JP2021512060A - 神経系疾患を治療するための化合物及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0005]上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的態様を提供する。
R3は、H、D、F、Cl又はBrであり
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、及びC1−C6アルキルアミノ基から選ばれ、m及びnは、それぞれ独立して、0、1、2、3又は4である。
(2)R1=−OH、R2=−OCH3;
(3)R1=−OCH3、R2=−OCH3;
(4)R1=−OCH3、R2=−OH;
(5)R1=−NH2、R2=−NH2;
(6)R1=−OH、R2=−F。)
[0006]本発明の幾つかの実施態様において、前記R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3和−OCH(CH3)2から選ばれる。他の幾つかの具体的な実施態様において、前記R5は、−CH3、−CH2CH2CH3、−N(CH3)2、−OCH3、D又はFである。
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3和−OCH(CH3)2から選ばれ、
m及びnは、それぞれ独立して、0、1又は2である。)
[0007]本発明の幾つかの具体的な実施形態において、前記R5は、−CH3、−CH2CH2CH3、−N(CH3)2、−OCH3、D又はFであり、前記nは、0であり、即ち、置換基R4はなく、前記mは、0、1又は2である。
[0013]他の側面では、本発明は、必要とする対象または試料に、治療的有効量の本発明で開示されている化合物、本発明に係る調製方法で調製される化合物又は本発明で開示されている化合物の医薬組成物を投与することを含む、TrkB受容体を活性化するための方法を提供する。また、本発明は、必要とする対象または試料に医薬組成物の治療的有効量の本発明で開示されている化合物、本発明に係る調製方法で調製される化合物又は本発明で開示されている化合物を投与することを含む、神経系疾患を予防、治療又は軽減するための方法を提供する。
「アルキルアミノ基」という用語は、「N−アルキルアミノ基」及び「N,N−ジアルキルアミノ基」を含み、ここで、アミノ基は、それぞれ独立して、1つ又は2つのアルキル基で置換されていることを意味する。ここで、幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、1つ又は2つのC1−C12アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、1つ又は2つのC1−C6アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、1つ又は2つのC1−C4アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。更に他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、1つ又は2つのC1−C3アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキル基アミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であってもよく、アルキルアミノ基の実例は、N−メチルアミノ基(−NH(CH3))、N−エチルアミノ基(−NH(CH2CH3))、N,N−ジメチルアミノ基(−N(CH3)2)、N,N−ジエチルアミノ基(−N(CH2CH3)2)、N−エチルプロピル−2−アミノ基などを含むが、これらに限定されない。
BDNF 脳由来神経栄養因子
CMC−Na カルボキシメチルセルロースナトリウム
DARPP−32 ドーパミン及びcAMP調節性リン酸化タンパク質
DPBS ダルベッコリン酸緩衝液
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎児血清
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
MCAO 中大脳動脈閉塞
MSNs 中型有棘神経細胞
MRI 磁気共鳴画像法
THF テトラヒドロフラン
TrkB チロシンキナーゼ受容体B
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd/C パラジウム炭素
PE 石油エーテル
PBS リン酸塩緩衝液
WT 野生型
本発明に開示されている化合物を調製するための典型的な合成手順は、以下の合成経路で表される。特に明記しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n及びmは、それぞれ本発明に記載されている定義を有する。
[0033]実施例1: 7,8−ジヒドロキシ−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン
(1;7、8−dihydroxy−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
1−(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)エタノン(1a,50.0g,297.4mmol)、臭化ベンジル(101.7g,594.7mmol)及びアセトニトリル(1200mL)の混合物に、炭酸カリウム(82.2g,594.7mmol)を加え、得られた混合物を80℃で15時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物を減圧吸引ろ過により除去し、得られたろ液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をエタノール(1000mL)に溶解させ、80℃まで昇温して1時間撹拌し、室温まで冷却し、固体が析出し、ろ過してケーキを得、減圧下で乾燥して黄色固体として化合物1−(3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル)エタノン (1b,60.0g,収率58%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 348.9[M+H] +.
