JP2011522882A - β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は脳内でのβ−アミロイドフィブリル形成を効果的に阻害して退行性脳疾患の予防または治療に有用な新規化合物、その製造方法及びこれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、β−アミロイドの蓄積によって生じる老人性プラークの形成を阻害する新規な化合物、その製造方法、及びこれを有効成分として含む退行性脳疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。
老人性痴呆、脳卒中、及びパーキンソン病のような退行性脳疾患で苦しむ老人人口の増加は、このような疾患の予防及び治療に有効な薬剤または方法がまだ開発されていないため、深刻な社会的問題になっている。
タクリン（Ｔａｃｋｒｉｎ（登録商標），Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ社製）、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標），Ｅｉｓａｉ社製）、及びエクセロン（Ｅｘｃｅｌｌｏｎ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製）のような商業的に入手可能なアルツハイマー病の治療剤は、β−アミロイドタンパク質自体の蓄積を遮断するのではなくアセチルコリンエステラーゼを抑制してコリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンの濃度を増加させて認知能を短期的に改善する作用をする。
アルツハイマー病は特に深刻な老人性痴呆で、脳内でβ−アミロイドタンパク質の蓄積によって発生する神経毒性が主な病因であると知られている。即ち、β−アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）がβ−及びγ−セクレターゼの作用によってβ−アミロイド４２（Ａβ４２）単量体に変換され、このＡβ４２単量体が脳内に蓄積して漸次的にオリゴマー、プロトフィブリル、フィブリル及びプラークを形成する。従って、β−アミロイドを選択的に認識し、フィブリルの形成を遮断する治療剤の開発が要求されてきた。
潜在的β−アミロイドとして、β−及びγ−セクレターゼ阻害剤、メタルキレート、β−アミロイドワクチン、スタチン系の薬物、及び非ステロイド抗炎症剤が研究された。β−アミロイドワクチンＡＮ−１７９２（Ｅｌａｎ）の研究によれば、β−アミロイドが過剰発現される遺伝子変形マウスにＡＮ−１７９２を投与した際、β−アミロイドタンパク質の蓄積を阻害し、遺伝子変形マウスの脳内に形成されるアミロイドプラークを除去できる抗体が生成された：若いマウスでは老人性プラークの形成が阻害され、老いたマウスでは老人性プラーク形成の進行が遅延されると報告されている（Ｓｃｈｅｎｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４００，１７３（１９９９））。この研究によりオリゴマーまたは老人性プラークの形成を阻害する薬物がアルツハイマー性痴呆のような退行性脳疾患の予防または治療に有用であることが分かった。
β−アミロイドに関連して考案された薬物は、作用点、作用機構、及び薬動力学に応じて治療剤と分子映像診断剤に分けられる。
β−アミロイドフィブリルは９０％のβ−アミロイド４０（Ａβ４０）と１０％のβ−アミロイド４２（Ａβ４２）を含み（Ｂｉｔａｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１００，３３０．，（２００３）及びＪａｎ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，２８１７６（２００８））、β−アミロイド４２は強い神経毒性で脳細胞の死滅に導く。その結果、β−アミロイド４２は治療剤の主要作用点になり、β−アミロイド４０は診断剤の主要作用点となる。作用機構の観点からみると、治療剤はアルファ−ヘリックスの構造を有する可溶性のモノマー及び低級のオリゴマーに作用し、フィブリルに比べて約５倍も高い神経毒性を有する不溶性のオリゴマーの生成を阻害する一方、診断剤はβ−シート構造（β−ｐｌａｔｅｄ ｓｈｅｅｔ）を有するため、不溶性のオリゴマーに対して高い結合親和度を示す。薬動力学的な観点での退行性脳疾患治療剤は、診断剤と異なる生体動力学的な特徴を有する。診断剤はラジオアイソトープの半減期中に患者の診断ができるような迅速な脳血管透過能が要求される。また、ターゲットと結合した診断剤の定量化のために診断後に残った診断剤に対する迅速な除去率（ＣＬ）が要求される（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１０，１４６９（２００４））。しかし、治療剤の場合は高い吸収力と共に、一定濃度以上の持続時間（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）が要求される。
β−アミロイドフィブリル形成阻害に有用な数多くの化合物または抽出物が開示されており、その具体的な例としては、ヘキサデシル−Ｎ−メチルピペリジニウム（ＨＭＰＢｒ）のような洗剤；ドキソルビシンのような坑癌・抗生剤；ＳＫＦ−７４６５２のようなベンゾフラン誘導体（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４３，４１９（１９９９））；プロピジウムのようなヒューマンアセチルコリンセクレターゼ（ＨｕＡｃｈＥ）（Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６５，４０７（２００３））；イチョウ抽出物であるＬＢ−１５２（Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，１１７３（２００４））；カレーの抽出物であるクルクミン（Ｙａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，５８９２（２００５））；及びノルジヒドログアヤレチン酸（ＮＤＧＡ）（Ｏｎｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３３０，１１１（２００５））が挙げられる。
しかし、前記化合物及び抽出物のうち類似ペプチド化合物は分子量が高いため、生体内の有用性が低いとともに、安定性が劣化するという問題があり、坑癌抗生剤は長期服用時に副作用を誘発する。その上、このように報告された化合物及び抽出物は、脳血管障壁（ＢＢＢ）を効果的に透過しなければならないという脳疾患治療剤の条件を満たさないと報告されている。
そこで、本発明者は前記問題点を解消し、脳内でのβ−アミロイドフィブリルの蓄積に関する疾患の予防または治療に有効な新規化合物を開発するために努力し、特定スチリルベンゾフラン誘導体が副作用なくβ−アミロイド４２に対して高い抑制効果を有し、増加した脳血管障壁浸透能を有することを見出した。
したがって、本発明の目的はβ−アミロイドフィブリルの形成を効率よく阻害する新規な化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は前記化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含むβ−アミロイドフィブリルの形成阻害用医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は前記化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む退行性脳疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。
本発明の一様態によれば、下記化（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2011522882
前記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、一つ以上のハロゲンまたはヒドロキシ基を有する置換されたポリ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、または一つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基を有する置換されたピラニル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）であり；
Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
本発明の他の一様態によれば、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
本発明のまた他の一様態によれば、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分とするβ−アミロイドフィブリル形成阻害用医薬組成物を提供する。
本発明のさらに他の一様態によれば、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分とする退行性脳疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
本発明の前記目的及びその他の目的並びにその特徴は、添付の図面と共に本発明に関する次の詳細な説明から明らかになる。
図１は実施例９の化合物及びトラミプロセート（比較化合物）によって染色された遺伝子変形マウスの海馬組職（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｔｉｓｓｕｅ）の写真図である。 図２は実施例９の化合物及びトラミプロセート（比較化合物）によって染色された遺伝子変形マウスの皮質の写真図である。
発明の詳細な説明
本明細書において、用語「アルキル」は線型または分枝型飽和Ｃ１〜Ｃ３の炭化水素ラジカル鎖を意味する。「アルキル」の具体的な例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において、用語「アルコキシ」は−ＯＲａ基を意味し、ここでＲａは前記定義したアルキルである。「アルコキシ」の具体的な例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において、用語「ハロゲン」はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
好ましくは、本発明による前記式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２Ｆ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）３Ｆ、またはジメチルピラニルメトキシであり；
