MX2010012874A - Derivados de estirilbenzofurano como inhibidores de formacion de fibrilla beta-amiloide y metodo de preparacion de los mismos. - Google Patents

Derivados de estirilbenzofurano como inhibidores de formacion de fibrilla beta-amiloide y metodo de preparacion de los mismos.

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Young Gil Ahn
Maeng Sup Kim
Kyung Ho Yoo
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Ji Hoon Lee
Myoung-Hwan Lee
Hana Hwang
Jiyeon Ryu
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Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso que inhibe eficientemente la formación de fibrillas de beta-amiloide en el cerebro para ser útil para prevenir o tratar una enfermedad degenerativa del cerebro, un método para preparar el mismo, y una composición farmacéutica que comprende el mismo como un ingrediente activo.

Description

DERIVADOS DE ESTIRILBENZOFURANO COMO INHIBIDORES DE FORMACIÓN DE FIBRILLA BETA-AMILOIDE Y MÉTODO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso para inhibir la formación de placas seniles ocasionadas por la acumulación de beta-amiloide, un método para preparar el mismo, y una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad de cerebro degenerativa que comprende el mismo como ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un número siempre aumentando de población anciana está afligida por enfermedades degenerativas del cerebro, tales como demencia senil, apoplejía cerebral, y mal de Parkinson, que se ha convertido en un problema mayor, particularmente debido a que actualmente no hay disponibles actualmente drogas efectivas o métodos para prevenir y tratar dichas enfermedades.
El mar de Alzheimer es una forma particularmente seria de demencia senil, se ha encontrado que una causa principal de la enfermedad es la neurotoxicidad que se presenta de la acumulación de proteínas de beta-amiloide en el cerebro. Específicamente, los precursores de proteína de beta-amiloide (APP) se convierten en monómeros de beta-amiloide 42 (?ß42) por las acciones de ß- y ?-secretasas , y los monómeros ?ß42 tienden a formar gradualmente oligomeros, protofrillas, fibrillas, y placas, que se depositan en el cerebro. Consecuentemente, ha existido una necesidad de desarrollar un agente terapéutico que sea capaz de reconocer selectivamente beta-amiloide y bloquear la formación de fibrilla de la misma.
Como beta-amiloide potencial, los inhibidores de ß-y y-secretasas, quelados de metal, vacunas de beta-amiloide, drogas basadas en estatina, y drogas antiinflamatorias no esteroides se han estudiado. En el estudio de vacuna de beta-amiloide A -1792 (Eolan) , cuando ratones transgénicos que sobre expresan beta-amiloide se administran con AN1792, se han generado anticuerpos capaces de inhibir acumulación de proteína beta-amiloide y aclarar placas de amiloide formadas en el cerebro de los ratones transgénicos: En el caso de ratones jóvenes, la formación de placas seniles fue inhibida, mientras que en el caso de ratones viejos, el progreso de la formación de placa senil se retardó (Schenk, D, y col, Nature, 400, 173(1999)). El estudio anterior muestra que agentes que inhiben la formación de oligomeros o placas seniles son útiles para prevenir o tratar una enfermedad degenerativa tal como la demencia de Alzheimer.
Los agentes farmacéuticos diseñado para tratar on beta-amiloide generalmente se dividen en dos clases, agentes terapéuticos y agentes de formación de imagen molecular de diagnóstico, dependiendo de la meta, modo de acción y farmacocinéticas .
La fibrilla de beta-amiloide comprende 90 % de beta-amioide (40(?ß40) y 10% de beta-amioide 42 (?ß42) (Bitan, G y col., Proc. Nati. Sci, E.U.A., 100 , 330 . , ( 2003 ) , y Jan A. y col. J. Biol. Chem. 283 , 28176 , ( 2008 ) ) , y la beta-amiloide 42 exhibe una neurotoxicidad fuerte para inducir apotosis de células del cerebro. Por lo tanto, beta-amiloide 42 es una meta principal de una droga terapéutica, mientras que beta-amiloide 40 es aquella de un agente de diagnóstico. En términos de modo de acción, un agente terapéutico actúa sobre monómeros solubles y oligómeros inferiores que tienen una estructura de hélice para inhibir la generación de oliegómeros insolubles que son 5 veces más neurotóxicos que las fibrillas, mientras que un agente de diagnóstico que tiene una estructura de tipo de hoja chapada con ß exhibe una elevada afinidad de enlace a oligómeros insolubles. En términos de farmacocinéticas , un agente terapéutico para enfermedades degenerativas del cerebro tiene biodinámicas diferentes de aquella de un agente de diagnóstico. Un agente de diagnóstico se requiere que sea capaz de penetrar rápidamente en la sangre del cerebro de modo que el diagnóstico de un paciente se pueda realizar dentro de la vida media del radioisótopo usado en el mismo. La limpieza rápida (CL) del agente de diagnóstico que permanece después del procedimiento de diagnóstico también se requiere, de modo que la cantidad exacta de agente de diagnóstico ligada a la meta se pueda analizar (Mathis, C. A., y col, Curr. Pharm. Design, 10, 1469, (2004)). En el caso de un agente terapéutico, sin embargo, una concentración elevada total durante un período de tiempo requerido (área bajo la concentración versus curva de tiempo, AUC) se requiere junto con una capacidad elevada de absorción.
Se ha descrito un número de compuestos o extractos útiles para la inhibición de formación de fibrilla de beta-amiloide, y ejemplos de los mismos incluyen: detergentes tales como hexadecil-N-metil piperidinio (HMPBr) ; agentes antibióticos anti-cáncer tales como doxorubicina; derivados de benzofurano tales como SFK-74652 (Howlett, D. R. y col., Biochem J. 343, 419)1999)); secregasas de acetilcolina humana (HuAchE) tales como propidio (Bartolinim, M. y col., Biochem. Pharmacol, y65, 4p7(2003)]); un extracto de Ginko biloba designado LB-152 (Lin, S. y col., Boioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1173(1004)) ; un extracto de curri nombrado curcumina (Yang, F. y col., J. Biol. Chem. 280, 5892(2005)) , y ácido nordihidro guaiarético (NDGA) (Ono, K. y col., Biochem. Biophhys. Res. CFommun, 330 111(2005)) .
Entre los compuestos y extractos antes mencionados, sin embargo, los compuestos de un tipo pseudo-péptido sufren de los problemas de baja biodisponibilidad y baja estabilidad debida a sus pesos moleculares elevados, y los agentes antibióticos contra el cáncer ocasionan efectos secundarios adversos cuando se administran durante un período de tiempo prolongado. Además, se ha reportado que los compuestos y extractos reportados tienen dificultades en llenar el requerimiento que un agente terapéutico de enfermedad del cerebro debe ser capaz de penetrar efectivamente a través de la barrera de sangre del cerebro (BBB) .
Los presentes inventor, por lo tanto, han tratado de desarrollar un compuesto novedoso que esté libre de los problemas anteriores y sea efectivo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la acumulación de fibrillas beta-amiloides en el cerebro, y han encontrado que un derivado de estirilbenzofurano exhibe un elevado efecto inhibitorio sobre beta-amiloide 42 y capacidad mejorada de penetrar la barrera de sangre del cerebro, sin ocasionar los efectos secundarios indeseables .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, un objeto primario de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe eficientemente la formación de fibrillas de beta-amiloide .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar dicho compuesto.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para inhibir la formación de fibrillas de beta-amiloide, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir una enfermedad degenerativa del cerebro, que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, halógeno, alcoxi de Ci-C3, alquilo de C2-C3, poli (aldcoxi de C2-C3) substituido que tiene uno o más grupos halógeno o hidroxilo, o piranil (alcoxi de C1-C3) substituido que tiene uno o más grupos alquilo de C1-C3; R3 es NH2, alquilamino de C1-C3, dialquilamino de C2-C3, o alcoxi de C1-.C3; y R4 es H o alcoxi de Ci-C3.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación del compuesto de la fórmula (I) .
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para inhibir la formación de fibrillas de beta-amiloide .
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para la prevención y tratamiento de una enfermedad degenerativa del cerebro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetos y particularidades de la presente invención se harán evidentes de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunción con los dibujos que se acompañan que muestran respectivamente: Figura 1: fotografías de tejidos de hipocampo de los ratones transgénicos manchados por el compuesto del Ejemplo 9 así como por tramiprosato (compuesto comparativo) .
Figura 2: fotografías de tejidos de corteza de los ratones transgénicos manchados por el compuesto del Ejemplo 9 así como por tramiprosato (compuesto comparativo) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de Ci-C3 saturado de cadena recta o ramificada. Ejemplos de "alquilo2 como se usa en la presente incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.
Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en donde Ra es alquilo como se define arriba. Los grupos alcoxi de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, e isopropoxi .
Como se usa en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I).
De preferencia, el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la presente invención puede ser un compuesto, en donde 1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, halógeno, OCH3 , CH3, (OCH2CH2)2F, (OCH2CH2)3F, o dimetilpiranilmetoxi ; R3 es NH2/ NHCH3, N(CH3)2, u OCH3 ; y R4 es H u OCH3.
