SK327692A3 - Aromatic amidine derivatives and anticoagulant agent or agent useful for prophylaxy or treatment of thrombosis or embolism - Google Patents

Aromatic amidine derivatives and anticoagulant agent or agent useful for prophylaxy or treatment of thrombosis or embolism Download PDF

Info

Publication number
SK327692A3
SK327692A3 SK3276-92A SK327692A SK327692A3 SK 327692 A3 SK327692 A3 SK 327692A3 SK 327692 A SK327692 A SK 327692A SK 327692 A3 SK327692 A3 SK 327692A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
mixture
phenyl
nmr
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
SK3276-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279807B6 (sk
Inventor
Takayasu Nagahara
Naoaki Kanaya
Kazue Inamura
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of SK327692A3 publication Critical patent/SK327692A3/sk
Publication of SK279807B6 publication Critical patent/SK279807B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka aromatických amidínových derivátov a ich farmaceutický vhodných solí, ktoré vykazujú silný antikoagulačný účinok, prostredníctvom reverzibilnej inhibicie aktivovaného krvného koagulačného faktoru X (ktorý je dalej označovaný symbolom FXa). Tieto zlúčeniny je možné podávať orálne. Vynález sa tiež týka antikoagulačných prostriedkov alebo prostriedkov na liečbu a prevenciu trombózy alebo embólie, ktoré, ako účinnú prísadu obsahujú tieto aromatické amidínové deriváty alebo ich soli.
Doterajší stav techniky
V minulosti bola snaha vyvinúť antitrombínové činidlá, ktoré by pôsobili antitromboticky. Zistilo sa však, že také antitrombínové činidlá majú tendenciu spôsobovať krvácanie a ťažkosti pri zvládaní hemostázy, pretože inhibujú koaguláciu krvi a tiež agregáciu krvných doštičiek vyvolanú trombínom.
Aby bolo možné prekonať tieto problémy, bol vývoj zameraný na antikoagulačné činidlá, ktorých mechanizmus účinku by nebol založený na inhibícii trombínu. Výsledkom tejto snahy bolo nájdene 1,2-bis(5-amidino-2-benzofuranyl)etánu (dalej označovaného skratkou DABE), ktorého štruktúra zodpovedá ďalej uvedenému vzorcu 2. Mechanizmus účinku tejto antikoagulačnej zlúčeniny je založený na inhibícii FXa (Thrombosis Research, ZV. 19, Str. 339 až 349, 1980).
Nevýhodou DABE však je, že inhibuje ako FXa, tak trombín a tieto účinky od seba nie je možné v dostatočnej miere oddeliť, má velmi nízku rozpustnosť vo vode a nevykazuje antikoagulačný účinok pri orálnom podávaní. V dôsledku toho bola velká pozornosť zameraná na, z klinického hladiska dôležitý, vývoj liečiva, ktoré by bolo vysoko špecifickým a silným inhibítorom FXa, malo by vysokú rozpustnosť vo vode a bolo by účinné pri orálnom podávaní.
Podstata vynálezu
V súlade s touto snahou uskutočnili pôvodcovia tohto vynálezu intenzívne štúdie zamerané na syntézu rôznych typov aromatických amidínových derivátov a vyhodnocovanie ich farmakologických vlastností. Výsledkom týchto snáh bolo nájdene aromatických amidínových derivátov všeobecného vzorca 1, uvedeného ďalej a ich solí. Tieto zlúčeniny sú výborne rozpustné vo vode, vykazujú silný antikoagulačný účinok prostredníctvom vysoko špecifickej a reverzibilnej inhibície FXa, aj v prípade orálneho podávania. Preto sú tieto zlúčeniny užitočné ako liečivá pri prevencii a liečbe rôznych trombotických a embolických chorôb. Vynález je založený na týchto zisteniach.
Predmetom tohto vynálezu sú aromatické amidínové deriváty všeobecného vzorca 1
X- (CHa)n-Y (D kde
R1 predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka;
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alebo karboxyaIky1skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;
*3 x
R predstavuje atóm vodíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxysku pinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až dvoma substituentmi, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxyaIky1skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo karbonylovú skupinu;
Y predstavuje nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík a kyslík, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; nasýtený alebo nenasýtený pätalebo šesťčlenný cyklický uhlovodíkový zvyšok, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; aminoskupinu, ktorá prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, mono- 5 alkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formimidoyl skupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; alebo aminoalkýlskupinu, ktorá na aminoskupine prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až atómami uhlíka;
skupina všeobecného vzorca predstavuje člen, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu je tiež antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok na liečbu alebo prevenciu trombotických alebo embolických chorôb, ktorý ako účinnú prísadu obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický vhodnú sol.
Vo všeobecnom vzorci 1 prichádzajú ako alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka do úvahy akékolvek alkylskupiny s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka. Ako ich ilustratívne príklady je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropy1, butyl, sek.butyl, terc. butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Ako ilustratívne príklady alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka je možné uviesť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy apod.
Alkoxykarbonylskupiny, karboxyalkylskupiny, alkoxykarbonylalkylskupiny, karboxyalkoxyskupiny, alkoxykarbonylalkoxyskupiny a hydroxyalkylskupiny s až 7 atómami uhlíka, osobitne výhodne obsahujú do 5 atómov uhlíka. Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylskupín je možné uviesť metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl apod. Ako ilustratívne príklady karboxyalkylskupín je možné uviesť karboxymetyl, karboxyetyl, karboxypropyl apod. Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylalkylskupín je možné uviesť metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, propoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyletyl, etoxykarbonyletyl, metoxykarbonylpropyl, etoxykarbonylpropyl apod. Ako ilustratívne príklady karboxyalkoxyskupín je možné uviesť karboxymetoxy, karboxyetoxy, karboxypropoxy apod. Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylalkoxyskupín je možné uviesť metoxykarbonylmetoxy, etoxykarbonylmetoxy, propoxykarbonylmetoxy, metoxykarbonyletoxy, etoxykarbonyletoxy apod. Ako ilustratívne príklady hydroxyalkylskupín je možné uviesť hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl apod.
Ako ilustratívne príklady alkylénových skupín obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú reprezentované symbolom A, je možné uviesť metylén, etylén, trimetylén, tetrametylén apod.
Ako ilustratívne príklady nasýtených alebo'nenasýtených päť- alebo šesťčlenných heterocyklických zvyškov obsahujúcich 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka a kyslíka, je možné uviesť zvyšky pyrolidínu, piperidínu, imidazolínu, piperazínu, tetrahydrofuránu, hexahydropyrimidínu, pyrolu, imidazolu, pyrazínu, pyrolidinónu, piperidinónu, morfolínu apod. Ešte väčší prednosť sa venuje zvyškom pyrolidínu a piperidínu, ktoré obsahujú jeden atóm dusíka, ako heteroatóm.
Ako ilustratívne príklady nasýtených alebo nenasýtených cyklických uhľovodíkových zvyškov je možné uviest cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Ako ilustratívne príklady aminoalkylskupín je možné uviest aminometyl, aminoetyl, aminopropyl apod.
Ako ilustratívne príklady prednostných substituentov hore uvedených heterocyklických zvyškov a cyklických uhľovodíkových zvyškov je možné uviest formimidoylskupinu a alkanoimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka.
Ako ilustratívne príklady prednostných substituentov hore uvedených aminoskupín a amínových zvyškov aminoalkylskupín je možné uviest pyrazinylskupinu, pyrolidinylskupinu, formimidoyl skupinu a alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka.
Vďaka prítomnosti asymetrického atómu uhlíka, môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, podía tohto vynálezu, vykazovať optickú izomériu alebo stereoizomériu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj optické izoméry, stereoizoméry a ich zmesi.
Jediným obmedzením pre soli zlúčenín všeobecného vzorca 1 podía vynálezu je skutočnosť, že musia byt farmaceutický vhodné. Ako ilustratívne príklady takých solí je možné uviest
6b soli anorganických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, fosfáty, nitráty, sulfáty apod.; soli organických sulfdnových kyselín, ako sú metánsulfonáty, 2hydroxyetánsulfonáty, p-toluénsulŕonáty apod. a soli organických karboxylových kyselín, ako sú acetáty, propanoáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, glutaráty, adipáty, tartráty, maleáty, maláty, mandeláty apod.
Zlúčeninami všeobecného vzorca 1, ktorým sa venuje podlá vynálezu najväčšia prednost sú:
2-[ 4- [ ((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy ]fenyl]—3 — (7 — amidino-2-naftyl)propiónová kyselina;
(+) -2-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)propiónová kyselina;
(2S)-2-[4—((3S)-l-aceimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)propiónová kyselina;
( 2R)-2-[4—((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl] — 3—(7— amidino-2-naftyl)propiónová kyselina;
2- [ 4-(l-aceimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2naftyl)propiónová kyselina;
(+) -2- [ 4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidi no-2-naftyl)propiónová kyselina;
2- [ 4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propiónová kyselina;
2— [4—[ ((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propiónová kyselina;
(+)-2-[4-((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinylJmetoxy]fenyl]3- (5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propiónová kyselina;
3-[ 4-[ ((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-4-(5amidinobenzo[b]tien-2-yl)maslová kyselina;
2-[ 4- [ ((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6amidino-l-etyl-2-indolyl)propiónová kyselina;
- 8 2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl] -3-(6amidino-l-etyl-2-indolyl)propiónová kyselina a
2-[4-(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-letyl-2-indolyl)propiónová kyselina
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podlá vynálezu je v podstate možné pripravovať napríklad spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme. Podlá tejto schémy sa nitril všeobecného vzorca 3 nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R5OH, v prítomnosti halogenovodíka. Vzniknutý imidát všeobecného vzorca 4 sa nechá reagovať s amoniakom, za vzniku aromatického amidínového derivátu všeobecného vzorca la.
X-(CHa)n-Y
X-(CH,)„-Y (3) ( 4)
A-fVx-ccH^-Y
R:
R*
π η q a
V hore uvedených vzorcoch majú R , R , R ,-R , n, A, X,
Y a zvyšok vzorca hore uvedený význam a R5 predstavuje alkylskupinu.
Nasleduje podrobný opis hore uvedenej reakčnej sekvencie. Reakcia nitrilu všeobecného vzorca 3 s alkoholom všeobecného vzorca R5OH sa môže napríklad vykonávať tak, že sa na tento nitril pôsobí ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca R^OH s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, propanol apod., v prítomnosti halogenovodíka, ako je chlorovodík, bromovodík apod. Keď je to potrebné, môže sa použiť rozpúšťadlo, ktoré sa napríklad volí zo súboru zahŕňajúceho alifatické étery, ako je dietyléter apod., halogénované uhíovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán apod., aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén apod. a ich zmesi. Reakcia sa obyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -20 do 60eC počas 3 až 220 hodín. Prednostne sa reakcia môže uskutočňovať pri teplote od -8 do 30 °C, počas 10 až 96 hodín, v prítomnosti nadbytku metanolu alebo etanolu, pri použití halogénovaného uhíovodíkového rozpúšťadla, ako je chloroform alebo dichlórmetán.
Reakcia takto získaného imidátu všeobecného vzorca 4 s amoniakom sa môže uskutočňovať tak, že sa na tento imidát pôsobí amoniakom v rozpúšťadle alebo zmesovom rozpúšťadlovom systému, ako napríklad alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je etanol, propanol apod., alifatickom étere, ako je dietyléter apod., halogénovanom uhlovodíku, ako je chloroform apod. aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén apod., N,N'-dimetylform amide alebo dimetylsulfoxide. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote od -10 do 140’C počas 0,5 až 200 hodín, prednostne pri teplote od -8 do 30 ’C počas 10 až 96 hodín, v prítomnosti etanolu.
Pokial nitril všeobecného vzorca 3, ktorý sa používa ako východisková látka, obsahuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu, táto karboxylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina sa esterifikuje vytvorením imidátu alebo transesterifikációu pri použití alkoholu všeobecného vzorca R5OH, ktorý slúži ako reakčná zložka. S ohladom na to, že teda karboxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca la, získanej pri tejto reakcii, bude esterifikovaná, je potrebné podrobil; zlúčeninu všeobecného vzorca la hydrolýze, pokial sa má získať aromatický amidínový derivát s volnou karboxylovou skupinou.
Hydrolýza sa môže uskutočňovať: tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca la pôsobí vo vodnom roztoku anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková kyselina sírová apod. alebo organickou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová apod., pri teplote v rozmedzí od -10°C do teploty spätného toku, prednostne pri teplote od -5°C do teploty spätného toku, počas od 0,5 do 550 hodín, prednostne od 0,5 do 350 hodín.
Pokial zlúčenina všeobecného vzorca la obsahuje skupinu, ktorá je náchylná k hydrolýze pôsobením silnej kyseliny, prednostne sa pred uskutočnením hydrolýzy amidinoskupina chráni vhodnou chrániacou skupinou, ako je terc.butoxykarbonyl apod. a potom sa vykoná hydrolýza esteru za bázických podmienok a nasledujúce odštiepenie chrániacej skupiny. Ochrana amidinoskupiny sa môže vykonať: reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la s 2-(terc.butoxykarbonyloxyimino)2-fenylacetonitrilom vo vode, metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dioxáne, acetóne alebo ich zmesi, v prítomnosti bázy, ako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecén apod. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od 0 do 50’C, prednostne 5 až 30’C, počas 0,5 až 48 hodín, prednostne 1 až 24 hodín.
ii Hydrolýza esteru takto chránenej zlúčeninya nasledujúce odštiepenie chrániacej skupiny sa môže uskutočňovať tak, že sa na chránenú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom hydroxidu sodného alebo draselného a potom kyselinou chlorovodíkovou vo vode alebo rozpúšťadle obsahujúcom vodu, ako je etanol, metanol, tetrahydrofurán, dioxán apod. Hydrolýza esteru sa môže uskutočňovať pri teplote od 0 do 50°C, prednostne od 5 do 30°C, počas 0,5 až 48 hodín, prednostne od 1 do 24 hodín. Odštepovanie chrániacej skupiny sa môže uskutočňovať pri teplote od 0 do 60‘C, prednostne pri 25 “C, v priebehu 0,5 až 24 hodín, prednostne 1 až 6 hodín.
Pokial sú v zlúčenine všeobecného vzorca la viazané k atómu uhlíka v skupine A dve alkoxykarbonylové skupiny, môže sa hydrolýza a dekarboxylácia uskutočňovať súčasne, podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
hore uvedený význam a každý zo symbolov 1 a m predstavuje číslo 0 alebo 1.
- 12 Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vodnom roztoku anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. alebo organickej kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová apod., pri teplote v rozmedzí od -20°C do teploty spätného toku, prednostne od -5 °C do teploty spätného toku, v priebehu 0,5 až 500 hodín, prednostne 0,5 až 350 hodín.
Pokial sa má ako zlúčenina všeobecného vzorca 1 podlá vynálezu vyrobit zlúčenina všeobecného vzorca le, ktorá obsahuje imidoylskupinu, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca ld, obsahujúca primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu v skupine Y, nechať reagovať s imidátovou zlúčeninou všeobecného vzorca 5 spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme.
R4 (ld)
(le)
V hore uvedených vzorcoch Y predstavuje rôzne skupiny uvedené pri definícii symbolu Y, ktoré obsahujú ako substituent primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, Y2 predstavuje rôzne skupiny uvedené pri definícii symbolu Y, ktoré obsahujú 6 7 ako substituent imidoylskupinu, každý zo symbolov R a R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo fenylskupinu a R8 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo benzylskupinu, pričom R1, R2, R3, R4, n, A, X a skupina vzorca
majú hore uvedený význam. '
Táto reakcia sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca ld pôsobí ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom imidátovej zlúčeniny všeobecného vzorca 5, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., vo vode alebo rozpúštadle alebo rozpúštadlovom systému ako napríklad alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je etanol, propanol apod., alifatickom étere, ako je dietyléter apod., halogénovanom uhlovodíku, ako je chloroform apod., N,N'-dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote od -20 do 70°C počas 1 minúty až 168 hodín, prednostne pri teplote od -10 do 40°C počas od 1 minúty do 72 hodín, v prítomnosti etanolu.
Pokiat imidoylzlúčenina všeobecného vzorca le obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, môže sa táto alkoxykarbonylová skupina hydrolyzovat na karboxyskupinu.
Táto hydrolýza sa môže uskutočňovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca le pôsobí vo vodnom roztoku anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. alebo organickou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová apod., pri teplote v rozmedzí do -10°C do teploty spätného toku, prednostne od -5 °C do teploty spätného toku, počas 0,5 až 550 hodín, prednostne od 0,5 do 350 hodín.
Keď pri spôsobu podía vynálezu obsahuje látka substituent, ako je karboxyskupina, aminoskupina apod., prednostne sa táto funkčná skupina chráni pred vykonaním potrebných reakcií a
- 14 potom sa chrániaca skupina odštiepi. Na druhej' strane, tvorba amidínu, imidátu apod. môže prebiehať bez chránenia takých funkčných skupín. V takom prípade sa primárne alebo sekundárne aminoskupiny chránia skupinami, ako sú terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, trifenylmetyl apod.
Okrem toho, alkoxykarbonylsubstitovanú zlúčeninu je napríklad možné získať spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme tak, že sa po vytvorení amidínu alebo imidátu vykoná hydrolýza esteru, ktorá je prípadne nasledovaná reesterif ikáciou:
O(CHi),COOR’
NC
(CH,)
X-(CHz)„-Y (6)
1) β’ΟΚ/Η*·
2) OH (CH,) pCOOH
HN
Rs0
Z—3—(CH,),—í
X-(CK,)„-Y (7)
NH:
HN
HzN
V
(CH:) pCOOH10 (if)
HN\
HjH' % (CH,)í
X-(CnJ„-Y (lc)
V hore uvedených vzorcoch Ry predstavuje n
nižšiu alkylskupinu, R predstavuje nižšiu atóm vodíka alebo alkylskupinu a p predstavuje celé číslo s hodnotou 1 alebo'2, pričom R5, n, X, Y a skupina vzorca
majú hore uvedený význam.
Pri tomto postupu sa nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca 6 nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R5OH v prítomnosti halogenovodíka a výsledná imidát-esterová zlúčenina sa hydrolyzuje bázou, za vzniku derivátu imidát-karboxylová kyselina všeobecného vzorca 7, ktorý sa následne nechá reagovať s amoniakom, za vzniku aromatickej zlúčeniny, substituovanej amidinoskupinou, všeobecného vzorca lf. Esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca lf sa získa zlúčenina všeobecného vzorca lg.
Reakcia nitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca 6 s alkoholom všeobecného vzorca R5OH sa môže napríklad uskutočňovať tak, že sa na tento nitril pôsobí ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca R5OH s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, propanol apod., v prítomnosti halogenovodíka, ako je chlorovodík, bromovodík apod. Keď je to potrebné, môžu sa použiť rozpúšťadlá alebo ich zmesi, ktoré sa napríklad volia zo súboru zahŕňajúceho alifatické étery, ako je dietyléter apod., halogénované uhlovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán apod., aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén apod. Reakcia sa obyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -10 do 60°C počas 3 až 120 hodín. Prednostne sa reakcia môže uskutočňovať pri teplote od -8 do 30eC, počas 10 až 96 hodín, v prítomnosti nadbytku metanolu alebo etanolu, pri použití halogénovaného uhlovodíkového rozpúšťadla, ako je chloroform alebo dichlórmetán. Po skoncentrovaní a vysušení výslednej reakčnej zmesi sa na zvyšnú pevnú látku pôsobí roztokom silnej alkálie, aby došlo k neu16 tralizácii a hydrolýze esteru. Tak sa získa derivát imidátkarboxylová kyselina všeobecného vzorca 7. Reakcia sa môže obyčajne uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od -10 do 60°C, počas od 0,2 do 5 hodín, prednostne pri teplote od 0 do 25°C, počas od 0,5 do 2 hodín, vo vodnom roztoku hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného.
Reakcia takto získaného derivátu imidát-karboxylová kyselina všeobecného vzorca 7 s amoniakom sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa na derivát všeobecného vzorca 7 pôsobí chloridom amónnym, amoniakom alebo ich zmesou v rozpúšťadle alebo ich zmesi. Tieto rozpúšťadlá sa napríklad volia zo súboru zahŕňajúceho alkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je etanol, propanol apod., alifatické étery, ako je dietyletér apod., halogénované uhlovodíky, ako je chloroform, apod., aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén apod., N,N'-dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Reakcia sa obyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -10 do 140°C počas 0,5 až 200 hodín. Prednostne sa reakcia môže uskutočňovať pri teplote od -8 do 30“C, počas 10 až 96 hodín, v prítomnosti etanolu.
Esterifikácia amidinozlúčeniny všeobecného vzorca lf sa môže napríklad uskutočňovať reakciou tejto zlúčeniny s tionylhalogenidom napríklad tionylchloridom, tionylbromidom apod. v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je etanol, propanol apod. Reakcia sa môže obyčajne uskutočňovať pri teplote od teploty 0°C do teploty spätného toku, v priebehu 10 minút až 36 hodín, prednostne pri teplote v rozmedzí od 10 do 60°C, v priebehu 10 minút až 24 hodín.
Kryštalizácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podlá vynálezu sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa po skončení reakcie pôsobí na vzniknutý reakčný roztok silne bázickou ionexovou živicou v hydroxylovom cykle alebo hydroxidom sodným, hydroxidom draselným apod., v množstve, ktorým sa počet adovaných solí prednostne upraví na jedna. Na výsledný roztok sa pri teplote od -10 do 30 °C, prednostne od 0 do 25°C pôsobí vodou alebo rozpúšťadlom, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, acetón apod. alebo ich zmesou, prednostne zmesou, etanolu a vody.
Takto získané aromatické amidínové deriváty všeobecného vzorca 1 alebo ich soli majú špecifickú a výbornú schopnosť inhibovat FXa a sú užitočné ako antikoagulačné činidlá a ako preventívne činidlá a terapeutické činidlá vhodné na liečbu trombózy a embólie. Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sú schopné prejavovať svoj účinok aj pri orálnom podávaní, môžu sa podávať ako orálne, tak parenterálne. Pri podávaní sa môže dávka zlúčenín podlá vynálezu meniť, v závislosti od symptómov, veku, hmotnosti a iných parametrov konkrétnych pacientov V prípade orálneho podávania dospelým býva vhodná dávka zlúčenín podlá vynálezu v rozmedzí od 5 do 1 000 mg/deň, prednostne 10 až 500 mg/deň. Ako príklady vhodných dávkovacích foriem je možné uviesť tablety, kapsuly, prášky, granuly apod Tieto liekové formy je možné vyrábať obvyklými spôsobmi, pri použití bežných pomocných prísad, ako sú plnidlá, mazadlá, spojivá apod. V prípade parenterálneho podávania sa môže zlúčenina aplikovať vo forme subkutánnych injekcií, intravenóznych injekcií alebo intravenóznych infúzií, v dávke od 0,1 do 100, prednostne od 0,5 do 30 mg/deň (u dospelých).
S ohladom na to, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú vysokú antikoagulačnú účinnosť, ktorá je založená na výbornej účinnosti pri inhibícii FXa, nereagujú s krvnými doštičkami a môžu sa aplikovať v prípade rôznych chorôb vyvolaných trombózou alebo embóliou, ako sú mozgová mŕtvica, mozgové trombózy, mozgové embólie, transientná cerebrálna ischemická choroba (TIA), infarkt myokardu, nestabilná angína, plúcny infarkt, píúcne embólie, Bergerova choroba, trombóza hlbokých žíl, syndróm disseminovanej intravaskulárnej koagulácie, tvorba trombov po operácii, pri ktorej sa implantujú umelé cievy alebo ventily, perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) alebo perkutánna transluminálna koronárna rekanalizácia (PTCR), obštrukcie po recirkulácii krvi, tvorba trombov v priebehu mimotelného obehu apod.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálezu Majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom ohlade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady rozpracovania vynálezu
Referenčný príklad 1
Výroba (5-kyano-3-metyl-2-benzofuranylJmetyltrifenylfosfóniumchloridu
a) 13,31 g 2-acetyl-4-brómfenolu, 11,0 g etylbrómacetátu a 9,7 g bezvodého uhličitanu draselného sa počas 2 hodín varí pod spätným chladičom v 70 ml acetónu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a zvyšný filtrát sa skoncentruje a vysuší. Takto získaný zvyšok sa rozpustí v chloroformu, premyje vodou a vysuší a zbaví rozpúštadla. Získaný zvyšok sa premyje zmesovým rozpúšťadlom, ktoré obsahuje etanol a n-hexán a kryštály sa odfiltrujú. Tak sa získa 16,82 g etyl-(2-acetyl-4-brómfenyl)oxyacetátu, vo forme bezfarbých doštičkovitých kryštálov.
Teplota topenia: 66 až 68°C
b) 16,8 g etyl (2-acetyl-4-brómfenyl)oxyacetátu, získaného spôsobom opísaným v odseku a), sa rozpustí v 100 ml bezvodého etanolu, v ktorom bolo vopred rozpustených 1,2 g kovového sodíka a výsledný roztok sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú etanolom. Získa sa 5,3 g etyl 5-bróm-3-metyl-2-benzofuránkarboxylátu, vo forme bezfarbých jemných ihličkovitých kryštálov.
j
Teplota topenia: 96 až 97°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 8Hz), 2,54 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8Hz), 7,43 (2H), 7,73 (1H, s)
c) Zmes 4,9 g etyl 5-bróm-3-metyl-2-benzofuránkarboxylátu, získaného pódia odseku b), 2,0 g kyanidu meďného a katalytický účinného množstva síranu meďnatého v 40 ml N-metyl2-pyrolidónu sa v prúde dusíka 6 hodín zahrieva na 200°C. Po ochladení sa reakčný roztok naleje do vody a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Získaný filtrát sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou, skoncentruje a vysuší. Pri tom sa vyzrážajú kryštály. Tak sa získa 3,16 g etyl 5-kyano-3-metyl-2-benzofuránkarboxylátu, vo forme svetle hnedých kryštálov.
Teplota topenia: 156 až 158°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (3H, t, J = 8Hz), 2,60 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8Hz), 7,67 (2H), 7,99 (1H, s)
d) 3,1 g etyl 5-kyano-3-metyl-2-benzofuránkarboxylátu, získaného pódia odseku c), sa rozpustí v 60 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa za chladenia iadom pridá 2,1 g tetrahydrátu jodidu vápenatého, 0,63 g nátriumbórhydridu a katalytický účinné množstvo hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 2,1 g tetrahydrátu jodidu vápenatého a 0,63 g nátriumbórhydridu a potom sa zmes ďalších 18 hodín mieša pri teplote miestnosti.
Výsledný reakčný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla. Takto získaný zvyšok sa chromátografuje na stĺpci silikagélu, pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Tak ša získa 1,96 g prečisteného 2-hydroxymetyl-3-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,8 (1H, br), 2,28 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,52 (2H), 7,82 (1H, s)
e) 1,92 g 2-hydroxymetyl-3-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa d), sa pridá k 50 ml dietyléteru a k vzniknutej zmesi sa za chladenia íadom pridajú 3 kvapky pyridínu a 1,65 ml tionylchloridu. Výsledná zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa naleje do íadovej vody a extrahuje chloroformom. Výsledná organická vrstva sa premyje v ďalej uvedenom poradí vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, skoncentruje, a vysuší. Tak sa získa 1,68 g 2-chlórmetyl-3-metyl-5benzofuránkarbonitrilu.
f) Zmes 1,68 g 2-chlórmetyl-3-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía odseku e) a 3 g trifenylfosfínu sa refluxuje v xyléne počas 5 hodín. Potom sa zmes ochladí a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 3,63 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: > 270°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,0 (1,5H, s), 2,04 (l,5H, s), 6,09 (2H, d, J = 16Hz), 7,7 (18H, m)
Referenčný príklad 2
Výroba (5-kyano-3-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu
a) 12,15 g etyl 5-kyano-3-metyl-2-benzofuránkarboxylátu, získaného podlá odseku c) referenčného príkladu 1, sa rozpustí v 60 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 5 g hydroxidu sodného a 100 ml vody a výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri 30 až 40 ’C. Potom sa zmes ochladí ladom a jej hodnota pH sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 10,6 g 5-kyano-3-metyl-2-benzofuránkarboxylovej kyseliny, vo forme bezfarbých hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: (sublimácia pri 275 až 285’C) 1H-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 7,88 (2H), 8,44 (1H)
b) 10,64 g 5-kyano-3-metyl-2-benzofuránkarboxylovej kyseliny, získanej podlá stupňa a) a 2,5 g práškovitej medi sa pridá do 65 ml chinolínu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri 210’C. Potom sa pridá ladová voda a hodnota pH vzniknutej zmesi sa nastaví zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na 1,
Zmes sa extrahuje chloroformom a vzniknutá organická vrstva sa vysuší pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití toluénu, ako elučného činidla. Tak sa získa 6,89 g prečisteného bezfarbého 3-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu.
Teplota topenia: 73°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,26 (3H, d, J = 1,5Hz), 7,53 (3H), 7,85 (1H, s) t
c) 7,28 g 3-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía odseku b), sa rozpustí v 50 ml tetrachlórmetánu a roztok sa za mierneho ožiarovania varí pod spätným chladičom.
K výslednému reakčnému roztoku sa postupne pridá zmes obsahujúca 8,25 g N-brómsukcínimidu a 160 mg 2,2-azobisizobutyronitrilu. Zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, vyzrážané látky sa odfiltrujú a výsledný filtrát sa vysuší a odparí
Takto získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Získa sa 8,65 g zmesi (2 : 5) východiskovej látky, tzn. 3-metyl-5benzofuránkarbonitrilu a 3-bróm-metyl-5-benzofuránkarbonitrilu 8,65 g takto získanej surovej brómmetylzlúčeniny sa rozpustí v xyléne, k vzniknutému roztoku sa pridá 10 g trifenylfosfínu a vzniknutá zmes sa 20 minút zahrieva. Potom sa zmes ochladí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Tak sa získa 14,73 g titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: > 290°C 1H-NMR (CDC13) δ: 5,88 (2H, d, J = 16Hz), 7,0 až 8,0 (19H, m)
Referenčný príklad 3
Výroba (5-kyano-7-metoxy-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfónium chloridu
a) 10,0 g 5-bróm-2-hydroxy-3-metoxybenzaldehydu sa rozpustí v 39 ml N,N-dimetylformamidu a výsledný roztok sa zmieša s 11,9 g bezvodého uhličitanu draselného a mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutému reakčnému roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká 5,0 g chlóracetónu a potom sa zmes ďalšiu hodinu mieša pri teplote 80°C. Vzniknutý reakčný roztok sa zriedi etylacetátom a jeho hodnota pH sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Vzniknutá organická vrstva sa oddelí, vysuší a zbaví rozpúštadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli, čím sa získa 4,0 g 2-acetyl-5-bróm-7-metoxybenzofuránu.
Teplota topenia: 107 až 109°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,02 (1H),
7,39 (2H)
b) K 107,6 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pri teplote -5°C alebo nižšej prikvapká 26,8 g brómu. K vzniknutej zmesi sa dalej pomaly prikvapká 100 ml dioxánového roztoku, ktorý obsahuje 15,0 g 2-acetyl-5-bróm-7-metoxýbenzofuránu, získaného podía odseku a). Po skončení prikvapkávania sa teplota vzniknutej reakčnej zmesi postupne zvýši na 60° Č a zmes sa 30 minút mieša. Potom sa zmes ochladí a hodnota pH vzniknutého reakčného roztoku sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Roztok sa extrahuje etylacetátom a vzniknutá organická vrstva sa skoncentruje do sucha. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 5-bróm-7metoxy-2-benzofuránkarboxylová kyselina. Tieto kryštály sa suspendujú v 200 ml etanolu a k vzniknutej suspenzii sa za miešania pri teplote miestnosti prikvapká 10 ml tionylchloridu. Vzniknutý reakčný roztok sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí a neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. K neutralizovanému roztoku sa pridá voda a vylúčené kryštály sa odfiltrujú a prečistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 11,33 g etyl 5-bróm-7-metoxy-2-benzofuránkarboxylátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7 ,0Hz), 4,00 (3H, s),
4,43 (2H, q, J = 7Hz), 7,02 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,42 (1H, s)
c) Zmes 2,0 g etyl 5-bróm-7-metoxy-2-benzofuránkarboxylátu, získaného podía stupňa b), 1,26 g kyanidu medného,
100 ml N-metyl-2-pyrolidónu a katalytický účinného množstva síranu mednatého sa 2 hodiny mieša pri 180 až 190°C v prúde argónu. Potom sa reakčná zmes ochladí a k vzniknutému roztoku sa pridá zmes toluénu a etylacetátu (1 : 1) a voda, aby sa odstránili nerozpustné látky. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Vy24 zrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú etanolom. Získa sa 1,2 g etyl 5-kyano-7-metoxy-2-benzofuránkarboxylátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,06 (3H, s),
4,46 (2H, t, J = 7,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d)
d) 8,55 g etyl 5-kyano-7-metoxy-2-benzofuránkarboxylátu, získaného zo stupňa c), sa rozpustí v 250 ml tetrahydrofuránu. Po ochladení v íadovom kúpeli sa výsledný roztok zmieša s 13,74 g jodidu vápenatého (tetrahydrátu), 2,12 g nátriumbórhydridu a katalytického množstva hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti mieša počas 1,5 hodiny. Potom sa pridá 13,74 g jodidu vápenatého (tetrahydrátu) a 2,12 g nátriumbórhydridu a zmes sa ešte dalšiu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Hodnota pH vzniknutého reakčného roztoku sa za chladenia íadovým kúpeíom upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa extrahuje chloroformom, extrakt sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Takto spracovaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Získa sa 1,96 g 2-hydroxymetyl-7-metoxy-5-benzofuránkarbonitrilu.