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ４はＨまたはＯＣＨ３である。
本発明による式（Ｉ）のスチリルベンゾフラン誘導体の更に好ましい例は次の通りである：
（１）２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２）５−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３）５−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４）５−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５）５−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６）５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（７）５−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（８）５−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（９）６−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１０）６−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１１）６−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１２）６−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１３）６−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１４）６−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１５）６−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１６）５−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（１７）５−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（１８）塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（１９）塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２０）６−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（２１）６−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２２）５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２３）６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２４）トリフルオロ酢酸２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（２５）トリフルオロ酢酸２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２６）２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（２７）２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（２８）２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（２９）５−クロロ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（３０）５−クロロ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３１）５−クロロ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３２）５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３３）５−クロロ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（３４）５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（３５）５−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３６）５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（３７）５−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（３８）５−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（３９）トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（アミノスチリル）ベンゾフラン；
（４０）トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４１）５−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４２）５−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（４３）５−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（４４）５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４５）５−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４６）５−ヨード−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４７）５−ヨード−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４８）５−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（４９）５−ヨード−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（５０）５−ヨード−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（５１）５，６−ジメトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５２）５，６−ジメトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５３）５，６−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５４）５，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（５５）５，６−ジメトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（５６）５−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５７）６−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（５８）６−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（５９）６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（６０）６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６１）トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（６２）トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６３）６−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６４）６−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
（６５）６−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
（６６）６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６７）６−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（６８）６−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（６９）６−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（７０）５，６−ジメトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（７１）５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（７２）５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（７３）５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
（７４）６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
（７５）６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；及び
（７６）６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸のような無機酸または有機酸からなる薬剤学的に許容可能な塩の形態で用いることができる。
本発明のさらに他の態様によれば、ホーナーエモンズ反応（Ｈｏｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、すなわち、化（ＩＩ）の２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフランを塩基の存在下において有機溶媒中で下記化（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応させる段階を含む前記式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