ステップ(2)1−(3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(1c)の合成
1−(3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(1b,60.0g,172.2mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(31.9g、172.2mmol)、エタノール(300mL)及びH2O(100mL)の混合物に水酸化カリウム(19.3g,344.4mmol)を加えた。得られた混合物を80℃まで昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、その後、1N塩酸溶液でPH=5に調整し、固体が析出した。減圧下で吸引濾過し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥して赤色固体75.1gとして粗生成物1−(3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(1c)を得た。化合物は精製せずに次の反応に使用された。LC−MS(ESI): m/z 515.1[M+H] +.
[0034]ステップ(3)7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−4H−クロメン−4−オン(1d)の合成
1−(3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(1c,103.7g,201.2mmol)のDMSO(800mL)溶液に、ヨウ素単体(5.0g,20.0mmol)を加え、得られた混合物を130℃〜140℃まで昇温させて6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc (300mL)を加えて希釈し、得られた溶液を水(100mL×3)、飽和食塩水(100mL×3)で順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE/EtOAc(v/v)=3/1〜1/1)により精製し、黄色固体として生成物7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−4H−クロメン−4−オン(1d,41.0g、2段階の総収率40%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 513.1[M+H] +.
ステップ(4)7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(1e)の合成
グローブボックスで7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−4H−クロメン−4−オン(1d,41.0g,79.9mmol)、Xphos(7.4g,15.6mmol)、Pd2(dba)3(7.15g,7.8mmol)及び炭酸セシウム(50.7g,15.6mmol)の混合物に1,4−ジオキサン(400mL)及びピペリジン(9.9g,117mmol)を加えた。得られた混合物を110℃まで昇温させて2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水(300mL)に注ぎ、EtOAc (200mL×3)を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH (v/v)=40/1〜10/1)により精製し、黄色固体として生成物(1e,21.2g,収率51%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 518.2[M+H] +.
[0035]ステップ(5)7,8−ジヒドロキシ−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(1)の合成
化合物7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(1e,21.0g,40.6mmol)、THF(200mL)及びメタノール(50mL)の混合物にPd/C (2.1g,10%含有量)を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にMeOH(30mL)及びEt2O(50mL)を加え、50℃まで昇温し、15分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、黄色固体として生成物7,8−ジヒドロキシ−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(1,合計11.04g,収率81%)を得た。LC−MS: 337.9 [M+H] +、98.12% (純度,UV 214 nm);
1H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ 10.23(s,1H)、9.37(s,1H)、7.96(d,J= 9.2Hz,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,1H)、7.04(d,J= 8.8Hz,2H)、6.91(d,J= 8.8Hz,1H)、6.67(s,1H) 、3.34−3.33(m,4H)、1.63−1.53(m,6H).
[0036]実施例2:7,8−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン
(2;7,8−dimethoxy−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
1−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシフェニル)エタノン(2a,33.7g,172.2mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(31.9g,172.2mmol)、エタノール(300mL)及びH2O(100mL)の混合物に水酸化カリウム(19.3g,344.4mmol)を加えた。得られた混合物を80℃まで昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、その後、1N塩酸溶液でPH=5になるように調整し、固体が析出した。減圧下で吸引濾過し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、赤色固体52.9gとして粗生成物3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシフェニル)−プロパ−2−エン−1−オン(2b)を得た。化合物は精製せずに次の反応に使用された。LC−MS(ESI): m/z 364.1[M+H] +.
ステップ(2)2−(4−ブロモフェニル)−7,8−ジメトキシ−4H−クロメン−4−オン(2c)の合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシフェニル)−プロパ−2−エン−1−オン(2b,73.0g,201.2mmol)のDMSO(800mL)溶液にヨウ素単体(5.0g,20.0mmol)を加え、得られた混合物を130〜140℃まで昇温させ、6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(300mL)を加えて希釈し、得られた溶液を水(100mL×3)、飽和食塩水(100mL×3)で順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE/ EtOAc (v/v)=3/1〜1/1)により精製し、黄色固体として生成物2−(4−ブロモフェニル)−7,8−ジメトキシ−4H−クロメン−4−オン(2c,25.2g,2階段の総収率40%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 361.1[M+H] +.
