gradvis tilsatt dråpevis til den således fremstilte løsning og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Til den resulterende reaksjonsløsning ble det på nytt tilsatt 300 mg vannfritt kaliumkarbonat etterfulgt av
dråpevis tilsetning av 300 mg dimetylsulfat. Den således oppnådde reaksjonsløsning ble fortynnet etylacetat, vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning i den nevnte rekkefølge og deretter konsentrert. Deretter ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket grundig med n-pentan og dette ga 3,23 g p-nitrobenzyl-N-(metoksy(metyltio)metylen)karbamat.
'H-NMR (CDClj) 6: 2.40 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.28 (2H, s),
7.56 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.0Hz)
c) I en 10 ml porsjon av anisol ble det oppløst 2,0 g 2-[4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-tert-butoksykarbonyl-aminometyl)etoksy]fenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)etylpropionat . 30 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til den ovennevnte løsning under omrøring under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert under redusert trykk og den således oppnådd rest ble oppløst i vann og vasket med n-heksan. Det resulterende vandige lag ble innstilt til pH 10 med konsentrert vandig ammoniakk og deretter ekstrahert med kloroform. Det resulterende
organiske lag ble konsentrert til tørrhet og den således oppnådde rest ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Til den således fremstilte løsning ble det tilsatt 921 mg p-nitrobenzyl-N-(metoksy(metyltio)metylen)karbamat oppnådd i det foregående trinn b), etterfulgt av omrøring i 18
timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av en kloroform/etanol-blanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,5 g 3 -(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-2 -[4 -[[2-(p-nitrobenzyloksykarbonylimino)heksahydropyrimidin-5-yl]-oksy]fenyl]etylpropionat i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.00-4.30 (1H,
m), 4.40-4.70 (1H, m) , 5.08 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-7.56 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.75Hz), 8.70-9.40
(2H, br)
d) I en 100 ml porsjon av etanol ble det oppløst 1,5 g 3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-2- [4- [ [2-(p-nitrobenzyloksy-karbonylimino)heksahydropyrimidin-5-yl]oksy]fenyl]etylpropionat oppnådd i det foregående trinn c). Til den således fremstilte løsning ble det tilsatt 0,5 g ammoniumklorid og 0,5 g 10 % palladium-karbon katalysator (50 % fuktig type). Den resulterende blanding ble underkastet 2 timers katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under
anvendelse av en kloroform/etanolblanding som eluerings-løsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,0 g av den i
overskriften nevnte forbindelse.
'H-NMR (CDClj) S: 1.21 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.00-3.90 (7H,
m), 4.17 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.50-4.80 (1H, br), 6.87 (2H,
d, J = 8.75Hz), 7.01 (1H, s), 7.06-7.36 (5H), 7.44 (1H, dd,
J = 7.0 og 1.3Hz), 7.81 (1H, s), 8.07 (2H, s)
UNDEREKSEMPEL 85
Fremstilling av 3-(5-cyanobenzoTbltien-2-yl) -2- U- f\ 1 -( 1-p<y>rrolin-2-<y>l)aminoetoks<y>l fen<y>llet<y>l<p>ro<p>ionat-h<y>droklorid
Under omrøring ble 1,3 g 2-[4-[2-tert-butoksykarbonylaminoetoksy) fenyl] -3- (5-cyanobenzo [b] tien-2-yl) etylpropionat oppløst i 50 ml etanol og deretter omrørt. Til denne løsning ble det tilsatt 25 ml etanol inneholdende 13 % (vekt/volum) saltsyre. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved 50°C i 30 min. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest oppløst i 50 ml etanol og deretter om-rørt. Den således fremstilte løsning ble blandet med 782 mg 2-etoksy-1-pyrrolin og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time. Etter avkjøling ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og dette ga 1,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 212-215°C
'H-NMR (CDClj) 6: 1.14 (1.5H, t, J = 7.0Hz), 1.16 (1.5H, t,
J = 7.0Hz), 2.16 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.87 (2H, t, J =
8.0Hz), 3.20-4.40 (9H), 6.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.13 (1H,
s), 7.27 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3 og 1.3Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 10.04 (1H,
br), 10.40 (1H, br)
UNDEREKSEMPEL 8 6
Fremstilling av 2- f4- T(( 3S)- l- tert- butoksykarbonvl- 3- pyrro-1idinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- indonyl) metylpropionat
I en løsningsmiddelblanding av 50 ml tetrahydrofuran og 5 0 ml metanol ble det oppløst 5,0 g (5-cyano-2-indonyl)metyltri-fenylfosfoniumbromid og 3,6 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl -3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl] -2-oksometylacetat. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,07 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den således fremstilte løsning og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en diklormetan/acetonblanding som elueringsmiddel og det ble derved oppnådd 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl -3 -pyrrol idinyl) oksy] fenyl]-3-(5-cyano-2-indolyl)metylakrylat som en blanding av E og Z former. Den således oppnådde forbindelse ble oppløst i en løsningsmiddel-blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol og den resulterende løsning ble blandet med 5,0 g palladiumoksyd-1H20-bariumsulfat og deretter underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en diklormetan/ace-tonblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 3,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
<l>H-NMR (CDClj) 6: 1.46 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-4.22
(7H, m), 4.75-4.90- (1H, br), 6.23 (1H, d), 6.80 (2H, d),
7.18 (2H, d), 7.20-7.40 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.80 (1H,
br)
De følgende forbindelser i undereksemplene 87 til 92 ble fremstilt i samsvar med prosedyren beskrevet i undereksempel 86.
UNDEREKSEMPEL 87
2-T4-\ ((3S)-1-tert-butoksykarbo nyl- 3- pyrrolid invl ) oksylfenvll-3-(6-cvano-2-indolyl)me tylpro pionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.50 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, br), 3.13
(1H, dd), 3.37-3.75 (3H, m), 3.97 (1H, dd), 4.70-4.90 (1H,
br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.70 (5H, m), 9.25
(1H)
UNDEREKSEMPEL 88
2-T4-f((3S)-1-tert-butoksykarb onyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll-3-f6-nyano-l-mety]-2-i ndolyl) metylpropionat Viskøs olje
<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.45 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, br), 3.13
(1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.90-4.10 (1H, dd), 4.75-4.90 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.70
(5H, m), 9.25 (1H)
UNDEREKSEMPEL 8 9
2- \ 4 - f((3R)-1-tert-bu toksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenvll -3-(6-cyano-1-e tyl- 2- indolyl) metylpropionat Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.47 (9H, s),
2.00-2.30 (2H, m), 2.90-3.30 (3H, m) , 3.40-3.80 (4H, m) ,
3.66 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br),
6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 90
2-T4-r((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksyl - fenyll-3-(6-cyano-l-etyl-2-indolyl)me tylpropionat Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 6: 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.48 (9H, s),
2.00-2.30 (2H, m), 2.90-3.30 (3H, m) , 3.40-3.80 (4H, m) ,
3.64 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br),
6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.0Hz)
UNDEREKSEMPEL 91
2-T4-r((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksylfenyll -3-fl-(2-kloretyl)-6-cvano-2-indolyl!met ylpropionat
Viskøs olje
'H-NMR (CDClj) 5: 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m) , 3.00-4.20
(9H, m), 3.66 (3H, s), 4.20-4.60 (2H, m), 4.80-5.00 (1H,
m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.20-7.80 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 92
2- T4- f( l- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl) oksyl fenyll - 3-( 6 - cyano- 1- etyl- 2- indolyl) metylpropionat
'H-NMR (CDClj) 6: 1.34 (3H, t), 1.60-2.00 (4H, m) , 3.10 (1H,
dd), 3.30-3.40 (2H, m), 3.57 (1H, dd), 3.62-3.75 (2H, m),
3.90-4.30 (3H, m), 4.35 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.90 (2H,
d), 7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.58 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 93
Fremstilling av 2-f4-r( (3S)-l-tert-butoksykarb onvl- 3- pyrro] i-dinyDoksylfenyll-3-(5-cyano-l-metyl-2-indoly l) metylpropionat
3,0 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-indolyl)metylpropionat ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid og deretter omrørt under isavkjøling. 270 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til den ovennevnte løsning og omrøringen ble fortsatt i 10 min. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med 0,4 ml metyljodid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den således behandlede reaksjonsløsning ble fortynnet med en toluen/etylacetatblanding og deretter vasket med en vandig løsning av ammoniumklorid. Etter tørking av det resulterende organiske lag for å avdestillere løsningsmidlet ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en diklormetan/aceton-blanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.45 (9H, s), 2.00-2.22 (2H, m) , 3.05 (1H,
dd), 3.35-3.80 (5H, m), 3.63 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.75-
5.00 (1H, br), 6.25 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.20-7.50 (2H,
m), 7.90 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 94
Fremstilling av 2- T4- f(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrroli - dinyl) oksylfenyll-3-(6-cyano-l.2.3.4-tetrahy dro- 2- naftyl)-etylpropionat
9,0 g (6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)metyltrifenyl-fosfonium-p-toluensulfonat ble suspendert i 150 ml tetra-hydrofurah, etterfulgt av gradvis tilsetning av 600 mg 60 % natriumhydrid. Den således fremstilte blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble det til den resulterende reaksjonsløsning tilsatt 10 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende 4,16 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-2-okso-
etylacetat. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i10min. og deretter kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det således oppnådde reaksjonsprodukt oppløst i etylacetat og vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning i den nevnte rekkefølge.
Etter tørking av det resulterende organiske lag for avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 3,90 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl -3 -pyrrolidinyl) oksy] fenyl]-3-(6-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)etylakrylat i en gul oljeaktig form som en blanding av E og Z former. 2,58 g av den således oppnådde E/Z blanding ble oppløst i 40 ml etanol og den resulterende løsning ble blandet med 650 mg palladiumoksyd-1H20-bariumsulfat og deretter underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 5 timer. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som elu-eringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,69 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en gul oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s),
1.50-3.90 (16H, m), 4.10 (2H, q), 4.82 (1H, m), 6.81 (2H,
q, J = 9.0Hz), 7.00-7.40 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 95
Fremstilling av 2- T4- f(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 5- cyano- 2- benzimidazolyl) etylpropionat
a) 3,42 g 3,4-diaminobenzonitril og 4,06 g etylkloraceto-imidat-hydroklorid ble oppløst i 100 ml etanol og
løsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest oppløst i etylacetat, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble de således utfelte krystaller samlet ved
filtrering og dette ga 2,7 g 2-klormetyl-5-benzimidazol-karbonitril.
Smp.: 144-146°C
'H-NMR (CDClj) 6: 4.83 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.1Hz),
7.57 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.95 (1H, s)
b) 1,0 g 2-klormetyl-5-benzimidazolkarbonitril oppnådd i det foregående trinn a) og 2,19 g trifenylfosfin ble oppløst
i 30 ml 1,2-dikloretan og løsningen ble oppvarmet ved temperatur 140°C i 1 time. Etter avkjøling og avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest og 2,03 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy] fenyl]-2-oksoetylacetat oppløst i en løsningsmiddel-blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml etanol. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,1 g 1,8-diazabisyklo-[5,4,0]-7-undecen tilsatt til den således fremstilte løsning og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 72 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en kloroform/eta-nolblanding som elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd 1,5 g oljeaktig 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrol idinyl) oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzimidazolyl)etylakrylat som en blanding av E og Z former. Den således oppnådde E/Z blanding ble oppløst i en løsningsmiddelblanding bestående av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml etanol og den resulterende løsning ble blandet med 1,5 g palladiumoksyd-1H20-bariumsulf at og deretter underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under
anvendelse av en kloroform/etanolblanding som eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 320 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og
oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) S: 1.14 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.48 (9H, s), 1.90-2.30 (2H, br), 3.05-3.90 (6H, m), 4.12 (2H, q, J =
7.0Hz), 4.00-4.30 (1H), 4.70-4.95 (1H, br), 6.79 (2H, d, J
= 8.8Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35-8.10 (3H, m)
FD MS (m/z): 504 (M<*>), 505 (M<+>+ 1)
UNDEREKSEMPEL 96
Fremstilling av ( + )-(( 2S)- 1- p- toluensulfonyl- 2- pyrrolidinyl)-metyl- 2- f4- f ( ( 3S)-1-tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenyll- 3-( 6- cyano- 2-indolyl)propio nat og (-)-(( 2S)- 1- p-toluensulfonyl- 2- pyrrolidinyl)metyl-2-f4- r(( 3S)- l- tert-butoksykarbonyl- 3 - pyrrol idinvl) oksyl fen yll- 3-( 6- cyano- 2-indolyl)propionat a) En vandig løsning inneholdende 3 g natriumhydroksyd opp-løst i 10 ml vann ble tilsatt til 100 ml av en metanol-løsning inneholdende 22 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrol idinyl) oksy] fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)-metylpropionat og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resterende del innstilt til pH 4-5 med sitronsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ved tørking av ekstrakten for å avdestillere løsningsmidlet ble det oppnådd 20 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionsyre.
IR (KBr): 3352, 2218, 1710, 1677 cm"<1>
b) I 300 ml dioksan ble det oppløst 20 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3 -pyrrolidinyl) oksy] fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionsyre oppnådd i det foregående trinn a) og 11,9 g ( (2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)metanol. Den således fremstilte løsning ble blandet med en katalytisk effektiv mengde 4-dimetylaminopyridin og 9 g 1, 3-disykloheksylkarbodiimid under omrøring under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fjernelse av de utfelte materialer ved
filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/aceton-blanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved
oppnådd 10,5 g (+)-((2S)-1-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)metyl-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3 -(6-cyano-2-indolyl)propionat.
'H-NMR (CDClj) S: 1.00-1.80 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.00-2.30
(2H, m), 2.43 (3H, s), 3.00-4.40 (12H, m) , 4.75-5.00 (1H,
m), 6.30 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.10-7.90 (9H, m), 9.00
(1H, s)
Ved å eluere kolonnen på nytt med det samme løsningsmiddel-system ble det oppnådd 9,5 g (-)-((2S)-l-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)metyl-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)propionat.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.10-2.00 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.00-2.25
(2H, m), 2.41 (3H, s), 2.95-4.10 (10H, m), 4.20 (2H, d),
4.70-4.90 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.80
(9H, m), 9.20 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 97
Fremstillin<g>av 2-T4-r ( (3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3- pyrrolidinyl)oksylfenyll-3-(6-cyano-l-etoksykarbonylm etyl- 2-indolyl)metylpropionat
3,0 g 2-[4-[ ( (3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)metylpropionat ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid. Den således fremstilte løsning
ble blandet med 2 80 mg 60 % natriumhydrid under omrøring under isavkjøling og omrøringen ble fortsatt i 20 min. ved den samme temperatur. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med 0,7 ml bromacetat og blandingen ble omrørt i 1 time. Den således behandlede reaksjonsløsning ble blandet med fortynnet saltsyre, ekstrahert med en toluen/etyl-acetatblanding, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en diklormetan/acetonblanding som eluerings-løsningsmiddel . På denne måte ble det oppnådd 3,2 g av den i
overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.26 (3H, t), 1.46 (9H, s), 3.02 (1H, dd),
3.30-3.70 (5H, m), 3.66 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.20 (2H,
q), 4.80 (2H, s), 4.78-4.90 (1H, m) , 6.40 (1H, s), 6.90
(2H, d), 7.20-7.70 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 98
Fremstilling av 2-f4-\((3S)-1-tert-butoksykar bonyl- 3- pyrro-1idinyl) oksylfenyll- 3-( 6 - cyano- 2- indolyl) propanol
2,7 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)metylpropionat ble oppløst i 3 0 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 660 mg natriumborhydrid. 12 ml metanol ble tilsatt dråpevis til den således fremstilte løsning under omrøring under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med 10% vandig sitronsyreløsning, ekstrahert med diklormetan og deretter tørket. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en diklormetan/metanol-blanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.48 (9H, s), 1.95-2.25 (2H, m), 2.48 (1H,
t), 3.00-3.22 (2H, m), 3.40-3.69 (6H, m), 3.70-3.90 (1H,
m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.00-
7.65 (5H, m), 9.20 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 99
Fremstilling av 2-T2-f4- \ ((3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3-pyrroiidinyl) oksylfenyll- 3- hydroksypropyll- 6- cyano- l- indol-etylacetat 2,0 g [2-[4-[ ( (3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3 -(6-cyano-2-indolyl)propanol ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid. 280 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt den ovennevnte løsning under omrøring under isavkjøling og omrøringen ble fortsatt i 2 0 min. ved den samme temperatur. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med 0,5 ml etylbromacetat og blandingen ble omrørt i 1 time. Den således behandlede reaksjonsløsning ble blandet med en vandig løsning av ammoniumklorid, ekstrahert med en toluen/etyl-acetatblanding, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en diklormetan/acetonblanding som eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDC13) S: 1.23 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.90-2.20 (2H,
s), 4.20 (2H, q), 4.50-4.90 (3H), 6.20 (1H, s), 6.78 (2H,
d)
UNDEREKSEMPEL 100
Fremstilling av 2-\ 2- T4-T((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksylfenyll etyll -6-indolkarbonitril a) I 40 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,31 g p-hydroksybenzaldehyd, 1,87 g (3R)-l-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin og 2,88 g trifenylfosfin. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,91 g dietylazodikarboksylat tilsatt til den således fremstilte løsning og blandingen ble omrørt i 45 min. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en benzen/etylacetatblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,9 g [4-[( (3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrol idinyl) oksy] benzaldehyd i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 5: 1.48 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.30-3.80
(4H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.84
(2H, d, J = 9.0Hz), 9.89 (1H, s)
b) 0,93 g [4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]benzaldehyd oppnådd i det foregående trinn a) og
1,6 g (6-cyano-2-inolyl)metyltrifenylfosfoniumbromid ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 20 ml metanol og20ml tetrahydrofuran. 490 mg 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen ble oppløst i den således fremstilte løsning under omrøring under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/metanolblanding som elueringsløsnings-middel, og det ble derved oppnådd 700 mg 2-[2-[4-((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]vinyl]-6-indolkarbonitril som en blanding av E og Z former.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.43 (9H, s), 1.90-2.23 (2H, m), 3.30-3.70
(4H, ra), 4.75-4.95 (1H, m), 8.65 (1H, br)
c) 700 mg 2-[2-[4-((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl) oksy] f enyl] vinyl]-6-indolkarbonitril oppnådd i det
foregående trinn b) ble oppløst i en løsningsmiddel-blanding av 20 ml metanol og 40 ml tetrahydrof uran. 70 mg palladiumoksyd-1H20-bariumsulfat ble tilsatt til løsningen fremstilt i det foregående, og blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 3 timer.
Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/metanolblanding som et elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 650 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i en
viskøs og oljeaktig form.
lH-NMR (CDClj) 6: 1.50 (9H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 4.70-4.90
(1H, ra), 6.30 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.10-
7.65 (3H, m), 9.46 (1H, br)
UNDEREKSEMPEL 10]
Fremstilling av 2- f2- T4-\(( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3-pyrrolidinyl)oksylfenyll etyll-6-cyano-l-indol etvlacetat
2,4 g 2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]etyl]-6-indolkarbonitril ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid. 300 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til den således fremstilte løsning under omrøring og isavkjøling, og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved den samme temperatur i 20 min. 0,76 ml etylbromacetat ble tilsatt den ovennevnte blanding under omrøring og isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 1 time. Den resulterende reaksjonsløsning ble blandet med en vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert med en toluen/- etylacetatblanding, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og tørket. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av en diklormetan/- acetonblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 2,3 g av den i overskriften nevnte "forbindelse i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.2 (3H, t), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95 (4H,
s), 3.30-3.60 (4H, m), 4.18 (2H, q), 4.70 (2H, s), 6.36
(1H, s), 6.75 (2H, d), 7.00-7.60 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 102
Fremstilling av 2- ff4- fl- tert- butoksykarbonyl- 4- piperidinyl)-oksylfenyllmetyl1- 5- benzofurankarbonitril
a) 5,07 g kaliumhydroksyd ble tilsatt til 30 ml dietylen-glykol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur
hvorunder 5,0 g 80 % hydrazindihydrat-2H20 og 5,0 g 5-brom-2-(4-metoksybenzoyl)benzofuran ble ytterligere tilsatt. Den således fremstilte blanding ble kokt under tilbakeløp. Etter avkjøling ble den resulterende reaksj onsløsning innstilt til pH 4-5, ekstrahert med benzen og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagel-
kolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/iso-propanolblanding som elueringsløsningsmiddel og det ble derved oppnådd 3,95 g 5-brom-2-(4-metoksybenzyl)benzofuran
som et brunt oljeaktig material.
'H-NMR (CDClj) 5: 3.80 (3H, s), 4.02 (2H,S), 6.23 (1H, s),
6.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20-7.40 (4H, ro), 7.57 (1H, m)
b) 3,95 g 5-brom-2-(4-metoksybenzyl)benzofuran oppnådd i det foregående trinn a) og 1,67 g cuprocyanid ble suspendert i
20ml N-metyl-2-pyrrolidon, og suspensjonen ble oppvarmet
ved en temperatur på 200 til 220°C under en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble det resulterende reaksjonsprodukt
oppløst i kloroform og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og konsentrert til tørrhet. Deretter ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en n-heksan/- isopropyleterblanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 3,10 g 2-(4-metoksybenzyl)-5-benzo-furankarbonitril.
Smp.: 78-80°C
<1>H-NMR (CDC13) S: 3..80 (3H, s ) , 4 .10 (2H, s) , 6 . 39 (1H, s ),
6.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.22 (2H, d), 7.46 (2H), 7.78 (1H,
s)
c)3,0 g 2-(4-metoksybenzyl)-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn b) ble oppløst i 30 ml diklormetan
og løsningen ble avkjølt til -50°C. Under omrøring ble det til den ovennevnte løsning dråpevis tilsatt 2 0 ml av en diklormetanløsning inneholdende 2,23 ml bortribromid. Etter gradvis oppvarming av blandingen til romtemperatur
ble omrøring fortsatt i 1 time. Den resulterende reaksj onsløsning ble fortynnet med kloroform, vasket med fortynnet saltsyre og deretter tørket. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering og ga 2,48 g 2-(4-hydroksybenzyl)-5-benzofurankarbonitril i form av gule prismekrystaller.
^-NMR (CDCI3) 6: 4.02 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.77 (2H, d,
J = 9.0Hz), 7.10 (2H, d), 7.48 (2H), 7.81 (1H, s) d) I 50 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,50 g 2-(4-hydroksybenzy1)-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående trinn d), 2,37 g trifenylfosfin og 1,21 g1-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin. Under omrøring ved romtemperatur ble den således fremstilte løsning blandet med 1,57 g dietylazodikarboksylat og omrøringen ble fortsatt i 40 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etaylacetatblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,30 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fargeløse nålekrystaller. Smp.: 144-146°C
'H-NMR (CDClj) 8: 1.47 (9H, s), 1.60-2.00 (4H, m) , 3.20-3.90
(4H, m), 4.05 (2H, s), 4.44 (1H, m) , 6.41 (1H, s), 6.87
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.47 (2H),
7.79 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 103
Fremstilling av 3- T3- T4-r((3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3-pyrrolidinyl) oksylfenyllpropyll-5-benzofuranka rbonitril
a) 2,14 g (5-cyano-3-benzofuranyl)metyltrifenylfosfonium-klorid og 0,7 g 4-metoksyfenylacetaldehyd ble oppløst i en
løsningsmiddelblanding av 100 ml tetrahydrof uran og 100 ml etanol. Den således fremstilte løsning ble blandet med 0,71 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen og omrørt i 24 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av toluen som et eluerings-løsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 0,86 g av gult og oljeaktig 3-[3-(4-metoksyfenyl)allyl]-5-benzofuran-karbonitril som en blanding av E og Z former. Den således oppnådde E/Z blanding ble oppløst i 100 ml etanol og
løsningen ble underkastet katalytisk hydrogenering under
vanlig trykk i nærvær av 370 mg 5 % palladium-karbonkatalysator. Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert og dette ga0,6 g 3-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]-5-benzofurankarbo-nitril . Den således oppnådde metoksyforbindelse ble oppløst i 20 ml diklormetan. Under omrøring ved -40°C ble det til den resulterende løsning dråpevis tilsatt 10 ml av en diklormetanløsning inneholdende 0,4 ml bortribromid. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble helt inn i kald fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Etter tørking av det resulterende organiske lag og avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 280 mg 3-[3-(4-hydroksyfenyl)propyl]-5-benzofurankarbonitril.
'H-NMR (CDC13) 6: 2.0 (2H, m), 2.64 (4H, m) , 6.80 (2H, d),
7.16 (2H, d), 7.52 (3H, m), 7.79 (1H)
b) I 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 280 mg 3-[3-(4-hydroksyfenyl)propyl]-5-benzofurankarbonitril oppnådd i
det foregående trinn a), 280 mg (3R)-1-tert-butoksykarbonyl -3 -hydroksypyrrolidin og 400 mg trifenylfosfin. Under omrøring ved romtemperatur ble den således fremstilte løsning blandet med 265 mg dietylazodikarboksylat og omrøringen ble fortsatt i 24 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en n-heksan/etylacetatblanding som et eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 400 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i en gul og oljeaktig form.
'H-NMR (CDC13) S: 1.46 (9H, s), 2.05 (4H, m), 2.66 (4H, m),
3.60 (4H, br), 4.85 (1H, br), 6.85 (2H, d), 7.05 (2H, d),
7.53 (3H, m), 7.83 (1H)
UNDEREKSEMPEL 104
Fremstilling av 4-f(( 2S)-1-tert-butoksykarbon vl- 3- pyrrol i - dinyl) oksyl-3-metoksybenzaldehyd
I 50 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 3,04 g vanillin, 3,74 g (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin og 5,24 g trifenylfosfin. Den således fremstilte løsning ble blandet med 4,00 g dietylazodikarboksylat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter konsentrering av den resulterende reaksjonsløsning ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en etanol/kloroformblanding som elueringsløs-ningsmiddel . På denne måte ble det oppnådd 5,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en oljeaktig form.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.47 (9H, s) , 2.00-2.40 (2H, m) , 3.50-3.80 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.02 (1H, br), 6.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 10 5
Fremstilling av 4- f f4-( N- acetyl) aminometylsykloheksyll-metoksy! benzaldehyd
Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren som beskrevet i undereksempel 104.
'H-NMR (CDC13) 6: 0.80-2.10 (10H, m), 3.13 (2H, dd, J = 6.1
and 6.1Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.56 (1H, br), 6.97
(2H, d, J = 8.7Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.88 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 10 6
Fremstilling av 3- acetoksy- 4-\(( 3S)- 1- acetyl- 3- pyrrolidinyl)-oksylbenzaldehyd
a) 5,5 g 4-[ ((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]-3-metoksybenzaldehyd ble oppløst i 20 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 30 ml maursyre. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 50°C i 1 time. Løsningsmidlet og maursyren ble avdestillert under redusert trykk og den resulterende rest ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Den således fremstilte løsning ble blandet med 2,68 g acetylklorid og 8,63 g trietylamin ble dråpevis tilsatt dertil under omrøring under isavkjøling. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og resten oppnådd på denne måte ble oppløst i kloroform og vasket med vann, etterfulgt av tørking av det resulterende organiske lag. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 4,3 g 4-[ ((3S)-1-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-metoksybenzaldehyd som en viskøs olje.
'H-NMR (CDClj) 8: 2.04 (5H, m) , 3.50-4.00 (4H, m) , 3.90 (3H,
s), 5.10 (1H, br), 6.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s)
b)4,3 g 4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-metoksy-benzaldehyd oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst
i 40 ml diklormetan og løsningen ble avkjølt til -70°C. Under omrøring ble det til den ovennevnte løsning dråpevis tilsatt 12,6 g bortribromid. Den således fremstilte reaksj onsløsning ble oppvarmet til 0°C og så helt ut i isblandet vann, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske lag ble konsentrert til tørrhet og den således oppnådde rest ble krystallisert fra et kloroform/n-heksan løsningsmiddelsystem og det ble derved oppnådd 2,0 g 4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-hydroksybenzaldehyd. Den således oppnådde forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten videre rensing.
'H-NMR (CDCl3:DMSO-d6= 9:1) 6: 2.00-2.50 (5H, m) , 3.50-4.00
(4H, m), 5.32 (1H, br), 6.96 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.22-7.58
(2H, m), 9.81 (1H, s)
c) 1,1 g 4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-hydroksybenzaldehyd oppnådd i det foregående trinn b) ble
suspendert i 5 ml pyridin, etterfulgt av tilsetning av 0,86 g eddiksyreanhydrid. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tørking av
den resulterende reaksjonsløsning under redusert trykk ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en etanol/kloro-formblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble 1,30 g av den i overskriften nevnte forbindelse
oppnådd i en oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 8: 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.00-2.40 (2H,
m), 3.40-3.90 (4H, m), 5.60 (1H, br), 6.90-7.90 (3H, m) ,
9.90 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 107
Fremstilling av 4-\ (l-trityl-4-imidazolyl)met oksyl benzaldehyd
1,22 g p-hydroksybenzaldehyd og 4,08 g 4-klormetyl-1-tritylimidazol ble oppløst i 40 ml N,N-dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av 1,66 g vannfritt kaliumkarbonat og med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 4 8 timer. Den således fremstilte reaksjonsløsning ble fordelt mellom vann og benzen og det resulterende organiske lag ble konsentrert til tørrhet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel og det således rensede produkt ble krystallisert fra et n-heksan/benzen løsningsmiddel-system. På denne måte ble det oppnådd 2,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 181-182°C
<l>H-NMR (CDClj) 6: 5.09 (2H, s), 6f90 (1H, d, J = 1.1Hz),
7.00-7.40 (17H, ra), 7.47 (1H, d, J = 1.1Hz), 7.81 (2H, d,
J = 8.8Hz), 9.88 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 108
Fremstilling av 2- T2- T4- f(( 3S)- 1- acetyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl-3- hydroksyfeny11etyll- 5- benzofurankarbonitril
a)1,3 g 3-acetyloksy-4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)-oksy] benzaldehyd og 2,22 g (5-cyano-2-benzofuranyl)metyl-trif enylf osf oniumklorid ble oppløst i en løsningsmiddel- blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 0,943 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]- 7-undecen og med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Til den oppnådde blanding ble det ytterligere
tilsatt 1,88 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen og3ml vann, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Den således fremstilte reaksjonsløsning ble innstilt til pH 4-5 med 10 % vandig sitronsyreløsning og konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble
ekstrahert med kloroform og deretter tørket. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/etanolblanding som eluerings-løsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-hydroksyfenyl]-vinyl]-5-benzofurankarbonitril som en pulverformet blanding av E og Z former.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 2.00-2.50 (5H, m) , 3.40-4.00 (4H, m) , 5.00
(1H, br), 6.30-7.90 (9H, m)
b) 1,8 g 2-[2-[4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-hydroksyfenyl]vinyl]-5-benzofurankarbonitril oppnådd i det
foregående trinn a) ble oppløst i en løsningsmiddel-blanding av 3 00 ml tetrahydrofuran og 300 ml etanol og løsningen ble underkastet katalytisk reduksjon under vanlig trykk i 5 timer i nærvær av 340 mg palladiumoksyd- 1H20- bariumsulfat. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og konsentrering av det resulterende filtrat ble krystallene utfelt på denne måte samlet ved filtrering og dette ga 1,6 g av den i overskriften nevnte
forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 191-193°C
IR (KBr): 2224, 1644, 1512 cm<1>
<l>H-NMR (CDClj) 6: 2.09 (3H, s), 2.00-2.50 (2H, m) , 3.04 (4H,
s), 3.50-3-90 (4H, m), 4.96 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.50-
6.90 (3H, m), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s)
De følgende forbindelser i undereksempel 109 og 110 ble fremstilt i samsvar med prosedyren som beskrevet i undereksempel 108.
UNDEREKSEMPEL 10 9
2-f2-T4-r f4-(N-acetyl)aminome tylsykloheksy11 metoksylfenyl1 - etyll-5-benzofurankarbonitril
Smp.: 159-161°C
'H-NMR (CDC13) 6: 0.80-2.10 (10H, m) , 1.99 (3H, s), 3.04
(4H, s), 3.19 (2H, dd, J = 6.1 og 6.lHz), 3.63 (2H, d, J
= 6.1Hz), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.79 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.49 (2H), 7.79 (1H1
UNDEREKSEMPEL 110
2- \ 2 - T4- f( l- trityl- 4- imidazolyl) metoksylfenyll etyll- 5- benzo-furankarbonitril
Smp.: 165-167°C
'H-NMR (CDC13) 6: 3.03 (4H, s), 4.97 (2H, s), 6.38 (1H, s),
6.90-7.70 (22H, m), 7.78 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 111
Fremstillin<g>av 2-\ 2-T4-\ (1-im idazolyl) metvll fenyl! etyll- 5-benzofurankarbonitril
a) 911 mg 4-hydroksymetylbenzaldehyd og 2,0 g (5-cyano-2-benzofuranyl) metyltrifenylfosfoniumklorid ble oppløst i en
løsningsmiddelblanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 845 mg 1,8-diazabisyklo [5 , 4 , 0] -7 -undecen og etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og det ble derved oppnådd 2,3 g 2-[2-(4-hydroksymetylfenyl)vinyl]-5benzofuran-karbonitril som en blanding av E og Z former. 2,3 g av den således oppnådde E/Z blanding ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml etanol og løsningen ble underkastet katalytisk hydroge-
nering under vanlig trykk i 7 timer i nærvær av 800 mg palladiumoksyd-1H20-bariumsulfat. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel og dette ga835mg2-[2-(4-hydroksymetylfenyl)etyl]-5-benzofurankarbonitril
som krystaller.