Figure 2011522882
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記に定義した通りである。
前記式（Ｉ）の化合物の製造方法を反応式１に図示する：
Figure 2011522882
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ前記に定義した通りである。
具体的には、前記反応式１に示すように、前記式（Ｉ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフランを塩基の存在下において有機溶媒中で前記式（ＩＩＩ）の置換されたアルデヒドと０℃〜室温で反応させることによって製造することができる。
前記反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属の水素化物（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ）、アルキルアルカリ金属化合物（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）、アルカリ金属のアルコキシド化合物（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド）、アルカリ金属のアミド化合物（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２）、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ））、またはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド及びナトリウムヘキサメチルジシリルアミドが用いられる。
前記反応に有用な有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジイソプロピルエーテルのようなエーテルが挙げられる。
前記反応に出発物質として用いられる式（ＩＩ）の２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフランは、反応式２に示される周知の方法（Ａｓｈａｒｍ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，２，１６６２（２００２）；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ａ．ｅｔ． ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３１，１０４８（１８９８）；及びＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ａ．Ｋ．ｅｔ． ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，８１，４１５（１９８１））によって製造することができる。：
Figure 2011522882
前記式中、Ｒ１及びＲ２は前記で定義した通りである。
具体的には、前記反応式２の２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフランは、塩基存在下での前記式（ＩＶ）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドとエチルブロモアセテイトとの分子間アルドール／パーキン縮合反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｌｄｏｌ／Ｐｅｒｋｉｎ ｔｙｐｅ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）；水素化リチウムアルミニウムを用いた還元反応；リン酸トリブロマイドを用いた臭化反応；及びトリエチルホスファイトとの反応を順次用いて製造することができる。
前記式（ＩＶ）のアルデヒド化合物の好ましい例として化（４ａ）〜（４ｏ）の化合物を含む：
Figure 2011522882
また、本発明の化合物（３）、（１０）、（１８）、及び（１９）は、反応式３で表される通り、前記反応式１に従って製造された化合物をジクロロメタンなどの有機溶媒中で、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロマイド、またはヨードトリメチルシラン、好ましくはボロントリブロマイドを用いて−７８℃〜室温で３〜５時間脱メチル化することによって製造することができる。
Figure 2011522882
前記式中、Ｒ３は前記で定義した通りである。
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、β−アミロイドフィブリルの形成を効果的に阻害し、高水準の脳血管障壁透過能を示すことによって脳内でのβ−アミロイドフィブリルの蓄積を効果的に阻害する。その結果、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は退行性脳疾患の予防または治療に有用である。
したがって本発明は前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含むβ−アミロイドフィブリルの形成阻害用医薬組成物を提供する。
本発明は、また前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む退行性脳疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
本明細書において、用語「退行性脳疾患」とは β−アミロイドフィブリルの脳内蓄積によって惹起される疾患であって、例えば、老人性痴呆（例えば、アルツハイマー性痴呆）、脳卒中、パーキンソン病、及びハンチントン病が挙げられる。
前記医薬組成物は、有効成分である式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を医薬組成物の総重量に対して０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％の量で含む。
本発明の医薬組成物は、選択的に滅菌してもよく、また防腐剤、安定化剤、水和剤、乳化促進剤、浸透圧調節のための塩、緩衝剤、及びその他の治療学的活性化合物のような補助剤をさらに含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、混合、顆粒化またはコートのような通常の方法によって経口投与または非経口投与の形態として剤形化することができる。
経口投与用剤形の例としては、錠剤、丸薬、硬・軟質−カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳化剤、シロップ剤、及び顆粒剤が挙げられる。これらの剤形は、前記活性成分とともに希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩、及びポリエチレングリコール）を含んでいてもよい。
前記錠剤は、結合剤（例えば、マグネシウムアルミニウム珪酸塩、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン）及び選択的には、崩壊剤または沸騰混合物（例えば、でんぷん、寒天、及びアルギン酸またはそのナトリウム塩）、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をさらに含むことができる。
また、非経口投与用剤形の例としては注射投与用等張性水溶液または懸濁液を含んでいてもよい。
本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、活性成分として人間を含む哺乳動物に対して一日当り０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量で１日１回または分割して経口または非経口的に投与することができる。
以下に下記製造例及び実施例により本発明をさらに詳しく説明する。以下の製造例及び実施例は、本発明の例示の目的であって、本発明を限定するものではない。
製造例１：５−メトキシ−２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフラン（化２の化合物）
段階１：エチル５−メトキシ−２−ベンゾフランカルボキシレートの製造
ジメチルホルムアミドに溶解させた５−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（化４ｂの化合物）７．６１ｇ（０．０５ｍｏｌ）に、モレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）と炭酸カリウム１５．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加えて混合した。前記混合物にブロモ酢酸エチル１６．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）を滴下し、１４０℃で４０分間還流させた。その後、炭酸カリウム１５．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０分間還流させた後、モレキュラーシーブと、得られた沈殿物とを濾過して分離し、分離された固体を酢酸エチルで洗浄し、この洗浄液と濾液を混合して、減圧蒸留し、水と酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して標題化合物８．４８ｇ（収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
段階２：５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン
水素化リチウムアルミニウム（０．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃でジメチルホルムアミドに溶解させた後、ここに、段階１で得られたエチル５−メトキシ−２−ベンゾフランカルボキシレート６．６１ｇ（０．０３ｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解して得られた溶液を添加して１０分間０℃で攪拌した。反応終結後、得られた混合物に飽和硫酸ナトリウムを０℃で添加し、得られた沈殿物を濾過して除去した。余液を減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して標題化合物４．８１ｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ）。
段階３：５−メトキシ−２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフラン
ジメチルホルムアミドにリン酸トリブロマイド（８．１２ｇ，０．０３ｍｏｌ）を０℃で添加した後、３０分間０℃で攪拌した。ここに、段階２で得られた５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン３．５６ｇ（０．０２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解して得られた溶液を添加して１時間０℃で攪拌した。反応終結後、反応混合物に炭酸ナトリウムと酢酸エチルを添加してｐＨ７−８に中和した。得られた沈殿物を濾過して分離し、固体を酢酸エチルで洗滌した。洗浄液と余液を混合して得られた溶液を水と酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、減圧蒸留して５−メトキシ−２−ブロモメチルベンゾフラン化合物を得た。ここにトリエチルホスファイトを添加した後、３時間加熱還流した。反応終結後、トルエンを反応混合物に添加して減圧蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）により精製して標題化合物５．０７ｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）４．１０（ｑｎ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例１：５−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２）
製造例１で得られた５−メトキシ−２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾフラン０．３０ｇ（０．００１ｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解して得られた溶液に、０℃で１Ｍのヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）テトラヒドロフラン溶液を１．０５当量で添加し、３０分間攪拌した。ここに、４−ジメチルベンズアルデヒド０．１６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解して得られた溶液を添加した後、室温で２時間攪拌した。反応終結後、得られた混合物にメタノールを０℃で加えた。得られた混合物を減圧蒸留し、残渣を水と酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧蒸留して除去した後に残渣をメタノールで再結晶して標題化合物０．２３ｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．０，１５５．９，１５０．４，１４９．７，１３０．５，１３０．０，１２７．９，１２４．８，１１２．３，１１２．１，１１１．０，１０３．４，１０３．１，５５．９，４０．４。
実施例２：５−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３）
実施例１で得られた５−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化２の化合物）１４６．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解して得られた溶液に、−７８℃で１Ｍボロントリブロマイドジクロロメタン溶液を１０．０当量に添加し、室温で３時間攪拌した。反応終結後、ここに０℃で炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７−８で中和した。得られた溶液を水とジクロロメタンの混合物で抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧蒸留して除去した。得られた残渣に酢酸エチルを添加し、０℃で２ＮのＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を濾過して分離した後、酢酸エチルで洗滌し、水で溶解させた。得られた溶液を０℃で炭酸水素カリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧蒸留して除去した。得られた残渣をメタノールで再結晶して標題化合物６９．８ｍｇ（収率５０％）を得た。
Ｍｐ：１７７．０−１７８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６，１６０２，１５２０，１３５８，１１９７，８１０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１５６．６，１５３．８，１５０．８，１４８．７，１３０．５，１３０．３，１２８．４，１２７．４，１１３．１，１１２．６，１１２．３，１１１．１，１０５．５，１０３．９，４０．０．
ＭＳｍ／ｚ２７９（Ｍ＋）。
実施例３〜７０
それぞれ対応する出発物質を用いて実施例１及び／または２を繰り返して行うことによって、下記のような分析データをもつ実施例３〜７０の化合物を製造した。
実施例３：２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．１，１５４．７，１５０．７，１３０．７，１２９．５，１２７．９，１２４．８，１２３．９，１２２．７，１２０．４，１１２．３，１１２．１，１１０．７，１０３．２，４０．４。
実施例４：５−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４）
Ｍｐ：１８８．０−１８９．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，１６００，１５１８，１３５９，１１８４，８１４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．２，１５３．１，１５０．４，１３２．４，１３０．４，１２９．６，１２７．９，１２５．１，１２４．９，１２０．３，１１２．３，１１２．２，１１０．１，１０３．０，４０．４，２１．３．
ＭＳｍ／ｚ２７７（Ｍ＋）。
実施例５：５−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６０．４，１５８．１，１５７．９，１５０．９，１５０．６，１３１．４，１３０．４，１３０．３，１２８．１，１２４．５，１１２．３，１１１．７，１１１．３，１１１．１，１１１．０，１０６．０，１０５．７，１０３．２，１０３．１，４０．４．
実施例６：５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．６，１５３．１，１５０．６，１３１．７，１３０．９，１２８．２，１２８．１，１２４．５，１２３．９，１１７．９，１１２．３，１１１．９，１１１．５，１０２．４，４０．３。
実施例７：５−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．５，１５３．４，１５０．８，１３１．８，１３１．６，１２８．１，１２６．６，１２４．４，１２２．９，１１５．７，１１２．３，１１２．０，１１１．４，１０２．３，４０．３。
実施例８：５−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．１，１５４．１，１５０．６，１３２．３，１３１．８，１２９．１，１２８．１，１２７．９，１２４．４，１１２．６，１１２．２，１１１．４，１０１．９，８６．２，４０．３。
実施例９：６−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物９）
Ｍｐ：１９４．５−１９５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，１６０２，１４８９，１３５６，１１４６，１１０７，８２０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．０，１５５．９，１５０．４，１４９．７，１３０．５，１３０．０，１２７．９，１２４．８，１１２．３，１１２．１，１１１．０，１０３．４，１０３．１，５５．９，４０．４．
ＭＳｍ／ｚ２９３（Ｍ＋）。
実施例１０：６−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１５６．１，１５５．８，１５４．７，１５０．６，１２８．９，１２８．１，１２４．７，１２１．５，１２１．１，１１２．７，１１２．５，１１２．１，１０４．０，９７．８，４０．０。
実施例１１：６−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５５．６，１５５．２，１５０．２，１３４．３，１２９．９，１２７．９，１２７．０，１２５．２，１２４．１，１１９．９，１１２．５，１１１．０，１０３．３，４０．５，２１．８。
実施例１２：６−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，９．０Ｈｚ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６１．９，１５９．５，１５７．０（ｄ，２Ｃ），１５４．７，１５４．６，１５０．５，１３０．６，１２７．９，１２５．７，１２４．７，１２０．５，１２０．４，１１２．３，１１１．８，１１０．９，１１０．７，１０２．７，９８．８，９８．５，４０．４．
実施例１３：６−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．０，１５４．７，１５０．５，１３１．３，１２９．４，１２８．２，１２８．０，１２４．５，１２３．４，１２０．８，１１２．３，１１１．５，１１１．２，１０２．７，４０．３。
実施例１４：６−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．９，１５５．０，１５０．６，１３１．４，１２８．６，１２８．１，１２６．１，１２４．５，１２１．９，１１６．９，１１４．１，１１２．３，１１１．５，１０２．７，４０．３。
実施例１５：６−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．６，１５５．２，１５０．６，１３１．７，１３１．５，１２９．２，１２８．１，１２４．５，１２１．７，１１９．９，１１２．３，１１１．４，１０２．７，８６．９，４０．３。
実施例１６：５−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．６，１５５．９，１４９．８，１４６．７，１３０．３，１２９．９，１２８．１，１２７．２，１１５．２，１１３．０，１１２．６，１１１．１，１０３．８，１０３．１，５５．９。
実施例１７：５−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１７）