Ejemplos de derivados de estirilbenzofurano preferidos de la fórmula (I) de conformidad con la presente invención son: (1) 2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano,- (2) 5-metoxi-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; (3) 5-hidroxi-2- (4-dimetilaminoestiril) - benzofurano (4) 5-metil-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (5) 5-cloro-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (6) 5-bromo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (7) 5-bromo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (8) 5-yodo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (9) 6-metoxi-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (10) 6-hidroxi-2- (4-dimetilaminoestiril) - benzofurano (11) 6-metil-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; (12) 6-fluoro-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; (13) 6-cloro-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (14) 6-bromo-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzoifurano; (15) 6-yodo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano ,- (16) 5-metoxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano ; (17) 5-metoxi-2- (4 -metilaminoestiril ) benzofurano ; (18) Clorhidrato de 5-hidroxi-2- (4 -aminoestiril- benzofurano; (19) Clorhidrato de 5-hidroxi-2- (4 -metilaminoe- estiril) benzofurano; (20) 6-metoxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano; (21) 6-metoxi-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; (22) 5-metoxi-2- (3-metoxi-4-dimetilaminoestiril) - benzofurano ; (23) 6-metoxi-2- (3-metoxi-4-dimetilaminoestiril) - benzofurano; (24 Trifluoracetato de 2- (4-aminoestiril) funbozuno; (25 Trifluoracetato de 2- (4 -metilaminoestiril ) benzofurano; (26 2 - (4 -dietilaminoestiril) benzofurano; (27 2- (4-metoxiestiril) benzoifurano ; (28 2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; (29 5-cloro-2- (4-aminoestiril) benzofurano; (30 5-cloro-2-84-emtilarainoestiril) benzofurano; (31 5-cloro-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano ,-(32 5-cloro-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) - banzofurano ; (33 5 -cloro-2- (4-metoxiestiril9benzofurano; (34 5-cloro-2 (3 , 4 -dimetoxiestiril9benzofurano ; (35 5-metoxi-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; (36 5-metoxi-2- (3-metoxi-45-metilaminoestiril) - benzofurano ; (37) 5-metoxi-2- (4 -metoxiestiril9benzofurano> , (38) 5-metoxi-2- (3 , 4 -dimetilestiril ) benzofurano; (39) trifluoracetato de 5-metil-2- (aminoestiril) - benzofurano; (40) trifluoracetato de 5-metil-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; (41) 5-metil-2-84-dietilaminoestiril) benzofurano; (42) 5-metil-2- (4-metoxiestiril) benzofurano; (43 ) 5 -metil-2- (3,4 -dimetoxiestiril) benzofurano ; (44) 5- (2- (2-fluoretoxi) etoxi) -2- (4 -metilamino- estiril) benzofurano; (45) 5- (2- (2- (2-fluoretoxi) etoxi) etoxi) -2- (4- metilaniinoestiril) benzofurano; (46) 5-yogo-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; (47) 5-yodo-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; (48) 5-yodo-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) - benzofurano; (49) 5-yodo-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; (50) 5-yodo-2- (3 , 4-dimetoxiestiril) benzofurano; (51) 5 , 6-dimetoxi-2- (4 -dimetilamj inoestiril) - benzofurano; ( 52 ) 5 , 6-dimetoxi-2 - (4-dietilaminoestiril) - benzofurano (53) 5, 6-dimetoxi-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) - benzofurano; ( 54 ) 5 , 6 -dimetoxi-2 - (4-metoxiestiril) benzofurano; (55) 5 , 6 -dimetoxi-2- (3 , 4-dimetoxiestiril) - benzofurano; (56) 5-hidroxi-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; (57) 6-metoxi-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano ; (58) 6-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; (59) 6-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano ; (60) 6-metoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; (61) rrifluoracetato de 6-metil-2- (4 -arainoestiril) - benzofurano; (62) trifluoracetato de 6-metil-2- (4-metilamino- estiril) benzofurano (63) 6-metil-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; (64) 6-metil-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; ( 65 ) 6 -metil-2 - (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; (66) 6- (2- (2- (2-fluoretoxi) etoxi) etoxi) -2- (4- metilaminoestiril) benzofurano; (67) 6-hidroxi-2- (4 -aminoestirilbenzofurano ; (68) 6-hidroxi-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; (69) 6-hidroxi-2- (4-dietilaminoestiril) enzofurano; (70) 5 , 6-dimetoxi-2- ( 4 -metilaminoestiril ) - benzofurano (71) 5- (2 , 2) -dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-aminoestiril) benzofurano; (72) 5- (2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; (73) 5- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; (74) 6- (2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilraetoxi) -2- (4-aminoestiril) benzofurano; (75) 6- (2, 2diraetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4- metilaminoestiril) benzofurano ; y (76) 6- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilraetoxi) -2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano .
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención también se puede usar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, {acido cinámico, {acido salicílico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido toluensulfónico .
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación del compuesto de la fórmula (I) , que comprende conducir una reacción de Honer-Emmons , es decir, hacer reaccionar un 2- (dietoxifosforilraetil) benzofurano de la fórmula (II) con un aldehido de la fórmula (III) en un solvente orgánico en presencia de una base: P) en donde R1 y R2 tienen los mismos significados como se define arriba.
El método de preparación del compuesto de la fórmula (I) se ilustra en el Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados como se definen arriba.
Específicamente, el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar permitiendo que el 2- (dietoxifosforilmetil) -benzofurano de la fórmula (II) reaccione con el aldehido substituido de la fórmula (III) en un solvente orgánico en presencia de una base a una temperatura que varías de 0°C a temperatura ambiente, como se muestra en el Esquema de Reacción 1.
La base que se puede usar en esta reacción es un hidruro de metal alcalino (v. gr. , NaH, LiH, KH) , un compuesto de metal alcalino de alquilo (v. gr. , n-BuLi) , un alcóxido de metal alcalino (v. gr., metóxido de sodio, etóxido de sodio, isopropóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-tubtóxido de potasio, isopropóxido de potasio, isopropóxido de litio) , una amida de metal alcalino (v. gr. , diisopropilamida de litio (LiN(iPr)2) , hexametildisililamida de litio (LiHMDS) , hexametildisililamida de potasio (KHMDS) , hexametildisililamida de sodio (NaHMDS) ) o una mezcla de los mismos, entre los que se prefieren t-butóxido de potasio y hexametildisililamida de sodio.
El solvente orgánico apropiado para uso en el mismo es éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo y éter de diisopropilo . 2- (Dietoxifosforilmetil) benzofurano de la fórmula (II) usado como un material de partida en la reacción anterior se puede preparar de conformidad con cualquiera de los procedimientos convencionales tales como el método descrito en Asharm, M. J. Chem. Soc . Perkin Trans, 2, 1662(2002); Michaelis, A. y col., Chem. Ver., 31, 1'48(2898), y Bhattacharya, A. I. y col., Chem. Rew., 81, 415(1981), que se muestra en el Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 2 en donde R1 y R2 tienen los mismos significados como se define arriba.
Específicamente, en el Esquema de Reacción 2, 2- (dietoxifosforilmetil) benzofurano se prepara conduciendo una secuencia de reacciones: una condensación intramolecular tipo Aldol/Perkin de 2 -hidroxibenzaldehído de la fórmula IV) con bromoacetato de etilo en presencia de una base; una reacción de reducción usando hidruro de aluminio de litio; una reacción de brominación usando tribromuro fosforoso; y una reacción con trietilfosfito .
Ejemplos del compuesto de aldehido preferido de la fórmula (IV) incluyen compuestos de las fórmulas (4a) a 4o): C ^CC ^C Además, el compuesto preparado con el Esquema Reacción 1 se somete subsecuentemente a desmetilación usando tricloruro de boro, trifluoruro de boro, tribromuro de boro, o yodotrimetilsilano, de preferencia tribromuro de botro disuelto en un solvente orgánico tal como diclorometano a una temperatura que varía de -78°C a temperatura ambiente durante 3 a 5 horas, para obtener el compuestos inventivo (3) , (10) , (18) , o (19) , como se muestra en el Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 3 en donde R3 tiene el mismos significado como se define arriba.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe eficientemente la formación de fibrillas de beta-amiloide y exhibe un alto grado de capacidad de penetración de barrera de sangre de cerebro, inhibiendo de esta manera efectivamente la acumulación de fibrilla de beta-amiloide en el cerebro. De esta manera, el compuesto inventivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para prevenir o tratar una enfermedad degenerativa del cerebro.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para inhibir la formación de fibrillas de beta-amiloide.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para prevenir o tratar una enfermedad degenerativa del cerebro.
Como se usa en la presente, el término "una enfermedad degenerativa del cerebro" se refiere a una enfermedad ocasionada por la acumulación de fibrillas de beta-amiloide en el cerebro y las enfermedades de ejemplo incluyen demencia senil (v. gr., demencia de tipo de Alzheimer) , apoplejía cerebral, mal de Parkinson, y enfermedad de Huntington.
La composición farmacéutica comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0.5 a 10% en peso, de preferencia de 0.5 a 5% en peso, basada en el peso total de la composición farmacéutica .
La composición farmacéutica inventiva puede esterilizarse opcionalmente y puede comprender además un aditivo tal como conservadores, estabilizador, polvo humedecible, promotor de emulsionación, sal para regulación osmótica, tampón, y otros compuestos terapéuticamente activos. La composición farmacéutica inventiva se puede formular de conformidad con métodos convencionales tales como mezclado, granulación o revestimiento en la forma de administración oral o para administración parenteral.
Formulaciones de ejemplo para administración oral incluyen tableta, pildora, cápsula dura o suave, solución, emulsión, jarabe, y gránulo. Estas formulaciones pueden comprender diluyente (v. gr. , lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina), lubricante (v. gr., sílice, talco, ácido esteárico y su sal de magnesio o calcio, y polietilenglicol) asi como los ingredientes activos anteriores .
La tableta puede comprender un aglutinante (v. gr. , silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximeticelulosa de sodio, polivinilpirrolidina) y opcionalmente un desintegrante o su mezcla efervescente (v. gr., almidón, agar y ácido algínico o su sal de sodio) , absorbente, colorante, cordial y agente edulcorante .
También, formulaciones de ejemplo para administración parenteral incluyen una solución isotónica o una suspensión para administración por inyección.
El compuesto inventivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar oral o parenteralmente como un ingrediente activo en una cantidad efectiva que varía de alrededor de 0.1 a 30 mg/kg, de preferencia 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal por día en caso de mamíferos incluyendo humanos en una dosis sencilla o en dosis divididas.
Los siguientes Ejemplos de Preparación y Ejemplos se pretenden para ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo de Preparación 1: 5-Metoxi-2- (dietoxifosforilmetil) benzofurano (Compuesto de la Fórmula 2) Paso 1: Carboxilato de 5-metoxi-2-benzofurano de etilo A 7.61 g (0.05 mol) de 5-metoxi-2-hidroxibanzaldeído (Compuesto de la fórmula 4b) disueltos en dimetilformamida, un tamiz molecular y 15.2 g (0.11 mol) de carbonato de potasio se añadieron para obtener una mezcla. Después de añadir la misma 16.7 g (0.10 mol) de bromoacetato de etilo, la mezcla se sometió a reflujo a 140°C durante 40 min. Luego, 15.2 g (0.11 mol de carbonato de potasio se añadieron a la misma y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 50 min. Después de la terminación de la reacción, el tamiz molecular y el precipitado resultante se aislaron mediante filtración y el sólido se lavó con acetato de etilo. La solución lavada y el filtrado se combinaron. La solución resultante se destiló bajo una presión reducida, se extrajo con una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna (n-hexano/acetato de etilo=9/l) para obtener 8.48 g del compuesto del título (rendimiento: 77%) .
¾ MR ( CDCI3 , 400 Hz) 57.42 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 3.79 (s, 3H) , 1.38 (t , 3H, J=7.1 Hz) .
Paso 2: 5-Metoxi-2-hidroximetilbenzofurano Hidruro de aluminio de litio (0.85 g, 22.5 mmol) se disolvió en dimetilformamida a 0°C y 6.61 g (0.3 mol) carboxilato de 5-metoxi-2-benzofurano de etilo obtenido en el Paso 1 en la forma de una solución de tetrahidrofurano se añadió a la misma, seguido por agitación a 0°C durante 10 min. Después de la terminación de la reacción, sulfato de sodio saturado se añadió a la mezcla resultante a 0°C, y el precipitado resultante se removió mediante filtración. El filtrado se destiló bajo una presión reducida para remover el solvente, y el residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló bajo una presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 4.81 g del compuesto del título (rendimiento: 90%) .
?? NMR (CEDL3, 400 mhZ) 57.31 (D, lh, j=8.9 Hz) , 6.96 (s 1H) , 6.86 (dd, 1H, J=1.7, 8.9Hz), 6.53 (s, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.89 (s, 1H) .
