JP2021513566A - スチルベノイドとカンナビノイドとの共結晶を含む組成物 - Google Patents

Abstract

カンナビノイドを、スチルベノイド又はその誘導体及び溶解促進剤と組み合わせて含む、経口投与用組成物が記載される。バイオアベイラビリティが向上した溶解性錠剤又はカプセル剤の形態の経口剤形、及びそれらを調製する方法も開示される。方法は、錠剤へと圧縮される粉末を形成するため、カンナビノイド粉末又はカンナビノイド−スチルベノイド共結晶の凍結乾燥を含む。粉末は、カンナビノイドとプテロスチルベンとの共結晶から生成されてもよく、又は粉末は、その後、錠剤を形成する前に、凍結乾燥されたカンナビノイドをスチルベノイドと混合することにより形成されてもよい。

Description

本発明は、カンナビノイド化合物の溶解速度及びバイオアベイラビリティを改善するプテロスチルベンを製剤中に含む組成物に関する。

カンナビノイドは、人体に見られるカンナビノイド受容体（ＣＢ_１、ＣＢ_２）のリガンドである一群の化合物である。カンナビノイドは、もともとカンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）において同定された。過去数年にわたって、カンナビノイドは、多発性硬化症、並びに子宮及び腸の攣縮を含むその他の形態の筋肉の痙攣；運動障害；片頭痛を含む疼痛；緑内障、喘息、炎症、不眠症及び高血圧を含む、広範囲の状態の症状に対抗することが科学文献で報告されている。陣痛促進薬（ｏｘｙｔｏｘｉｃ）、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬及び統合失調症治療薬、又は抗癌薬、並びに食欲増進剤としてのカンナビノイドの有用性も存在し得る。

テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビノール（ＣＢＮ）を含め、カンナビノイドとしてまとめて分類された６０以上の化学的に関連する化合物が、カンナビス・サティバＬ．、並びにカンナビスの他の種及び株から分離されている。加えて、カンナビノイド受容体の様々な合成リガンドが過去数年の間に開発された。カンナビノイドは通常、古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドール誘導体及びエイコサノイドのグループに分けられる。古典的なカンナビノイドは、カンナビス・サティバＬ．から分離されるか、これらの化合物の合成類縁体を含み得る。非古典的なカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の二環式又は三環式類縁体（ピラン環なし）であり、アミノアルキルインドールは、古典的及び非古典的カンナビノイドと構造的に実質的に異なるグループを形成する。

カンナビノイドの薬理学的及び毒性学的研究は、主に、化学療法に関連する吐き気及び嘔吐、並びに後にエイズ関連の消耗及び食欲不振の治療に対して１９８５年にＦＤＡによって承認されたＴＨＣ（ドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）の名称で市販されている）に焦点を当てている。ドロナビノールは、マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）として米国で販売されているＴＨＣの合成類縁体である。マリノールでは、ＴＨＣはゴマ油に溶解されており、５ｍｇ又は１０ｍｇのＴＨＣを含有するカプセルとして経口投与される。

カンナビノイド等の薬物のバイオアベイラビリティを高める必要性が引き続き存在している。健康上の利点があると認められている天然化合物を使用して、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを改善する努力が特に望ましい。

本発明によれば、カンナビノイドを、スチルベノイド又はその誘導体及び溶解促進剤と組み合わせて含む、経口剤形のカンナビノイド組成物が提供される。

本発明の別の態様は、カンナビノイドと、スチルベノイド又はその誘導体とを含有する経口剤形を調製する方法であって、カンナビノイドオイルをスチルベノイド又はその誘導体と混合及び／又は結合し、カンナビノイドとスチルベノイドとの共結晶を生成すること、共結晶を凍結乾燥して粉末を形成すること、粉末に溶解促進剤を加えること、並びに粉末を経口剤形に配合すること、を含む方法である。

本発明の別の態様は、カンナビノイド及びスチルベノイド又はその誘導体を含有する経口剤形を調製する方法であって、カンナビノイドのオイルを溶解促進剤と混合すること、オイルを凍結乾燥して粉末を形成すること、粉末にスチルベノイド又はその誘導体を加えること、並びに粉末を経口剤形に配合すること、を含む方法である。