Smp.: 123-124°C
'H-NMR (CDClj) 8: 1.60 (1H, s), 3.10 (4H, s), 4.67 (2H, s),
6.41 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7.34 (2H, d, J =
8.2Hz), 7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s)
b) 835 mg 2-[2-(4-hydroksymetylf enyl) etyl] -5-benzofuran-karbonitril oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst
i15 ml tionylklorid og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble tionylklorid avdestillert og den resulterende rest ble oppløst i 30 ml acetonitril,
sammen med 550 mg N-acetylimidazol og 600 mg natriumjodid. Den således fremstilte løsning ble kokt under tilbakeløp i3timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den
resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av kloroform som eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 800 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av brune
krystaller.
Smp.: 72-73°C
<l>H-NMR (CDClj) S: 3.08 (4H, s), 5.09 (2H, s), 6.40 (1H, s),
6.89 (1H, s), 7.00-7.18 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 112
Fremstilling av 4-\ 2 -( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etyl] benzosyre
a) 5,17 g 4-formylmetylbenzoat og 13,97 g (5-cyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfoniumklorid ble oppløst i en
løsningsmiddelblanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml
metanol. 5,02 g 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen ble tilsatt til den således fremstilte løsning under omrøring under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Ved samling av de utfelte krystaller ved hjelp av et filter ble 4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-vinyl]metylbenzoat oppnådd som en blanding av E og Z former. De således oppnådde krystaller ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 300 ml tetrahydrofuran og100ml etanol og løsningen ble underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i 2 timer i nærvær av 2,0 g palladiumoksyd-1H20*bariumsulfat. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering og konsentrering av det resulterende filtrat ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av benzen som elueringsløsningsmiddel og dette ga 8,1 g4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]metylbenzoat i form av
prismekrystaller.
Smp.: 114-115°C
<l>H-NMR (CDClj) 6: 3.13 (4H, s), 3.90 (3H, s), 6.31 (1H, s),
7.26 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.98
(2H, d, J = 8.5Hz)
b) 1,5 g 4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]metylbenzoat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i en
løsningsmiddelblanding av 2 0 ml tetrahydrofuran og 2 0 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 11 ml 1 N vandig natriumhydroksydløsning og etterfølgende omrøring ved
romtemperatur i 14 timer. Deretter ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og de således utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket. På denne måte ble det oppnådd 1,41 g av den i overskriften nevnte
forbindelse.
i Smp.: 234-235 °C
<X>H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.13 (4H, s), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d,
J = 8.0Hz), 7.69 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.06
(1H, s)
UNDEREKSEMPEL 113
Fremstilling av 2-T2-f4- \ (4-metyl-1-piperazin yl) karbonyl! - fenylletyll-5-benzofurankarbonitril
1,35g 4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]benzosyre ble kokt under tilbakeløp i 2 timer i 15 ml tionylklorid. Deretter ble tionylklorid avdestillert og den således oppnådde rest ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Den således fremstilte løsning ble dråpevis tilsatt til 2 0 ml av en tetrahydrofuran-løsning inneholdende 1,0 g 1-metylpiperazin som ble omrørt under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time og etterfølgende fjernelse av løsningsmidlet ved destillasjon ble den resulterende rest oppløst i kloroform og vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Etter tørking av det resulterende organiske lag og avdestillasjon av løsnings-midlet ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/etanolblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,35 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av krystaller.
Smp.: 115-116°C
'h-NMR (DMS0-d6) 5: 2.34 (3H, s), 2.43 (4H, br), 3.11 (4H,
s), 3.64 (4H, br), 6.42 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 9.0Hz),
7.40 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50 (2HTs), 7.80 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 114
Fremstillin<g>av 2- \ 2 - f4-\ \ ( 2 - pyrazinyl) aminolkarbonyll fenyl!-etyll- 5- benzofurankarbonitril
a) Ved romtemperatur ble 1 g 4-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)-etyl]benzosyre og 578 mg 1-hydroksybenzotriazol oppløst i
100 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 780 mg1,3-disykloheksylkarbodiimid og etterfølgende omrøring ved den samme temperatur i 3 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/etanolblanding som elueringsløsningsmiddel og det således rensede produkt ble krystallisert fra en
benzen/n-heksanblanding. På denne måte ble det oppnådd 1,1 g 2-[2-[4-[[(1-benzotriazolyl)oksy]karbonyl]fenyl]-etyl]-5-benzofurankarbonitril i form av et pulver.
Smp.: 171-172°C
<1>H-NMR (CDC13) 6: 3.14 (4H, s) , 6,48 (1H, s) , 7.30-8.30
(11H, m)
MS (m/z): 409 (M<+>+ 1)
b) 100 mg 2-[2-[4-[[(1-benzotriazolyl)oksy]karbonyl]fenyl]-etyl] -5-benzofurankarbonitril oppnådd i det foregående
trinn a) og 23,3 mg aminopyrazin ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid. Den således fremstilte løsning ble blandet med 13,0 mg 60 % natriumhydrid og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende reaksjons-løsning ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet silikagelkolonnekromatografi og dette ga 55 mg av den i overskriften
nevnte forbindelse i form av et pulver.
Smp.: 183-185°C
'H-NMR (CDClj) S: 3.17 (4H, s), 6.42 (1H, s), 7.34 (2H, d,
J = 9.0Hz), 7.59 (2H, s), 7.81 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.26 (1H, dd, J = 3.0 og 1.6Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.65 (1H, br), 9.74 (1H, d, J = 1.6Hz)
UNDEREKSEMPEL 115
Fremstilling av T5- f(( 3S)- 1- tert- butoksykarbonyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl - 2-\ 2 -( 5- cyano- 2- benzofuranyl) etyll fenyll - oksymetylacetat
a) I 40 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,38 g 2,4-dihydroksybenzoaldehyd, 1,87 g (3R)-1-tert-butoksykarbonyl -3 -hydroksypyrrolidin og 2,88 g trifenylfosfin. Den således fremstilte løsning ble blandet med 1,91 g dietylazodikarboksylat og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og det ble derved oppnådd 1,2 g 4-[((3S)-l- tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-2-hydroksybenzaldehyd i en viskøs og oljeaktig form.
'h-NMR (CDC13) 6: 1.47 (9H, s), 2.00-2.36 (2H, m) , 3.30-3.75
(4H, m), 4.94 (1H, kvintett)/6.38 (1H, d, J = 2.1Hz),6.52
(1H, dd, J = 8.0 og 2.1Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.72
(1H, s), 11.45 (1H, s)
b) 1,27 g 4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]-2-hydroksybenzaldehyd oppnådd i det foregående trinn a) og 0,884 g etylbromacetat ble oppløst i 100 ml aceton. Den således fremstilte løsning ble blandet med 1,12 g
vannfritt kaliumkarbonat og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time. Etter avkjøling ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og dette ga
1,44 g [2-formyl-5-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]oksyetylacetat i en viskøs og oljeaktig form.
'H-NMR (CDClj) 6: 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s),
2.00-2.28 (2H, m) , 3.36-3.70 (4H, m), 4.28 (2H, q), 4.71
(2H, s), 4.94 (1H, kvintett)/6-31 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.53
(1H, dd, J = 8.8 og 2.2Hz), 7.84 (1H, s), 10.39 (1H, s)
c) 1,44 g [2-formyl-5-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]oksyetylacetat oppnådd i det
foregående trinn b) og 1,71 g (5-cyano-2-benzofuranyl)-metyltrifenylfosfoniumklorid ble oppløst i en løsnings-middelblanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml metanol. Den således fremstilte løsning ble blandet med 0,664 g 1, 8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av en benzen/etyl-acetatblanding som elueringsmiddel, og det ble derved
oppnådd 1,8 g av en olefinisk forbindelse som en blanding av E og Z former. 1,8 g den således oppnådde olefiniske
forbindelse ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av40ml tetrahydrofuran og 4 0 ml etanol og den resulterende løsning ble underkastet katalytisk hydrogenering under vanlig trykk i nærvær av 0,22 g palladiumoksyd-bariumsulfat-lH20. Etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en benzen/etylacetatblanding som elueringsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 1,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en viskøs oljeaktig form (esterombytting ble gjennomført under reaksjonen).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 1.46 (9H, s), 1.96-2.08 (2H, m), 3.08 (4H,
s), 3.36-3.68 (4H, m) , 3.80 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.80
(1H, br), 6.30 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.43
(lH,s), 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (2H, s), 7.77 (lH,s)
EKSEMPEL 1
3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2- SA- S ((3S)-3-pyrrolidinyl)-oksyl fenyll etylpropionat-dihydroklorid
1,96 g 2-[4-((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat ble oppløst i 150 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til et metningsnivå, etterfulgt av henstand i 18 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble oppløst i 3 00 ml av en etanolløsning inneholdende 15 % (vekt/volum) ammoniakk og løsningen fikk stå i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) av polymertype under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som eluerings-løsningsmiddel .
Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsessvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløs-ningsmiddel .
Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd610mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.08 (3H, t, J = 7.0), 1.90-2.30 (2H,
m), 3.00-3.80 (6H, m), 3.80-4.30" (3H, m), 5.08 (1H, br),
6.73 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.73 (2H, s), 8.08 (1H,S), 9.25 (2H, br), 9.40
(2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 2 til 17 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 1.
EKSEMPEL 2
3-( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 2-\ 4 -\(( 2S. 4S)- 2- karbamoyl- 4-pyrrolidinyl)oksylfenylletyl<p>ropionat-dihydroklorid
(Fast stoff)
<1>H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70-3.20 (2H, m), 3.00-4.50 (8H, m), 5.00-5.30 (1H, br), 6.71 (1H, s),
6.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (2H,
s), 8.10 (1H, s), 9.00-10.00 (6H)
EKSEMPEL 3
3-( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 2- f4-\(( 2S. 4S)- 2- dimetylkarbamoyl- 4- pyrrolidinyl) oksylfenyll etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.11 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.70-3.30 (2H,
m), 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.00-4.20 (7H, m) , 4.70
(1H, br), 5.10 (1H, br), 6.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J =
8.7Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.69 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.80 (1H, br), 9.10 (2H, br), 9.34 (2H, br), 10.08 (1H,
br)
EKSEMPEL 4
2- ( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 3-\ A -\(( 3S )- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 1.08 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.80-2.30 (2H,
br), 2.70-3.70 (6H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H,
t, J = 7.9Hz), 5.08 (1H, br), 6.84 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.96
(1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.79 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.33 (2H, br), 9.51 (2H, br), 9.80 (2H, br)
EKSEMPEL 5
3- ( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 3- T4- f(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.17 (3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.2 (2H, m),
3.0-3.8 (6H, m), 4.07 (2H, q), 4.5-4.7 (1H, m), 5.13 (1H,
m), 6.94 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9Hz), 7.32 (2H, d, J = 9Hz), 7.73 (2H, s), 8.13 (1H, s), 9.21 (2H, br), 9.40 (2H,
br), 9.4-10.0 (2H, br)
EKSEMPEL 6
3-( 5- amidino- 3- benzofuranyl)- 2- T4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenylletylpropionat- dihydroklorid
'H-NMR (DMS0-d6) S: 1.06 (3H, t), 2.10 (2H, br), 3.0-3-7
(7H), 4.05 (2H, q), 5.09 (1H, br), 6.95 (2H, d), 7.28 (2H,
d), 7.77 (3H), 8.21 (1H, s), 9.2-9.8 (6H)
EKSEMPEL 7
2- \ 2-(5-amidino- 2- benzofuranyl) etyll - 5- f(( 3S) - 3-pyrrolidinvl)oksvletylbenzoat-di hydroklorio'
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.35 (2H,
m), 2.90-3.60 (8H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.20 (1H,
br), 6.75 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9 og 2.8Hz), 7.39
(1H, d, J = 7.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.74 (2H, s),
8.09 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.50-10.20 (2H,
br)
EKSEMPEL 8
\ 2- [ 2-(5-amidi no- 2- benzofuranyl) etyl 1- 5- f(( 3S)- 3-pvrrolidinvl)oksvlfenyll etyla cetat- dihydroklori ri
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.18 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.0-2.30 (2H,
m), 3.02 (4H, s), 3.00-4.00 (6H, m) , 4.90 (2H, q, J =
7.0Hz), 5.12 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.24 (1H, d, J =
8.64Hz), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.29 (2H, br), 9.45
(2H, br), 9.40-10.10 (2H, br)
EKSEMPEL 9
5-amidino-2-f2-T4-((3S)- 3- pyrrolidinyl) oksvlfenylletyll - 3-benzofuranetylkarboksylat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 5: 1.36 (3H, t), J2.08 (2H, m) , 4.30 (2H),
5.00 (1H, br), 6.90. (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.83 (2H), 8.34
(1H, s), 9.27 (2H, br), 9.51 (4H, br)
EKSEMPEL 10
3- (5-amidinobenzo fblti en- 2- yl)- 2- f4- f(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.19 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.40 (2H,
m), 3.00-4.20 (9H, m), 5.08 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.68 (1H,
dd, J = 8.3 og 1.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.27 (1H,
d, J = 1.5Hz), 9.19 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.10-10.00
(2H, br)
Eksempel 11
3-(6-amidinobe nzo fbltien- 2- yl)- 2- f4- f(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenylletylpropionat-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-dt) 6: 1.05 (3H, t), 2.10 (2H, m), 3.30 (7H,
m), 4.0 (2H, q), 5.05 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.22 (3H, m), 7.60-7.90 (2H, m), 8.38 (1H, s), 9.10 (2H, br), 9.35 (2H,
br) 9.40 (2H, br)
EKSEMPEL 12
3-( 6- amidino- l- etyl- 2- indolyl)- 2- \ 4 - \ ( 4- piperidinyl) oksylfenyl1etylpropionat-dih<y>droklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) S: 1.05 (3H, t), 1.28 (3H), 1.83 (2H, br),
2.08 (2H, br), 2.90-3.20 (5H, br), 3.90-4.40 (3H, m), 4.62
(1H, br), 6.34 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.34 (2H), 7.47 (1H,
d), 7.58 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.90-9.40 (6H, br)
EKSEMPEL 13
3-( fi- amidino- l- etyl- 2- indolyl)- 2- \ 4 - T(( 3R)- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenvlletylpropionat- dihydroklorid
>
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.08 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.31 (3H , t, J
=7.0Hz), 2.10-2.30 (2H, br), 3.17 (1H, dd), 3.20-3.40 (,2H,
m), 3.90-4.40 (5H, m), 5.14 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.97
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49 (1H, d,
J = 8.3Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.14 (1H, s), 8.99
(2H, br), 9.32 (2H, br), 9.50-9.70 (2H, br)
EKSEMPEL 14
3-( 6- amidino- l- metvl- 2- indolyl)- 2- f4-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl \-oksyl fenyll etylpropionat-dihydroklorid
(Esterombytting som skyldes bruken av etanolløsningsmiddel)
(Fast stoff)
<1>H-NMR (DMS0-d6) £: 1.05 (3H, t), 1.95-2.30 (2H, m), 3.76
(3H, s), 4.02 (2H, q), 4.00-4.30 (1H, m), 5.00-5.20 (1H,
m), 6.38 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.50-7.70
(2H, m), 8.25 (1H, s), 9.30-10.10 (6H)
EKSEMPEL 15
3-( 6- amidino- 2- naftyl)- 2- T4- \ (( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.06 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.20 (2H,
m), 3.00-4.00 (7H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.11 (1H,
m), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.55
(1H, d, J = 8.0Hz), 7.80-8.10 (4H, m) , 8.51 (1H, s), 9.40
(2H, br), 9.58 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 16
3-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- T4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) S: 1.01 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00-2.20 (2H,
m), 3.10-3.80 (7H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.10 (1H,
m), 6.93 (2H, d, J =9.OHz), 7.32 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50-
8.10 (5H, m), 8.44 (1H, m), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br),
9.30-10.00 (2H, br)
F. KSF. MPF. L 17
3-( 7- amidino- 2- naftvl)- 2- f4- T( 4- piperidinyl) metoksvlfenyl 1 - etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.45-1.55 (2H,
m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H,
m), 3.81 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m) , 4.05-4.15 (1H, m) ,
6.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.27 (2H, d, J = 8. 3Hz), 7.58-
7.63 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d,
J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8.40 (1H, s), 9.29
(2H), 9.53 (2H)
EKSEMPEL 18
3-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- T4-\( 4- piperidinyl) metoksy1fenyll-propionsyre- hydrokloridmonohydrat
1,51g 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)metoksy]-fenyl] etylpropionat-dihydroklorid ble oppløst i 50 ml konsentrert saltsyre og løsningen fikk stå i ro i en lukket beholder ved romtemperatur i 62 timer. Etter tørking av den resulterende reaksjonsløsning under redusert trykk ble den således oppnådde rest renset ved å tilføre den til en kolonne fylt med høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: HP-20). Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet og blandet med en liten mengde etanol og deretter ble de således utfelte krystaller samlet ved filtrering. På denne måte ble det oppnådd 0,79 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av krystaller.
Smp.:285-287°C (Spaltning)
(Ettersom oppløseligheten av det således dannede produkt i forhold til et hvilket som helst løsningsmiddel var forholds-
vis lav ble forbindelsen omdannet til dihydrokloridet med saltsyre og deretter tørket før NMR-målingen).