[0037]ステップ(3)7,8−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(2)の合成
グローブボックスで2−(4−ブロモフェニル)−7,8−ジメトキシ−4H−クロメン−4−オン(2c,25.2g,79.9mmol)、Xphos (7.4g,15.6mmol)、Pd2(dba)3(7.15g,7.8mmol)及び炭酸セシウム(50.7g,15.6mmol)の混合物に1,4−ジオキサン(400mL)及びピペリジン(9.9g,117mmol)を加えた。得られた混合物を110℃まで昇温させ、2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水(300mL)に注ぎ、EtOAc(200mL×3)を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(v/v)=30/1〜20/1)により精製し、黄色固体として生成物(2,合計14.9g、収率51%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 366.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66(d,J= 9.2Hz,2H)、7.26(d,J=8.4Hz,1H)、7.04(d,J= 8.8Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,1H)、6.47(s,1H)、3.89(s,3H)、3.80(S,3H)、3.34−3.33(m、4H)、1.63−1.53(m,6H).
[0038]実施例3:2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン
(3;2−(4−(4−(dimethylamino)piperidin−1−yl)phenyl)−7,8−dihydroxy−4H−chromen−4−one)
グローブボックスで7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−4H−クロメン−4−オン(1d,41.0g,79.9mmol)、Xphos(7.4g,15.6mmol)、Pd2(dba)3(7.15g,7.8mmol)及び炭酸セシウム(50.7g,15.6mmol)の混合物に1,4−ジオキサン(400mL)及び4−ジメチルアミノピペリジン(15.0g,117mmol)を加えた。得られた混合物を110℃まで昇温させ、2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水(300mL)に注ぎ、EtOAc(200mL×3)を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(v/v)=40/1〜10/1)により精製し、黄色固体として生成物7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(生成物3a,26.88g,60%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 561.68 [M+H] +.
[0039]ステップ(2)2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン(3)の合成
化合物7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(3a,26.88g,47.94mmol)、THF(200mL)及びメタノール(50mL)の混合物にPd/C(2.6g,10%含有量)を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にMeOH(30mL)及びEt2O(50mL)を加え、50℃まで昇温させ、15分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として生成物2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン(生成物3,15.50g、収率85%)を得た。LC−MS: 381.44 [M+H] +、96.92%(純度,UV 214 nm)。
[0040]実施例4:2−(4−(4−(ジメチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン
(4;2−(4−(4、4−dimethylpiperidin−1−yl)phenyl)−7,8−dihydroxy−4H−chromen−4−one)
グローブボックスで7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−4H−クロメン−4−オン(1d,41.0g,79.9mmol)、Xphos(7.4g,15.6mmol)、Pd2(dba)3(7.15g,7.8mmol)及び炭酸セシウム(50.7g,15.6mmol)の混合物に1,4−ジオキサン(400mL)及び4、4−ジメチルピペリジン(13.24g,117mmol)を加えた。得られた混合物を110℃まで昇温させ、2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水(300mL)に注ぎ、EtOAc(200mL×3)を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(v/v)=40/1〜10/1)により精製し、黄色固体として生成物(1e,26.11g,収率60%)を得た。LC−MS(ESI): m/z 546.6 [M+H] +.
[0041]ステップ(2)2−(4−(4、4−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン(4)の合成
化合物7,8−ビス(ベンジルオキシ)−2−(4−(4、4−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニル)−4H−クロメン−4−オン(4a,26.88g,47.94mmol)、THF(200mL)及びメタノール(50mL)の混合物にPd/C(2.6g,10%含有量)を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にMeOH(30mL)及びEt2O(50mL)を加え、50℃まで昇温させて15分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、黄色固体として生成物2−(4−(4、4−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン(4,合計14.01g,収率80%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.18(s,1H)、9.37(s,1H)、7.96(d,J=9.2Hz,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,1H)、6.67(s,1H)、3.34−3.33(m,4H)、1.63−1.53(m,4H)1.23−1.33(s,6H).