Ｍｐ：１７４．０−１７５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９，１６０２，１５１９，１２０１，１１８３，８１９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．８，１５５．８，１４９．７，１４９．３，１３０．５，１３０．０，１２８．０，１２５．８，１１２．４，１１２．４，１１１．０，１０３．４，１０３．０，５５．９，３０．５．
ＭＳｍ／ｚ２７９（Ｍ＋）。
実施例１８：塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，１００ＭＨｚ）δ１５５．１，１５３．２，１４９．６，１３７．８，１２９．９，１２９．７，１２７．８，１２７．３，１２３．０，１１８．３，１１３．５，１１０．５，１０６．０，１０５．１。
実施例１９：塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物１９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，１００ＭＨｚ）δ１５５．１，１５３．２，１４９．６，１３８．３，１３６．３，１２９．７，１２８．０，１２７．１，１２１．９，１１８．５，１１３．６，１１０．５，１０６．２，１０５．１，３６．２。
実施例２０：６−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５８．０，１５５．８，１５５．１，１４６．５，１２９．１，１２７．９，１２７．４，１２２．８，１２０．６，１１５．２，１１３．０，１１１．５，１０３．６，９５．７，５５．７。
実施例２１：６−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５７．９，１５５．８，１５５．４，１４９．３，１２９．４，１２７．９，１２６．１，１２２．８，１２０．５，１１２．４，１１２．３，１１１．４，１０３．２，９５．７，５５．７，３０．６。
実施例２２：５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２２）
Ｍｐ：２２６．５−２２７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６，１５９５，１５０７，１４７０，１２０４，１１６７，８３４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５６．２９，１５５．９８，１５２．２９，１４９．８３，１４２．８４，１３０．７６，１３０．２３，１２９．８３，１２９．６５，１２０．２１，１１８．０１，１１７．４４，１１４．４７，１１３．８１，１０４．４６，１０３．２７，１０３．１７，５５．９０，５５．３９，４３．２０。
ＭＳｍ／ｚ３２３（Ｍ＋）。
実施例２３：６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０９Ｈｚ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１５８．１８，１５５．８８，１５４．８０，１５２．３１，１４２．６２，１３１．０３，１２８．９８，１２２．６５，１２０．７４，１２０．０１，１１８．０３，１１４．５５，１１１．６２，１０８．５４，１０４．２５，９５．７４，５５．７４，５５．３８，４３．２３。
実施例２４：トリフルオロ酢酸２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２３Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５：トリフルオロ酢酸２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１３Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５２Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６：２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），１．２０−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７：２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物２７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，５３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１５Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８：２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物２８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ）。
実施例２９：５−クロロ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物２９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例３０：５−クロロ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：５−クロロ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２：５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３：５−クロロ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物３３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物３４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５：５−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３６：５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７：５−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物３７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８：５−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物３８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物３９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３２Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４，Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１６Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：５−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０８Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例４２：５−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物４２）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．３７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：５−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物４３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８０８Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４：５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５：５−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．０９，１５６．５６，１５５．０４，１４６．６１，１１４．６６，１１３．８７，１１３．３０，１１１．０２，１０４．２７，１０３．８８，８３．９９，８２．３１，７０．８４，７０．５３，７０．３３，６９．９３，６９．２０，６８．２３，３０．９２。
実施例４６：５−ヨード−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：５−ヨード−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４８：５−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物４８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｑ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９：５−ヨード−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物４９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：５−ヨード−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物５０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，Ｊ＝１６．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１：５，６−ジメトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：５，６−ジメトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝１８．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，５Ｈ），３．８２（ｓ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３：５，６−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４：５，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物５４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）。