Teplota topenia: 149 až 150°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,17 (1H, t, J = 6,1Hz), 4,02 (3H, s),
4,80 (2H, d, J = 6,1Hz), 6,71 (lH,s), 6,99 (1H, d, J =
1,3Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3Hz)
e) 5,0 g 2-hydroxymetyl-7-metoxy-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného zo stupňa d), sa rozpustí v 100 ml dietyléteru a a k vzniknutému roztoku sa prikvapká niekoíko kvapiek pyridínu. Potom sa zmes ochladí v íadovom kúpeli a k vzniknutému roztoku sa za miešania prikvapká 5,86 g tionylchloridu. Po skončení prikvapkávania sa teplota reakčnej zmesi postupne zvýši na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje dalšiu hodinu pri teplote miestnosti. V priebehu chladenia ladovým kúpelom sa k vzniknutému reakčnému roztoku pridá voda a vzniknutá organická vrstva' sa oddelí, premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla. Získa sa 2-chlórmetyl-7-metoxy-5-benzofuránkarbonitril. Takto získaná chlórmetylzlúčenina sa spolu s 9,67 g trifenylfosfínu 18 hodín varí pod spätným chladičom v 50 ml xylénu. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú Získa sa 10,54 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,89 (3H, s), 5,6 až 6,0 (2H, br)
Referenčný príklad 4
Výroba (5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)metyltrifenylfosfóniumchloridu
a) 8,13 g brómsalicylaldehydu sa rozpustí v 100 ml acetónu a k roztoku sa pridá 6,7 g bezvodého uhličitanu draselného.
K získanému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 5,0 g Ν,Ν-dimetyltiokarbamoylchloridu a v miešaní sa pokračuje počas 2 hodín. Výsledný reakčný roztok sa naleje do ladovej vody a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 9,2 g 5-bróm-2-[(N,N-dimetyltiokarbamoyl)oxy]benzaldehydu.
Teplota topenia: 141 až 143’C
IČ (KBr): 1690, 1596,1546, 1470, 1396 cm1 1H-NMR (CDC13) δ: 3,42 (3H, s), 3,47 (3H, s), 7,03 (1H, d,
J = 8,3HZ), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 a 2,2Hz), 8,01 (1H, d,
J = 2,2Hz)
b) 9,0 g 5-bróm-2-[ (Ν,Ν-dimetyltiokarbamoyl)oxy]benzaldehydu, získaného podía stupňa a) sa roztopí 10 minútovým zahrievaním v olejovom kúpeli s teplotou 210 až 220’C. Výsledný produkt sa rozpustí v 1 ml toluénu a k roztoku sa pridá 6 ml metanolu. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 4,0 g surového 5-bróm-2-[(N,N-dimetylkarbamoyl)tio]benzaldehydu.
Teplota topenia: 118 až 120“C
IČ (KBr): 1677, 1365, 1185 cm“1 1H-NMR (CDC13) δ: 3,09 (6H, s), 7,31 (IH, d, J = 9,6Hz),
7,70 (IH, dd, J = 9,6 a 1,8Hz), 8,14 (IH, d, J = 1,8Hz),
10,25 (IH, s)
c) 21,0 g 5-bróm-2-[ (N,N-dimetylkarbamoyl)tio]benzaldehydu sa rozpustí v 50 ml metyl-orto-formiátu. Výsledný roztok sa zmieša s 1,0 g p-toluénsulf onátu a 50 minút varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa vzniknutý roztok naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje benzénom. Oddelená organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla. Takto získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu, pridá sa k nemu 37 ml 2N hydroxidu sodného a zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom v prúde dusíka. Po ochladení sa hodnota pH reakčného roztoku nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1 a zmes sa extrahuje benzénom. Extrakt sa vysuší a zbaví rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 20 ml acetónu a vzniknutý roztok sa prikvapká pri teplote miestnosti k miešanej zmesi obsahujúcej 6,74 g chlóracetónu, 22,1 g bezvodého uhličitanu draselného a 150 ml acetónu. Po 30 minútach miešania sa vzniknutá reakčná zmes 30 minút varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa nerozpustné látky odfiltrujú a zvyšný filtrát sa skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Výsledný produkt sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 7,5 g 2-acetyl-5-brómbenzo[b]tiofénu.
Teplota topenia: 120 až 121°C
IČ (KBr): 1668, 1512, 1326, 1266 cm1 1H-NMR (CDC13) δ: 2,67 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d,
J = 1,8HZ)
d) K 5N vodnému roztoku hydroxidu sodného, ochladenému na -5 až O’C, sa za miešania prikvapká 5,4 ml brómu. K vzniknutej zmesi sa prikvapká pri teplote -5’C alebo nižšej 50 ml dioxánového roztoku 2-acetyl-5-brómbenzo[b]tiofénu, získaného v stupni c). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri 50’C. Za chladenia ladom sa hodnota pH výsledného reakčného roztoku upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou. Takto získané kryštály sa rozpustia v etylacetáte a vzniknutý roztok sa vysuší a skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú toluénom. Získa sa 6,6 g 5-brómbenzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny.
Teplota topenia: 238 až 241°C
IČ (KBr): 1671, 1554, 1518, 1443 cm“1 'H-NMR (CDC13) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,6 a 1,8Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,8Hz)
e) 6,4 g 5-brómbenzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny, získanej podía stupňa d), sa suspenduje v 250 ml etanolu.
K takto získanej suspenzii sa za chladenia íadovým kúpeíom a miešaní prikvapká 4,45 g tionylchloridu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Za chladenia íadom sa ďalej pridá po kvapkách 8,15 g tionylchloridu a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje a jeho pH sa nastaví prídavkom nasýteného vod28 ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 9Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 7,0 g etyl 5-brómbenzo-[b]tiofén-2-karboxylátu. Časť takto získanej zlúčeniny sa prekryštalizuje z metanolu. Získajú sa ihličkovité kryštály. '
Teplota topenia: 94 až 95°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0Hz, 7,54 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7,73 (1H, d, J =
8,8Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d)
f) 7,0 g etyl 5-brómbenzo[b]tiofén-2-karboxylátu, získaného podlá stupňa e) a 5,4 g kyanidu meďného sa suspenduje v 70 ml N-metyl-2-pyrolidónu a suspenzia sa mieša 2 hodiny za zahrievania na teplotu 200°C v prúde dusíka. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, nerozpustné látky sa odfiltrujú a výsledný filtrát sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú etanolom. Získa sa 5,02 g’etyl 5-kyanobenzo[b]tiofén-2-karboxylátu.
Teplota topenia: 138 až 139°C
IČ (KBr): 2232, 1728, 1262 cm1 1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,45 (2H, q, J =
7,0Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,0 a 1,8Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,08 (1H), 8,20 (1H)
g) K 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 4,92 g etyl 5-ky,anobenzo(b]tiofén-2-karboxylátu, získaného podlá stupňa f) a potom 3,33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého. K takto získanej zmesi sa za chladenia a miešania pridá 1,0 g nátriumbórhydridu a katalytický účinné množstvo hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá dalšich 3,33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého a za miešania a chladenia ladom 1,0 g nátriumbórhydridu.
Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, opát sa k nej za miešania pridá 3,33 g tetrahydrátu jodidu vápenatého, a potom za chladenia ladom a miešania ďalší 1,0 g nátriumbórhydridu. Zmes sa ďalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a zbaví rozpúšťadla. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú zmesou benzénu a n-hexánu. Získa sa 4,0 g 2-hydroxymetylbenzo[b]tiofén-5-karbonitrilu.
Teplota topenia: 78 až 79°C
IČ (KBr): 3496, 2236, 1026 cm1 1H-NMR (CDC13) 5: 4,97 (2H, s), 7,26 (1H), 7,51 (1H, dd,
J = 8,3 a 1,8Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,03 (1H)
h) 4,0 g 2-hydroxymetylbenzo[b]tiofén-5-karbonitrilu, získaného podlá odseku g), sa rozpustí v 100 ml dietyléteru a k vzniknutému roztoku sa pridá 0,1 ml pyridínu. K takto získanému roztoku sa za miešania a chladenia ladom pridá 5 ml dietyléterového roztoku 5,5 g tionylchloridu a výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný roztok sa naleje do ladovej vody a extrahuje benzénom. Vzniknutá organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a skoncentruje do sucha. Takto získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml xylénu a k vzniknutému roztoku sa pridá 7,2 g trifenylfosfínu. Vzniknutá zmes sa 10 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa vyzrážané kryštály odfiltrujú. Získa sa 6,3 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 271 až 274°C (za rozkladu) 1H-NMR (CDC13) 5: 6,70 (2H, d, J = 15,1Hz), 7,30 až 8,10 (19H, m).
3Ó Referenčný príklad 5
Výroba (7-kyano-2-naftyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu
I
a) 11,0 g 7-metyl-2-naf.talénkarboxylovej kyseliny, vyrobenej spôsobom opísaným v Australian Journal of Chemistry (zväzok 18, strana 1351 až 1364, 1965) sa zmieša s 70 ml tionylchloridu a zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha a k získa-4D nému zvyšku sa za chladenia pridá 300 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom extrahuje etylacetátom. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a vysuší sa a zbaví rozpúšťadla. Tak sa získa 8,5 g 7-metyl-2-naftalénkarboxamidu vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 210 až 212°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,50 (3H, s), 7,4 až 8,5 (6H, m)
b) 8,0 g 7-metyl-2-naftalénkarboxamidu, získaného podía stupňa a) sa suspenduje v 100 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutej suspenzii sa ďalej pridá pri teplote miestnosti 100 ml tetrachlórmetánového roztoku 22,66 g trifenylfosfínu. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom 40 hodín pri 60°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa nerozpustné látky odfiltrujú a získaný filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. 28,35 g získaného zvyšku sa použije na stĺpcovú chromatografiu na silikagéli, pričom sa elúcia vykonáva zmesovým rozpúštadlovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 5,73 g 7-metyl-2-naftalénkarbonitrilu, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 134 až 136°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 7,4 až 8,2 (6H, m)
c) 5,7 g 7-metyl-2-naftalénkarbonitrilu, získaného podlá stupňa b), sa suspenduje v 100 ml tetrachlórmetánu. K suspenzii sa pridá 6,37 g N-brómsukcínimidu a 30 mg 2,2-azobisizobutyronitrilu. Zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a výsledný reakčný roztok sa zriedi dichlórmetánom, premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení a oddestilovaní rozpúšťadla sa získa 8,34 g 7-brómmetyl2-naftalénkarbonitrilu vo forme svetle žltých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 110 až 116°C 1H-NMR (CDC13) δ: 4,65 (2H, s), 7,55 až 8,28 (6H, m)
d) 8,34 g 7-brómmetyl-2-naftalénkarbonitrilu, získaného podlá stupňa c), sa rozpustí v 200 ml xylénu a k vzniknutému roztoku sa pridá 11,6 g trifenylfosfínu. Zmes sa za miešania 16 hodín varí pod spätným chladičom. K výslednému reakčnému roztoku sa pridá dietyléter a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 12,10 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) δ: 5,96 (2H, d, J = 15,3Hz), 7,1 až 8,0 (21H, m)
Referenčný príklad 6
Výroba (6-kyano-l-metyl-2-indolyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu
a) 1,5 g metyl 6-kyano-2-inndolkarboxylátu, získaného spôsobom opísaným v Liebigs Annalen der Chemie (1986, str.
438 až 455) sa rozpustí v 20 ml N,N-dimetylformamidu.
K vzniknutému roztoku sa za miešania a chladenia ladom pridá 320 mg 60% nátriumhydridu a výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa ďalej pridá 0,47 ml metyljodidu a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. K výslednému reakčnému roztoku sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú metanolom. Premyté kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi dichlórmetánu a metanolu. Získa sa 1,4 g metyl 6-kyano-l-metyl-2-indolkarboxylátu.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,92 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,38 (1H, br)
b) 5,7 g metyl 6-kyano-l-metyl-2-indolkarboxylátu, získaného podlá stupňa a), sa rozpustí v 120 ml tetrahydrofuránu.
Za chladenia ladovým kúpelom a miešania sa k tomuto roztoku pridá katalytický účinné množstvo hydrogenuhličitanu sodného, 5,6 g jodidu vápenatého a 1,8 g nátriumbórhydridu a potom sa vzniknutá zmes 5 hodín mieša. Výsledný reakčný roztok sa zmieša s ladovou vodou a kyselinou octovou, zo zmesi sa oddestiluje tetrahydrofurán a takto spracovaný roztok sa extrahuje etylacetátom a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje ä získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. K získanému reakčnému roztoku sa za chladenia ladom a miešania pridá po kvapkách 10 ml dichlórmetánového roztoku obsahujúceho 1 ml bromidu fosforitého. Vzniknutá zmes sa pri rovnakej teplote 2 hodiny mieša a potom sa ešte mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Takto spracovaný reakčný roztok sa zmieša s vodou, premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a vysuší. Získaná organická vrstva sa skoncentruje približne na polovinu pri zníženom tlaku, pridá sa k nej 15 g trifenylfosfínu a vzniknutá zmes . sa opäť varí 12 hodín pod spätným chladičom. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a tak sa získa 10,5 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (DSO-D6) δ: 3,33 (3H, s), 5,55 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,20 až 8,10 (18H, m)
Zlúčeniny opísané v nasledujúcich referenčných príkladoch 7 a 8 sa vyrobia podobným spôsobom ako zlúčenina podlá referenčného príkladu 6.
Referenčný príklad 7
Výroba (6-kyano-l-etyl-2-indolyl)metyl trif enylf osf óniumbromidu 1H-NMR (DMSO-D6) S: 1,01 (3H, t), 3,83 (2H), 5,57 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,70 - 8,00 (16H, m)
Referenčný príklad 8
Výroba [ l-(2-chlóretyl)-6-kyano-2-indolyl]metyltrifenylfosfóniumbromidu 1H-NMR (DMSO-dg) S: 3,40-3,80 (2H), 4,30-4,60 (2H), 5,60 (2H, d), 6,25 (1H, S), 7,10-8,00 (18H, m)
Referenčný príklad 9
Výroba 2-brómmetyl-5-benzotiazolkarbonitrilu
a) 28,0 g 5-bróm-2-metylbenzotiazolu sa rozpustí v 200 ml N-metyl-2-pyrolidónu a k vzniknutému roztoku sa pridá 13,8 g kyanidu meďného a katalytický účinné množstvo síranu meďnatého. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša a zahrieva na teplotu 180 až 190°C v prúde dusíka. Výsledný reakčný roztok sa naleje do vody a vzniknuté nerozpustné látky sa odfiltrujú. Oddelené nerozpustné látky sa zmiešajú so zmesou 22 ml etyléndiamínu a 50 ml vody a vzniknutá zmes sa dôkladne premieša. Po extrakcii benzénom sa výsledná organická vrstva premyje vodou, vysuší a zbaví benzénu destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa pre34 myje etanolom a tak sa získa 10,22 g 2-metyl-5-benzotiazolkarbonitrilu, vo forme svetle hnedých kryštálov.
Teplota topenia: 158 až 160°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,90 (3Η, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d)
b) 7,46 g 2-metyl-5-benzotiazolkarbonitrilu, získaného podlá stupňa a), sa rozpustí v 250 ml tetrachlórmetánu a roztok sa varí pod spätným chladičom za mierneho ožiarovania. Výsledný reakčný roztok sa postupne pridá k zmesi obsahujúcej 7,62 g N-brómsukcínimidu a 150 mg 2,2-azobisizobutyronitrilu a vzniknutá zmes sa 20 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, nerozpustné látky sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 2,18 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltých hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: 185 až 186°C 1H-NMR (CDC13) δ: 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,34 (1H, d)
Referenčný príklad 10
Výroba (6-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)metyltrifenylfosfónium-p-toluénsulfonátu
a) 10,0 g metyl 6-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxylátu sa pridá k 3,82 g 2,3-dihydropyránu. K zmesi sa pridá 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. K vzniknutej zmesi sa pridá 1,00 g 2,3-dihydropyránu a 3 kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej a nasleduje päťhodinové miešanie. Výsledná reakčná zmes sa zmieša s 100 ml dietyléteru, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (v uvedenom poradí) a vysuší. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa vo forme žltého oleja získa 13,72 g metyl 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2naftalénkarboxylátu, vo forme žltého oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30-4,10 (4H, m),
3,86 (3H, s) 4,60 (1H, br), 7,10 (1H, d), 7,80-7,90 (2H, m)
b) 13,72 g metyl 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]-5,6,
7.8- tetrahydro-2-naftalénkarboxylátu, získaného podía odseku a), sa rozpustí v 180 ml metanolu. K roztoku sa pridá roztok 2,96 g hydroxidu sodného v 60 ml vody a výsledná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa výsledný reakčný roztok skoncentruje pri zníženom tlaku, zmieša s chloroformom a vodou a neutralizuje kyselinou octovou. Vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa vzniknutý zvyšok nechá vykryštalizovať z izopropyléteru. Získa sa 10,51 g 6-[(2-tetrahydropyrany1)oxymetyl]5.6.7.8- tetrahydro-2-naftalénkarboxylovej kyseliny.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,50 až 3,00 (13H, m), 3,30 až 4,00 (4H, m), 4,60 (1H, br), 7,16 (1H, d), 7,80 až 7,90 (2H, m)
c) 12,0 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxylovej kyseliny, získanej spôsobom pódia odseku b) a 4,1 g trietylamínu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a výsledný roztok sa ochladí na -15’C. K tomuto roztoku sa za miešania pridá 5,64 g izobutylesteru chlórmravčej kyseliny. Výsledný reakčný roztok sa 20 minút mieša pri rovnakej teplote a potom naleje do 200 ml iadovo chladného etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 140 g/l. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a filtrát sa odparí pri zní- 36 ženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití zmesového rozpúštadlového systému obsahujúceho n-hexán a etylacetát, ako elučného rozpúšťadla. Prečistený produkt sa nechá vykryštalizovať z izopropyléteru. Získa sa 7,20, g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamidu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,40-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (4H, m),
4.60 (1H, br), 6,10 (2H, br), 7,20 (1H, d), 7,50-7,70 (2H, m)
d) 150 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamidu, získaného spôsobom opísaným v stupni c), sa suspenduje v 60 ml dioxánu. Pridá sa 8,35 ml pyridínu a vzniknutá suspenzia sa ochladí na -8 až 0°C.
Potom sa k tejto suspenzii za miešania prikvapká 7,89 ml bezvodého trifluóracetátu. Výsledný reakčný roztok sa 30 minút mieša pri -5°C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Takto spracovaný reakčný roztok sa zriedi chloroformom a premyje najskôr vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vzniknutá organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získa sa 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyl)oxymetyl]
5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarbonitrilu, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,50 až 3,00 (13H, m), 3,30 až 4,00 (4H, m),
4.61 (1H, br), 7,05 až 7,50 (3H, m)
e) 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyloxymetyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu. Potom sa pridá 100 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a vzniknutá zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakčný roztok sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje.
Takto získaný zvyšok sa rozpustí v chloroformu a roztok sa premyje vodu a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
Vzniknutá organická vrstva sa vysuší a zbaví -rozpúšťadla destiláciou. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu a tak sa získa 5,26 g 6-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetrahydro2-naftalénkarbonitrilu, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 83 až 85°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,30 až 3,00 (7H, m), 3,64 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,05 až 7,50 (3H, m)
f) 15, 0 g 6-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarbonitrilu, získaného podía stupňa e) a 30,5 g p-toluénsulfonylchloridu sa rozpustí v 150 ml pyridínu a vzniknutý roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa naleje do íadovej vody a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a potom izopropylalkoholom a vysušia. Získa sa 24,72 g bezfarbého 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-toluénsulfonyl)oxymetyl]-2-naftalénkarbonitrilu.
Teplota topenia: 100 až 102°C ^-H-NMR (CDC13) δ: 1,20-3,80 (7H, m), 2,47 (3H, s) , 4,00 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,30-7,50 (4H, m),
7,80 (2H, d)
g) 24,00 g 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-toluénsulfonyl)oxymetyl]-2-naftalénkarbonitrilu sa zmieša s 18,38 g trifenylfosfínu a zmes sa 15 hodín zahrieva na teplotu 130 až 140°C v uzatvorenej nádobe. Vzniknutý reakčný produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi acetónu a n-hexánu. Získa sa 23,3 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltého prášku.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,40-2,90 (7H, m), 2,27 (3H, s), 3,60-3,90 (2H, m), 6,80-7,30 (5H, m), 7,40-8,00 (17H, m)
Referenčný príklad 11
Výroba (6-kyano-2-naftyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu
a) 6,11 g 6-metyl-2-naftalénkarbonitrilu sa rozpustí v 100 ml tetrachlórmetánu a vzniknutý roztok sa zmieša s 6,63 g N-brómsukcínimidu a 30 mg 2,2-azobisizobutyronitrilu. Zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom, k výslednému reakčnému roztoku sa pridá chloroform, roztok sa premyje vodou a vysuší Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa 7,07 g bezfarbého 6brómety1-2-naftalénkarbonitr ilu.
Teplota topenia: 134 až 137°C 1H-NMR (CDC13) δ: 4,65 (2H, s), 7,60-7,80 (2H, m), 7,80-8,00 (3H,m), 8,22 (1H, s)
b) 2,0 g 6-brómmetyl-2-naftalénkarbonitrilu, získaného v stupni a) a 2,77 g trifenylfosfínu sa rozpustí v 50 ml xylénu. Zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 3,31 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: > 270°C 1H-NMR (CDC13) δ: 5,93 (2H, d, J = 15,2Hz), 7,40 až 8,00 (21H, m)
Referenčný príklad 12 1
Výroba (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuránu
0,23 g p-toluénsulfónovej kyseliny sa pridá k 25 g (S)(-)-l,2,4-butántriolu a vzniknutá zmes sa mieša 5 minút pri 100°C a potom 10 minút pri 180 až 200°C. Výsledná reakčná zmes sa predestiluje a zachytí sa frakcie vriace pri 95 až
- 39 100°C za tlaku 4 kPa. Získa sa 16,2 g titulnej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,80 až 2,20 (2H, m), 3,76 (2H, d), 3,70 až 4,10 (2H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m)
Referenčný príklad 13
Výroba etyl 2—[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu
V 40 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,8 g etyl 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu, 1,74 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl3-hydroxypyrolidínu a 2,92 g trifenylfosfínu. K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 1,94 g dietylazodikarboxylátu a výsledná zmes sa 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou a vysuší. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 2,53 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho žltého oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, q, J =
7,0Hz), 5,00 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0Hz)
Zlúčeniny z referenčných príkladov 14 až 25 sa pripravia rovnakým spôsobom, ako zlúčenina podía referenčného príkladu 13.
Referenčný príklad 14
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej
Referenčný príklad 15
Výroba etyl 2-[4—[((3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej ^H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H, t, j = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,45-3,75 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0Hz). 4,9-5,1 (1H, br), 6,95 (2H, d J = 9,0Hz), 8,00 .
(2H, d J = 9,0Hz)
Referenčný príklad 16
Výroba etyl 2-[4-[((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl) metoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t), 1,47 (9H,s), 2,0 (4H, br), 3,37 (2H, br), 4,20 (3H, br), 4,43 (2H, q), 7,0 (2H, d),
7,95 (2H, d)
Referenčný príklad 17
Výroba etyl 2-[4-[((2S,4S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-karbamoyl
4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej 1H—NMR (CDC13) 5: 1,42 (3H, t, J =7,OHz), 1,48 (9H, s), 2,20-2,90 (2H, br), 3,64-3,90 (2H, br), 4,30-4,60 (1H, br), 4,42 (2H, q, J = 7,OHz), 5,06 (1H, br), 6,97 (2H, d, J =
9,0Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,0Hz)
Referenčný príklad 18
Výroba etyl 2-[4-[ ( ^S^Sj-l-terc.butoxykarbonyl^-dimetylkarbamoyl^-pyrolidinyl) oxy] fenyl ]-2-oxoacetá tu viskózny žltý olej 1H-NMR (CDC13) 6: 1,37-1,50 (12H, m), 1,96-2,30 (1H, m), 2,50-2,82 (1H, m), 2,90-3,15 (6H, br), 3,70 (1H, dd, J = 10,8 a 5,1Hz), 3,90-4,16 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,60-5,14 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,4Hz), 8,08 (2H, d,
J = 9,4Hz)
Referenčný príklad 19
Výroba etyl 2-[4-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-l-(terc.butoxy karbonylaminometyl) etoxy ] f enyl ] -2-oxoacetátu viskózny žltý olej 'LH-NMR (CDC13) δ: 1,00-1,70 (21H, br), 2,80-3,80 (4H, m), 4,20-4,60 (3H, m) 7,10 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,98 (2H, d, J =
8,3Hz)
Referenčný príklad 20
Výroba etyl 2-[4-[(l-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J = 6Hz), 1,49 (9H, s), 1,82,0 (4H, m), 3,2-4,0 (4H, m) 4,46 (2H, q, J = 6Hz), 4,6-4,8 (1H, m) 7,01 (2H, d, J =,9Hz), 8,04 (2H, d, J = 9Hz)
Referenčný príklad 21
Výroba etyl 2-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoetoxy)fenyl]-2oxoacetátu viskózny žltý olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0Hz, 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J = 5,4Hz), 4,12 (2H, kvintet, J = 5,4Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,04 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0Hz)
Referenčný príklad 22
Výroba etyl 2-[4-[(1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl) metoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,3 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,47 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 3,89 (2H, d), 4,10-4,25 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8Hz)
Referenčný príklad 23
Výroba etyl 2-[4-[((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2-pyro1idinyl)metoxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej ^H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t), 1,41 (9H), 1,81-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,05 (2H, br), 4,41'(2H, q), 4,70-5,00 (1H, m), 6,98 (2H, d) , 8,00 (2H, d),
Referenčný príklad 24
Výroba etyl 2-[4-t((2R,4S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-metyl4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu viskózny žltý olej ^H-NMR (CDC13) δ: 1,20-1,42 (6H, m), 1,47 (9H, s), 2,20-2,60 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 3,90-4,22 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,90-5,10 (1H, m), 6,95 (2H, d), 8,00 (2H, d)
Referenčný príklad 25
Výroba metyl 2-oxo-2-[4-((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]acetátu viskózny žltý olej
Referenčný príklad 26
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu
a) 27,7 g etyl 4-metoxyfenylacetátu a 34 ml diétylkarbonátu sa rozpustí v 150 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a k roztoku sa, v priebehu varu pod spätným chladičom, postupne pridá behom 1 hodiny 6,5 g nátriumhydridu. Zmes sa ďalšie 2 hodiny varí pod spätným chladičom a výsledný reakčný- roztok sa naleje do zmesi ladovej vody a kyseliny chlorovodíkovej a potom nasleduje extrakcia etylacetátom. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Takto získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Získa sa 26,7 g etyl 2-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)acetátu, vo forme svetle žltého oleja.
1H-NMR (CDC13) 5: 1,25 (6H, t, J = 7,OHz), 3,79 (3H, s),
4,20 (4H, q, J = 7,0Hz), 4,55 (1H, s), 6,88 (2H, d, J =
8,0Hz), 7,32 (2H, d J = 8,0Hz)
b) 5,8 g etyl 2-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenylJacetátu, získaného podlá stupňa a), sa rozpustí v 70 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na -40°C. K roztoku sa za miešania prikvapká 6,2 ml bromidu boritého rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Po skončení prikvapkávania sa roztok zahreje na teplotu miestnosti a 30 minút mieša. Výsledný reakčný roztok sa naleje do zmesi ladovej vody a kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa vzniknutá zmes extrahuje chloroformom. Výsledná organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 4,7 g etyl 2-etoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)acetátu, vo forme bezfarbého oleja.
^•H-NMR (CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,0Hz) , 4,22 (4H, q, J =
7,0Hz), 4,55 (1H, s), 5,66 (1H, br), 6,76 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0Hz)
c) V 150 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 4,7 g etyl 2etoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)acetátu, získaného podlá stupňa b), 6,58 g trifenylfosfínu a 4,7 g (3R)-l-terc.but45 oxykarbónyl-3-hydroxypyrolidónu. Potom sa za miešania k takto získanému roztoku pridá 4,37 g dietylazodikarboxylátu a v miešaní sa pokračuje dalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 4,0 g titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbého oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,1 (2H, br), 3,55 (4H, br), 4,20 (4H, q, J = 7,0Hz) 4,52 (1H,
S), 4,82 (1H, br), 6,82 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,OHZ)
Referenčný príklad 27
Výroba etyl 2-[4-[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v referenčnom príklade 26.
viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br), 3,40 (2H, br), 3,9 (1H), 4,20 (6H), 4,54 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0Hz)
Referenčný príklad 28
Výroba 2-etoxykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolín-2-yl)metoxy]fenyl Jacetátu
a) K 150 ml acetónu sa pridá 14,58 g etyl 2-etoxykarbonyl2-(4-hydroxyfenylJacetátu, 8,8 g brómacetonitrilu a 9,6 g bezvodého uhličitan draselného. Zmes sa refluxuje 5 hodín, nerozpustné látky sa odfiltrujú a filtrát sa za vákua skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 14,2 g etyl 2-[4-(kyanometoxy)fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu, vo forme bezfarbého oleja.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (6H, t, J = 8,0Hz), 4,22 (4H, q, J =
8,OHz), 4,58 (1H, s), 4,75 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,0Hz)
b) 14,2 g etyl 2-[4-(kyanometoxy)fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu, získaného zo stupňa a), sa rozpustí v zmesi obsahujúcej 20 ml etanolu a 150 ml dietyléteru. Vzniknutý roztok sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti za chladenia íadom a prefukovania prúdom chlorovodíka. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a tak sa získa 16,9 g hydrochloridu etyl 2-etoxykarbonyl 2—[4—(2-etoxy-2-iminoetoxy)fenylacetátu, v pevnej forme.
c) Za chladenia íadom a miešania sa 40 ml roztoku obsahujúceho 3,6 g etyl 2-etoxykarbonyl-2-[4-(2-etoxy-2-iminoetoxy) fenylacetátu, získaného podía odseku b), prikvapká k 10 ml etanolického roztoku 0,6 g etyléndiamínu a vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom refluxuje počas 0,5 hodiny. Po ochladení sa pH výslednej reakčnej zmesi nastaví do kyslej oblasti pomocou etanolu obsahujúceho kyselinu chlorovodíkovú v koncentrácii 130 g/1 a reakčná zmes sa skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a premyje dietyléterom. Potom sa výsledná vodná vrstva zalkalizuje na pH 9 až 10 prídavkom zriedeného vodného hydroxidu sodného a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Tak sa získa 1,83 g titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 72 až 110° C (postupný prechod do kvapalného stavu)
FAB MS (m/z): 335 (M+ + 1) XH-NMR (CDC13) δ: 1,23 (6H, t, J = 8,OHz), 3,62 (4H, s),
4,10 (4H, q, J = 8,0Hz), 4,52 (1H, S ), 4,68 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 10,0Hz), 7,26 (2H, d, J = 10,0Hz)
Referenčný príklad 29
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranylJpropionátu
a) 3,12 g etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidxnyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutému roztoku sa pridá 4,65 g (5-kyano2-benzorufuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu. K takto získanému roztoku sa pridá 400 mg 60% nátriumhydridu. K výslednej zmesi sa za miešania prikvapkajú 3 ml etanolu a potom sa zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakčný roztok sa neutralizuje 10% roztokom kyseliny citrónovej, extrahuje etylacetátom, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 3,1 g etyl 2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofurány1)akrylátu, vo forme viskózneho oleja, ktorý je tvorený zmesou E- a Z-formy. Časť takto získanej zlúčeniny sa rozdelí na E-formu a Z-formu.