'H-NMR (DMSC~d6) 8: 1.45-1.60 (2H, m) , 1.85-1.95 (2H, m),
1.95-2.05 (1H, br), 2.8-2.9 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.2-
3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.9-
4.0 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.83
(1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz)
8.40 (1H, s), 8.8-8.9 (1H, br), 9.33 (2H), 9.54 (2H)
EKSEMPEL 19
3- f5- amidino-2-benzofuranyl)- 2- T4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
3,2 g 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid ble oppløst i 80ml2N saltsyre og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling og avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) under anvendelse av 5-10 % acetonitril som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, innstilt til pH 2-3 med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 1,25 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en fast form.
<l>H-NMR (DMSO-d6) 8: 2.00-2.30 (2H, m), 3.00-3.80 (6H, m) ,
4.10 (1H, t, J = 7.2Hz), 5.10 (1H, br), 6.74 (1H, s), 6.94
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.74 (2H, s),
8.09 (1H, s), 9.22 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.10-10.00 (2H,
br)
De følgende forbindelser i eksemplene 20 til 26 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 19.
pKSEMPEL 2 0
7-( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 2- f4- \(( 2S. 4S)- 2- dimetyl - karbamoyl-4-pyrrolidinyl)oksyl fenyl 1 propionsyre-dihy droklori ri
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.80-3.00 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95
(3H, s), 3.00-3.70 (4H, m), 4.09 (1H, t, J = 7.9Hz), 4.70
(1H, br), 5.12 (1H, br), 6.71 (1H, s), 6.86 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H,
s), 8.76 (1H, br), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 10.80 (1H,
br)
EKSEMPEL 21
2- ( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 3- f4-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenvll propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.90-2.30 (2H, m), 2.90-3.70 (6H, m),
4.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 5.06 (1H, br), 6.83 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (2H, s), 8.14 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.47 (2H, br), 9.80 (2H,
br)
EKSEMPEL 22
3- ( 5- amidino- 2- benzofuranyl) - 3- T4- f ( ( 3S) - 3- pyrrolidinyl) -
oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
i
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.0-2.2 (2H, m) , 3.0-4.0 (6H, m) , 4.6
(1H, m), 5.10 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J =
9.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.73 (2H, s), 8.16 (1H,
s), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 9.6-10.0 (2H, br)
EKSEMPEL 23
2- \ 2 -( 5- amiirino- 2- benzofuranyl) etyll- 5- r(( 3S)- 3-pyrrolidinyl )oksylbenzosyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.90-2.30 (2H, m), 2.90-3.70 (8H, m),
4.96 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 og 2.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8Hz),
7.75 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.25 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.50-l0.00(2H, br)
EKSEMPEL 24
f2- T2-( 5- amidino- 2- benzofuranyl) etyll- 5- f(( 3S)- 3-pyrrolidinyl) oksylfenylleddiksyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.95-2.30 (2H, m), 3.03 (4H, s), 5.04
(1H, br), 6.68-6.90. (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.74
(2H, s), 8.10 (1H, s), 9.38 (2H, br), 9.66 (2H, br), 9.00 - 10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 25
3- ( 5- amidinobenzofbltien-2-vi)-2-U-f((3S)-3-pvrrol idinyl)-oksyl fenyll propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) S: 1.90-2.40 (2H, m), 3.00-4.10 (7H, m),
5.14 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.33
(2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 - 8Hz), 8.09 (1H, d,
J = 8.8Hz), 8.26 (1H, s), 9.24 (2H, br), 9.47 (2H, br),
9.00-10.20 (2H, br)
EKSEMPEL 26
2-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- f4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 5: 2.00-2.20 (2H, m) , 3.00-3.70 (6H, rn),
4.01 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.33
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.00-
10.50 (6H)
EKSEMPEL 27
( + ) - 3-( 7- amidino- 2- naftvi)- 2- f4- f(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyl 1 etylpropionat-dihydroklorid
123,1 g ( + )-2-[4-[ ( (3S)-l-tert-butoksykarbonyi-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)etylpropionat ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 480 ml diklormetan og 1286 ml etanol. Under omrøring ved -10°C ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til et metningsnivå, og den resulterende løsning fikk stå i ro i 26 timer ved temperatur -8 til -5°C. Deretter ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert under redusert trykk ved temperatur 10°C eller derunder og dette ga 154 g av et oljeaktig material. Det således oppnådde oljeaktige material ble oppløst i 14 80 ml etanol og mens den indre temperatur ble holdt ved -10°C eller derunder ble ammoniakkgass innført inntil dens konsentrasjon ble 21 %
(vekt/vekt) eller mer. Etter å ha opprettholdt temperaturen ved -8 til -5°C i 107 timer ble den resulterende reaksjons-løsning konsentrert under redusert trykk ved temperatur 10°C eller derunder for avdestillering av løsningsmidlet og den således oppnådde rest ble oppløst i 200 ml vann. Etter innstilling til pH 3-5 med fortynnet saltsyre ble den resulterende løsning renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med en liten mengde fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det
oppnådd 107 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et fargeløst faststoff.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.01 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.00-2.30 (2H,
m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, rn),
5.10 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (2H), 7.60
(1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, s),
7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.41 (1H,
s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 28 til 32 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 27.
EKSEMPEL 28
(-)- 3-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- T4- T f( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyl1etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.02 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.00-2.30 (2H,
m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m),
5.10 (1H, br), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (2H), 7.60
(1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.86 (1H, s),
7.96 (1H d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H,
s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br)
EKSEMPEL 2 9
( + )- 3-( 5- amidinobenzo Tbltien-2-y l)- 2- T4-\(( 2S)- 2- pyrrolidinyl) metoksy! fenylletylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.10 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.73 (1H, dq,
J = 12.3 og 8.3Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m) , 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J = 15.0 og 7.8Hz) , 3.64
(1H, dd, J = 15-0 og 7.8Hz), 3-80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24
(5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H,
d), 7.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23
(1H, s), 9.12-9.30 (3H), 9.45 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-
9.94 (1H, br)
EKSEMPEL 3 0
(-)- 3-( 5- amidinobenzo fbltien- 2- yl)- 2- f4- r(( 2S)- 2- pvrrol i - djmyl) metoksy 1 fenyll etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) S: 1.09 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.72 (1H, dq,
J = 12.1 og 8.3Hz), 1.84-2.03 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m),
3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J = 15.0 og 7.8Hz), 3.64
(1H, dd, J = 15.0 og 7.8Hz), 3.80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24
(5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz, 2 x ArH), 7.30 (1H, s),
7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.3 og 1.5Hz),
8.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 9.10-9.25
(1H, br), 9.21 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.84 (1H, br)
EKSEMPEL 31
(+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-f4-f(4-p iperidinvl) oksylfenyll-etylpropionat-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.01 (3H, t, J. = 7.1Hz), 1.75-1.85 (2H,
m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (3H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m), 4.61
(1H, br), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz),
7.61 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H,
s), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 - 8Hz), 8.38
(1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.20 (2H, br), 9.49 (2H, br)
EKSEMPEL 32
(-) - 3-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- f4- f( 4- piperidinyl) oksylfpnyll-etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) S: 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.75-1.80 (2H,
m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.3 (3H, m),
3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, M), 3.9-4.0 (2H, m) , 4.0-
4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m), 4.61 (1H, br), 6.95 (2H, d,
J = 8.3Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.61 (1H, d, J =
8.8Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d,
J = 8.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.39 (1H, s), 8.9-9.1
(2H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br)
EKSEMPEL 33
( + )- 2- f4- f(( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyll- 3-( 7- amidino-2-naftyl)etylpropionat-dihydroklorid
I 1000 ml etanol ble det oppløst 105,3 g (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid. Under omrøring ved romtemperatur ble den således fremstilte løsning blandet med 51,5 g etylacetimidathydroklorid. Under isavkjøling og omrøring ble 89 ml trietylamin tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning mens den indre temperatur ble holdt ved 3-5°C og omrøringen ble fortsatt i 2,5 time mens temperaturen ble holdt ved 5°C eller lavere. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ved lav temperatur, ble den resulterende reaksjonsløsning innstilt til pH 4-5 med fortynnet saltsyre, etterfulgt av fortsatt destillasjon under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som eluerings-løsningsmiddel. Deretter ble fraksjoner av interesse eluert på denne måte samlet, blandet med en liten mengde fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 110,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et fargeløst faststoff.
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.02 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.26
(1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.19 (1H, m), 3.40-3.85 (5H, m),
3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20
(0.5H, br), 6.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d,
J = 8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3 og 1.5Hz), 7.85 (1H, s),
7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.43 (1H,
s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br),
9.50-9.60 (2H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 34 til 38 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 33.
EKSEMPEL 34
(-)- 2- f4- r(( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyll- 3-(7-amidino-2-naft<y>l)et<y>l<p>ro<p>i onat- dih<y>droklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 1.02 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.26
(1.5H, s), 2.30 (1.5H, s), 3.19 (1H, m), 3.40-3.85 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20
(0.5H, br), 6.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d,
J = 8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3 og 1.5Hz), 7.84 (1H, s),
7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H,
s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br),
9.50-9.60 (2H, br)
EKSEMPEL 3 5
( + )- 2- f4- r(( 2S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) metoksyl fenyll-3-( 5- amidinobenzo fbltien- 2- yl) etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-ds) S: 1.09 (3H, t, J. = 7.3Hz), 1.95-2.60 (4H,
m), 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.90-
4.10 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.28-
7.33 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8.11 (1H, d, J =
8.3Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (2/3H, s), 8.69 (1/3H, s), 9.23
(2H, s), 9.35-9.50 (3H, m)
EKSEMPEL 36
(-) - 2- T4- r(( 2S)- l- acetimidoyl- 3- pyrrolidinYl) metoksvlfenyl1 - 3- ( 5- amidinobenzo Tbl tien-2-yl)etylprop ionat- dihvdrokloriH
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) S: 1.09 (3H, t, J = 7 . 3Hz) , 1.95-2.60 (4H,
m), 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.90-
4.10 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.28-
7.33 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d, J =
8.3Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (2/3H, s), 8.66 (1/3H, s), 9.16
(2H, s), 9.30-9.48 (3H, m)
EKSEMPEL 37
( + )- 2- f4- f( 1- acetimidoyl- 4- piperidinyl) oksyl fenyll - 3-( 7-amidino- 2- naftyl) etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.01 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.65-1.80 (2H,
m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3-2-3.8
(5H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, br), 4.67 (1H, br),
6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H,
d, J = 8.3Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H,
d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.40 (1H, s), 8.80-
9.55 (6H)
EKSEMPEL 3 8
(-)- 2- f4- f( 1- acetimidoyl- 4- piperidinyl) oksylfenyll - 3-( 7-amidino- 2- naftyl) etylpropionat- dihydroklorid
(Fast stoff)
[a]D=67.69° (c = 0.585, H2<0>)
EKSEMPEL 3 9
(+) - 2- f4- f(( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyll - 3-( 7- amidino- 2- naftyl) propionsyre- dihydroklorid
Mens den indre temperatur ble holdt ved -5°C eller lavere ble110,1 g (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]- fenyl] -3-(7-amidino-2-naftyl)etylpropionat-dihydroklorid oppløst i 3.300 ml konsentrert saltsyre og den resulterende løsning fikk stå i ro i 232 timer ved 5°C. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert ved avdestillasjon av saltsyre og vann under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med en liten mengde fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 103,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult faststoff.
<l>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.10-2.4 (2H, m), 2.28 (1.5H, s), 2.31
(1.5H, s), 3.10-3.30 (1H, m) , 3.40-4.10 (6H, m) , 5.14
(0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35-7.40
(2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz),
7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8. 3Hz), 8.06 (1H, d, J =
8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.65 (0.5H, br),
9.30-9.70 (5H)
HPLC: Kolonne; en kolonne av ligandbytter-type med D-penicillamin som optisk aktivt sete (SUMICHIRAL OA-5000, 4.60 X 150 mm, Sumika Analysis Center) Løsningsmiddel; 2 mM vandig kobbersulfatløsning:
acetonitril = 85:15 (volum/volum)
Strømningstakt; 1 ml/min.
Kolonnetemperatur; 60°C
Oppholdstid; 43,60 minutter
De følgende forbindelser i eksemplene 40 til 44 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 39.
EKSEMPEL 4 0
(-)- 2- T4- f(( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll - 3-(7-amidino-2-naftyl)propions yre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.05-2.4 (2H, m) , 2.28 (1-5H, s), 2.31
(1.5H, s), 3.10-3.30 (1H, rn), 3.40-4.10 (6H, m), 5.13
(0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35-7.40
(2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz),
7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8. 3Hz), 8.06 (1H, d, J =
8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.64 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H)
HPLC: Kolonne; en kolonne av ligandbytter-type med D-penicillamin som optisk aktivt sete (SUMICHIRAL OA-5000, 4.60 x 150 mm, Sumika Analysis Center) Løsningsmiddel; 2 mM vandig kobbersulfatløsning:
acetonitril = 85:15 (volum/volum)
Strømningstakt; 1 ml/min.
Kolonnetemperatur; 60°C
Oppholdstid; 38,14 minutter
EKSEMPEL 41
( + )-2-f4-r((2S)-1-acetimidovi-2-pyrrolidi nyl) metoksy1 fenyll-3-( 5- amidinobenzofbltien-2-yl) propionsyre- dihydroklori ri
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.95-2.60 (4H, m) , 2.25 (1H, s), 2.44
(2H, s), 3.15-3.80 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.83-6.95
(2H, m), 7.26 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H,
d, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-
10.90 (6H)
EKSEMPEL 42
(-)- 2- f4- f(( 2S)- 1- acetimidoyl- 2- pyrrolidinyl) metoksy! fenyll-3( 5- amidinobenzorbltien- 2- yl) propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.95-2.60 (4H, m) , 2.25 (1H, s), 2.44
(2H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.40-
4.60 (1H, m), 6.83-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d,
J = 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8Hz), 8-06 (1H, d, J =
8.8Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-10.40 (6H)
EKSEMPEL 4 3
( + )- 2- T4- f(- 1- acetimidoyl-4-piperidinyl)oksylfenyll-3- ( 1-amidino- 2- naftyl)propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
<X>H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.65-1.80 (2H, m) , 1.95-2.05 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.3-3.9 (5H, m), 3.95-4.05
(1H, m), 4.66 (1H, br), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H,
d, J = 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, d, J =
8.8Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (1H, d,
J = 8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.80-9.65 (6H)
EKSEMPEL 44
(-)- 2- T4- f( 1- aoetimidoyl-4-piperidinyl)oksvlfenyll-3-( 1-amidino- 2- naftyl)propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.65-1.80 (2H, m) , 2.00-2.10 (2H, m),
2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.3-3.85 (5H, m), 3.95-4.05
(1H, m), 4.66 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 - 8Hz) , 7.30 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.08 (1H, d,
J = 8.8Hz), 8.40 (1H, s), 8.60-9.65 (6H)
EKSEMPEL 4 5
( + ) - 2- f4- I" ( ( 3S) - 1- acetimidoyl- 3- pyrrol idinyl) oksyl fenyll - 3-( 7- amidino- 2- naftyl) propionsyre- hydrokloridpentahydrat
102,6 g (+)-2-[4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre-dihydroklorid ble oppløst i 1000 ml vann. Under omrøring ble den således
fremstilte løsning innstilt til pH 4,8 ved gradvis tilsetning av en sterkt basisk ionebytterharpiks av OH-type (Amberlite IRA-410). Deretter ble harpiksen fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert til tørrhet. Den således oppnådde rest (94,6 g) ble oppløst i 142 ml vann og løsningen ble blandet med 1.570 ml etanol og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fjernelse av de således dannede krystaller ved filtrering ble den resulterende moderlut tilsatt kimkrystaller av interesse og omrørt ved 8°C i 40 timer. Deretter ble de således fremstilte krystaller samlet ved vakuumfiltrering, vasket med etanol og deretter lufttørket i 6,5 time under vanlig trykk ved en relativ fuktighet på 60 til 70 %. På denne måte ble det oppnådd70,3g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av fargeløse prismekrystaller.
[cx]o<*>= +57.4° (C = 1.000, H20) (oppløseliggjøring ved 40°C, målt etter 3 0 minutters oppvarming ved denne temperatur)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.20-2.35 (2H, m), 2.29 (1.5H, s), 2.32
(1.5H, s), 2.80-2.95 (1H, m) , 3.30-4.00 (6H, m), 5.16
(0.5H, br), 5.22 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.45-7.51
(2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0Hz),
7.93 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H,
s), 8.68 (1H, br), 8.70-9.30 (br), 11.50-12.20 (br)
Elementæranalyse:
teoretisk verdi (C26<H>28<N>403-HCl-5H20) :
C, 54.68; H, 6.88; N, 9.80; Cl, 6.21 analytisk verdi C, 54.77; H, 6.76; N, 9.68; Cl, 6.42
Basert på resultatene av røntgenkrystallanalyse ble den således oppnådde i overskriften nevnte forbindelse ansett å være (2S)-2-[4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre.