実施例５５：５，６−ジメトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物５５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６：５−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，ＯＨ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５７：６−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物５７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５８：６−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物５８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９：６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物５９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０：６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１：トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２：トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），７．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３：６−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０５Ｈｚ）６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，４Ｈ，Ｊ６．８１Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６４：６−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物６４）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１５Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：６−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン（化合物６５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７：６−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３，９２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，ＯＨ），３．７９（ｂｒｓ，ＮＨ２）。
実施例６８：６−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，ＮＨＭｅ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６９：６−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物６９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，ＯＨ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７０：５，６−ジメトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン（化合物７０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
試験例１：試験管内でのβ−アミロイドフィブリル形成阻害効能（ＴｈＴ蛍光分析）
本発明の化合物のβ−アミロイドフィブリル形成阻害効能を評価するために、下記の方法で実験を行った。
本試験ではβ−アミロイドタンパク質、すなわちβ−アミロイド４０及びβ−アミロイド４２のうち、強い神経毒性を有して治療剤開発のための作用点となるβ−アミロイド４２を用いた（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，２９９，７１３；及びＣａｉ，Ｘ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２５９，５１４）。
β−アミロイド４２（Ａβ４２）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して２５０ｍＭのＡβ４２貯蔵液を作製した。また、ＴｈＴ（ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｔ）を１ｍＭの濃度で蒸留水に溶解後、５０ｍＭのグリシン緩衝溶液（ｐＨ８．５）で希薄して５μＭのＴｈＴ貯蔵液を作製した。
９６ウェル蛍光マイクロプレート（白色、Ｆ−ｂｏｔｔｏｍ）の各ウェルに４５μｌのＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ，ｐＨ７．４）を加え、更に２５０μＭのＡβ４２貯蔵液５μｌを加えた。実施例で得られたそれぞれの標題の化合物をＤＭＳＯに溶解して得られた溶液を２μｌずつ各ウェルに添加し、各化合物の最終濃度が１０〜０．００１μＭになるようにした。この時、各ウェルでのＡβ４２の最終濃度が２５μＭになった。その後、プレートを室温で１時間培養し、各ウェルに５μＭのＴｈＴ貯蔵液１５０μｌを添加した。
多重表示蛍光計数器（ＬＳ−５５ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて励起波長４５０ｎｍ（励起スリット幅１０ｎｍ）及び発光波長４８２ｎｍ（発光スリット幅１０ｎｍ）で計数時間を１秒に調整しながら各ウェルの蛍光度を測定した。本発明の化合物を添加せずに、ＰＢＳ溶液、Ａβ４２、及びＤＭＳＯを添加して対照群を製造した。β−アミロイドフィブリル形成に対する％阻害率を下記数式により計算し、グラフパッドプライズムバージョン４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍｖｅｒｓｉｏｎ ４．０３）プログラムを用いてＩＣ５０を計算した。
（数式１）
％阻害率＝［１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）］×１００
Ａ（対照群）：ＰＢＳ溶液、Ａβ４２、及びＤＭＳＯ処理群を用いた際の蛍光度
Ｂ（空試験値）：ＰＢＳ溶液及びＤＭＳＯ処理群を用いた際の蛍光度
Ｃ（実験群）：ＰＢＳ溶液、Ａβ４２、ＤＭＳＯ、及び本発明の化合物処理群を用いた際の蛍光度
Ｄ（実験群補正値）：ＰＢＳ溶液、ＤＭＳＯ、及び本発明の化合物処理群を用いた際の蛍光度
Ａβ４２形成阻害に対する１０μＭでの％阻害率値及びＩＣ５０値を比較物質と比べた結果を表１〜７に示す。
比較物質としては優れたＡβ４２形成阻害の効能を有する物質と知られたクルクミン（Ｓｉｇｍａ社製）、２−［２−（２−（ジメチルアミノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾチアゾール（ＥＰ１６５５２８７、比較例１）、及び２−４−（ジメチルアミノフェニルエテニル）ベンゾチアゾール（ＷＯ０２／１６３３３ 、比較例２）を用いた。
表１〜７はそれぞれ別途実施した実験結果を示す。よって、表１〜７のクルクミンのＩＣ５０値は、各実験におけるβ−アミロイド４２の蓄積程度やＴｈＴの状態に応じて変わる。本発明の化合物のβ−アミロイド４２形成阻害の効能は、各表に示したＩＣ５０値を比較化合物と相対的に比較して評価することができる。
Figure 2011522882
Figure 2011522882
Figure 2011522882
Figure 2011522882
Figure 2011522882
Figure 2011522882
Figure 2011522882
前記表１〜６から分かるように、本発明の化合物の殆どは、例えば、化合物３，４、６、７、８、９及びその塩酸塩、１７及びその塩酸塩、２２，２３、３０、３４、３７、４４、４６、４７、４８、５４、５６、５９及び６５は、β−アミロイド４２形成阻害に対して比較物質であるクルクミンより優れた％阻害率を表した。
また、表７から分かるように、本発明の化合物９及び１７はβ−アミロイド４２形成阻害に対して、従来技術の比較例１及び２の化合物より優れた％阻害率及びＩＣ５０値を表した。
試験例２：マウス及びラットにおける薬動力学試験及び脳血管障壁透過率の試験
１．薬動力学試験
１）実験動物及び試験化合物の投与
７週齢のＩＣＲ系のマウス（体重約３０ｇ）及び８週齢のＳＤ系のラット（体重約２５０ｇ）を各実験群当り３匹ずつ用いた。各実験動物に実施例９及び１７の化合物を賦形剤（ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ２０／食塩水：０．１／０．６／２．３，ｖ／ｖ／ｖ）にそれぞれ溶解して得られた溶液を投与した。この時、経口投与の場合は１０ｍＬ／ｋｇ体重の量で投与し、静脈投与の場合は５ｍＬ／ｋｇ体重の量で尾静脈を通じて投与した。
２）血中濃度試験
経口投与後３０分、１時間、２時間、４時間、１０時間、及び２４時間目にマウスは眼窩静脈から、ラットは頸静脈からヘパリン（１０００ＩＵ／ｍＬ，３μｌ）を添加したチューブに血液を採血した。血液試料を１２,０００ｒｐｍで２分間遠心分離して血漿を得た。得られた血漿を分析前まで−８０℃の冷凍庫で保管した。
３）試料の分析
ＬＣ／ＭＳＭＳシステムを用いて次のような条件下で試料を分析した。
Figure 2011522882
試料の前処理方法は次の通りである。
血漿５０μｌを取り、蓋付２．０ｍＬのチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）に入れ、ここに０．１％ギ酸２０μｌを添加して酸性化した。内部標準溶液及び抽出溶媒として酢酸エチル１ｍＬを得られた溶液に添加した。得られた溶液をサーモミキサー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）を用いて１,４００ｒｐｍで５分間混合した後、遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）。上澄み液を取って３５℃でサイクロンを用いて濃縮した。残渣を移動相５０μｌで再溶解させた後、得られた溶液５μｌをＬＣ／ＭＳに注入して分析した。