[0042]実施例5:2−(4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン
(5;2−(4−(3,5−dimethylpiperidin−1−yl)phenyl)−7,8−dihydroxy−4H−chromen−4−one)
(6;3−fluoro−7,8−dihydroxy−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(8;7−hydroxy−8−methoxy−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(9;7,8−dihydroxy−2−(4−(4−methoxypiperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(11;7,8−dimethoxy−3−methyl−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(12;3−fluoro−7−hydroxy−8−methoxy−2−(4−(piperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(16;e(S)−3−fluoro−7,8−dihydroxy−2−(4−(3−methylpiperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(19;(S)−3,8−difluoro−7−hydroxy−2−(4−(3−methylpiperidin−1−yl)phenyl)−4H−chromen−4−one)
(20;(S)−3,8−difluoro−2−(4−(3−fluoropiperidin−1−yl)phenyl)−7−hydroxy−4H−chromen−4−one)
実施態様二の合成経路を参照して合成上記構造で表される化合物である(S)−3,8−ジフルオロ−2−(4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)フェニル)−7−ヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン(LC−MS: 376.43[M+H] +)を合成した。
(1)実験方法:N171−82Q WT雄性マウスと雌性B6C3F1/Jハイブリッドマウスとを交配させ、18日間のB6C3F1/J妊娠マウスを取り出し、イソフルランで麻酔をかけ、解剖して胚を取り出し、Leibovitz’s bufferを含有する10cmシャーレにセットした。首を切断し、脳をはがし、マウスの脳全体を取り除き、新たなLeibovitz’s bufferに入れた10cmシャーレに加えた。大脳皮質を脳から分離し、3mL Leibovitz’s bufferを含有する15mL遠心用チューブに入れた。1000rpmで1分間遠心し、遠心用チューブからLeibovitz’s bufferを静かに移し、0.25% trypsin−EDTA 750μL、0.1% DNase(2000U/mL) 75μLを加え、37℃で15 min消化した。5%FBSを含有するDMEM培養液750μLを追加して消化を停止し、細胞を均一に混合し、1000rpmで5分間遠心した。Trypins/DNase混合液を移し、Neurobasal medium(B−27、Glutamax、P/S)750μLを加え、ピペットで30回軽く吸い込みつつ吹き出し、細胞を均一に混合した。40μmフィルターで細胞懸濁液をろ過し、別の新たな50mL遠心用チューブに移した。10μL細胞懸濁液を取り出し、DMEM 90μL(10倍希釈)を加え、上記液体10μLを血球計算盤に吸い取り、カバーグラスと計算盤の間に懸濁液を満たし、計数し、計算盤の4つの大きなマス目の細胞総数を計算し、区画線に圧着する細胞について左側及び上側の細胞のみを数え、次の式に従って計算する。
細胞総数/mL=4つの大きなマス目の細胞総数/4×104/mL×希釈倍数。
[0059]計数後、Neurobasal培養液1mLに0.5×106個の細胞が含まれるようにNeurobasal培地で細胞を希釈した。
(1)実験方法:実施例21と同じ方法により初代皮質ニューロンを培養し、成熟後、各ウェルの最終容量を2mLにするように新たに調製された培養液を適量追加した。空白対照群(Vehicle)、陽性対照群BDNF(10ng/mL)及び対照化合物群(500 nM)、被験化合物群6群(500 nM)を設定した。各用量には3つの並行群を設定した。37℃で10min培養し、その後、培養液を捨て、細胞を予冷したPBSで洗浄し、各ウェルに予冷したライセート40μL(RIPA buffer 10mL、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤100μL)を加え、氷上で30min分解した。分解後、超音波細胞破砕機で細胞を破砕し、4℃、14000rpmで20min遠心し、上清を分取り、新しい遠心用チューブ(1.5mL)に移し、タンパク質を抽出した。p−Akt ELISAアッセイにより細胞内のp−Aktのタンパク質レベルを定量的に検出した。