EKSEMPEL 4 6
( + ) - 3- ( 6-amidin o- 2- indolyl) - 2- U- \ l ( 3S) - 3- pyrroli din yl ) oksvl - fenyllmetylpropionat- dihydroklorid
Under isavkjøling ble hydrogenklorid boblet inn i en løsningsmiddelblanding av 10 ml diklormetan og 20 ml metanol. Til den således mettede løsning ble det tilsatt 10 ml av en diklormetanløsning inneholdende 450 mg (+)-((2S)-1-p-toluensulfonyl-2-pyrrolidinyl)metyl-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl -3 -pyrrol idinyl) oksy] fenyl]-3-(6-cyano-2-indolyl)-propionat. Den således fremstilte blanding fikk stå i ro i72timer ved 5°C. Etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk ved temperatur 40°C eller lavere, ble den resulterende rest oppløst i 20 ml etanolløsning inneholdende 14 % (vekt/volum) ammoniakk og omrørt ved romtemperatur i 24timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest under reversfase-høyytelsesvæske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 95 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
<l>H-NMR (DMSC-d6) 5: 2.30 (2H, m) , 3.30 (1H, dd), 3.50-3.60
(5H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m) , 6.33
(1H, s), 6.96 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.64
(1H, d), 7.80 (1H, s), 9.30-9.80 (6H, m)
EKSEMPEL 47
(-)- 3-( 6- amidino- 2- indolyl)- 2- f4-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl-fenyllmetylpropionat- dihydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 46.
(Fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 2.30 (2H, m), 3.30 (1H, dd), 3.50-3-60
(5H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m) , 6.33
(1H, s), 6.96 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.64
(1H, d), 7.80 (1H, s), 9.30-9.80 (6H, m)
EKSEMPEL 48
( + )-3-(6-amidino-2-indol yl)- 2- f4- r(( 3S)- 3- pyrrol idinyl ) nksy]-fenyllpropionsyre-dihydroklorid
1,8 g (+)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl) oksy] f enyl] metylpropionat -dihydroklorid ble oppløst i 60 ml konsentrert saltsyre og løsningen ble omrørt ved 5°C i 7 døgn. Etter konsentrering av den resulterende reaksjons-løsning til tørrhet under redusert trykk ved temperatur50°C eller lavere ble den således oppnådde rest underkastet reversfase-høyytelsessvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som eluerings-løsningsmiddel. Deretter ble således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre, og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 1,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1680 cm-<1>
EKSEMPEL 49
(-) - 3-(6-amidin o- 2- indolyl)- 2- U- \ (( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyllpropionsyre-dihydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 48.
(Fast stoff)
IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1680 cm-<1>
EKSEMPEL 50
3-( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 2- f4- f(( 3S)- 1- metyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
1,0 g 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-metyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etylpropionat ble oppløst i 70 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til et metningsnivå. Den således mettede løsning fikk stå i ro ved 25°C i 2 0 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den således oppnådde rest oppløst i 50 ml
etanol inneholdende 14 % (vekt/volum) ammoniakk og den resulterende løsningen fikk stå i ro ved 25°C i 20 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og dette ga 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4- [ ( (3S)-1-metyl-3-pyrrolidinyl) oksy] fenyl] etylpropionat-dihydroklorid. Den således oppnådde esterforbindelse ble oppløst i 50 ml 2 N saltsyre og kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som eluerings-løsningsmiddel. Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsessvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 2 00 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 2.40-3.40 (6H, m) , 2.92 (3H, m) , 5.10-
5.40 (1H, br), 6.82 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.43
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2H, s), 8.17 (1H, s), 9.34 (2H,
br), 9.53 (2H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 51 til 82 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 50.
EKSEMPEL 51
2-[ 4- r(( 3S)- l- acetyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyl]- 3-( 5- amidino-2- benzofuranyl) propionsyre- hydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.90-2.38 (5H, m) , 3.00-3.90 (6H, m) ,
4.06 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.88 (1H, br), 6.67 (1H, s), 6.87
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.70 (2H, s),
8.08 (1H, s), 9.20 (2H, br), 9.41 (2H, br)
EKSEMPEL 52
3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-U-r((3S)-1-di metylkarbamoyT-3- pyrrolidinyl)oksylf enyl1pro pionsyre- hydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.84-2.20 (2H, m), 2.75 (6H, s), 3.00-
3.90 (6H, m), 4.09 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.87-5.10 (1H, br),
6.68 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.70 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.39
(2H, br)
EKSEMPEL 53
3-( 5- amidino- 2-benzofuranyl)-2-f4- \ ((2S)-2-py rrolidinyl)-metoksyl fenyll propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) 6: .1.95 (4H, br), 6.71 (1H, s), 6.97 (2H,
d), 7.27 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.06 (1H, s), 9-15-9.35
(5H), 9.7 (1H)
EKSEMPEL 54
3- ( 5- amidino- 2-benzofuranyl) -2- T4- f (tetrahydro- 3- furanyl) - oksyl fenyll propionsyre-hvdroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.6-2.4 (2H, m), 3.0-3.9 (6H, m), 4.0
(1H, dd), 4.8-5.1 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.32
(2H), 7.77 (2H, s), 8.1 (1H, s), 9.37 (4H, d)
EKSEMPEL 55
3-( 5- amidino- 3- metyl- 2- benzofuranyl)- 2- F4-\(( 3S)- 3- pyrro-1idinyl) oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.06 (5H, m), 5.05 (1H, br), 6.94 (2H,
d),7.22 (2H, d), 7.70 (2H, s), 8.08 (1H, s), 9.10-9-50
(6H, m)
EKSEMPEL 56
3- (5-amidino-7-metoksY-2-benzo furanyl) - 2- ( ( 3S) - 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyllpropionsyr e- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) S: 1.90-2.40 (2H, m) , 2.90-3.80 (6H, m) ,
4.03 (3H, s), 5.00-5.20 (1H, br),- 6.65 (1H, s), 6.91 (2H,
d, J = 8.3Hz), 7.31.(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32 (1H, s), 7.68
(1H, s), 9.16 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.20-10.0 (2H, br)
EKSEMPEL 57
3-(5-amidino-3-benzofuranvl)-2- U- f(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 2.1 (2H, br), 3.00-4.00 (7H, m) , 5.08
(1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz),
7.77 (3H), 8.22 (1H, s), 9.0-10.00 (6H)
EKSEMPEL 58
5-amidino-2-f2-T4- \ ( (3S)-3-pyrrolidinyl)oksylfenylletyll-3-benzofurankarboksylsYre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) S: 2.07 (2H, m), 3.00-3.50 (8H), 5.05 (1H,
br), 6.85 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.82
(2H, s), 8.35 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.50 (4H, br)
EKSEMPEL 59
3- T2-\ 2 -( 5- amidinobenzo fbl tien- 2- yl) etyll- 4- etoksy- 5- r(( 3S)-3- pyrrolidinyl) oksylfenyll propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) S: 1.30 (3H, t, J^= 7.0Hz), 2.00-3.90 (14H,
m), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s),
7.39 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.37 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9.0-
10.0 (2H, br)
EKSEMPEL 60
3- \ 2 - \ 2 - f5- amidinobenzo fbl tien-2- yl) etyll - 5- f(( 3S) - 3- pyrrn-1idinyl)oksylfenyllpropionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
<1>H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.00-4.80 (14H, m) , 5.08 (1H, m), 6.77
(1H, d, J = 8.5Hz), 6.82 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.5Hz),
7.35 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8.16 (1H, d, J =
8.7Hz), 8.29 (1H, s), 9.31(2H, br), 9.51 (2H, br), 9.3-9.8
(2H, br)
EKSEMPEL 61
4- ( 5- amidinobenzo fbltien-2-vl)-3-T4-f((3 S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenyllsmørsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-2.30 (2H, m) , 5-00-5.20 (1H, m) ,
6.85 (2H, d), 7.20 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.65 (1H, dd),
8.05-8.25 (2H, m)
EKSEMPEL 62
3-( 5- amidinobenzo fbltien-2-yl)-2- U-f T2-(etoks ykarbonyl-imino) heksahvdropyrimidin-5-vl)oksyl fenvll propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.00-4.04 (br),
4.24 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.90-5.10 (1H, br), 6.99 (2H, d,
J = 8.3Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.39 (1H, s), 7.68
(1H, dd, J = 9.0 and 1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.24
(1H, d, J = 1.8Hz), 8-98 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.44 (2H,
br), 11.65 (1H, s)
EKSEMPEL 63
3-( 5- amidinobenzo fbltien-2-yl) -2-T4- f\ 2 -( imino) heksahydro-pyrimidin-5-vn oksylfenyllpropionsyre-dihydr oklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.20-4.20 (3H, m), 3.44 (4H), 4.80-5.00
(1H, br), 6.98 (2H, d, J = 8.31Hz), 7.17 (2H, s), 7.29 (1H,
s), 7.34 (2H, d, J = 8.31Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2 and 2.0Hz), 8.06 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.25 (1H,
s), 9.46 (2H, br), 9.57 (2H, br)
EKSEMPEL 64
3-( 5- amidinobenzo rbltien- 2- yl)- 2- \ A- \ ((2S)- 2- pyrrolidinyl)-metoksy!fenyll propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.95 (4H, m), 3.00-4.20 (8H, m), 6.95
(2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (3H), 7.70 (1H, d, J = 8.0Hz),
8.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.23 (1H, s), 9.20-9.50 (6H)
EKSEMPEL 65
3-( 5- amidinobenzo Tbltien- 2- yl)- 2- f4- f4- piperidinyl) oksyl-fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.80-2.15 (4H, m), 3.00-3.25 (4H, m),
3.30-4.00 (3H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.31 (3H, m), 7.69 (1H, dd), 8.13 (1H, d, J =
8.8Hz), 8.26 (1H, s), 9.31 (2H, br), 9.50 (2H, br), 9.00-
10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 66
3-( 5- amidinobenzo[ bltien- 2- yl)- 2- f4 - \ ( 2- aminoetyl) oksyl-fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 3.00-4.40 (7H, m) , 6.93 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7.67 (1H,
dd, J = 9.0 and 1.0Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.OHz), 8.32 (1H, s), 8.10-8.60 (3H, br), 9.24 (2H, br), 9.46 (2H, br)
EKSEMPEL 67
3-f5-amidinobenzo Tbltien-2-yl)- 2- \ 4 - \ 2 -( l- pyrrolin- 2- yl)-ami noetoksyl fenyllpropionsyre-dihydr oklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.88-2.30 (2H, m) , 2.60-3.00 (2H, m) ,
3.00-4.30 (9H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (1H, s),
7.31 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.50 og I. 00Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.50Hz), 8.25 (1H, s), 9.28 (2H, br), 9.48 (2H, br), 10.00 (1H, br), 10.19 (1H, br)
EKSEMPEL 68
3-( 5- amidino- 2- indolyl)-2-T4-T f f 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl-fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-2.35 (2H, m), 4.00-4.30 (1H, m) ,
5.00-5.30 (1H, br), 6.37 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.40 (2H,
d), 7.60 (2H, d), 8.10 (1H, s), 11.60 (1H, s)
EKSEMPEL 69
3-( 6- amidino-2-indolyl)-2-T4-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6)6: 2.20 (2H, m), 3.40 (4H, m), 5.16 (1H,
br), 6.36 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.36-7.96
(3H, m), 9.20-9.50 (6H, rn), 11.80 (1H, s)
EKSEMPEL 7 0
3-( 5- amidino- 2- indolyl)-2-\ 4- f(( 3R)- tetrahydro- 3- furanyl)-oksylfenyllpropionsyre- hydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 5.00 (1H, br), 6.28 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.58 (2H, s), 8.00 (1H, s), 9.10 (4H),
II. 8 (1H, s)
EKSEMPEL 71
3-(5-amidino-2-indolyl)-2-[4-f(( 3S)- tetrahvdro- 3- fnranyl)-oksyl fenyllpropionsy re- hydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 5.10 (1H, br) , 6.27 (1H, s), 6.82 (2H,
d), 7.29 (2H, d), 7.58 (2H, s), 3.00 (1H, s), 9.12 (4H),
11.8 (1H, s)
EKSEMPEL 72
3-(5-amidino-l-metyl-2-indolYl)-2-T4- \ ((3S)-3-pyrrolidinyl)-oksyl fenyllpro pionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.90-2.25 (2H, m) , 3.73 (3H, s), 5.00-
5.20 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.40 (2H, d),
7.62 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.00-9.80 (6H, br)
EKSEMPEL 73
3-( 6- amidino- l- etyl- 2- indolyl)- 2- f4-\((3S)-3-pyrrol idinyl)-oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.30 (3H, t), 1.95-2.30 (2H, m), 5.10
(1H, m), 6.37 (1H, s), 6.92 (2H, d) , 7.30-7.70 (4H, m),
8.10 (1H, s), 9.30-9.90 (6H, br)
EKSEMPEL 74
3-( 6- amidino- l- etyl- 2- indolyl)- 2-f4-\((3R)-3-pyrr olidinyl)-oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.31 (3H, t), 2.00-4.50 (UH), 5.11 (1H,
br), 6.38 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.70 (4H,
m), 8.17 (1H, s), 9.07 (2H, br), 9.34 (2H, br), 9.30-10.00
(2H, br)
EKSEMPEL 75
3- r6- amidino- l-( 2- kloretyl- 2- indolyl! - 2- T4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyl! propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-5.00 (13H), 5.13 (1H, br), 6.42
(1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz),
7.50-7.70 (2H, m), 8.22 (1H, s), 9.13 (2H, br), 9.39 (2H,
br), 9.50-10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 76
3-( 6- amidino-1.2.3.4-tetrahydro- 2- naftyl)- 2- T4 - r ( ( 3S) - 3-pyrrolidinyl)oksvlfenvllpropionsyre-di hydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.30-4.00 (16H, m), 5.10 (1H, m), 6.94
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.20-7.70 (5H, m), 9.18 (2H, br), 9.34
(2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 77
3- ( 5- amidino- 2- benzimidazolyl) - 2- T4- r ( ( 3S) - 3- pyrrolidinyl) - oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.98-2.28 (2H, br), 3.00-4.80 (7H, m),
5.00-5.20 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.34 (2H, d,
J = 9.0Hz), 7.91 (2H, s), 8.28 (1H, s), 9.36 (2H, br), 9.61
(2H, br), 9.40-10.10 (2H, br)
EKSEMPEL 78
3-( 7- amidino- 2- naftvl)- 2- T4- f(( 3R)- 3- pyrrolidinyl)-oksyl fenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'h-NMR (DMSO-d6) S:. 2.00-2.20 (2H, m) , 3.00-4.20 (7H, m) ,
5.10 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.33 (2H, d, J =
9.0Hz), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.39 (2H, br),
9.60 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
EKSEMPEL 7 9
3-( 7- amidino-2-naftvl)-2-\ 4- \ ( 4- piperidinvl) oksyl fenyll - propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.70-2.20 (4H, m), 2.80-4.10 (7H, m),
4.50-4.80 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J
= 8.0Hz), 7.60-8.50 (6H, m), 9.35 (2H, br), 9.57 (2H, br),
9.10-9.80 (2H, br)
EKSEMPEL 80
3-( 6- amidino-l-karboksymetYl-2-indolyl)-2-T4-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl)oksyl fenyllpropionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
<l>H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.98-2.30 (2H, m), 2.80-3.80 (6H, m),
3.90-4.25 (1H, t), 5.00-5.50 (3H, br), 6.41 (1H, s), 7.00
(2H, d), 7.42 (2H, d), 7.60-7.90 (2H, m) , 8.30 (1H, s),
9.10-10.00 (6H, br)
EKSEMPEL 81
6- amidino-2-T3-hydroksy-2-((3S)-3-pyrrolidinyl)oksyl - fenyllpropyll -1-indoleddiksyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) S: 1.95-2.20 (2HTm), 4.90-5.15 (3H, m),
6.20 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.57 (2H, m),
8.20 (1H, s), 9.20-9.90 (6H, br)
EKSEMPEL 82
6- amidino- 2-\ 2 - \ 4 -(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksylfenylletyll - 1-indoleddiksyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.90-2.30 (2H, m), 3.10-3.50 (4H, m) ,
4.80-5.30 (3H, br), 6.42 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.25 (2H,
d), 7.60 (3H, m), 8.25 (1H, s), 9.20-10.00 (6H, br)
EKSEMPEL 83
3-( 5- amidinobenzo Tbltien- 2- yl)- 2- etoksykarbonyl- 2- f4-r((2R)-2-pyrrolidinyl)metoksy1 fenylletylpropionat- dihydroklorid
4,34 g 2-[4-[((2R)-1-tertbutoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metoksy]fenyl]-3-(5-cyanobenzo [b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-etylpropionat ble oppløst i 150 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til metningsnivå. Den således dannede mettede løsning fikk stå i ro ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den således oppnådde rest oppløst i 100 ml etanolløsning inneholdende 13 % (vekt/volum) ammoniakk og den resulterende løsning fikk stå i ro i 24 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med octadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsnings-middel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 1,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av lysegult faststoff.