２．脳血管障壁透過率の試験
１）実験動物及び試験化合物の投与
７週齢のＩＣＲ系のマウス（体重約３０ｇ）及び８週齢のＳＤ系のラット（体重約２５０ｇ）を各実験群当り３匹ずつ用いた。実施例９及び１７の化合物を賦形剤（ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ２０／食塩水：０．１／０．６／２．３，ｖ／ｖ／ｖ）に溶解して得られた溶液を各実験動物に投与した。この時、経口投与の場合１０ｍＬ／ｋｇ体重の量で投与し、静脈投与の場合５ｍＬ／ｋｇ体重の量で尾静脈を通じて投与した。
２）血中及び組職中の濃度測定（同時試験）
（１）血液試料の採取
試験化合物の経口投与後３０分、１時間、２時間、４時間、１０時間、及び２４時間目にイソフルランを用いてマウス及びラットを呼吸痲酔した後、開腹した。腹部静脈から約１ｍＬの血液をヘパリン（１０００ＩＵ／ｍＬ，３μｌ）を添加したチューブに採血した。得られた血液試料を１２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して血漿を得た。得られた血漿は分析前まで−８０℃の冷凍庫で保管した。
（２）臓器組職試料の採取
血液採取したマウス及びラットを十分に放血した後、迅速に脳組織を採取した。採取した脳組織を生理食塩水で１回または２回洗浄して血液を除去した。脂肪組織及び周辺組職を除去した後、脳組職の重さを測定した。１０倍に希薄された４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を前記脳組職に添加した。得られた溶液を組職破鎖機で均質化した。得られた希薄均質液を２ｍＬのチューブに移した後、分析前まで−８０℃冷凍庫に保管した。すべての試料の処理は冷凍状態で行った。
３）試料の分析
ＬＣ／ＭＳＭＳシステムを用いて次のような条件下で試料を分析した。
Figure 2011522882
試料の前処理方法は次の通りである。
血漿５０μｌを取って蓋付２．０ｍＬのチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）に入れ 、ここに０．１％ギ酸２０μｌを添加して酸性化した。内部標準溶媒及び抽出溶媒として酢酸エチル１ｍＬを得られた溶液に添加した。得られた溶液をサーモミキサー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）を用いて１、４００ｒｐｍで５分間混合した後に遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｏ．社製）。上澄み液を取って３５℃でサイクロンを用いて濃縮させた。残渣を移動相５０μｌで再溶解した後、得られた溶液５μｌをＬＣ／ＭＳに注入して分析した。
３．結果
実施例９及び１７の化合物のマウスにおける薬動力学試験及び脳血管障壁透過率の試験結果を下記の表８に示し、レットにおける結果を下記の表９に示す。
下記表８及び９に記載の「ｉｖ」は静脈注射を、「ｐｏ」は口腔投与を、「ＡＵＣ ｐｌａｓｍａ」は血漿濃度曲線下面積を、「Ｃｍａｘ」は血漿最高濃度を、「Ｔｍａｘ」はＣｍａｘに到逹する時間を、「ＢＡ」は下記数式２による生体利用率（％）を、「ＡＵＣ Ｂｒａｉｎ」は時間による脳組職濃度曲線下面積を、「ＡＵＣ Ｂｒａｉｎ／ＡＵＣ Ｐｌａｓｍａ」は試験化合物の脳への速度を意味する。
（数式２）
生体利用率（％）＝［（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（Ｄｏｓｅｉｖ／Ｄｏｓｅｐｏ）×１００］
前記式中、ＡＵＣｐｏは経口投与後の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＡＵＣｉｖは静脈注射の後のＡＵＣを、Ｄｏｓｅｉｖは静脈注射量を、Ｄｏｓｅｐｏは経口投与量を意味する。
Figure 2011522882
Figure 2011522882
前記表８及び９から分かるように、実施例９及び１７の化合物は脳疾患治療剤として適した高ＡＵＣ及び優れた生体利用率を示した。
また、脳血管障壁透過率の試験結果、実施例９及び１７の化合物は血漿対比１００％以上の透過能を示して脳疾患治療剤として適していることが明らかになった。
試験例３：ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネル阻害効能
１）モデル細胞株及び培養
ｈＥＲＧが安定的に発現されたＨＥＫ−ｈＥＲＧ細胞株（ＩｏｎＧａｔｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ Ｃｏ．）をＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）、及び０．５ｍｇ／ｍＬのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を添加して培養した。前記細胞株は、培養５日後８０％程度培養フラスコを覆ったときに継代培養した。
２）試験溶液及び試験薬物の製造
（１）試験溶液
カリウムイオン電流の測定のために用いられた電極内溶液は、１１５ｍＭのアスパラギン酸カリウム、２０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのトリス−ホスホクレアチン、０．１ｍＭのＮａ２ＧＴＰ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．２，２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ Ｈ２Ｏ）で構成された。また、細胞外潅流液は１３５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２，２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２、３００ｍＯｓｍ／ＫｇＨ２Ｏ）で構成された。
（２）試験薬物
本発明の化合物を細胞外潅流液を用いて所望の濃度にそれぞれ希薄して試験薬物溶液を製造した。製造された試験薬物溶液をガスクロマトグラフィ用の毛細管に連結された７−アレイポリエチレンチューブに置き、ＨＥＫ−ｈＥＲＧ細胞株の１００μｍ以内高さのカラム先端から落ちるようにした。
３）イオン電流測定
カリウムイオン電流の測定は、ＥＰＣ１０（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ Ｃｏ．，ＮＹ，ＵＳＡ）パッチクランプ増幅器を用いた典型的な全細胞パッチクランプ（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ）方法を用いた。測定に用いられた電極は、Ｐ−９７Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｂｒｏｗｎ型のマイクロピベット・プラー微小電極作製器（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．社製）で製造されたボロシリケイトガラス管（外径：１．６５ｍｍ、内径：１．２ｍｍ、Ｃｏｒｎｉｎｇ ７０５２，Ｇａｒｎｅｒ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．社製 ，Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。前記電極をＳｙｌｇａｒｄ １８４（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏ．社製 ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ）でコートした後、マイクロフォージ（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ Ｃｏ．社製，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）で仕上げた。前記電極は電極内部を溶液で満たしたときに２〜３ＭΩの抵抗をみせた。ＨＥＫ−ｈＥＲＧ細胞が入っている培養皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｃｏ．社製）に置き、本発明の化合物が含まれた細胞外潅流液を１−２ｍＬ／ｍｉｎ速度で潅流した。細胞膜の電気容量と直列抵抗を８０％以上補正し、サンプリング率は２ｋＨｚにし、ローパスフィルターは２ｋＨｚ（−３ｄＢ；８−ｐｏｌｅ Ｂａｓｓｅｌ ｆｉｌｔｅｒ）にしてカリウムイオン電流を測定した。すべての実験は室温（２１−２４℃）で行った。
４）データ分析及び統計処理
実験結果はＰｕｌｓｅ／Ｐｕｌｓｅｆｉｔ（ｖ９．０，ＨＥＫＡ Ｅｌｃｋｔｒｏｎｉｋ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とＩｇｏｒマクロを用いて分析した。すべての結果は平均±標準誤差で表示した。Ｈｉｌｌ公式［Ｂｌｏｃｋ＝（１＋ＩＣ５０／［ｄｒｕｇ］ｎ）−１］を用いて濃度反応曲線から試験化合物のＩＣ５０、つまりイオン電流を５０％程度抑制した時の試験化合物の濃度を計算した。その結果を下記表１０に示す。
Figure 2011522882
前記表１０から分かるように、本発明の実施例９及び１７の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルに対する阻害効能は微々して心臓毒性がないように判断される。
試験例４：生体内恐怖条件付け試験
１）遺伝子変形マウス
雄のＢ６Ｃ３−Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ，ＰＳＥＮ１ｄＥ９，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏ．社製，Ｍａｉｎｅ，Ａ）と雌のＢ６Ｃ３Ｆ１（中央実験動物社、韓国）との間から生まれた３週齢のマウスの尻尾を約０．５ｃｍ（ｔａｉｌ ｂｉｏｐｓｙ）長さに切った。尻尾サンプルからゲノムＤＮＡ（ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ）を抽出し、遺伝子型検査を実施して二重遺伝子変形（Ｔｇ）マウスを選別した。
前記のような遺伝子変形マウスは、痴呆治療効能試験において一般的に用いられるが、これは５ヶ月齢以上であれば脳にβ−アミロイドが蓄積して人間痴呆患者のような拡張表現型が現れるためである。
２）薬物投与
５ヶ月齢から１２ヶ月齢までのマウスに実施例９の化合物を３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの量で毎日経口投与した。比較化合物としてはβ−アミロイドタンパク質と結合して沈着及び細胞毒性を阻害するトラミプロセートを用いた（Ａｉｓｅｎ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．２００７，４，４７３）。前記化合物を投与した。
３）恐怖条件付け試験