Paso 3: 5-Metoxi-2-dietoxifosforilmetil) benzofurano Se añadió tribromuro fosforoso (8.12 g, 0.03 mol) a dimetilformamida a 0!C, seguido por agitación a 0!C durante 30 min. 3.56 g (0.02 mol) de 5-metoxi-2-hidroximetilbenzofurano obtenido en el Paso 2 en la forma de una solución de dimetilformamida se añadió al mismo, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se añadieron carbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reacción para neutralizar a pH 7-8. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y el sólido se lavó con acetato de etilo. La solución de lavado y el filtrado se combinaron. La solución resultante se extrajo con una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y destiló bajo una presión reducida para obtener el compuesto de 5-metoxi-2-bromometilbenzofurano. Se añadió trietilfisfita al mismo, seguido por calentamiento con reflujo durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadió tolueno a la mezcla de reacción y se destiló bajo una presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1 -> acetato de etilo) para obtener 5.07 g del compuesto del título (rendimiento: 85%) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 57.31 (d. 1H, J=8.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J=2.6 Hz) , 6.84 (dd, 1H, J=2.6, 8.9 Hz) , 6.58 (d, 1H. J= 3.9 Hz) 4.10 (qn, 4H, 7=7.1 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 3.35 (d, 2H, J=21.3 Hz) , 1.30 (t, 6H, J= 7.1 Hz) .
Ejemplo 1: 5-Metoxi-2- (45-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 2) La cantidad equivalente a 1.05 de 1M de solución de tetrahidrofurano de hexametildisililamida de sodio (NaHMDS) se añadió a 0.30 g (0.001 mol) de 5-metoxi-2-(dietoxifosforilmetil) benzofurano obtenido en el Ejemplo de Preparación 1 en la forma de una solución de tetrahidrofurano a 0°C, seguido por agitación durante 30 min. 0.16 g (1.05 mmol) de 4-dimetilbenzaldehído en la forma de una solución de tetrahidrofurano se añadió a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de la terminación de la reacción, se añadió metanol a la mezcla resultante a 0°C. La mezcla resultante se destiló bajo presión reducida y el residuo se extrajo con una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y destiló bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo obtenido de esta manera se recristalizó para obtener 0.23 g del compuesto del título (rendimiento: 80%) .
XH NMR (CDC13, 400 Hz) 57.43 (d, 2H; J=8.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23 <(d, 1H, j=16.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 6.84 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz) , 6.79 (d, 1H, J=16.1Hz), 6.72 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.52 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.01 (s, 6H) . 13C N R (CDCL3 , 100 mhZ) d 157.0, 155.9, 150.4, 149.7, 130.5, 130.0, 127.9, 124.87, 112.3, 112.1, 111.0, 103.4, 103.1, 55.9, 40.4.
Ejemplo 2: 5-Hidroxi-2- (4 -dimetilaminoestiril-bentaozufrano (Compuesto 2) 10.0 de Cantidad equivalente de solución de diclorometano de tribromuro de boro 1M se añadió a 146.7 mg (0.5 mmol) de 5-Metoxi-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto de la fórmula 2) obtenido en el Ejemplo 1 en la forma de una solución de diclorometano a -78°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadió carbonato de sodio a la misma a 0°C para neutralizar a pH 7-8. La solución resultante se extrajo con una mezcla de agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y destilo bajo una presión reducida para remover el solvente. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido de esta manera, seguido por añadir5 2N HC1 al mismo a 0°C. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se disolvió en agua. La solución resultante se neutralizó con bicarbonato de potasio a 0°C, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se destiló bajo una presión reducida para remover el solvente. El residuo obtenido de esta manera se recristalizó con metanol para 9htener 69.8 g del compuesto del título (rendimiento: 50%) .
Pf: 177.0-178.0°C IR (KBr) : 3436, 1602, 1520, 1358, 1197, 810 cm"1 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.10 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.27 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.09 (d, 1H, J=16. 1HZ) , 6.90 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.84 (s, 1H) , 6. 67 (m, 4H) , 2.92 (s 3H) . 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 156.6, 153.8 150.8, 148.7, 130.5, 130.3, 128.4, 127.4, 113.1, 112.6, 112.3, 111.1, 105.5, 103.9, 40.0.
MS M7z 279 (M+) Ejemplos 3 a 70 Se repitieron los procedimientos de los Ejemplos 1 y/o 2 empleando compuestos de partida correspondientes respectivos para obtener los compuestos de título respectivos de los Ejemplos 3 a 70 que tiene los siguientes datos analíticos.
Ejemplo 3: 2 - (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 1) XH N R (CDCI3 , 400 MHz) d 7.49-7.43 (m, 4H) , 7.28-7.16 (m, 3H) , 6.82 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.73 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.57 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR CDCI3, 400 MHz ) d 156.1, 154.7, 150.7, 130.7, 129.5, 127.9, 124.8, 123.9, 122.7, 120.4, 112.3, 1 12.1 , 1 10.7, 103.2, 40.4.
Ejemplo 4: 5-metil-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 4) PF: 188.0-189.0°C IR (KBr) : 3437, 1600, 1518, 1359, 1184, 814 cm1 XH NMR (CDCI3, 400 ???) d 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.28 (s, 1H) , 7.23 (d, 1H, J=16.1Hz), 7.04 (d, 1H, J?8.3 Hz) , 6.79 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.72 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=16.1 Hz, 7.04 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.79 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.72 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 3.00 (s, 6H) , 2.42 8s, 3H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 156.2, 153.1, 150.4, 132.4, 130.4, 129.6, 127.9, 125.1, 124.9, 120.3, 112.3, 112.2, 110.1, 103.0, 40.4, 21.3.
MS m/z 277 (M+) .
Ejemplo 5: 5-fluoro-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano (compuesto 5) *H N R (CDCI3, 400 MHz) 57.43 (d, 2H. J= 8.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=4.1, 8.9 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=16.1 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz) , 6.94 (td, 1H; J=2.6, 9.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J=6.78 HZ) , 6.72 (D, 2h, j=8.8 Hz) , 6.52 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCL3, 100 mhZ) d 160.4, 158.1, 157.9, 150.9, 150.6, 131.4, 130.4, 130.3, 128.1, 124.5, 112.2, 111.7, 111.3, 111.1, 111., 106.0, 105.7, 103.2, 103.1, 40.0. Ejemplo 6: 5-cloro-2- (4-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 6) XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.45 (d, 1?, J=2.1 Hz) , 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz) 7.35 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=16.2Hz), 7.16 (dd, 1H, J=2.1, 8.6 Hz) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.72 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 Hz) d 157.6, 153.1, 150.6, 131.7, 130.9, 128.2, 128.1 124.5, 123.9, 117.9, 112.3, 111.9, 111.5, 102.4, 40.3.
Ejemplo 7: 5-bromo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto / 2H NMR (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30-7.24(m, 3H) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.49 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 157.5, 153.4, 150.8, 131.8, 131.6, 128.1, 126.6, 124.4, 122.9, 115.7, 112.3, 112.0, 111.4, 102.3, 40.3.
Ejemplo 8: 5-yodo-2- (r-dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 8) XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.81 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.49 (dd, 1H, J=1.7, 8.5 Hz) , 743 (d, 72H, U=8.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 7.21 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 6.72 (d, 2H, /=8.8 Hz) , 6.48 (s, 1H) , 3.01 (s,6H) . 13C NMR ( CDCI3 , 100 MHz) d 157.1, 154.1, 150.6, 132.2, 131.8, 129.1, 128.1, 127.9, 124.4, 112.6, 112.2, 111.4, 101.9, 86.2, 40.3.
Ejemplo 9: 6-metoxi-2- (4-dimetilaminoestiril) benzufurano (Compuesto 9) PF: 194.5-195.5°C IR (KBr) : 3437, 1602, 1489, 1256, 1146, 1107, 820 cm"1 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.33 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.97 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 6.84 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz) , 6.79 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.74 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.52 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 157.0, 155.9, 150.4, 149.7, 130.5, 130.0, 127.9, 124.8, 112.3, 112.1, 111.0, 103.4, 103.1, 55.9, 40.4.
MS m/z 293 (M+) .
Ejemplo 10: 6-hidroxi-2- (4-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 10) ?? NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.53 (s, 1?) , 7.41 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.01 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.88 (m, 2H) , 6.67 (m, 4H) , 291 (s, 3H) . 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 156.1, 155.8, 154.7, 150.6, 128.9, 128. I , 124.7, 121.5, 121.1, 112.7, 112.5, 112.1, 104.0, 97.8, 40.0.
Ejemplo 11: 6-metil-2- (4-dimetilaminoestiril-benzofurano (Compuesto 111 XH NMR (CDCI3, 400 Hz) d 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 2.724 (m, 2H) , 7.03 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 6.81 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.75 (d, 2H, J=7.7 Hz) , 6.53 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.48 (s, 3H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 155.6, 155.2, 150.2, 134.3, 129.9, 127.9, 127.0, 125.2, 124.1, 119.9, 112.5, 111.0, 103.3, 40.5, 21.8.
Ejemplo 12: 6-fluoro-2- (r-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 12) 1H NMR (CDCI3 400 NHz) d 7.44-7.36 (m, 3H) , 7.22 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 7.17 (dd, 1H, J=1.6,9.0 Hz) , 6.95 (m, 1H) , 6.77 (d; 1H, J=16.2 Hz) , 6.72 (d, 2H, J=8.9Hz) , 6.53 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 161.9, 159.5, 157.0 (d, 2C) , 154.7, 154.6, 150.5, 130.6, 127.9, 125.7, 124.7, 120.5, 120.4, 112.3, 111.8, 110.9, 110.7, 102.7, 98.8, 98.5, 40.4. Ejemplo 13: 6-cloro-2- (4 -dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 13) XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.43 (m, 3H) , 7.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.24 (d, 1H; J=16.1 Hz), 7.26 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.72 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.52 (S, 1H) , 3.01 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 157.0, 154.7, 150.5, 131.3, 129.4, 128.2, 128.0, 124.5, 123.4, 120.8, 112.3, 111.5, 111.2, 102.7, 40.3.
Ejemplo 14: 6-bromo-2- (4-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 14) XH NMR (CDCI3 , 400 MHz) d 7.59 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.34-7.22 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.70 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 3.00 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 156.9, 155.0, 150.6, 131.4, 128.6, 128.1, 126.1, 124.5, 121.9, 116.9, 114.1, 112.3, 111.5, 102.7, 40.3.
Ejemplo 15: 6-yodo-2- (r-etimetilaminoestiril) enfofurano (Compuesto 15 XH NMR (CDCñ3, 400 MHz) d 7.80 (s, 1H) , 7.48 (dd, 1H, J=1.3, 8.1 Hz) , 7.43 (d 1H, J=8.8 Hz) , 7.24 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.51 (s, 1H) , 3.01 (S, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 156.6, 155.2, 150.6, 131.7, 131.5, 129.2, 128.1, 124.5, 121.7, 119.9, 112.3, 111.4, 102.7, 86.9, 40.3.
Ejemplo 16: 5-metoxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano (Compuesto 16) XH NMR (CDCI3, 400 Hz) d 7.38 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.07 (mk, 2H) , 6.86 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 6.80 (dd, 1H, J=2.6, 8.9 Hz), 6.68 (s, 1H) , 6.55 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.44 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 156.6, 155.9, 149.8, 146.7, 130.3, 129.9, 128.1, 127.12, 115.2, 1130.0, 112.6, 111.1, 103.8, 103.1, 55.9.