組成物の幾つかの実施形態では、組成物は経口剤形である。

幾つかの実施形態では、カンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビノール（ＣＢＮ）、又はそれらの任意の組み合わせである。

幾つかの実施形態では、カンナビノイドはＴＨＣである。

幾つかの実施形態では、スチルベノイド又はその誘導体は、レスベラトロール、ピセアタンノリン、ピノシルビン、アストリンギン、ピセイド、オキシレスベラトロール、アメロプシンＡ、アメロプシンＢ、ビチシンＡ、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＢ−１、イソノソレイン酸、コンブレタスタチンＡ−１、コンブレタスタチンＡ−４、グネツクレイストールＥ、ピノスチルベン、プテロスチルベン、イソハルポンチゲニン、グネツクレイストールＤ、４−メトキシレスベラトロール、ラポンチシン、並びにラポンチゲニン、カビクラリン、１−ヒドロキシフェナントレン及びジュンクソールからなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、経口剤形が舌下又は頬側投与用に構成されている。

幾つかの実施形態では、経口剤形は、可溶性錠剤又はカプセル剤である。

幾つかの実施形態では、溶解促進剤は糖類である。

幾つかの実施形態では、糖類はマンニトールである。

幾つかの実施形態では、カンナビノイドは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの量で存在する。

幾つかの実施形態では、スチルベノイド又はその誘導体は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で存在する。

発明の詳細な説明
この一連の記載で、幾つかの可能性のある代替的な特徴が紹介される。当業者の知識及び判断に従って、かかる代替の特徴は、本発明の異なる実施形態に想到するために、様々な組み合わせで置き換えられてもよいことが理解されるべきである。

本明細書に記載される本発明の実施形態は、溶解速度が改善され、カンナビノイドのバイオアベイラビリティが向上した、舌下及び／又は頬側の送達に適した組成物中のスチルベノイド又はその誘導体と、カンナビノイドとの共結晶の経口剤形に関する。他の実施形態は、その共結晶を形成することなく、カンナビノイド及びスチルベノイドを含有する錠剤を形成することに関する。

経口投与におけるＴＨＣの主な課題は、溶解特性が低く、初回通過代謝が高いために、バイオアベイラビリティが低いことである。経口摂取されたＴＨＣのバイオアベイラビリティは、用いられる薬物ビヒクルに応じて、わずか６％〜およそ２０％の範囲である（参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４１５，５０７号を参照されたい）。

スチルベノイドはスチルベンのヒドロキシル化誘導体であり、Ｃ６−Ｃ２−Ｃ６構造を持つ。スチルベノイドはフェニルプロパノイドのファミリーに属し、生合成経路のほとんどをカルコンと共有している。スチルベノイドは、抗酸化剤、抗真菌剤、アンチエイジング効果、抗癌効果、肥満予防効果、心血管保護効果、及び脳／認知のメンタルヘルスに対する保護効果等、多くの健康上の利点があることが示唆されている。スチルベノイド及びその誘導体としては、限定されるものではないが、レスベラトロール、ピセアタンノリン、ピノシルビン、アストリンギン、ピセイド、オキシレスベラトロール、アメロプシンＡ、アメロプシンＢ（レスベラトロール二量体）、ビチシンＡ（レスベラトロール四量体）ジヒドロスチルベノイド（コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＢ−１、イソノソレイン酸）Ｏ−メチル化スチルベノイド、（コンブレタスタチンＡ−１、コンブレタスタチンＡ−４、グネツクレイストールＥ、ピノスチルベン、プテロスチルベン、イソハルポンチゲニン、オリゴスチルベノイド、フェナントレノイド、グネツクレイストールＤ、４−メトキシレスベラトロール、ラポンチシン及びラポンチゲニン）、オリゴスチルベノイド、フェナントレノイド）カビクラリン、１−ヒドロキシフェナントレン及びジュンクソール）が挙げられる。