E-forma (menej polárna):
1H-NMR (CDC13) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6Hz) 1,49 (9H, s), 1,70-2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,30 (2H, q, J =
7,6Hz), 4,92 (1H, br), 6,62 (lH, s), 6,94 (2H, d, J =
9,0Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0Hz) 7,38 (1H, d, J = 8,6Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Z-forma:
^H-NMR (CDC13) S: 1,10-1,60 (12H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,92 (1H, br),
6,76 (1H, s), 6,81, (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,31-7,60 (2H), 7,85 (1H, s)
b) 3,1 g etyl 2—[4—C((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)akrylátu, získaného podlá stupňa a), sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadle, ktoré sa skladá z 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml etanolu.
K tomuto roztoku sa pridá 700 mg monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom (tento produkt bol vyrobený spôsobom opísaným v Angewandte Chemie, zv. 67, str. 785, 1955. Po katalytickej hydrogenácii za normálneho tlaku (6 hodín) sa katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát skoncentruje. Takto získaný zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli, pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 1,9 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,00-1,40 (3H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,,16 (1H, dd, J = 14,4 a 7,2Hz), 3,40-3,80 (5H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,94 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d,
J = 8,7Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, s)
Referenčný príklad 30
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu
a) 8,40 g (7-kyano-2-naftyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu a 5,0 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu sa suspenduje v zmesi 100 ml tetra49 hydrofuránu a 100 ml etanolu. K výslednej suspenzii sa za miešania pridá 2,51 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa oddestiluje rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografií na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 6,06 g etyl
2- [4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]3- (7-kyano-2-naftyl)akrylátu, vo forme zmesi E- a Z-formy. Časť takto získanej zlúčeniny sa rozdelí na E- a Z-formu.
E-forma:
Teplota topenia 104 až 106 °C (kryštalizácia z etanolu) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J - 7,3Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,31 (2H, q, J =
7,3Hz), 4,92 (1H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,93 (1H, s), 8,07, (1H, s)
Z-forma:
1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H), m), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,93 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,09 (lH,
S), 7,44 (2H, d), 7,60 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,88 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,18 (1H, s)
b) 6,06 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)akrylátu, získaného vo forme zmesi E- a Z-formy v hore uvedenom stupni a), sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadlovom systému, ktorý sa skladá z 80 ml tetrahydrofuránu a 80 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 2,0 g monohydrátu oxidu paládia na sírane barnatom. Katalytická hydrogenácia sa vykonáva za normálneho tlaku počas 3,5 hodiny a potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo oddestiluje. Takto získaný zvyšdk sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 6,24 g titulnej zlúčeniny, sčasti vo forme tuhej látky.
1H-NMR (CDC13) Í: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s) 2,00-2,33 (2H, m) 3,18 (1H, dd, J = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,65 (5H, m), 3,88 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,06 (2H, q, J =7,3Hz),
4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,13 (1H, S).
Zlúčeniny podlá referenčných príkladov 31 až 39 sa vyrobia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 30.
Referenčný príklad 31
Výroba etyl 2—[4—[((3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 a 6,8Hz),
3,40-3,70 (5H, m), 3,88 (1H, br), 4,06 (2H, q, J = 7,3Hz),
4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 a 1,5Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,62 (1H, S), 7,77 (1H, d, J,= 8,8Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, s)
Referenčný príklad 32
Výroba etyl 2-[4-[(1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu
- 5Í 1H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,70-2,00 (4H, m), 3,00-4,10 (9H, m), 4,45 (IH, br), 6,80-8,10 (10H, m)
FAB MS (M/z): 418 (M+ +1)
Referenčný príklad 33
Výroba etyl 2-[4-[((2S,4S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-karbamoyl-4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl) propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,80 (2H, br), 3,16 (IH, dd, J = 14,4 a 7,2Hz), 3,404,50 (6H, m), 5,08 (IH, br) 5,80 (IH, br), 6,39 (IH, s), 6,76 (2H, d, J = 8,35Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,35Hz), 7,50 (2H, S), 7,80 (IH)
Referenčný príklad 34
Výroba etyl 2-[4-[((2S,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-dimetylkarbamoyl-4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzof urány 1 )propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,90-2,30 (IH, br), 2,40-2,80 (IH, br), 2,98 (IH, s), 3,10-4,23 (7H, m), 4,40-5,00 (2H, br), 6,38 (IH, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,35Hz), 7,45 (2H, s), 7,76 (IH, s)
Referenčný príklad 35
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-3-(5-kyano-3-metyl-2-benzofuranyl)propionátu viskózny olej LH-NMR (CDC13) S: 1,16 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,02 (3H, s),
2,1 (2H, br), 3, (1H, br) 3,6 (5H, br), 4,1 (3H, m), 4,85 (1H, br), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,46 (2H), 7,7 (1H, s)
Referenčný príklad 36
Výroba etyl 2-[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-3-(5-kyano-7-metoxy-2-benzofuranylJpropionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ:1,17 (3H, t, J = 7Hz), 1,46 (9H, s), 2,002,30 (2H, m), 3,6 (1H, dd, J = 14,5 a 7,4Hz), 3,40-3,76 (5H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 4,02 (3H, s), 4,70-5,00 (1H, br),
6,37 (1H, S), 6,80 (2H, d, J = 8,75Hz), 6,95 (1H, d, J =
1,3Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,3Hz)
Referenčný príklad 37
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidiny1) oxy]fenyl]-3-(5-kyano-3-benzofuranyl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) 6: 1,14 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,12 (2H, br), 2,90-4,00 (7H, in), 4,08 (2H, q), 4,84 (1H, br), 6,85 (2H, d)
7,2 (2H, d), 7,41 (1H, s), 7,50 (2H), 7,72 (1H)
Referenčný príklad 38
Výroba etyl 2-[4-[ ((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-naftyl)propionátu 1H-NMR (CDC13) S: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 4,08 (2H, q), 4,85 (1H, br),6,80-8,20 (10H, m)
Referenčný príklad 39
Výroba etyl 2-[4-[(1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)metoxy]fenyl3-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu 1H-NMR (CDC13) 5: 1,01 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,1-1,2 (2H, m),
1,39 (9H, s), 1,68-1,76 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,78 (2H, d),, 3,9-4,1 (5H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,85 (2H,ď,
J = 8,3Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,44 (1H, s)
Referenčný príklad 40
Výroba etyl ( + )-2-[4-[ ((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu a etyl (-)-2[ 4-1 ( ( 3S) -1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] -3, I (7-kyano-2-naftyl)propionátu
2,0 g etyl 2-[4-[ ((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu sa za zahrievania rozpustí v 10 ml etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dvakrát prekryštalizujú z etanolu. Získa sa 640 mg etyl (+)-2-[4-[((3S)-l-terc.
butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl] -3- (7-kyano-2-naftyl)propionátu.
Teplota topenia: 132 až 133,5°C [a]24D = + 117,4° (c = 1,008, CHC13) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 a 6,8Hz), 3,403,70 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m)
4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,55 (lH, d, J = 8,3Hz), 7,63 (1H, S), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (1H, S)
HPLC:
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpúšťadlo: izopŕopylalkohol : n-hexán = 15 : 85 (obj emovo).
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min Teplota kolóny: 25°C Retenčný čas: 31,37 min
Filtrát sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi n-hexánu a etanolu. Získané kryštály sa prekryštalizujú z rovnakého zmesového rozpúštadlového systému Získa sa 80 mg etyl (-)-2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu.
Teplota topenia: 82,5 až 85,0’C [a]24D = - 85,0° (C = 0,53, CHC13) ^-H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 a 6,8Hz), 3,40-3,66 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d,
J = 8,8Hz), 7,20-7,30 (2H, m) 7,42 (1H, d, J - 8,3Hz) 7,56 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (1H, s)
HPLC: '
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpúšťadlo: izopropylalkohol : n-hexán = 15 : 85 (obj emovo).
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min Teplota kolóny: 25’C Retenčný čas: 23,22 min
Referenčný príklad 41
Výroba etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-metyl3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
1,8 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu sa rozpustí v 28 ml kyseliny mravčej a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri 70 °C. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha a získaný zvyšok sa rozpustí v 8 ml kyseliny mravčej.
K roztoku sa pridá 0,29 ml 37% formaldehydu a zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá chloroform, jej pH sa nastaví vodným amoniakom na 10 až 11 a výsledná organická vrstva sa oddelí a vysuší. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,07 g titulnej zlúčeniny v olejovitej forme.
- 56 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, S), 2,00-4,00 (7H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,60-4,90 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8Hz),
7,21 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,47 (2H, s), 7,77 (lH,s) ,
Referenčný príklad 42
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]3-(5-kyano-2-benzofuranylJpropionátu
2,3 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu sa rozpustí v 3 ml anizolu. K roztoku sa pridá za chladenia íadom 25 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje na pH 10 až 11 prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom a extrakt sa vysuší.
K výslednej organickej vrstve sa pri teplote miestnosti pridajú 2 ml trietylamínu a potom 555 mg acetylchloridu a potom sa zmes pri rovnakej teplote 0,5 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa chromátografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného rozpúštadla. Získa sa 1,8 g titulnej zlúčeniny.
^H-NMR (CDC13) δ:1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,04 (l,5H) 2,08 (1,5H), 3,14 (1H, dd, J = 15,1 a 3,6Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 4,70-5,04 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,60-6,92 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,47 (2H, s), 7,77 (1H, s)
Referenčný príklad 43
Výroba etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-dimetylkarbamoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
- 57 2,3 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu sa rozpustí v 3 ml anizolu. K roztoku sa pridá za chladenia íadom 25 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje na pH 10 až 11 prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom a extrakt sa vysuší. K výslednej organickej vrstve sa pri teplote miestnosti pridajú 2 ml trietylamínu a potom 760 mg N,N-dimetylkarbamoylchloridu a potom sa zmes pri rovnakej teplote 1 hodinu mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 1,7 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC1,3) S: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,9-2,20 (2H, m),
2,86 (6H, s) 3,14 (1H, dd, J = 16,0 a 7,2Hz), 3,30-4,50 (8H m), 4,72-4,96 (1H, br), 6,41 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (lH,s)
Referenčný príklad 44
Výroba etyl 2-(4-acetoxyfenyl)-2-oxoacetátu
7,25 g etyl 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu sa rozpustí v 15 ml pyridínu, k roztoku sa pridajú 4 ml acetanhydridu a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakčný roztok sa naleje do vody a zmes sa extrahuje dietyléterom. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou a skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v benzéne a roztok sa skoncentruje. Získa sa 8,3 g titulnej zlúčeniny v olejoví tej forme.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t), 2,32 (3H, s), 4,43 (2H, q), 7,29 (2H, d), 8,01 (2H, d)
Referenčný príklad 45
Výroba etyl 3-(5-kyano-2-berizofuranyl)-2-(4-hydroxyfenyl)propionátu
a) 15,93 g (5-kyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu a 8,29 g etyl 2-(4-acetoxyfenyl)-2-oxoacetátu sa rozpustí v zmesovom roztoku 80 ml tetrahydrofuránu a 80 ml etanolu. K získanému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 5,34 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa 18 hodín mieša pri rovnakej teplote. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa prečistí stĺpcovou1chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 11,28 g etyl 2-(4-acetoxyfenyl)-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)akrylátu vo forme svetle žltých kryštálov, ktoré sú tvorené zmesou E- a Z-formy.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,32 (3H, t), 2,36 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,30 (1H, s), 7,2 až 7,8 (8H, m)
b) 3,8 g etyl 2-(4-acetoxyfenyl)-3-(5-kyano-2-benzofuranyl )akrylátu, získaného podía stupňa a), sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadle obsahujúcom etanol a tetrahydrofurán. Výsledný roztok sa zmieša s 750 mg monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom a zmes sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 3,8 g etyl 2-(4-acetoxyfenyl )-3-( 5-kyano-2-benzof uranyl )propionátu.
- 59 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,25 (3H, s),
3,20 (1H, dd, J = 16,2 a 7,0Hz), 3,40-4,30 (4H, m), 6,50 (1H, S), 7,10 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz)
7,56 (2H, S), 7,86 (1H, s)
c) 8,1 g etyl 2-(4-acetoxyfenyl)-3-(5-kyano-2-benzofurány1Jpropionátu, získaného zo stupňa b), sa rozpustí v 100 ml etanolického roztoku amoniaku s koncentráciou amoniaku 15 % a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť pri teplote miestnosti. Potom sa vzniknutý reakčný roztok skoncentruje do sucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla.
Tak sa získa 5,62 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia 140 až 142’C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t), 3,0-4,0 (3H, m),4,1 (2H, q), 4,98 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,45 (2H), 7,75 (1H)
Referenčný príklad 46
Výroba etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu
a) V 150 ml acetónu sa suspenduje 20 g 5-brómsalicylaldehydu, 22,9 g 2-bróm-4-metoxyacetofenónu a 27,6 g bezvodého uhličitanu draselného. Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a výsledný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha. K zvyšku sa pridá voda a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Tieto kryštály sa premyjú vodou a prekryštalizujú z etanolu. Získa sa 14,02 g 5-bróm-2-(4-metoxybenzoyl)benzofuránu, vo forme bezfarbých hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: 143 až 146°C
IČ (KBr): 1644, 1605, 1257 cm1 1H-NMR (DMSO-dg) 8:3,35 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9Hz) , 7,72 (3H, m), 8,0 až 8,2 (3H)
b) 15,0 g 5-bróm-2-(4-metoxybenzoyl)benzofuránu, získaného podía stupňa a) a 6,09 g kyanidu meďného sa suspenduje v Nmetyl-2-pyrolidóne a vzniknutá suspenzia sa 5 hodín mieša v prúde dusíka pri teplote 200 až 220°C. Po ochladení sa reakčný roztok zriedi chloroformom, nerozpustné látky sa odfiltrujú a získaný filtrát sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 6,60 g 2-(4-metoxybenzoyl)-5-benzofuránkarbonitrilu, vo forme hnedého prášku.
IČ (KBr): 2224, 1644 cm-1 1H-NMR (DMSO-d6) S: 3,30 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d, J =9Hz), 8,42 (1H, s)
c) 1,85 g etyl dietylfosfonoacetátu sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 320 mg 60% nátriumhydridu a v miešaní sa pokračuje tak dlho, kým reakčný roztok nezostane číry. Po 10 minútach sa k tomuto reakčnému roztoku pridá 1,75 g 2-(4-metoxybenzoyl)-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa b) a vzniknutá zmes sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa vzniknutá reakčná zmes skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a dichlórmetánu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 1,78 g etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoxyfenyl)akrylátu, vo forme zmesi E- a Z-formy.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 6,32 (1H, s), 6,8 až 7,4 (5H, m), 7,56 (2H, S), 7,93 (1H, br)
d) 1,78 g zmesi E- a Z-formy etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl )-3-( 4-metoxyfenyl )akrylátu, získanej podlá hore uvedeného stupňa c), sa rozpustí v zmesi 6 ml tetrahydrofuránu a 20 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 200 mg 5% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru a zmes sa 1,5 hodiny katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 1,79 g etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoxyfenyl)propionátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2H, m),
3,78 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9Hz) , 7,24 (2H, d, J = 9Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H,S)
e) 1,79 g etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoxyfenyl )propionátu, získaného podlá stupňa d), sa rozpustí v ml bezvodého dichlórmetánu a roztok sa ochladí na -50°C.
K tomuto roztoku sa prikvapká 10 ml dichlórmetánového roztoku 1,36 ml tribromidu boritého. Vzniknutá zmes sa postupne, v priebehu 3 hodín, zahreje za miešania na teplotu miestnosti Potom sa reakčný roztok zriedi dichlórmetánom a výsledná organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po skoncentrovaní do sucha sa získa 1,34 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleja.
^H-NMR (CDC13) δ :1,15 (3H, t, J = 7Hz) , 2,9-3,3 (2H, m),
4,09 (2H, q, J = 7Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 6,15 (1H, br), 6,46 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,15 (2H, d, J = 9Hz), 7,42 (2H, s), 7,76 (1H, s)
- 62 Referenčný príklad 47
Výroba etyl 2-(2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl-5-hydroxybenzoátu
a) 4,87 g 2-formyl-5-metoxybenzoovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml chloroformu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridáva roztok difenyldiazometánu, pripraveného podlá postupu opísaného v Journal of the Chemical Society (Parkin I, str. 2030 až 2033, 1975) v zmesi benzénu a n-hexánu (1 : 1) tak dlho, kým sa reakčný roztok nezafarbí purpurovo červene. Výsledný reakčný roztok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 8,2 g dif eny lmetyl 2-formyl-5-metoxybenzoátu, vo forme viskózneho oleja.
^-H-NMR (CDC13) δ: 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 11,5 a 2,9Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (11H, m), 7,98 (1H, d, J = 11,5Hz), 10,45 (1H, s)
b) 6,0 g difenylmetyl 2-formyl-5-metoxybenzoátu, získaného podlá stupňa a) a 8,1 g (5-kyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 70 ml tetrahydrofuránu a 70 ml metanolu. K tomuto roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 2,91 g 1,8diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa 2 hodiny mieša pri rovnakej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 8,2 g difenylmetyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)vinyl]5-metoxybenzoátu, vo forme zmesi E- a Z-formy.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,84 (1H, s), 3,88 (3H, s), 6,20 až 8,28 (19H, m)
c) 8,2 g zmesi izomérov E/Z difenylmetyl 2-[2-(5-kyano-2benzofuranyl)vinyl)-5-metoxybenzoátu, získaného podía hore uvedeného stupňa b), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi, obsahujúcej 60 ml tetrahydrofuránu a 60 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 2,0 g oxidu paládia (monohydrátu) na sírane bárnatom a zmes sa za normálneho tlaku hydrogenuje Katalyzátor sa odfiltruje a výsledný filtrát sa skoncentruje Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 4,45 g 2-[2(5-kyano-2-benzofurány 1)etyl ] -5-metoxybenzoovej kyseliny.
Teplota topenia: 179 až 182’C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,90-3,42 (4H,m), 3,75 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 a 2,2Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,69 (2H, s), 8,06 (1H, s), 12,98 (1H, br)
FD MS (m/z): 321 (M+), 311, 283
d) 4,45 g 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoxybenzoovej kyseliny, získanej podía odseku c), sa rozpustí v 200 ml etanolu a roztok sa zmieša s 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a refluxuje 16 hodín. Po ochladení sa vzniknutý reakčný roztok neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etanol sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a potom prekryštalizuje z n-hexánu. Získa sa 4,11 g etyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]-5metoxybenzoátu vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 92 až 93°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,90-3,48 (4H, m) 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,41 (TH, s), 6,96 (1Η, dd, J = 8,7 a 2,6Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,48 (2H, s), 7,79 (1H, s)
e) 4,11 g etyl 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)étyl]-5metoxybenzoátu, získaného podlá stupňa d), sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na -78’C.
K získanému roztoku sa prikvapká 8,85 g bromidu boritého pri rovnakej teplote a zmes sa postupne zahreje na -5 až O’C a mieša počas 1 hodiny. Výsledný reakčný roztok sa naleje do ladovej vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Výsledná organická vrstva sa premyje 4N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Po vysušení organickej vrstvy sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 2,80 g titulnej zlúčeniny vo forme hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: 133 až 135°C ^•H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,96-3,50 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,45(1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,7 a 2,9Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,56 (2H, S), 7,84 (1H, s)
Referenčný príklad 48
Výroba etyl 2-[2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-hydroxyfeny1]acetátu
a) 2,0 g 2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoxybenzoovej kyseliny sa suspenduje v 10 ml benzénu a suspenzia sa zmieša s 1 ml tionylchloridu. Výsledná zmes sa zahrieva a refluxuje počas 1 hodiny. Po skoncentrovaní do sucha sa získa surový chlorid kyseliny.
Zmesový roztok obsahujúci 10 ml n-hexánového roztoku trimetylsilyldiazometánu s koncentráciou 100 g/l, 1,3 ml trietylamínu, 10 ml acetonitrilu a 10 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -5 °C. K tomuto roztoku sa ža miešania prikvapká 5 ml acetonitrilového roztoku surového chloridu kyseliny, vyrobeného hore uvedeným spôsobom. Vzniknutý reakčný roztok sa 48 hodín mieša pri 0°C a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri nízkej teplote pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel, ktorá sa skladá z 4 ml kolidínu a 4 ml benzylalkoholu a výsledný roztok sa 7 minút mieša v prúde dusíka pri 180°C. Vzniknutý reakčný roztok sa rozpustí v benzéne, zriedený roztok sa premyje 10% kyselinou citrónovou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 830 mg benzyl 2-[2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]-5-metoxyfenyl]acetátu.
Teplota topenia 127 až 128°c 1H-NMR (CDC13) S: 3,00 (4H), 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s),
5,13 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 a 1,3Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,30 (5H, s), 7,48 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,77 (1H, s)
b) 855 mg benzyl 2-[2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]5-metoxyfenyl]acetátu, získaného podía odseku a), sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na -50°C. K tomuto roztoku sa prikvapká 5 ml dichlórmetánového roztoku, ktorý obsahuje 1,75 g tribromidu boritého a potom sa postupne zvýši teplota na 15°C a zmes sa pri zvýšenej teplote 20 minút mieša. Výsledný reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Reakčný roztok sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozpustí v 30 ml etanolu. K roztoku sa pridajú 2 ml tionylchloridu a zmes sa l hodinu varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa re66 akčný roztok zriedi etylacetátom a výsledná organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Tak sa získa 680 mg titulnej zlúčeniny vo forme prášku.
Teplota topenia 84 až 86’C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,02 (4H), 3,59 (2H, s), 4,57 (2H, q, J = 7,OHz), 6,19 (1H, s), 6,41 (1H, s),6,55-6-84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,48 (2H, s),
7,77 (1H, s)
Referenčný príklad 49
Výroba etyl 5-kyano-2-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarboxylátu
a) 91,5 g (5-bróm-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfónium- , chloridu a 25 g p-anizaldehydu sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadle, ktoré obsahuje 180 ml tetrahydrofuránu a 180 ml etanolu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu 27,58 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a potom sa vzniknutá zmes 18 hodín mieša. Potom sa reakčný roztok skoncentruje a vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 32,8 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]benzofuránu vo forme jedného zo stereoizomérov.
Teplota topenia 190 až 194°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,9 (3H), 7,25 (1H, d, J = 17Hz), 7,31 (2H), 7,45 (2H, d), 7,62 (1H)
Filtrát získaný hore uvedeným spôsobom sa skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Získa
- 67 sa 22 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]benzofuránu vo forme druhého stereoizoméru.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,84 (3H, s), 6,35 (1H, d, J = 14Hz), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 14Hz), 6,9 (2H, d), 7,24 (2H), 7,3 (2H, d), 7,38 (1H)
b) 84 g zmesi obidvoch stereoizomérov 5-bróm-2-[2-(4-metoxy fenyl)vinyl]benzofuránu, získanej podlá stupňa a), sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa za chladenia ladom a miešania pridá 18,5 ml acetylchloridu a potom sa prikvapká 28,9 ml chloridu titaničitého. Výsledný reakčný roztok sa naleje do ladovej vody a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a zbaví rozpúštadla destiláciou. Získaný zvyšok sa suspenduje v étere a nerozpustné kryštály sa odfiltrujú. Získa sa'76 g 3-acetyl-5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]benzofuránu, vo forme jemných žltých ihlicovitých kryštálov (ako z E-, tak zo Z-formy vznikne rovnaký izomér).
Teplota topenia 163 až 165°C ^•H-NMR (CDC13) δ:2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95 (2H, d,
J = 10Hz), 7,4 (2H, m), 7,6 (2H, d, J = 10Hz), 7,65 (2H, S,), 8,08 (1H)
c) Zmes 20,7 g 3-acetyl-5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl] benzofuránu, získaného spôsobom opísaným v odseku b), g kyanidu meďného a 800 ml N-metyl-2-pyrolidónu sa v prúde dusíka 8,5 hodiny mieša pri 210 až 220°C. Výsledný reakčný roztok sa naleje do ladovej vody, vyzrážané látky sa odfiltrujú a získaný filtrát sa extrahuje etylacetátom. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a získaná organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúštadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Výsledný produkt sa premyje metanolom. Tak sa získa 7,82 g 3-acetyl-2-[2-(4metoxyfenyl)vinyl]-5-benzofuránkarbonitrilu vo forme jemných žltých kryštálov.
Teplota topenia 190 až 191°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,98 (2H, d,
J = 10Hz), 7,50 až 7,80 (6H, m), 8,36 (IH)
d) 7,8 g 3-acetyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného zo stupňa c), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 600 ml tetrahydrofuránu a 500 ml etanolu. K získanému roztoku sa pridá 900 mg monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom a zmes sa za normálneho tlaku katalytický hydrogenuje počas 3,5 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltruje a výsledný filtrát sa skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom a vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Takto získaný zvyšok sa premyje metanolom a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 5,47 g 3-acetyl-2-[2-(4metoxyfenyl)etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, vo forme bezfarbých hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: 130 až 131°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,4 (2H, m),
3,77 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 10Hz), 7,05 (2H, d), 7,57 (2H, S), 8,33 (IH)
e) 5,2 g hydroxidu sodného sa rozpustí v 30 ml vody a vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu 0°C alebo nižšiu.
K roztoku sa za miešania prikvapká 2,7 ml brómu a potom 40 ml dioxánového roztoku obsahujúceho 4,14 g 3-acetyl-2-[2-(4metoxyfenyl)etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa d). Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri 0°C a potom 1 hodinu za chladenia íadom. Výsledný reakčný roztok sa zmieša s vodou, jeho pH sa nastaví koncentrovanou kyselinou chloro69 vodíkovou na 2 a potom sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla Získa sa 1,44 g 5-kyano-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarboxylovej kyseliny.
Teplota topenia: 205 až 208 ’C (po prekryštalizovaní z metá nolu, jemné hranolovité kryštály) 1H-NMR (CDC13) δ: 3,13 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,56 (2H, s), 8,34 (1H)
f) 1,81 g 5-kyano-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofurán karboxylovej kyseliny, získanej podía odseku e), sa pridá k 5 ml tionylchloridu a zmes sa refluxuje počas 1 hodiny. Výsledná reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa zmieša s etanolom a 30 minút mieša pri 50°C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 1,82 g etyl 5-kyano-2(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-benzofuránkarboxylátu.
Teplota topenia: 135 až 139°C (jemné hranolovité kryštály) IČ (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm“1
g) 1,78 g etyl 5-kyano-2-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-benzo furánkarboxylátu, získaného podía stupňa f), sa spracováva rovnakým spôsobom, ako v stupni e) referenčného príkladu 46 Získa sa 2,27 g titulnej zlúčeniny, vo forme jemných ihlico vitých kryštálov.
Teplota topenia 182 až 183°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (3H, t, J = 8,0Hz), 3,0 (2H, m), 3,4 (2H, m), 4,4 (2H, q, J = 8,0Hz), 6,7 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H, 8, 29 (1H)
Referenčný príklad 50
Výroba etyl [5-kyano-2-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)-3-benzofuranyl]acetátu
a) 128 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]benzofuránu, vo forme zmesi dvoch stereoizomérov, sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 1,3 1 tetrahydrofuránu a 0,7 1 etanolu. Získaný roztok sa zmieša s 3,0 g oxidu platičitého a 4 hodiny katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje a zvyšný filtrát sa skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú etanolom. Tak sa získa 97,08 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu.
Teplota topenia: 109 až 111°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H, s), 3,77 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H)
b) 97 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, získaného podía stupňa a), sa spracuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v stupni b) referenčného príkladu 49. Získa sa 79,9 g 3-acetyl-5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu.
Teplota topenia 100 až 101°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,10 (2H, d, J =
9,0Hz), 7,35 (2H, m), 8,05 (1H)
c) 79,9 g 3-acetyl-5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, získaného podía odseku b), sa spracuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v stupni e) referenčného príkladu 49. Získa sa 64,2 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarboxylovej kyseliny.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,00 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,50 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 8,00 (1H, d)
d) 64,2 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarboxylovej kyseliny, získanej podlá stupňa c), sa suspenduje v 900 ml etanolu. K vzniknutej suspenzii sa za chladenia ladom prikvapká 30 ml tionylchloridu. Zmes sa 5 hodín varí pod spätným chladičom a k výslednej reakčnej zmesi sa prikvapká ďalších 50 ml tionylchloridu. Zmes sa znovu 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Takto získaný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa zmieša s vodou a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Tieto nerozpustné látky sa rozpustia v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (v uvedenom poradí). Potom sa roztok vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa suspenduje v etanole a suspenzia sa prefiltruje. Oddelí sa 59,23 g etyl 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarboxylátu.
Teplota topenia 73 až 75°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 8,9Hz), 3,10 (2H, m),
3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, g, J = 8,9Hz), 6,80 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,33 (2H, m), 8,10 (1H)
e) 35,5 g etyl 5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuránkarbúxylátu, získaného podlá stupňa d), sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa postupne pridá 3,5 g lítiumalumíniumhydridu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný roztok sa naleje do vody, jeho pH sa nastaví kyselinou chlorovodíkovou na 2 a extrahuje sa benzénom. Vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou a skoncentruje do sucha. Získa sa 30 g 5-bróm- 72 3-hydroxymetyl-2-[ 2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 65 až 75° C 1H-NMR (CDC13) 5: 2,95 (4H, s), 3,69 (3H, s), 4,33 (2H, s),
6,77 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,65 (1H)
f) 30 g 5-bróm-3-hydroxymetyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, získaného zo stupňa e), sa suspenduje v 150 ml dietyléteru. K vzniknutej suspenzii sa pridá 12 kvapiek pyridínu a potom sa za chladenia ladom prikvapká 12 ml tionylchloridu. Takto vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakční roztok sa naleje do zmesi ladu a vody a extrahuje diétyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a skoncentruje do sucha. Získa sa 28,3 g 5-bróm-3chlórmetyl-2- [ 2- (4-metoxyf enyl) etyl ] benzof uránu.
Teplota topenia: 70 až 75°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H, s), 3,76 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,31 (2H), 7,68 (1H)
g) K 75 ml acetonitrilu sa pridá 10,82 g 5-bróm-3-chlórmetyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, získaného zo stupňa f), 3,7 g kyanidu draselného a 0,6 g 18-crown-6-éteru. Takto získaná zmes sa 2,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Získaný reakčný roztok sa zmieša s vodou a extrahuje benzénom a vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a n-hexánu, ako elučného činidla. Získa sa 9,17 g 5-bróm-3-kyanometyl-2-[ 2-(4-metoxyf enyl) etyl ]benzof uránu.
1H-NMR (CDC13) 5: 2,95 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,73 (3H, s),
6,80 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,33 (2H), 7,61 (1H)
h) 9,17 g 5-bróm-3-kyanometyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzofuránu, získaného zo stupňa g), sa pridá k zmesovému roztoku z 100 ml etanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a vzniknutá zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Výsledný reakčný roztok sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Vzniknutá organická vrstva sa premyje najskôr vodou, potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Tak sa získa 8,96 g etyl (5-bróm-2-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-benzofuranyl]acetátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,96 (4H, s),
3,34 (2H, S), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0Hz),, 7,28 (2H), 7,59 (1H) ,
i) 8,2 g etyl [ 5-bróm-2-[ 2-(4-metoxyf enyl) etyl ]-3-benzofuranyl]acetátu, získaného zo stupňa h), sa spracuje spôsobom opísaným v stupni c) referenčného príkladu 49. Získa sa 4,5 g etyl [ 5-kyano-2-[ 2-(4-metoxyf enyl) etyl]-3-benzof uranyl) acetátu, vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 85 až 86°C
1H-NMR (CDC13) δ : 1,23 (3H, t, J = 7,9Hz), 3,01 (4H, s) ,
3,40 (2H, s), 3, 75 (3H, S) , 4,11 (2H, q, J = 7, 0Hz) , 6,80
(2H, d, J = 9Hz) , 7,00 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,47 (2H) , 7,81
(1H)
j) 4,45 g etyl [ 5-kyano-2-[ 2-(4-metoxyf enyl) etyl ]-3-benzofuranyl]acetátu, získaného zo stupňa i), sa spracuje spôsobom opísaným v stupni e) referenčného príkladu 46. Získa sa 2,98 g titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 134 až 136°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,98 (4H, s),
3,39 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,OHz), 6,74 (2H, q, J =
9,OHz), 6,91 (2H, d, J = 7,OHz), 7,48 (2H), 7,80 (1H)
Referenčný príklad 51
Výroba etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-4-etoxy5-hydroxyfenyl]propionátu
a) 20,0 g kyseliny ferulovej sa rozpustí v 250 ml metanolu a roztok sa katalytický redukuje za normálneho tlaku počas hodín, v prítomnosti 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Katalyzátor sa odfiltruje a získaný filtrát sa skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 19,3 g 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny).