Ejemplo 17: 5-metoxi-2- (40metilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 17) PF: 174.0-175.0°C I(R (KBr) : 3409, 1602, 1519, 1201, 1183, 819 cm'1 XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.38 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 7.2 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.97 (d, 1H, J=2.5 Hz) 6.83 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 HYz) , 6.61 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.51 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) . 13C MR (CDC13,100 NGz) d 156.8, 155.8, 149.7, 149.3, 130.5, 130.0, 128.0, 125.8, 112.4, 112.4, 111.0, 103.4, 103.0, 55.9, 30.5.
MS m/z 279 (M+) .
Ejemplo 18 Clorhidrato de 5-hidroxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano (Compuesto 18) XH NMR (MeOD-d4, 400 MHz) d 7.74 (d, 2?, J=8.5 Hz) , 7.39 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.18 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 6.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz) , 6.73 (S, 1H) . 13C NMR (MeOD-d4, 100 MHz) d 155.1, 153.2, 149.6, 137.8, 129.9, 129.7, 127.8, 127.3, 123.0, 118.3, 113.5, 110.5, 106.0, 105.1.
Ejemplo 19: Clorhidrato de 5-hidroxi-2- (4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 19) XH NMR (MeOD-d4, 400 Hz) d 7.77 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7.29 (m, 2H) , 7.21 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 6.91 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6.79 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz) , 6.74 (s, 1H) , 3.08 /sm 1G ( , 13C N R (MeOD-d4, 100 MHz) d 155.1, 153.2, 149.6, 138.3, 136.3, 129.7, 128.0, 127.1, 191.9, 118.5, 113.6. 110.5, 106.2, 105.1, 36.2 Ejemplo 20: 6-metoxi-2- (4-aminoes6tiril) enzofurano (Compuesto 20) XH NMR (CDCle, 400 MHz) d 7.35 (m, 3H) , 7.15 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 7.02 (d, 1H, J=1.7 Hz) , 6.83 (dd, 1H, J=2.2, 8.5 Hz) , 6.78 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.51 (S, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3.79 (br s, 2H) . 13C NMR (CDC13 100 Hz) d 158.0, 155.8, 155.1, 146.5, 129.1, 127.9, 127.4, 122.8, 120.6, 115.2, 113.0, 111.5, 103.6, 95.7, 55.7.
Ejemplo 21: 6-metoxi-2- (4 -metilaminoestirilbenzofurano (Compuesto 21) H NMR (CDCle, 400 MHz) d 7.37 (ra, 3H) , 7.17 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 7.01 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 6.83 (dd, 1H, J=2.2, 8.5 Hz) , 6.77 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 6.61 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 6.46 (s, 1H) , 3.97, (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) . 13C NMR (CDCI3 , 100 MHz) d 157.9, 155.8, 155.4, 149.3, 129.4, 127.9, 126.1, 122.8, 120.5, 112.4, 112.3, 111.5, 103.2, 95.7, 55.7, 30.6.
Ejemplo 22: 5-metoxi-2- (3-metoxi-45-dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 22) PF: 116.5-227.5°C IR (KBr) : 3436, 1595, 1507, 1470, 1204, 1167, 834 cm XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.36-7.33 (m, 1H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 7-03 (d, J=1.69 Hz, 1H) , 6t.99 (d, J=2.55 Hz, 1H) , 6.93-6.91 (m, 1H) , 6t.58 (s, 1H) , 3.96 (2. eJ0. 3-95 )s. 3J=. 2.83 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 Hz) d 156.29, 155.98, 152.29, 149.83,. 142.84. 130.76, 130.23, 129.83, 129.65, 120.21, 118.01, 117.44', 114.47, 113.81, 104.46, 103.27, 103.17, 55.90, 55.39, 43.20.
MS m/z 323 (M+) .
Ejemplo 23: 6 -metoxi - 2 - (3 -metoxi-4 -dimetilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 23) XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.38 (d, J=8.46 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=16.09 Hz) , 7.02 (s, 2H) , 6.87-6.83 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.83 (s, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) 158.18, 155.88, 154.80, 152.31, 142.62, 131.03, 128.98, 122.65, 120.74, 120.01, 118.03, 114.55, 111.62, 108.54, 104.25, 95.74, 55.74, 55.38, 43.23.
Ejemplo 24: Trifluoracetato de 2- (4-aminoestiril) benzufurano (Compuesto 24) XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.70 (d, 2H, J=8.49 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.76 Hz) , 7.48 (d, 1H, J=8.16 Hz) , 7.35-7.29 (m, 4H) , 7.22 (T, 1H, J=7.49 Hz), 7.20 (d, 1H, J=16.23 Hz) , 6.84 (s, 1H) .
Ejemplo 25: Trifluoracetato de 2- (4 -metilaminoestiril-benzofurano (Compuesto 25) XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.60 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.44 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J=16.13 Hz) , 7.26 (t, 1H, J=8.02 Hz) , 7.18 (t, 1H, J=7.65 Hz) , 7.09 (d, 2H, J=7.79 Hz) , 7.07 (d, 1H, J=16.52 Hz) , 6.75 (s, 1H) , 2.96 (s, 3H) .
Ejemplo 26: 2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 26) XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.49 (d, 2H, J=7.18 Hz) , 7.46-7.40 (mi, 3H) , 7.27-7.16 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J=16.06Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.86 Hz), 6.56 (s, 1H) , 3.40 (d, 4H, J=6.68 Hz), 1.20 - 1.18 (ra, 6H) .
Ejemplo 27: 2- (4 -metoxiestiril) benzofurano (Compuesto 27) XH NMR (400 MHz , CDC13), d 7.53-7.45 (m, 4H) , 7.37.24 (m, 2H) , 7.19 (T, 1H, J=8.4 Hz) , 6.92 (d, 2H, J=8.78 Hz) , 6.88 (d, 1H, J=16.15 Hz) , 6.63 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) . Ejemplo 28: 2- (3 , 4-dimetoxiestiril) benzofurano (Compuesto 28) XH NMR (400 MHz , CDCle) d 7.52 (d, 1?, J=7.48 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.02 Hz) , 7.29-7.24 (m, 3H) , 7.19 (T, 1H, J=8.73 Hz) , 7.10-7.08 (m, 2H) , 6.88 (d, 2H, J=8.12 Hz , J=4.6 Hz) , 6.64 (s, 1H) , 3.94 (d, 6H, J=9.32 Hz) .
Ejemplo 29: 5-cloro-2- (4-aminoestiril) benzofurano (Compuesto 29) ?? NMR (400 MHz, DMSO) d 7.62 (d, J=1.93 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.64 Hz, 1H) , 7.43 (m, J=8.35 Hz , 2H) , 7.25 (dd, J=8.69 Hz, J=2.03 Hz , 1H) , 7.18 (d, J=16.22 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=16.27 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.75 (d, J=8.15 Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H) .
Ejemplo 30: 5-cloro-2- (4 -metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 30) ?? NMR (400 Hz , DMSO) d 7.91 (d, J =) 1.93 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 6.72 Hz, J = 1.79 Hz, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 16.19 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 16.20 Hz , 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.53 (d, J = 8.64 Hz, 2H) , 6.08 (q, J = 50.1 Hz, 1H) , 2.70 (d, J = 5.01 Hz, 3H) .
Ejemplo 31: 5-cloro-2- (4-dietilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 31) XH MR (400 MHz , CDC13) d 7.65 (dm J=2.12 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.82 HZ, 2H) , 7.34 (d, J=8.6. Hz 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.72 (d, J=2.97 Hz 1H) , 6.67 (d, J=8.87 Hz 2H) , 6.48 (s, 1H) , 3.40 (q, J=7.08 Hz, 4H) , 1.19 (t, J=7.02 Hz, 6H) .
Ejemplo 32: 5-cloro-2-83-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 32) XH NMR (400 MHz, DMSO) d 7.63 (dd, J=13.45 Hz, J=1.79 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=9 Hz, 1H) , 7.13 (m, 3H) , 6.82 (m, 1H) , 6.58 (d, J=13.09 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=8.16 Hz, 1H) , 6.25 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 5.46 (q, J=5.76 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) 2.73 (d, J=5.01 Hz, 3H) .
Ejemplo 33: 5-cloro-2- (r4 -metoxiestiril ) benzofurano (Compuesto 33) XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.48 (d, J=2.34 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=4.12 Hz, 1H) , 7.37 (m, J=8.64 Hz , 1H) , 7.28 (d, J=15.86 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J=8.65 Hz, J=2.10 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.74 Hz, 2H) , 6.84 (d, J=16.15 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 34: 5 -cloro- 2 -( 3 , 4 -dimetoxietiil ) benzofurano (Compuesto 34) XH NMR (500 MHz , CDCl3) d 7.47 (d, J=2.01 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=8.61 Hz, 1H) , 7.27 (m, J=16.11 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J=8.64 Hz, J-1.91 Hz, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.57 (S, 1H) , 3.95 (S, 3H) , 3.93 (s, 3H) Ejemplo 35: 5-metoxi-2- (4-dietilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 35) XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 6.83 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.66 (d, J=9.2 Hz, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.39 (q, J=7.2 Hz, 4H) , 1.19 (t, J=6.8 Hz, 6H) .
Ejemplo 36: 5-metoxi-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 367) .
¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.35 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J=2.8 , 8.8 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) .
Ejemplo 37: 5-metoxi-2- (4 -metoxiestirilbenzofurano (Compuesto 37) .
XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=8.8 Hz , 1H) , 7.24 (d, J=16.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz , 2H) , 6.85 (d, J=16.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) .
Ejemplo 38: 5 -metoxi- 2 - ( 3 , 4 -diraetoxiestiril ) benzofurano (Compuesto 38) XH nmr (400 MHz, CDC13) d 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=16 H<z, 1H) , 7.09 (m,l 2H) , 6.99 (d. J=2.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 6.85 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.58 (S, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . Ejemplo 39: Trifluoracetato de 5-metil-2- (aminoestiril) benzofurano (Compuesto 39) .
XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.64 (d, 2H, J=8.47 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.37 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=16.32 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=8.54 Hz) , 7.14 (s, 1H) , 7.09 (d, 1H, J=7.94 , Hz , 6.72 (S, 1H) , 2.40 (S, 3H) .
Ejemplo 40: trifluoracetato de 5-metil-2- (4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 40) XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.60 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=7.09 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=16.16 Hz) , 7.13 (d, 2H, J=8.33 Hz) , 7.09 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J=10.49 Hz) , 6.68 (s, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 41: 5-metil-2- (4-dietilaminoestirilbenzofurano (Compuesto 41) XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.41 (d, 2H, J=8. Hz), 7.33 (d, 1H- J=8.27 Hz) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.23 (d, 1H, J=16.11 Hz) , 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz) , 6.77 (d, 1H, J= | 6.08 Hz) , 6.67 (d, 1H, J78.38 Hz) , 6.49 (s, 1H) , 3.(s, 1H) , 3.40 (d, 4H, J=6.93 Hz) , 2.43 (s, 3H) , 1.27-1.18 (m, 6H) .