訓練第一日目のマウスを条件付け箱に入れて２分間適応させた。恐怖条件付け実験として２０秒間７５ｄＢの條件刺激（ＣＳ）を与え、条件刺激の最後の２秒間に０．５ｍＡの電気刺激（ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｓｔｉｍｕｌｕｓ（ＵＳ））を一緒に与えた。１分後動物を飼育箱に移動した。２４時間後に記憶力検査を行った。前記条件付け箱に動物を入れて５分間観察した。この時、ＣＳとＵＳは提示せずに凍結反応を測定した。前記凍結反応とは動物が呼吸以外の動きがない状態を意味する。
４）β−アミロイド量測定
恐怖条件付け試験後、脳を摘出して組織染色を行った。脳に沈着されたβ−アミロイドの量をＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。その結果を下記の表１１に示す。
Figure 2011522882
前記表１１から分かるように、本発明の実施例９の化合物は、トラミプロセートに比べて投与量依存的に高い記憶力を示した。
試験例５：組職染色試験
試験例４の１）及び２）でのように、遺伝子変形マウスを選別して薬物投与をした。前記遺伝子変形マウスから脳を分離し、１０％中性ホルマリン溶液で固定した。海馬と皮質を含む脳部位を切除して、水洗、脱水、及びパラフィン浸透の過程を経て脳組織を含むパラフィンブロックを作製した。パラフィンブロックを８μＭに薄切りして海馬の全体領域に対する標本を作製し、その中から１０個の標本を一定間隔に選び取って脱パラフィンした後に含水させた。その後、マイヤーヘマトキシリン液に1分間沈積し、水道水で水洗いした。水洗いした組職をアルカリ性塩化ナトリウム溶液中に２０分間反応させた後、アルカリ性コンゴーレッド染色液に２０分間反応させた。得られた組職を１００％のエチルアルコールで洗浄し、キシレンで透明化させ、合成封入剤を用いて封入した。コンゴーレッドに染色されたすべての組織標本の海馬と皮質部位でそれぞれコンゴーレッド染色陽性のβ−アミロイドプラークを計数した。その結果を下記表１２に示す。
Figure 2011522882
前記表１２から分かるように、本発明の実施例９の化合物はトラミプロセートに比べて優れたβ−アミロイドプラーク沈着量減少率を投与量依存的な様式で示した。
図１及び２は、実施例９の化合物または比較化合物であるトラミプロセートで染色された遺伝子変形マウスの海馬及び皮質組職をそれぞれ示す図である。
図１及び２に図示したとおり、実施例９の化合物の場合トラミプロセートに比べてβ−アミロイドの沈着が顕著に減少されたことが分かる。
試験例６：生化学試験
試験例４の１）及び２）の方法で遺伝子変形マウスを選別して薬物投与した。前記遺伝子変形マウスの脳組職から海馬組織を摘出し、８倍に当たる量の５ＭグアニジンＨＣｌ／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌに入れて組職破鎖機で均質化した。その後、３時間室温に置いてこの均質液をタンパク質分解阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標），Ｃａｔ Ｎｏ．７８４１５）を含むＢＳＡＴ−ＤＰＢＳ（５％ ＢＳＡ及び０．０３％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎ）で５０倍希薄した。Ｈｕｍａｎ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｉｏｄ ＨＳ １−４２ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標），Ｃａｔ Ｎｏ．＃ＫＨＢ３５４４）を用いてβ−アミロイド４２の量を測定した。その結果を下記表１３に示す。
Figure 2011522882
前記表１３から分かるように、本発明の実施例９の化合物はトラミプロセートに比べて優れたβ−アミロイドプラークの沈着量減少率を投与量依存的な様式で示した。
以上、本発明は前記実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形及び均等なその他の実施例を以下に添付する特許請求の範囲内で行なうことができるという事実を認めなければならない。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2011522882
     前記式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、一つ以上のハロゲンまたはヒドロキシ基を有する置換されたポリ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、または一つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基を有する置換されたピラニル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）であり；
    Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
  2. 前記Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２Ｆ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）３Ｆ、またはジメチルピラニルメトキシであり；
    Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
    Ｒ４がＨまたはＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 下記化合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    ２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メチル−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−クロロ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ヨード−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    塩酸５−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（アミノスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸５−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヨード−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ５−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メトキシ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    トリフルオロ酢酸６−メチル−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メチル−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メチル−２−（４−メトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ６−メチル−２−（３，４−ジメトキシスチリル）ベンゾフラン；
    ６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ヒドロキシ−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ヒドロキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−ヒドロキシ−２−（４−ジエチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５，６−ジメトキシ−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ５−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−アミノスチリル）ベンゾフラン；
    ６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−メチルアミノスチリル）ベンゾフラン；及び
    ６−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−（４−ジメチルアミノスチリル）ベンゾフラン。
  4. 式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下で有機溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物とホーナーエモンズ（Ｈｏｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応させる段階とを含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
    Figure 2011522882
     前記式中、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１で定義した通りである。
  5. 前記塩基が、アルカリ金属の水素化物、アルキルアルカリ金属化合物、アルカリ金属のアルコキシド化合物、アルカリ金属アミド化合物、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項４に記載の製造方法。
  6. 前記有機溶媒がエーテルである請求項４に記載の製造方法。
  7. ホーナーエモンズ反応によって生成された化合物をボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロマイド、またはヨードトリメチルシランの有機溶媒溶液を用いて脱メチル化させる段階をさらに含む請求項４から請求項６に記載の製造方法。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含むβ−アミロイドフィブリルの形成阻害用医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む退行性脳疾患の予防または治療用医薬組成物。
  10. 前記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる酸の塩であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
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