Teplota topenia: 87 až 89°C 1H-NMR (CDC13) δ: 2,5-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,5-6,9 (3H, m)
b) 19,3 g 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny, získanej podía stupňa a), sa rozpustí v 300 ml etanolu.
K roztoku sa pridá 2,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a vzniknutá zmes sa za miešania refluxuje počas 2 hodín. Vzniknutý reakčný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku, extrahuje chloroformom, premyje vodou a vysuší. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa vo forme oleja získa 23,0 g etyl 3-(4hydroxy-3-metoxyfenyl)propionátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,12Hz), 6,6-6,9 (3H, m)
c) 10,0 g etyl 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)propionátu, získaného zo stupňa b), sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. K roztoku sa pridá 1,96 g 60% nátriumhydridu. Takto pripravená zmes sa 30 minút mieša pri 50°C. Potom sa k zmesi prikvapká 7,17 g etylbromidu, zmes sa 6 hodín varí pod spätným chladičom, naleje sa do vody a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a skoncentruje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 5,6 g olejovitého etyl 3-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)propionátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (2H, q, J =
7,1Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,12Hz) 6,7-6,9 (3H, m)
d) 9,3 g etyl 3-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)propionátu, získaného zo stupňa c) sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a k roztoku sa pridá 7,4 g chlórmetylmetyléteru. Zmes sa 22 hodín mieša pri teplote miestnosti, vzniknutý reakčný roztok sa naleje do ladovej vody a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 10 ml xylénu a roztok sa zmieša s 8,54 g trifenylfosfínu. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom 5 hodín pri 70 až 80“C. Po ochladení sa xylén dekantuje a zvyšná časť sa prídavkom n-hexánu premení na pevnú látku. Získa sa 6,0 g surového [ 5-etoxy-2- (2-etoxykarbonyletyl) -4-metoxyfenyl]metyltrifenylfosfóniumchloridu.
e) V zmesovom roztoku, ktorý sa skladá z 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml etanolu sa rozpustí 1,5 g 5-kyanobenzo[b]tiofén-2-karbaldehydu a 6,34 g surového (5-etoxy-2-(2-etoxykarbonyletyl ) -4-metoxyf enyl ]metyltrif enylf osf óniumchloridu, získaného zo stupňa d). K roztoku sa pridá 1,83 g 1,8-diaza- 76 bicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakční roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesovom roztoku, ktorý sa skladá z 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml etanolu. Takto získaný roztok sa zmieša s 1,70 g 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru (50 %, vlhký typ) a podrobí katalytickej hydrogenácii za normálneho tlaku, ktorá sa vykonáva tak dlho, až je absorpcia vodíka ukončená. Katalyzátor sa odfiltruje a roz púštadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa 1,2 g olejovitého etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]4-etoxy-5-metoxyfenyl]propionátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,84 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,13 (2H,, q, J = 7,1Hz), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 a 1,5Hz), 7,83 (1H, d,
J = 8,4Hz), 7,96 (1H, s)
f) 2,1 g etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]4-etoxy-5-metoxyfenyl]propionátu, zo stupňa e), sa rozpustí v 20 ml gama-kolidínu a k vzniknutému roztoku sa pridá 7,94 g jodidu lítneho. Zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom a vzniknutý reakčný roztok sa naleje do vody a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu, zmieša s 0,3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, vzniknutý reakčný roztok sa zriedi chloroformom, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 2,0 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,35 (3H, t, J =
7,OHz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,13 (2H,, q, J = 7,1Hz), 6,60 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,44 (1H, dd,
J =8,4 a 1,5Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, S)
Referenčný príklad 52
Výroba etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-5hydroxyfenylIpropionátu
a) 33,5 g 6-metoxy-2-tetralónu sa rozpustí v 27,6 ml etanolu a k roztoku sa postupne pridá 37,8 ml etyl-ortoformiátu a 1 kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej. Takto pripravená zmes sa 4 hodiny mieša pri 100’C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja a skoncentrujú. Vyzrážajú sa kryštály (5,82 g) 3, 4-dihydro-2-etoxy6-metoxynaftalénu.
^-H-NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,20-3,00 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,48 (1H, s), 6,607,00 (3H, m)
b) 5,8 g 3,4-dihydro-2-etoxy-6-metoxynaftalénu, získaného zo stupňa a) sa rozpustí v zmesovom roztoku, ktorý sa skladá z 90 ml etanolu a 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša pri teplote -20°C a súčasne sa ním prebubláva ozón, za účelom oxidácie. K výslednému reakčnému roztoku sa pri rovnakej teplote postupne prikvapká 10 ml dimetylsufidu a potom sa vzniknutá zmes 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a etanolu (1 : l). K roztoku sa pridá 12,5 g (5-kyanobenzo[b] tien-2-yl Jmetyltrif enylf os78 fóniumchloridu a potom 4,46 ml 1,8 diazabicyklo-[5.4.0]-7undecénu a potom sa zmes 5 hodín mieša. Výsledný reakčný roz tok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Takto prečistený produkt sa rozpustí v 60 ml zmesi etanolu a tetrahydrofuránu (l : 1) a výsledný roztok sa zmieša s 3,9 g 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Vzniknutá zmes sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku počas 3 hodín a tak sa získa 2,75 g etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl] 5-metoxyfenyl]propionátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,2-3,4 (8H, m) 3,76 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,60-7,30 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,99 (1H, S)
c) 2,75 g etyl 3-[2-[2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)etyl]5-metoxyfenyl]propionátu, získaného zo stupňa b), sa spracuj rovnakým spôsobom ako podía stupňa e) referenčného príkladu 46. Získa sa 2,3 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ 1,23 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,4-3,34 (8H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,60 (1H, s), 6,50-7,20 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,82 (1H, d, J =
8,3Hz), 7,92 (1H, s)
Referenčný príklad 53
Výroba etyl 2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu
a) 0,5 g 5-bróm-2-hydroxymetylbenzo[b]tiofénu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 230 mg bromidu fosforitého. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa
- 79 výsledný reakčný roztok zmieša s vodou, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadle, ktoré sa skladá z 10 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylsulfoxidu, k roztoku sa pridá 300 mg kyanidu meďného a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá toluén a reakčný roztok sa zbaví pevných látok filtráciou. Vzniknutý filtrát sa premyje vodou, vysuší a skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 200 mg 5-bróm-2-kyanometylbenzo[b]tiofénu.
Teplota topenia: 94 až 96°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,98 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, dd,
J = 8,5 a 1,8Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8Hz)
b) 12,0 g 5-bróm-2-kyanometylbenzo[b]tiofénu, získaného zo stupňa a), sa rozpustí v 80 ml etanolu a k roztoku sa pridá 1,0 ml vody a 7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa 7 hodín varí pod spätným chladičom a k výslednému reakčnému roztoku sa pri miešaní pridá 40 ml etanolu, 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 0,5 ml vody. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a k vzniknutému roztoku sa pridá voda. Zmes sa extrahuje rovnakým objemom zmesi toluénu a etylacetátu. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa 8,0 g etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)acetátu.
Teplota topenia: 56 až 57°C '•H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,88 (2H, s),
4,23 (2H, q, J = 7,OHz), 7,11 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,3 a 1,8Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8Hz)
c) 800 mg etyl 2-(5-brómbenzo[b]tieň-2-yl)acetátu, získaného podía stupňa b) a 965 mg dietylkarbonátu sa rozpustí v 4 ml N,N-dimetylformamidu. Za zahrievania na olejovom kúpeli na 120 až 130°C sa k tomuto roztoku pridá 162 mg nátriumhydridu (60%). Po 10 minútach miešania pri rovnakej teplote sa k reakčnému roztoku pridá 30 mg nátriumhydridu (60%) a v miešaní sa pokračuje ďalších 10 minút. Vzniknutý reakčný roztok sa zriedi rovnakým objemom zmesi toluénu a etylacetátu, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší a zbaví rozpúštadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylaceetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa 600 mg etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonylacetátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (6H, t, J = 7,0Hz), 4,25 (4H, q, J = 7,0Hz), 4,95 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,3 a 2,1Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,1Hz)
d) 6,2 g etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonylacetátu, získaného zo stupňa c) a 5,2 g 4-metoxybenzylchloridu sa rozpustí v 30 ml N,N-dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 1,34 g nátriumhydridu (60%) a zmes sa 3 hodiny mieša. Za chladenia íadom sa k vzniknutému reakčnému roztoku pridá 10% vodný roztok kyseliny citrónovej a zmes sa extrahuje toluénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúštadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli pri použití toluénu, ako elučného činidla. Získa sa 8,2 g etyl 2-(5—brómbenzo[b]tieň—2—yl—2—etoxykarbonyl—3—(4—metoxyfenyl)propionátu.
Teplota topenia: 58 až 60’C 1H-NMR (CDC13) 5: 1,22 (6H, t, J = 7,OHz), 3,65 (5H, s),
4,30 (4H, q, J = 7,0Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,31 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,8 a 1,8Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8Hz)
e) 3,0 g etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl-2-etoxykarbonyl-3-(4-metoxyfenyl)propionátu, získaného podlá stupňa d), sa rozpustí v 25 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 0,91 g roztoku hydroxidu draselného v 2,5 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Takto získaný reakčný roztok sa za chladenia ladom zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý roztok sa rozpustí v 60 ml etanolu, k roztoku sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes
I ochladí ladom a vzniknutý reakčný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa 1,6 g etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl-3-(4-metoxyfenyl) propionátu.
Teplota topenia: 62 až 65°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,08 (1H, dd,
J = 13,5 a 7,3Hz), 3,37 (1H, dd, J = 13,5 a 7,3Hz), 3,71 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,14 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,30 (1H, dd, J =8,8 a 2,3Hz), 7,57 (1H, d, J =
8,8Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3Hz)
f) 1,6 g etyl 2-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl-3-(4-metoxyfenyl) propionátu, získaného podlá stupňa e), sa spracuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v stupni c) referenčného príkladu
49. Získa sa 1,0 g etyl 2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4metoxyfenyl)propionátu.
Teplota topenia: 93 až 96°C 1H-NMR (CDC13) δ:1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,09 (1H, dd, J = 14,0 a 8,0Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14,0 a 8,0Hz), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,16 (1H, t), 6,75 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd,
J = 8,3 a 1,3Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,92 (1H, br)
g) 3,3 g etyl 2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoxyfenyl)propionátu, získaného podlá stupňa f), sa spracuje rovnakým spôsobom, aký je opísaný v stupni e) referenčného príkladu 46. Získa sa 2,8 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 146 až 147°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,09 (1H, dd,
J = 13,5 a 7,5Hz). 3,38 (1H, dd, J = 13,5 a 7,5Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,18 (1H, t), 6,70 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 7.95 (1H, br)
Referenčný príklad 54
Výroba etyl 2-[4-[((2S)-1-terc.butoxy karbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu
1,04 g dietylazodikarboxylátu sa pridá k 300 ml tetrahydrof uránového roztoku obsahujúceho 1 g etyl 3-(5-kyano-2benzofuranyl)-2-(4-hydroxyfenyl)propionátu, 1,2 g (2S)-1terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidínmetonolu a 1,56 g trifenylfosfínu a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá 0,6 g (2S)l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidínmetanolu, 0,78 g trifenylfosfínu a 0,52 g dietylazodikarboxylátu a potom sa vzniknutá
- 83 zmes mieša dalších 18 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný roztok sa skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa 790 mg titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbého oleja.
1H-NMR (CDC13) S: 1,15 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1,98 (4H, br), 3,0-4,2 (8H, m), 4,1 (2H), 6,37 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (2H, 7,76 (lH,s)
Nasledujúce zlúčeniny z referenčných príkladov 55 až 61 sa pripravia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 54
Referenčný príklad 55
Výroba etyl 3—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranylJpropionátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 1,46 (9H, s).
2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,49 (1H, s),
6,82 (2H, d, J = 9Hz), 7,23 (2H, d J = 9Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Referenčný príklad 56
Výroba etyl 5-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]-2-[2-(5-kyano-2-benzofurány1)etyl]benzoátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,96-3,76 (8H, m), 4,36 (2H, q), 4,90 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,8 a 2,7Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,52 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Referenčný príklad 57
Výroba etyl 2—[5—[ ((3S)-1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]-2- [ 2- (5-kyano-2-benzofurány 1)etyl ] fenyl ]acetátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,36-3,70 (6H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,90-5,12 (1H, br), 6,42 (1H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 0,87Hz)
Referenčný príklad 58
Výroba etyl 2—[2—[4—[ ((3S-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) -oxy ] f enyl ] etyl-5-kyano-3-benzofuránkarboxylátu ^•H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (12H, m), 2,05 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,5 (6H, m), 4,4 (2H, q), 4,80 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,55 (2H), 8,30 (1H)
Referenčný príklad 59
Výroba etyl 3-[5-[ ((3S)-1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] -2- [ 2- (5-kyanobenzo [ b ] tieň-2-yl) etyl ] -4-etoxyf enyl ] propionátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz) , 1,33 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-3,30 (10H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,94 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5,00 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 a 1,6ΗΖ), 7,84 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,95 (1H, dJ = 1,6Hz)
- 85 Referenčný príklad 60
Výroba etyl 3-[5-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy ] - 2- [ 2- (5-kyanobenzo [ b ] tieň-2-yl) etyl ] f enyl ] propionátu
Teplota topenia: 117 až 119°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,47 (9H s),
1,6-3,6 (14H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,6-4,9 (1H, m),
6,50-7,20 (4H, m), 7,45 (1H, d J = 8,5Hz), 7,83 (1H, d, J =
8,5Hz), 7,95 (1H, s)
Referenčný príklad 61
Výroba etyl 3-[ 4- [ ((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s),
3,08 (1H, dd, J = 13,7 a 7,4Hz), 3,30-3,70 (5H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,00-4,30 (1H), 6,72 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,89 (1H, br)
Referenčný príklad 62
Výroba metyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[ (tetrahydro3-furanyl)oxy]fenyl]propionátu
V 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 3 g 3-hydroxytetrahydrof uránu, 6,5 g metyl 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu a 9 g trifenylfosfínu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 6,5 g dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa 7,5 g metyl
2- [4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, vo forme oleja.
V zmesovom rozpúšťadle, ktoré sa skladá z 30 ml tetrahydrofuránu a 50 ml metanolu, sa rozpustí 2,2 g metyl 2[4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, získaného hore uvedeným spôsobom a 3,6 g (5-kyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu. Za chladenia ladom sa k takto získanému roztoku pridá 1,5 ml i,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu. Po 18 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčný roztok skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného činidla. Získa sa metyl
3- (5-kyano-2-benzofuranyl) -2-[ 4- [ (tetrahydro-3-furanyl) oxy]fenylJakrylátu, vo forme zmesi E- a Z-formy. Takto získaný derivát kyseliny akrylovej sa rozpustí v 80 ml metanolu, k roztoku sa pridajú 4 g monohydrátu oxidu paládia na síranu bárnatom a zmes sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku Katalyzátor sa odfiltruje a vzniknutý filtrát sa skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného činidla. Tak sa získa 2,5 g titulnej zlúčeniny.
l-H-NMR (CDC13) δ: 2,0-2,3 (2H, m), 3,2 (1H, dd) , 3,6 (1H, dd), 3,65 (3H, s), 3,97 (2H, d), 3,8-4,2 (lH, m), 4,8-5,0 (1H, m), 6,40 (1H, S), 6,8 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 (2H, s), 7,79 (1H, s)
Referenčný príklad 63
Výroba metyl 3-(5-kyano-2-indolyl)-2-[4-[((3R)-tetrahydro3-furanyl)oxy]fenyl]propionátu
V 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 3,0 g-(S)-( + )-3-hydroxytetrahydrofuránu, 6,6 g metyl 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoacetátu a 8,90 g trifenylfosfínu. K vzniknutému roztoku sa pridá 6,0 g dietylazodikarboxylátu a zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 4,60 g metyl 2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, vo forme oleja.
V zmesovom rozpúšťadle, ktoré sa skladá z 30 ml tetrahydrofuránu a 30 ml metanolu, sa rozpustí 1,70 g metyl 2-[4-[((3R)tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu, získaného hore uvedeným spôsobom a 3,0 g (5-kyano-2-indolylJmetyltrifenylfosfóniumbromidu. K takto získanému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 2,1 ml l,8-diazabicyklo-[5.4.0]-7undecénu a potom sa zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného činidla. Získa sa metyl 3-(5-kyano2-indolyl-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]akrylát, vo forme zmesi E- a Z-formy. Zmes E/Z -foriem sa rozpustí v 50 ml metanolu, k vzniknutému roztoku sa pridá 4,0 g oxidu paládia (monohydrátu) na síranu bárnatom a zmes sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku počas 3 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje a z filtrátu sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného rozpúštadla. Tak sa získa 1,50 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
'J'H-NMR (CDC13) S: 3,10, (1H, dd) , 3,60 (3H, s), 3,78-4,10 (5H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,25 (1H, br), 6,80 (2H, d),
7,20, (2H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 10,00 (1H, s)
Referenčný príklad 64
Výroba metyl 3-(5-kyano-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-tetrahydro-3furanyl)oxy]fenyl]propionátu
a) V 80 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 5,0 g (S)-(+)-3hydroxytetrahydrofuránu, 3,3 g kyseliny mravčej a 17,0 g trifenylfosf inu. K získanému roztoku sa za chladenia iadom a miešania prikvapká 12,0 g dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získaný (S)-(+)-tetrahydro-3-furanylformiát sa rozpustí v ml etanolu. K tomuto roztoku esteru sa za miešania pridá 5,0 g hydroxidu sodného, rozpusteného v 5 ml vody a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v dietylétere. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a z filtrátu sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získa sa surový (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofurán.
b) Surový (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofurán, získaný pódia odseku a), sa spracuje rovnakým spôsobom, ako pódia referenčného príkladu 63. Získa sa 1,50 g titulnej zlúčeniny vo forme viskóznej olejovitej látky.
1H-NMR (CDC13) í: 3,15 (1H, dd), 3,65 (3H, s), 3,80-4,20
(5H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 6,30 (1H, br), 6,82 (2H, d),
7,22 (2H, d), 7,30-7,90 (3H , m), 9,30 (1H, br)
Referenčný príklad 65
Výroba metyl 3-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu
a) 21,0 g 2-acetyl-5-benzofuránkarbonitrilu sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa za miešania pri teplote -10°C prikvapká 30 ml dichlórmetánového roztoku obsahujúceho 18,2 g brómu. Zmes sa postupne zahreje na teplotu íädu, k vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá chloroform a zmes sa premyje 10% vodným roztokom tiosíranu sodného. Po vysušení sa organická vrstva skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi benzénu a n-hexánu.
Získa sa 21,0 g 2-(2-bróm-l-oxoetyl)-5-benzofuránkarbonitrilu, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 156 až 158°C
IČ (KBr): 2228, 1696, 1616, 1654, 1290, 1166, 1122 cm“1 ^H-NMR (CDC13) S: 4,44 (2H, s), 7,60 až 7,90 (3H, m), 8,11 (1H, s)
FD MS (m/z): 263 (M+), 265 (M+)
b) 444 mg oxidu seleničitého sa rozpustí v 10 ml suchého metanolu (za zahrievania) a potom sa k vzniknutému roztoku pridá 1,056 g 2-(2-bróm-l-oxoetyl)-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía odseku a). Takto vzniknutá zmes sa 12 hodín varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa nerozpustné látky odfiltrujú a vzniknutý filtrát sa skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 129 mg metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-oxoacetátu, vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 196 až 199’C IČ (KBr): 1740, 1674, 1614, 1552 cm1 1H-NMR (CDC13) δ: 4,03 3H, s), 7,66 až 7,96 (2H, m), 8,17 (2H, s)
FD MS (m/z): 321 (M++ 92), 229 (M+)
c) 3,1 g metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-oxoacetátu, získaného spôsobom opísaným v odseku b) s 6,2 g (4-metoxyfenyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu sa rozpustí v zmesovom rozpúšťadle, ktoré sa skladá z 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml metanolu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 2,19 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu. Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa olefínická zlúčenina, ktorá je tvorená zmesou Ea Z-formy, ako viskózny olej.
1H-NMR (CDCl3) 6: 3,78 (1,5H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (l,5H, s), 6,60 (9H, m)
Olefínická zlúčenina, získaná hore uvedeným spôsobom, sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá sa skladá zo 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml metanolu a k vzniknutej zmesi sa pridá 1,1 g monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom.
Zmes sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa 4,2 g viskózneho olejovitého metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoxyfenyl)propionátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,20 (1H, dd, J = 14,4 a 7,8Hz)), 3,41 (1H‘, dd, J = 14,4 a 7,4Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 7,8 a 7,4Hz), 6,60 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (2H, 7,82 (1H, s)
d) 4,2 g metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-metoxyfenyl)propionátu, získaného podía stupňa c), sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na -50°C.
K tomuto roztoku sa za miešania prikvapká 30 ml dichlórmetá91 nového roztoku obsahujúceho 9,97 g bromidu bo-ritého. Teplota výsledného reakčného roztoku sa postupne zvýši na 15°C. Po 30 minútach miešania pri tejto teplote sa reakčný roztok zriedi chloroformom, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zbavia rozpúšťadla. Vyzrážané kryštály sa premyjú benzénom a odfiltrujú. Tak sa získa 3,1 g metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 110 až 111°C
IČ (KBrj: 2228, 1722, 1594, 1518, 1272 cm“1 1H-NMR (CDC13) S: 3,18 (1H, dd, J = 14,4 a 7,8Hz)), 3,36 (1H, dd, J = 14,4 a 7,4Hz), 3,69 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J =
7,8 a 7,4Hz), 6,60 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,00 (2H, d, J ·= 8,4Hz), 7,53 (2H, s), 7,83 (1H, s)
e) V 150 ml suchého tetrahydrofuránu sa rozpustí,3,0 g metyl 2-(5-kyano-2-benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu, získaného podía stupňa d), 1,92 g (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidínu a 2,69 g trifenylfosfínu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,79 g dietylazodikarboxylátu a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa zmes obsahujúca východiskovú látku, 2-(5-kyano-2benzofuranyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionát a titulnú zlúčeninu.
Takto získaná zmes sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu.
K vzniknutému roztoku sa pridá 0,95 g (3R)-l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidínu, 1,35 g trifenylfosfínu a 0,85 g dietylazodikarboxylátu, v tom poradí, ak je to uvedené. Vý- 92 sledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa vzniknutý reakčný roztok spracuje a prečistí hore opísaným spôsobom. Získa sa 2,02 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
'’H-NMR (CDC13) 8:1,46 (9H, s), 1,88-2,24 (2H, m), 3,10-3-60 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 (1H, t), 4,81 (1H, br), 6,61 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,54 (2H, s), 7,83 (1H, s)
FD MS (m/z):321 (M+)
Referenčný príklad 66
Výroba etyl 3-[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] fenyl ] -4- (5-kyanobenzo [ b ] tieň-2-yl) butyrátu
a) 14,2 g etyl 2-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)acetátu sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 2,6 g nátriumhydridu (60% olejová disperzia) a zmes sa 20 minút mieša. Potom sa k zmesi pridá 17,2 g 5-bróm-2-brómmetylbenzo[b]tiofénu a v miešaní sa pokračuje počas 18 hodín. K vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 24,2 g etyl 3-(5-brómbenzo-[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)propionátu.
’-H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (6H, t), 3,78 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,75 az 7,0 (3H, m), 7,2 až 7,8 (5H, m)
b) Roztok 7,3 g hydroxidu draselného v 20 ml vody sa pridá k 200 ml etanolického roztoku, ktorý obsahuje 24,2 g etyl 3(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)propionátu, pripraveného podía odseku a) a vzniknutá zmes sa 4 dni mieša. Výsledný reakčný roztok sa naleje do chladnej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Oddelené kryštály sa rozpustia v etylacetáte a vzniknutý roztok sa vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 200 ml etanolu. Pridajú sa 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Vzniknutý reakčný roztok sa ochladí, skoncentruje a pridá sa k nemu chloroform. Zmes sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 20 g etyl 3-(5-brómbenzo[b]tieň-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)propionátu.
LH-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t), 3,2 (IH, dd), 3,55 (IH, dd), 3,77 (3H, s), 3,81 (IH, dd), 4,10 (2H q), 6,82 (2H, d), 7,2-7,8 (6H, m)
c) 20 g etyl 3-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)propionátu, získaného podía stupňa b) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 12 g nátriumbórhydridu. Potom sa k zmesi za chladenia íadom prikvapká 80 ml metanolu. Zmes sa 3 hodiny mieša a potom sa jej pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 6. Ďalej sa zmes extrahuje etylacetátom a výsledná organická vrstva sa vysuší· a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného činidla. Získa sa 16 g 3-(5-brómbenzo[b]tieň-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)-1-propanolu.
1H-NMR (CDClg) δ: 2,9 až 3,4 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,62 až 3,90 (2H, br), 6,70 až 7,80 (8H, m)
d) 16 g 3-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)-1propanolu, získaného podía stupňa c), sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu. K zmesi sa za miešania a chladenia íadom pridá 6,3 ml trietylamínu a 4 ml metánsulfonylchloridu. Zmes sa pri rovnakej teplote 2 hodiny mieša a k výslednému reakčnému roztoku sa pridá dichlórmetán. Vzniknutá zmes sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 18,5 g 3-(5-brómbenzo[b]tieň-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)propylmetánsulfonátu.
XH-NMR (CDC13) δ: 3,78 (3H, s), 3,9 až 4,5 (3H, m), 3,70 (3H, s), 4,3 (2H, m), 6,70 až 7,80 (8H, m)
e) 1,2 g kyanidu sodného sa rozpustí v 30 ml dimetylsulfoxidu pri teplote 90°C. K vzniknutému roztoku sa postupne pridá 18,5 g 3-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)propylmetánsulfonátu a výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 80’C. Vzniknutý reakčný roztok sa zmieša so zmesou etylacetátu a toluénu, premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vyzrážané kryštály sa premyjú etanolom a vysušia. Získa sa 5 g 3-(5-brómbenzo[b]tieň-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl Jbutyronitrilu. Rovnakú zlúčeninu je možné tiež získať vo výťažku 2 g tým, že sa skoncentruje etanolový roztok, ktorý sa získa pri premývaní kryštálov a tento koncentrát sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli, pri použití chloroformu, ako elučného činidla.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,5 až 2,7 (2H, br), 3,2 až 3,4 (3H, br), 3,76 (3H, s), 6,70 až 7,80 (8H, m)
MS m/z: 386, 388
f) 7 g 3-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-2-(4-metoxyfenyl)butyronitrilu, získaného podlá stupňa e), sa suspenduje v 80 ml etanolu a k vzniknutej suspenzii sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a niekolko kvapiek vody. Takto získaná zmes sa 7 dní varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a k vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá chloroform a voda. Vzniknutá organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 6,3 g etyl 4-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoxyfenyl)butyrátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,12 (3H, t), 2,65 (2H, dd) , 3,10-3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, q), 6,70-6,95 (3H, m), 7,10 (2H, d), 7,20-7,40 (1H), 7,55 (1H, d), 7,72 (1H, d)
FAB MS (M/z): 433, 435
g) 6,0 g 4-(5-brómbenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoxyfenyl)butyrátu, získaného podlá stupňa f), sa rozpustí v 50 ml N-metyl-2-pyrolidónu a k roztoku sa pridá 1,6 g kyanidu meďného a katalytický účinné množstvo síranu meďnatého. Takto vzniknutá zmes sa v prúde dusíka mieša pri teplote 190 až 200eC. Po ochladení sa k vzniknutému reakčnému roztoku pridá etylacetát a toluén, zmes sa premyje vodou, vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 4,5 g etyl 4-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoxyfenylbutyrátu.
^•H-NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t), 2,70 (2H, dd) , 3,16-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, q), 6,85 (2H, d), 6,98 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,96 (1H, d)
- 96 d) 4,5 g etyl 4-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-3-(4-metoxyfenylbutyrátu, získaného podía stupňa g) sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. K takto získanému roztoku, ktorý je ochladený na -70“C, sa pridá 3,4 ml bromidu boritého. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 1 hodinu mieša. K výslednému reakčnému roztoku sa pridá rozdrvený íad, oddelí sa dichlórmetánová vrstva, z ktorej sa po vysušení oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. K výslednej zmesi sa za miešania a chladenia íadom pod prúdom argónu pridá 1,9 g (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidínu, 3,2 g trifenylfosfínu a 2,3 g dietylazodikarboxylátu. Takto získaná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získajú 4 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 2,65 (2H, dd), 3,15-3,70 (7H, m), 4,78-5,00 (1H, m), 6,80 (2H, d),
6,98 (1H, s), 7,17 (2H, d), 7,5 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, d)
Referenčný príklad 67
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) tio ] fenyl ] -3- (5-kyanobenzo [ b] tieň-2-yl)-2-etoxykarbonylpropionátu
a) 20,2 g etyl 4-merkaptofenylacetátu sa rozpustí v 450 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 21,0 g (3R)-1-terc.butoxykarbony1-3-hydroxypyrolidónu, 29,4 g trifenylfosfínu a 19,5 g dietylazodikarboxylátu. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 7,0 g etyl 2—[4—[ ((3S)-1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)tio]fenyl]acetátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,45 (9H, s), 1,7-2,4 (2H, m), 3,2-4,4 (5H, m), 3,58 (2H, s), 4,15 (2H, q,
J = 7,2Hz), 7,0-7,6 (4H, m)
b) 4,0 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)tio]fenyl]acetátu, získaného podía stupňa a), sa rozpustí v 21 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 4,02 ml dietylkarbonátu. K takto vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote 130°C pridá 530 mg (60%) nátriumhydridu a výsledná zmes sa 10 minút mieša. Potom sa pridá dalšich 106 mg nátriumhydridu a zmes sa opäť 10 minút mieša. Výsledný reakčný roztok sa naleje do íadovej vody, neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a zbaví destiláciou rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 1,74 g etyl 2-[4-[ ((3S)-l-terc.butoxykarbonyl3-pyrolidinyl)tio]fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (9H, s), 1,4-2,4 (2H, m), 3,0-4,0 (5H, m), 4,22 (4H, q, J = 7,2Hz), 4,58 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m)
c) 1,7 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)tio]fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu, získaného podía stupňa b), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej ml tetrahydrofuránu a 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a k vzni98 knutému roztoku sa pridá 155 mg nátriumhydridu (60%). Zmes sa 20 minút mieša a k vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá 980 mg 2-brómmetylbenzo[b]tiofén-5-karbonitrilu a potom sa zmes 24 hodín mieša. Výsledný reakčný roztok sa naleje do íadovej vody^ zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa 2,05 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (9H, s), 1,50-2,50 (2H, m), 3,2-4,4 (5H, m), 3,89 (2H, s), 4,25 (4H, q, J = 7,2Hz), 7,28 (4H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 a 1,5Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,91 (1H, dd)
Referenčný príklad 68
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy J fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tieň-2-yl)-2-propionátu
V rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml etanolu sa rozpustí 3,0 g (5-kyanobenzo[b]tien-2-yl) metyltrifenylfosfóniumchloridu a 2,55 g etyl 2—[4—[((3S)—1— terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl )oxy ] f enyl ] -2-oxoacetátu.
K takto získanému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,07 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl)-3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)akrylát, ako zmes E- a Z-formy. Takto získaná zlúčenina sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá obsahuje 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml eta nolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 5,0 g 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Zňies sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 2,2 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) S: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s),
1,90-2,20 (2H, m), 3,10-3,95 (7H, m), 4,10 (2H, q, J =
7,0Hz), 4,84 (1H, br), 6,81 (2H, d, J = 9,OHz), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 a 1,6Hz),
7,81 (1H, dd, J = 9,0 a 1,6Hz), 7, 94 (1H, s)
Nasledujúce zlúčeniny z referenčných príkladov 69 až 75 sa vyrobia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 68.