Ejemplo 42: 5-metil-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano (Compuesto 42) XH MR (300 MHz, CDC13) d 7.48 (d, 2H, J=8.64 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.52 Hz) , 7.37.23 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.8 (d, 1H, J=16.17Hz), 6.57 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
Ejemplo 43: 5 -metil-2 - ( 3 , 4 -dimetoxiestiril ) benzofurano (Compuesto43 ) H NMR (300 MHz , CEC13) d 7.4 (d, 1?, J-7.85 Hz) , 7.27-7.21 (m, 3H) , 7.17.08 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H, J=7'.98 Hz)), 6.90 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J=10.808 Hz) , 6.60 (s, 1H) , 3.95 (d, 6H, J=7.97 Hz) , 2.49 (s, 3H) .
Ejemplo 44: t- (2- (2-fluoroetoxi) etoxi) -2- (4 -metilamino-estiril) -furano (Compuesto 44) XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J=2.4( 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=8.4 Hz , 2H) , 6.50 (s, 1H) , 4.61 (dt, J=47.6, 4.0 Hz, 2H) , 4.17 (t, J=4.8, 2H) , 3.90 (m, 3H) , 3.80 (t, J=4.0 Hz, 1H) , 2.88 (s, 3H) .
Ejemplo 45: 5- (2- (2- (2-fluoroetoxi) etoxi) etoxi) -2- (4-metil-aminoestiril) benzofurano (Compuesto 45) XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.8 Hz , 1H) , 7.20 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.60 (d, J= 8.8 Hz , 2H) , 6.50 (s, 1H) , 4.57 (dt, J=47.6, 4.0 Hz, 2H) , 4.16 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 3.62 (m, 2H) , 2.10 (s, eH) . 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 157.09, 156.56, 155.04. 146.61. 114.66. 113.87, 113.30, 111.02, 104.27, 103.88, . 83.99, 82.31, 70.84, 70.52, 70.33,69.93, 69.20, 68.23, 30.92. Ejemplo 46: 5 -yodo-2 - (4 -metilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 46) ?? NMR (400 MHz, CDC13 ) d 7.81 (s, 1H) , 7.46 (dd, J=10.92 Hz, J=1.39 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.53 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=10.61 Hz, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 6.76 (d, J=16.10 Hz , 1H) , 6.60 (d, J=8.47 Hz, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) Ejemplo 47: 5-yodo-2- (4-dietilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 47) ?? NMR (400 MHz , CDC13) d 7.49 (d, J=6.91 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=8.04 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.82 Hz , 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 6.78 (d, J=16.19 Hz, 1H) , 6.67 (d, J=8.85 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 3.40 (q, J=?7.07 Hz, 4H) 1.20 (t, J=7.04 Hz, 6H) .
Ejemplo 48: 5-yodo-2- (3 -metoxi-4 -metilaminoestiril) -benfofurano (Compuesto 48) H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.52 (m, 2H) , 7.21 (m, 2h) 7.21 (m, 2H) , 7.01 (q, J=13.80 Hz , 1H) , ' 6.90 (s, 1H) , 6.57 (d, J=12.87 Hz , 1H) , 6.45 (q, J=4.32 Hz, 1H) , 6.25 (d, J=12.78 Hz, 1H) , 5.41 (t, J=3.88 Hz , 1H) , 3.85 (s, 1H) 3.73 (s, 2H) , 2.73 (s, 3H) .
Ejemplo 49: 5-yodo-2- (4 -metoxietiril) benzofurano (Compuesto 49) ñ NMR (400 MHz, DMSO) d 7.59 (d, J=7.55 Hz 1H) , 7.53 (d, J=7.96 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.25 (t, J=8.24 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=4.93 Hz , 2H) , 7.15 (d, J=8.2 Hz , 1H) , 6.95 (d, J78.29 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) .
Ejemplo 50: 5-yodo-2 - (3 , 4 -dimetoxistiril) benzofurano (Compuesto 50) XH NMR (400 MHz , DMSO) d 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, J=7.66 Hz, 1H) , 7.26 (q, J=7.96 Hz , 1H) , 7.22 (t, J=9.30 Hz, 1H) , 7.13 (m, J=16.28 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.62 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=115.88 Hz , 1H) , 3.182 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . Ejemplo 51: 5, 6-dimetoxi-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 51) ? NMR (400 MHz, DMSO) d 7.26 (d, J=18 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=9.8 Hz, 3H) , 7.12 (s,lH) , 7.03 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.43 (S,1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) .
Ejemplo 52: 5 , 6-dimetoxi-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 51) XH NMR (400 MHz, DMSO) d 7.36 (d, J=18.12 Hz , 2H) , 7.21 (d, J=9.8 Hz, 3H) , 7.12 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 3.85 (s, 5H) , 3.82 (s, 5H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) .
Ejemplo 53: 5 , 6 -dimetoxi-2 -( 3 -metoxi-4 -metilaminoestifil ) -benzofurano (Compuesto 53) ? NMR (400 MHz, DMSO) d 7.12 (s, 1H) , 6.98 (d, J=6.24 Hz, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.42 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 5.35 (q, J=4.96 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 2.72 (d, J=4.88 Hz, 3H) .
Ejemplo 54: 5 , 6-dimetoxi-2- (4-metoxiestirilbenzofurano (Compuesto 54) XH NMR (400 MHz , DMSO) d 7.52 (d, J=8.62 Hz , 2H) , 7.20 (S, 1H) , 7.06 (S, 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.92 (d, J=8.58 Hz , 2H) , 6.73 (S, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) .
Ejemplo 55: 5, 6-dimetoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano (Compuesto 55) ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 7.54 (s, 1H) , 7.06 (m, 3H) , 7.00 (s, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H) .
Ejemplo 56: 5-hidroxi-2- (4 -dietilaminoestiril) enzofurano (Compuesto 56) ?? NRM (400 MHz , CDC13) d 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.2 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.74 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J=2.4, 8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 4.59 (s, OH), 3.39 (q, J=7.2 Hz, 4H) , 1.19 (T, J=6.8 Hz, 6H=- Ejemplo 57: 6-metoxi-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 57) XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J=2.4, 8.4 HYz, 1H) , 6.74 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.39 (q, J=6.8 Hz, 4H) , 1.19 (t, J=7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 58: 6-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano (Compuesto 58) XH MR (400 Mhz, CDC13) d 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=16 Hz , 1H) , 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.84 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.55 (s, 1H, 3.8(s, 3H) , 3.84 (s, 3H) .
Ejemplo 59: 6-metoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano (Compuesto 59) ? NMR (400 ???, CDC13) d 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.84 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.95 (s# 3H) , 3.91 (s, 3H) (, 3.876 (s, 3H) .
Ejemplo 60: 6-metoxi-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 60) ?? NMR (400 MHz , CDC13) d 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.05 (m, 4H) , 6.92 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.85 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) .
Ejemplo 61: Trifluoracetato de 6-metil-2- (r-aminoestiril) -benzofurano (Compuesto 61) XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.65 (d, 2H, J=8.51 Hz) , 7.40 (d, 1H, J=7.92 Hz), 7.27 (s, 2H) , 7.23 (d, 2H. J=8.02 Hz), 7.13 (d, 1H, J=16.19 Hz) , 7.04 (d, 1H, J=7.98 Hz) , 6.74 (S, 1H) , 2.42 (s, 3H) .
Ejemplo 62: Trifluoracetato de 6-metil-2- (4-metilaminoestiril) -benzofurano (Compuesto 72) XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.63 (d, 2H, J=8.59 Hz) , 7.39 (d, 1H, J=7.92 Hz), 6.62 (d, 1H, J=6.62 Hz), 7.22 (d, 3H, J=8.89 Hz) , 7.09 (d, 1H, J=16.2 Hz) , 7.09 (d, 1H, J=7.96 Hz) , 6.72 (s, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) .
Ejemplo 63: 6-metil-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 63) ?? NMR (400 ??, CDC13) d 7.40 (d, 2?, J=8.30 Hz) , 7.36 (d, 1H, J=8.10 Hz) , 7.25 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H, J=16.1 Hz) , 7.01 (d, 1H, J=7.32 Hz) , 6.76 (d, 1H, J=7.32 Hz) , 6.76 (d, 1H, J=16.05 Hz) 6.67 (d, 1H . J=8.20 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 3.39 (d, 4H, J 6.81 Hz) , 2.47 (s, 3Y9, 1.29-1.26 (m,k 6H) .
Ejemplo 64: 6 -metil- 2 - (4 -metoxiestiril ) benzofurano (Compuesto 64) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.48 (d, 2H, J=8.72 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.88 Hz) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.03 (d, 1H, J=7.96 Hz) , 6,.92 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 6.86 (d, 1H, J=16.15 Hz) , 6.59 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 65: 6 { -metil-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano (Compuesto 65) XU NMR (400 ???, CDC13) d 7.35 (d, 1?, J=7.84 Hz) , 7.30-7.22(m, 3H) , 7.09-7.07 (m, 3H) , 6.86 - 6.84 (m, 2H) 6.57 (S, 1H) , 3.93 (d, 6H, J=14.2 Hz) , 2.44 (s, 3H) Ejemplo 66: 6- (2- (2- (2-fluoroetoxi) etoxi) etoxi) -2- (4-metil-aminoestiril) benzofurano (Compuesto 66) ? NMR (400 MHz , CDC13) d 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.8 Hz , 1H) , 7.15 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J=2.4, 8.4 H<z, 1H) , 5.75 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 43.57 (dt, J=47.6, 4.0 Hz, 2H) , 4.19 (t, J=4.8 , 2H) , 3.90 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.80 (m, 1 6H) , 2.87 (s, 3H) .
Ejemplo 67: 6-hidroxi-2- (4 -minoestiril) benzofurano (Compuesto 67) XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=32 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.72 (d, J=8.8 Hz , 1H) , 6.67 (dd, J=5.2, 8.4 Hz, 2H) , 6,.54 (d, J=36 Hz, 1H) , 6.38 (dd, J=13, 92 Hz, 1H) , 4.84 (br s, OH), 3.79 (br S, NH2) .
Ejemplo 68:; 6-hidroxi-2- (4-metilaminoestiril) benzofurano (Compuesto 68) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, NHMe) , 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.4 Hz , 1H) , 7.00 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.84 (d, J=16 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6. ,53 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.98 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 3.70 (d, J=4.8 Hz , 3H) .
Ejemplo 69: 6-hidroxi-2 (4 -dietilarainoestiril) benzofurano (Compuesto 69) XH NRM (400 MHz , CDC13) d 7.38 (d, J=8.8 Hz , 2H) , 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=16 Hz , 1H) , 7.01 (d, J=2.4 HZ, 1H) , 6.82 (dd, J=2.4, 8.4 Hz , 1H) , 6.74 (d, J=16 Hz , 1H) , 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 4.75 (s, OH) , 3.39 (q, J=6.8 Hz, 4H) , 1.19 (t, J=7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 70: 5, 6-dimetoxi-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano (compuesto 70) ¾ NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.71 (d, J=7.71 Hz, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 6.85 (d, J=1.84 Hz, 2H) , 6.61 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 6.30 (d, J=10.44 Hz , 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.93 (S . 3h) .