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 1.15 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.0 (4H, br),
3.00-4.00 (3H), 3.95 (2H), 4.2 (4H), 7.00 (2H, d), 7.16
(1H), 7.31 (2H, d), 7.70 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.26 (1H,
d), 9.20-9.60 (5H), 9.9 (1H)
EKSEMPEL 84
3-( 5- amidinobenzo Tbltien- 2- yl)- 2-[ 4- f( 2-( imidazolin- 2- yl)-metoksy] fenyll propionsyre- dihydroklorid
1,6 g 3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-2-[4-[ (2-imidazolin-2-yl)metoksy]fenyl]etylpropionat ble oppløst i 100 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til metningsnivå. Den således mettede løsning fikk stå i ro ved 5°C i 18 timer.
Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble den således oppnådde rest oppløst i 100 ml etanolløsning inneholdende 13 % (vekt/volum) ammoniakk og den resulterende løsningen fikk stå i ro ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og dette ga 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-etyoksykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolin-2-yl)metoksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid. Den således oppnådde esterforbindelse ble oppløst i 50 ml5N saltsyre og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elue-ringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsesvæske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med octadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/aceto-nitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 200 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult faststoff.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.35 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.89 (4H,
s), 3.99 (1H, t), 5.07 (2H, s), 6.98 (2H, d), 7.32 (1H, s),
7.37 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s),
9.10 (2H), 9.39 (2H), 10.38 (2H)
De følgende forbindelser i eksemplene 85 og 86 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 82.
EKSEMPEL 85
3- ( 5- amidinobenzo Fbl tien- 2- yl) - 2- \ A - \ ( ( 3S) - 3- pyr-rol idinyl) - tiolfenyll pro pionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.5-4.5 (10H, m) , 6.95 (2H, d), 7.32
(1H, s), 7.40 (2H, d), 7.71 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.28
(1H, s), 9.3 (2H, br), 9.5 (2H, br), 9.8 (2H, br)
EKSEMPEL 86
3-( 5- amidino- 2- benzotiazolvl)- 2- f4- \ ( ( 3S)- 3- pyrrolidinyl)-oksylfenyllpropionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.08 (2H, br), 3.00-4.25 (7H), 5.10 (1H,
br), 6.95 (2H, d), 7.34 (2H, d), -7.82 (1H, dd), 8.29 (1H,
d), 8.41 (1H, d), 9.20-9.60 (6H)
F AB MS (m/z): 411 (M<+>+ 1)
EKSEMPEL 87
2- f4- r(( 3S)- 1- acetimidoyl-3-pyrr olidinyl) oksyl fenyll - 3-( 5-amidino-2-benzofuranyl)propionsyre-di hydroklorid
1,1 g 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl) oksy] f enyl] propionsyre-dihydroklorid ble oppløst i 20 ml vann. Under isavkjøling og omrøring ble 1,4 g etylacetimidathydroklorid tilsatt gradvis til den således fremstilte løsning mens pH i løsningen ble innstilt til 8,5 med 1 N vandig natriumhydroksydløsning. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. under isavkjøling og deretter innstilt til pH 2,0 med fortynnet saltsyre. Etter konsentrering av den resulterende reaksjonsløsning til tørrhet ble den således oppnådde rest underkastet reeversfase-høyytelsesvaeske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med octadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel.
Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 780 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.90-2.40 (5H, m) , 2.90-4.30 (7H, br),
4.96 (1H, br), 6.73 (1H, s), 6.93-(2H, d, J = 8.8Hz), 7.33
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.50-8.80
(1H, br), 9.33 (2H, br), 9.46 (3H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 88 til 91 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 87.
EKSEMPEL 88
2- T4- f (( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl)oksylfenyll-3-(5-amidinobenzo fbltien- 2- yl) propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.00-2.50 (5H, m), . 3.10-4.20 (7H, m) ,
4.96 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.29 (1H, s), 7.34
(2H, d, J = 7.9Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d,
J = 8.3Hz), 8.30 (1H, s), 8.50-9.30 (1H, br), 9.37 (2H,
br), 9.54 (2H, br)
EKSEMPEL 89
2- T4- f f( 3S)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl)oksylfenyll-3-(5-amidino- 2- benzotiazolyl) propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.00 (2H, br), 2.26 (1.5H), 2.30 (1.5H), 3.00-4.25 (7H), 5.17 (1H, br), 6.99 (2H, d), 7.31 (2H, d),
.7.88 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.50 (1H), 9.33
(2H, br), 9.55 (2H, br)
EKSEMPEL 90
2- F4- r(( 3R)- 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll- 3-( 6-amidino- 1- etyl- 2 - indolyl) propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 5: 1.31 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.15-2.40 (2H,
m), 2.28 (1.5H), 2.31 (1.5H), 3.15 (1H, dd), 3.40-4.05
(5H), 4.10 (1H, t), 4.28 (2H, m) , 5.16 (0.5H, br), 5.22
(0.5H, br), 6.40 (1H, s), 6.97 (2H, dd), 7.40 (2H), 7.48
(1H, d, J = 8.3Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.13 (1H, s),
8.50 (0.5H, s), 8.59 (0.5H, s), 8.98 (2H, s), 9.32 (2H, s), 9.25-9.35 (1H)
EKSEMPEL 91
2- T4- f((3S)-1-acetimidovi-3-pyrrolidinyl)oksylf envll- 3-( 1 - amidino-2-naftyl)propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-2.40 (5H, m) , 2.90-4.10 (7H, m),
5.15 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.33 (2H, d, J =
8.0Hz), 7.50-8.40 (6H, m), 8.50-8.70 (1H), 9.30 (3H, br),
9.55 (2H, br)
EKSEMPEL 92
2- T4- f((2R)-1-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy! feny ll- 3-( 5 - amidinobenzo rbltien-2-vi)propionsyre-dihydroklorid
1,0 g 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-etoksykarbonyl-2-[4-[((2R)-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 0,42 g etylacetimidat-hydroklorid. 0,51 g trietylamin ble tilsatt til den således fremstilte løsning under omrøring og isavkjøling og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Deretter ble løsnings-midlet avdestillert og dette ga 2-[4-[((2R)-1-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]-2-etoksykarbonyl-3-(5-amidinobenzo [b] tien- 2 -yl) etylpropionat-dihydroklorid. Den således oppnådde esterforbindelse ble oppløst i 50 ml 5 N saltsyre og kokt under tilbakeløp i 60 min. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høy-porøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og konsentrert og den resulterende rest ble underkastet reversfase-høyytelsesvæske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med octadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/- acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 360 mg av den i
overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 2.00 (4H, br), 2.24-2.43 (3H), 3.00-4.00
(5H), 4.00 (2H), 4.50 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.30 (3H),
7.70 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.23 (1H, s), 9.20-9.60 (5H, m)
EKSEMPEL 93
3-( 5- amidinobenzo Tbl tien- 2- yl)- 2- T4- T (( 3S)- 1- benzimidoyl)- 3-pyrrolidinyl)oksylfenyllpropionsyre-d ihydroklorid
1,0 g 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid ble oppløst i15 ml etanol. Til denne løsning ble det tilsatt 773 mg etylbenzimidat-hydroklorid som var blitt fremstilt ved å la benzonitril reagere med etanol i nærvær av hydrogenklorid. 631mg trietylamin ble tilsatt til den således fremstilte løsning under omrøring og isavkjøling og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og dette ga 3-(5-amidinobenzo [b]tien-2-yl)-2- [4-[((3S)-1-benzimidoyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]etylpropionat-dihydroklorid. Den således oppnådd esterforbindelse ble oppløst i 60 ml 3 N saltsyre og kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/- acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og konsentrert og den resulterende rest ble underkastet reversfase-høyytelsesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med octadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre, og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 350 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-2.80 (2H, m) , 3.00-3.30 (7H, m) ,
4.04 (0.5H, br), 4.30 (0.5H, br), 6.80-7.90 (11H, m), 8.12
(1H, d, J = 8.3Hz), 8.30 (1H, s), 9.20-9.70 (6H, m)
De følgende forbindelser i eksemplene 94 til 100 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 93.
EKSEMPEL 94
3- (5-amidinobenzo ffc>1 tien-2-yl) -2- \ A- \ l ( 3S) - 1- n- heksanimi rioyl - 3-pyrrolidinyl)oksylfenyll propionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 0.80-0.95 (3Hr m), 1.20-1.40 (4H, m),
1.45-1.70 (2H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m),
3.25-3.90 (6H, m), 3.96 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.85-7.00 (2H,
m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.3 and 1.5Hz),
8.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.25 (1H, s), 8.58 (0.5H, s), 8.66
(0.5H, s), 9.20-9.30 (3H, br), 9.47 (2H, br)
EKSEMPEL 95
3-( 5- amidinobenzo Tbltien-2-vl)-2-F4-T f(3S)-1-syklo propan-karboksimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksvlfenyl!propi onsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) S: 0.90-1.30 (3H, m), 1.80-4.10 (10H, m),
5.10-5.30 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, s),
7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.14 (1H,
d, J = 7.4Hz), 8.29 (1H, s), 8.40-8.70 (2H, m), 9.36 (2H,
br), 9.52 (2H, br)
EKSEMPEL 9 6
2- f4- r(( 2S)- l- acetimidoyl- 2- pyrrolidinyl) metoksyl fenyll - 3-( 5-amidinobenzo rbltien- 2- yl) pro pionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.05 (4H, br), 2.25-2.43 (3H), 3.00-4.50
(8H), 6.95 (2H), 7.30 (3H), 7.70 (1H, d), 8.10 (1H, d),
8.25 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.20-9.60 (5H, m)
EKSEMPEL 97
2-T4-r f1-acetimidoyl-4-piperidinyl)oks ylfenyll - 3- f5- amiriipn-benzo fbltien-2-yl)propionsyre-dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.65-2.10 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.20-
4.00 (7H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz),
7.30 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9-32 (2H, br), 9.52
(2H, br)
EKSEMPEL 98
2- f4-fl-acetimidoyl-4-piperidi nyl) oksylfenyll- 3-( 6- amidino-1- etyl- 2- indolyl) propionsyre- dihydroklorid
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.73-2.10 (4H,
m), 2.31 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.30-3.80 (5H), 4.05 (1H,
t), 4.30 (2H, m), 4.70 (1H, br), 6.38 (1H, s), 6.97 (2H, d,
J = 8.5Hz), 7.37 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7.48 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.61 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8.14 (1H, s), 8.86 (1H,
br), 9.15-9.50 (5H, m)
EKSEMPEL 99
3- ( 7- amidino-2-naftyl)-2-U-r((3 S)- 1- butanimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 0.60-4.00 (16H), 5.00 (1H, br), 6.79
(2H, d, J = 8.0Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30-8.10 (5H,
m), 8.34 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.40-8.70 (1H), 9.00-10.00
(5H)
EKSEMPEL 100
3-( 7- amidino- 2- naftyl)- 2- T4- r(( 3S)- l- benzimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00-4.10 (9H), 4.90 (0.5H, br), 5.20
(0.5H, br), 6.70-8.10 (14H, m) , 8.32 (1H, s), 9.10-9.50
(4H)
EKSEMPEL 101
3-( 5- amidinobenzo fblti en- 2- yl)- 2- f4- r(( 3S)- 1-( N- metylacetimi - doyl)- 3- pyrrolidinyl! oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
(Fast stoff)
2,0 g 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4-[((3S)-3-pyrro-1idinyl)oksy]fenyl]propionsyre-dihydroklorid ble oppløst i en løsningsmiddelblanding ay 10 ml vann og 10 ml acetonitril. Under omrøring ble det til den således fremstilte løsning gradvis tilsatt 20 g etyl-(N-metyl)acetimidat-hydroklorid fremstilt i samsvar med prosedyren omhandlet i The Journal of Organic Chemistry vol. 33, s. 1617 - 1681 (1968), mens pH nivået i løsningen ble opprettholdt ved 8,5 med 2 N vandig natriumhydroksydløsning. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble den resulterende rest vasket med diklormetan og deretter underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsmiddel, med derav gjennomført avsalting. Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet og konsentrert til tørrhet ved å føres gjennom en Cl type av sterkt basisk ionebytterharpiks (Diaion SA-10, Nippon Rensui Co., Ltd.).
På denne måte ble det oppnådd 370 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'h-NMR (DMS0-d6) 6: 2.00-2.44 (2H, m) , 2.30 (1.5H), 2.33
(1.5H), 2.98 (3H), 3.06-4.20 (7H, m), 5.00-5.40 (1H, br),
6.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, s), 7.33 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.7 2 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0Hz),
8.28 (1H, s), 8.8-9.20 (1H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H,
br)
EKSEMPEL 102
3- (5-amidino-2-benzofuranyl) -2- T4- \ ( ( 2R) -2-a mino- 1- butyl ) - oksyl fenyllpropionsyre-dihydroklorid
I 300 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,1 g 3-(5-cyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroksyfenyl)etylproprionat, 1,24 g (2R)-2- tert-butoksykarbonyl-amino-1-butanol og 1,72 g trifenylfosfin. Den således fremstilte løsning ble blandet med 1,14g dietylazodikarboksylat og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende løsning ble videre blandet med 0,83g (2R)-2-tert-butoksykarbonylamino-l-butanol, 1,2 g trifenylfosfin og 0,76 g dietylazodikarboksylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter konsentrering av den således fremstilte reaksjonsløsning til tørrhet ble den resulterende rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i under anvendelse av en toluen/etylacetatblanding som utviklingsmiddel, og det ble derved oppnådd 660 mg 2-[4-[((2R)-2-tert-butoksykarbonylamino-l-butyl)oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat i fargeløs og oljeaktig form.
Deretter ble 660 mg 2-[4-[((2R)-2-tert-butoksykarbonylamino-1-butyl)oksy]fenyl]-3-(5-cyano-2-benzofuranyl)etylpropionat oppnådd i det foregående behandlet og renset på samme måte som beskrevet i eksempel 50 og dette ga 78 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.04 (3H, t), 1.70 (2H), 3.0-4.2 (6H),
6.71 (1H, s), 6.99 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.72 (2H, s),
8.07 (1H, s), 8.3 (3H, br), 9.34-9.40 (4H)
EKSEMPEL 103
3- ( 5- amidino- 2- benzofuranyl)- 2- [ 4- \ ( ( 2S)- 2- amino- l- butyl)-oksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
Denne forbindelse ble oppnådd i fast form med et utbytte pa 620 mg ved å gjenta fremgangsmåten i eksempel 102, med unn-tagelse av at (2S)-2-tert-butoksykarbonylamino-1-butanol ble anvendt i stedet for (2R)-2-tert-butoksykarbonylamino-1-butanol.
<l>H-NMR (DMSO-d6) S: 1.04 (3H, t), 1.70 (2H), 3.0-4.2 (6H),
6.68 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.70 (2H, s),
8.05 (1H, s), 8.4 (3H, br), 9.40 (4H, br)
EKSEMPEL 104
3-\ A- f f(3S)-1-acetimidoyl-3-py rrolidinyl) oksylfenvll- 4-( 5-amidinobenzo Tbltien-2-yl)smørsyre-dihydroklorid
1 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis til 50 ml etanol. Under omrøring ved romtemperatur ble det til denne løsning tilsatt 1,0 g 4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]smørsyre-dihydroklorid, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling og etterfølgende fjernelse av løsningsmidlet ved destillasjon ble den således fremstilte reaksjonsløsning grundig tørket under redusert trykk og dette ga 4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]butyrat-dihydroklorid. Den således oppnådde esterforbindelse ble oppløst i20ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling og omrøring ble den således fremstilte løsning blandet med trietylamin og deretter med 360 mg etylacetimidathydroklorid og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-2 0) under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og konsentrert til tørrhet og den resulterende rest ble oppløst i 50 ml 2N saltsyre og kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-2 0) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og underkastet reversfase- høyytelsesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 850 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.0-2.45 (2H, m), 2.32 (3H, d), 2.5-2.9
(2H, m), 3.1-4.0 (7H, m), 5.1-5.35 (1H, m), 6.92 (2H, d),
7.30 (2H, d), 7.8 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.6-
8.9 (1H, m), 9.30-9.80 (5H)
FAB MS (m/z): 465
EKSEMPEL 105
2- \ 4-\ ((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy l fenyll - 3-( 6-amidino- 1- etyl- 2 - indolyl) propionsyre- dihydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 104.
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.35 (3H, t), 2.37 (3H), 4.10-4.40 (1H,
m), 6.42 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.60 (2H, m),
8.30 (1H, s), 8.70 (1H, br), 9.25-9.80 (5H)
EKSEMPEL 106
3- \ 4 - F(( 3S) - 1- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenyll- 2-( 5-amidinobenzo fbltien- 2- yl) propionsyre- dihydroklorid
2,0 g 3-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-2-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)etylpropionat ble oppløst i 100 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning
til metningsnivå. Den resulterende løsning fikk stå i ro ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble den således oppnådde rest oppløst i 100 ml etanol-løsning inneholdende 13% ammoniakk, og løsningen fikk stå i ro i 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble
den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/aceto-nitrilblanding som elueringsløsningsmiddel, og det ble derved oppnådd 1,1 g 2-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl) oksy] fenyl] etylpropionat-dihydroklorid. 1,1g av den således oppnådde forbindelse ble oppløst i 15 ml etanol og løsningen ble blandet med 566 mg etylacetimidat-hydroklorid og 694 mg trietylamin i den nevnte rekkefølge, etterfulgt av 18 timers omrøring ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i 50 ml 2 N saltsyre og deretter kokt under til-bakeløp i 3 0 minutter. Etter avkjøling og påfølgende avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse samlet på denne måte ble underkastet reversfase-høyytelsesvæske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/ace-tonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 490 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.1-2.4 (2H, m), 2.22 (1.5H), 2.29
(1.5H), 3.08 (1H, dd, J = 13.7 og 7.8Hz), 3.30-4.00 (5H,
m), 4.36 (1H), 5.00-5.20 (1H), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.25
(2H, nt), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.15 (1H,
d, J = 8.3Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (0.5H), 8-66 (0.5H), 9.32
(2H, br), 9.38 (0.5H), 9.45 (0.5H), 9.50 (2H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 107 til 110 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 106.