Referenčný príklad 69 i
Výroba etyl 2-[4-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(terc.butoxykarbony laminomety 1) etoxy ] f eny 1 ] -3- (5-kyanobenzo [ b ] tien2-yl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) S: 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (18H, s), 2,90-4,50 (8H, m), 6,80-7,35 (5H), 7,45 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,93 (1H)
Referenčný príklad 70
Výroba etyl 2-[ 4- [ ((2S) -1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl) metoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tieň-2-yl)propionátu
100 1H-NMR (CDClg) δ: 1,17 (3H, t), 1,47 (9H, s),- 2,00 (4H, br),
3,40 (2H, br), 3,60-4,30 (6H), 6,90 (2H, d, J = 10Hz), 7,25 (2H, d, J = 10Hz), 7,00-8,00 (4H, m)
Referenčný príklad 71
Výroba etyl 2-[4-[(l-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu pevná látka 1H-NMR (CDC13) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,0Hz), 1,50 (9H, s), 1,70-2,00 (4H, m), 3,20-4,00 (4H, m), 4,15 (2H, q),
4,30-4,60 (1H, br), 6,80-8,10 (8H)
Referenčný príklad 72
Výroba etyl 2-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoetoxy)fenyl]3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s), 3,05-4,40 (9H), 5,12 (1H, br), 6,84 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,01 (1H, S), 7,25 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 a 1,2Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,89 (1H, s)
Referenčný príklad 73
Výroba etyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl-3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,80-2,25 (2H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 3,37 (1H, dd),
101
3,50-3,82 (1Η, dd) , 3,82-4,50 (4H, m), 4,80-5^10 (1H, m),
6,75-8,10 (8H, m)
Referenčný príklad 74
Výroba etyl 2—[4—[((2R,4S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-metyl-4pyrolidinyl) oxy ] fenyl ] -3- (5-kyanobenzo [ b ] tieň-2-yl) propionátu 1H-NMR (CDC13) 5:1,15-1,50 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,80-2,60 (2H, m), 3,00-4,50 (8H, m), 4,80-5,10 (1H, m), 6,80-8,20 (8H, m)
Referenčný príklad 75
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidiny 1) oxy ] fenyl ] - 3 - (6 -kyanobenzo [ b ] tieň- 2-y 1) propionátu
•^H-NMR (CDC13) δ: 3,60 (6H,m), 3,83 1,17 (1H, (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,10 (2H, m),
m) 4,10 (2H, q), 4,85 (1H br), 6,86
(2H, d), 7,04 (1H s) , 7,25 (2H) , 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, d),
8,04 (1H)
Referenčný príklad 76
Výroba etyl (+)-2-[4-[((2S)-l-terc-butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl) metoxy ] f enyl- 3 - (5-kyanobenzo [ b ] tieň- 2-yl) propionátu a etyl ( —)—2—[4—[ ((2S)-l-terc-butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy ] f enyl-3- (5-kyanobenzo [ b ] tien-2-yl) propionátu
5,0 g etyl 2-[4-[((2S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl Jmetoxy] f enyl-3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl )propionátu sa rozdelí na (+)- a (-)-formu pri použití stĺpca na separáciu optických izomérov. Získa sa 2,5 g (+)-formy a 1,7 g (-)-formy titulnej zlúčeniny.
102 (-) forma:
Teplota topenia: 102 až 104’C [a]24D = -142,00 (c = 1,000, EtOH) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m)> 3,64-3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d,
J = 8,3Hz), 7,02 (1H s), 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,94 (1H, s)
HPLC:
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 20 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpúšťadlo: izopropylalkohol : n-hexán = 30 : 70 (obj emovo).
Prietoková rýchlosť: 4 ml/min Retenčný čas: 20 až 23 min (+) forma:
Teplota topenia: 111 až 112°C [a]24D = +55,19 (c = 1,000, EtOH) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,64-3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 3,90 (1H, br), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8, 3Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,45 (1H, d,
J = 8,3Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,94 (lH, s)
HPLC:
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 20 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
103
Rozpúšťadlo: izopropylalkohol : n-hexán = 30 : 70 (ob j einovo).
Prietoková rýchlosť: 4 ml/min
Retenčný čas: 20 až 27 min
Referenčný príklad 77
Výroba etyl (-)-2-[4-[l-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu a etyl (+)—2—[4—[1— terc. butoxykarbonyl-4-piperidinyl) oxy ] f enyl ] -3- (7-kyano-2-naf tyl)propionátu
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia rovnakým spôsobom ako je to opísané v referenčnom príklade 76.
(-) forma:
[a]24D = -100,78° (c = 1,O24,CHC13)
1H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,47 (2H, m), 3,15-3,20 (9H, s), (1H, m),
1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95
3,30-3,40 (2H, m) , 3 ,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m),
3,85-3-90 (1H, br), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m),
6,85 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,23 (2H, d), 7,40-7,45 (1H, m),
7,53-7,58 (1H, m), 7,62 (1H, S), 7,77 (2H, d), 7,85 (1H,
d, J = 8, 3Hz) , 8,12 (1H, s)
HPLC:
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpúšťadlo: izopropylalkohol : n-hexán = 10 : 90 (obj emovo).
Prietoková rýchlosť: 4 ml/min Retenčný čas: 26,9 min
104 (+) forma:
[α]240 = +95,84° (C = 1,010, CHClg) ^-H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,65-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 3,15-3,20 (ΪΗ, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, br), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40-7,45 (m, 1H, Ar-H), 7,52-7,57 (1H, m), 7,62 (1H, S), 7,77 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H, d,
J = 8,3Hz), 8,11 (1H, S)
HPLC:
Stĺpec na báze amylózy na použitie pri separácii optických izomérov (Chiralpak AD, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka 250 mm, výrobok firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Rozpúšťadlo: izopropylalkohol : n-hexán = 10 : 90 (obj emovo).
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min Retenčný čas: 31 min
Referenčný príklad 78
Výroba etyl ( + )—2—[4—[ ((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl) metoxy ] f enyl ] -3- (5-kyanobenzo [ b ] tieň-2-yl) propionátu
54,0 g 2-[4-[((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzó[b]tien-2-yl)propionátu sa za zahrievania rozpustí v 400 ml suchého etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 800 ml suchého n-hexánu. K takto pripravenej zmesi sa pridá 100 mg nátriumhydridu a očkovacie kryštály etyl (+)—2—[4—[((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tieň-2-yl)propionátu. Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej za
105 pokračujúceho miešania pridá 100 mg nátriumhydridu. V miešaní sa pokračuje ďalších 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vyzrážané kryštály odfiltrujú. Takto získané kryštály sa prekryštalizujú z 22 objemových dielov (hmotnosť/objem) zmesi etanolu a n-hexánu (30 : 70, hmotnosť/objem). Rekryštalizačný stupeň sa trikrát opakuje a titulná zlúčenina sa získa v diasteromerickej čistote 99,5 % alebo vyššej.
Referenčný príklad 79
Výroba etyl (+)-2-[4-[((3S)-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]feny1] - 3 - (7-kyano-2-naftyl)propionátu
Táto zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v referenčnom príklade 78.
Referenčný príklad 80
Výroba etyl 2-[4-((2R)-1-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-kyanoben zo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbony1propionátu
4,1 g etyl 2-[4-[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-2-etoxykarbonylacetátu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Takto získaný roztok sa zmieša s 0,38 g 60% nátriumhydridu a zmes sa 30 minút mieša. K výslednému reakčnému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti prikvapká 10 ml tetrahydrofuránového roztoku, ktorý obsahuje 2,1 g 2-brómmetylbenzo[b]tiofén-5-karbonitrilu. Reakčný roztok sa skoncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 4,34 g titulnej zlúčeniny vo forme oleje.
- Í06 1H-NMR (CDC13) S: 1,21 (6H), 1,46 (9H, s), 2,0 (4H, br),
3,40 (2H, br), 3,88 (3H), 4,22 (6H), 6,90 (3H), 7,20 (2H, d), 7,50 (1H), 7,78 (1H, d), 7.93 (1H, d)
Nasledujúce zlúčeniny pódia referenčných príkladov 81 a 82 sa vyrobia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 80.
Referenčný príklad 81
Výroba etyl 3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonyl2 - [ 4 - [ (2-imidazolín-2-yl)metoxy]fenyl]propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (6H, t), 3,63 (4H, s), 3,89 (2H, s), 4,24 (4H, 4,69 (2H, s), 6,86 (3H), 7,27 (2H, 7,42 (lH), 7,76 (1H), 7,88 (1H)‘
Referenčný príklad 82
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzotiazolyl)-2-etoxykarbonylpropionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (6H, t), 1,46 (9H, s), 2,09 (2H, br), 3,56 (4H, br), 4,13 (2H), 4,28 (4H, q), 4,85 (1H, br), 6,82 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d)
Referenčný príklad 83
Výroba etyl 3-(5-kyanobenzô[b]tie-2-yl)-2-[4-[[2-(etoxykarbonylimino) hexahydropyrimidín-5-yl ] oxy ] fenyl ] propionátu
107
1,0 g etyl 2—[4—[2-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(terc.butoxykarbonylaminometyl)etoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tien2-yl)propionátu sa rozpustí v 2 ml anizolu. K získanému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej a takto vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí vo vode a premyje n-hexánom. Vzniknutá vodná vrstva sa koncentrovaným vodným amoniakom zalkalizuje na pH 9 až 10 a extrahuje chloroformom. Získaná organická vrstva sa skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 20 ml suchého etanolu.
K takto pripravenému roztoku sa pridá 300 mg etyl N-[etoxy(metyltio)metylén]karbamátu, ktorý bol vyrobený syntézou opísanou v Journal of the Chemical Society, Parkin I, 1973, str. 2644 až 2646. Takto získaná zmes sa 20 hodín mieša a výsledná zrazenina sa oddelí. Získa sa 560 mg titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 179 až 182°C
IČ (KBr): 2230, 1725, 1638, 1512, 1337,cm“1 1H-NMR (CDCl3) S: 1,13 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,10-4,30 (11H, m), 4,50-4,80 (IH, m), 6,89 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,03 (IH, s), 7,26 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,46 (IH, dd, J = 8,31 a 1,75Hz), 7,82 (IH, d, J = 8,31Hz), 7,95 (IH, d), 8,70-9,50 (2H, br)
Referenčný príklad 84
Výroba etyl 3-[5-kyanobenzo[b]tien-2-yl]-2-[4-[[2-(imino)hexahydropyrimidín-5-yl]oxy]fenyl]propionátu (hydrochloridu)
a) 2,9 g tiokyanatanu draselného sa rozpustí v 150 ml suchého acetónu. K vzniknutému roztoku sa za chladenia íadom a miešania prikvapká 6,8 g p-nitrobenzylchlórformiátu, rozpusteného v 20 ml acetónu. Takto vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša za chladenia íadom a potom sa k nej pridá 1,15 g metá108 nolu a v miešaní sa pokračuje počas 20 hodín.Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú chloroformom. Získa sa 2,88 g p-nitrobenzylmetoxy(tiokarbamoyl)karbamátu, vo forme prášku.
1H-NMR (CDC13) δ: 4,03 (3H> s), 5,33 (2H, s), 7,70 (2H, d,
J = 9,OHz), 8,80 (2H, d, J = 9,OHz)
b) 3,5 g p-nitrobenzylmetoxy(tiokarbamoyl)karbamátu, ktorý bol získaný spôsobom podlá odseku a) a 1,79 g bezvodého uhličitanu draselného sa rozpustí v zmesovom roztoku, ktorý sa skladá z 40 ml vody a 40 ml dioxánu. K takto vzniknutému roztoku sa postupne prikvapká 1,72 g dimetylsufátu a výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutému reakčnému roztoku sa opäť pridá 300 mg bezvodého uhličitanu draselného a potom sa k nemu prikvapká 300 mg dimetylsulfátu. Získaný reakčný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (v uvedenom poradí) a potom skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a dôkladne premyjú n-pentánom. Získa sa 3,23 g p-nitrobenzyl N-[metoxy(metyltio)metylén]karbamátu.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,40 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,OHz)
c) V 10 ml anizolu sa rozpustí 2,0 g etyl 2-[4-[2-(terc. butoxykarbonylamino)-1-( terc.butoxykarbonylaminometyl)etoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu. K vzniknutému roztoku sa zamiešania a chladenia ladom pridá 30 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Vzniknutý reakčný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a takto získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a premyje n-hexánom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa koncentrovaným vodným amoniakom nastaví na 10 a potom sa vodná vrstva extrahuje chloroformom. Získaná organická vrstva
109 sa skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. K takto získanému roztoku sa pridá 921 mg p-nitrobenzyl N-[metoxy(metyltio)metylén]karbamátu, získaného podía odseku b) a zmes sa mieša 18 hodín a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,5 g etyl 3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4-[[2-(p-nitrobenzyloxykarbonylimino)hexahydropyrimidín-5-yl]oxy]fenyl]propionátu, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00-4,30 (1H, m), 4,40-4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,3Hz),
7,03 (1H, s), 7,10-7,56 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,3Hz),
7,94 (1H, S), 8,10 (2H, d, J = 8,75Hz), 8,70-9,40 (2H, br)
d) V 100 ml etanolu sa rozpustí 1,5 g etyl 3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4-[[2-(p-nitrobenzyloxykarbonylimino) hexahydropyrimidín-5-y1]oxy]fenyl]propionátu, získaného podía stupňa c). K takto vyrobenému roztoku sa pridá 0,5 g chloridu amónneho a 0,5 g 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru (50 %, vlhký typ). Výsledná zmes sa 2 hodiny katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,0 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00-3,90 (7H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,50-4,80 (1H, br), 6,87 (2H, d,
J = 8,75Hz), 7,01 (1H, s), 7,06-7,36 (5H), 7,44 (lH, dd,
J = 7,0Hz a 1,3Hz), 7,81 (1H, s), 8,07 (2H, s)
110
Referenčný príklad 85
Výroba hydrochloridu etyl 3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2[ 4-[ 2-( l-pyrolín-2-yl) aminoetoxy] fenyl] propionátu
Za miešania sa 1,3 g etyl 2-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoetoxy) f enyl ]-3- (5-kyanobenzo[b]tien-2-yl )propionátu rozpustí v 50 ml etanolu a roztok sa mieša. K tomuto roztoku sa pridá 25 ml etanolu obsahujúceho kyselinu chlorovodíkovú v množstve 130 g/1. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 50°C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v 50 ml etanolu a potom sa vzniknutý roztok podrobí miešaniu. Takto získaný roztok sa zmieša sa 782 mg 2-etoxy-l-pyrolínu a vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a tak sa získa 1,1 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 212 až 215°C 1H-NMR (CDClg) δ: 1,14 (1,5H, t, J = 7,0Hz), 1,16 (1,5H, t, J = 7,0Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,87 (2H, t, J =
8,0Hz), 3,20-4,40 (9H), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 a 1,3Hz),
7,92 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,04 (1H, s), 10,04 (1H, br), 10,40 (1H, br)
Referenčný príklad 86
Výroba metyl 2- [ 4-[ ((3S) -1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] -3- (5-kyano-2-indolyl) propionátu
V rozpúštadlovej zmesi, ktorá sa skladá z 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml metanolu, sa rozpustí 5,0 g (5-kyano-2-indolyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu a 3,6 g metyl 2-[4-[((3S)-1111 terc. butoxykarbonyl- 3 -pyrol id iny 1) oxy ] f enyl ] - 2 -oxoacetátu.
K takto získanému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,07 g l,8-diazabicyklo-[5.4.0]-7-undecénu a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri rovnakej teplote a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa metyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy)fenyl]-3-(5-kyano-2-indolyl) akrylát, vo forme zmesi E- a Zformy. Takto získaná zlúčenina sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá obsahuje 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml metanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 5,0 g oxidu paládia (monohydrátu) na sírane bárnatom a potom sa zmes katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 3,5 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleje.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,05-4,22 (7H, m), 4,75-4,90 (1H, br), 6,23 (1H, d), 6,80 (2H, d),
7,18 (2H, d), 7,20-7,40 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,80 (1H, br)
Nasledujúce zlúčeniny podía referenčných príkladov 87 až 92 sa vyrobia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 86.
Referenčný príklad 87
Výroba metyl 2-[4-[ ((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] -3- (6-kyano-2-indolyl )propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, br), 3,13 (1H, dd), 3,37-3,75 (3H, m), 3,97 (lH, dd), 4,70-4,90 (1H, br), 6,37 (1H, S), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (1H)
112
Referenčný príklad 88
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l-metyl-2-indolyl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, br), 3,13 (1H, dd), 3,60 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, dd), 4,75-4,90 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (1H)
Referenčný príklad 89
Výroba metyl 2-[4-[((3R) -1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l-etyl-2-indolyl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5,00 (1H, br),
6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J =
8,8Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0Hz)
Referenčný príklad 90
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l-etyl-2-indolyl)propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,48 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (4H, m),
- 113 3,64 (3Η, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,70-5y00 (1H, br),
6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0Hz)
Referenčný príklad 91
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-[1-(2-chlóretyl)-6-cykon-2-indolyl]propionátu viskózny olej 1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 3,66 (3H, s), 4,20-4,60 (4H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 6,37 (1H, S). 6,84 (2H, d), 7,20-7,80 (5H, m)
Referenčný príklad 92
Výroba metyl 2-[4-[(1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l-etyl-2-indolyl)propionátu 1H-NMR (CDC13) δ: 1,34 (3H, t), 1,60-2,00 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30-3,40 (2H, m), 3,57 (1H, dd), 3,62-3,75 (2H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,35 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,90 (2H, d),
7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,58 (1H, s)
Referenčný príklad 93
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-l-metyl-2-indolyl)propionátu
114
3,0 g metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl)-3-(5-kyano-2-indolyl)propionátu sa rozpustí v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a roztok sa za chladenia íadom mieša. K roztoku sa pridá 270 mg 60% nátriumhydridu a v miešaní sa pokračuje počas 10 minút. Výsledný reakčný roztok sa zmieša s 0,4 ml metyljodidu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Takto spracovaný reakčný roztok sa zriedi zmesou toluénu a etylacetátu a potom premyje vodným roztokom chloridu amónneho. Vzniknutá organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 2,0 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2,22 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 3,35-3,80 5H, m), 3,63 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,755,00 (1H, br), 6,25 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,20-7,50 (2H, m), 7,90 (ÍH, s)
Referenčný príklad 94
Výroba etyl 2-14-1((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)propionátu
9,0 g (6-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)metyltrifenylfosfónium-p-toluénsulfonátu sa suspenduje v 150 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutej suspenzii sa postupne pridá 600 mg 60% nátriumhydridu. Vzniknutá zmes sa 20 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa táto zmes ochladí na teplotu miestnosti a k vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá 10 ml tetrahydrof uránového roztoku obsahujúceho 4,16 g etyl 2—[4—[((3S)—
1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-oxoacetátu. Vzniknutá reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom 2 hodiny varí pod spätným chladičom, po ochladení na teplotu miestnosti sa takto vzniknutý reakčný produkt rozpustí v etylacetáte,
- 115 roztok sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Výsledná organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa'získa 3,90 g etyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)akrylátu, v podobe žltého oleja (ide o zmes E- a Z-formy). 2,58 g takto získanej E/Z-zmesi sa rozpustí v 40 ml etanolu a k výslednému roztoku sa pridá 650 mg oxidu paládia (monohydrátu) na sírane bárnatom a potom sa zmes za normálneho tlaku katalytický hydrogenuje počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,69 g titulnej zlúčeniny, vo forme žltého oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,45 (9H, s), 1,50-3,90 (16H, m), 4,10 (2H, q), 4,82 (1H, m), 6,81 (2H, g,
J = 9,0Hz), 7,00-7,40 (5H, m) » Referenčný príklad 95
Výroba etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzimidazolyl)propionátu
a) 3,42 g 3,4-diaminobenzonitrilu a 4,06 g hydrochloridu etylchlóracetoimidátu sa rozpustí v 100 ml etanolu a vzniknutý roztok sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa tento roztok ochladí, rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 2,7 g 2-chlórmetyl-5-benzimidazolkarbonitrilu.
116
Teplota topenia: 144 až 146°C 1H-NMR (CDC13) 5: 4,83 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,1Hz),
7,57 (1H, d, J = 7,1HZ), 7,95 (1H, s)
b) 1,0 g 2-chlórmetyl-5rbenzimidazolkarbonitrilu, získaného podlá stupňa a) a 2,19 g trifenylfosfínu sa rozpustí v 30 ml l,2-dichlóretánu a vzniknutý roztok sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 140’C. Potom sa roztok ochladí, rozpúšťadlo sa oddestiluje a takto získaný zvyšok a 2,03 g etyl 2—[4— [((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2oxoacetátu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml etanolu. K takto pripravenému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,1 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa pri rovnakej teplote 72 hodín mieša a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,5 g olejovitého etyl 2-[4[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3(5-kyano-2-benzimidazolyl)akrylátu, vo forme zmesi E- a Zformy. Takto získaná E/Z-zmes sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml etanolu a ,k výslednému roztoku sa pridá 1,5 g oxidu paládia (monohydrátu) na sírane bárnatom a potom sa zmes katalytický hydroI genuje za normálneho tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 320 mg titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, br), 3,05-3,90 (6H, m), 4,12 (2H, g, J =
117 7,OHz), 4,00-4,30 (1H), 4,70-4,90 (1H, br), 6;79 (2H, d,
J = 8,8Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35-8,10 (3H, m)
FD MS (m/z): 504 (M+), 505 (M+ + í)
Referenčný príklad 96
Výroba (+)-((2S)-1-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metyl
2- [4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]3- (6-kyano-2-indolyl)propionátu a (-)-((2S)-l-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu
a) Vodný roztok obsahujúci 3 g hydroxidu sodného v 10 ml vody sa pridá k 100 ml metanolového roztoku obsahujúceho 22 g metyl 2—[4—[(( 3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu a výsledná zmes sa hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, hodnota pH zvyšku sa nastaví kyselinou citrónovou na 4 až 5 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa 20 g 2-[4-[((3S)-1terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2indolyl)propionovej kyseliny.
IČ (KBr): 3352, 2218, 1710, 1677 cm“1
b) V 300 ml dioxánu sa rozpustí 20 g 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionovej kyseliny, získanej zo stupňa a) a 11,9 g ((2S)-1-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metanolu. K takto získanému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá katalytický účinné množstvo 4-dimetylaminopyridínu a 9 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážané látky sa odfiltrujú a rozpú118 štadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 10,5 g (+)-((2S)-l-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metyl 2-[4[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6kyano-2-indolyl)propionátu.
•‘•H-NMR (CDC13) S: 1,00-1,80 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,00-4,40 (12H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,10-7,90 (9H, m), 9,00 (1H, s)
Stĺpec sa eluuje opäť rovnakým rozpúšťadlovým systémom a tak sa získa 9,5 g (-)-((2S)-l-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,10-2,00 (4H, m), 1,44 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,95-4,10 (10H, m), 4,20 (2H, d), 4,70-4,90 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,80 (9H, m), 9,20 (1H, s)
Referenčný príklad 97
Výroba metyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-l-etoxykarbonylmetyl-2-indolyl)propionátu
3,0 g metyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu sa rozpustí v 30 ml N,N-dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 280 mg 60% nátriumhydridu a v miešaní pri rovnakej teplote sa 20 minút pokračuje.
K vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá 0,7 ml brómacetátu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. K takto spracovanému reakčnému roztoku sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková
- líg a zmes sa extrahuje zmesou toluénu a etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 3,2 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, s), 3,02 (1H, dd), 3,30-3,70 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,80 (2H, S), 4,78-4,90 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,20-7,70 (5H, m)
Referenčný príklad 98
Výroba 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]f enyl]-3-(6-kyano-2-indoly1)propanolu
2,7 g metyl 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propionátu sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutému roztoku sa pridá 660 mg nátriumbórhydridu. K takto vzniknutému roztoku sa za miešania a chladenia íadom prikvapká 12 ml metanolu a výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá 10% vodný roztok kyseliny citrónovej, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 3,2 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleja.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H, s), 1.95-2,25 (2H, m), 2,48 (1H, t), 3,00-3,22 (2H, m), 3,40-3,69 (6H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,65 (5H, m), 9,20 (1H, s)
- 120 Referenčný príklad 99
Výroba etyl 2—[2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-hydroxypropyl]-6-kyano-l-indolacetátu
2,0 g 2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-kyano-2-indolyl)propanolu sa rozpustí v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa za miešania a chladenia íadom pridá 280 mg 60% nátriumhydridu a v miešaní pri rovnakej teplote sa 20 minút pokračuje. K výslednému reakčnému roztoku sa pridá 0,5 ml etylbrómacetátu a zmes sa 1 hodinu mieša. K takto spracovanému reakčnému roztoku sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje zmesou toluénu a etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,5 g titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,90 až 2,20 (2H, S), 4,20 (2H, q), 4,50 až 4,90 (3H), 6,20 (1H, s), 6,78 (2H, d)
Referenčný príklad 100
Výroba 2—[2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-6-indolkarbonitrilu
a) V 40 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,31 g p-hydroxybenzaldehydu, 1,87 g (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidínu a 2,88 g trifenylfosfínu. K takto pripravenému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,91 g di121 etylazodikarboxylátu a zmes sa 45 minút mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi benzénu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 2,9 g 4—[((3S)— l-terc. butoxykar bony 1-3 -pyr o 1 id iny 1) oxy ] ben z a ldehydu, vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) S: 1,48 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0Hz). 9,89 (1H, s)
b) 0,93 g 4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]benzaldehydu, získaného zo stupňa a) a 1,6 g (6-kyano-2indolyl)metyltrifenylfosfóniumbromidu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 20 ml metanolu a 20 ml tetrahydrofuránu. V takto pripravenom roztoku sa rozpustí 490 mg l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu za miešania a chladenia íadom a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej oddestiluje rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 700 mg 2—[2—[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl 3-pyrolidinyl) oxy ] fenyl ]vinyl]-6-indolkarbonitrilu, vo forme zmesi E- a Z-formy.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (9H, s), 1,90 až 2,23 (2H, m), 3,30 až 3,70 (4H, m), 4,75 až 4,95 (1H, m), 8,65 (1H, br)
c) 700 mg 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy] fenyl ]vinyl]-6-indolkarbonitrilu, získaného podía stupňa b), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej ml metanolu a 40 ml tetrahydrofuránu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 70 mg oxidu paládia (monohydrátu) na sírane bárnatom a zmes sa 3 hodiny katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 650 mg titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,10-7,65 (3H, m), 9,46 (1H, br)
Referenčný príklad 101
Výroba etyl 2-[2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl-3-etyl]-6-kyano-l-indolacetátu
2,4 g 2-[ 2-[ 4-[ (( 3S)-1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]etyl]-6-indolkarbonitrilu sa rozpustí v 50 ml N,Ndimetylformamidu. K takto získanému roztoku,sa pridá 300 mg 60% nátriumhydridu za chladenia íadom a miešania a vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a pri rovnakej teplote mieša počas 20 minút. K zmesi sa za miešania a chladenia íadom pridá 0,76 ml etylbrómacetátu a zmes sa 1 hodinu mieša. K vzniknutému reakčnému roztoku sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje zmesou toluénu a etylacetátu. Výsledná organická vrstva sa premyje vodou a vysuší Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a acetónu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 2,3 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (3H, t), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95 (4H, S) 3,30-3,60 (4H, m), 4,18 (2H, q), 4,70 (2H, s). 6,36 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,00-7,60 (5H, m)
123
Referenčný príklad 102
Výroba 2-[[4-[(1-terc. butoxykarbonyl-4-piperidinyl) oxy ]fenyl]metyl]-5-benzofuránkarbonitrilu
a) 5,07 g hydroxidu draselného sa pridá k 30 ml dietylénglykolu a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti, pričom sa k nej pridá 5,5 g 80% dihydrátu hydrazínu a 5,0 g 5-bróm-2-(4-metoxybenzoyl)benzofuránu. Takto získaná zmes sa varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa pH výsledného reakčného roztoku upraví na 4 až 5, zmes sa extrahuje benzénom a potom vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi n-hexánu a izpopropylalkoholu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 3,9 g 5-bróm-2-(4-metoxybenzyl)benzofuránu, vo forme hnedého oleja.
^•H-NMR (CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s),.6,23 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,20-7,40 (4H, m), 7,57 (1H, m)
b) 3,95 g 5-bróm-2-(4-metoxybenzyl)benzofuránu, získaného zo stupňa a) a 1,67 g kyanidu meďného sa suspenduje v 20 ml N-metyl-2-pyrolidónu a vzniknutá suspenzia sa v prúde dusíka zahrieva na teplotu 200 až 220°C. Po ochladení sa výsledný reakčný produkt rozpustí v chloroformu a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Vzniknutá organická vrstva sa premyje vodou a skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi n-hexánu a izopropyléteru, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 3,10 g 2-(4-metoxybenzyl)-5-benzofuránkarbonitrilu.
Teplota topenia: 78 až 80°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,22 (2H, d), 7,46 (2H), 7,78 (1H, s)
124
c) 3,0 g 2-(4-metoxybenzyl)-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného spôsobom podía odseku b), sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a’vzniknutý roztok sa ochladí na -50“C. K vzniknutému roztoku sa za miešania prikvapká 20 ml dichlórmetánového roztoku, ktorý obsahuje 2,23 ml bromidu boritého. Zmes sa postupne zahreje na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Výsledný reakčný roztok sa zriedi chloroformom, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a tak sa získa 2,48 g 2-(4-hydroxybenzyl)-5benzofuránkarbonitrilu, vo forme žltých hranolovitých kryštálov.
1H-NMR (CDC13) S: 4,02 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,77 (2H, d,
J = 9,0Hz), 7,10 (2H, d), 7,48 (2H), 7,81 (1H, s)
d) V 50 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,50 g 2-(4-hydroxybenzyl)-5-benzofuránkarbonitrilu získaného zo stupňa c), 2,37 g trifenylfosfínu a 1,21 g 1-terc.butoxykarbonyl-4hydroxypiperidínu. K takto vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,57 g dietylazodikarboxylátu a v miešaní sa pokračuje počas 40 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,30 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov.
Teplota topenia: 144 až 146°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,60-2,00 (4H, m), (4H, m), 4,05 (2H, S), 4,44 (1H, m), 6,41 (1H, s), d, J = 9,0Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,47 (2H),
3,20-3,90 6,87 (2H, 7,79 (1H,
s)
125
Referenčný príklad 103
Výroba 3—[3—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propy1]-5-benzofUránkarbonitrilu
a) 2,14 g (5-kyano-3-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu a 0,7 g 4-metoxyfenylacetaldehydu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi, ktorá obsahuje 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml etanolu. K takto získanému roztoku sa pridá 0,71 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa mieša 24 hodín, potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití toluénu, ako elučného rozpúšťadla. Získa sa 0,86 g žltého oleja, ktorý je tvorený zmesou E- a Z-formy 3-[3-(4-metoxyfenyl ) alyl ] -5-benzof uránkarbonitrilu. Takto získaná E/Z-zmes sa rozpustí v 100 ml etanolu a roztok sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku, v prítomnosti 370 mg 5% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa 0,6 g 3-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]-5-benzofuránkarbonitrilu. Takto získaná metoxyzlúčenina sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. K výslednému roztoku sa za miešania pri teplote -40°C prikvapká 10 ml roztoku 0,4 ml bromidu boritého v dichlórmetáne. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 2 hodiny mieša. Vzniknutý reakčný roztok sa naleje do chladnej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa extrahuje chloroformom.
I
Organická vrstva sa vysuší a destiláciou zbaví rozpúšťadla. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití toluénu, ako elučného rozpúšťadla.
Tak sa získa 280 mg 3-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-5-benzofuránkarbonitrilu.
^-H-NMR (CDC13) S: 2,0 (2H, m), 2,64 (4H, m), 6,80 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,79 (1H)
126 b) V 20 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 280 mg 3—[3—(4— hydroxyfenyl)propyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa a), 280 mg (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidónu a 400 mg trifenylfosfínu. Takto vzniknutý roztok sa za miešania pri teplote miestnosti zmieša s 265 mg dietylazodikarboxylátu a v miešaní sa pokračuje 24 hodín, potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 400 mg titulnej zlúčeniny, vo forme žltého oleja.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,05 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3,60 (4H, br), 4,85 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d),
7,53 (3H, m), 7,83 (1H)
Referenčný príklad 104
Výroba 4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3metoxyben z aldehydu
V 50 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 3,04 g vanilínu,
3,74 g (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidónu a 5,24 g trifenylfosfínu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 4,00 g dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou ha silikagéli, pri použití zmesi etanolu a chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 5,0 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleje.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,40 (2H,m), 3,50-3,80 (4H, m), 3,90 (3H, S), 5,02 (1H, br), 6,80-7,60 (3H, m),
9,86 (1H, s) i
- 127 Referenčný príklad 105
Výroba 4-[ [4-(N-acetyl)aminometylcyklohexyl]metoxy]benzaldehydu
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v referenčnom príklade 104.