Ejemplo Experimental 1: Efecto inhibitorio en la formación de fibrillas de beta-amiloide in vitro (ensayo de fluorescencia ThT) A fin de investigar el efecto inhibitorio sobre la formación de fibrillas de beta-amiloide, los compuestos inventivos se examinaron como sigue: En este experimento, entre los dos tipos de proteínas beta-amiloide, es decir, beta-amiloide 40 y beta-amiloide 42, se empleó beta-amiloide 42, que es una meta mayor para el desarrollo de un droga terapéutica debido a su fuerte neurotoxicidad (Hammarstrom, P. y col., Science 2003, 299, 713; y Cai, X. D. y col., Science 1933, 2159, 514).
Beta-amiloide 42 (?ß42) se3 di8solvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para formar una solución de material de ?ß42 250 mM. Además, ThT (tioflavina T) se disolvió en agua destilada a una concentración de 1 mM y subsecuentemente se diluyó con 50mM de tampón de glicina (pH 8.5) para proporcionar una solución de material de ThT de 5 uM. 45 Ul de PBS (salina de tampón de fosfato, pH 7.4) se añadió a cada uno de una microplaca de fluorescencia de 96 pozos (blanco, fondo F) . 5 uL de 250 uM de solución de material ?ß42 se añadió a cada pozo. La concentración final de cada compuesto obtenido en los Ejemplos fue en una escala de 10 a 0.001 uM añadiendo 2 uL de una solución que se prepara disolviendo los compuestos materia obtenidos en los Ejemplos en DMSO, a cada poz . En este momento, la concentración final de ?ß42 en cada pozo fue 25 uM. La placa luego se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y 150 uL de la solución de material de ThT de 5 uM se añadió a cada pozo.
La intensidad de fluorescencia de cada pozo se determinó con el contador de fluorescencia de multi etiqueta (Espectrómetro de Luminiscencia LS-55, Perkin Elmer) a una longitud de onda de excitación de 450 nm (anchura de hendidura de excitación: 10 nm) y una longitud de onda de emisión de 482 nm (anchura de hendidura de emisión: 10 nm) , mientras que se ajusta el tiempo de cuenta a 1 segundo. El grupo de control se preparó añadiendo solución de PBS, ?ß 2 y DMSO, sin añadir el compuesto inventivo. El % de inhibición en la formación de fibrillas de beta-amiloide se calculó de conformidad con la siguiente ecuación y el IC50 se calculó usando el Programa GraphPad Prism versión 4.03.- Ecuación % de inhibición = [1 - (C - D) / (A - B) ] x 100 A (grupo de control) : intensidad de fluorescencia en un grupo tratado con solución de PBS, ?ß42, y DMSO.
B (molde) : intensidad de fluorescencia en un grupo tratado con solución de PBS y DMSO C (grupo experimental) : intensidad de fluorescencia en un grupo tratado con solución de PBS, ?ß42, DMSO, y el compuesto inventivo D (valor de compensación al grupo experimental) : intensidad de fluorescencia en un grupo tratado con solución de PBS, DMSO, y el compuesto inventivo El % de inhibición y valor de IC50 para el efecto inhibitorio en la formación de ?ß42 a 10 u , comparado con aquellos de los compuestos comparativos se muestran en los Cuadros 1 a 7 abajo.
Como compuestos comparativos, curcumina (Sigma) conocido como un material que tiene un efecto inhibitorio potente contra formación de ?ß42, 2- [2 -dimetilaminotiazol-5 -iletenil] benzotiazol (descrito en EP 1655287, Ejemplo Comparativo 1) y 2- (4 -dimetilaminofeniletenil) benzotiazol (descrito en WO02/16333, Ejemplo Comparativo 2) se emplearon.
Los Cuadros 1 a 7 abajo representan los resultados de los experimentos realizados separadamente. Por lo tanto, los valores IC50 de curcumina en los Cuadros 1 a 7 pueden variar dependiendo del grado de acumulación de beta-amiloide 42 o el estado de ThT, El efecto inhibitoria sobre la formacijon de beta-amiloide 42 del compuesto inventivo se puede evaluarcomparando relativamente el valor de ICo con aquellos de los compuestos comparativos mostrados en cada Cuadro Cuadro 1 Compuesto R1 R2 R3 R4 (C50a(uM) 1 H H N(CH3)2 H 2.300 2 0CH3 H N(CH3)2 H 0.810 3 OH H N(CH3)2 H 0.163 4 CHe H N(CH3) 2 H 0.128 5 F H N(CHe)2 H 1.980 6 Cl H N(CH3)2 H 0.199 7 Br H N(CH3)2 H 0.470 8 I H N(CH3)2 H 0.168 9 H OCH3 N(CH3)2 H 0.070 10 H OH N(CHe)2 H 3.619 11 H CH3 N(CHe)2 H 3.440 12 H F N(CHe)2 H 2.191 13 H Cl N(CH3)2 H 3.206 14 H Br N(CH3)2 H 1.341 15 H I N(CH2)3 H 2.798 16 OCH3 H NH2 H 0.820 17 OCH3 H NHCH3 H 0.078 18 OH H NH2 H 2.950 19 OH H NHCH3 H 2.160 20 H OCH3 NH2 H 5.440 21 H OCH3 NHCH3 H 0.800 22 OCH3 H N(CH3)2 OCH3 0.156 23 H OCH3 N(CH3)2 OCH3 0.528. curcumina 0.800 LAnálisi de ThT in vitro (?ß42: 25uM) Cuadro 2 Análisis de ThT in vitro (?ß42: 25 uM) Cuadro 3 Compuesto R1 R2 R3 R4 % de ic50a Inhibición (190 (uM) uM) 24 H H MH2 H 70.70 — 25 H H NHCH3 H 59.02 - 26 H H N(CH2CH3)2 H 4.54 - 27 H H 0CH3 H 58.30 - 39 CH3 H NH2CF3COOH H 60.23 — 40 CH3 H NHCH3CF3COOH H 70.17 — 41 CH3 H N(CH2CH3)2 H <2.00 - 57 H 0CH3 N(CH2CH3)2 H 62.79 - 58 H OCH3 0CH3 H 57.16 - 60 H OCH3 NHCH3 OCH3 N.D. - 61 H CH3 NH2CF3COOH H 57.54 - 62 H CH3 NHCH3CF3COOH H 46.55 - 64 H CH3 N(CH2CH3)2 H 33.31 -curcumina 78.31 2.964 Análisis de ThT in vitro (?ß42: 25 uM) Cuadro 4 Compuesto R1 R2 R3 R4 % de ic50a Inhibición (UM) (19 uM) 29 Cl H NH2 H 82.83 3.291 31 Cl H N(CH2CH3)2 H 37.86 0.963 49 I H OCH3 H 38.01 16.80 50 I H OCH3 OCH3 62.43 5.793 curcumina 79.65 0.525 a Análisis de ThT in vitro (?ß42 Cuadro 5 51 OCH3 OCH3 N(CH3)2 H 29.16 52 OCH3 OCH3 N(CH2CH3) H 42.28 2 53 OCH3 OCH3 NHCHE OCH 56.19 3 55 OCH3 OCH3 OCH3 OCH 51.37 3 65 H CH3 OCH3 OCH 67.50 0.88 3 4 66 H (OCH2CH3)3 NHCH3 H 61.69 F 67 H OH NH2 H 60.24 68 H OH NHCHE H 61.93 69 H OH N (CH2VH3 ) H 42.23 2 70 OCH3 OCH3 NHCH3 H 25.76 curcumi67.84 1.59 na 9 a Análisis ThT in vitro (?ß42 Cuadro 6 Compuesto R R Ra R4 % de IC5oa Inhibi(UM) ción (10 uM) ClorhidraH OCH3 N(CH3)2HC1 H 62.88 1.884 to del Ej . 9 ClorhidraOCH3 H NHCHEHC1 H 74.14 0.661 to del Ej . 17 30 Cl H NHCH3 H 68.44 2.169 40 CH3 NHCH3CF3 COOH H 73.47 5.047 44 (OCH2CH2) 2F H NHCH3 H 84.71 1.494 46 I H NHCH3 H 60.99 1.768 48 I H NHCH3 OCH3 74.19 1.047 54 OCH3 OCH3 OCH3 H 77.75 0.903 59 H OCH3 OCH3 OCH3 79.90 1.023 curcumina 98.11 2.357 q Análisis de ThT in vitro (?ß42 Cuadro 7 % de Inhibi¬ Compuesto R1 R2 R3 R4 ción (lOuM) ?¾'(µ?) 9 H OCHg N(CH3)2 H 78.73 0.972 17 OCH3 H NHCH3 H 74.61 0.725 Ejemplo Comparativo 1 (b) 63.43 3.401 Ejemplo Comparativo 2(c) OH"0" 25.69 31.80 curcumina 76.40 1.615 a Análisis de ThT in vitro (?ß42: 25 iM) b 2- [2- (2- (dimetilaminotiazol-5-il) etenil] enzotiazol descrito en EP 1655287 c 2- (4-dimetilaminofeniletenil) benzotiazol descrito en O02/16333 Como se puede ver de los Cuadros 1 a 6, la mayoría de los compuestos inventivos, v. gr., compuesto 3, 4, 6, 7, 8, 9 y su clorhidrato, 17 y su clorhidrato, 22, 23, 30, 34, 37, 44, 46, 47, 48, 54, 56, 59 y 65 mostraron % de inhibición superior contra la formación de beta-amiloide 42, al material comparativo, curcumina.
Como se puede ver del Cuadro 7, los compuestos inventivos 9 y 17 mostraron % de inhibición superior contra la formación de beta-amiloide 42 y valores de IC50 superiores que los compuestos de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 del ramo anterior.
Ejemplo Experimental 2: Farmacocinéticas y prueba de Pasaje a través de barrera de sangre-cerebro en ratones y ratas 1. Prueba de Farmacocinéticas 1) Animal de prueba y Administración de compuesto de prueba Tres ratones ICR de 7 semanas de edad (peso: alrededor de 250 g) se usaron por grupo de prueba. Una solución preparada disolviendo los compuestos de los Ejemplos 9 y 17 en excipiente (DMSO/Tween/salina: 0.1/0.6/2.3, v/v/v) se administraron a cada animal experimental El compuesto de prueba se administró oralmente en una cantidad de 10 mL por kg de peso corporal o se administró intravenosamente en una cantidad de 5 mL por kg de peso corporal a través de la vena fina.