本発明の実施例の化合物は、BDNF−TrkBシグナル伝達経路の下流シグナルAKTに対する活性化効果がBDNFに匹敵し、本発明の化合物のAKT的活性化効果は、対照化合物よりも有意に優れた。本実験の結果は、実施例21のWestern blotting実験結果と一致した。
本発明に係る実施例の化合物の活性は、以下の実験により説明された。使用した動物のすべての実験操作は、いずれもIACUCのガイドラインに従って行った。
ア.行動テストによる運動機能の調査
マウスの運動機能は、回転棒実験及び3つの仕様のバランスビーム実験により評価され、バランスビームを通過する時間が短く、落ち潜伏期間が長いほど、マウスの協調運動能力が強くなることを証明した。
[0074]イ.体重及び生存率の研究
すべてのマウスは体重が毎週1回測定された。毎日、マウスの生存状況をモニタリングし、死亡状況を記録し、生存率を統計した。マウスをひっくり返して正常な位置に戻せず、30秒軽く刺激した後に運動を開始すると、生命の終わりとも認められる。
WT Vehicle群、WT被験化合物群、HD Vehicle群及びHD被験化合物群については、24週間投与し、各群あたり4匹のマウスを取り、生体内のMRIスキャン及び脳容積測定を行った。9.4T核磁気共鳴画像装置を使用し、3軸勾配及び動物イメージングプローブを配置した。1%イソフルランでマウスを麻酔し、呼吸をモニタリングし、スキャン全体で恒温を保持した。3次元T2加重高速スピンエコーシーケンス技術を利用して画像を取得し、該技術での画像の解像度及びコントラスは、マウスの大脳及びサブ構造のボリュームを自動的に表した。そのパラメータは、以下の通りである。即ち、エコー時間(TE)/繰り返し時間(TR)は1/440/700msであり、分解能は、1/40.1×0.1×0.1mmであり、エコートレイン長は、1/44であり、平均数は、1/42であり、フリップ角度は、1/4408である。該装置は、大変形微分同相写像(Large Deformation Diffeomorphic Metric Mapping,LDDMM)をエンコードして実行し、高強度及び標準化の画像を取得できる強力なlinuxクラスターが含まれている。これらの変換は、画像間の形態的差異をエンコードし、変形形態計測(Deformation−based morphometry,DBM)に基づいて分析し、脳容積の局所的な変化を検出できる。全脳(Brain)、線条体(Neocortex)及び大脳皮質(CaudatePutamen)の容積を分析した。
ドーパミン及びcAMP調節性リン酸化タンパク質(Dopamine and adenosine 3’5’−monophosphate−regulated phospho−protein、DARPP−32)は、分子量が32kDaであり、ドーパミンシグナル伝達カスケードの基本コンポーネントである。HDの病理学的特徴は、線条体でのMSNsの大量喪失であり、MSNsは高レベルのDARPP32を発現できるため、DARPP32は、HDモデルの神経損傷および神経機能障害のマーカーとして使用できる。各実験群のマウスは、行動学的評価が完了した後、投与後25週目までに、各群あたり3匹のマウスを取り、海馬組織、線条体、大脳皮質組織を分離し、線条体組織の総タンパク質を抽出し、ウエスタンブロッティング(Western blotting)によりDARPP 32のタンパク質レベルを検出した。
各実験群のマウスは、行動学的評価が完了した後、投与後25週目までに、各群あたり3匹のマウスを取り、DARPP 32のタンパク質レベルを検出するためのマウスから分離した右脳を4%パラホルムアルデヒドで24h固定し、固定された脳組織をさらに30%スクロース溶液に入れてその底に沈んだ後、クライオスタットで厚さ35μmの冠状断スライスを切り出し、DPBSに保存した。保存された脳スライスをPBSで1回濯ぎ、山羊血清1mL+PBS 9mL+1%TritonX−100でブロッキングし、常温でシェーカー上にセットして2〜3hブロッキングさせた。ブロッキング完了後、PBSで毎回5min、3回濯ぎ、小さなブラシで脳スライスを取り出し、一次抗体(anti−Huntingtin、clone mEM48、1:25、mouse、一次抗体がブロッキング溶液で調製される)が添加された24ウェルプレートに入れてインキュベートし、−4℃の冷室シェーカーに一晩置いた。