EKSEMPEL 107
2- f4- f(( 3R)- l- acetimidoyl- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenvll - 3-( 7-amidino-2-naftyl)propionsyre-dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) S: 2.00-2.40 (5H, m), 2.90-4.10 (7H, m) ,
5.20 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.33 (2H, d, J =
8.0Hz), 7.56 (1H, d), 7.70-8.20 (4H, m) , 8.45 (1H, s),
8.50-8.80 (1H), 9.45 (3H, br), 9.63 (2H, br)
EKSEMPEL 108
2- T4- f( 1- acetimidoyl- 4- piperidinyl) oksylfenyll- 3-( 7- amidino-2- naftyl)propionsyre-dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.50-2.10 (4H, m) , 2.31 (3H, s), 3.00-
4.20 (7H, m), 4.60-4.80 (1H, m), -6.95 (2H, d, J = 9.0Hz),
7.31 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.50-8.50 (6H, m), 8.93 (1H), 9.45
(3H, br), 9.62 (2H, br)
EKSEMPEL 109
3- ( 7- amidino-2-naftyl)-2-T4-f(1-butanimidovl-4-piperidinyl)-oksylfenyllpropionsyre-dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 5: 0.96 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57 (2H, m) ,
1.71 (2H, br), 2.03 (2H, br), 2.52 (2H, t), 3.18 (1H, m) ,
3.40-3.90 (5H), 4.00 (1H, t), 4.68 (1H, br), 6.96 (2H, d,
J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.60-8.40 (6H, m) ,
8.86 (1H), 9.32 (3H, br), 9.58 (2H, br)
EKSEMPEL 110
2- T4- f(( 2R. 4S) - 1- acetimidoyl- 2- metyl- 4- pyrrolidinyl) oksyl - fenyll- 3-( 5- amidinobenzofbltien- 2- yl) propionsyre- dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.35 (3H, m) , 2.27 (1.5H, s), 2.37
(1.5H, s), 5.10-5.50 (1H, br), 7.00 (2H, d), 7.10-8.70 (6H,
m), 9.10-9.60 (6H, br)
F AB MS (m/z): 4 65 (M<+>+ 1)
EKSEMPEL 111
3-( 5- amidinobenzo fbltien- 2- yl)- 2- f4- r(( 2S)- 5- okso- 2- pyrro-1idinyl) metoksylfenyllpropionsyre- dihydroklorid
a) 3,2 g 2-[4-[((2S)-1-tert-butoksykarbonyl-5-okso-2-pyrrolidinyl ) metoksy] fenyl]-3-(5-cyanobenzo[b]tien-2-yl)-etylpropionat ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 50 ml etanol og 50 ml diklormetan. Under isavkjøling og
omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i denne løsning til metningsnivå. Den således fremstilte reaksjonsblanding fikk stå i ro ved 5°C i 48 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i 100 ml etanolløsning inneholdende 13 % (vekt/volum) ammoniakk og løsningen ble opprettholdt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og dette ga 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4 -[((2S)-5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]etylpropionat-hydrokl or id. Den således oppnådde esterforbindelse ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 30 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 1,6 g 2-(tert-butoksykarbonyl-imino)-2-fenylacetonitril og 2 ml 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble den resulterende reaksjonsløsning ekstrahert med etylacetat og tørket. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet ble den således oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en kloroform/metanolblanding som elueringsmiddel, og det ble derved oppnådd 2,4 g 3-[5-(N-tert-butoksykarbonyl)-aminoiminometylbenzo[b]tien-2-yl]-2-[4-((2S)-5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]etylpropionat i fast form.
'h-NMR (CDC13) 6: 1.18 (3H, t), 1.58 (9H, s), 1.80-2.50 (4H,
m), 3.28 (1H, dd), 3.70 (1H, dd), 3.80-4.50 (6H, m) b) 2,4g 3-(5-[N-tert-butoksykarbonyl)aminoiminometyl-benzo[b]tien-2-yl]-2-[4-[((2S) -5-okso-2-pyrrolidinyl)-metoksy]fenyl]etylpropionat oppnådd i det foregående trinn a) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Den således fremstilte løsning ble blandet med en vandig løsning av
200 mg natriumhydroksyd oppløst i 5 ml vann, og blandingen ble omrørt i 72 timer. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet ble den således oppnådde rest oppløst i 10 ml konsentrert saltsyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-2 0) under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 1,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
<l>H-NMR (DMSC-d6) 6: 1.70-2.30 (4H, m), 6.90 (2H, d), 7.29
(2H, d), 7.30 (1H, s)
FAB MS (m/z): 438 (M<*>+ 1)
EKSEMPEL 112
2- f2- f4- r ( 4- imidazolyl) metoksylfenyll etyll- 5- benzofuran-karboksamidin- dihydroklorid
En 3,53 g porsjon av 2-[2-[4-[(1-trityl-4-imidazolyl)metoksy]-fenyl]etyl]-5-benzofurankarbonitril ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 150 ml etanol og 100 ml diklormetan. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i den således fremstilte løsning under omrøring og isavkjøling, og den således mettede løsning ble opprettholdt ved romtemperatur i 24 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i en etanolløsning inneholdende
15 % (vekt/volum) ammoniakk, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 80 timer. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet ble den resulterende rest oppløst i en blanding av 100 ml maursyre og 2 ml konsentrert saltsyre og den således fremstilte løsning ble omrørt i 6 timer. Etter fjernelse av maursyre ved destillasjon ble den således oppnådde rest oppløst i varmt vann og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Etter konsentrering av det således oppnådde filtrat til tørrhet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Fraksjoner av interesse ble samlet og konsentrert og den resulterende rest ble underkastet reversfase-høyytelsesvæske-kromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/- acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og konsentrert til tørrhet.
På denne måte ble det oppnådd 73 0 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et lysegult faststoff.
'H-NMR (DMS0-d6) S: 2.95 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.72 (1H,
s), 6.94 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.72
(2H, s), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.13 (3H, br), 9.38
(2H, br)
EKSEMPEL 113
2- f2- T4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyll etyll - 6- indolkar-boksamidin- dihydroklorid
650 mg 2-[2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)-oksy] fenyl]etyl]-6-indolkarbonitril ble oppløst i en løs-ningsmiddelblanding av 100 ml etanol og 30 ml diklormetan. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til metningsnivå. Den resulterende løsning fikk stå i ro ved romtemperatur i 24 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest oppløst i en etanolløsning inneholdende 11 %
(vekt/volum) ammoniakk og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter avdestillasjon av løsnings-
midlet ble den resulterende rest underkastet reversfase-høyytelsesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 90 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i form av krystaller.
Smp.: 229-233°C
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.95-2.35 (2H, m), 5.00-5.30 (1H, br),
6.36 (1H, s), 6.80-7.80 (7H, m), 8.00 (1H, s), 9.30-9.60
(6H, br)
De følgende forbindelser i eksemplene 114 til 121 ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 113.
EKSEMPEL 114
2- f3- hydroksy- 2- f4- \ ( ( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksylfenyllpropyll-6- indolkarboksamidin- dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.97-2.30 (2H, m), 2.90-4.60 (9H, m),
5.00-5.20 (1H, br), 6.22 (1H, s)/6.90 (2H, d), 7.18-7.70
(2H, m), 7.96 (1H, s), 9.10-9.90 (6H, br), 11.05 (1H, s)
EKSEMPEL 115
2-\ 2 - T4- f f( 2- pyrazinyl) aminolkarbonyl! fenylletyll - 5- benzo-furankarboksamidin-dihydrbklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.20 (4H, s), 6.78 (1H, s), 7.08 (1H,
br), 7.48 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.80 (2H, s), 8.03 (2H, d, J
= 7.9Hz), 8.12 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m), 9.25 (2H, br),
9.39 (3H, br), 11.05 (1H, s)
EKSEMPEL 116
2-f2-T4-f(1-imidazolyl)metyl!f envlletyll - 5- benzofuran-karboksamidin-dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.10 (4H, s), 5.45 (2H, s), 6.72 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.66
(1H, s), 7.72 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.30
(2H, br), 9.45 (3H, br)
EKSEMPEL 117
2- T2-T4-r(4-metyl-1-piperazinyl)karbon yl! fenylletyll - 5- benzo-furankarboksamidin-dih<y>droklorid
'h-NMR (DMSO-d6) 6: 2.80 (3H, s), 4.09 (4H, s), 3.10 (4H,
br), 4.00 (4H, br), 6.74 (1H, s), 7.36 (4H, s), 7.74 (2H,
s), 8.12 (1H, s), 9.28 (2H, br), 9.48 (2H, br)
EKSEMPEL 118
3- T3-T4-f((3S)-3- pyrrolidinyl) oksylfenyll propyl1- 5- benzo-f urankarboks ami di n-dihydroklori d
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.10 (4H, m), 2.70 (4H, m), 3.30 (4H),
5.07 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.79 (2H, s),
8.00 (1H, s), 8.23 (1H, s), 9.20-9.80 (6H, br)
EKSEMPEL 119
2- f T4- f( 4- piperidinyl) oksylfenyll metyl 1 - 5- benzofurankarbok-samidin- dihydroklorid
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.70-2.20 (2H, m) , 2.70-3.30 (4H, m) ,
4.14 (2H, s), 4.60-4.80 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.97 (2H, d,
J = 9.0Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.74 (2H, s), 8.13
(1H, s), 9.30 (2H, br), 9.44 (2H, br), 9.00-9.60 (2H, br)
EKSEMPEL 12 0
2-\ 2 - T4-r((3S)-l-acetyl-3-pyrrol idinyl) oksvl- 3- hydroksy-fenylletyll -5-benzofurankarboksamidin-hydroklorid Smp.: 175-176°C
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.80-2.20 (5H, m) , 2.70-3.80 (8H, m) ,
4.88 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.77 (1H, s), 6.82
(1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.80 (1H, d,
J = 8.1Hz), 8.08 (1H, s), 8.90-8.98 (1H), 9.23 (2H, br),
9.40 (2H, br)
EKSEMPEL 121
2- f2- f4- f (4- (N-acetyl) aminometylsykloheksyl) met oksyl fenyll - etyll- 5- benzofurankarboksami din- hydroklorid
(fast stoff)
'h-NMR (DMS0-d6) S: 0.70-2.00 (10H, m), 1.83 (3H, s), 2.75-
3.20 (6H, m), 3.70 (2H, d, J = 5.7Hz), 6.64 (1H, s), 6.77
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7.65-7.68
(3H), 8.04 (1H, s), 9.00 (2H, br), 9.31 (2H, br)
EKSEMPEL 122
2- f2- r4-f((3S)-1-formimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksylfenyll etyll-5- benzofurankarboksamidin-dihydroklorid a) Prosedyren i eksempel 100 ble fulgt for å syntetisere 2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-fenyl]etyl]-5-benzofurankarbonitril.
'h-NMR (CDClj) 6: 1.66 (9H,S), 3.04 (4H, s), 3.30-3.70 (4H,
br), 4.85 (1H), 6.40 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.12 (2H, d),
7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s)
b) 1,66 g 2-[2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl) oksy]fenyl]etyl]-5-benzofurankarbonitril oppnådd i
det foregående trinn a) ble behandlet og renset i samsvar med prosedyren i eksempel 113, og det ble derved oppnådd 800 mg 2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etyl]-5-benzofurankarboksamidin-dihydroklorid.
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.90-2.30 (2H,m), 3.06 (4H, br), 3.00-
3.80 (4H, br), 5.08 (1H, br), 6.73 (1H, s), 6.88 (2H, d),
7.19 (2H, d), 7.74 (2H, s), 8.11 (1H, s), 9.26 (2H, br),
9.47 (2H, br) c) 1,0 g 2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]etyl]-5-benzofurankarboksamidin-dihydroklorid oppnådd i det
foregående trinn b) ble oppløst i 15 ml vann. Under isavkjøling og omrøring ble 1,83 g benzylmetanimidat-hydroklorid tilsatt til den ovennevnte løsning mens reaksjonsløsningen ble opprettholdt ved pH 8 ved hjelp av 1 N vandig natriumhydroksydløsning. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 20 minutter med isavkjøling på et isblandet vannbad. Den resulterende reaksjons-løsning ble innstilt til pH 2,0 med fortynnet saltsyre, vasket med dietyleter og deretter konsentrert til tørrhet. Deretter ble den resulterende rest underkastet kolonne-kromatograf i under anvendelse av en kolonne fylt med et høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-20) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som eluerings-løsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 0,76 g av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMSO-d6) S: 1.80-2.60 (2H, m), 3.08 (4H, br), 3.20-
4.00 (4H, br), 5.14 (1H, br), 6.80 (1H, s), 6.92 (2H, d),
7.25 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.21 (1H, s),
8.40 (1H, br), 9.08 (1H, br), 9.18 (2H, br), 9.57 (3H, br)
EKSEMPEL 12 3
2- f2- T3- hydroksy- 4- r(( 3S)- 3- pyrrolidinyl1oksylfenylletyll- 5-benzofurankarboksamidin- dihydroklorid
1,0 g 2-[2-[4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-3-hydroksyfenyl]etyl]-5-benzofurankarboksamidin-hydroklorid ble oppløst i 30 ml 6 N saltsyre og løsningen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avdestillasjon av løsningsmidlet ble den resulterende rest underkastet kolonnekromatografi
under anvendelse av en kolonne fylt med en høyporøst syntetisk adsorpsjonsmiddel av polymertype (styren-divinylbenzenpolymer: Diaion HP-2 0) og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. På denne måte ble det oppnådd 32 0 mg av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.90-2.20 (2H, m) , 2.70-3.50 (8H, m),
5.08 (1H, br), 6:66 (1H, dd, J = 9.0 and 1.8Hz), 6.80 (2H,
s), 6.94 (1H, s), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.26 (2H,
br), 9.44 (2H, br), 9.74 (2H, br)
EKSEMPEL 124
2-\ 2 - T4- f( 4- aminometylsykloheksyl) metoksylfenylletyll- 5-benzofurankarboksamidin- dihydroklorid
Denne forbindelse ble oppnådd på lignende måte som prosedyren i eksempel 123.
(fast stoff)
'H-NMR (DMS0-d6) S:.0.80-2.00 (10H, m) , 2.90-3.20 (4H, m) ,
3.73 (4H, m), 6.72 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.14
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.73 (2H, s), 8.07 (3H, br), 9.18 (2H,
br), 9.38 (2H, br)
EKSEMPEL 125
2-\ 2 -( 5- amidino- 2- benzofuranyl) etyll- 5-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenylloksyeddiksyre- dihydroklorid
1,6 g [5-[((3S)-l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]-2-[2-(5-cyano-2-benzofuranyl)etyl]fenyl]oksymetylacetat ble oppløst i 100 ml etanol. Under isavkjøling og omrøring ble hydrogenklorid boblet inn i den således fremstilte løsning til metningsnivå. Den således behandlede løsning ble oppvarmet til romtemperatur og deretter opprettholdt ved denne temperatur i 18 timer. Etter avdestillering av løsnings-midlet ble den således oppnådde rest oppløst i 20ml etanol og løsningen ble tilsatt dråpevis til en vandig løsning av 5
N natriumhydroksyd under omrøring. Etter 10 minutters omrøring ble den resulterende reaksjonsløsning mettet med natriumklorid, ekstrahert med kloroform tre ganger (200 ml,100ml og 100 ml i den nevnte rekkefølge) og deretter tørket på en kaliumkarbonat/magnesiumsulfatblanding. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest oppløst i 50 ml etanol. Den resulterende løsning ble blandet med 1,0 g ammoniumklorid og deretter med 200 ml etanolløsning inneholdende 12 % ammoniakk og blandingen ble omrørt i 96 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble den således oppnådde rest underkastet reversfase-høyytel-sesvæskekromatografi under anvendelse av en kolonne fylt med oktadecylbundet silikagel og under anvendelse av en vann/acetonitrilblanding som elueringsløsningsmiddel. Deretter ble de således eluerte fraksjoner av interesse samlet, blandet med fortynnet saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 0,7 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av et pulver.