Prueba de concentración de sangre A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 10 horas y 24 horas después de administración oral de los compuestos de prueba, la sangre se recogió de venas periorbitales hacia el tubo que contiene heparina (1000 IU/mL, 3 ul) para los ratones, y la vena yugular para ratas. La muestra de sangre se centrifugó a 12,000 rpm durante 2 min. Para obtener plasma. El plasma obtenido se mantuvo en congelador a -80°C hasta el análisis. 3= Análisis de muestra La muestra se analizó usando el sistema LC/MSMS bajo la siguiente condición: *Q1: ion precursor (m/z) Q3 : ión de producción (m/z) La muestra se trató previamente como sigue: 20 uL de plasma se colocó en 2.0 mL de tubo que tiene un tapón (Eppendorf Co.) y se acidificó añadiendo 20 uL de ácido fórmico al 0.1% al mismo. Una solución convencional interna y 1 mL de acetato de etilo como un solvente de extracto se añadieron a la solución resultante. La solución resultante se mezcló usando termomezclador (Eppendorf Co.) a 1400 rpm durante 5 min, y luego se sometió a centrífuga (Eppendorf Co.) . El sobrenadante se recogió y concentró a 35 °C usando ciclón. El residuo se disolvió nuevamente en 50 uL de fase móvil y 5 uL de la solución resultante se inyectó en LC/MS y se analizó. 2.- Prueba de Pasaje a través de la barrera de sangre-cerebro . 1) . - Animal de prueba y Administración de compuesto de prueba Tres ratones ICR de 7 se manas de edad (peso: alrededor de 30 g) y tres ratas SD de 8 semanas de edad (peso: alrededor de 250 g) se usaron por grupo de prueba. Una solución preparada disolviendo los compuestos de los Ejemplos 9 y 17 en excipiente (DMSO/Tween 20/salina: 0.1/0.6/2.3, v/v/v) se administraron a cada animal experimental. El compuesto de prueba se administró oralmente en una cantidad de 20 mL por kg de peso corporal o se administró intravenosamente en una cantidad de 5 mL por kg de peso corporal a través de la vena fina. 3).- Medición de concentración de sangre y tejido (prueba simultánea) (1) Muestreo de sangre A 30 rain. 1 hora, 2 horas, 4 horas, 10 horas y 24 horas después de la administración de compuesto de prueba, los ratones y ratas se sometieron a narcosis de insuflaciones usando isoflorano, seguido por cortar abierto el abdomen. 1 mL de sangre se recogió de venas abdominales en el tubo que contiene heparina (1000 IU/mL, 3 ul) . La muestra de sangre obtenida se centrifugó a 12,000 rpm, durante 2 minutos para obtener plasma. El plasma obtenido se mantuvo en el congelador a -80°C hasta el análisis. (2) Muestreo de tejido de órgano Los ratones y ratos de los que se obtuvo la muestra de sangre se sometieron a sangría, y luego, se recogió tejido de cerebro de los ratones y ratas. El tejido de cerebro obtenido de esta manera se lavó con salina fisiológica una o dos veces para remover la sangre. El peso del tejido de cerebro se midió después de la remoción de tejido adiposo y tejido periférico. 4% de solución de albúmina de suero bovino (BSA) diluida con 10 veces se añadió al tejido de cerebro. La solución resultante se sometió a homogeneización usando el homogeneizador . El homogenado diluido obtenido de esta manera se colocó en 2 mi de tubo y se mantuvo en el congelador a -80°C hasta el análisis. Todos los tratamientos de las pruebas se realizaron en hielo. (3) Análisis de muestra La muestra se analizó usando sistema LC/MSMS bajo la siguiente condición: "Ql: ión precursor (m/z) Q3 : ión de producto (m/z) La muestra se trató previamente como sigue: 50 uL de plasma se colocaron en 2.0 mL de tubo que tiene una tapa (Eppendorf Co.) y se acidificó añadiendo 20 uL de ácido fórmico al 0.1% al mismo. Una solución convencional interna de 1 mL de acetato de etilo como un solvente de extracto se añadieron a la solución resultante. La solución resultante se mezcló usando termomezclador (Eppendorf Co.) a 1400 rpm durante 5 minutos y luego se sometió a centrífuga (Eppendorf Co.). El sobrenadante se recogió y concentro a 35°C usando un ciclón. El residuo se disolvió nuevamente en 50 uL de fase moblie y 5 uL de la solución resultante se inyectaron en LC/MS y analizaron. 3.- Resultados El Cuadro 8 muestra los resultados de farmacocinéticas y prueba de pasaje a través de la barrera de sangre-cerebro en ratones de los compuestos de los Ejemplos 9 y 17, y el Cuadro 9 muestra los resultados en ratas.
En los Cuadros 8 y 9, "iv" se refiere a una inyección intravenosa; "po" se refiere a por oral; "concentración AUC" se refiere a un área debajo de la curva de nivel-tiempo de plasma; "Cmax" se refiere a una concentración máxima de plasma, "Tmax" se refiere a un tiempo para alcanzar Cmax, "BA se refiere a una biodisponibilidad (%) de conformidad con la Ecuación 2 abajo; "AUC Cerebro" se refiere a un área debajo de la curva de nivel-tiempo de tejido de cerebro; y ] "AUCCerebro/AUCPlasma" se refiere a un régimen de pasaje del compuesto de prueba al cerebro.
Ecuación 2 Biodisponibilidad (%) = [AUCpo/AUCCiv) x (Doseiv/Dosepo) x 100] en donde AUCpo significa un área debajo de la curva de tiempo de concentración de sangre (AUC) después de administración por oral, AUCiv significa una AUC después de inyección intravenosa, Doseiv significa una cantidad de la inyección intravenosa, y Dosepo significa una cantidad de la administración por oral Cuadro 8 Cuadro 9 Como se puede ver de los Cuadros 8 y 9, los compuestos de los Ejemplos 9 y 17 mostraron un grado elevado de AUC que es apropiado para un agente terapéutico para enfermedad del cerebro y biodisponibilidad superior.
Asimismo, del resultado de la prueba de pasaje a través de la barrera de sangre-cerebro, se encuentra que los compuestos de los Ejemplos 9 y 17 mostraron 100% o más de capacidad de pasaje comparada con plasma, que es apropiado para un agente terapéutico para enfermedad de cerebro.
Ejemplo Experimental 3: Efecto inhibitorio en canal de ion de potasio de hERG 1) .- Línea y Cultivo de célula modelo Una línea de célula HEK-hERG (IonGate Biosciences, Frankfurt, Alemania), que expresa hERB establemente, se cultivó en un DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Médium, Sigma Co., St . Louis, MO, EUA) suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS, Cambrex, Walkersville, MD, EUA) y 0.5 mg/mL de zeocina (Inbitrogen, Carlsbad, CA, EUA) , La línea de célula se subcultivó 5 días después del cultivo cuando se alcanzó 80% de confluencia 2) .- Preparación de solución de prueba y droga de prueba (1) .- Solución de prueba Una solución dentro de un electrodo usado para medir la corriente de ion de potasio está compuesta de 115 mM de K-aspartato, 30 mM de KC1, 10 mM de EGTA, 10 mM de HEPES , 2.5 mM de tris-fosfocreatina, 0.1 mM de Na2GTP y 5 mM de MgCl2 (pH 7.2, 290 mOsom/kg H20) . Una solución para un perfusado extracelular está compuesta de 135 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, 10 mM de glucosa, y 10 mM de HEPES (pH 7.2, 300 mOsm/kg de H20) . (2) .- Droga de prueba Las soluciones de droga de prueba se prepararon diluyendo respectivamente los compuestos inventivos con perfusado extracelular a una concentración deseada. La solución de droga de prueba preparada se colocó en un tubo de polietileno de 7 disposiciones conectada en una columna capilar para cromatografía de gas y se cayó de la punta de la columna a una altura de 100 um o menos de la línea de célula HEK-hERG. 3) .- Medición de corriente de ion Corriente de ión de potasio se midió usando parche de EPC10 (Instrutech Co., NY, EUA) amplificador de abrazadera de conformidad con el método de sujeción de parche de célula completa. El electrodo usado en la medición fue un capilar de vidrio de borosilicato (diámetro externo 1.65 mm, diémtro interno: 1.2 mm, Corning 7052, Garner Glass Co., Claremont, CA, EUA) preparado usando jalador de micropipeta P-97 Blaming-Brown (Sutter Instrumen Co.).El electrodo se revistió con Sylgard 184 (Dow Corning Co. , Midland, MI, EUA) se cortó con microforja (Narishige Co., Tokio, Japón). El electrodo tuvo una resistencia de 2-3?O cuando se llena con una solución. Un plato de cultivo que contiene células HEK-hERG se colocó en i8n microscopio invertido (Nikon Co.) y el perfusado extracelular que contiene el compuesto inventivo se perfundió a un régimen de 1-2 mjL/min. La capacitancia de membrana y resistencia en serie de la membrana de célula se calibraron por 80% o más y la corriente de ión de potasio se midió a un régimen de muestreo de 2 kHz y un filtro de paso bajo de 2 kHz (-3 dB; filtro Bassel de 8-polos) . La prueba se condujo a temperatura ambiente (21-24°C) . 4).- Análisis y Estadísticas de datos Los resultados se analizaron usando Pulse/Pulsefit (v9.0, HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemania) y Igor macro. Los resultados se proporcionaron como error convencional + medio. IC50 de un compuesto de prueba, la concentración del compuesto de prueba al a que 50% de corriente de ión se inhibió, se obtuvo de una curva de concentración-respuesta usando la ecuación de Hill [Bloque = (1+IC50/ [droga] _1] .
El siguiente Cuadro 10 muestra los resultados.
Cuadro 10 Como se puede ver del Cuadro 10, los compuestos inventivos de los Ejemplos 9 y 17 mostraron una eficacia inhibitoria significativa en canal de ión de potasio hERG y consecuentemente, se consideran ser no cardiotóxicos .
Ejemplo Experimental 4: Pruega de acondicionamiento de temor in vivo 1) . - Ratones transgénicos Las colas de ratones de 3 semanas de edad nacidos de Macho B6C3-Tg (APPswe, PSENIdE9, Jackson Laboratory Co. , Maine, A) y hembra B6C3F1 (Central Lab. Animal Inc., Corea) se cortaron en longitudes de alrededor de 01.5 cm (biopsia de cola) . Los ADNs genómicos se extrajeron de las muestra de cola y se sometieron a un análisis de genotipo para tamizar ratones de tg doble transgénicos .
Estos ratones transgénicos se usan generalmente en una prueba de eficacia de tratamiento de demencia, debido a que cuando son de más de 5 meses de edad, exhiben un fenotipo idéntico a aquel de un paciente de demencia humana debida a la acomulación de la beta-amiloide en el cerebro. 2) .- Administración de droga E 5 meses a 12 meses después del nacimiento, los ratones se administraron oralmente con el compuesto del Ejemplo 9, en una cantidad de 30 mg/kg o 100 mg/kg cada día. Como un compuesto compartivo, trimaprosato (Aisen, P. S. ycol . , Curr. Alzheimer Res. 2007, 4, 473) se usó, que se liga a la proteína beta-amiloide para inhibir la deposición de citotoxicidad a la proteína. Los compuestos se administraron. 3) .- Prueba de acondicionamiento de temor En el Primer día de entrenamiento, los ratones se colocaron en una caja de acondicionamiento y se ajustaron durante 2 min. El acondicionamiento de temor se realizó con un estímulo condicional (CS) de 75 dB durante 20 seg, junto con un estímulo eléctrico (estímulo incondicional (US) ) de 0.5 mA durante 2 seg. Finales en el período de estímulo condicional. Después de 1 min, los animales de transfirieron a una jaula. Después de 24 horas, se realizó la prueba de retención. Los animales se colocaron en la misma caja de acondicionamiento que la arriba usada y se observaron durante 5 min. La respuesta de congelación se midió sin CS y US. La respuesta de congelación se define en el estado de los animales manteniéndose quietos excepto por la respiración. 4).- Medición de contenido de beta-amiloide Después de la prueba de acondicionamiento de temor el cerebro se extrajo y se sometió al manchado histoquímico . La cantidad de beta-amiloide depositada en el cerebro se midió usando el método ELISA. Los resultados se muestran en el siguiente Cuadro 11 Cuadro 11 arégimen de aumento basado en la congelación (%) de grupo Tg (el grupo de control tratado con vehículo solamente.