^•H-NMR (CDC13) δ: 0,80-2,10 (10H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1 a 6,1Hz) , 3,84 (2H, d, J = 6,1Hz) , 5,56 (1H, br), 6,97 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7Hz), 9,88 (1H, s)
Referenčný príklad 106
Výroba 3-acetoxy-4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]benzaldehydu
a) 5,5 g 4-[ ((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-metoxybenzaldehydu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 30 ml kyseliny mravčej. Takto vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 1 hodinu pri 50’C. Rozpúšťadlo a kyselina mravčia sa oddestilujú pri zníženom tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k nemu pridá 2,68 g acetylchloridu a ďalej sa za miešania a chladenia íadom prikvapká 8,63 g trietylamínu. Rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v chloroformu a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití toluénu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 4,3 g 4-[((3S)-l-acetyl- 128 3-pyrolidinyl )oxy ]-3-metoxybenzaldehydu, vo forme viskózneho oleja.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,04 (5H, m), 3,50-4,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, br), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s)
b) 4,3 g 4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-metoxybenzaldehydu, získaného zo stupňa a), sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na -70°C. K tomuto roztoku sa za miešania prikvapká 12,6 g bromidu boritého takto získaný reakčný roztok sa zahreje na 0°C a potom naleje do íadovej vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu a n-hexánu. Získa sa 2,0 g 4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxybenzaldehydu. Takto získaná zlúčenina sa použije bez čistenia na nasledujúcu reakciu.
1H-NMR (CDC13: DMSO-dg =9 : 1) δ: 2,00-2,50 (5H, m), 3,50-4, 00 (4H, m), 5,32 (1H, br), 6,96 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,22-7, (2H, m), 9,81 (1H, s)
c) 1,1 g 4-[ ((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxybenzaldehydu, získaného zo stupňa b), sa suspenduje v 5 ml pyridínu a k suspenzii sa pridá 0,86 g acetanhydridu. Takto získaná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledný reakčný roztok sa vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi etanolu a chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,30 g titulnej zlúčeniny, vo forme oleje.
129 1H-NMR (CDC13) S: 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,00 až 2,40 (2H, m), 3,40 až 3,90 (4H, m), 5,60 (1H, br), 6,90 až 7,90 (3H, Hl), 9,90 (1H, S)
Referenčný príklad 107
Výroba 4-[ (l-trityl-4-imidazolyl)metoxy]benzaldehydu
1,22 g p-hydroxybenzaldehydu a 4,08 g 4-chlórmetyl-l-tritylimidazolu sa rozpustí v 40 ml N,N-dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 1,66 g bezvodého uhličitanu draselného, potom sa vzniknutá zmes 40 hodín mieša pri teplote miestnosti. Takto vzniknutý reakčný roztok sa rozdelí medzi vodu a benzén a výsledná organická vrstva sa odparí do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití chloroformu, ako elučného rozpúšťadla. Takto prečistený produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi n-hexánu a benzénu. Tak sa získa 2,3 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 181 až 182’C 1H-NMR (CDC13) δ: 5,09 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1,1Hz),
7,00 až 7,40 (17H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,1Hz), 7,81 (2H, d,
J = 8,8Hz), 9,88 (1H, s)
Referenčný príklad 108
Výroba 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxyf enyl ] etyl ]-5-benzofuránkarbonitrilu
a) 1,3 g 3-acetyloxy-4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]benzaldehydu a 2,22 g (5-kyano-2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu sa rozpustí v zmesi 10 ml tetrahydro130 furánu a 10 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 0,943 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a potom sa zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. K takto získanej zmesi sa ďalej pridá 1,88 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a 3 ml vody a potom sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví vodným roztokom kyseliny citrónovej na 4 až 5. Zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxfenyl]vinyl]-5-benzofuránkarbonitrilu ako prášková zmes E- a Z-formy.
^•H-NMR (CDC13) δ: 2,00 až 2,50 (5H, m), 3,40 až 4,00 (4H, m), 5,00 (1H, br), 6,30 až 7,90 (9H, m)
b) 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3hydroxfenyl]vinyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa a), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi, ktorá sa skladá z 300 ml tetrahydrofuránu a 300 ml etanolu a vzniknutý roztok sa podrobí katalytickej redukcii za normálneho tlaku počas 5 hodín, v prítomnosti 340 mg monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 1,6 g titulnej zlúčeniny, vo forme bezfarbých kryštálov.
Teplota topenia: 191 až 193°C
IČ (KBr): 2224, 1644, 1512 cm1 1H-NMR (CDC13) δ: 2,09 (3H, s), 2,00-2,50 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,50-3,90 (4H, m), 4,96 (1H, br), 6,40 (1H, s),
6,50-6,90 (3H, m), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s)
- Í3l Nasledujúce zlúčeniny z referenčných príkladov 109 a 110 sa vyrobia spôsobom opísaným v referenčnom príklade 108.
Referenčný príklad 109
Výroba 2—[2—[4—[[4-(N-acetyl)aminometylcyklohexyl]metoxy]fenyl]etyl]-5-bezofuránkarbonitrilu
Teplota topenia: 159 až 161’C 1H-NMR (CDC13) 6: 0,80-2,10 (10H, m), 1,99 (3H, s), 3,04 (4H, s). 3,19 (2H, dd, J = 6,1 a 6,1Hz), 3,63 (2H, d, J = 6,1Hz), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,49 (2H), 7,79 (1H)
Referenčný príklad 110
Výroba 2-[2-[4-[(l-trityl-4-imidazolyl)metoxy]fenyl]etyl]5-benzofuránkarbonitrilu
Teplota topenia : 165 až 167°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,03 (4H, s), 4,97 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,90 až 7,70 (22H, m), 7,78 (1H, s)
Referenčný príklad 111
Výroba 2—[2—[4—[(l-imidazolyl)metyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu
a) 911 mg 4-hydroxymetylbenzaldehydu a 2,0 g (5-kyano2-benzofuranyl)metyltrifenylfosfóniumchloridu sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá obsahuje 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml etanolu a potom sa pridá 845 mg 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa rozpúštadlo oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli, pričom sa
- 132 získa 2,3 g 2-[2-(4-hydroxymetylfenyl)vinyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, v podobe zmesi E- a Z-formy. 2,3 g takto získané E/Z-zmesi sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi obsahujúcej 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml etanolu a vzniknutý roztok sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku počas 7 hodín v prítomnosti 800 mg monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití chloroformu, ako elučného rozpúštadla. Tak sa získa 835 mg 2-[2-(4-hydroxymetylfenyl)etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 123 až 124°C 1H-NMR (CDC13) δ: 1,60 (1H, s), 3,10 (4H s), 4,67 (2H, s),
6,41 (1H s), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,34 (2H, d, J =
8,2Hz), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s)
b) 835 mg 2-[2-(4-hydroxymetylfenyl)etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa a), sa rozpustí v 15 ml tionylchloridu a získaný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa tionylchlorid oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa spolu s 550 mg N-acetylimidazolu a 600 mg jodidu sodného rozpustí v 30 ml acetonitrilu. Takto získaný roztok sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití chloroformu ako elučného rozpúšťadla. Tak sa získa 800 mg titulnej zlúčeniny, vo forme hnedých kryštálov.
Teplota topenia: 72 až 73’C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,08 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,00 až 7,18 (5H, m), 7,49 (2H, s), 7,56 (1H, S), 7,79 (1H, S)
133
Referenčný príklad 112
Výroba 4-[4-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]benzoovej kyseliny
a) 5,17 g metyl-4-formylbenzoátu a 13,97 g (5-kyano-2benzofuranyl)metyltrifenylfosfoniumchloridu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml metanolu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 5,02 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu za chladenia ladom a miešania a potom sa zmes ešte 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)vinyl]benzoát, vo forme zmesi Ea Z-formy. Takto získané kryštály sa rozpustia v rozpúštadlovej zmesi, ktorá sa skladá z 300 ml tetrahydrofuránu a 100 ml etanolu a vzniknutý roztok sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku počas 2 hodín v prítomnosti 2,0 g monohydrátu oxidu paladnatého na sírane bárnatom. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití benzénu, ako elučného činidla. Získa sa 8,1 g metyl 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]benzoátu, vo forme hranolovitých kryštálov.
Teplota topenia: 114 až 115°C LH-NMR (DMSO-d6) δ :3,13 (4H, s), 3,90 (3H, s), 6,31 (lH, s), 7,26 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,5Hz)
b) 1,5 g metyl 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]benzoátu, získaného podlá stupňa a), sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi ktorá obsahuje 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 11 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa hodnota pH vzniknutého reakčného roztoku
134 nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a kryštály, ktoré sa vyzrážajú, sa odfiltrujú, premyjú vodou a vysušia. Tak sa získa 1,41 g titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 234 až 235°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,13 (4H, s), 6,70 (lH, s), 7,44 (2H, d,
J = 8,0Hz), 7,69 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,06 (IH, s)
Referenčný príklad 113
Výroba 2- [ 2-[ 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu
1,35 g 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]benzoovej kyseliny sa spolu s 15 ml tionylchloridu 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa tionylchlorid oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu.
Takto vzniknutý roztok sa za miešaní a chladenia íadom prikvapká k 20 ml dihydrofuránového roztoku obsahujúceho 1,0 g
1-metylpiperazínu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v chloroformu a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,35 g titulnej zlúčeniny, vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 115 až 116°C 1H-NMR DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, br), 3,11 (4H, s), 3,64 (4H, br), 6,42 (IH, s), 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (IH, s)
135
Referenčný príklad 114
Výroba 2-[2-[4-[[(2-pyrazinyl) amino] karbonyl] fenyl] etyl]-5benzofuránkarbonitrilu
a) Pri teplote miestnosti sa 1 g 4-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]benzoovej kyseliny a 578 mg 1-hydroxybenzotriazolu rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, a k vzniknutému roztoku sa pridá 780 mg 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etanolu, ako elučného činidla. Takto získaná prečistený produkt sa prekryštalizuje zo zmesi benzénu a n-hexánu Tak sa získa 1,1 g 2-[2-[4-[[(l-benzotriazolyl)oxy]karbonyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, vo forme prášku.
Teplota topenia: 171 až 172°C 1H-NMR (CDC13) δ: 3,14 (4H, s), 6,48 (1H, s), 7,30-8,30 (11H, m)
MS (m/z): 409 (M+ + 1)
b) 100 mg 2-[2-[4-[[(l-benzotriazolyl)oxy]karbonyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, zo stupňa a) a 23,3 mg aminopyrazínu sa rozpustí v 2 ml N,N-dimetylformamidu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 13,0 mg 60% nátriumhydridu a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 55 mg titulnej zlúčeniny, vo forme prášku.
Teplota topenia: 183-185°C
136 XH-NMR (CDC13) S: 3,17 (4H, s), 6,42 (1H, s), 7,34 (2H, d,
J = 9,0Hz), 7,59 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,90 (2H, d, J =
9,0Hz), 8,26 (1H, dd, J = 3,0 a 1,6Hz), 8,40 (1H, d, J =
3,0Hz), 8,65 (1H, br), 9,74 (1H, d, J = 1,6Hz)
Referenčný príklad 115
Výroba metyl [5-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]-2-[2-(5-kyano-2-benzofuranyl)etyl]fenyl]oxyacetátu
a) V 40 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,38 g 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 1,87 g (3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3hydroxypyrolidónu a 2,88 g trifenylfosfínu. Takto vzniknutý roztok sa zmieša s 1,91 g dietylazoadikarboxylátu a 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 1,2 g 4-((3S)-1-terc.butoxykarbonyl3-pyrolidinyl)oxy]-2-hydroxy benzaldehydu, vo forme viskózneho oleja.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,00-2,36 (2H, m), 3,30-3,75 (4H, m), 4,94 (1H, kvínt), 6,38 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,0 a 2,1Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0Hz), 9,72 (1H, s), 11,45 (1H, s)
b) 1,27 g 4-( (3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]2-hydroxybenzaldehydu, získaného podía stupňa a) a 0,884 g etylbrómacetátu sa rozpustí v 100 ml acetónu. Takto vzniknutý roztok sa zmieša s 1,12 g bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa 1,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, nerozpustné látky sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 1,44 g etyl [2-formyl-5[ ((3S) -1-terc. butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] oxyacetátu, vo forme viskózneho oleja.
137 ^H-NMR (CDC13) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,28 (2H, m), 3,36-3,70 (4H, m), 4,28 (2H, q), 4,71 (2H, S), 4,94 (1H, kvínt), 6,31 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,8 a 2,2Hz), 7,84 (1H, s), 10,39 (1H, s)
c) 1,44 g etyl [2-formyl-5-[((3S)-l-terc.butóxykarbonyl3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]oxyacetátu, získaného podlá stupňa b), a 1,7 g (5-kyano-2-benzof uranyl )metyltrif enylf osf óniumchloridu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml metanolu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 0,664 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu a zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi benzénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,8 g olefínickej zlúčeniny v podobe zmesi Ea Z-formy. 1,8 g tejto olefínickej zlúčeniny sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá sa skladá z 40 ml tetrahydrofuránu a 40 ml etanolu a vzniknutý roztok sa katalytický hydrogenuje za normálneho tlaku, v prítomnosti 0,22 g monohydrátu oxidu paládia na sírane bárnatom a potom sa katalyzátor odfiltruje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi benzénu a etylacetátu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,6 g titulnej zlúčeniny, vo forme viskózneho oleje. (V priebehu reakcie sa uskutoční reesterifikácia.) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,96-2,08 (2H, m), 3,08 (4H, s), 3,36-3,68 (4H, m), 3,80 (3H, m), 4,62 (2H, s), 4,80 (lH, br), 6,30 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,43 (1H, s),
7,02 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,46 (2H, s), 7,77 (1H, s)
138
Príklad podía vynálezu 1
Výroba etyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-3pyrolidinyl) oxy]fenyl]propionátdihydrochloridu
1,96 g etyl 2-[4-[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propioriátu sa rozpustí v 150 ml etanolu. Roztokom sa za chladenia íádom a miešania prebubláva chlorovodík, až do nasýtenia a potom sa roztok nechá 18 hodín stáť. Výsledný reakčný roztok sa pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 300 ml etanolového roztoku obsahujúceho amoniak v množstve 150 g/1. Získaný roztok sa nechá štát v pokoji počas 18 hodín a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja a podrobia vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografii pri použití náplne zo silikagélu, modifikovaného oktadecylskupinami. Ako elučné činidlo sa použije zmes vody a acetonitrilu. Frakcie eluátu, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a odparia do sucha. Tak sa získa 610 mg titulnej zlúčeniny, vo forme pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,90-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 5,08 (1H, br),
6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,33 (2H, d, J =
8,3Hz), 7,73 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,25 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,50-10,00 (2H, br)
Nasledujúce zlúčeniny podía príkladov podía vynálezu 2 až 17 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 1.
139 Príklad podía vynálezu 2
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2[4-[((2S,4S)-2-karbamoyl-4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ^•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,70-3,20 (2H, m), 3,00-4,50 (8h, m), 5,00-5,30 (1H, br), 6,71 (1H, s),
6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,72 (2H, S), 8,10 (1H, S), 9,00-10,00 (6H)
Príklad podía vynálezu 3
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2[4-((2S,4S)-2-dimetylkarbamoyl-4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,70-3,30 (2H, m), 2,91 (3H, S), 2,96 (3H, s), 3,00-4,20 (7H, m), 4,70 (1H, br), 5,10 (1H, br), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7Hz),
7,29 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,69 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,80 (1H, br), 9,10 (2H, br), 9,34 (2H, br), 10,08 (1H, br)
Príklad podía vynálezu 4
Výroba dihydrochloridu etyl-2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3[ 4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,80-2,30 (2H, br), 2,70-3,70 (6H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,35 (1H, t, J = 7,9Hz), 5,08 (1H, br). 6,84 (2H, d, J = 8,3Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,79 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,33 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,80 (2H, br)
140
Príklad podía vynálezu 5
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidino-2-benzofurány1)-3[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenylpropionátu (pevná látka) ^-H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 2,0-2,2 (2H, m), 3,0-3,8 (6H, m), 4,07 (2H, q), 4,5-4,7 (1H, m), 5,13 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9Hz), 7,32 (2H, d, J = 9Hz), 7,73 (2H, S), 8,13 (1H, s), 9,21 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,4-10,0 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 6
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidino-3-benzofuranyl)-2[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenylIpropionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t), 2,10 (2H, br), 3,0-3,7 (7H), 4,05 (2H, q), 5,09 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,28 (2H,
d), 7,77 (3H), 8,21 (1H, s), 9,2-9,8 (6H)
Príklad podía vynálezu 7
Výroba dihydrochloridu etyl 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]benzoátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,35 (2H, rn), 2,90-3,60 (8H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,20 (1H, br), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,9 a 2,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,50-10,20 (2H, br)
141
Príklad podía vynálezu 8
Výroba dihydrochloridu etyl [ 2-[ 2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]acetátu (pevná látka)
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,18 (3H m), 3,02 (4H, s), 3,00-4,00 , t, (6H, J = 7,0Hz), 2 ,0-2,30 (2H, q, J =
m), 4,90 (2H,
7,0Hz), 5,12 (1H, br), 6,80- 7,00 (3H, m) , 7,24 (1H, d, J =
8,64Hz), 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s) , 9,29 (2H, br), 9,45
(2H, br), 9,40-10,10 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 9
Výroba dihydrochloridu etyl 5-amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl )oxy ] f enyl ] etyl ] -3-benzof uránkarboxylátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) 5: 1,36 (3H, t), 2,08 (2H, m), 4,30 (2H, 5,00 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,83 (2H), 8,34 (1H, S), 9,27 (2H, br), 9,51 (4H, br)
Príklad podía vynálezu 10
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidobenzo[b]tien-2-yl)2-[ 4-[ (( 3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ( 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 5,08 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz) , 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,19 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br)
142
Príklad podía vynálezu 11
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(6-amidinobenzo[b]tien-2-yl)2-[4-[ ((3S)-3-pyrolidinyl) oxy] f enyl] propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) 5: 1,05 (3H t) 2,10 (2H, m), 3,30 (7H, m), 4,0 (2H, q), 5,05 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,10 (2H, br), 9,35 (2H, br), 9,40 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 12
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)2- [ 4- [ 4-piperidinyl) oxy ] f enyl ] propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,05 (3H, t), 1,28 (3H), 1,83 (2H, br), 2,08 (2H, br), 2,90-3,20 (5H, br), 3,90-4,40 (3H, m), 4,62 (1H, br), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d). 7,34 (2H), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,90-9,40 (6H, br)
Príklad podía vynálezu 13
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)2—[4—( ( 3R)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,31 (3H, t,
J = 7,0Hz), 2,10-2,30 (2H, br), 3,17 (1H, dd) , 3,20-3,40 (2H, m), 3,90-4,40 (5H, m), 5,14 (lH, br), 6,37 (lH, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz) , 7,49 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,14 (1H, s), 8,99 (2H, br), 9,32 (2H, br), 9,50-9,70 (2H, br)
143
Príklad podía vynálezu 14
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-metyl-2-indolyl)-2-[4((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (vďaka použitiu eta nolu ako rozpúšťadla, dôjdé k reesterifikácii) (pevná látka) ^•H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,05 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, q), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,50-7,70 (2H, m), 8,25 (1H, s), 9,30-10,10 (6H)
Príklad podía vynálezu 15
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)-3pyrol idinyl) oxy ] fenyl ] propionátu
I (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,11 (1H, m)
6.92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,80-8,10 (4H, m), 8,51 (1H, s), 9,40 (2H, br), 9,58 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 16
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,10-3,80 (7H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,10 (1H, m)
6.93 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 až 8,10 (5H, m), 8,44 (1H, m), 9,41 (2H, br), 9,59 (2H, br),
9,30 až 10,00 (2H, br)
144
Príklad podía vynálezu 17
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4[(4-piperidinyl)metoxy]fenyl]prôpionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,45 až 1,55 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H, m), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,15 až 3,50 (5H, m), 3,81 (2H, d), 3,95 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,58 až 7,63 (1H, m), 7,75 až 7,80 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,40 (1H, s), 9,29 (2H), 9,53 (2H)
Príklad podía vynálezu 18
Výroba monohydrátu hydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2[4-[(4-piperidinyl)metoxy]fenyl]propiónovej kyseliny
I
1,51 g dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4piperidinyl)metoxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa nechá v uzatvorenej nádobe stáť 62 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný roztok sa vysuší a odparí do sucha pri zní ženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopoiymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20). Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zmiešajú s malým množstvom etanolu a potom sa vyzrážané kryštály odfiltrujú. Tak sa získa 0,79 g titulnej zlúčeniny vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 285 až 287°C (za rozkladu)
145 (Pretože rozpustnosť takto získaného produktu vo všetkých rozpúšťadlách je velmi nízka, premení sa zlúčenina na svoj dihydrochlorid pôsobením kyseliny chlorovodíkovej a tento dihydrochloridu sa po vysušení použije na meranie NMR.) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,45 až 1,60 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H m), 1,95 až 2,05 (1H, br), 2,8 až 2,9 (2H, m), 3,1 až 3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4 až 3,5 (1H, m), 3,80 (2H, d,
J = 6,4HZ), 3,9-4,0 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,75 až 7,80 (1H, m), 7,83 (1H, S), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,40 (1H, s), 8,8-8,9 (1H, br), 9,33 (2H), 9,54 (2H)
Príklad podlá vynálezu 19
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
3,2 g dihydrochloridu etyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)2—[4— [((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladí a oddestiluje sa rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití 5 až 10% acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sä spoja a po upravení pH na 2 až 3 pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa odparia do sucha. Tak sa získa 1,25 g titulnej zlúčeniny v pevnej forme.
^H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m),
4,10 (1H, t, J = 7,2Hz), 5,10 (1H, br), 6,74 (1H, s), 6,94 (2H, d,J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,74 (2H, s),
146
8,09 (1Η, s), 9,22 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,10-10,00 (2H, br)
Nasledujúce zlúčeniny podlá príkladov podlá vynálezu 20 až 26 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podlá vynálezu 19.
Príklad podlá vynálezu 20
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[ ((2S,4S)-2-dimetylkarbamoyl-4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) 5: 1,80 až 3,00 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,00-3,70 (4H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,9Hz), 4,70 (1H, br), 5,12 (1H, br), 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, br), 9,30 (2H, br), 9,46 (2H, br), 10,80 (1H, br)
Príklad podlá vynálezu 21
Výroba dihydrochloridu 2-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 2,90 až 3,70 (6H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,9Hz), 5,06 (1H, br), 6,83 (2H, d,J = 8,3Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (2H, s),
8,14 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,47 (2H, br), 9,80 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 22
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-3-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
147 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 2,0 až 2,2 (2H, m), 3,0 až 4,0 (6H, m), 4,6 (IH, m), 5,10 (IH, m), 6,92 (IH, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,73 (2H, s), 8,16 (IH, s),
9,30 (2H, br), 9,46 (2H, br), 9,6 až 10,0 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 23
Výroba dihydrochloridu 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]benzoovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 2,90 až 3,70 (8H, m), 4,96 (IH, br), 6,75 (IH, s), 7,08 (IH, dd, J = 7,9 a 2,8Hz), 7,28 (IH, d, J = 7,9Hz), 7,41 (IH, d, J = 2,8Hz), 7,75 (2H, s), 8,09 (IH, s), 9,25 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 24
Výroba dihydrochloridu 2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]octovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,95 až 2,30 (2H, m), 3,03 (4H, s), 5,04 (IH, br), 6,68 až 6,90 (3H, m), 7,14 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, s), 8,10 (IH, s), 9,38 (2H, br), 9,66 (2H, br), 9,00 až 10,00 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 25
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
148 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) S: 1,90 až 2,40 (2H, m), 3,00 až 4,10 (7H, m), 5,14 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,28 (1H, s),
7,33 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,26 (1H, s), 9,24 (2H, br), 9,47 (2H, br),
9,00 až 10,20 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 26
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)—3— pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 2,00 až 2,20 (2H, m), 3,00 až 3,70 (6H, m), 4,01 (1H, m), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz),
7,33 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,50 až 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,00 až 10,50 (6H)
Príklad podía vynálezu 27
Výroba dihydrochloridu (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(3S)3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
123,1 g etyl (+)—2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-kyano-2-naftyl)propionátu sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá obsahuje 480 ml dichlórmetánu a 1286 ml etanolu. Roztokom sa pri -10°C za miešania prebubláva chlorovodík až do nasýtenia a vzniknutý roztok sa nechá stáť 26 hodín pri teplote -8 až -5°C. Potom sa výsledný reakčný roztok odparí pri zníženom tlaku pri teplote 10°C alebo nižšej, pričom sa získa olejovitá látka. Táto olejovitá látka sa rozpustí v 1480 ml etanolu a roztokom sa prebubláva plynný amoniak tak dlho, až sa dosiahne jeho koncentrácia 210 g/l alebo vyššia, pričom sa teplota vnútri reakčnej nádoby udržuje na hodnote -10°C alebo nižšej. Teplota zmesi sa udržu149 je 107 hodín na -8 až -5°C, výsledný reakčný roztok sa pri zníženom tlaku skoncentruje pri teplote 10°C alebo nižšej a po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 200 ml vody. Hodnota pH vzniknutého roztoku sa nastaví na 3 až 5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zmiešajú s malým množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí do sucha, pričom sa získa 107 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,00 až 2,30 (2H, m), 3,1 až 3,6 (6H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až
4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3Hz),
8,41 (1H, s), 9,20 až 9,30 (2H, br), 9,40 až 9,70 (4H, br)
Nasledujúce zlúčeniny podía príkladov podía vynálezu 28 až 32 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 27.
Príklad podía vynálezu 28
Výroba dihydrochloridu etyl (-)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenylIpropionátU (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,00 až 2,30 (2H, m), 3,1 až 3,6 (6H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až
4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,94 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,86
150 (1Η, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d', J = 8,3Hz),
8,42 (1H, s), 9,20 až 9,30 (2H, br), 9,40 až 9,70 (4H, br)
Príklad podía vynálezu 29
Výroba dihydrochloridu etyl (+)-3-(5-amidinobenzp[b]tien-2yl)-2-[4-((2S)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) S: 1,10 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,73 (1H, dq,
J = 12,3 a 8,3Hz), 1,84 až 2,05 (2H, m), 2,06 až 2,16 (1H, rn), 3,12 až 3,27 (2H, br), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,80 až 3,93 (1H, br), 4,00 až 4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, S), 9,12 až 9,30 (3H), 9,45 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74 až 9,94 (1H, br)
Príklad podía vynálezu 30
Výroba dihydrochloridu etyl (-)-3-(5-amidinobenzo[b]tien2—yl)-2-[4-[((2S)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,72 (1H, dq,
J = 12,1 a 8,3Hz), 1,84 až 2,03 (2H, m), 2,06 až 2,16 (1H, m), 3,12 až 3,27 (2H, br), 3,39 (2H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 a 7,8Hz), 3,80 až 3,93 (1H, br), 4,00 až 4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 2 x ArH), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,10 až 9,25 (1H, br), 9,21 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74 až
9,84 (1H, br)
151
Príklad podlá vynálezu 31
Výroba dihydrochloridu etyl (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4(4-piperidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,75 až 1,85 (2H, m), 2,05 až 2,15 (2H, m), 3,0 až 3,1 (2H, m), 3,1 až
3.2 (3H, m), 3,9 až 4,0 (2H, m), 4,0 až 4,1 (1H, br), 4,1 až
4.2 (1H, m), 4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (1H, d,
J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,38 (1H, s), 8,9 až 9,1 (2H, br), 9,20 (2H, br), 9,49 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 32
Výroba dihydrochloridu etyl (-)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4[ (4-piperidinyl)oxy]fenyl]propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,75 až 1,80 (2H, m), 2,05 až 2,15 (2H, m), 3,0 až 3,1 (2H, m), 3,1 až
3,3 (3H, m), 3,50 až 3,60 (1H, m), 3,65 až 3,75 (2H, m),
3,9 až 4,0 (2H, m), 4,0 až 4,1 (1H, br), 4,1 až 4,2 (1H, m),
4,61 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3Hz),
7,84 (1H, S), 7,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,39 (1H, s), 8,9 až 9,1 2H, br), 9,23 (2H, br),
9,50 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 33
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] -3- (7-amidino-2-naf tyl) propionátu
152
V 1000 ml etanolu sa rozpustí 105,3 g dihydrochloridu (+)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl ]propionátu. Takto vzniknutý roztok sa za miešania pri teplote miestnosti zmieša s 51,5 g hydrochloridu etylacetimidátu. K vzniknutému roztoku sa za chladenia ladom a miešania prikvapká 89 ml trietylamínu, pričom teplota sa.vnútri reakčnej nádoby udržuje na 3 až 5°C. V miešaní sa pokračuje 2,5 hodiny, pričom teplota sa udržuje na hodnote 5’C alebo nižšej. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku pri nízkej teplote a hodnota pH výsledného reakčného roztoku sa nastaví na 4 až 5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Nasleduje dalšia destilácia pri zníženom tlaku s cielom odstrániť rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zmiešajú s malým množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí do sucha a tak sa získa 110,1 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-D6) S: 1,02 (3H, m), 2,10 až 2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40 až 3,85 (5H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,Í5 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m),
7,61 (1H, d, J =,8,3Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz),
7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3HZ), 8,43 (1H, s), 8,52 (0,5H, br) 8,61 (0,5H, br), 9,28 až 9,40 (3H, br), 9,50 až 9,60 (2H, br)
Nasledujúce zlúčeniny podía príkladov podía vynálezu 34 až 38 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 33.
153
Príklad podlá vynálezu 34
Výroba dihydrochloridu etyl (-)-2-[4-[((3SJ-l-acetimidoyl-Spyrolidinyl )oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ:1,02 (3H, m), 2,10 až 2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,30 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40 až 3,85 (5H, m), 3,90 až 4,05 (2H, m), 4,05 až 4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m),
7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 7,84 (1H, S), 7,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J =
8,3Hz), 8,42 (1H, s), 8,52 (0,5H, br) 8,61 (0,5H, br), 9,28 až 9,40 (3H, br), 9,50 až 9,60 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 35
Výroba dihydrochloridu etyl (+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl3-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2yl)propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-D6) S: 1,09 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30 až 3,70 (4H, m), 3,90 až 4,10 (5H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,85 až 6,95 (2H, m), 7,28 až 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, s), 8,54 (2/3H, s), 8,69 (1/3H, s), 9,23 (2H, s), 9,35 až 9,50 (3H, m)
Príklad podlá vynálezu 36
Výroba dihydrochloridu etyl (-)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-3pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-y1)propionátu
154 (pevná látka) ••H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, S), 2,47 (2H, s), 3,30 až 3,70 (4H, m), 3,90 až 4,10 (5H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,85 až 6,95 (2H, m), 7,28 až 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (2/3H, s), 8,66 (1/3H, s), 9,16 (2H, s), 9,30 až 9,48 (3H, m)
Príklad podía vynálezu 37
Výroba dihydrochloridu etyl (+)-2-[4-[(l-acetimidoyl)-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,65 až 1,80 (2H, m), 2,0 až 2,1 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1 až 3,2 (1H,
m), 3,2 až 3,8 (5H, m), 3,9 až 4,0 )2H, m), 4,0 až 4,1 (1H, br), 4,67 (1H, br), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,30 (2H, d,
J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 až 7,84 (1H, m),
7,84 (1H, S), 7,95 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,08 (1H, d, J =
8,3Hz), 8,40 (1H, s), 8,80 až 9,55 (6H)
Príklad podía vynálezu 38
Výroba dihydrochloridu etyl ( —)—2—[ 4-[ (l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu (pevná látka) [a]D = -67,69° (C = 0,585, H20)
Príklad podía vynálezu 39
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyseliny
155
110,1 g dihydrochloridu etyl (+)-2-[4-[ ((3B)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionátu sa rozpustí v 3300 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom teplota vnútri nádoby sa udržuje na -5° C alebo na nižšej hodnote a výsledný roztok sa nechá stáť v pokoji 232 hodín pri 5°C. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje oddestilovaním kyseliny chlorovodíkovej a vody pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zmiešajú s malým množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 103,6 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
•LH-NMR (DMSO-D6) δ: 2,10 až 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s),
2,31 (1,5H, s), 3,10 až 3,30 (1H, m), 3,40 až 4,10 (6H, m), 5,14 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,35 až 7,40 (2H, m), 7,60 (lH, d, J = 8,3Hz), 7,80 (lH, d, J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br), 8,65 (0,5H, br), 9,30 až 9,70 (5H)
HPLC:
Stĺpec: stĺpec na výmenu ligandov obsahujúci D-penicilamín, ako opticky aktívne miesta (SUMICHIRAL OA-5000, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka kolóny 150 mm, Sumika Analysis Center)
Rozpúšťadlo: 2mM vodný roztok síranu meďnatého : acetonitril (85 : 15, objemovo)
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min Teplota kolóny: 60°C Retenčný čas: 43,60 minút
- 156 Nasledujúce zlúčeniny podía príkladov podía vynálezu 40 až 44 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 39.
