JP2021512060A - 神経系疾患を治療するための化合物及びその応用 - Google Patents

神経系疾患を治療するための化合物及びその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又は前記化合物（Ｉ）のプロドラッグである神経系疾患を治療するための化合物に関する。本発明は、さらに、その化合物を含む医薬組成物、並びに前記化合物及び医薬組成物の用途に関する。

Description

[0001]本願は、2018年０８月０１日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１８１０８６５４５６．２、発明の名称が「神経系疾患を治療するための化合物及びその応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
[0002]本発明は、医薬技術の分野に関し、具体的には、神経系疾患を治療するための化合物及びその応用に関する。
[0003]神経系疾患（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）は、中枢神経系、末梢神経系、自律神経系に発症する、感覚、運動、意識、自律神経機能障害を主な症状とする疾患であり、神経障害とも呼ばれる。主な臨床症状は、運動、感覚、反射、自律神経、及び高次神経機能障害である（Ｏｌｉｖｅｉｒａ−Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ Ａ、 Ｎａａｌｄｉｊｋ Ｙ、 Ｓａｒｄａ−Ａｒｒｏｙｏ Ｌ、 ｅｔ ａｌ． Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｗｉｔｈ Ｍｏｔｏｒ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ： Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２０１８、 ９： ３２５）。
神経系疾患では原因が不明なことが多く、分類が重複するものがあるが、病因、部位、病理などにより大まかに分類できる。神経系疾患の原因には、感染症、中毒、遺伝的欠陥、栄養障害、免疫障害、代謝障害、内分泌障害、先天性奇形、血液循環障害、異常過形成を含む。一般的な神経系疾患、例えば、人間の健康を深刻に脅かす心血管疾患および脳血管疾患、頭蓋内損傷、並びに幾つかの神経変性疾患である癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などはいずれも神経系疾患のカテゴリーに属する。神経系疾患の出現に伴い、精神障害、例えば、うつ病、不安症などがしばしば見られる。
ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、 ＨＤ）は、まれな常染色体優性遺伝性疾患であり、慢性進行性舞踏病、大舞踏病、ハンチントン病とも呼ばれる。患者は通常、中年期に症状を発症し、運動、認知、精神の症状を示す。ハンチントン舞踏病の臨床症状は複雑で多様であり、患者の病態は次第に悪化していき、通常、発症後１５〜２０年で死亡する。ハンチントン舞踏病の臨床症状は、ジスキネジア、認知障害及び精神障害の３つの側面を含む。ＨＤは、他の疾患を合併してもよく、個々の患者は、癲癇、遺伝性運動失調及び片頭痛などを発症する可能性がある。
ハンチントン病の原因となる突然変異遺伝子ＩＴ−１５は、ヒトの４番目の染色体に位置し、3144個のアミノ酸からなる相対分子量が３．５×１０５のタンパク質をコードし、ハンチンチン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ、 Ｈｔｔ）と称され、それには、Ｈｔｔアミノ末端の１７番目のアミノ酸残基から繰り返されるグルタミン配列（ｐｌｏｙＱ）を持ち、その配列は、ｌＴ−１５遺伝子の１番目のエクソン（ｅｘｏｎ１）のシトシン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）の反復配列によってコードされる。現在、ＣＡＧリピート配列の変異はＨＤを引き起こす可能性があることが確認され、健康な人は、ハンチントン病遺伝子のＣＡＧリピート数は、１７〜２０であり、リピート数が４０以上の場合には、疾患を引き起こす可能性があり、ＣＡＧリピート数が３６〜３９である場合には、不完全浸透になる。ＩＴ−１５遺伝子のＣＡＧがｐｌｏｙＱ反復配列のコードを繰り返すと、異常な増幅を引き起こし、一般に２つの直接的な結果をもたらし、１つは、野生型ハンチンチン（ｗｉｌｄ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ、 ｗＨｔｔ）の機能喪失であり、もう１つは、突然変異型ハンチンチン（ｍｕｔａｎｔ Ｈｔｔ、 ｍＨｔｔ）を産生して毒性作用を発揮するものです。健康な人のｗＨｔｔは、中枢神経系を含む全身のさまざまな臓器で広く発現しているが、神経系の発達と細胞のエンドサイトーシス及び分泌に重要な役割を果たし、ニューロンにおいて脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の産生及び輸送を促進でき、そして、アポトーシスの阻害において役割を果たす。ｗＨｔｔの欠失は機能喪失を引き起こすことができ、細胞に毒性作用をもたらし、ハンチントン病を引き起こす可能性がある。しかしながら、多くの証拠は、ｍＨｔｔがモノマー、中間体、成熟凝集体、Ｎ末端フラグメントのいずれとして使用されているかに関係なく、毒性を示すことができることを示す。モノマーは、変異したＩＴ−１５によって生成される全長ｍＨｔｔであり、中間体は、モノマーから凝集体への形成中の遷移状態である。ＰｏｌｙＱの伸長に従い、Ｈｔｔ構造は、βシート構造のコンフォメーション変化を起こしやすく、異常なスプライシングにつながるため、コードｅｘｏｎ１のみをコードしｍＨｔｔタンパク質に翻訳されるｐｌｏｙＱ領域を含む切断されたｍＲＮＡを生成する可能性がある。完全なＨｔｔ遺伝子が転写および翻訳された場合でも、プロテアーゼの作用によりＨｔｔが切断され、変異ｐｌｏｙＱを含むｍＨｔｔタンパク質のＮ末端フラグメントが形成される。転写後修飾は、リン酸化、アセチル化及びコンフォメーション変化によりより多い毒性フラグメントを産生することもできる。ｍＨｔｔは、ホモまたはヘテロ二量体化により、大きく溶解しにくいタンパク質凝集体を形成し、このような凝集は、ＨＤ患者の脳皮質および線条体の細胞質または細胞核に見られ、ユビキチン−プロテアソームシステムによって溶解されることができず、且つその機能を変えることができるため、ニューロンに一連の損傷を引き起こす。また、ｍＨｔｔは、ミトコンドリア膜と相互作用し、ミトコンドリアの不均衡を生じるまでカルシウムのホメオスタシスを妨害し、ｍＨｔｔが凝集する領域では、高エネルギーリン酸塩の貯蔵を示し、ＡＴＰレベルが低減し、ハンチントン病患者の代謝負荷をもたらす。
米国国立神経系疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）の報告によると、現在、ハンチントン病の進行を止めたり逆転させたりする方法はなく、現在のところ特異的な治療法はなく、ほとんどの場合、異なるＨＤ症状に対して異なる医薬品を選択して対症療法を施す。一般的には、ＨＤ患者は、ジスキネジアが現れる可能性が最も高くなり、舞踏病の患者は、無意識のダンスのような動きをし、これらは、患者の生活の質、運動機能に影響を与える。これらの症状は、ドーパミン作動性ニューロンの過剰な活性化に関連すると考えられているため、ドーパミン作動性神経伝達を減らすことができる医薬品は臨床的に最も使用されるものである。テトラベナジンは、ＨＤに伴う舞踏運動を治療するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された薬物の１つである。ＨＤに関連する舞踏病および遅発性ジスキネジアを治療するために用いられる。テトラベナジンの主なメカニズムは、小胞内にモノアミンを輸送することである。医薬品の投与量が多いと、ハンチントン病の舞踏運動という症状を大幅に軽減できるが、医薬品の投与を止めると、舞踏運動という症状が深刻になる。この種類の薬物の使用は、振戦を伴う運動緩慢を含む副作用に注意を払う必要があり、うつ病及び自殺率の増加、並びにパーキンソン病及び神経遮断薬悪性症候群（ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ）を引き起こすことにも注意を与える必要がある。重水素化テトラベナジンは、米国で販売されており、ＨＤに関連する舞踏病および遅発性ジスキネジアを治療するために用いられ、テトラベナジンよりも生体内代謝がより緩慢になり、半減期が延長され、投与量が少なくなる。
虚血性心血管疾患および脳血管疾患とは、脳内に供給する血管壁の病変、血液成分の変化又は血行動態変化に基づいて脳内の血液供給障害が発生し、それに対応する血液供給領域の脳組織に虚血、低酸素により壊死が起こり、一時的または持続的な局所的または広範な脳損傷を引き起こし、神経学的欠損の一連の症状を引き起こすことを指す。虚血によって引き起こされる損傷は、虚血原発性傷害（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｎｊｕｒｙ、 ＣＩＰＩ）及び虚血再灌流傷害（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ、 ＣＩＲＩ）に分けられ、虚血再灌流傷害は、脳虚血または心筋虚血による組織の壊死の前に、閉塞した血管を再開通させた後、機能が回復しないだけでなく、逆に損傷が悪化し、これは、多種の心血管疾患および脳血管疾患を引き起こす主な病態生理学的過程である。中でも、脳卒中は中国の死亡及び後遺障害の最大の原因になる。中国は毎年約２００万人が脳卒中を新たに発症し、発生率は年々増加している。現在、脳卒中に一般的に使用される薬物は、（１）血小板凝集を防ぐ薬物、例えば、アスピリン、（２）微小循環を改善して血液量を増やす薬物、例えば、デキストラン、（３）血栓溶解薬、例えば、ウロキナーゼ、（４）抗凝固薬、例えば、ヘパリン、（５）カルシウム拮抗薬、例えば、ニモジピンがあり、これらの薬物は、一部の脳卒中患者に効果的であり、薬物作用のメカニズムには脳神経の保護効果が含まれない。
Ｏｌｉｖｅｉｒａ−Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ Ａ、 Ｎａａｌｄｉｊｋ Ｙ、 Ｓａｒｄａ−Ａｒｒｏｙｏ Ｌ、 ｅｔ ａｌ． Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｗｉｔｈ Ｍｏｔｏｒ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ： Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２０１８、 ９： ３２５
上記のように、ハンチントン病でも虚血性脳卒でも、現在の治療薬は、いずれも治療の期待の安全性及び有効性をはるかに達成しなく、より優れた治療効果を持つ新薬を開発し続ける必要がある。
[0004]本発明は、上記の状況に鑑みてなされたものであって、脳由来神経栄養因子の主要なシグナル受容体であるＴｒｋＢ受容体及びその下流のシグナル伝達経路を活性化できる新規な神経系疾患を治療するための化合物を提供することを目的とする。ＴｒｋＢ受容体及その下流のシグナル伝達経路を活性化することにより多種の神経系疾患の症状を改善することができる。
本発明は、さらに、神経系退行性病変に対して治療効果を有し、具体的には、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病に起因する臨床症状の治療および改善に適用できる新規な神経系疾患を治療するための化合物を提供することを目的とする。
本発明は、さらに、中枢性脳損傷に対して保護および治療効果を有し、具体的には、脳卒中に起因する臨床症状の治療および改善に適用できる、新規な神経系疾患を治療するための化合物を提供することを目的とする。
本発明は、さらに、関連する神経系疾患治療薬の調製における上記化合物の応用、及び具体的な医薬品を提供することを目的とする。
[0005]上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的態様を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである神経系疾患を治療するための化合物。
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７から選ばれ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれ、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４である。
幾つかの実施態様において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれる。他の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ及び−ＯＣＨ３から選ばれ、本発明の幾つかの具体的な実施態様において、前記Ｒ１及びＲ２は、次のいずれかのオプションがある。
（１）Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−ＯＨ；
（２）Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−ＯＣＨ３；
（３）Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝−ＯＣＨ３；
（４）Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝−ＯＨ；
（５）Ｒ１＝−ＮＨ２、Ｒ２＝−ＮＨ２；
（６）Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−Ｆ。）
[0006]本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３和−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれる。他の幾つかの具体的な実施態様において、前記Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、Ｄ又はＦである。
幾つかの実施態様において、前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である。本発明の他の幾つかの具体的な実施態様において、前記ｎは、０であり、即ち、置換基Ｒ４はなく、前記ｍは、１又は２である。
Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−ＯＨである場合には、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を持つ。
（ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３和−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれ、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である。）
[0007]本発明の幾つかの具体的な実施形態において、前記Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、Ｄ又はＦであり、前記ｎは、０であり、即ち、置換基Ｒ４はなく、前記ｍは、０、１又は２である。
本発明の具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物の一つである。
[0008]Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較しては、本発明で提供される化合物は、ニューロンにおけるｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢタンパク質の相対強度を２．０６〜２．３４倍増加させ、有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、ｐ−Ａｋｔ／ｔ−Ａｋｔタンパク質の相対強度を２．０９〜２．４０倍増加させ、ＢＤＮＦの効果と同等である。本発明で提供される化合物は、ＴｒｋＢ受容体及びその下流のＡＫＴシグナル伝達経路を活性化できることを示し、さらに、これらの化合物は、神経系疾患に対する治療効果、及びニューロンに対する良い保護効果を有することを示す。
神経系疾患に対する薬物効果のより具体的な分析では、本発明は、それぞれマウスモデルにてハンチントン病及び脳卒中の症状をシミュレートし、行動、生理学的および生化学的指標などの検査項目により本発明で提供される化合物が神経系退行性病変及び中枢性脳損傷に保護および治療効果を有することを確認している。
[0009]これにより、本発明は、本発明で提供される任意の１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、薬学的に許容されるアジュバント及び／又は他の神経系疾患治療薬を含むことができる。本発明が使用する「薬学的に許容されるアジュバント」とは、投与剤形又は医薬組成物とのコンシステンシーに関連する薬学的に許容される材料、担体、賦形剤、混合物又は溶媒を意味する。各々のアジュバントは、患者に投与される時に本発明で開示されている化合物の効力を大きく低下させる相互作用及び和薬学的に許容されない医薬組成物の相互作用をもたらすことを回避するように、混合時に医薬組成物の他の成分と相容される必要がある。さらに、各々アジュバントは、薬学的に許容されるものであり、例えば、十分に高い純度を有する必要がある。適切な薬学的に許容されるアジュバントは、選択された具体的な剤形に応じて異なる。さらに、薬学的に許容されるアジュバントは、組成物におけるそれらの特定の機能に応じて選択されることができる。例えば、均一な剤形の製造に寄与する、ある薬学的に許容されるアジュバントを選択してもよい。安定な剤形の製造に寄与する、ある薬学的に許容されるアジュバントを選択してもよい。患者に投与される時に本発明で開示されている化合物を生体のある器官または部分から別の器官または部分まで担持または輸送することに寄与する、ある薬学的に許容されるアジュバントを選択してもよい。患者のコンプライアンスを高める、ある薬学的に許容されるアジュバントを選択してもよい。適切な薬学的に許容されるアジュバントは、賦形剤、希釈剤、充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、矯味剤、着香剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤を含む。当業者は、ある薬学的に許容されるアジュバントが１種以上の機能を与えながら、選択されてもよい機能を与えることができ、これらは製剤にどれぐらい該アジュバントが存在するか、及び製剤に他のどのようなアジュバントが存在するかに依存することが分かる。
[0010]本発明に係る化合物は、別個の活性剤として投与することができ、または他の神経系疾患治療薬と併用投与することができ、同じまたは類似の治療活性を有し、そのような併用投与に対して安全かつ有効であると確認された他の化合物を含む。一方、本発明は、安全かつ有効な量の本発明で開示されている化合物と１種又は複数種の他の神経系疾患治療薬を含む併用薬物を投与することを含む、疾患又は病状を治療、予防又は改善する方法を提供する。前記他の神経系疾患治療薬は、ハンチントン病を治療するための薬物、パーキンソン病を治療するための薬物、うつ病を治療するための薬物、運動失調を治療するための薬物、脳卒中を治療するための薬物、中枢神経系損傷疾患を治療するための薬物、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬物、及び多発性硬化症を治療するための薬物を含む。幾つかの実施態様において、これらの他の神経系疾患治療薬は、運動失調を治療するための薬物、ハンチントン病を治療するための薬物、虚血性脳血管疾患を治療するための薬物から選ばれる１種又は複数種である。幾つかの実施態様において、併用薬物は、１種又は２種の他の神経系疾患治療薬を含む。ハンチントン病を治療するための薬物は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅを含むが、これらに限定されない。脳卒中を治療するための薬物は、ブチルフタリド、エダラボンを含むが、これらに限定されない。多発性硬化症を治療するための薬物は、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ、グラチラマー、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、Ａｖｏｎｅｘ、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、テリフルノミド、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ、ベタフェロン、Ａｍｐｙｒａから選ばれる。うつ病を治療するための薬物は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、又はビラゾドン、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例えば、ミアンセリン及びミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、例えば、ブプロピオン、選択的セロトニン再取り込み促進剤、例えば、チアネプチン及びアミネプチン、ノルアドレナリン・ドパミン脱抑制薬、例えば、アゴメラチン、三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、モノアミン酸化酵素阻害薬、例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミンを含むが、これらに限定されない。筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬物は、ＩＬ−６受容体モノクローナル抗体（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、ＢＩＩＢ０６７ （Ｉｓｉｓ−ＳＯＤ１Ｒｘ）を含むが、これらに限定されない。
[0011]本発明で開示されている化合物又はかかる医薬組成物は、通常、所望の経路を介して患者に投与するのに適した剤形に調製される。剤形は、以下の投与経路に適したものが含まれる。即ち、（１）経口投与、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、口腔錠、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液剤、乳剤、顆粒剤及びカシェ剤、（２）非経口投与、例えば、無菌溶液、懸濁液及び凍結乾燥粉末剤、（３）経皮投与、例えば、経皮吸収パッチ、（４）直腸投与、例えば、坐剤、（５）吸入剤、例えば、エアゾール、溶液、および乾燥粉末、（６）局所投与、例えば、クリーム剤、軟膏、洗剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤及びジェル剤。
幾つかの実施態様において、本発明で開示されている治療方法は、必要とする患者に安全かつ有効な量の、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明で開示されている各実施態様は、を必要とする患者に安全かつ有効な量の本発明で開示されている化合物又は本発明で開示されている化合物を含む医薬組成物を投与し、神経系疾患を治療する方法を含む。
[0012]本発明に記載される試験結果によれば、本発明は、前記及び前記医薬組成物の神経系疾患を予防又は治療するための薬物の調製における用途を提供する。前記神経系疾患は、ニューロン損傷、ニューロン変性、脳萎縮関連疾患または障害、中枢神経系損傷、脳卒中（中風）、うつ病状、不安神経症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、自閉症、ハンチントン病、ライター症候群、癲癇症、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、末梢神経障害を含む。
本発明に記載される試験結果によれば、本発明は、さらに、前記化合物及び前記医薬組成物のＴｒｋＢ受容体を活性化するための薬物の調製における用途を提供する。
[0013]他の側面では、本発明は、必要とする対象または試料に、治療的有効量の本発明で開示されている化合物、本発明に係る調製方法で調製される化合物又は本発明で開示されている化合物の医薬組成物を投与することを含む、ＴｒｋＢ受容体を活性化するための方法を提供する。また、本発明は、必要とする対象または試料に医薬組成物の治療的有効量の本発明で開示されている化合物、本発明に係る調製方法で調製される化合物又は本発明で開示されている化合物を投与することを含む、神経系疾患を予防、治療又は軽減するための方法を提供する。
本発明に係る化合物の「治療的有効量」又は「有効量」は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。幾つかの実施例では、本発明に係る化合物の「治療的有効量」又は「有効量」は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、他の幾つかの実施例では、本発明に係る化合物の「治療的有効量」は、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。
以上の技術的態様より分かるように、本発明は、ＴｒｋＢ受容体及びその下流ＡＫＴシグナル伝達経路を活性化することができる式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される構造を有する新規なフラボン誘導体を提供し、さらに、前記化合物は、神経系疾患に対してより良い治療効果、ニューロンに対してより良い保護作用を有し、特に、ハンチントン病のような神経系退行性病変及び脳卒中のような中枢性脳損傷に対してより良い治療効果を有することを説明する。
[0014]図１は、実施例１で提供される被験化合物のｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢ及びｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴの電気泳動パターン、並びにタンパク質相対強度マップを示し、ここで、Ａは、ｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢのタンパク質電気泳動パターンであり、Ｂは、ｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢのタンパク質レベルの統計結果であり、Ｃは、ｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴのタンパク質電気泳動パターンであり、Ｄは、ｐ−ＡＫＴ及びｔ−ＡＫＴのタンパク質レベルの統計結果である。 図２は、ＥＬＩＳＡにより検出された各被験化合物のｐ−Ａｋｔの相対的含有量の統計結果を示す。 図３は、実施例１で提供される被験化合物の全脳、線条体及び大脳皮質の体積のＭＲＩ検出結果を示し、ここで、Ａは、全脳体積の統計結果であり、Ｂは、線条体体積の統計結果であり、Ｃは、大脳皮質体積の統計結果である。 図４は、実施例１で提供される被験化合物のＤＡＲＰＰ３２タンパク質相対強度の実験結果を示し、ここで、Ａは、ＤＡＲＰＰ３２の電気泳動パターンであり、Ｂは、ＤＡＲＰＰ ３２／β−ａｃｔｉｏｎのタンパク質レベルの相対強度である。 図５は、実施例１で提供される被験化合物の脳組織内のｍＨｔｔタンパク質凝集体がＥＭ４８抗体で免疫染色された大脳皮質の代表的な画像を示す。 図６は、各群あたり５匹のラットの脳組織サンプルのＴＴＣ染色の結果を示す。
[0015]本発明は、神経系疾患を治療するための化合物及びその応用を開示しており、当業者は、本明細書を参照し、達成するためにプロセスパラメータを適切に改良することができる。特に、すべての類似する置換及び変更は、当業者にとっては明らかであり、それらはすべで本発明に含まれることを理解すべきである。本発明に係る化合物及びその関連用途は、好ましい実施例により説明され、当業者は、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に係る化合物およびそれらの関連用途に改良又は適当な変更及び組み合わせを加え、本発明の技術を実施および適用することができる。
特に明記しない限り、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容されるのプロドラッグは、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
[0016]本発明で開示されている化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができるため、異なる立体異性形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のすべての立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、幾何（又は立体配座）異性体、及びそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むが、これらに限定されない）が本発明の一部を形成すると意図される。
本発明で開示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体配置が明記されていない場合には、その構造の全ての立体異性体が本発明であると見なされ、本発明に開示される化合物として含まれる。立体配置が特定の配置を表す中黒楔（ｓｏｌｉｄ ｗｅｄｇｅ）又は破線により明記される場合、その構造の立体異性体は、そのように明記され、定義される。
[0017]式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、全てのこのような互変異性体は、本発明に記載の互変異性体のように、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、塩の形態で存在してもよい。幾つかの実施態様において、前記塩とは、薬学的に許容される塩を指す。他の幾つかの実施態様において、前記塩は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を調製及び／又は精製する、及び／又は式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーの中間体を単離するために使用されることもできる。
[0018]特に明記しない限り、本発明で使用されるすべての科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明に関連するすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本発明に組み込まれる。
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座異性体（回転異性体）、幾何異性体、シス−トランス異性体、アトロプ異性体などを含む。「鏡像異性体」は、重複することはできないが互いに鏡像である化合物の2つの異性体を指す。 「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。「エナンチオマー」とは、化合物の、重ね合わせることができないが互いに鏡像関係にある２つの異性体を指す。「ジアステレオマー」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析手段、例えば、電気泳動、及び例えばＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーにより単離できる。
[0019]「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）によって相互変換することができる異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性が可能であると（例えば、溶液では）、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による相互変換、例えば、ケト−エノール異性化や及びイミン−エナミン異性化がある。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。ケト−エノール異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの互変異性体の相互変換がある。互変異性の他の例は、フェノール−ケトン互変異性である。フェノール−ケトン互変異性の具体例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。特に明記しない限り、本発明に係る化合物の全ての互変異性体形態は、いずれも本発明の範囲内にある。
「置換された」という用語は、ある構造内の１つ又は複数の置換されてもよい水素原子が具体的な置換基で置換されていることを意味する。別に明記しない限り、置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができる。構造式は２つ以上の位置が具体的な基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されると、置換基は、同一又は異なる各位置で置換することができる。
[0020]「てもよい」又は「でもよく」という用語は、後で説明するイベントまたは環境が発生する可能性があるが、発生する必要がないことを意味し、説明は、イベントまたは環境が発生するか発生しない場合も含む。例えば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」は、アルキル基が存在してもよいが必要ではないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合及び複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「非置換」という用語は、指定される基に置換基を持たないことを意味する。「……で置換されてもよい」という用語は、「非置換又は……で置換される」という用語と互換的に使用されることができ、即ち、前記構造は、非置換又は本発明に記載の置換基の１つ又は複数で置換され、本発明に記載の置換基は、Ｄ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基又はＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７を含むが、これらに限定されなく、ここで、Ｒ６及びＲ７は、本発明に記載の意味を有する。
[0021]本発明で使用される「それぞれ独立して、……から選ばれ」、「それぞれ……独立して、……である」、「……それぞれ独立して、……である」和「……独立して、……である」という記述方法は、交換可能であり、広義に理解するべきであり、それは、異なる基において同じ記号で表される具体的なオプションが互いに影響しないことを意味してもよく、同じ基において同じ記号で表される具体的なオプションが互いに影響しないことを意味してもよい。
本明細書の各部分において、本発明に開示されている化合物の置換基は、基の種類又は範囲に従って開示される。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲のうちの各メンバーの各独立したサブコンビネーションを含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」という用語は、特に、独立して開示されたメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を意味する。
[0022]本発明で使用される「アルキル基」又は「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、前記アルキル基は、本発明に記載の置換基の１つ又は複数で置換されてもよい。特に明記しない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルキル基は、２〜１２個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、更に他の幾つかの実施態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。前記アルキル基は、本発明に記載の置換基の１つ又は複数で置換されてもよい。アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル基（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル基（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル基（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）などを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル基」という用語は、アルキル基に１つ又は複数のヘテロ原子を挿入することができること意味し、ここで、アルキル基及びヘテロ原子は、本発明に記載の意味を有する。ヘテロアルキル基は、炭素原子を介して他の基に連結する。別に詳しく説明しない限り、ヘテロアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。「ヘテロアルキル基」の実例は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
[0023]「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が酸素原子を介して分子の残部に連結していることを意味し、ここで、アルキル基は、本発明に記載の意味を有する。別に詳しく説明しない限り、前記アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含み、他の幾つかの実施態様において、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。前記アルコキシ基は、本発明に記載の置換基の１つ又は複数で置換されてもよい。
「ハロゲン化アルキル基」、「ハロゲン化アルケニル基」又は「ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基が１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていることを意味し、このような実例は、ジフルオロエチル基（−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル基（−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦＨＣＨＦ２）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、トリフルオロメトキシ基（−ＯＣＦ３）などを含むが、これらに限定されない。
[0024]「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシで置換されていることを意味し、このような実例は、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル基 （−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。
「アルキルアミノ基」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ基」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基」を含み、ここで、アミノ基は、それぞれ独立して、１つ又は２つのアルキル基で置換されていることを意味する。ここで、幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、１つ又は２つのＣ１−Ｃ１２アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、１つ又は２つのＣ１−Ｃ６アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、１つ又は２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキルアミノ基である。更に他の幾つかの実施態様において、アルキルアミノ基は、１つ又は２つのＣ１−Ｃ３アルキル基を窒素原子に連結して形成された低級アルキル基アミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であってもよく、アルキルアミノ基の実例は、Ｎ−メチルアミノ基（−ＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ−エチルアミノ基（−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３））、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、Ｎ−エチルプロピル−２−アミノ基などを含むが、これらに限定されない。
[0025]本発明に記載されるように、置換基が結合を引いて中心環に連結されて形成された環系は（式ａで表される）は、置換基が該環系上の全ての置換可能な位置で任意に置換されることを意味する。例えば、式ａは、置換基ＲがＤ環上の全ての置換可能な位置で任意に置換していることを意味し、式ｂ〜式ｄで表されるようになる。該置換基が１つ以上であると、各置換基は、異なる置換位置又は同一の置換位置を選択することができる。以下の構造式ｂ〜式ｄでは、波線は結合を示す。
「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合しなければならないことを意味する。
[0026]本発明に係る「薬学的に許容される塩」は、通常の化学的方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成されることができる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な）と反応させ、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製されることができる。このような反応は、通常、水又は有機溶剤又は両方の混合物中で行う。一般的には、適切な場合は、非水性媒体、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルを使用する必要がある。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（1985）；及び「医薬用塩ハンドブック：特性、選択及び応用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ）」、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、2002）には、他の適切な塩のリストを見つけることができる。
また、本発明で開示されている化合物（それらの塩を含む）は、それらの結晶のためにそれらの水和物の形態又はその溶剤（例えば、エタノール、ＤＭＳＯなど）を含む形態で取得することができる。本発明に開示されている化合物は、本質的にまたは設計上、薬学的に許容される溶剤（水を含む）と溶媒和物を形成することができるため、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
[0027]さらに、本発明で開示されている化合物は、プロドラッグとして投与されることができる。本発明では、本発明に開示されている化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与される時に、体内に本発明で開示されている化合物を最終的に放出する機能的誘導体である。
本発明で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で化合物が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物に変換されることを意味する。そのような変換は、血中のプロドラッグの加水分解又は血中や組織内の親構造への酵素による変換によって影響を受ける。本発明に係るプロドラッグ化合物は、エステルであってもよく、従来の発明においてエステルは、プロドラッグの芳香族エステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート及びアミノ酸エステルとして用いられる。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシ基を含み、即ち、それをアシル化してプロドラッグ形態の化合物を得ることができる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、例えば、これらのリン酸エステル類化合物は、母体化合物のヒドロキシ基のリン酸化によって得られたものである。
[0028]「代謝産物」とは、具体的な化合物又はその塩の生体内の代謝によって得られる産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で周知の技術によって同定されることができ、その活性は、本発明に記載されるような実験的方法により特徴付けられることができる。このような産物は、投与化合物が酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱脂、酵素的分解などの方法により得ることができる。それに対応しては、本発明は、化合物の代謝産物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と十分に一定期間接触させることによって生成される代謝産物を含む。
本発明の具体的な実施形態で使用される試薬は、供給元、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入され、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用する。一般的な試薬は、阿拉丁試薬、天津市福晨化学試薬工場、武漢キン華遠科技発展有限公司、青島騰龍化学試薬有限公司及び青島海洋化工厂から購入して取得される。Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ−ＳＦＭ、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ、ＰＢＳ、ＦＢＳ、ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（１００×）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入され、ＰＤＬ、ＤＮａｓｅ、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ （０．２５％）、イソフルランから購入され、ＤＰＢＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、Ａｎｔｉ−ＴｒｋＢ、Ａｎｔｉ−ＡＫＴはＣｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇから購入される。Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ実験装置は、米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入される。ＢＤＮＦはＰｅｐｒｏｔｅｃｈ社から購入される。
[0029]１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ核磁気共鳴分光計を使用する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はアセトン−ｄ６を溶剤（単位：ｐｐｍ）とし、ＴＭＳ（０ ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を基準物質とする。複数のピークが出現する場合、次の略語が使用される。即ち、ｓ （ｓｉｎｇｌｅｔ、シングレット）、ｄ （ｄｏｕｂｌｅｔ、ダブレット）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、トリプレット） 、ｍ （ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ダブルダブレット） 、ｂｒ （ｂｒｏａｄ ｅｎｅｄ 、広幅のピーク） 、ｄｄ （ｄ ｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブルダブレット）、ｄｄｄ （ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブルダブルダブレット）、ｄｔ （ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブルトリプレット）、ｔｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、トリプレットのトリプレット）。結合定数Ｊは、Ｈｚで表す。
低分解能質量分析（ＭＳ）データの測定条件は、Ａｇｉｌｅｎｔ 6120四重極ＨＰＬＣ−Ｍ（カラムの仕様：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、６ｍｉｎ、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎである。移動相：５％〜９５％（０．１％ギ酸含有Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸含有ＣＨ３ＣＮの割合）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により、２１０ｎｍ／２５４ｎｍでＵＶ検出する。
[0030]純粋な化合物は、Ａｇｉｌｅｎｔ 1260ｐｒｅ−ＨＰＬＣ又はＣａｌｅｓｅｐ ｐｕｍｐ ２５０ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（カラムの仕様：ＮＯＶＡＳＥＰ ５０／８０ｍｍ ＤＡＣ）を使用し、２１０ ｎｍ／２５４ ｎｍでＵＶ検出する。
本発明全体を通して、以下の略語が使用される。
ＢＤＮＦ 脳由来神経栄養因子
ＣＭＣ−Ｎａ カルボキシメチルセルロースナトリウム
ＤＡＲＰＰ−３２ ドーパミン及びｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質
ＤＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝液
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＨＲＰ 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＭＣＡＯ 中大脳動脈閉塞
ＭＳＮｓ 中型有棘神経細胞
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｒｋＢ チロシンキナーゼ受容体Ｂ
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＥ 石油エーテル
ＰＢＳ リン酸塩緩衝液
ＷＴ 野生型
本発明に開示されている化合物を調製するための典型的な合成手順は、以下の合成経路で表される。特に明記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及びｍは、それぞれ本発明に記載されている定義を有する。
[0031]式（１−６）で表される構造を有する本発明に開示されている化合物は、合成経路１に記載される一般的な合成方法により調製されることができ、具体的な手順は、実施例を参照することができる。合成経路一では、置換された２−ヒドロキシアセトフェノン化合物（１−１）は、置換されてもよい４−ブロモベンズアルデヒド（１−２）とアルカリ性条件下でアルドール反応を行い、化合物（１−３）を生成した。次いで、化合物（１−３）は、高温で、まずヨウ素と反応して活性化中間体を得、さらに、閉環反応を経て化合物（１−４）を生成し、最後に化合物（１−４）と置換してもよいピペリジン（１−５）がＸｐｈｏｓ及びＰｄ２（ｄｂａ）３の触媒でカップリングし、化合物（１−６）を得た。
[0032]式（２−６）で表される構造を有する本発明に開示されている化合物は、合成経路二に記載の一般的な合成方法により調製されることができ、具体的な手順は、実施例を参照することができる。合成経路二では、置換された１−（２，３，４−トリヒドロキシ）フェニルエタノン（２−１）は、アルカリ性条件下でＢｎＢｒと反応し、ビスベンジル基で保護された化合物（２−２）を得、化合物（２−２）と置換してもよい４−ブロモベンズアルデヒド（１−２）はアルカリ性条件下でアルドール反応を行い、化合物（２−３）を生成した。次いで、高温で化合物（２−３）がまずヨウ素と反応して活性化中間体を得、さらに閉環反応を経て化合物（２−４）を生成し、化合物（２−４）と置換してもよいピペリジン（１−５）はＸｐｈｏｓ及びＰｄ２（ｄｂａ）３の触媒でカップリングし、化合物（２−５）を得、化合物（２−５）が接触水素添加を経てベンジル保護基を除去し、化合物（２−６）を得た。
当業者は、本発明に記載の化学反応が本発明の他の多くの化合物を適切に調製できるために用いられることができ、本発明の化合物を調製するための他の方法がいずれも本発明の範囲にあることを理解すべきである。例えば、本発明に係る例証されていない化合物の合成は、当業者が修飾方法、例えば、干渉基（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）の適当な保護、本発明に記載ものを含まない他の既知の試薬を使用し、又は反応条件の通常の変更により首尾よく達成することができる。又は、本発明に開示されている反応又は既知の反応条件は、本発明の他の化合物の調製にも一般的に適用可能であること。
以下、本発明で提供される神経系疾患を治療するための化合物及びその応用をさらに説明する。
[0033]実施例１： ７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１；７、８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
ステップ（１）１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１ｂ）の合成
１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン（１ａ，５０．０ｇ，２９７．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１０１．７ｇ，５９４．７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（1200ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（８２．２ｇ，５９４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物を減圧吸引ろ過により除去し、得られたろ液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をエタノール（1000ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで昇温して１時間撹拌し、室温まで冷却し、固体が析出し、ろ過してケーキを得、減圧下で乾燥して黄色固体として化合物１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）エタノン （１ｂ，６０．０ｇ，収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４８．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ（２）１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１ｃ）の合成
１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１ｂ，６０．０ｇ，１７２．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３１．９ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に水酸化カリウム（１９．３ｇ，３４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、その後、１Ｎ塩酸溶液でＰＨ＝５に調整し、固体が析出した。減圧下で吸引濾過し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥して赤色固体７５．１ｇとして粗生成物１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１ｃ）を得た。化合物は精製せずに次の反応に使用された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
[0034]ステップ（３）７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｄ）の合成
１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１ｃ，１０３．７ｇ，２０１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８００ｍＬ）溶液に、ヨウ素単体（５．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃〜１４０℃まで昇温させて６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ （３００ｍＬ）を加えて希釈し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１〜１／１）により精製し、黄色固体として生成物７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｄ，４１．０ｇ、２段階の総収率４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ（４）７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｅ）の合成
グローブボックスで７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｄ，４１．０ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（７．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及びピペリジン（９．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで昇温させて２．５時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ （２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝４０／１〜１０／１）により精製し、黄色固体として生成物（１ｅ，２１．２ｇ，収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
[0035]ステップ（５）７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）の合成
化合物７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｅ，２１．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物にＰｄ／Ｃ （２．１ｇ，１０％含有量）を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、３回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、５０℃まで昇温し、１５分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、黄色固体として生成物７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１，合計１１．０４ｇ，収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ： ３３７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋、９８．１２％ （純度，ＵＶ ２１４ ｎｍ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ） 、３．３４−３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，６Ｈ）．
[0036]実施例２：７，８−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（２；７，８−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
ステップ（１）３−（４−ブロモフェニル）−１− （２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（２ｂ）の合成
１−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２ａ，３３．７ｇ，１７２．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３１．９ｇ，１７２．２ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に水酸化カリウム（１９．３ｇ，３４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、その後、１Ｎ塩酸溶液でＰＨ＝５になるように調整し、固体が析出した。減圧下で吸引濾過し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、赤色固体５２．９ｇとして粗生成物３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（２ｂ）を得た。化合物は精製せずに次の反応に使用された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ（２）２−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２ｃ）の合成
３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（２ｂ，７３．０ｇ，２０１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８００ｍＬ）溶液にヨウ素単体（５．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１４０℃まで昇温させ、６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えて希釈し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ ＥｔＯＡｃ （ｖ／ｖ）＝３／１〜１／１）により精製し、黄色固体として生成物２−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２ｃ，２５．２ｇ，２階段の総収率４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
[0037]ステップ（３）７，８−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２）の合成
グローブボックスで２−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２ｃ，２５．２ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ （７．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及びピペリジン（９．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで昇温させ、２．５時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１〜２０／１）により精製し、黄色固体として生成物（２，合計１４．９ｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（Ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，６Ｈ）．
[0038]実施例３：２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（３；２−（４−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
ステップ（１）７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３ａ）の合成
グローブボックスで７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｄ，４１．０ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（７．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピペリジン（１５．０ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで昇温させ、２．５時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０／１〜１０／１）により精製し、黄色固体として生成物７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（生成物３ａ，２６．８８ｇ，６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５６１．６８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
[0039]ステップ（２）２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
化合物７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３ａ，２６．８８ｇ，４７．９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物にＰｄ／Ｃ（２．６ｇ，１０％含有量）を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、３回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、５０℃まで昇温させ、１５分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として生成物２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（生成物３，１５．５０ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ： ３８１．４４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋、９６．９２％（純度，ＵＶ ２１４ ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，４Ｈ）．
[0040]実施例４：２−（４−（４−（ジメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（４；２−（４−（４、４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
ステップ（１）７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（４、４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４ａ）の合成
グローブボックスで７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｄ，４１．０ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（７．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及び４、４−ジメチルピペリジン（１３．２４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで昇温させ、２．５時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０／１〜１０／１）により精製し、黄色固体として生成物（１ｅ，２６．１１ｇ，収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５４６．６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
[0041]ステップ（２）２−（４−（４、４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
化合物７，８−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（４、４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４ａ，２６．８８ｇ，４７．９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物にＰｄ／Ｃ（２．６ｇ，１０％含有量）を加え、得られた混合物を空気排除し、水素ガスを導入し、３回繰り返した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して茶色残留物を得た。残留物にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、５０℃まで昇温させて１５分間撹拌し、固体が析出した。減圧下でろ過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ケーキを収集し、減圧下で乾燥し、黄色固体として生成物２−（４−（４、４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４，合計１４．０１ｇ，収率８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ： ３６６．４１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋、９７．０２％（純度，ＵＶ ２１４ ｎｍ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，４Ｈ）１．２３−１．３３（ｓ，６Ｈ）．
[0042]実施例５：２−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（５；２−（４−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施例４の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である２−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３６６．４１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0043]実施例６：３−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（６；３−ｆｌｕｏｒｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３５６．１１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0044]実施例７：３−重水素−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−重水素−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３３９．１４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0045]実施例８：７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（８；７−ｈｙｄｒｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様一の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３５２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0046]実施例９：７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（９；７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３６８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0047]実施例１０：７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（４，４−ジ重水素−ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（４，４−ジ重水素−ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３４０． ５１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0048]実施例１１：７，８−ジメトキシ−３−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１１；７，８−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様一の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７，８−ジメトキシ−３−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３８０．２１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0049]実施例１２：３−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１２；３−ｆｌｕｏｒｏ−７−ｈｙｄｒｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３７０．５７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0050]実施例１３：７，８−ジメトキシ−３−重水素−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様一の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７，８−ジメトキシ−３−重水素−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３６７．４３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0051]実施例１４：３−重水素−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−重水素−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３５３．３１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0052]実施例１５：７，８−ジアミノ−３−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である７，８−ジアミノ−３−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３７１．１２ ［Ｍ＋２Ｈ］＋）を合成した。
[0053]実施例１６：（Ｓ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１６；ｅ（Ｓ）−３−ｆｌｕｏｒｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である（Ｓ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（４−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３６９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋）を合成した。
[0054]実施例１７：３−ブロモ−２−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７；３−ｂｒｏｍｏ−２−（４−（４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−ブロモ−２−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ４４５．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0055]実施例１８：３−重水素−２−（４−（４−プロピルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である３−重水素−２−（４−（４−プロピルピペリジン−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３８１．２５［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0056]実施例１９：（Ｓ）−３，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−２−（４−（３−メチル−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１９；（Ｓ）−３，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−７−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
実施態様二の合成経路を参照して上記構造で表される化合物である（Ｓ）−３，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−２−（４−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３７２．２１［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0057]実施例２０：（Ｓ）−３，８−ジフルオロ−２−（４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（２０；（Ｓ）−３，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（４−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７−ｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅ）
。
実施態様二の合成経路を参照して合成上記構造で表される化合物である（Ｓ）−３，８−ジフルオロ−２−（４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＬＣ−ＭＳ： ３７６．４３［Ｍ＋Ｈ］ ＋）を合成した。
[0058]実施例２１：本発明の化合物によるＴｒｋＢ受容体の活性化
（１）実験方法：Ｎ１７１−８２Ｑ ＷＴ雄性マウスと雌性Ｂ６Ｃ３Ｆ１／Ｊハイブリッドマウスとを交配させ、１８日間のＢ６Ｃ３Ｆ１／Ｊ妊娠マウスを取り出し、イソフルランで麻酔をかけ、解剖して胚を取り出し、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ ｂｕｆｆｅｒを含有する１０ｃｍシャーレにセットした。首を切断し、脳をはがし、マウスの脳全体を取り除き、新たなＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ ｂｕｆｆｅｒに入れた１０ｃｍシャーレに加えた。大脳皮質を脳から分離し、３ｍＬ Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ ｂｕｆｆｅｒを含有する１５ｍＬ遠心用チューブに入れた。1000ｒｐｍで１分間遠心し、遠心用チューブからＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ ｂｕｆｆｅｒを静かに移し、０．２５％ ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ ７５０μＬ、０．１％ ＤＮａｓｅ（2000Ｕ／ｍＬ） ７５μＬを加え、３７℃で１５ ｍｉｎ消化した。５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培養液７５０μＬを追加して消化を停止し、細胞を均一に混合し、1000ｒｐｍで５分間遠心した。Ｔｒｙｐｉｎｓ／ＤＮａｓｅ混合液を移し、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｂ−２７、Ｇｌｕｔａｍａｘ、Ｐ／Ｓ）７５０μＬを加え、ピペットで３０回軽く吸い込みつつ吹き出し、細胞を均一に混合した。４０μｍフィルターで細胞懸濁液をろ過し、別の新たな５０ｍＬ遠心用チューブに移した。１０μＬ細胞懸濁液を取り出し、ＤＭＥＭ ９０μＬ（１０倍希釈）を加え、上記液体１０μＬを血球計算盤に吸い取り、カバーグラスと計算盤の間に懸濁液を満たし、計数し、計算盤の４つの大きなマス目の細胞総数を計算し、区画線に圧着する細胞について左側及び上側の細胞のみを数え、次の式に従って計算する。
細胞数／ｍＬ＝４つの大きなマス目の細胞総数／４×１０４／ｍＬ
細胞総数／ｍＬ＝４つの大きなマス目の細胞総数／４×１０４／ｍＬ×希釈倍数。
[0059]計数後、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培養液１ｍＬに０．５×１０６個の細胞が含まれるようにＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で細胞を希釈した。
事前にＰＤＬ溶液を３７℃のウォーターバスで加熱し、６ウェルプレートの各ウェルにＰＤＬ溶液２００μＬを加え、３７℃で一晩静置し、ＰＤＬをプレートに均一に被覆させ、ＰＤＬ溶液を吸い出し、ＰＢＳで２回洗浄した。使用前、クリーンベンチでＰＢＳを吸い取り、カバーを開いて乾燥させた。細胞懸濁液（３７℃、５％ＣＯ２）２ｍＬを各ウェルに加え、培養細胞が培養器壁に付着した後、培養液を交換し、３日間培養し、ニューロンの成長状態を観察した。培地全体を３日ごとに交換し、培地の半分を毎回交換した。初代皮質ニューロンが成熟するまで培養した（一般的に１４日目まで成熟する）。
初代皮質ニューロンが成熟した後、各ウェルの最終容量を２ｍＬにするように新たに調製された培地を適量追加した。空白対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、陽性対照群ＢＤＮＦ（１０ ｎｇ／ｍＬ）及び対照化合物群（５００ ｎＭ）、被験化合物群６群（５００ ｎＭ）を設定した。各用量には３つの並行群を設定した。３７℃で１０ｍｉｎ培養し、その後、培養液を捨て、細胞を予冷したＰＢＳで洗浄し、各ウェルに予冷したライセート４０μＬ（ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ １０ｍＬ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤１００μＬ）を加え、氷上で３０ｍｉｎ分解した。分解後、超音波細胞破砕機で細胞を破砕し、４℃、1400０ｒｐｍで２０ｍｉｎ遠心し、上清を分取り、新しい遠心用チューブ（１．５ｍＬ）に移し、タンパク質を抽出した。ウエスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）法を使用し、細胞内の（Ａ）ｐ−ＴｒｋＢ及びｔ−ＴｒｋＢ、（Ｂ）ｐ−ＡＫＴ及びｔ−ＡＫＴのタンパク質レベルを検出した。
[0060]対照化合物は、先行技術に開示されている、ＴｒｋＢを活性化する活性を有する化合物である。
（２）データ処理：ソフトウェアＳｉｇｍａｐｌｏｔ １３．０をデータの統計学的分析に使用し、各群のデータを平均値±標準偏差（ｘ±ＳＥＭ）として表した。一元配置分散分析（Ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）及びＬＳＤ検定を使用し、複数の群間で測定データを比較し、Ｐ＜０．０５では、統計的に有意差があると認められた。
[0061]（３）実験結果：実験結果は、表１に示すように、被験化合物は実施例１のｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢ及びｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴの電気泳動パターン及びタンパク質の相対強度マップを図１に示した。ここで、図１Ａは、ｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢのタンパク質電気泳動パターンであり、図１Ｃは、ｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴのタンパク質電気泳動パターンであり、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ １３．０ソフトウェアによりｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢ及びｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴのタンパク質レベルの相対強度を統計し、図１Ｂは、ｐ−ＴｒｋＢ／ｔ−ＴｒｋＢのタンパク質レベルの統計結果を示し、図１Ｄは、ｐ−ＡＫＴ／ｔ−ＡＫＴのタンパク質レベルの統計結果を示した。
[0062]（４）実験結論：初代皮質ニューロンをＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）で培養した後、ｐ−ＴｒｋＢの相対強度は著しく向上し、Ｖｅｈｉｃｌｅ群の２．７４倍（Ｐ＜０．０５）であり、被験化合物群は、実施例１〜５の化合物はタンパク質の相対強度を２．０６〜２．３４倍向上させ、有意差（Ｐ＜０．０５）も示した。以上のデータは、実施例化合物が５００ｎＭの用量でＢＤＮＦ−ＴｒｋＢシグナル伝達経路の下流シグナルＡＫＴに対する向上効果は、ＢＤＮＦに匹敵し、本発明化合物のＴｒｋＢを活性化する活性は、開示されているＴｒｋＢを活性化する活性を有する対照化合物よりも有意に優れた。本発明の実施例の化合物は、初代大脳皮質ニューロンにおいてＴｒｋＢ受容体及びその下流ＡＫＴシグナル伝達経路を活性化することができる。
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、感覚ニューロン、運動ニューロン、黒質のドーパミン作動性ニューロン、および前脳基底部コリン作動性ニューロンを含む、さまざまな神経クラスターに神経栄養効果をもたらし、これらのニューロンは、複数の神経および精神障害に関与した。前臨床的証拠は、ＢＤＮＦはさまざまな神経および神経精神障害の治療に適する可能性があることを示すが、そのペプチドの不安定性、及び血液脳関門を効果的に通過できないことは、その有用性を制限した。
[0063]実施例２２：本発明の化合物のリン酸−Ａｋｔ Ｓ４７３ ＥＬＩＳＡアッセイ
（１）実験方法：実施例２１と同じ方法により初代皮質ニューロンを培養し、成熟後、各ウェルの最終容量を２ｍＬにするように新たに調製された培養液を適量追加した。空白対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、陽性対照群ＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）及び対照化合物群（５００ ｎＭ）、被験化合物群６群（５００ ｎＭ）を設定した。各用量には３つの並行群を設定した。３７℃で１０ｍｉｎ培養し、その後、培養液を捨て、細胞を予冷したＰＢＳで洗浄し、各ウェルに予冷したライセート４０μＬ（ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ １０ｍＬ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤１００μＬ）を加え、氷上で３０ｍｉｎ分解した。分解後、超音波細胞破砕機で細胞を破砕し、４℃、1400０ｒｐｍで２０ｍｉｎ遠心し、上清を分取り、新しい遠心用チューブ（１．５ｍＬ）に移し、タンパク質を抽出した。ｐ−Ａｋｔ ＥＬＩＳＡアッセイにより細胞内のｐ−Ａｋｔのタンパク質レベルを定量的に検出した。
[0064]一連濃度のｐ−Ａｋｔ標準溶液を調製し、吸光度値を測定した、標準曲線をプロットした。リン酸−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（カタログ番号7160）から購入された。抗体を９６ウェルプレートにコーティングし、４℃で一晩静置し、洗浄した。コーティングされたプレートを２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングし、十分に洗浄した後、サンプル希釈液（キットに付属）１００μＬを各ウェルに加え、抽出されたタンパク質を希釈し、４℃で一晩インキュベートした。洗浄バッファー（キットに付属）２００μＬで４回洗浄した後、検出抗体を１００μＬ／ウェルで添加し、３７℃で１時間インキュベートした。４回洗浄した後、ＨＲＰ標識二次抗体（キットに付属）１００μＬを添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。最終的に洗浄した後、ＴＭＢが青色溶液に酸化されることができるため、各ウェルにＴＭＢ基質を１００μＬ加え、３７℃で１０分間インキュベートし、ＴＭＢを基質としてシグナルを検出した。１００μＬ／ウェルの反応停止液を添加して反応を停止し、反応停止後から１時間以内に検出結果を安定に維持することができた。マイクロプレートリーダーを使用し、４５０ｎｍ及び６５０ｎｍにおける各ウェルの値を記録した。光学密度（ＯＤ）は、４５０ｎｍでの読み取り値から６５０ｎｍでの読み取り値（溶液自体の乱れ）を差し引くことで決定された。標準曲線に対応するＯＤ値に従って、各ウェルのｐ−Ａｋｔ濃度を得た。
（２）データ処理：各群のデータを平均値±標準偏差（ｘ±ＳＥＭ）として表した。各陽性対照群（ＢＮＤＦ）、対照化合物群（実施例２１に係る対照化合物と同じ）及び各被験化合物群の検出結果の空白対照群に対する比値を指標とし、陽性対照群、対照化合物群及び各被験化合物群のｐ−Ａｋｔ検出結果と比較した。一元配置分散分析（Ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）及びＬＳＤ検定を使用し、複数の群間で測定データを比較し、Ｐ＜０．０５では、統計的に有意差があると認められた。
[0065]（３）実験結果：実験結果は、図２に示すように、図２では、陽性対照群（ＢＮＤＦ）、対照化合物群及び各被験化合物群（実施例１〜５及び実施例７）のｐ−Ａｋｔタンパク質の相対含有量を明確に観察でき、陽性対照群のｐ−Ａｋｔタンパク質の相対含有量は２３１％であり、実施例１〜５及び実施例７のｐ−Ａｋｔ Ｓ４７３タンパク質の相対含有量は、それぞれ２１２．００±２．１２２％、２２１．６７±３．６９％、２４７．３３±３．１８％、２２４．３３±３．２７％、２１７．３２±２．５７％、２１８．３３±２．３１％であり、対照化合物のｐ−Ａｋｔタンパク質の相対含有量は、１３８．３３±２．０８％である。
（４）実験結論：
本発明の実施例の化合物は、ＢＤＮＦ−ＴｒｋＢシグナル伝達経路の下流シグナルＡＫＴに対する活性化効果がＢＤＮＦに匹敵し、本発明の化合物のＡＫＴ的活性化効果は、対照化合物よりも有意に優れた。本実験の結果は、実施例２１のＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ実験結果と一致した。
[0066]実施例２３：ハンチントン病のトランスジェニックマウスにおける本発明の化合物の薬効の実験的分析
本発明に係る実施例の化合物の活性は、以下の実験により説明された。使用した動物のすべての実験操作は、いずれもＩＡＣＵＣのガイドラインに従って行った。
（１）実験方法：７週齢のＮ１７１−８２Ｑ ＨＤ雄性マウスと雌性Ｂ６Ｃ３Ｆ１／Ｊハイブリッドマウスとを交配させて新生仔マウスを得、２１日齢の雄性マウスについてケージ分けをして飼養し、０．５ｃｍのマウス尾組織からＤＮＡを抽出し、マウス遺伝子型を特定し、実験に必要なＮ１７１−８２Ｑ ＨＤマウス及びＷＴマウスを得た。ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群（正常マウス）、ＷＴ被験化合物群（正常マウス投与群、５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｎ＝１０）、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群（ＨＤマウス空白群、ｎ＝１５）、ＨＤ被験化合物群（ＨＤマウス投与群１〜５、５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｎ＝１０）としてランダムに分けた。被験化合物を１％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に懸濁し、試験終了まで胃内投与により投与した。毎週に１回体重を測定した。１２、１８、及び２４週齢でマウスに行動テストを行い、運動機能を調査した。２０週齢で各群あたり３つの組織を採取し、ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ及び免疫組織化学試験を行い、２４週齢でＭＲＩスキャンを施し、研究終了後にマウスの死亡率に与える被験化合物の影響を統計した。
[0067]（２）データ処理：ソフトウェアＳｉｇｍａｐｌｏｔ １３．０をデータの統計学的分析に使用し、各群のデータを平均値±標準偏差（ｘ±ＳＥＭ）として表した。行動テストの結果は、二元配置（遺伝子型及び処理因子）分散分析（Ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）及び両方比較検出のＬＳＤ検定を使用し、体重データの統計は、二要因（遺伝子型及び年齢）の反復測定分散分析を使用し、死亡率は、カプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ）を使用することにより統計された。他の測定データは、一元配置分散分析によって統計され、Ｐ＜０．０５では、統計的に有意差があると認められた。
（３）具体的な検出方法は、以下の通りである。
ア．行動テストによる運動機能の調査
マウスの運動機能は、回転棒実験及び３つの仕様のバランスビーム実験により評価され、バランスビームを通過する時間が短く、落ち潜伏期間が長いほど、マウスの協調運動能力が強くなることを証明した。
[0068]スロープバランスビーム実験：長さ１００ｃｍ及び幅１１ｍｍの四角形バランスビームを使用し、水平な地面に対して４５度の角度で配置した。バランスビームの末端にブラックボックス（１２×１２×１２ｃｍ）を置き、開始プラットフォームが明るいライトで照らされた。動物がビームから落ちないようにバランスビームの下にクッションを配置しバッファーを提供した。テストの１時間前に、それぞれブラックボックスから１／８、１／４、全長の距離でビームを３回横切るようにマウスを訓練した。訓練中、マウスの動きが止まると、長いピンセットを使用して尾を軽く押し、動きを促した。訓練後、マウスは邪魔されていない環境で少なくとも１時間休憩した。正式な実験を開始し、各マウスがバランスビームを横切る最大時間は最大６０秒であり、移動時間が６０秒を超えると、６０秒として記録された。
高空走行バランスビーム（１１ｍｍ）実験一：長さ８０ｃｍ及び直径１１ｍｍの丸状バランスビームを使用し、地上から約５０ｃｍの高さに設置した。以下の手順は、スロープバランスビーム実験と同じである。
高空走行バランスビーム（５ｍｍ）実験二：長さ８０ｃｍ及び幅５ｍｍの正方形バランスビームを使用し、地面から約５０ｃｍの高さに設置した。以下の手順は、スロープバランスビーム実験と同じである。
[0069]回転棒実験：マウス疲労回転棒器具の最大時間は５分間に設定され、加速度は４ｒｐｍ〜４０ｒｐｍに設定され、マウスを回転中の回転棒器具に置き、タイミングを開始し、マウスが棒に留まっている時間を落ち潜伏期間として記録し、それにより協調運動能力が表現された。回転棒実験の前日に、各マウスを５分間訓練し、訓練後にケージに休憩させた。翌日、正式な実験が始まり、マウスがターンテーブルに置かれて３ラウンドの実験を行い、毎回実験が終了後に３０分間休憩し、次のラウンドの実験を行った。結果は、３ラウンドの実験の平均値を統計した。
ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群、ＷＴ被験化合物群、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群、ＨＤ被験化合物群の被験マウスの、４つの運動機能テストにおけるパフォーマンスを統計し、実験結果を以下の表２〜表５に示した。
[0072]以上の表２〜表４のバランスビーム実験結果より分かるように、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ対照群のマウスと比較し、１２週目に、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅマウスは運動失調症状を示し、１８週目では、１２週目と比較しては、ＨＤマウスはバランスビームにある時間が同等であり、２４週目にＨＤマウスの運動機能は急激に悪化し、１２週目から２４週目までに、ＨＤマウスがバランスビームを横切る時間は徐々に長くなり、これは、これらのＮ１７１−８２Ｑ ＨＤマウスは典型的な進行性運動失調を示す。
ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも、ＨＤ被験化合物群は、運動能力に優れた改善効果を示した。３つの仕様のバランスビーム実験結果より分かるように、１２週目、１８週目、２４週目という３つの時点の全ての実験は、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも、ＨＤ被験化合物群がバランスビームを横切るのに要した時間は、いずれも顕著に短縮され（Ｐ＜０．０５）、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群の時間に相当した。
[0073]表５の回転棒器具の実験結果より分かるように、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群は、１２週目に有意なジスキネジアを示さず、１８週目に運動失調を示すが、有意差はなかったが、２４週目に運動能力が有意に低下した（Ｐ＜０．０５）。ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも、ＨＤ被験化合物群は、運動能力に優れた改善効果を示した。１２週目、１８週目、２４週目という３つの時点の全ての実験では、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも、ＨＤ被験化合物群マウスは、落ち潜伏期間がいずれも有意に延長し（Ｐ＜０．０５）、２４週目の実験結果では、ＨＤ投与群の落ち潜伏期間はＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスに匹敵した。
バランスビーム実験及び回転棒器具実験は、本発明の実施例で調製された被験化合物は、ＨＤモデルマウスにおけるジスキネジアをよく改善する作用を示すことを証明した。
[0074]イ．体重及び生存率の研究
すべてのマウスは体重が毎週１回測定された。毎日、マウスの生存状況をモニタリングし、死亡状況を記録し、生存率を統計した。マウスをひっくり返して正常な位置に戻せず、３０秒軽く刺激した後に運動を開始すると、生命の終わりとも認められる。
ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群では、マウス全体の死亡開始時間が早くなり、マウスの約７月齢（２１０日間）で、１１匹のうちの６匹が死亡し、死亡率が５４．５％である。ＨＤ投与群では、３匹のマウスのみは死亡し、死亡率は３０％である。これにより、本発明の化合物は、ＨＤマウスの発症時間を遅延させることができることを示した。
[0075]ウ．生体内のＭＲＩスキャン及び脳容積測定
ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群、ＷＴ被験化合物群、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びＨＤ被験化合物群については、２４週間投与し、各群あたり４匹のマウスを取り、生体内のＭＲＩスキャン及び脳容積測定を行った。９．４Ｔ核磁気共鳴画像装置を使用し、３軸勾配及び動物イメージングプローブを配置した。１％イソフルランでマウスを麻酔し、呼吸をモニタリングし、スキャン全体で恒温を保持した。３次元Ｔ２加重高速スピンエコーシーケンス技術を利用して画像を取得し、該技術での画像の解像度及びコントラスは、マウスの大脳及びサブ構造のボリュームを自動的に表した。そのパラメータは、以下の通りである。即ち、エコー時間（ＴＥ）／繰り返し時間（ＴＲ）は１／４４０／７００ｍｓであり、分解能は、１／４０．１×０．１×０．１ｍｍであり、エコートレイン長は、１／４４であり、平均数は、１／４２であり、フリップ角度は、１／4408である。該装置は、大変形微分同相写像（Ｌａｒｇｅ Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｄｉｆｆｅｏｍｏｒｐｈｉｃ Ｍｅｔｒｉｃ Ｍａｐｐｉｎｇ，ＬＤＤＭＭ）をエンコードして実行し、高強度及び標準化の画像を取得できる強力なｌｉｎｕｘクラスターが含まれている。これらの変換は、画像間の形態的差異をエンコードし、変形形態計測（Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ＤＢＭ）に基づいて分析し、脳容積の局所的な変化を検出できる。全脳（Ｂｒａｉｎ）、線条体（Ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ）及び大脳皮質（ＣａｕｄａｔｅＰｕｔａｍｅｎ）の容積を分析した。
[0076]ＭＲＩスキャン技術を使用し、実験対象とテンプレート画像との形態的差異を分析し、ＬＤＤＭＭ法によりマウスの脳組織構造を計算、分析及び統計した。実験結果は、表６に示され、ここで、実施例１に係る被験化合物の脳容積、線条体容積及び大脳皮質容積の統計結果は図３に示し、図３（Ａ）は、全脳容積の統計結果であり、図３（Ｂ）は、線条体容積の統計結果であり、図３（Ｃ）は、大脳皮質容積の統計結果である。
[0077]以上の表６よりわかるように、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅマウスと比較して、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅマウスは、全脳領域、線条体及び大脳皮質の有意な萎縮を示した。ＨＤマウスに本発明の実施例で調製された被験化合物１〜５（５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を投与した後、大脳全体、大脳皮質及び線条体の萎縮は、有意に軽減された（Ｐ＜０．０５）。本発明の被験化合物は、ＨＤマウスの脳萎縮を阻害することができ、２４週間投与した後、ＨＤ被験化合物群の大脳全体、大脳皮質及び線条体の容積は、正常なＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅマウスと同等である。
エ．ＤＡＲＰＰ ３２ タンパク質レベルの検出
ドーパミン及びｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ、ＤＡＲＰＰ−３２）は、分子量が３２ｋＤａであり、ドーパミンシグナル伝達カスケードの基本コンポーネントである。ＨＤの病理学的特徴は、線条体でのＭＳＮｓの大量喪失であり、ＭＳＮｓは高レベルのＤＡＲＰＰ３２を発現できるため、ＤＡＲＰＰ３２は、ＨＤモデルの神経損傷および神経機能障害のマーカーとして使用できる。各実験群のマウスは、行動学的評価が完了した後、投与後２５週目までに、各群あたり３匹のマウスを取り、海馬組織、線条体、大脳皮質組織を分離し、線条体組織の総タンパク質を抽出し、ウエスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によりＤＡＲＰＰ ３２のタンパク質レベルを検出した。
[0078]線条体組織中の総タンパク質の抽出方法は、線条体組織ブロッキングをライセート１００μＬ（ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ１０ｍＬ、プロテアーゼ阻害剤１００μＬ、ホスファターゼ阻害剤１００μＬ）に入れ、氷上に置いて３０ｍｉｎ分解し、超音波細胞破砕機で細胞を破砕し、４℃、1400０ｒｐｍで２０ｍｉｎ遠心した。上清を分取り、新しい遠心用チューブ（１．５ｍＬ）に移し、タンパク質を抽出し、ウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）法によりＤＡＲＰＰ ３２のタンパク質レベルを検出した。
Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇによるＤＡＲＰＰ３２のレベルの検出結果は、表７に示し、ここで、実施例１に係る被験化合物のＤＡＲＰＰ３２電気泳動パターン及びＤＡＲＰＰ ３２／β−ａｃｔｉｏｎのタンパク質レベルの相対強度は、図４に示し、図４（Ａ）は、ＤＡＲＰＰ３２電気泳動パターンであり、図４（Ｂ）は、ＤＡＲＰＰ ３２／β−ａｃｔｉｏｎのタンパク質レベルの相対強度の統計グラフである。
[0079]表７より分かるように、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群の線条体におけるＤＡＲＰＰ−３２のレベルは有意に低減し、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも、ＨＤ被験化合物群（実施例１〜５，５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）によるマウスの線条体におけるＤＡＲＰＰ−３２のレベルは、いずれも有意に向上した。
上記の実験結果は、ＨＤマウスの線条体において、ＤＡＲＰＰ−３２のレベルは、有意に低減し（Ｐ＜０．０５）、ＨＤマウスの線条体に神経障害及び神経機能障害があることを示し、ＨＤ被験化合物群のＤＡＲＰＰ−３２のレベルは、ＨＤ Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも有意に向上し、本発明の実施例で調製された被験化合物は、ＤＡＲＰＰ３２の損失を効果的に阻害し、さらに、神経損傷および神経機能障害を効果的に治療できることを示した。
[0080]オ．免疫組織化学法によるマウス大脳皮質中のｍＨｔｔタンパク質凝集体の観察
各実験群のマウスは、行動学的評価が完了した後、投与後２５週目までに、各群あたり３匹のマウスを取り、ＤＡＲＰＰ ３２のタンパク質レベルを検出するためのマウスから分離した右脳を４％パラホルムアルデヒドで２４ｈ固定し、固定された脳組織をさらに３０％スクロース溶液に入れてその底に沈んだ後、クライオスタットで厚さ３５μｍの冠状断スライスを切り出し、ＤＰＢＳに保存した。保存された脳スライスをＰＢＳで１回濯ぎ、山羊血清１ｍＬ＋ＰＢＳ ９ｍＬ＋１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００でブロッキングし、常温でシェーカー上にセットして２〜３ｈブロッキングさせた。ブロッキング完了後、ＰＢＳで毎回５ｍｉｎ、３回濯ぎ、小さなブラシで脳スライスを取り出し、一次抗体（ａｎｔｉ−Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ、ｃｌｏｎｅ ｍＥＭ４８、１：２５、ｍｏｕｓｅ、一次抗体がブロッキング溶液で調製される）が添加された２４ウェルプレートに入れてインキュベートし、−４℃の冷室シェーカーに一晩置いた。ＰＢＳで洗浄した後、二次抗体を加えた２４ウェルプレート（５５５、ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ）に入れて洗浄し、室温でシェーカーにセットして２ｈインキュベートした。ＰＢＳで洗浄された後、ＤＡＰＩ（ＰＢＳで調製され、１：1000０）８００μＬを含有する２４ウェルプレートに入れて染色し、室温で１０ｍｉｎ振盪した。さらに、脳スライスを取り出し、ＰＢＳ ８００μＬを含有する２４ウェルプレートに入れて１回洗浄し、室温で１０分間振盪した。スライドガラスを実験台に置き、正面を上にして、そのスライドガラスにＰＢＳを滴下し、脳スライスをＰＢＳに広げた。自然乾燥後、ＥＭ４８抗体（ａｎｔｉ−Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）でｍＨｔｔタンパク質を免疫蛍光染色法により染色し、写真を撮って観察した。
[0081]脳組織の免疫蛍光染色後、右大脳皮質の６つの視野にあるｍＨｔｔタンパク質が凝集した細胞をカウントし、平均値を採取して分析統計した。大脳皮質にｍＨｔｔタンパク質の凝集を伴う平均細胞数の統計結果を表８に示した。ここで、被験化合物による実施例１のＥＭ４８抗体で免疫染色された大脳皮質の代表的な画像を図５に示し、スケールバー（Ｓｃａｌｅ ｂａｒｓ）は５０μｍであり、ここで、淡い色の点は、ｍＨｔｔタンパク質凝集を伴う細胞である。
表８の実験結果は、ＨＤマウスの大脳皮質には明らかなｍＨｔｔタンパク質凝集を有し、本発明の被験化合物は、ＨＤマウスの大脳皮質におけるｍＨｔｔタンパク質の凝集を有意に低減させることができることを示した（＊Ｐ＜０．０５）。
[0082]（４）実験結論：
ア．本発明の被験化合物は、行動テストにおいてＨＤマウスの運動機能障碍を治療する優れた特性を示し、ＨＤマウスの協調運動能力を顕著に向上させ、１２週目、１８週目、２４週目の３つの時点で各ＨＤ被験化合物群のマウスが３つの仕様のバランスビーム実験においてバランスビームを横切する時間は、いずれもＶｅｈｉｃｌｅで処理されたＨＤマウスと同等であり、２４週間投与する回転棒法実験では、投与群のＨＤマウスがの落ち潜伏期間が明らかに延長し、各ＨＤ被験化合物群のマウスの落ち潜伏期間は、ＷＴ Ｖｅｈｉｃｌｅ群のマウスに匹敵した。
イ．本発明の被験化合物は、ＨＤマウスの発症時間を遅延させ、ＨＤマウスの発症潜伏期間を延長させることができる。
ウ．本発明の被験化合物は、ＨＤマウスの大脳全体、大脳皮質及び線条体の萎縮を多く軽減させた。
エ．本発明の被験化合物は、ＨＤマウス線条体におけるＤＡＲＰＰ３２の喪失を阻止し、線条体におけるＤＡＲＰＰ３２のレベルを保持し、ＨＤマウスの線条体におけるＭＳＮｓの機能を改善することができる。
オ．本発明の被験化合物は、ＨＤマウスの大脳皮質におけるｍＨｔｔタンパク質の凝集体を減少させ、ニューロンの損傷を軽減させた。
本実験は、本発明の被験化合物は有意な神経保護効果を有し、神経系疾患の治療に使用できることを証明した。
[0083]実施例２４：本発明の化合物の永久的な脳虚血性損傷を有するラットに対する保護作用
（１）実験方法：西安交通大学医学部実験動物センターから提供されたＳＤラット（雄性、２２０〜２５０ｇ程度）。各群あたり１４匹をランダムに群分けた。偽手術（Ｓｈａｍ）群、モデル（Ｍｏｄｅｌ）群、陽性対照エダラボン（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ）群及び被験化合物群（１〜５）に分けた。手術前の１２時間で動物を絶食させ、自由に飲水させ、中大脳動脈を塞栓糸で閉塞させるモデル構築方法によりモデルを構築した。ラットを麻酔した後に木板に固定し、近位端に総頸動脈を結紮し、遠位端に外頸動脈を結紮し、頭蓋内主幹動脈を留めた。内頸動脈の分岐部で予め結紮糸を残し、脳動脈瘤クリップで内頸動脈の遠位端を一時的に閉じ、総頸動脈の分岐部に小さな切口を切り出し、長さ５ｃｍ且つ頂端が直径０．３ｍｍの球状に焼成された３−０ナイロンワイヤーを挿入し、脳動脈瘤クリップを緩め、塞栓糸を１８〜２０ｍｍゆっくりと押し込み、抵抗感がある時に塞栓糸の前進を停止し、この時、ナイロンワイヤーが中動脈に入り血流を遮断し、虚血が始まり、皮膚を縫合した。偽手術群では、塞栓糸が挿入されていない以外は、残りの手順は上記と同じである。
虚血後０ｈ、３ｈ、６ｈ及び１２ｈごとに１回投与し、その後連続７日間、１日１回投与した。被験化合物を１％ＣＭＣ−Ｎａ溶液で４ｍｇ／ｍＬの溶液として調製し、胃内強制投与し、エダラボン群では用量０．０７８ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
ア．虚血後のマウスの活動を注意深く観察し、それらの死亡状況を記録し、マウス虚血後の６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄの死亡率を統計した。
[0084]イ．ラットの尾を地面から約１フィート離して持ち上げ、両前肢の状態を観察し、ラットを平らな地面に置き、両肩を押して両側に抵抗力の違いがあるかどうかを観察し、ラットを地面に置き、その歩行を観察した。５級４点のスコアリング法（０〜４点）を利用し、スコアが高いほど、神経行動学的損傷は深刻であることを示した。
０点：行動は完全に正常である。
１点：マウスの尾を地面から持ち上げ、手術の反対側の前肢が内部回転し、内旋した。
２点：ラットを地面に置き、手で両側を圧迫して抵抗力を調査し、手術の反対側の抵抗力が低下した。
３点：ラットを地面に置き、その歩行を観察し、手術の反対側を囲んで回転した。
４点：損傷は極に重篤であり、自主な行動ができない。
ウ．虚血の７日後の脳梗塞体積パーセント：ＴＴＣ染色による梗塞サイズを観察した。
各群のラットは、２４ｈ時間再灌流後に脊髄脱臼によって犠牲にされ、脳組織をすぐに剥がし、−２０℃の冷蔵庫に入れ、適切な硬さまで凍結し、嗅球、小脳、下部脳幹を除去し、１ｍｍの間隔で連続的に合計５個の冠状断スライスを切り出し、０．５％トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）リン酸塩バッファー（ｐＨ＝７．４）に入れ、３７℃のインキュベーターにて暗所で１５ｍｉｎインキュベートし、その後、パラホルムアルデヒドにセットして固定して（固定時間は２４ｈ以内が好ましい）観察し、正常な脳組織はバラ色を呈し、梗塞脳組織は蒼白色を呈した。写真を撮った後、スライスをスキャナーにスキャンして画像を保存した。Ｉｍａｇｅ Ｊ処理ソフトウェアを使用し、脳梗塞面積及びスライスの総面積を計算した。
脳梗塞容積（％）＝（手術の対側半球の容積−手術側の半球の非梗塞部分の容積）／手術の対側半球の容積×１００％
[0085]（２）データの統計及び分析：ＳＰＳＳ１８．０統計ソフトウェアを使用し、統計学的検定を行い、各群データは、平均値±標準偏差（ｘ±ＳＥＭ）として表し、複数群の平均値の比較は、一元配置分散分析及び多重比較検定を利用し、行動スコアリングデータは、順位和検定を利用し、死亡率は、カプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ）法により統計された。Ｐ＜０．０５では、統計的差異があることを認められた。
（３）実験結果
ア．神経行動学スコアは、虚血の６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄの各時点で評価され、被験化合物が永久性脳虚血ラットの神経行動学に与える影響を評価し、実験結果は、以下の表９に示した。
[0086]表９より分かるように、すべての時点で、Ｍｏｄｅｌ群及びＳｈａｍ群はいずれも有意差を示し、モデリング構築に成功したことを示した。虚血後の０〜３日目に、モデル群では、行動症状が次第に悪化する傾向があり、その後緩和した。陽性対照エダラボン群では、７日目のみに差を示した。Ｍｏｄｅｌ群では、３日目及び７日目の神経行動スコアは、それぞれ３±０．３８及び２．５±０．３３であり、実施例１〜５（２０ｍｇ／ｋｇ）に係る被験化合物の投与後の３日目及び７日目に神経行動スコアはそれぞれ１．８７±０．３３〜２．２３±０．３６及び１．０１±０．２７〜１．２１±０．２２であるため、被験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）群の投与後の３日目及び７日目の神経行動スコアは、いずれもモデル群（Ｐ＜０．０５）よりも有意に低くなり、本実験により、本発明の被験化合物はラットの神経的行動症状を効果的に軽減できることを証明した。
イ．ラットから脳を取り出し、ＴＴＣで染色し、正常な脳組織はバラ色を呈し、梗塞脳組織は白色を呈した。各群の脳梗塞容積％の統計結果は、表１０に示した。偽手術群（Ｓｈａｍ）、モデル群（Ｍｏｄｅｌ）、対照群（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ）及びそれらの１群の被験化合物群（実施例１に係る化合物）の脳組織のＴＴＣ染色実験結果は、図６に示した。
表１０より分かるように、Ｍｏｄｅｌ群では、脳梗塞容積パーセントは４４．４％±６．３１％であり、モデリング構築に成功したことを示した。実施例１〜５で調製された被験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）群は、脳梗塞容積を低減させることができ、脳梗塞容積パーセントは、１９．５８％±９．５６％〜２１．３３％±７．６８％であるため、本実験の結果は、実施例１〜５の被験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）が脳梗塞容積を有意に低減させることができる（Ｐ＜０．０５）ことを証明した。
[0088]（４）実験結論：
本実験は、被験化合物が永久的な脳虚血性損傷に対して保護作用を有し、ラットの行動症状を軽減し、脳梗塞容積を低減させることができることを証明した。
上記の実験結果に基づいて、本発明の化合物は、神経系退行性病変及び中枢性脳損傷に対して保護及び治療効果を有する。
[0089]以上、本発明の好ましい実施形態にすぎず、当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改良および修飾を加えることができ、これらの改良及び修飾でも本発明の保護範囲に含まれることを理解すべきである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである、ことを特徴とする神経系疾患を治療するための化合物：
    （ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７から選ばれ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれ、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれ、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４である）。
  2. 前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ及び−ＯＣＨ３から選ばれる、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物：
    （ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれ
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である）。
  7. 式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物：
    の１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  9. さらに、薬学的に許容されるアジュバント及び／又は他の神経系疾患治療薬を含み、前記他の神経系疾患治療薬は、ハンチントン病を治療するための薬物、パーキンソン病を治療するための薬物、うつ病を治療するための薬物、運動失調を治療するための薬物、脳卒中を治療するための薬物、中枢神経系損傷疾患を治療するための薬物、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬物、及び多発性硬化症を治療するための薬物を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及び請求項８〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の、神経系疾患を予防又は治療するための薬物の調製における用途。
  11. 前記神経系疾患は、ニューロン損傷、ニューロン変性、脳萎縮関連疾患または障害、中枢神経系損傷、脳卒中、うつ病状、不安神経症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、自閉症、ハンチントン病、ライター症候群、癲癇症、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、末梢神経障害を含む、ことを特徴とする請求項１０に記載の用途。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及び請求項８〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の、ＴｒｋＢ受容体を活性化するための薬物の調製における用途。
  13. 必要とする対象または試料に有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項８〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＴｒｋＢ受容体を活性化するための方法。
  14. 必要とする対象に治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項８〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経系疾患を予防、治療又は軽減するための方法。
  15. 前記神経系疾患は、ニューロン損傷、ニューロン変性、脳萎縮関連疾患または障害、中枢神経系損傷、脳卒中、うつ病状、不安神経症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、自閉症、ハンチントン病、ライター症候群、癲癇症、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、末梢神経障害を含む、請求項１４に記載の方法。
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