Como se puede ver del Cuadro 11, el compuesto inventivo del Ejemplo 9 mostró un grado mucho más elevado de memoria en una manera dependiente de dosis, en comparación con tramiprosato.
Ejemplo Experimental 5: Inmunohistoquímica Los ratones transgénicos se tamizaron y se administró droga a los mismos como se describe en 1) y 2) del Ejemplo Experimental 4. El cerebro se separó del ratón transgénico y se fijó en 10% de solución de formalina neutra. Una región del cerebro incluyendo el hipocampo y la corteza se sometieron a remoción, lavado, deshidratación e infiltración de parafina para obtener bloque de parafina incluyendo el tejido de cerebro. El bloque de parafina se sometió a sección delgada en espesor de 8 um para obtener las secciones de todas las regiones de hipocampo. Entre ellas, 10 secciones se eligieron a intervalos regulares . Se desparafinizaron, hidrataron, sumergieron en hexatoxilina ede Mayer durante 1 min y se enjuagaron con agua corriente. El tejido enjuagado se hizo reaccionar en una solución de cloruro de sodio alcalino durante 20 min, después luego se hizo reaccionar en una solución rojo congo alcalina durante 20 min. El tejido resultante se lavó con alcohol de etilo al 100%, se limpió con xileno y se montó usando un medio de montaje sintético. En las regiones de hipocampo ycorteza de las preparaciones de tejido manchadas con rojo congo, placas de beta-amiloide positivas rojo congo se contaron. Los resultados se muestra en el siguiente Cuadro 12 Cuadro 12 Compuesto de prueba Concentración Régimen de (mg/kg) reducción total (%) (hipocampo, corteza) Compuesto 9 30 41 (29, 43) .
Compuesto 9 100 61 (64, 61) Tramiprosato 30 29 (7. 32) Tramiprosato 100 11 (7, 12) arégimen de reducción basado en la congelad {on (%) del grupo Tg.
Como se puede ver del Cuadro 12, el compuesto inventivo del Cuadro 9 mostró un régimen de reducción notorio de deposición de beta-amiloide en una manera dependiente de dosis, en comparación con tramiprosato.
Las figuras 1 y 2 muestran respectivamente los tejidos de hipocampo y tejidos de corteza de los ratones transgénicos manchados con el compuesto del Ejemplo 9 o el compuesto comparativo, tramiprosato.
Como se puede ver de las Figuras 1 y 2 , los compuestos inventivos del ejemplo 9 mostraron una deposición de beta-amiloide notoriamente reducida en comparación con tramiprosato.
Ejemplo Experimental 6: Prueba bioquímica Los ratones transgénicos se tamizaron y se administró droga a los mismos como se describe en 1) y 2) del Ejemplo Experimental 4. El tejido de hipocampo se extrajo del ratón transgénico, se coloc{o en una cantidad de 8 veces de 5M guanidina HCV/50 mM de Tris HCl, y se sometió a homogeneización usando un homogeinazador . El homogenado de tejido obtenido de esta manera se dejó reposar urante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó por 50 veces con bsat-dpbs (salina tamponada con fosfato de Dulbecco con 5% de BSA y 0.03% de Tween-20) incluyendo un inhibidor de proteasa (Pierce0, Cat No. 78415) . El contenido de beta-amiloide 42 se midió usando un equipo colorimétrico HS 1-42 de beta-amiloide Humana (Invitrogen Cat. No. KHB3544) . Los resultados se muestran en el siguiente Cuadro 13.
Compuesto de prueba Coincentración Régimen de (mg/kg) reducción (%)a Compuesto 9 30 41 Compuesto 9 100 48 Tramiprosato 30 8 Tramiprosato 100 16 a régimen de reducción basado en el contenido de beta-amiloide 42 en el grupo Tg Como se puede ver del Cuadro 13, el compuesto inventivo del Ejemplo 9 mostró un régimen de reducción notorio de placa de beta-amiloide en una manera dependiente de dosis, en comparación con tramiprosato .
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas anteriores, se debe reconocer que varias modificaciones y cambios se pueden hacer a la invención por aquellos expertos en el ramo que también quedan dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, halógeno, alcoxi de C1-C3, alquilo de C2-C3, poli(alcoxi de Ci-C3) substituido que tiene uno o más grupos halógeno o hidroxilo, o piranil (alcoxi de Ci-C3) substituido que tiene uno o más grupos alquilo de C2-C3, con la condición de que ambos R1 y R2 no sean simultáneamente H; R3 es NH2/ alquilamino de C1-C3, dialquilamino de Ci-C3, o alcoxi de Ci-C3; y R4 es H o alcoxi de Ci-C3.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, halpogeno, 0CH3, CH3/ (0CH2CH2)2f/ (OCH2CH2)3f, o dimetilpiranilmetoxi , con la condición de que ambos R1 y R2 no son siraultánemente H; R3 es NH2/ NHCH3 , N(CH3)2 o OCH3; o R4 es H o alcoxi de C1-C3.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de: 5-metoxi-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; 5-hidroxi-2 - (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; 5-metil-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; 5-fluoro-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano,- 5-cloro-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano ,- 5-bromo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; 5-yodo-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano; 6-metoxi-2- (4-dimetilaminoestiril9benzofurano;K 6-hidroxi-2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano ; 6-metil-2 - 84 -dimetilaminoestiril) benzofurano ; 6 - fluoro-2 - (4-dimetilaminoestiril) benzofurano, 6 -cloro-2 -84-dimetilaminoestiril) benzofurano; 6-bromo-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano ; 6-yodo-2 - (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; 5-metoxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano ; 5-metoxi-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; clorhidrato de 5-hidroxi-2- ( -aminoestiril) -benzofurano ; clorhidrato de 5-hidroxi-2-84-metilaminoestiril) -benzofurano; 6-metoxi-2- (4 -aminoestiril) benzofurano ; 6-metoxi-2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; 5-metoxi-2- (3-metoxi-4-dimetilaminoestiril) -benzofurano; 6-metoxi-2- (3-metoxi-4-dimetilaminoestiril) -benzofurano; 5-cloro-2- (4-aminoestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (4-metilaminoestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (4-dietilarainoestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano; 5-cloro-2- (4-metoxiestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (4-metoxiestiril) benzofurano; 5 -cloro- 2 - (3 , 4 -dimetoxiestiril ) benzofurano,- 5-metoxi'-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (4-metoxiestiril) benzofurano; 5-cloro-2- (3 , 4-dimetoxiestiril) benzofurano; 5-metoxi-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano; 5-metoxi-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano ; 5-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; 5 -metoxi- 2 - (4 -dimetoxiestiril9benzofurano ; 5-metoxi-2-83-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano; 5-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; 5-metoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; trifluoroacetato de 5-metil-2- (arainoestiril) -benzofurano; acetato de tirfluoruor de 5-metil-2- (4-metilaminoestiril) -benzofurano; 5-metil-2- (4-dietilarainoestiril) benzofurano; 5-metil-2- ( 4 -metoxiestiril ) benzofurano ; K 5-metil-2-(3, 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; 5- (2- (2-fluoroetoxi) etoxi) -2- (4 -metilaminoestiril) -benzofurano; 5- (2- (2- ( 2 - fluoroetoxi) etoxi) etoxi) -2- (4 -metilaminoestiril) benzofurano; 5-69d9-2-) 4 -metilaminoestiril) benzofurano ; 5-yodo-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano; 5 -yodo-2 - (3 -metoxi-4 -metilaminoestiril) benzofurano ; 5-yodo-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano; 5-yodo-2- (3 , 4-dimetoxiestiril) benzofurano; 5 , 6-dimetoxi-2- (4 -dimetilaminoestiril) benzofurano; 5 , 6-dimetoxi-2- (4-dietilarainoestiril) benzofurano ; 5 , 6 -dimetoxi-2- (3-metoxi-4 -metilaminoestiril) -benzofurano; 5 , 6-diraetoxi-2- (4-raetoxiestiril) benzofurano; 5 , 6 -dimetoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; 5-hidroxi-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano; 6-metoxi-2- (4 -dietilaminoestiril) benzofurano, 6-metoxi-2- (4 -metoxiestiril) benzofurano ; 6-metoxi-2- (3 , 4 -dimetoxiestiril) benzofurano; 6-mjetoxi-2- (3-metoxi-4-metilaminoestiril) -benzofurano; trifluoracetato de 6-metil-2- (4-metilaminoestiril) -benzofurano; 6-metil-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; 6-metil-2- (4-metoxiestiril) benzofurano; 6-metil-2- (3, 4 -dimetoxiestiril ) enzofurano; 6- (2- (2- (2-fluoroetoxi) etoxi) etoxi) -2- (4-metil-aminoestiril ) benzofurano; 6-hidroxi-2- (4-aminoestiril) benzofurano; 6-hidroxi-2- (4-metilaminoestiril) benzofurano; 6-hidroxi-2- (4-dietilaminoestiril) benzofurano; 5 , 6-dimetoxi-2- (4-metilaminoestiril) benzofurano; 5 , 6 -dimetoxi-2 - (4-metilaminoestiril) benzofurano; 5- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilraetoxi) -2- (4-aminoestiril) benzofurano; 5-) 2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-metilaminoestiril) benzofurano; 5- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano ; 6- (2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-aminoestiril) benzofurano; 6- (2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-metilaminoestiril) benzofurano; y 6- (2, 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilmetoxi) -2- (4-dimetilaminoestiril) benzofurano .
4. - Un método para preparar el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que comprende someter un compuesto de la fórmula (II) a una reacción de Honer-Emmons con un compuesto de la fórmula (III) en un solvente orgánico en presencia de una base:: en donde X, R1. R2, R3y R4 tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1.
5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de un hidruro de metal alcalino, un compuesto de metal alcalino de alquilo, un ale {oxido de metal alcalino, una amida de metal alcalino, y una mezcla de los mismos.
6. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el solvente orgánico es éter.
7. - El método de conformidad con las reivindicaciones 4 a 6, que comprende además el paso de someter el compuesto formado por la reacción de Honer-Emmons a desmetilación usando una solución de tricloruro de boro, trifluoruro de boro, bribromuro de boro, o yodotrimetilsilano en solvente orgánico.
8. - Una composición farmacéutica para inhibir la formación de fibrillas de beta-amiloide que comprende el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
9. - Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad degenerativa del cerebro que comprende el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido mal{onico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, y una mezcla de los mismos.
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