PBSで洗浄した後、二次抗体を加えた24ウェルプレート(555、anti−mouse)に入れて洗浄し、室温でシェーカーにセットして2hインキュベートした。PBSで洗浄された後、DAPI(PBSで調製され、1:10000)800μLを含有する24ウェルプレートに入れて染色し、室温で10min振盪した。さらに、脳スライスを取り出し、PBS 800μLを含有する24ウェルプレートに入れて1回洗浄し、室温で10分間振盪した。スライドガラスを実験台に置き、正面を上にして、そのスライドガラスにPBSを滴下し、脳スライスをPBSに広げた。自然乾燥後、EM48抗体(anti−Huntingtin)でmHttタンパク質を免疫蛍光染色法により染色し、写真を撮って観察した。
ア.本発明の被験化合物は、行動テストにおいてHDマウスの運動機能障碍を治療する優れた特性を示し、HDマウスの協調運動能力を顕著に向上させ、12週目、18週目、24週目の3つの時点で各HD被験化合物群のマウスが3つの仕様のバランスビーム実験においてバランスビームを横切する時間は、いずれもVehicleで処理されたHDマウスと同等であり、24週間投与する回転棒法実験では、投与群のHDマウスがの落ち潜伏期間が明らかに延長し、各HD被験化合物群のマウスの落ち潜伏期間は、WT Vehicle群のマウスに匹敵した。
ウ.本発明の被験化合物は、HDマウスの大脳全体、大脳皮質及び線条体の萎縮を多く軽減させた。
本実験は、本発明の被験化合物は有意な神経保護効果を有し、神経系疾患の治療に使用できることを証明した。
(1)実験方法:西安交通大学医学部実験動物センターから提供されたSDラット(雄性、220〜250g程度)。各群あたり14匹をランダムに群分けた。偽手術(Sham)群、モデル(Model)群、陽性対照エダラボン(Edaravone)群及び被験化合物群(1〜5)に分けた。手術前の12時間で動物を絶食させ、自由に飲水させ、中大脳動脈を塞栓糸で閉塞させるモデル構築方法によりモデルを構築した。ラットを麻酔した後に木板に固定し、近位端に総頸動脈を結紮し、遠位端に外頸動脈を結紮し、頭蓋内主幹動脈を留めた。内頸動脈の分岐部で予め結紮糸を残し、脳動脈瘤クリップで内頸動脈の遠位端を一時的に閉じ、総頸動脈の分岐部に小さな切口を切り出し、長さ5cm且つ頂端が直径0.3mmの球状に焼成された3−0ナイロンワイヤーを挿入し、脳動脈瘤クリップを緩め、塞栓糸を18〜20mmゆっくりと押し込み、抵抗感がある時に塞栓糸の前進を停止し、この時、ナイロンワイヤーが中動脈に入り血流を遮断し、虚血が始まり、皮膚を縫合した。偽手術群では、塞栓糸が挿入されていない以外は、残りの手順は上記と同じである。
[0084]イ.ラットの尾を地面から約1フィート離して持ち上げ、両前肢の状態を観察し、ラットを平らな地面に置き、両肩を押して両側に抵抗力の違いがあるかどうかを観察し、ラットを地面に置き、その歩行を観察した。5級4点のスコアリング法(0〜4点)を利用し、スコアが高いほど、神経行動学的損傷は深刻であることを示した。
1点:マウスの尾を地面から持ち上げ、手術の反対側の前肢が内部回転し、内旋した。
2点:ラットを地面に置き、手で両側を圧迫して抵抗力を調査し、手術の反対側の抵抗力が低下した。
4点:損傷は極に重篤であり、自主な行動ができない。
ウ.虚血の7日後の脳梗塞体積パーセント:TTC染色による梗塞サイズを観察した。
[0085](2)データの統計及び分析:SPSS18.0統計ソフトウェアを使用し、統計学的検定を行い、各群データは、平均値±標準偏差(x±SEM)として表し、複数群の平均値の比較は、一元配置分散分析及び多重比較検定を利用し、行動スコアリングデータは、順位和検定を利用し、死亡率は、カプランマイヤー(Kaplan-Meier)法により統計された。P<0.05では、統計的差異があることを認められた。
(3)実験結果
ア.神経行動学スコアは、虚血の6h、1d、2d、3d、4d、5d、6d、7dの各時点で評価され、被験化合物が永久性脳虚血ラットの神経行動学に与える影響を評価し、実験結果は、以下の表9に示した。
本実験は、被験化合物が永久的な脳虚血性損傷に対して保護作用を有し、ラットの行動症状を軽減し、脳梗塞容積を低減させることができることを証明した。
[0089]以上、本発明の好ましい実施形態にすぎず、当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改良および修飾を加えることができ、これらの改良及び修飾でも本発明の保護範囲に含まれることを理解すべきである。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物、又は式(I)で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、又は式(I)で表される化合物のプロドラッグである、ことを特徴とする神経系疾患を治療するための化合物:
R3は、H、D、F、Cl又はBrであり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、及びC1−C6アルキルアミノ基から選ばれ、m及びnは、それぞれ独立して、0、1、2、3又は4である)。 - 前記R1及びR2は、それぞれ独立して、−OH、−NH2、F、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ヘテロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、及びC1−C6アルキルアミノ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記R1及びR2は、それぞれ独立して、−OH、−NH2、F及び−OCH3から選ばれる、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、及び−OCH(CH3)2から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記m及びnは、それぞれ独立して、0、1又は2である、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 式(I)で表される化合物は、式(II)で表される構造を有する、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物:
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3及び−OCH(CH3)2から選ばれ
m及びnは、それぞれ独立して、0、1又は2である)。 - 式(I)で表される化合物は、以下の化合物:
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
- さらに、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は他の神経系疾患治療薬を含み、前記他の神経系疾患治療薬は、ハンチントン病を治療するための薬物、パーキンソン病を治療するための薬物、うつ病を治療するための薬物、運動失調を治療するための薬物、脳卒中を治療するための薬物、中枢神経系損傷疾患を治療するための薬物、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬物、及び多発性硬化症を治療するための薬物を含む、ことを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及び請求項8〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物の、神経系疾患を予防又は治療するための薬物の調製における用途。
- 前記神経系疾患は、ニューロン損傷、ニューロン変性、脳萎縮関連疾患または障害、中枢神経系損傷、脳卒中、うつ病状、不安神経症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、自閉症、ハンチントン病、ライター症候群、癲癇症、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、末梢神経障害を含む、ことを特徴とする請求項10に記載の用途。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及び請求項8〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物の、TrkB受容体を活性化するための薬物の調製における用途。
- 必要とする対象または試料に有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、TrkB受容体を活性化するための方法。
- 必要とする対象に治療的有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経系疾患を予防、治療又は軽減するための方法。
- 前記神経系疾患は、ニューロン損傷、ニューロン変性、脳萎縮関連疾患または障害、中枢神経系損傷、脳卒中、うつ病状、不安神経症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、自閉症、ハンチントン病、ライター症候群、癲癇症、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、末梢神経障害を含む、請求項14に記載の方法。
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