Príklad podía vynálezu 40
Výroba dihydrochloridu (—)—2—[4—[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyseliny (pevná látka) XH-NMR (DMSO-d6) 5: 2,05 až 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s),2,31 (1,5H, s), 3,10 až 3,30 (1H, m), 3,40 až 4,10 (6H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,35 až 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br), 8,64 (0,5H, br), 0,30 až 9,70 (5H)
HPLC:
Stĺpec: stĺpec na výmenu ligandov obsahujúci D-penicilamín, ako opticky aktívne miesta (SUMICHIRAL OA-5000, priemer kolóny 4,6 mm, dĺžka kolóny 150 mm, Sumika Analysis Center)
Rozpúšťadlo: 2mM vodný roztok síranu meďnatého : acetonitril (85 : 15, objemovo)
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min Teplota kolóny: 60°C Retenčný čas: 38,14 minút
Príklad podía vynálezu 41
Výroba dihydrochloridu (+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propiónovej kyseliny
157 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15 až 3,80 (5H, m), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,83 až
6,95 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8>5Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 až 10,90 (6H)
Príklad podía vynálezu 42
Výroba dihydrochloridu (-)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 až 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15 až 3,75 (4H, m), 3,82 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,40 až 4,60 (1H, m), 6,83 až 6,95 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,06 (1H, d,
J = 8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 až 10,40 (6H)
Príklad podía vynálezu 43
Výroba dihydrochloridu (+)—2—[4—[(l-acetimidoyl-4-piperidiny1)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyse1iny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,65 až 1,80 (2H, m), 1,95 až 2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,1 až 3,2 (1H, m), 3,3 až 3,9 (5H, m),
3,95 až 4,05 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,95 (2H, d, J =
8,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J =
8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,80 až 9,65 (6H)
158
Príklad podía vynálezu 44
Výroba dihydrochloridu (-)-2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl )oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftylpropiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 až 1,80 (2H, m), 2,00 až 2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1 až 3,2 (1H, m), 3,3 až 3,85 (5H, m),
3,95 až 4,05 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8HZ) , 7,30 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,40 (1H, s), 8,60 až 9,65 (6H)
Príklad podía vynálezu 45
Výroba pentahydrátu hydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy ] fenyl ] -3- (7-amidino-2-naftyl) propiónovej kyseliny
102,6 g dihydrochloridu (+)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionovej kyseliny sa rozpustí v 1000 ml vody. Hodnota pH takto vzniknutého roztoku sa za miešania nastaví na 4,8 postupným pridávaním ionexovej živice silne bázického typu v hydroxylovom cykle (Amberlite IRA-410). Potom sa živica odfiltruje a výsledný filtrát sa skoncentruje do sucha. Takto vzniknutý zvy šok (94,6 g) sa rozpustí v 142 ml vody a k vzniknutému roztoku sa pridá 1570 ml etanolu a potom sa zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú a matečný lúh sa naočkuje kryštálmi zlúčeniny, ktorá sa má získať. Zmes sa 40 hodín mieša pri 8°C a vyzrážané kryštály sa odsajú, premyjú etanolom a sušia na vzduchu za normálneho tlaku a relatívnej vlhkosti 60 až 70 % počas 6,5 hodiny. Tak sa získa 70,3 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbých hrano lovitých kryštálov.
159 [a]D 24 = +57,4° (c = 1,000, H2O) (rozpúšťanie'sa vykonáva pri 40°C a meranie po 30 minútach zahrievania na túto teplotu) 1H-NMR (DMSO-Dg) S: 2,20 až 2,35 (2H, m), 2,29:(1,5H, s),
2,32 (1,5H, s), 2,80 až 2,95 (1H, m), 3,30 až 4,00 (6H, m), 5,16 (0,5H, br), 5,22 (0,5H, br), 6,90 až 7,00 (2H, m), 7,45 až 7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (TH, d, J = 8,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3Hz),
8,11 (1H, s), 8,68 (1H, br), 8,70 až 9,30 (br), 11,50 až 12,20 (br)
Elementárna analýza pre: C26H28N4°3-HC1-5H2O:
vyrátané: C 54,68; H 6,88; N 9,80; Cl 6,21 nájdené: C 54,77; H 6,76; N 9,68; Cl 6,42
Na základe výsledkov róntgenovej analýzy kryštálov je možné dôjsť k záveru, že získanou zlúčeninou je (2S)-2-[4[ ((3 S) -l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] -3- (7-amidino2-naftyl)propionová kyselina.
Príklad podlá vynálezu 46
Výroba dihydrochloridu metyl (+ )-3-(6-amidino-2-indolyl)-2[4-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu
Za chladenia ľadom sa chlorovodíkom prebubláva rozpúšťadlová zmes, ktorá sa skladá z 10 ml dichlórmetánu a 20 ml metanolu. K takto nasýtenému roztoku sa pridá 10 ml dichlórmetánového roztoku, obsahujúceho 450 mg (+)-((2S)-l-p-toluénsulfonyl-2-pyrolidinyl)metyl 2—[4—[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl- 3-pyrolidinyl ) oxy ] f enyl ] -3- (6-kyano-2-indolyl) propionátu. Takto vzniknutá zmes sa nechá stáť v pokoji 72 hodín pri 5°C. Potom sa zmes skoncentruje do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 40’C alebo nižšej a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolového roztoku obsahujúceho 140 g/l
160 amoniaku. Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa zbaví rozpúšťadla destiláciou. Takto získaný zvyšok sa podrobí vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými, skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 95 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
XH-NMR (DMSO-D6) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50 až 3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30 až 9,80 (6H, m)
Príklad podlá vynálezu 47
Výroba dihydrochloridu metyl (-)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2[ 4-[(( 3S)-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] propionátu
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade podlá vynálezu 46.
(pevná látka) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50 až 3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30 až 9,80 (6H, m)
Príklad podlá vynálezu 48
Výroba dihydrochloridu (+)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenylJpropiónovej kyseliny
161
1,8 g dihydrochloridu metyl (+)-3-(6-amidino-2-indolyl)2-[4-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa 7 dní mieša pri 5°C. Výsledný reakčný roztok sa skoncentruje do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 50’C alebo nižšej. Takto získaný zvyšok sa podrobí vysoko účinnej i
kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití ko Ióny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 1,3 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
IČ (KBr): 3600 až 3300, 1730, 1680 cm1
Príklad podía vynálezu 49
Výroba dihydrochloridu (-)-3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 48.
(pevná látka)
IČ (KBr): 3600 až 3300, 1730, 1680 cm-1
Príklad podía vynálezu 50
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[ 4[ ((3S)-l-metyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
1,0 g etyl 3-(5-kyano-2-benzofuranyl)-2-[4-[((3S)-l-metyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 70 ml etanolu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým
162 roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Tento nasýtený roztok sa nechá štát 20 hodín v pokoji pri 25 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 50 ml etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 140 g/l a výsledný roztok sa nechá 20 hodín stáť v pokoji pri 25°C. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a tak sa získa dihydrochlorid etyl 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2[4-[((3S)-l-metyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu. Tato esterová zlúčenina sa rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 200 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
^H-NMR (DMS0-D6) 5:2,40 až 3,40 (6H, m), 2,92 (3H, m), 5,10 až 5,40 (1H, br), 6,82 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4Hz),
7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,82 (2H, s), 8,17 (1H, s), 9,34 (2H, br), 9,53 (2H, br)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podía vynálezu 51 až 82 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 50.
163
Príklad podlá vynálezu 51 '
Výroba hydrochloridu 2-[4-((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidino-2-benzofuranyl)propiónovej kyseliny (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90 až 2,38 (5H, m), 3,00 až 3,90 (6H, m), 4,06 (1H, t, J = 7,2Hz), 4,88 (1H, br), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,70 (2H s), 8,08 (1H, s), 9,20 (2H, br), 9,41 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 52
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[((3S)-l-dimetylkarbamoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,84 až 2,20 (2H, m), 2,75 (6H, s), 3,00 až 3,90 (6H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,2Hz), 4,87 až 5,10 (1H, br), 6,68 (1H, S), 6,87 (2H, d, J = 8,75Hz), 7,29 (2H, d,
J = 8,75Hz), 7,70 (2H, s), 8,07 )1H, s), 9,23 (2H, br), 9,39 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 53
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[((2S)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 (4H, br), 6,71 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8,06 (1H, s), 9,15 až 9,35 (5H), 9,7 (1H)
- 164 Príklad podía vynálezu 54
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propionovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,6 až 2,4 (2H, m), 3,0 až 3,9 (6H, m), 4,0 (1H, dd), 4,8 až 5,1 (1H> m), 6,75 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,32 (2H), 7,77 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,37 (4H, d)
Príklad podľa vynálezu 55
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-3-metyl-2-benzofuranyl)2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy)fenyl]propionovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,06 (5H, m), 5,05 (1H, br), 6,94 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,10 až 9,50 (6H, m)
Príklad podía vynálezu 56
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-7-metoxy-2-benzofuranyl) 2—[4—((4S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90 až 2,40 (2H, m), 2,90 až 3,80 (6H, m), 4,03 (3H, s), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,65 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,3hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,32 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,16 (2H, br), 9,40 (2H, br), 9,20 až 10,0 (2H, br)
165
Príklad podlá vynálezu 57
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-3-benzofuranyl)-2-[4[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,1 (2H, br), 3,00 až 4,00 (7H, m), 5,08 (IH, br), 6,90 (2H, d, J = 8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8Hz), 7,77 (3H), 8,22 (IH, s), 9,0 až 10,00 (6H)
Príklad podlá vynálezu 58
Výroba dihydrochloridu 3-amidino-2-[2-[4-((3S)-3-pyridinyl)oxy]fenyl]etyl]-3-benzofuránkarboxylovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,07 (2H, m), 3,00 až 3,50 (8H), 5,05 (IH, br), 6,85 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,82 (2H, s), 8,35 (IH, s), 9,30 (2H, br), 9,50 (4H, br)
Príklad podlá vynálezu 59
Výroba dihydrochloridu 3-[2-[2-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-4-etoxy-5-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,00 až 3,90 (14H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,94 (IH, s), 6,96 (IH, s), 7,39 )1H, S), 7,79 (IH, d, J = 9,0Hz), 8,20 (IH, d, J =
9,0Hz), 8,37 (IH, s), 9,41 (2H, br), 9,59 (2H br), 9,0 až 10,0 (2H, br)
166
Príklad podía vynálezu 60
Výroba dihydrochloridu 3-[2-[2-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)etyl]-5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 4,80 (14H, m), 5,08 (1H, m),
6,77 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,82 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,29 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,3 až 9,8 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 61
Výroba dihydrochloridu 4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]maslovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 2,30 (2H, m), 5,00 až 5,20 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (lH, s), 7,25 (2H, d), 7,65 (lH, dd), 8,05 až 8,25 (2H, m)
Príklad podía vynálezu 62
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[[2-(etoxykarbonylimino)hexahydropyrimidín-5-yl]oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,00 až 4,04
(br), , 4,24 (2H, q, J = 7 ,0Hz), 4,90 až 5,10 (1H, br), 6,99
(2H, d, J = 8,3Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,39 (1H, S),
7,68 (1H, dd, J = 9,0 a 1,8Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0Hz),
8,24 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,98 (2H, br), 9,23 (2H, br), 9,44
(2H, br), 11,65 (1H, s)
167
Príklad podía vynálezu 63
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[C 2 —(imino)hexahydropyrimidín-5-yl]oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) XH-NMR (DMSO-dg) δ: 3,20 až 4,20 (3H, m), 3,44 (4H), 4,80 až 5,00 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 8,31Hz), 7,17 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,31Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,2 a 2,0Hz), 8,06 (2H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,25 (1H, S), 9,46 (2H, br), 9,57 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 64
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[((2S)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka)
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 (4H, m), 3,00 až 4,20 (8H, m), 6,95
(2H, d, J = 8,0Hz), 7,28 (3H), 7,70 (1H, d,J = 8,0Hz), 8,06
(1H, d, J = 8,0Hz), 8,23 (1H, s), 9,20 až 9,50 (6H)
Príklad podía vynálezu 65
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[ (4-piperidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,80 až 2,15 (4H, m), 3,00 až 3,25 (4H, m), 3,30 až 4,00 (3H, m), 4,60 až 4,70 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3hz), 7,31 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 8,13 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,26 (1H, s), 9,31 (2H, br), 9,50 (2H, br), 9,00 až 10,00 (2H, br)
168
Príklad podía vynálezu 66
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4(2-aminoetyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) 8,3Hz), 7,29 (1H, J = 9,0 a 1,0Hz), 8,10 až 8,60 (3H, δ: 3,00 až 4,40 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = S), 7,32 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,67 (1H, dd, 8,20 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,32 (1H, s ), br), 9,24 (2H, br), 9,46 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 67
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[2-(l-pyrolín-2-yl)aminoetoxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) >
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,88 až 2,30 (2H, m), 2,60 až 3,00 (2H, m) 3,00 až 4,30 (9H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (1H, S), 7,31 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,50 a 1,00Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,50Hz), 8,25 (1H, s), 9,28 (2h,H br), 9,48 (2H, br), 10,00 (1H, br), 10,19 (1H, br)
Príklad podía vynálezu 68
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3S)-3 pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 2,35 (2H, m), 4,00 až 4,30 (1H, m), 5,00 až 5,30 (1H, br), 6,37 (1H, S), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,10 (1H, s), 11,60 (1H, s)
169
Príklad podía vynálezu 69
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-2-indolyl)-2-[4-((3S)-3 pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,20 (2H, m), 3,40 (4H, m), 5,16 (1H, br), 6,36 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,36 až 7,96 (3H, m), 9,20 až 9,50 (6H, m), 11,80 (1H, s)
Príklad podía vynálezu 70
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-indolyl)-2-[4-[((3R)tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 5,00 (1H, br), 6,28 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,10 (4H), 11,8 (1H, s)
Príklad podía vynálezu 71
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidino-2-indolyl)-2-(4-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 5,10 (1H, br), 6,27 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,12 (4H), 11,8 (1H, s)
Príklad podía vynálezu 72
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-l-metyl-2-indolyl)-2-[4 [((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
170 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90 až 2,25 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,40 (1H, s),, 6,95 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,62 (2H, s), 8,10 (1H, Š),.9,00 až 9,80 (6H, br)
Príklad podía vynálezu 73
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H t), 1,95 až 2,30 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,30 až 7,70 (4H, m), 8,10 )1H, s), 9,30 až 9,60 (6H, br)
Príklad podía vynálezu 74
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)-2-[4[(3R)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,31 (3H, t), 2,00 až 4,50 (11H), 5,11 (1H, br), 6,38 (1H, S), 6,96 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,30 až 7,70 )4H, m), 8,17 (1H, s), 9,07 (2H, br), 9,34 (2H, br), 9,30 až 10,00 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 75
Výroba dihydrochloridu 3-[6-amidino-l-(2-chlóretyl)-2-indolyl]-2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
171 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-d6) 8:2,00 až 5,00 (13H), 5,13 (1H, br), 6,42 (1H, S), 6,97 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,50 až 7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,13 (2H, br), 9,39 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 76
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) S: 1,30 až 4,00 (16H, m), 5,10 (1H, m),
6,94 (2H, d,J = 9,0Hz), 7,20 až 7,70 (5H, m), 9,18 (2H, br),
9,34 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 77
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,98 až 2,28 (2H, br), 3,00 až 4,80 (7H, m), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 9,36 (2H, br), 9,61 (2H, br), 9,40 až 10,10 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 78
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3R)-3pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
172 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 2,20 (2H, m), 3,00 až 4,20 (7H, m), 5,10 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33 (2H, d,
J = 9,0Hz), 7,50 až 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,39 (2H, ' I br), 9,60 (2H, br), 9,50 až 10,00 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 79
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(4-piperidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,70 až 2,20 (4H, m), 2,80 až 4,10 (7H, m), 4,50 až 4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60 až 8,50 (6H, m), 9,35 (2H, br), 9,57 (2H, br), 9,10 až 9,80 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 80
Výroba dihydrochloridu 3-(6-amidino-l-karboxymetyl-2-indolyl)-2-[4-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,98 až 2,30 (2H, m), 2,80 až 3,80 (6H, m), 3,90 až 4,25 (1H, t), 5,00 až 5,50 (3H, br), 6,41 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,60 až 7,90 (2H, m), 8,30 (1H, s), 9,10 až 10,00 (6H, br)
Príklad podlá vynálezu 81
Výroba dihydrochloridu 6-amidino-2-[3-hydroxy-2-[4-[ ((3S)-3pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] propyl ] -1-indoloctove j kyseliny
173 (pevná látka) 1H-MR (DMSO-dg) δ: 1,95 až 2,20 (2H, m), 4,90 až 5,15 (3H, m), 6,20 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,57 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,20 až 9,90, (6H, br)
Príklad podía vynálezu 82
Výroba dihydrochloridu 6-amidino-2-[2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-1-indoloctovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 3,10 až 3,50 (4H, m), 4,80 až 5,30 (3H, br), 6,42 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,60 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,20 až 10,00 (6H, br)
Príklad podía vynálezu 83
Výroba dihydrochloridu etyl 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)2-etoxykarbonyl-2-[4-[((2R)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu
4,34 g etyl 2-[4-[((2R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonylpropionátu sa rozpustí v 150 ml etanolu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Tento nasýtený roztok sa nechá stáť 18 hodín v pokoji pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 130 g/l a výsledný roztok sa nechá 24 hodín stáť v pokoji. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho
174 syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatográfii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 1,0 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
^•H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,15 (6H, t, J = 7, 0Hz) , 2,0 (4H, br) ,
3,00 až 4,00 (3H), 3,95 (2H), 4,2 (4H), 7,00 (2H, d), 7,16
(1H), 7 ,31 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d,
9,20 až 9,60 (5H), 9,9 (1H)
Príklad podía vynálezu 84
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[(2-imidazolín-2-yl)metoxy]fenyl]propiónovej kyseliny
1,6 g etyl 3-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)-2-etoxykarbonyl2-[4-[(2-imidazolín-2-yl)metoxy]fenylJpropionátu sa rozpustí v 100 ml etanolu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Tento nasýtený roztok sa nechá stáť 18 hodín v pokoji pri 5°C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 130 g/l a výsledný roztok sa nechá 24 hodín stáť v pokoji pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a tak sa získa dihydrochlorid etyl 3-(5amidinobenzo[b]tieň-2-yl)-2-etoxykarbonyl-2-[4-[(2-imidazolín 2-yl)metoxy]fenyl]propionátu. Táto esterová zlúčenina sa rozpustí v 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok
175 sä 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 200 mg l
titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-D6) S: 3,35 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,89 (4H, s), 3,99 (1H, t), 5,07 (2H, s), 6,98 (2H, d), 7,32 (1H, s), 7,37 (2H, d), 7,66 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,10 (2H), 9,39 (2H), 10,38 (2H)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podía vynálezu 85 a 86 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 82.
Príklad podía vynálezu 85
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)tio]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,5 až 4,5 (10H, m), 6,95 (2H, d), 7,32 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,71 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, s), 9,3 (2H, br), 9,5 (2H, br), 9,8 (2H, br)
- 176 Príklad podía vynálezu 86
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzotiazolyl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) S: 2,08 (2HZ br), 3,00 až 4,25 (7H), 5,10 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 8,29 (1H, d), 8,41 (1H, d), 9,20 až 9,60 (6H)
FAB MS (m/z): 411 (M+ + 1)
Príklad podía vynálezu 87
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidino-2-benzofurány1)propiónovej kyseliny
1,1 g dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny sa rozpustí v 20 ml vody. Za chladenia ladom a miešania sa k vzniknutému roztoku postupne pridá 1,4 g hydrochloridu etylacetimidátu, pričom hodnota pH roztoku sa IN vodným roztokom hydroxidu sodného nastavuje na 8,5. Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša za chladenia íadom a potom sa jej pH nastaví na 2,0 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa vzniknutý reakčný roztok odparí do sucha. Takto získaný zvyšok sa podrobí vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 780 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
177 ^H-NMR (DMSO-Dg) δ: 1,90 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,30 (7H, br), 4,96 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz),
7,33 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,50 až
8,80 (1H, br), 9,33 (2H, br), 9,46 (3H, ^br)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podlá vynálezu 88 až 91 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podlá vynálezu 87.
Príklad podlá vynálezu 88
Výroba dihydrochloridu 2-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 2,50 (5H, m), 3,10 až 4,20 (7H, m), 4,96 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,29 (1H, s),
7,34 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,73 (lH, d, J = 8,3Hz), 8,10 (lH, d, J = 8,3Hz), 8,30 (1H, s), 8,50 až 9,30 (1H, br), 9,37 (2H, br), 9,54 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 89
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidino-2-benzotiazolyl)propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 (2H, br), 2,26 (1,5H), 2,30 (1,5H), 3,00 až 4,25 (7H), 5,17 (1H, br), 6,99 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,50 (1H), 9,33 (2H, br), 9,55 (2H, br)
178
Príklad podía vynálezu 90
Výroba dihydrochloridu 2—[4—((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)propionovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,OHz), 2,15 až 2,40 (2H, m), 2,28 (1,5H), 2,31 (1,5H), 3,15 (1H, dd), 3,40 až
4,05 (5H), 4,10 (1H, t), 4,28 (2H, m), 5,16 (0,5H, br), 5,22 (0,5H, br) 6,40 (1H, s), 6,97 (2H, dd), 7,40 (2H), 7,48 (lH, d, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,13 (1H, s), 8,50 (0,5H, S), 8,59 (0,5H, s), 8,98 (2H, s), 9,32 (2H, s), 9,25 až 9,35 (1H)
Príklad podía vynálezu 91
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidiny1)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-nafty1)propionovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,10 (7H, m), 5,15 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,33 (2H, d,
J = 8,OHz), 7,50 až 8,40 (6H, m), 8,50 až 8,70 (1H), 9,30 (3H, br), 9,55 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 92
Výroba dihydrochloridu 2—[4—[((2R)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propionovej kyseliny
179
1,0 g dihydrochloridu etyl 3-( 5-amidinoben-zo[b] tien-2yl)-2-etoxykarbonyl-2-[4-[((2R)-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 20 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá 0,42 g hydrochloridu etylacetimidátu. K takto vzniknutému roztoku sa za chladenia ladom a miešania pridá 0,51 g trietylamínu a vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a tak sa získa dihydrochlorid etyl 2-[4-[((2R)-l-acetimidoyl2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-2-etoxykarbonyl-3-(5-amidinobenzo [b]tien-2-yl)propionátu. Táto esterová zlúčenina sa rozpustí v 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 360 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-Dg) δ: 2,00 (4H, br), 2,24 až 2,43 (3H), 3,00 až 4,00 (5H), 4,00 (2H), 4,50 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,20 až 9,60 (5H, m)
Príklad podlá vynálezu 93
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl-2-[4[((3S)-l-benzimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
180
1,0 g dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl-2-[4t ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu sa rozpustí v 15 ml etanolu. K takto vzniknutému roztoku sa pridá 773 mg hydrochloridu etylbenzimidátu, ktorý bol pripravený reakciou benzonitrilu s etanolom v prítomnosti chlorovodíka. K takto vzniknutému roztoku sa za chladenia ladom a miešania pridá 631 mg trietylamínu a vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a tak sa získa dihydrochlorid etyl 3-(5-amidinobenzo[b]tien2-yl-2-[4-[((3S)-l-benzimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propionátu. Táto esterová zlúčenina sa rozpustí v 60 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 350 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-Dg) δ: 2,00 až 2,80 (2H, m), 3,00 až 3,30 (7H, m), 4,04 (0,5H, br), 4,30 (0,5H, br), 6,80 až 7,90 (11H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,30 (1H, s), 9,20 až 9,70 (6H, m)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podlá vynálezu 94 až 100 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podlá vynálezu 93.
181
Príklad podía vynálezu 94
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[ ((3S)-l-n-hexánimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 0,80 až 0,95 (3H, m), 1,20 až 1,40 (4H, m), 1,45 až 1,70 (2H, m), 2,15 až 2,40 (2H, m), 2,45 až 2,60 (2H, m), 3,25 až 3,90 (6H, m), 3,96 (1H, t, J = 7,5Hz), 6,85 až 7,00 (2H, m), 7,25 až 7,40 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,25 (1H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,66 (0,5H, s), 9,20 až 9,30 (3H, br), 9,47 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 95
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4((3S)-l-cyklopropankarboximidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 0,90 až 1,30 (3H, m), 1,80 až 4,10 (10H, m), 5,10 až 5,30 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,29 (1H, s), 8,40 až 8,70 (2H, m), 9,36 (2H, br), 9,52 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 96
Výroba dihydrochloridu 2-[4-((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propiónovej kyseliny
182 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,05 (4H, br), 2,25 až 2,43 (3H), 3,00 až
4,50 8H), 6,95 (2H), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,60 .(1H, s), 9,20 až 9,60 (5H, m)
Príklad podía vynálezu 97
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propiónovej kyseliny (pevná látka) •H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,65 až 2,10 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,20 až 4,00 (7H, m), 4,60 až 4,70 (1H, m), 6,96 (2H, d, J =
8,3Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,32 (2H, br), 9,52 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 98
Výroba dihydrochloridu 2-[4-(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl)propiónovej kyseliny 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,73 až 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,30 až 3,80 (5H), 4,05 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,70 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,48 (1H, d,
J = 8,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,14 (1H, s), 8,86 (1H, br), 9,15 až 9,50 (5H, m)
Príklad podía vynálezu 99
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-((3S)-1butanimidoyl-3 -pyrol idinyl) oxy ] fenyl ] propiónove j kyseliny
183 (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 0,60 až 4,00 (16H), 5,00 (1H, br), 6,79 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 až 8,10 (5H, m), 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,40 až 8,70 (1H), 9,00 až 10,00 (5H)
Príklad podlá vynálezu 100
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[((3S)l-benzimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 4,10 (9H), 4,90 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,70 až 8,10 (14H, m), 8,32 (1H, s), 9,10 až
9,50 (4H)
Príklad podlá vynálezu 101
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4[[(3S)-1-(N-metylacetimidoyl)-3-pyrolidinyl]oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
2,0 g dihydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-2-[4 [[(3S)-3-pyrolidinyl]oxy]fenyl]propiónovej kyseliny sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi, ktorá obsahuje 10 ml vody a 10 ml acetonitrilu. k takto vzniknutému roztoku sa za miešania postupne pridá 20 g hydrochloridu etyl-(N-metyljacetimidátu, ktorý bol pripravený spôsobom opísaným v The Journal of Organic Chemistry, zv. 33, str. 1679 až 1681, 1968, pričom hodnota pH roztoku sa udržuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného na 8,5. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa premyje dichlórmetánom a potom podrobí stĺpcovej chromatografii na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopoiymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla,
184 čím sa dosiahne odsolenie. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja a skoncentrujú do sucha tým, že sa nechajú prejsť silne bázickou ionexovou živicou typu Cl (DIAION SA-10, Nippon Rensui, Co., Ltd.). Tak sa získa 370 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,00 až 2,44 (2H, m), 2,30 (1,5H), 2,33 (1,5H), 2,98 (3H), 3,06 až 4,20 (7H, m), 5,00 až 5,40 (1H, br), 6,92 (2H, d, J - 8,3Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d,
J = 8,3Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,06 (1H, d, J =
9,0Hz), 8,28 (1H, s), 8,8 až 9,20 (1H, br), 9,23 (2H, br),
9,50 (2H, br)
Príklad podlá vynálezu 102
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[ ((2R)-2-amino-l-butyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
V 300 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,1 g etyl 3-(5kyano-2-benzofuranyl)-2-(4-hydroxyfenyl)propionátu, 1,24 g (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butanolu a 1,72 g trifenylfosfínu. Takto vzniknutý roztok sa zmieša s 1,14 g dietylazodikarboxylátu a 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Ďalej sa vzniknutý roztok zmieša s 0,83 g (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butanolu, 1,2 g trifenylfosfínu a 0,76 g dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Takto vzniknutý reakčný roztok sa skoncentruje do sucha a získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu, ako vyvíjačieho rozpúšťadla. Získa sa 660 mg etyl 2-[4-[((2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butyl)oxy]185 fenyl]-3-(5-kyano-2-benzofuranyl)propionátu, Vo forme bezfarbej olejovitej látky.
660 mg etyl 2—[4—[((2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-1butyl) oxy ] fenyl ] -3- (5-kyano-2-benzof uranyl )propioná tu, získaného hore uvedeným spôsobom sa spracuje a prečistí rovnakým spôsobom, aký bol opísaný v príklade podlá vynálezu 50. Získa sa 78 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0 až 4,2 (6H), 6,71 (1H, S), 6,99 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,03 (3H, br), 9,34 až 9,40 (4H)
Príklad podlá vynálezu 103
Výroba dihydrochloridu 3-(5-amidino-2-benzofuranyl)-2-[4[ ((2S)-2-amino-l-butyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny
Táto zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky a vo výťažku 620 mg tak, že sa opakuje spôsob opísaný v príklade podlá vynálezu 102, len s tým rozdielom, že sa použije (2S)-2terc.butoxykarbonylamino-l-butanol miesto (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-butanolu.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0 až 4,2 (6H), 6,68 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,4 (3H, br), 9,40 (4H, br)
I
Príklad podlá vynálezu 104
Výroba dihydrochloridu 3-[4-((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy]fenyl]-4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)máslovej kyseliny ml tionylchloridu sa prikvapká k 50 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti pridá
186 1,0 g dihydrochloridu 4-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)-3-[4[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]maslovej kyseliny a potom sa vzniknutá zmes 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Takto vzniknutý reakčný roztok sa dôkladne vysuší pri zníženom tlaku, čím sa získa dihydrochlorid etyl 4-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3[ 4-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]butyrátu. Takto vzniknutá esterová zlúčenina sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutému roztoku sa za chladenia íadom a miešania pridá trietylamín a potom 360 mg hydrochloridu etylacetimidátu, a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja, odparia do sucha a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 850 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
^H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,0 až 2,45 (2H, m), 2,32 (3H, d), 2,5 až 2,9 (2H, m), 3,1 až 4,0 (7H, m), 5,1 až 5,35 (IH, m), 6,92 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,8 (IH, d), 8,20 (IH, d), 8,37 (IH, s), 8,6 až 8,9 (IH, m), 9,30 až 9,80 (5H)
187
FAB MS (m/z): 465
Príklad podía vynálezu 105
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((3S)-l-(acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy] fenyl]-3-(6-amidino-l-etyl-2-indolyl) propionovej kyseliny
Táto zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 104.
(pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,35 (3H, t), 2,37 (3H), 4,10 až 4,40 (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,60 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, br), 9,25 až 9,80 (5H)
Príklad podía vynálezu 106
Výroba dihydrochloridu 3—[4—((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl) oxy ] fenyl ] - 2- (5-amidinobenzo [ b ] tieň-2-yl) propionovej kyseliny
2,0 g etyl 3-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-2-(5-kyanobenzo[b]tien-2-yl)propionátu sa rozpustí v 100 ml etanolu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Tento nasýtený roztok sa nechá stáť 18 hodín v pokoji Rozpúšťadlo sa oddestiluje vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 130 g/1 a výsledný roztok sa nechá 18 hodín stáť v pokoji. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a di188 vinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Tak sa získa 1,1 g dihydrochloridu etyl 2-5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)-3-[4-[((3S)-3pyrolidinyl)oxy] fenylJpropionátu. 1,1 g takto vzniknutej , zlúčeniny sa rozpustí v 15 ml etanolu a roztok sa zmieša s 566 mg hydrochloridu etylacetimidátu a potom 694 mg trietylamínu. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa zbaví rozpúšťadla destiláciou. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí a zbaví rozpúšťadla destiláciou a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 490 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
•H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,1 až 2,4 (2H, m), 2,22 (1,5H), 2,29 (1,5H), 3,08 (1H, dd, J = 13,7 a 7,8Hz), 3,30 až 4,00 (5H, m), 4,36 (1H), 5,00 až 5,20 (1H), 6,80 až 6,90 (2H, m), 7,15 až 7,25 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3Hz)),
8,15 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,32 (1H, s), 8,58 (0,5H), 8,66 (0,5H), 9,32 (2H, br), 9,38 (0,5H), 9,45 (0,5H), 9,50 (2H, br)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podía vynálezu 107 až 110 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu
106.