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.96-2.32 (2H, br), 2.80-3.60 (8H, br),
4.75 (2H, s), 5.10 (1H, br), 6.48 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.51
(1H, s), 6.76 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (2H,
s), 8.10 (1H, s), 9.27 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.00- 10.20
(2H, br)
EKSEMPEL 126
\ 2 -\ 2 -( 5- amidino- 2- benzofuranyl) etyll- 5-\(( 3S)- 3- pyrrolidinyl) oksyl fenylloksyetylacetat- dihydroklorid
0,65 g [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyl) oksy] fenyl] oksyeddiksyre-dihydroklorid ble oppløst i 50 ml etanol. 0,2 ml tionylklorid ble tilsatt til den ovennevnte løsning under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble den resulterende reaksjonsløsning konsentrert til tørr-het, oppløst en gang i vann og deretter konsentrert på nytt til tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 0,65 g av den i overskriften nevnte forbindelse i fast form.
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.20 (3H, t) , 2.11 (2H, br), 3.30 (4H,
br), 4.20 (2H, q), 4.84 (2H, s), 5.08 (1H, br), 6.53 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.72 (2H, s), 8.07 (1H, s),
9.18 (2H), 9.38 (2H), 9.66 (2H, br)
TESTEKSEMPEL 1
Måling av oppløselighet i vann
En bestemt mengde vann ble tilsatt til varierende mengder av hver prøve og blandingen ble omrørt på en rystemaskin ved 25°C i 10 minutter. Resultatene er vist i tabell 1.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er således klart mer oppløselige i vann enn de tidligere sammenlignbare forbindelser.
TESTEKSEMPEL 2
Måling av antikoagulerende aktivitet
En blodplasmaprøve ble fremstilt fra humant blod under anvendelse av en sentrifuge. En 100/il porsjon av blodplas-mapreparatet ble tilsatt til 100/il fysiologisk saltløsning med eller uten innhold av en forbindelse som skal testes, og blandingen fikk stå i ro ved 37°C i 2 minutter. 100/il0,02 M kalsiumkloridløsning som var blitt inkubert ved 37°C på forhånd ble tilsatt til blandingen. Deretter ble levringstiden målt under anvendelse av CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.). En levringstid målt uten tilsetning av en forbindelse for testing ble anvendt som en kontroll, og en konsentrasjon av testforbindelsen som fordobler kontrollens levringstid ble beregnet (i det følgende benevnt "CT2") som en indeks av den antikoagulerende aktivitet. Typiske eksempler av resultatene er vist i tabell 2.
TESTEKSEMPEL 3
Måling av aktivert blodkoagulasjonsfaktor X ( FXa) inhiberende aktivitet
En 180 /ti porsjon av fysiologisk saltløsning inneholdende en forbindelse for testing ble blandet med 200 /xl Tris-HCl-buffer (pH 8,4) og 100/il 1 mM S-2222 (Kabi Vitrum AB) vandig løsning, og blandingen ble inkubert ved 3 7°C. 2 0 /ilTris-HCl-bufret saltløsning (pH 7,45) inneholdende 0,6 enhet/ml human FXa ble tilsatt til blandingen. Etter 15 minutters inkubasjon ved den samme temperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 100/ti 60 % eddiksyre og absorbans av reaksjonsblandingen ble målt. En reaksjonsblanding uten noen tilsetning av testforbindelse ble anvendt som blindprøve og en ytterligere reaksjonsblanding hvor 60 % eddiksyre var tilsatt før tilsetningen av FXa ble anvendt som en kontroll. En konsentrasjon av hver forbindelse for testing som inhiberer 50 % av FXa aktiviteten ble beregnet (i det følgende benevnt "IC50") som en indeks for FXa inhiberende aktivitet. Typiske eksempler av resultatene er vist i tabell 2.
TESTEKSEMPEL 4
Måling av trombininhiberende aktivitet
En 100 /il porsjon av Tris-HCl-bufret saltløsning (pH 7,45)
(TBS) inneholdende 6 mg/ml fibrinogen (Type 1, Daiichi PureChemicals Co., Ltd.) ble blandet med 100/il fysiologisk saltløsning. Ved 37°C ble 100 /il Tris-HCl-bufret saltløsning (pH7,45) (TBS) inneholdende forskjellige mengder trombin
(for topisk anvendelse, Sankyo Co., Ltd.) tilsatt til blandingen fremstilt i det foregående for å måle levringstiden under anvendelse av CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.) og for fremstilling av en kalibreringskurve. Inhiberingsforholdet (%) av hver forbindelse for testing ble oppnådd ved å måle leveringstiden under anvendelse av 100/xl fysiologisk salt-løsning hvortil hver forbindelse var blitt tilsatt. En konsentrasjon av hver forbindelse som inhiberer 50 % av trombinaktiviteten ble beregnet basert på den prosentvise inhibering (i det følgende benevnt "IC50") og konsentrasjonen av forbindelsen ble bestemt som en indeks for antitrombin-aktiviteten. Typiske eksempler av resultatene er vist i tabell 2.
Det er klart fra resultatene vist i tabell 2 at hver forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse viser en sterk antikoagulerende aktivitet med sin spesifikke anti-FXa aktivitet, i sammenligning med DABE som er generelt kjent som et antikoagulerende middel.
TESTEKSEMPEL 5
Måling av antikoagulerende aktivitet ved oral tilførsel
En vandig løsning av hver forbindelse for testing ble tilført oralt til hver STDrWistar hannrotte individuelt under be-døvelse, med en dose på 10 ml/kg kroppsvekt. Blodprøver ble samlet periodevis og blodplasmapreparater ble oppnådd fra prøvene for å måle aktivert partiell tromboplastintid (APTT). På samme måte ble APTT målt ved tilførsel av rent vann og anvendt som en kontroll. APTT test/kontroll forhold ble beregnet og anvendt som en indeks for den antikoagulerende aktivitet. Typiske eksempler på resultatene er vist i tabell 3 .
Som vist i tabell 3 ble det iakttatt en klart forlengende virkning på plasmalevringstiden ved oral tilførsel av hver forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
TESTEKSEMPEL 6
Toksisitetstest ved enkel oral tilførsel til rotte
Forbindelsen i eksempel 45 ble oppløst i destillert vann og tilført oralt til hver av to seks uker gamle Sic:SD rotter, i en dose på 2.000 mg/kg kroppsvekt. Ikke noe dødsfall ble funnet under 14 døgns observasjon.
TESTEKSEMPEL 7
Toksisitetstest ved gjentatt oral tilførsel til rotte
Hver av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i destillert vann og tilført oralt til
hver av fem uker gamle Sic:SD hannrotter i en dose på
800 mg/kg kroppsvekt. Den orale tilførsel ble gjennomført én gang daglig og gjentatt i 10 dager for å iaktta mortaliteten. Resultatene er vist i tabell 4.
TESTEKSEMPEL 8
Antitrombotisk virkning ved oral tilførsel til rotte i en arterievenøs shuntmodell
Antitrombotisk virkning ved oral tilførsel av forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble målt ved noe modifisering av prosedyren omhandlet i Thrombosis Research, vol. 54, s. 399 - 410, 1989.
En forutbestemt mengde av forbindelsen for testing ble oppløst i renset vann og tilført oralt i en STD:Wistar hannrotte og rotten ble bedøvet 15 min. etter tilførselen. En arterieklemme ble festet proksimalt til karotidarterien av den således bedøvede rotte for å stanse blodsirkulasjonen og å stikke inn og fiksere en ende av en shuntkobling fylt med fysiologisk saltløsning, mens den annen ende av shuntkoblingen ble stukket inn i jugularvenen og fiksert. I dette tilfellet var shuntkoblingen fremstilt ved innleiring av en kobbertråd (0,17 mm diameter og 20 cm lengde) i et poly-etylenrør (Hibiki Nr. 5, 5/3 mm i ytre diameter og 21 cm i lengde) og forbinding av hver av endene av røret med et polyetylenrør (Hibiki nr. 3, 1 mm i ytre diameter og 3 cm lengde) under anvendelse av et 3 mm silikonrør. Etter 3 0 min. tilførsel ble arterieklemmen fjernet for å la blod strømme inn i shuntkoblingen. Etter 7 min. blodresirkulasjon ble kobbertråden trukket ut sammen med den dannede trombe og vasket, med 10 ml fysiologisk saltløsning. Deretter ble mengden av trombe dannet på kobbertråden bestemt som protein i samsvar med prosedyren omhandlet i Journal of Biological Chemistry, vol. 193, s. 265 - 275, 1951. Som en kontroll ble vann tilført i stedet for forbindelsen for testing for å beregne tromboseinhiberingsgrad etter tilførsel av forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 5.
Som vist i tabell 5 ble det iakttatt en signifikant trombose-inhiberende virkning ved oral tilførsel.

Claims (15)

1. Aromatisk amidinderivat, karakterisert vedat det har den følgende generelle formel (1), eller et farmasøytisk tålbart salt derav:
hvori R<1>er et hydrogenatom eller C^-Cg alkoksy, R<2>er et hydrogenatom, C^-Cg alkyl, C-^-Cg alkoksy, karboksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, karboksy-C^^-Cg-alkyl eller C^^-Cg-alkoksykarbonyl-C-L-Cg-alkyl, R<3>er et hydrogenatom, karboksyl, C-j^-Cg-alkoksykarbonyl, karboksy-Cj^-Cg-alkyl, C^^-Cg-alkoksykarbonyl-C-L-Cg-alkyl, karboksy-CjL-Cg-alkoksy eller C-L-Cg-alkoksykarbonyl-Cj^-Cg-alkoksy, R<4>er et hydrogenatom, hydroksyl, C^Cg alkyl eller C-^Cg alkoksy, n er et helt tall 0 til 4, A er en alkylengruppe med karbontall 1 til 4, som kan ha en sub-stituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy-C-L-Cg-alkyl, karboksyl og C^^-Cg-alkoksykarbonyl, X er et oksygenatom eller et svovelatom, Y er en pyrrolidinylgruppe eller piperidinyl-gruppe som kan være substituert med en Cx-C10alkylimidoyl-gruppe i 1-stilling, og gruppen representert ved
er et element valgt fra gruppen bestående av indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl og naftyl.
2. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er 2-[4-[(l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)-oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre eller et salt derav.
3. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er ( + )-2- [4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre eller et salt derav.
4. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er (2S)-2- [4-[((3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre eller et salt derav.
5. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er (2R)-2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre eller et salt derav.
6. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er 2-[4-[(l-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo-[b]tien-2-yl)propionsyre eller et salt derav.
7. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er ( + ) -2- [4-[((2S)-1-acetimidoyl-2-pyrrolidinyl)metoksy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propionsyre eller et salt derav.
8. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er 2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)-propionsyre eller et salt derav.
9. Aromatisk amidinderivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er ( + )-2-[4-[ (1-acetimidoyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)-propionsyre eller et salt derav.
10. Antikoagulerende middel eller et middel nyttig for forhindring eller behandling av trombose eller emboli,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
11. Middel som angitt i krav 10,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 2 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
12. Middel som angitt i krav 10,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 3 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
13. Middel som angitt i krav 10,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 4 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
14. Middel som angitt i krav 10,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 7 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
15. Middel som angitt i krav 10,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 9 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
NO924164A 1991-10-31 1992-10-29 Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater NO302948B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924164D0 NO924164D0 (no) 1992-10-29
NO924164L NO924164L (no) 1993-05-03
NO302948B1 true NO302948B1 (no) 1998-05-11

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924164A NO302948B1 (no) 1991-10-31 1992-10-29 Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (no)
EP (1) EP0540051B1 (no)
JP (2) JP2879718B2 (no)
KR (1) KR100205152B1 (no)
CN (3) CN1049434C (no)
AT (1) ATE136293T1 (no)
AU (1) AU666137B2 (no)
BG (1) BG63237B2 (no)
CA (1) CA2081836C (no)
CZ (1) CZ284381B6 (no)
DE (1) DE69209615T2 (no)
DK (1) DK0540051T3 (no)
EE (1) EE03024B1 (no)
ES (1) ES2088073T3 (no)
FI (1) FI107923B (no)
GR (1) GR3019832T3 (no)
HK (1) HK1002999A1 (no)
HR (1) HRP921147B1 (no)
HU (1) HU221976B1 (no)
IL (1) IL103564A (no)
MX (1) MX9206295A (no)
NO (1) NO302948B1 (no)
NZ (1) NZ244936A (no)
PL (1) PL170312B1 (no)
RU (1) RU2139851C1 (no)
SG (1) SG78251A1 (no)
SK (1) SK327692A3 (no)
TW (1) TW210998B (no)
ZA (1) ZA928276B (no)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
CA2168858A1 (en) * 1994-06-06 1995-12-14 Shinichiro Ono Novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof
US5869501A (en) * 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
PT813525E (pt) * 1995-03-10 2004-02-27 Berlex Lab Derivados de benzamidina e sua utilizacao como anticoagulantes
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
EP0918768B1 (en) * 1996-05-31 2002-01-09 C &amp; C Research Laboratories Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
AU3645697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
CA2264521A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
US6271227B1 (en) 1997-04-30 2001-08-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic Agents
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
US6350774B1 (en) 1997-04-30 2002-02-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2001523255A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU7170798A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
DE69819539T2 (de) 1997-05-01 2004-09-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
WO1999000128A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
US6207697B1 (en) 1997-09-09 2001-03-27 Dupont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor Xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
EP1030844A1 (en) * 1997-11-10 2000-08-30 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
NZ503809A (en) * 1997-12-19 2002-04-26 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
AU2720199A (en) * 1998-02-03 1999-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
HUP0101137A3 (en) 1998-04-10 2003-03-28 Japan Tobacco Inc Anticoagulant amidines and their pharmaceutical use
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
DE69919743T2 (de) 1998-12-14 2005-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylglycin-derivate
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
AU2381600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
CN100488947C (zh) 1999-01-13 2009-05-20 杰南技术公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU5102800A (en) * 1999-05-31 2000-12-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for periodontal diseases
WO2001002356A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Sankyo Company, Limited Dérivés d'indoline ou tétrahydroquinoline
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
ES2250196T3 (es) * 1999-08-26 2006-04-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
KR100642953B1 (ko) 1999-10-28 2006-11-10 상꾜 가부시키가이샤 벤즈아미딘 유도체
AU2108601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease inhibitors
US20030065176A1 (en) * 2000-01-29 2003-04-03 Myung-Gyun Kang Factor xa inhibitors with aryl-amidines and derivatives, and prodrugs thereof
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20020072530A1 (en) * 2000-02-01 2002-06-13 Bing-Yan Zhu Indole and benzimidazole inhibitors of factor Xa
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
US20030225036A1 (en) * 2000-03-20 2003-12-04 Aleksandr Kolesnikov Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
ES2260222T3 (es) * 2000-04-25 2006-11-01 Abbott Laboratories Naftamidina que inhibe la uroquinasa.
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
AU2002246336B2 (en) 2001-04-05 2005-05-19 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivative
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
WO2003040086A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 5-amidino-2-hydroxybenzene-sulfonamide, composition medicinales les contenant, leur utilisation medicale et produits intermediaires utilises dans le cadre de leur production
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
UA80131C2 (en) * 2002-05-28 2007-08-27 Dimensional Pharm Inc Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
CA2540826A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
ES2382055T3 (es) 2006-11-02 2012-06-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del factor Xa
US8227492B2 (en) * 2007-08-07 2012-07-24 Cadila Healthcare Limited Sulfoxamine derivatives as factor Xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
JP2011522882A (ja) * 2008-06-12 2011-08-04 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
PT3307734T (pt) 2015-06-09 2020-02-25 Abbvie Inc Moduladores de recetores nucleares (ror) para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (no) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
EP0313943B1 (en) * 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR930007904A (ko) 1993-05-20
NZ244936A (en) 1995-05-26
US5576343A (en) 1996-11-19
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
CA2081836C (en) 2005-04-12
NO924164D0 (no) 1992-10-29
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
CN1168886A (zh) 1997-12-31
US5620991A (en) 1997-04-15
IL103564A (en) 1998-12-06
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
FI107923B (fi) 2001-10-31
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
PL296439A1 (en) 1993-08-23
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
FI924932A (fi) 1993-05-01
US5866577A (en) 1999-02-02
ZA928276B (en) 1993-05-06
NO924164L (no) 1993-05-03
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
CN1072677A (zh) 1993-06-02
IL103564A0 (en) 1993-03-15
EE03024B1 (et) 1997-08-15
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
US5962695A (en) 1999-10-05
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
SK327692A3 (en) 1999-04-13
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
CN1097052C (zh) 2002-12-25
CN1062865C (zh) 2001-03-07
TW210998B (no) 1993-08-11
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
CN1049434C (zh) 2000-02-16
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
HUT65890A (en) 1994-07-28
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
ES2088073T3 (es) 1996-08-01
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
HRP921147A2 (no) 1995-10-31
SG78251A1 (en) 2001-02-20
AU666137B2 (en) 1996-02-01
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
AU2747092A (en) 1993-05-06
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
CN1168885A (zh) 1997-12-31
MX9206295A (es) 1993-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO302948B1 (no) Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
WO2015079692A1 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
KR20110073580A (ko) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제
JP3202994B2 (ja) 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
US8119673B2 (en) Compounds 148
CA2036516A1 (en) Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
KR101383239B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
JPS62148481A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