プテロスチルベン（トランス−３，５−ジメトキシ−４’−ヒドロキシスチルベン）は、天然に存在するスチルベノイド化合物であり、レスベラトロールの非イオン性メチル化構造類縁体である。プテロスチルベンは、栄養補助食品として特徴付けられており、多くの樹皮及びブドウを含む様々な果実、並びに伝統的な民間療法で一般的に使用されている植物に自然に見られる。レスベラトロール及びプテロスチルベンはいずれも、抗癌、抗酸化、抗炎症及びその他の可能性のある健康上の利点を含む、様々な生物活性を示すことが報告されている。プテロスチルベンの多くのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究が行われ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞株に対する細胞傷害活性を実証し、高血糖ラットで血漿グルコースレベルが４２％減少（ブドウ糖のレベルを４８％減少させる市販の薬剤であるメトホルミンに匹敵する）したことがわかっている。さらに、ＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比は、対照動物と比較して、食餌に２５ｐｐｍのプテロスチルベンを与えられた高コレステロール血症ハムスターで有意に低下した。酸化ストレスを改善し、作業記憶を高めるためのプテロスチルベンの使用及びプテロスチルベンを含有する組成物は、参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、公開された米国特許出願第２００９００６９４４４号に記載されている。したがって、近年、その知覚される健康上の利点により、プテロスチルベンへの大きな関心が生じており、ブドウ及びベリー等の該化合物を含む食品の消費が増加している。

プテロスチルベンについて多くの薬理学的研究が行われてきた。しかしながら、固体状態でのプテロスチルベンの挙動に関する調査は、公開されている文献にほとんど記載されていないため、その固体特性はこれまで徹底的には研究されていなかったようである。

プテロスチルベンは水への溶解度が低く、食品抽出物又はサプリメントへの組み込みを困難にしていることが認められている。加えて、プテロスチルベンは低いバイオアベイラビリティを呈し、様々な酵素によって容易に酸化される。プテロスチルベンの溶解度を改善するための努力は、シクロデキストリンを使用すること等による製剤化アプローチに焦点を当てている（参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５９２，３２８号）。多数の追加の米国特許にプテロスチルベンの物理化学的特性及び生物活性が記載されている（例えば、参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５２４，７８２号、第８，１３３，９１７号、第８，２５２，８４５号、第８，８０９，４００号、第８，８４１，３５０号、第８，２２７，５１０号、第９，０２８，８８７号及び第９，４３９，８７５号を参照されたい）。さらに、参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，４７４，７２５号は、増強されたバイオアベイラビリティを提供するために親油性活性剤と共に注入される組成物を記載している。

プテロスチルベンの多形が最近報告された。プテロスチルベンの５つの多形は、参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／１４１１０７号に開示されている。

過去２０年間の創薬戦略の発展により、創薬候補の物理化学的特性は著しく変化した。本明細書で使用される場合、「薬物」という用語はまた、栄養補助食品が規制試験及び承認の対象ではない場合でも、栄養補助食品及び有効栄養補助成分を含むことを意味する。開発候補は一般に親油性がより高く、水溶性がより低いため、業界に大きな課題をもたらす。研究では、ヒトのバイオアベイラビリティが不十分である及び／又は配合に問題があるため、一部の作用物質の候補が臨床段階で失敗することが示されている。分子を完全に再設計せずにこれらの問題に対処する従来の方法には、塩の選択、非晶質材料の生成、粒径の減少、プロドラッグ及び様々な製剤アプローチが含まれる。

治療又は臨床上の有効性は薬物（又は有効栄養補助成分）の主な関心事であるが、薬物候補の塩及び固体形態（すなわち、結晶形態又は非晶質形態）は、その薬理特性、及び実行可能な薬物としての開発に重要である。薬物の結晶形態は、特定の薬物の物理化学的特性を変えるために使用されてきた。薬物候補の各結晶形態は、薬物送達に関連する可能性がある種々の固体状態の（物理的及び化学的）特性を有する可能性がある。結晶形態は、多くの場合、非晶質形態等の対応する非結晶形態よりも化学的及び物理的特性が良好である。薬物の新規な固体形態（元の薬物の共結晶又は多形等）によって示される物理的特性の違いは、保存安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造に関連）、並びに溶解速度及び溶解度（適切なバイオアベイラビリティを達成するための関連因子）等の薬学的パラメータに影響を及ぼす。

ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、胃液又は腸液）での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達することができる速度に影響を与えるため、治療上の結果をもたらす可能性がある。さらに、難溶性結晶形態の薬物は、同じ配合において、より溶解性の高い結晶形態よりも少ない薬物を送達することから、溶解度、熱力学的パラメータは、薬物送達の評価に関連する特性である。

これらの実際の物理的特性は、薬物の結晶形態の固体物性に影響されるため、薬物としての化合物の選択、最終的な医薬品剤形、製造プロセスの最適化、及び体内での吸収に著しく影響を及ぼす。さらに、更なる創薬に最も適した固体形態を見つけることにより、その開発の時間及びコストを削減することができる。

適切な結晶形態の薬物を取得することは、多くの経口利用が可能な薬物にとって必要な段階である。適切な結晶形態は、特定の薬物の望ましい特性を持つ。かかる適切な結晶形態は、薬物とコフォーマとの間に共結晶を形成することによって得ることができる。共結晶は、多くの場合、より好ましい薬学的及び薬理学的な特性を持っているか、薬物自体の既知の形態よりも加工が容易な場合がある。例えば、共結晶は、薬物とは異なる溶解特性及び溶解度特性を有し得る。さらに、共結晶を薬物送達のための便利なビヒクルとして使用することができ、所与の薬物の共結晶を含む新たな薬物製剤は、溶解度、溶解性、吸湿性、及び貯蔵安定性等の薬物の既存の製剤よりも優れた特性を有し得る。

薬物の共結晶（有効栄養補助成分又は有効医薬成分）は、薬物とコフォーマとで全く別の化学組成であり、一般に、薬物とコフォーマの個々の特性と比較すると、全く別の結晶学的及び分光学的な特性を持っている。中性の正味電荷を持っているが、電荷バランスのとれた構成要素で構成されている塩とは異なり、共結晶は中性種で構成されている。そのため、塩とは異なり、電荷平衡に基づいて共結晶の化学量論を決定することはできない。実際、薬物対コフォーマの化学量論比が１：１より大きいか又は小さい共結晶をしばしば得ることができる。有効医薬成分とコフォーマの化学量論比は、一般的には共結晶の予測できない特徴である。

他人が異なるように用語を定義する可能性があるため、本発明を特定の定義構成に限定せずに、「共結晶」という用語を、中性分子で構成される多成分結晶と考えることができる。これらの多成分アセンブリは、物理化学的特性を変化させるその能力のために、特に製薬業界内で有用性を掻き立て見出し続けている。より具体的には、共結晶は、水溶性及び／又は溶解速度を変更し、相対湿度に対する安定性を高め、有効医薬成分のバイオアベイラビリティを改善することが報告されている。

最終的な目標が市販することができる医薬品である場合、共結晶を設計する際に必要な検討事項は、許容可能な毒性プロファイルを有する適切な共結晶形成剤（コフォーマ）を組み込むことである。製薬業界では、以前にＦＤＡに承認された薬物又は食品製品においてこれらの分子が発生したため、典型的には、コフォーマは、安全食品認定（ＧＲＡＳ：ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ）されている製薬上許容される塩形成剤の同じ一覧及び／又は米国で食品に使用される全物質（ＥＡＦＵＳ：ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ ａｄｄｅｄ ｔｏ ｆｏｏｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）一覧から選択される。コフォーマと見なされる可能性がある追加の分子群は、天然に存在する化合物である栄養補助食品である。

栄養補助食品（ニュートラシューティカル（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）：栄養及び医薬の混成語）化合物は、「疾患の予防及び／又は治療を含む医学的若しくは健康上の利益を提供し、生理学的利益を持つか慢性疾患のリスクを低減する食品（又は食品の一部）」として定義される。コフォーマとして天然に存在する化合物を利用すると、製薬業界がアクセスできる可能性のある分子の一覧が拡張され、消費者に更なる生理学的利益が提供される。