- 189 Príklad podía vynálezu 107 '
Výroba dihydrochloridu 2—[4—((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyseliny (pevná látka) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 až 2,40 (5H, m), 2,90 až 4,10 (7H, m), 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,33 (2H, d,
J = 8,0Hz), 7,56 (1H, d), 7,70 až 8,20 (4H, m), 8,45 (1H, s) 8,50 až 8,80 (1H), 9,45 (3H, br), 9,63 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 108
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyseliny (pevná látka) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,50 až 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,00 až 4,20 (7H, m), 4,60 až 4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J =
9,0Hz), 7,31 (2H, dJ = 9,0Hz), 7,50 až 8,50 (6H, m), 8,93 (1H), 9,45 (3H, br), 9,62 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 109
Výroba dihydrochloridu 3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[(1-butanimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]propiónovej kyseliny (pevná látka) ^•H-NMR (DMSO-dg) δ:0,96 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,71 (2H, br), 2,03 (2H, br), 2,52 (2H, t), 3,18 (1H, m), 3,40 až 3,90 (5H), 4,00 (1H, t), 4,68 (1H, br), 6,96 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60 až 8,40 (6H, m), 8,86 (1H), 9,32 (3H, br), 9,58 (2H, br)
190
Príklad podía vynálezu 110
Výroba dihydrochloridu 2-[4-[((2R,4S)-l-acetimidoyl-2-metyl4-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tieň-2-yl)propiónovej kyseliny (pevná látka) XH-NMR (DMSO-dg) S: 1,35 (3H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 5,10 až 5,50 (1H, br), 7,00 (2H, d), 7,10 až 8,70 (6H,.m), 9,10 až 9,60 (6H, br)
FAB MS (m/z): 465 (M+ + 1)
Príklad podía vynálezu 111
Výroba hydrochloridu 3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl]-2-[4[((2S)-5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propiónovej kyseliny
a) 3,2 g etyl 2-[4-[((2S)-1-terc.butoxykarbonyl-5-oxo-2pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-kyanobenzo[b]tieň-2-yl)propionátu sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 50 ml etanolu a 50 ml dichlórmetánu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Získaná reakčná zmes sa nechá stáť 48 hodín v pokoji pri teplote 5°C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu obsahujúceho amoniak v množstve 13Ó g/1 a výsledný roztok sa nechá 24 hodín stáť pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a tak sa získa hydrochlorid etyl 3-(5-amidinobenzo[b]-tien-2yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu. Takto vzniknutá esterová zlúčenina sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej 30 ml tetrahydrofuránu a 30 ml vody.
K vzniknutej zmesi sa pridá 1,6 g 2-(terc.butoxykarbonylimino)-2-fenylacetonitrilu a 2 ml l,8-dizazabicyklo[5.4.0]191
7-undecénu. Zmes sa 24 hodín mieša pri teploté miestnosti a vzniknutý reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného činidla. Získa sa 2,4 g etyl 3-[5-(N-terc.butoxykarbonyl)aminoiminometylbenzo[b]tien-2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]propionátu, vo forme pevnej látky.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t), 1,58 (9H, s), 1,80 až 2,50 (4H, m), 3,28 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,80 až 4,50 (6H, m)
b) 2,4 g etyl 3-[5-(N-terc.butoxykarbonyl)aminoiminometylbenzo t b]tieň-2-yl]-2-[4-[((2S)-5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy] f enyl] propionátu, získaného podía odseku a), sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa zmieša s roztokom 200 mg hydroxidu sodného v 5 ml vody a výsledná zmes sa 72 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa z neho rozpúšťadlo oddestiluje. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a zmiešajú s kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 1,1 g titulnej zlúčeniny.
^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,70 až 2,30 (4H, m), 6,90 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,30 (1H, s)
FAB MS (m/z): 438 (M+ + 1)
192
Príklad podía vynálezu 112
Výroba dihydrochloridu 2—[2—(4—[(4-imidazolyl)metoxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu
3,53 g 2—[2—[4—[(l-trityl-4-imidazolyl)metoxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi obsahujúcej 150 ml etanolu a 100 ml dichlórmetánu. Za chladenia íadom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia. Získaný nasýtený roztok sa nechá štát 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúštadlo sa oddestiluje vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etanole obsahujúcom amoniak v množstve 150 g/1 a výsledný roztok sa nechá 80 hodín miešat pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúštadlo oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v zmesi 100 ml kyseliny mravčej a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa vzniknutý roztok 6 hodín mieša. Kyselina mravčia sa oddestiluje, získaný zvyšok sa rozpustí v horúcej vode a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Filtrát sa skoncentruje do sucha a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu sa spoja a podrobia vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 730 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,95 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,72 (2H, S), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,13 (3H, br), 9,38 (2H, br)
193
Príklad podlá vynálezu 113
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-6-indolkarboxamidínu
650 mg 2-[2-[4-[((3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-6-indolkarbonitrilu sa rozpustí v rozpúštadlovej zmesi obsahujúcej 100 ml etanolu a 30 ml dichlórmetánu. Za chladenia ladom a miešania sa takto vzniknutým roztokom prebubláva chlorovodík, až do úrovne nasýtenia.
Tento nasýtený roztok sa nechá stáť 24 hodín v pokoji pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etanole obsahujúcom amoniak v množstve 110 g/l a výsledný roztok sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa podrobí vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 90 mg titulnej zlúčeniny vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 229 až 233°C 1H-NMR (DMSO-D6) S: 1,95 až 2,35 (2H, m), 5,00 až 5,30 (1H, br), 6,36 (1H, s), 6,80 až 7,80 (7H, m), 8,00 (1H, s), 9,30 až 9,60 (6H, br)
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov podlá vynálezu 114 až 121 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade podlá vynálezu
113.
194
Príklad podlá vynálezu 114
Výroba dihydrochloridu 2-[3-hydroxy-2-[4-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]propyl]-6-indolkarboxamidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,97 až 2,30 (2H, m), 2,90 až 4,60 (9H, m), 5,00 až 5,20 (1H, br), 6,22 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,18 až 7,70 (2H, m), 7,96 (1H, s), 9,10 až 9,90 (6H, br), 11,05 (1H, s)
Príklad podlá vynálezu 115
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[[2-pyrazinyl)amino]karbonyl] fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboximidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 3,20 (4H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, br) 7,48 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,80 (2H, s), 8,03 (2H, d, J =
7,9Hz), 8,12 (1H, s), 8,40 až 8,60 (2H, m), 9,25 (2H, br), 9,39 (3H, br), 11,05 (1H, s)
Príklad podlá vynálezu 116
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-(l-imidazolyl)metyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 3,10 (4H, s), 5,45 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, s), 7,72 (2H, S), 7,80 (1H, s), 8,12 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,45 (3H, br)
195
Príklad podía vynálezu 117
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu 1HNMR (DMSO-dg) δ: 2,80 (3H, s), 4,09 (4H, s), 3,10 (4H, br), 4,00 (4H, br), 6,74 (1H, s), 7,36 (4H, s), 7,74 (2H, s),
8,12 (1H, S), 9,28 (2H, br), 9,48 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 118
Výroba dihydrochloridu 3-[3-[4-((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl ]propyl]-5-benzofuránkarboxamidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 2,10 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,30 (4H), 5,07 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,79 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,20 až 9,80 (6H, br)
Príklad podía vynálezu 119
Výroba dihydrochloridu 2-[[4-[(4-piperidinyl)oxy]fenyl]metyl]-5-benzofuránkarboxamidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,70 až 2,20 (2H, m), 2,70 až 3,30 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,60 až 4,80 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,74 (2H, s), 8,13 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,44 (2H, br), 9,00 až 9,60 (2H, br)
196
Príklad podía vynálezu 120
Výroba hydrochloridu 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxyfenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu
Teplota topenia: 175 až 176°C 1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,80 až 2,20 (5H, m), 2,70 až 3,80 (8H, rn), 4,88 (1H, br), 6,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,08 (1H, s), 8,90 až 8,98 (1H), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 121
Výroba hydrochloridu 2-[2-[4-t(4-(N-acetyl)aminometylcyklohexyl]metoxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu (pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 0,70 až 2,00 (10H, m), 1,83 (3H, s), 2,75 až 3,20 (6H, m), 3,70 (2H, d, J = 5,7Hz), 6,64 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 až 7,68 (3H), 8,04 (1H, s), 9,00 (2H, br), 9,31 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 122
Výroba dihydrochloridu 2—[2—[4—((3S)-l-formimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu
a) Opakuje sa postup podía príkladu podía vynálezu 100, pričom sa syntetizuje 2—[2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitril.
197 “ 1H-NMR (CDC13) δ: 1,66 (9H, s), 3,04 (4H, s),'3,30 až 3,70 (4H, br), 4,85 (1H), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s),
b) 1,66 g 2—[2—[4—[((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarbonitrilu, získaného podía stupňa a), sa spracuje a prečistí spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 113. Získa sa 800 mg dihydrochloridu 2-[2-[4-((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu.
1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,90 až 2,30 (2H, m), 3,06 (4H, br), 3,00 až 3,80 (4H, br), 5,08 (1H, br), 6,73 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,74 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,26 (2H, br),
9,47 (2H, br)
c) 1,0 g dihydrochloridu 2-[2-[4-((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]etyl]-5-benzofuránkarboxamidínu, získaného zo stúpňa b) sa rozpustí v 15 ml vody. K vzniknutému roztoku sa za chladenia íadom a miešania pridá 1,83 g hydrochloridu benzylmetanimidátu, pričom pH reakčného roztoku sa udržuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného na 8. Takto vzniknutá zmes sa 20 minút mieša v íadovom kúpeli. Výsledný reakčný roztok sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0, premyje dietyléterom a skoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Tak sa získa 0,76 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,80 až 2,60 (2H, m), 3,08 (4H, br), 3,20 až 4,00 (4H, br), 5,14 (1H, br), 6,80 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,40 (1H, br), 9,08 (1H, br), 9,18 (2H, br), 9,57 (3H, br)
198
Príklad podía vynálezu 123
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[3-hydroxy-4-[((3S)-3-pyrolidinyl) oxy ] f enyl ] etyl ] -5-benzofuránkarboxamidínu
1,0 g 2-[2-[4-[((3S)-l-acetyl-3-pyrolidinyl)oxy]-3-hydroxyfenyl] etyl]-5-benzof uránkarboxamidinhydrochloridu sa rozpustí v 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci vysoko porézneho syntetického adsorbentu polymérneho typu (kopolymér styrénu a divinylbenzénu, DIAION HP-20) pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Tak sa získa 320 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
(pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) &: 1,90 až 2,20 (2H, m), 2,70 až 3,50 (8H, m), 5,08 (1H, br), 6,66 (1H, dd, J = 9,0 a 1,8Hz), 6,80 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,12 (lH, s), 9,26 (2H, br),
9,44 (2H, br), 9,74 (2H, br)
Príklad podía vynálezu 124
Výroba dihydrochloridu 2-[2-[4-[ (4-aminometylcyklohexyl)metoxy ] f enyl ] etyl ] -5-benzof uránkarboxamidínu
Táto zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade podía vynálezu 123.
(pevná látka) 1HNMR (DMSO-dg) δ: 0,80 až 2,00 (10H, m), 2,90 až 3,20 (4H, m), 3,73 (4H, m), 6,72 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,5Hz),
7,14 (2H, d, J = 8,5Hz) , 7,73 (2H, s), 8,07 (3H, br). 9,18 (2H, br), 9,38 (2H, br)
- 199 Príklad podlá vynálezu 125
Výroba dihydrochloridu [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[ ((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]oxyoctovej kyseliny
1,6 g metyl [5-[ ((3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrolidinyl ] -2- [ 2- (5-kyano-2-benzof uranyl) etyl ] f enyl ] oxyacetátu sa rozpustí v 100 ml etanolu. Vzniknutým roztokom sa za chladenia ladom a miešania prebubláva chlorovodík, až do nasýtenia. Vzniknutý roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a udržuje pri tejto teplote počas 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolu a výsledný roztok sa za miešania prikvapká k vodnému roztoku 5N hydroxidu sodného. Po 10 minútach miešania sa vzniknutý reakčný roztok nasýti chloridom sodným a 3x extrahuje chloroformom (200 ml, 100 ml a 100 ml, v uvedenom poradí) Extrakt sa vysuší zmesou uhličitanu draselného a síranu horečnatého a zbaví rozpúšťadla destiláciou. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 50 ml etanolu, k roztoku sa pridá 1,0 g chloridu amónneho a potom 200 ml etanolového roztoku amoniaku s koncentráciou 120 g/l a potom sa vzniknutá zmes 96 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a vzniknutý zvyšok sa podrobí vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na reverznej fáze pri použití kolóny naplnenej silikagélom s viazanými oktadecylovými skupinami a zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie, ktoré sú predmetom záujmu, sa spoja, zmiešajú so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a skoncentrujú do sucha. Tak sa získa 0,7 g titulnej zlúčeniny vo forme prášku.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.96 až 2,3 2 (2H, br), 2,80 až 3,60 (8H, br), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br), 6,48 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,51 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,74 (2H, S), 8,10 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,00 až 10,20 (2H, br)
200
Príklad podía vynálezu 126
Výroba dihydrochloridu etyl [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]oxyacetátu
0,65 g dihydrochloridu [2-[2-(5-amidino-2-benzofuranyl)etyl]-5-[((3S)-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]oxyoctovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa za chladenia íadom pridá 0,2 ml tionylchloridu. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a vzniknutý reakčný roztok sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa opäť skoncentruje do sucha. Tak sa získa 0,65 g titulnej zlúčeniny, v pevnej forme.
1HNMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (3H, t), 2,11 (2H, br), 3,30 (4H, br), 4,20 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,08 (1H, br), 6,53 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,18 (2H), 9,38 (2H), 9,66 (2H, br)
Skúškový príklad 1
Meranie rozpustnosti vo vode
K rôznemu množstvu skúšanej vzorky sa pridá pevné množstvo vody a vzniknutá zmes sa mieša počas 10 minút pri 25°C v trepačke. Výsledky sú uvedené v tabulke 1.
201 E
Tabulka 1
Zlúčenina Rozpustnosť vo vode
DABE*1 5 mg/ml alebo menej
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 19 450 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 21 600 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 25 500 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 45 200 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 73 450 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 96 400 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 104 450 mg/ml alebo viac
zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 108 350 mg/ml alebo viac
*1 : DABE = l,2-bis(5-amidino-2-benzofuranyl)etán
Z výsledkov uvedených v tabulke 1 je zrejméže zlúčeniny podlá vynálezu sú podstatne rozpustnejšie vo vode, v porovnaní s doterajším stavom techniky.
Skúškový príklad 2
Skúšanie antikoagulačnej účinnosti
Z ludskej krvi sa pomocou odstredivky vyrobí vzorka krvnej plazmy. Časť vzorky krvnej plazmy s objemom 100 μΐ sa pridá k 100 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahom alebo bez obsahu skúšanej zlúčeniny a vzniknutá zmes sa nechá 2 minúty stáť v pokoji pri 37C. K tejto zmesi sa pridá 100 μΐ 0,02M roztoku chloridu vápenatého, vopred inkubovaného pri 37 °C. Potom sa pomocou zariadenia CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.) merí koagulačný čas. Ako kontrolné hodnoty sa po202 užije koagulačný čas, ktorý sa namerí bez prídavku skúšanej zlúčeniny. Vyráta sa index antikoagulačnej účinnosti, ktorý je definovaný ako koncentrácia skúšanej zlúčeniny, ktorá predĺži kontrolný koagulačný čas na dvojnásobok (CT2). Typické príklady nameraných výsledkov sú uvedené v tabulke 2.
Skúškový príklad 3
Meranie inhibičnej účinnosti voči aktivovanému krvnému koagulačnému faktoru X (FXa)
180 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahom skúšanej zlúčeniny sa zmieša s 200 μΐ tlmivého roztoku TrisHC1 (pH 8,4) a 100 μΐ 1 mM vodného roztoku látky S-2222 (Kabivitrum AB) a zmes sa inkubuje pri 37“C. K zmesi sa pridá 20 μΐ fyziologického soíného roztoku, tlmeného na pH 7,45 roztokom Tris-HCl, ktorý obsahuje 0,6 U/ml humánneho FXa. Po 15 minútach inkubácie pri rovnakej teplote sa reakcia zastaví prídavkom 100 μΐ 60% kyseliny octovej a zmerí sa absorbancia reakčnej zmesi. Pri slepom pokusu sa použije reakčná zmes, ku ktorej nebola pridaná skúšaná zlúčenina a pri kontrolnom pokusu sa použije iná reakčná zmes, ku ktorej bola pred pridaním FXa pridaná 60% kyselina octová. Vyrátajú sa koncentrácie skúšaných zlúčenín, ktoré z 50 % inhibujú aktivitu FXa (táto koncentrácia predstavuje index inhibičnej účinnosti voči FXa a je označená symbolom IC50). Typické príklady nameraných výsledkov sú uvedené v tabulke 2.
Skúškový príklad 4
Meranie inhibičnej účinnosti voči trombínu
100 μΐ vzorka fyziologického soíného roztoku, tlmeného na pH 7,45 tlmivým roztokom Tris-HCl (TBS) s obsahom 6 mg/ml fibrinogénu (typ 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) sa
203 zmieša so 100 μΐ fyziologického solného roztoku. K takto vzniknutej zmesi sa pri 37°C pridá 100 μΐ fyziologického solného roztoku, tlmeného na pH 7,45 roztokom Tris-HCl (TBS) s obsahom rôznych množstiev trombínu (na topické použitie, Sankyo Co., Ltd.) a merí sa koagulačný čas pri použití zariadenia CLOTEC (Sanko Junyaku Co. Ltd.). Z nameraných výsledkov sa zostrojí kalibračná krivka. Stupeň inhibicie (%) každé skúšanej zlúčeniny sa zistí z merania koagulačného času pri použití 100 μΐ fyziologického solného roztoku, ku ktorému bola táto zlúčenina pridaná. Z hodnôt inhibicie (%) sa vyráta koncentrácia skúšanej zlúčeniny, ktorá z 50 % inhibuje aktivitu trombínu (táto koncentrácia predstavuje index antitrombínovej účinnosti a je označená symbolom IC50). Typické príklady nameraných výsledkov sú uvedené v tabulke 2.
Tabulka 2 zlúčenina antikoagulačná účinnosť CT2 (μΜ) inhibícia FXa IC50 (μΜ) inhibícia trombínu (μΜ)
DABE
1,6 0,095 5
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 41 0,32
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 43 0,18
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 45 0,49
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 48 3
0,032 9,0
Ó,013 >400
0,041 >2000
0,36
204
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 68 1,45 0,17 190
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 89 5 0,6 >600
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 94 1,1 0,1 370
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 95 0,8 0,16 26
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 96 0,54 0,044 29
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 97 0,23 0,045 170
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 98 0,3 0,011 2
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 104 0,64 0,086 230
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 105 0,35 0,054 6
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 106 2,3 0,56 100
Zlúčenina z príkladu podlá vynálezu 108 0,3 0,018 250
205
Ako je zrejmé z výsledkov uvedených v tabuíke 2, všetky zlúčeniny podía vynálezu vykazujú silnú antikoagulačnú účinnost v dôsledku špecifickej účinnosti proti FXa, v porovnaní s DABE, čo je všeobecne známe antikoagulačné činidlo.
Skúškový príklad 5
Meranie antikoagulačnej účinnosti pri orálnom podaní
Vodný roztok každej zo skúšaných zlúčenín sa podáva orálne anestetizovaným samcom potkana STD: Wistar, v dávke 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Zvieratám sa periodicky odoberajú krvné vzorky a z týchto vzoriek sa pripravujú vzorky plazmy, ktoré slúžia na meranie aktivovaného čiastočného tromboplastínového času (APTT - activated partial tromboplastin time). Rovnakým spôsobom sa merí APTT pri podaní čistej vody a tento výsledok slúži ako kontrolný. Vyráta sa pomer APTT pri použití skúšanej látky/APTT kontrolnej a táto hodnota slúži ako index antikoagulačnej účinnosti. Typické príklady nameraných výsledkov sú uvedené v tabuíke 3.
Tabuíka 3
Zlúčenina (dávka)
Pomer APTT (zlúčenina/kontrola)
0,5 h 1 h 2 h 4 h
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 45 (100 mg/kg)
1,63 1,52 1,48
1,28
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 48 (100 mg/kg)
1,46
1,42
1,41
1,18
206
Zlúčenina z pr. podía
vynálezu 61 (100 mg/kg) 1,40 1,28 1,21 1,09
Zlúčenina z vynálezu 89 pr. podía (100 mg/kg) 1,24 1,22 1,17 1,14
Zlúčenina z vynálezu 96 pr. podía (100 mg/kg) 1,68 1,64 1,57 1,42
Zlúčenina z vynálezu 98 pr. podía (100 mg/kg) 4,07 3,96 3,37 2,19
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 105 (100 mg/kg) 2,69 3,60 2,41 1,66
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 108 (100 mg/kg) 2,12 2,18 1,69 1,39
Ako je zrejmé z tabuľky 3, pri orálnom podaní všetkých zlúčenín podía vynálezu dochádza k zrejmému predĺženiu koagulačného času plazmy.
Skúškový príklad 6
Skúška toxicity pri jedinom orálnom podaní potkanovi
Zlúčenina z príkladu podía vynálezu 45 sa rozpustí v destilovanej vode a orálne podá vždy dvom samcom potkana Slc: SD starých šesť týždňov, v dávke 2000 mg/kg telesnej hmotnosti. V priebehu 14 dní pozorovania nedôjde k žiadnemu uhynutiu.
207
Skúškový príklad 7
Skúška toxicity pri opakovanorn orálnom podaní potkanovi
Zlúčenina podía vynálezu sa rozpustí v destilovanej vode a orálne podá vždy piatim samcom potkana Slc: SD starých päť týždňov, v dávke 800 mg/kg telesnej hmotnosti. Orálne podávanie sa vykonáva raz za deň a opakuje sa počas 10 dní, pričom sa zisťuje mortalita. Výsledky sú uvedené v tabuíke 4
Tabuíka 4
Zlúčenina Počet zvierat v skupine Mortalita
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 19
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 25
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 45
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 69
Zlúčenina z pr. podía vynálezu 88
208
Skúškový príklad 8
Antitrombotický účinok pri orálnom podaní potkanovi pri použití modelu s arteriovenóznou odbočkou (shuntom)
Antitrombotický účinok pri orálnom podaní zlúčeniny podlá vynálezu sa merí čiastočne modifikovaným postupom, ktorý je opísaný v Thrombosis Research, zv. 54, str. 399 až 410, 1989.
Vopred určené množstvo skúšanej zlúčeniny sa rozpustí v prečistenej vode a roztok sa orálne podá samcom potkana STD: Wistar. 15 minút pred podaním sa potkania anestetizujú. Na karotidovú artériu každého anestetizovaného potkana sa v proximálnej polohe umiestni svorka, pomocou ktorej sa zastaví krvný obeh a upevní jeden koniec odbočky naplnenej fyziologickým solným roztokom. Druhý koniec odbočky sa vloží do jugulárnej vény a upevní sa v nej. V tomto prípade bola odbočka pripravená vložením medeného drôtu (priemer 0,17 mm, dĺžka 20 cm) do polyetylénovej rúrky (Hibiki č. 5, vonkajší priemer 5/3 mm, dĺžka 21 cm) a spojením obidvoch koncov rúrky pomocou 3mm silikónovej hadičky s polyetylénovou rúrkou (Hibiki č. 3, vonkajší priemer 1 mm, dĺžka 3 cm). Po 30 minútach od podaní sa svorka na tepne odstráni, aby mohla krv vtekať do odbočky. Po siedmich minútach cirkulácie krvi sa medený drôt spolu s utvoreným trombom vytiahne a opláchne 10 ml fyziologického solného roztoku. Množstvo trombu, ktoré vzniklo na medenom drôte, sa stanoví ako protein postupom opísaným v Journal of Biological Chemistry, zv. 193, str. 265 až 275, 1951. Pri kontrolnom pokusu sa miesto skúšanej zlúčeniny podáva voda. Na základe nameraných výsledkov sa vyráta stupeň inhibície trombózy po podaní skúšanej zlúčeniny. Výsledky sú uvedené v tabulke 5.
209
Tabu 1 k a 5
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Vzniknutý tromb (μ9) Inhibícia trombózy (%)
voda 890±102
zlúčenina z pr. podlá vynálezu 45 10 585Í85* *1 34
zlúčenina z pr. podlá vynálezu 45 30 356151*1 60
stred ± S. E. (n - 6) *1: p < 0,05 (vzhladom na kontrolu)
Ako je zrejmé z tabulky 5, pri orálnom podaní bol pozorovaný podstatný inhibičný účinok proti trombóze.
Vynález bol podrobne opísaný na svojich špecifických rozpracovaniach. Na tieto rozpracovania sa však vynález neobmedzuje a odborníci v tomto odbore ho môžu modifikovať, pričom všetky tieto modifikácie spadajú do rozsahu ochrany, pokial sú pokryté nasledujúcimi patentovými nárokmi.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ N
    1. Aromatické amidínové deriváty všeobecného vzorca 1 ^~y-X-(CH2)nY (1)
    R* kde
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až
    6 atómami uhlíka;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alebo karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    n predstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
    A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným
    211 až dvoma substituentmi, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxyalkylskupinu s i až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;
    X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo karbonylovú skupinu;
    Y predstavuje nasýtený alebo nenasýtený pät- alebo šestčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík a kyslík, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu š 3 až 7 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; nasýtený alebo nenasýtený pätalebo šestčlenný cyklický uhíovodíkový zvyšok, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzimidoylskupinu, karboxy212 skupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 äž 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, iminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; aminoskupinu, ktorá prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; alebo aminoalkylskupinu, ktorá na aminoskupine prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až
    6 atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až
    7 atómami uhlíka;
    skupina všeobecného vzorca predstavuje člen, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    213
  2. 2. Aromatické amidínové deriváty podía nároku 1 všeobecného vzorca 1, kde skupina vzorca je zvolená zo súboru zahŕňajúceho indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, naftyl a tetrahydronaftyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Aromatické amidínové deriváty podía nároku 1 všeobecného vzorca 1, kde nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka a kyslíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Aromatický amidinový derivát podía nároku 1, ktorým je 2-[4-[(l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino2-naftyl)propiónová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná sol
  5. 5. Aromatický amidinový derivát podía nároku 1, ktorým je (+)—2—[4—[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7amidino-2-naftyl)propiónová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
  6. 6. Aromatický amidinový derivát podía nároku 1, ktorým je pentahydrát hydrochloridu (2S)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónovej kyseliny.
  7. 7. Aromatický amidinový derivát podía nároku 1, ktorým je (2S)-2-[4-[((3S)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3(7-amidino-2-naftyl)propiónová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
    214
  8. 8. Aromatický amidínový derivát podía nároku 1, ktorým je (2R)-2-[4-[((3R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy]fenyl]-3(7-amidino-2-naftyl)propionová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
  9. 9. Aromatický amidínový derivát podía nároku 1, ktorým je
    2- [4-[(l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]-3-(5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propiónová kyselina alebo jej farmaceu ticky vhodná soí.
  10. 10. Aromatický amidínový derivát podía nároku 1, ktorým je (+)-2-[4-[((2S)-l-acetimidoyl-2-pyrolidinyl)metoxy]fenyl]3- (5-amidinobenzo[b]tien-2-yl)propionová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
  11. 11. Aromatický amidínový derivát podía nároku 1, ktorým je 2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino2-naftyl)propionová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
  12. 12. Aromatický amidínový derivát podía nároku 1, ktorým je (+)-2-[4-[(l-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propiónová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soí.
  13. 13. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, v y z n a č u júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soí.
  14. 14. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, v y z n a č u júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aróma215 tický amidínový derivát podlá nároku 2 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  15. 15. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, vyznaču júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 3 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  16. 16. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, vyznaču júci se tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 4 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  17. 17. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, vyznaču júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 5 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  18. 18. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, vyznaču júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 7 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  19. 19. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, v y z n a č u júci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 10 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
    216
  20. 20. Antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje aromatický amidínový derivát podlá nároku 12 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
SK3276-92A 1991-10-31 1992-10-30 Aromatické amidínové deriváty a antikoagulačný pro SK279807B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK327692A3 true SK327692A3 (en) 1999-04-13
SK279807B6 SK279807B6 (sk) 1999-04-13

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3276-92A SK279807B6 (sk) 1991-10-31 1992-10-30 Aromatické amidínové deriváty a antikoagulačný pro

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (sk)
EP (1) EP0540051B1 (sk)
JP (2) JP2879718B2 (sk)
KR (1) KR100205152B1 (sk)
CN (3) CN1049434C (sk)
AT (1) ATE136293T1 (sk)
AU (1) AU666137B2 (sk)
BG (1) BG63237B2 (sk)
CA (1) CA2081836C (sk)
CZ (1) CZ284381B6 (sk)
DE (1) DE69209615T2 (sk)
DK (1) DK0540051T3 (sk)
EE (1) EE03024B1 (sk)
ES (1) ES2088073T3 (sk)
FI (1) FI107923B (sk)
GR (1) GR3019832T3 (sk)
HK (1) HK1002999A1 (sk)
HR (1) HRP921147B1 (sk)
HU (1) HU221976B1 (sk)
IL (1) IL103564A (sk)
MX (1) MX9206295A (sk)
NO (1) NO302948B1 (sk)
NZ (1) NZ244936A (sk)
PL (1) PL170312B1 (sk)
RU (1) RU2139851C1 (sk)
SG (1) SG78251A1 (sk)
SK (1) SK279807B6 (sk)
TW (1) TW210998B (sk)
ZA (1) ZA928276B (sk)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
DE69709933T2 (de) * 1996-05-31 2002-08-29 C & C Res Lab Kyunggi Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7274098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE286395T1 (de) 1997-04-30 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mittel
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU7170898A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
CA2294240A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Trelia Joyce Craft Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
WO1999012903A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP3811006B2 (ja) 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
AU2720199A (en) * 1998-02-03 1999-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
CN1305470A (zh) 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) * 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
ES2230909T3 (es) 1998-12-14 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de fenilglicina.
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
EP1140905B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (fr) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes traitant les maladies paradontales
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001030756A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
EP1242366A1 (en) * 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
KR20020070385A (ko) * 2000-01-29 2002-09-06 주식회사 엘지씨아이 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AU2001236605A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indole and benzimidazole inhibitors of factor xa
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1265897A1 (en) * 2000-03-20 2002-12-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
WO2001081314A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
WO2002081448A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
EP1443041A4 (en) * 2001-11-09 2006-06-07 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-2-HYDROXYBENZENE-SULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, THEIR MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THEIR PRODUCTION
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2484822A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
WO2005033063A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
WO2009053999A2 (en) * 2007-08-07 2009-04-30 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
JP2011522882A (ja) * 2008-06-12 2011-08-04 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (sk) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
DE3882894T2 (de) * 1987-10-20 1994-03-17 Mitsui Toatsu Chemicals 1,2-Naphtalocyanine, Infrarotabsorber und sie verwendende Aufzeichnungsmaterialien.
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
NO924164D0 (no) 1992-10-29
TW210998B (sk) 1993-08-11
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
SG78251A1 (en) 2001-02-20
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
KR930007904A (ko) 1993-05-20
CN1062865C (zh) 2001-03-07
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
FI924932A (fi) 1993-05-01
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
NO302948B1 (no) 1998-05-11
CN1049434C (zh) 2000-02-16
FI107923B (fi) 2001-10-31
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
NZ244936A (en) 1995-05-26
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CN1168886A (zh) 1997-12-31
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
US5576343A (en) 1996-11-19
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
EE03024B1 (et) 1997-08-15
IL103564A (en) 1998-12-06
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
US5866577A (en) 1999-02-02
CN1097052C (zh) 2002-12-25
NO924164L (no) 1993-05-03
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
AU2747092A (en) 1993-05-06
MX9206295A (es) 1993-08-01
CA2081836C (en) 2005-04-12
US5620991A (en) 1997-04-15
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
HUT65890A (en) 1994-07-28
IL103564A0 (en) 1993-03-15
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
US5962695A (en) 1999-10-05
AU666137B2 (en) 1996-02-01
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
ZA928276B (en) 1993-05-06
CN1072677A (zh) 1993-06-02
PL296439A1 (en) 1993-08-23
HRP921147A2 (sk) 1995-10-31
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
ES2088073T3 (es) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5576343A (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
RU2375356C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa
CA2464358C (en) Alkyl ether derivatives or their salts
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
JP3202994B2 (ja) 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
US4579862A (en) Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity
US4933354A (en) 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
EP0184822A2 (en) Novel anilide derivatives of substituted arylacetic acids
JP2887492B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US4758573A (en) Heterocyclic group-containing compounds
DK168953B1 (da) 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
KR20130010784A (ko) 메틸리덴-헤테로싸이클릭 화합물
SK284112B6 (sk) 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície