KR20120107030A - 페닐고리 치환 커큐민 유도체와 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 페닐고리 치환 커큐민(curcumin) 유도체 및 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 유도체는 혈뇌장벽 투과성이 커큐민 보다 더 우수하고, 베타-아밀로이드(β-amyloid)(1-42) 응집체에 대하여 우수한 결합친화력을 가지며, 생쥐에서 적절한 뇌섭취도 및 약동학을 가진다. 따라서, 본 발명의 유도체는 치매의 예방 및 치료용으로 이용될 수 있으며, 방사성동위원소로 표지된 본 발명의 유도체는 치매 진단용도로 사용될 수 있다. 이외에도 커큐민 유도체들의 형광성으로 인하여 조직 및 시료 등의 진단용도로 사용될 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 페닐고리 치환 커큐민 유도체 및 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
현대 의학의 발전으로 전세계 노인인구가 증가하고 있으며 노인성 질병인 치매환자의 수도 급격히 증가하고 있다. 현재 치매 인구수는 3천 6백만명으로 추산되며 20년 마다 2배로 증가하고 있다(Prince M, Jackson J. World Alzheimer Report. London, England: Alzheimer's Disease International; 2009). 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태로서, 그 발병 원인은 아직 명확히 알려지지는 않았으나, 환자들의 사후 뇌조직을 분석한 결과, 신경세포 사이에 베타-아밀로이드 펩타이드로 구성된 아밀로이드 플라크 (amyloid plaques)와 신경세포 내의 과인산화된 타우 단백질 필라멘트에 의하여 형성된 신경섬유덩어리 (neurofibrillary tangles)의 축적이 보고되었다(Ginsberg SD, Schmidt ML, Crino PB, Eberwine JH, Lee VMY, Trojanowski JQ. Molecular pathology of Alzheimer's disease and related disorders. Cerebral cortex: neurodegenerative and age-related changes in structure and function of cerebral cortex; Kluwer Academic/Plenum: New York, 1999: pp 603-654; Lee VM, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies: human disease and transgenic mouse models. Neuron 1999;24:507-510; Selkoe DJ. The origins of Alzheimer disease: a is for amyloid. JAMA 2000;283:1615-1617).
치매의 진단을 위한 화합물들은 아밀로이드 플라크 또는 신경섬유덩어리의 영상을 얻기 위하여 개발되었으며, 체외에서 아밀로이드 플라크와 신경섬유덩어리를 염색하는데 사용되는 염색 시약인 Congo red, Chrysamine G 및 thioflavin-T 에 근거를 둔 화합물들이 많다.
한편, 생강과(Zingiberaceae)에 속하는 식물로서 통상 심황(turmeric)으로 알려진 식물인 울금(=강황)[Curcuma longa (C. longa)]으로부터 얻거나 유도된 커큐민(curcumin), 디메톡시커큐민(demethoxycurcumin), 비스디메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin) 등 그 뿌리줄기(근경; rhizome) 및 뿌리줄기로부터 유래한 물질들은 항균, 상처치료, 혈중 지방저하(hypolipemic), 항염증, 항산화 및 항암(anti-carcinogenic) 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. 특히 커큐민의 항산화 효과(Satoskar RR, Shah SJ, Shenoy SG. Evaluation of anti-inflammatory properties of curcumin (diferluoymethane) in patients with postoperative inflammation. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986; 24: 651-654; Lin JK, Shih CA. Inhibitory effect of curcumin on xanthine dehydrogenase/oxidase induced by phorbol-12-myristate-13acetate in NIH3T3 cells. Carcinogenesis 1994;15:1717-1721), 항염증 효과(Huang MT, Newmark HL, Frenkel K. Inhibitory effects of curcumin on tumorigenesis in mice. J Cell Biochem 1997; 27: 26-34; Chan MM, Huang HI, Fenton MR, Fong D. In vivo inhibition of nitric oxide synthase gene expression by curcumin, a cancer preventive natural product with anti-Inflammatory properties. Biochem Pharmacol 1998;55:1955-1962) 및 강한 항암 효과(Huang MT, Smart RC, Wong CQ, Conney AH. Inhibitory effect of curcumin, chlorogenic acid, caffeic acid, and ferulic acid on tumor promotion in mouse skin by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Cancer Res 1988; 48: 5941-5946; Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, Chen GS, Chen TM, Chen CA, Lai MK, Pu YS, Pan MH, Wang YJ, Tsai CC, Hsieh CY. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001;21:2895-2900)는 많은 논문에 보고되어 있다.
또한 커큐민(curcumin)은 인도인의 주식인 커리의 주성분으로, 70-79세 사이의 노인 중 알츠하이머병의 발병률은 인도인이 미국인에 비하여 4.4배 낮은 것으로 알려져 있다(참고문헌: Arch. Neurol. 2000;57:824-830). 이 통계는 커큐민이 알츠하이머병의 예방 및 치료효과에 연관성이 있음을 시사한다. 실제로 최근의 문헌에 의하면 커큐민을 베타-아밀로이드 플라크가 축적된 유전자도입(transgenic) 생쥐에 경동맥 주사하고 1시간 후에 뇌를 적출하여 얼린 후 12 ㎛ 두께로 자른 절편을 FITC 필터를 사용하여 형광을 측정한 결과, 커큐민이 혈뇌장벽을 통과하여 베타-아밀로이드 플라크에 결합하였으며, 유전자도입 생쥐에 커큐민을 먹였을 때 아밀로이드 양과 플라크 비중이 감소하였다(참고문헌: J. Biol. Chem. 2005;280:5892-5901). 또한 커큐민의 낮은 독성으로 인한 안전성도 보고되어 있다 (참고문헌: J. Neurosci. 2001;21:8370-8377)). 암 환자를 대상으로 하는 임상시험에서는 하루 2-8 g의 커큐민 용량에서도 이상반응이 보고되지 않았다(Anticancer Res. 2001;21:2895-2900). 커큐민 또는 이의 유도체 및 울금 추출물을 사용하여 생쥐에서 수동회피검사 또는 Y-미로검사를 수행함으로써 이들의 치매 예방 및 치료 효과를 예측하기 위한 연구가 수행된 바 있다(참고문헌: 특허출원 제 2001-0013726호 및 제 2001-0023065호). 또한 히드라지노커큐민 등 신규한 커큐민 유도체를 항혈관신생 활성 연구에 사용한 바 있다(참고문헌: 특허등록 제 10-0604696호). 방사성동위원소로 표지된 커큐민 유도체로는 [18F]플루오로프로필커큐민을 치매 진단 용도로 개발한 바 있다(참고문헌: 특허등록 제 10-0719456호).
그러나 커큐민은 간과 소장벽에서 빠른 대사가 일어나므로 생체 이용율이 매우 낮고, 뇌까지 전달되기 어려워 항염증, 항암, 항산화, 치매 예방, 치료 또는 진단 등에 이용하는데 실질적인 어려움이 있다. 상기 문제점을 개선하기 위해 신규한 커큐민 유도체에 대한 개발 노력이 이어졌으나, 지금까지 개발된 유도체들은 여전히 종래의 문제점을 극복하는데 한계가 있을 뿐만 아니라, 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 결합친화력, 친지방성, 뇌 섭취도, 뇌 약동학 등이 낮다는 점에서 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 새로운 유도체의 개발이 여전히 요구되는 실정이다.
폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG) 기는 친지방성을 쉽게 조절할 수 있고 중성을 유지할 수 있어서 의약품의 약동학을 개선하는 효과를 가지고 있다고 알려져 있다(참고문헌: Adv. Drug Delivery Rev. 2002;54:459-476; Nat. Rev. Drug Discov. 2003;2:214-221; J. Med. Chem. 2007;50:2415-2423).
이에, 본 발명자들은 선행기술들의 화합물과 상이한 신규한 커큐민 유도체를 합성함으로써, 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 높은 체외 결합친화력, 적절한 친지방성, 생쥐에서 개선된 뇌 섭취도 및 뇌 약동학 등의 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 기존의 커큐민 보다 혈뇌장벽 투과성이 우수하여 치매 예방, 치료 또는 진단에 사용할 수 있는 신규한 페닐고리 치환 커큐민 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 커큐민 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 커큐민 유도체를 유효성분으로 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본원발명의 일 구체예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, 할로폴리에틸렌아미노, [11C]모노알킬아미노, [11C]디알킬아미노, [123I]아이오도알킬옥시, [124I]아이오도알킬옥시, [125I]아이오도알킬옥시, [131I]아이오도알킬옥시, [123I]아이오도폴리에틸렌옥시, [124I]아이오도폴리에틸렌옥시, [125I]아이오도폴리에틸렌옥시,
[131I]아이오도폴리에틸렌옥시, [18F]플루오로폴리에틸렌옥시, [18F]플루오로알킬옥시, 또는 [18F]플루오로폴리에틸렌아미노이고
여기서, 상기 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬, 또는 아이오도알킬이고, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고,
상기 알킬은 C1-C5 알킬이고,
단, R1 및 R4가 메톡시이고 R2가 OH인 경우에는 R3는 H, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, 할로폴리에틸렌아미노, [11C]모노알킬아미노, [11C]디알킬아미노, [123I]아이오도알킬옥시, [124I]아이오도알킬옥시, [125I]아이오도알킬옥시, [131I]아이오도알킬옥시, [123I]아이오도폴리에틸렌옥시, [124I]아이오도폴리에틸렌옥시, [125I]아이오도폴리에틸렌옥시,
[131I]아이오도폴리에틸렌옥시 [18F]플루오로폴리에틸렌옥시 또는, [18F]플루오로폴리에틸렌아미노이다.
본 발명의 명세서에 기재된 "할로폴리에틸렌옥시"는 -(OCH2CH2)nX 와 같은 구조로 정의할 수 있으며, 여기서 상기 n은 1 내지 5의 정수를 의미하는 것으로 해석하나, 상기에 의해 제한되는 것은 아니다. 방사성동위원소를 포함하는 폴리에틸렌옥시 구조의 경우에도 상기와 같은 방식으로 구조를 정의할 수 있다.
본 발명의 일 구체예는, 상기 화학식 1의 R1 및 R4가 알킬옥시이고, R2 는 알킬옥시이고, R3는 할로알킬옥시 또는 [18F]플루오로알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여기서, 상기 화합물은 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민, 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 또는 1-(4-(3-플루오로프로필)-7-(4'-메틸)커큐민일 수 있다.
본 발명의 일 구체예는, 상기 화학식 1의 R1 및 R4가 알킬옥시이고, R2 는 OH, 알킬옥시이고, R3는 할로폴리에틸렌옥시인 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여기서, 상기 화합물은 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민, 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)커큐민 또는 1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)커큐민일 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 예방, 치료 또는 진단용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 또는 피부패취로 제형화될 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 증상완화용 건강기능 식품을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 염증 완화용 건강기능 식품을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 구체예는 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.001 내지 50 중량%로 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 분말 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 500 mg/㎏의 양, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 방사성동위원소로 표지하여 진단 목적으로 사용될 때는 0.7 μg/kg이하의 양으로 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌실내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 뇌신경계 관련 불안증의 예방을 위한 건강 기능 식품을 제공한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 뇌신경계 관련 불안증의 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화학식 1의 화합물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 명세서에서 정의되는 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 본 발명에 따른 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서, 상기 화학식 1의 화합물 외에 첨가되는 성분에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 신규한 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 체외 결합친화력, 친지방성, 정상 생쥐에서의 뇌 섭취도 및 뇌에서의 약동학에서 우수한 결과를 보여 이들 유도체들이 치매 예방, 치료 또는 진단 용도로서 매우 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 방사성동위원소로 표지된 신규한 커큐민 유도체는 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET) 또는 단일광자방출단층촬영술 (Single Photon Emission Computed Tomography; SPECT)에 사용을 목적으로 하는 치매 진단용도로 사용될 수 있다. 커큐민은 천연의 형광성 색소로서 본 발명의 커큐민 유도체들은 이러한 형광성으로 인하여 조직 및 시료 등의 진단용도로 사용될 수 있다.
도 1은 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민의 농도 대 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 특이결합(specific binding) 커브를 나타낸 것이다.
도 2는 알츠하이머병 모델(Tg APP/PS-1) 생쥐 뇌 절편에 존재하는 베타-아밀로이드 플라크를 염색한 것으로서, A는 티오플라빈-S로 염색한 사진이고(x12.5) B는 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민으로 염색한 사진이다(x12.5).
도 2는 알츠하이머병 모델(Tg APP/PS-1) 생쥐 뇌 절편에 존재하는 베타-아밀로이드 플라크를 염색한 것으로서, A는 티오플라빈-S로 염색한 사진이고(x12.5) B는 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민으로 염색한 사진이다(x12.5).
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 1-(4-(2-
플루오로에틸
)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
<
실시예
1-1> (1E,4Z)-1-(3,4-
디메톡시페닐
)-5-
히드록시헥사
-1,4-
디엔
-3-온의 합성
2,4-펜탄디온 (1 g, 6.00 mmol)과 B2O3 (733 mg, 10.54 mmol)를 에틸 아세테이트 (5 mL)에 녹인 후 80 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이 반응액에 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해한 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1 g, 6.00 mmol)와 (n-BuO)3B (0.46 mL, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 30분 동안 반응한 후, n-부틸아민 (0.23 mL, 2.28 mmol)을 천천히 넣고 100 ℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후 반응액을 50 ℃로 식힌 다음, 1 N HCl (4.5 mL)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 에탄올로 재결정하여 노란색 고체의 (1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 (684.4 mg, 46.0%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 5.64 (s, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H); MS (EI) m/z 248 (M+); HRMS calcd for C14H16O4, 248.1049; found, 248.1049.
<
실시예
1-2> 4-(2-
플루오로에틸
)바닐린의 합성
바닐린 (200 mg, 1.31 mmol)과 K2CO3 (272.4 mg, 1.97 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL)에 녹인 후, 2-플루오로에틸토실레이트 (430.3 mg, 1.97 mmol)을 넣고, 110 ℃에서 90분 동안 반응하였다. 반응액을 에틸 아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물 (흰색 고체, 184.2 mg, 70.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 4.36 (dt, J = 27.0 and 4.5 Hz, 2H), 4.82 (dt, J = 47.5 and 4.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 9,87 (s, 1H); MS (EI) m/z 198 (M+); HRMS calcd for C10H11FO3, 198.0692; found, 198.0694.
<
실시예
1-3> 1-(4-(2-
플루오로에틸
)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
상기 실시예 1-1에서 제조된 (1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 (50 mg, 0.2 mmol)과 B2O3 (14.2 mg, 0.2 mmol)를 에틸 아세테이트 (1.8 mL)에 용해한 후 80 ℃에서 30분 동안 반응하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL)에 녹인 상기 실시예 1-2에서 제조된 4-(2-플루오로에틸)바닐린 (40.5 mg, 0.2 mmol)과 (n-BuO)3B (60 μL, 0.21 mmol)를 상기 반응액에 넣고 80 ℃에서 30분 동안 반응하였다. 그 다음 피페리딘 (10 μL, 0.09 mmol)을 넣고, 80 ℃에서 30분 동안 더 반응하였다. 반응 종료 후에 반응액의 온도를 50 ℃로 낮추고 0.4 N HCl (0.8 mL)을 넣고 30분 동안 반응하였다. 에틸 아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물(노란색 고체, 30 mg, 34.8%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.92 (s, 9H), 4.31 (dt, J = 27.0 and 4.5 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 48.0 and 8.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.49 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H); MS (EI) m/z 428 (M+); HRMS calcd for C24H25FO6, 428.1635; found, 428.1649.
실시예
2: 1-(4-(2-[
18
F]
플루오로에틸
)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
<
실시예
2-1> 4-(2-하이드록시에틸)바닐린의 합성
바닐린 (300 mg, 1.97 mmol)과 K2CO3 (408 mg, 2.95 mmol)를 DMF (18 mL)에 녹인 후, 2-브로모에탄올 (0.27 mL, 3.94 mmol)을 넣고, 150 ℃에서 20시간 동안 반응하였다. 반응액에 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 반응액을 에틸 디클로로메탄과 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물 (흰색 고체, 199.0 mg, 51.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 4.02 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); MS (EI) m/z 196 (M+); HRMS calcd for C10H12O4, 196.0735; found, 196.0734.
<
실시예
2-2> 4-(2-(4-
니트로벤젠설포닐
)에틸)바닐린, 4-(2-(4-
톨루엔설포닐
)에틸)바닐린, 4-(2-(
메탄설포닐
)에틸)바닐린의 합성
상기 실시예 2-1에서 제조된 4-(2-하이드록시에틸)바닐린 (100 mg, 0.51 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 녹인 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol)을 0 ℃에서 천천히 넣은 후 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 (168 mg, 0.76 mmol)를 넣고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응액을 디클로로메탄과 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물 (노란색 고체, 185.6 mg, 95.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.86 (s, 1H); MS (EI) m/z 381 (M+); HRMS calcd for C16H15NO8S, 381.0511; found, 381.0518.
상기 방법과 동일하게 수행하되, 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 대신에 4-톨루엔설포닐클로라이드를 사용하여 4-(2-(4-톨루엔설포닐)에틸)바닐린을 제조하였다.
상기 방법과 동일하게 수행하되, 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 대신에 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 4-(2-(메탄설포닐)에틸)바닐린을 제조하였다.
<
실시예
2-3> (3Z,5E)-4-히드록시-6-(4-(2-
히드록시에톡시
-3-
메톡시페닐
)
헥사
-3,5-
디엔
-2-온의 합성
3,4-디메톡시벤즈알데히드 대신 4-(2-히드록시에틸)바닐린을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 노락색 고체의 생성물 (63 mg, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ ?2.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (EI) m/z 278 (M+); HRMS calcd for C15H18O5, 278.1153; found, 278.1154.
<
실시예
2-4> 1-(4-(2-(4-
니트로벤젠설포닐
)에틸)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
(1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 대신 상기 실시예 2-3에서 합성된 (3Z,5E)-4-히드록시-6-(4-(2-히드록시에톡시-3-메톡시페닐)헥사-3,5-디엔-2-온을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 1-(4-(2-(히드록시에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 (48.7 mg, 47.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.48-6.53 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H); MS (FAB) m/z 427 (M+ + H); HRMS calcd for C24H27O7, 427.1712; found, 427.1714.
B2O3 (8.2 mg, 0.117 mmol)를 클로로메탄 (1 mL)에 용해한 1-(4-(2-(히드록시에틸)-7-(4'-메틸)커큐민에 넣고 80℃에서 30 분 동안 반응하였다. 이 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (24 μL, 0.18 mmol))을 천천히 넣은 후 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 (38.9 mg, 0.18 mmol)를 넣고 상온에서 5시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후 반응액에 0.4 N HCl (1 mL)을 넣고 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 노란색 고체의 1-(4-(2-(4-니트로벤젠설포닐)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 (28 mg, 38.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-7.08 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 612 (M+ + H); HRMS calcd for C30H30NO11S, 612.1540; found, 612.1539.
<
실시예
2-5> 1-(4-(2-[
18
F]
플루오로에틸
)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
18F 적당량에 nBu4NHCO3 (40% 수용액, 3.5 μL, 4.71 μmol)를 넣은 후에 90 ℃에서 CH3CN과 질소기체를 이용하여 물을 제거하였다. nBu4NHCO3 대신 nBu4NOH 또는 K2CO3/Kryptofix2,2,2를 사용할 수 있다. 생성된 nBu4N[18F]F를 CH3CN (200 μL)을 이용하여 실시예 2-2에서 제조된 4-(2-(4-니트로벤젠설포닐)에틸)바닐린 (2 mg, 5.24 μmol)이 담겨있는 바이알에 옮긴 후, 120 ℃에서 15분 동안 반응하였다. 반응이 끝나면 반응액에 (n-BuO)3B (10 μL, 37.1 μmol)와 에틸 아세테이트 (200 μL)를 넣고, 이 용액에 에틸 아세테이트 (200 μL)에 용해한 상기 실시예 1-1에서 합성한 (1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 (2.5 mg, 10.1 μmol), B2O3 (2 mg, 28.7 μmol)를 넣었다. 이 혼합액에 피페리딘 (1 μL, 10.1 μmol)을 넣고 120 ℃에서 20분 동안 반응하였다. 반응 후에 0.4 N HCl (300 μL)을 넣고 90 ℃에서 5분 동안 더 반응하였다. 반응액의 온도를 상온으로 낮추고, 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 처리한 후 용매를 제거하고 HPLC로 정제하였다. HPLC 용매는 트리플루오로아세트산(0.1%, 수용액)-아세토니트릴 45:55 혼합액을 사용하였고 분당 3.5 mL의 속도로 유출하였으며, UV 검출기 (254 nm)와 방사능 검출기를 동시에 사용하여 31 내지 32분에 방사성리간드의 유출을 확인하였다.
상기 방법과 동일하게 수행하되, 4-(2-(4-니트로벤젠설포닐)에틸)바닐린 대신 4-(2-(4-톨루엔설포닐)에틸)바닐린 또는 4-(2-(메탄설포닐)에틸)바닐린을 전구물질로 사용하여 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민을 제조하였다.
또 다른 합성법으로는 생성된 nBu4N[18F]F를 THF 또는 CH3CN (200 μL)에 용해한 후 실시예 2-4에서 합성한 1-(4-(2-(4-니트로벤젠설포닐)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 (2.0 mg, 3.27 μmol)이 담겨 있는 반응기에 옮긴 후 95 ℃에서 20분 동안 반응하였다. 반응이 종료된 후 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 처리한 후 용매를 제거하고 상기와 같이 HPLC로 정제하였다.
상기 방법과 동일하게 수행하되, 1-(4-(2-(4-니트로벤젠설포닐)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 대신 1-(4-(2-(4-톨루엔설포닐)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 또는 1-(4-(2-(메탄설포닐)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민을 전구물질을 사용하여 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민을 제조하였다.
실시예
3: 1-(4-(3-
플루오로프로필
)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
2-플루오로에틸토실레이트 대신 3-플루오로프로필토실레이트 (43.3 mg, 0.204 mmol)를 사용하여 4-(3-플루오로프로필)바닐린을 제조하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2와 동일한 방법으로 1-(4-(3-플루오로프로필)-7-(4'-메틸)커큐민(노란색 고체, 15.46 mg, 17.4%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (dt, J = 26.5 and 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 9H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 47.0 and 5.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 7.60 (d, J = 15.5 Hz, 2H); MS (EI) m/z 442 (M+); HRMS calcd for C25H27FO6, 442.1792; found, 442.1772.
실시예
4: 1-(4-(2-(2-
플루오로에톡시
)에틸)-7-(4'-
메틸
)
커큐민의
합성
2-플루오로에틸토실레이트 대신 4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)바닐린 (43.3 mg, 0.204 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민(노란색 고체, (15.46 mg, 17.4%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.85 (dt, J = 29.5 and 4.5 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 11H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (dt, J = 48.0 and 4.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 14.0 and 8.5 Hz, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 473 (M+ + H); HRMS calcd for C26H30FO7, 473.1976; found, 473.1973.
실시예
5: 1-(4-(2-(2-
플루오로에톡시
)에틸)
커큐민의
합성
<
실시예
5-1> 4-(2-(2-
히드록시에톡시
)에틸)바닐린의 합성
2-브로모에탄올 대신 2-(2-클로로에톡시)에탄올을 사용하여 실시예 2-3과 동일한 방법으로 생성물 (흰색 고체, 404.5 mg, 85.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); MS (EI) m/z 240 (M+); HRMS calcd for C12H16O, 240.0998; found, 240.0996.
<
실시예
5-2> 4-(2-(2-
메탄설포닐에톡시
)에틸)바닐린의 합성
4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)바닐린 (300 mg, 1.25 mmol)을 디클로로메탄 (8.5 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.49 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 mL, 1.50 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 반응하였다. 반응액을 디클로로메탄과 소금물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물 (흰색 고체, 376.5 mg, 94.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.86 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); MS (EI) m/z 318 (M+); HRMS calcd for C13H18O7S, 318.0773; found, 318.0796.
<
실시예
5-3> 4-(2-(2-
플루오로에톡시
)에틸)바닐린의 합성
4-(2-(2-메탄설포닐에톡시)에틸)바닐린 (306 mg, 0.94 mmol)을 CH3CN 또는 THF (16.8 mL)에 녹인 후, 세슘플루오라이드 (430 mg, 2.83 mmol)를 첨가한 후, 100 ?에서 17 시간 동안 반응하였다. 반응액을 에틸 아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물 (흰색 고체, 216.16 mg, 94.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.84 (dt, J = 29.5 and 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (dt, J = 47.5 and 4.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 9.85 (s, 1H); MS (EI) m/z 242 (M+); HRMS calcd for C12H15FO4, 242.0954; found, 242.0956.
<
실시예
5-4> (1E,4Z)-1-(4-히드록시-3-
메톡시페닐
)-5-
히드록시헥사
-1,4-
디엔
-3-온의 합성
3,4-디메톡시벤즈알데히드 대신 바닐린 (913 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로 (1E,4Z)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 (노란색 고체, 600 mg, 37%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3)?δ 2.15 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H); MS (EI) m/z 234 (M+); HRMS calcd for C13H14O4, 234.0892; found, 234.0891.
<
실시예
5-5> 1-(4-(2-(2-
플루오로에톡시
)에틸)
커큐민의
합성
4-(2-플루오로에틸)바닐린과 (1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 대신 상기 실시예 5-3과 5-4에서 합성된 4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)바닐린과 (1E,4Z)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3과 동일한 방법으로 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)커큐민 (노란색 고체, 15.46 mg, 17.4 %)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.77-3.86 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 8H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (dt, J = 55.0 and 6.5 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.46-6.50 (m, 2H), 6.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.56 (d, J = 15.5 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 459 (M+ + H); HRMS calcd for C25H28FO7, 459.1819; found, 459.1819.
실시예6
: 1-(4-(2-(2-(2-
플루오로에톡시
)
에톡시
)에틸)
커큐민의
합성
<
실시예
6-1> 4-(2-(2-(2-
히드록시에톡시
)
에톡시
)에틸)바닐린의 합성
2-브로모에탄올 대신 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에탄올을 사용하여 실시예 2-3과 동일한 방법으로 생성물 (노란색 액체, 376.34 mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.69-3.76 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 9.85 (s, 1H); MS (EI) m/z 284 (M+); HRMS calcd for C14H20O6, 284.1260; found, 284.1256.
<
실시예
6-2> 4-(2-(2-(2-
메탄설포닐에톡시
)
에톡시
)에틸)바닐린의 합성
4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)바닐린 대신 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)바닐린을 사용하여 실시예 5-2와 동일한 방법으로 생성물 (노란색 오일, 365.88 mg, 95.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.06 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 6H), 3.91-3.93 (m, 5H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 9.85 (s, 1H); MS (EI) m/z 362 (M+); HRMS calcd for C15H22O8S, 362.1035; found, 362.1038.
<
실시예
6-3> 4-(2-(2-(2-
플루오로에톡시
)
에톡시
)에틸)바닐린의 합성
4-(2-(2-메탄설포닐에톡시)에틸)바닐린 대신 4-(2-(2-(2-메탄설포닐에톡시)에톡시)에틸)바닐린을 사용하여 실시예 5-3과 동일한 방법으로 생성물(흰색 고체, 141.76 mg, 83.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.70-3.79 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (dt, J = 47.5 and 4.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 9.85 (s, 1H); MS (EI) m/z 286 (M+); HRMS calcd for C14H19FO5, 286.1216; found, 286.1219.
<
실시예
6-4> 1-(4-(2-(2-(2-
플루오로에톡시
)
에톡시
)에틸)
커큐민의
합성
4-(2-플루오로에틸)바닐린과 (1E,4Z)-1-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온 대신 상기 실시예 6-3과 5-4에서 합성된 4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)바닐린과 (1E,4Z)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-히드록시헥사-1,4-디엔-3-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3과 동일한 방법으로 1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)커큐민 (노란색 고체, 13.1 mg, 20.4%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.67-3.79 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 8H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (dt, J = 47.5 and 5.5 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.0 and 6.5 Hz, 2H), 6.90-7.17 (m, 6H), 7.59 (d, J = 15.5 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 503 (M+ + H); HRMS calcd for C27H32FO8, 503.2081; found, 503.2079.
실험예
1: 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한
페닐고리
치환
커큐민
유도체의 체외 결합친화력 측정
베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 페닐고리 치환 커큐민 유도체의 체외 결합친화력을 측정하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
실시예 1, 3내지 6에서 제조된 커큐민 유도체를 베타-아밀로이드(1-42) 응집체와 상온에서 15분 동안 잘 교반한 후, 방사성리간드인 1-[125I]아이오도-2,5-비스(3-하이드록시카르보닐-4-메톡시)스티릴벤젠([125I]IMSB)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응액을 GF/B (Whatman, 90 x 125 mm) 여과지를 통과한 후, 여과지를 10% 에탄올 3 ml로 두 번 세척하고 여과지에 흡착된 방사능을 계수하였다. 비특이 결합은 커큐민 유도체 대신에 Chrysamine G 를 사용하여 측정하였다. Ki 값은 GraphPad PRISM 소프트웨어를 사용하여 얻었다.
커큐민과 실시예에서 제조된 커큐민 유도체의 결합친화력을 하기 표 1에 나타내었다.
| 유도체 | Ki (nM) | |
| 대조군 | 커큐민 | 3.57 |
| 실시예 1 | 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 | 2.12 |
| 실시예 3 | 1-(4-(3-플루오로프로필)-7-(4'-메틸)커큐민 | 2.69 |
| 실시예 4 | 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 | 3.01 |
| 실시예 5 | 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)커큐민 | 4.65 |
| 실시예 6 | 1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)커큐민 | 4.44 |
상기 표 1에 개시된 바와 같이, 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 베타-아밀로이드 응집체에 대한 결합친화력이 매우 우수하였다. 특히 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물(도 1)은 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 높은 결합친화력을 가지는 것을 확인하였으며, 커큐민의 결합친화력 보다 우수하였다. 따라서 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 커큐민 보다 치매 예방 및 치료 효과가 클 것으로 예측된다. 실시예 5와 6의 화합물도 Ki값이 10 nM이하인바, 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 높은 결합친화력을 가지는 것을 확인하였다.
실험예
2:
페닐고리
치환
커큐민
유도체의
친지방성
측정
페닐고리 치환 커큐민 유도체의 친지방성을 측정하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
실시예 2에서 제조된, 방사성동위원소로 표지된 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민을 1-옥탄올과 물 혼합액에 섞은 후 상기 커큐민 유도체가 각각 1-옥탄올층과 물층에 분포한 정도를 방사능을 측정하여 확인하였다.
비교예로는 [125I]아이오도커큐민(비교예 1)과 [18F]플루오로프로필커큐민(비교예 2)을 사용하였으며 실험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 유도체 | log P | |
| 실시예 2 | 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 | 2.4 |
| 비교예 1 | [125I]아이오도커큐민 | 0.94 |
| 비교예 2 | [18F]플루오로프로필커큐민 | 1.84 |
상기 표 2에 개시된 바와 같이, 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민의 log P는 2.4로 나타났는바, 이는 종래에 친지방성이 측정된 커큐민 유도체보다 약 260%, 약 131%에 해당하는 친지방성을 나타내었다. 따라서, 본 명세서에 개시된 신규한 페닐고리 치환 커큐민 유도체들은 혈뇌장벽 투과성이 높아서 치매 환자의 뇌로 전달되는 효율이 매우 우수할 수 있으므로 치매 예방, 치료, 진단 등에 높은 효과를 예측할 수 있다.
실험예
3: 정상
생쥐에서의
뇌 섭취도 측정
페닐고리 치환 커큐민 유도체들의 뇌 섭취도를 측정하기 위해, 방사성동위원소로 표지된 페닐고리 치환 커큐민 유도체인 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 을 정상 생쥐의 꼬리에 정맥주사하였다. 그 다음 시간별로 뇌를 포함한 체내 조직을 채취하여 무게를 잰 후 방사능을 계수하여 주입량(%)/조직(g) (%ID/g)으로 나타내었다.
비교예로는 [18F]플루오로프로필커큐민(비교예 3)을 사용하였으며 주사 후 2분 당시의 뇌 섭취도를 하기 표 3에 나타내었다.
| 유도체 | 주사 후 2분의 뇌 섭취도(%ID/g) | |
| 실시예 2 | 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 | 1.44 |
| 비교예 3 | [18F]플루오로프로필커큐민 | 0.52 |
상기 표3에 개시된 바와 같이, 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 주사 후 2분 당시 뇌 섭취도는 1.44 %ID/g 인 반면, [18F]플루오로프로필커큐민의 뇌 섭취도는 0.52 %ID/g 으로 나타났는바, 신규한 페닐고리 치환 커큐민 유도체의 뇌 투과성이 2.77배 우수함을 확인하였다. 또한 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 주사 후 30분에 뇌섭취도는 0.45 %ID/g으로 베타-아밀로이드 플라크가 존재하지 않는 정상 생쥐에서 빠른 배출을 보였다. 따라서 본 명세서에 개시된 신규한 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 뇌 섭취도가 우수하고, 비특이결합이 낮으므로 치매 예방, 치료, 진단 등에 매우 유용할 가능성이 크다.
실험예
4: 알츠하이머병 모델 생쥐의 뇌 절편에서 베타-아밀로이드 플라크의 염색
알츠하이머병 모델 생쥐(Tg APP/PS-1)를 희생시켜 뇌조직을 분리하여 -20 ℃로 얼린 후, 5 μm 두께로 연속적으로 절개하였다. 이 절편을 헤마토실린 (hematoxylin)에서 3분 동안 염색하고, 실시예 1의 화합물로 30분 동안 염색한 후, 70% 에탄올로 3 분 동안 3회 세척하고 FITC 필터가 장착된 현미경으로 베타-아밀로이드 플라크를 관측하였다.
대조군으로는, 실시예 1의 화합물 대신에 50% 에탄올에 녹인 0.0125% 티오플라빈-S (thioflavin-S)를 사용하였고 실시예 1 화합물에서 사용한 절편의 바로 옆 절편을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험 과정을 동일하게 수행한 후 베타-아밀로이드 플라크를 관측하였다.
실험 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물(도 2의 B)은 베타-아밀로이드 플라크에 특이적인 염료로 알려진 티오플라빈-S(도 2의 A)와 마찬가지로, 치매시 뇌에서 관찰되는 베타-아밀로이드 플라크를 효율적으로 염색한다는 것을 확인하였다. 따라서, 페닐고리 치환 커큐민 유도체는 치매의 진단에 사용될 수 있는 가능성이 높다.
본 발명의 페닐고리 치환 커큐민 유도체들은 커큐민과 마찬가지로 형광성을 가지므로 조직 및 시료 등의 진단용도로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 특히 방사성동위원소로 표지된 유도체들의 경우에는 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET) 또는 단일광자방출단층촬영술 (Single Photon Emission Computed Tomography; SPECT)에 사용을 목적으로 하는 치매 진단용도로 사용될 수 있다.
하기에 본 발명의 약제학적 조성물 또는 건강기능 식품을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1: 산제의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2: 정제의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3: 캡슐제의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4: 주사제의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5: 액제의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가하고 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강 식품의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 1000 ㎎
비타민 혼합 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강 음료의 제조
실시예 1, 3 내지 6에서 제조된 어느 하나의 화합물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, 할로폴리에틸렌아미노, [11C]모노알킬아미노, [11C]디알킬아미노, [123I]아이오도알킬옥시, [124I]아이오도알킬옥시, [125I]아이오도알킬옥시, [131I]아이오도알킬옥시, [123I]아이오도폴리에틸렌옥시, [124I]아이오도폴리에틸렌옥시, [125I]아이오도폴리에틸렌옥시,
[131I]아이오도폴리에틸렌옥시, [18F]플루오로폴리에틸렌옥시, [18F]플루오로알킬옥시, 또는 [18F]플루오로폴리에틸렌아미노이고,
여기서, 상기 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬, 또는 아이오도알킬이고, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고,
상기 알킬은 C1-C5 알킬이고,
단, R1 및 R4가 메톡시이고 R2가 OH인 경우에는 R3는 H, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, 할로폴리에틸렌아미노, [11C]모노알킬아미노, [11C]디알킬아미노, [123I]아이오도알킬옥시, [124I]아이오도알킬옥시, [125I]아이오도알킬옥시, [131I]아이오도알킬옥시, [123I]아이오도폴리에틸렌옥시, [124I]아이오도폴리에틸렌옥시, [125I]아이오도폴리에틸렌옥시,
[131I]아이오도폴리에틸렌옥시 [18F]플루오로폴리에틸렌옥시. 또는 [18F]플루오로폴리에틸렌아미노이다.
- 제 1항에 있어서,
R1 및 R4는 알킬옥시이고,
R2 는 알킬옥시이고,
R3는 할로알킬옥시 또는 [18F]플루오로알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서,
상기 화합물은 1-(4-(2-플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민, 1-(4-(2-[18F]플루오로에틸)-7-(4'-메틸)커큐민 또는 1-(4-(3-플루오로프로필)-7-(4'-메틸)커큐민인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1 및 R4는 알킬옥시이고,
R2 는 OH, 알킬옥시이고,
R3는 할로폴리에틸렌옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제4항에 있어서,
상기 화합물은 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)-7-(4'-메틸)커큐민, 1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)커큐민 또는 1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)커큐민인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 예방, 치료 또는 진단용 약제학적 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 또는 피부패취로 제형화됨을 특징으로 하는 치매 예방, 치료 또는 진단용 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증용 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 증상완화용 건강기능 식품.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 염증 완화용 건강기능 식품.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 건강기능 식품.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110024057A KR20120107030A (ko) | 2011-03-17 | 2011-03-17 | 페닐고리 치환 커큐민 유도체와 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 이들의 용도 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120107030A true KR20120107030A (ko) | 2012-09-28 |
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ID=47113298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110024057A KR20120107030A (ko) | 2011-03-17 | 2011-03-17 | 페닐고리 치환 커큐민 유도체와 치매 예방, 치료 또는 진단을 위한 이들의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20120107030A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101478609B1 (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-02 | 한국원자력연구원 | 아밀로이드 응집물 검출을 위한 커큐민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 용도 |
| CN111606795A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-09-01 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种碘标姜黄素及其作为淀粉样蛋白沉积物显像剂的用途 |
| US11826435B2 (en) * | 2017-10-19 | 2023-11-28 | University Of Saskatchewan | Conduritol aziridine derivatives and uses thereof |
-
2011
- 2011-03-17 KR KR1020110024057A patent/KR20120107030A/ko active Search and Examination
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|---|---|---|---|---|
| KR101478609B1 (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-02 | 한국원자력연구원 | 아밀로이드 응집물 검출을 위한 커큐민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 용도 |
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