カルボン酸の共結晶等の幾つかの状況では、プテロスチルベン：グルタル酸共結晶の場合のように、コフォーマは一般適には酸部分と見なされるのに対し、治療特性を目的としている化合物は薬物と見なされる。他の状況では、２以上の成分が薬物と見なされる場合がある。本明細書で報告されているプテロスチルベン共結晶の場合、プテロスチルベンが薬物として作用し、カルバマゼピンがコフォーマとして作用する、又はその逆として見なすことができる。同様に、プテロスチルベン：カフェイン共結晶中のプテロスチルベンを薬物として、カフェインをコフォーマとして、又はその逆として見なすことができる。

共結晶では、薬物とコフォーマはそれぞれ、結晶格子の単位格子内に固有の格子位置を持っている。共結晶の結晶学的及び分光学的特性は、他の手法の中でも、Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線結晶学、及び固体ＮＭＲ等、他の結晶形と同様に分析することができる。共結晶はまた、対応する薬物の他の形態と比較して、全く別の熱挙動をしばしば示す。幾つかの例を挙げると、熱挙動は、キャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の手法で分析することができる。これらの手法を使用して、共結晶を識別し、特徴づけることができる。

プテロスチルベンと、カフェイン、カルバマゼピン、グルタル酸及びピペラジンとの共結晶等のプテロスチルベンの多くの共結晶が報告されている（参照することでその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４１５，５０７号を参照されたい）。

本発明の他の実施形態は、頬側投与又は舌下投与に適した経口可溶性剤形を含む、医薬又は栄養補助経口剤形等の１つ以上の固体形態のスチルベノイド共結晶を含有する組成物を含む。かかる医薬経口剤形は、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤を含む１つ以上の賦形剤、並びに他の従来の賦形剤及び添加剤を含んでもよい。そのため、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤；他の医学的作用物質（複数の場合もある）；医薬品（複数の場合もある）；アジュバント；バッファー；防腐剤；希釈剤；及び当業者に既知の様々な他の医薬添加剤及び作用物質のいずれか１つ又はそれらの組み合わせを含むことができ、これらは、その全体が参照することで本明細書にそれぞれ組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。これらの追加の製剤添加剤及び作用物質は、しばしば生物学的に不活性であり、有害な副作用又は相互作用を引き起こすことなくヒトに投与することができる。

適切な添加剤としては、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、スクラロース、その他の糖、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、その他の糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、その他の多糖、クロスポビドン等の賦形剤、並びに着香剤及び／又はそれらの混合物を挙げることができる。

本発明の一実施形態では、固体状態のプテロスチルベン共結晶の剤形は、経口剤形である。本開示において使用するための例示的な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉末、懸濁液及びトローチ剤が含まれ、これらは、医薬経口剤形を調製する任意の従来の方法によって調製され得る。錠剤等の経口剤形は、限定されるものではないが、放出修飾剤（ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香料、風味増強剤、甘味料及び防腐剤を含む、１つ又は複数の従来の薬学的に許容可能な追加の製剤成分を含有することができる。錠剤の剤形は、部分的又は完全にコーティングされてもよく、サブコーティングされてもよく、コーティングされていなくてもよく、チャネリング剤を含んでもよい。成分は、医薬製剤技術で知られている多種多様な賦形剤から選択される。経口剤形の所望の特性に応じて、錠剤等の剤形の調製におけるそれらの既知の使用のために、任意の数の成分を単独で又は組み合わせて選択することができる。

抗酸化物質であるプテロスチルベンは、ヒトの健康に有益であることが知られている。本発明はまた、プテロスチルベン共結晶の治療的使用及びそれらを送達する方法、並びにそれらを含有する剤形をヒトに提供する。剤形は、治療に有効な任意の量、任意の形態の医薬組成物、及び任意の投与経路を用いて投与され得る。当業者に知られているように、所望の投与量で適切な薬学的に許容可能な担体を用いて配合した後、本開示の医薬組成物を、治療する場所及び状態の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、静脈内、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は目薬による）、頬側、経口又は経鼻スプレー等としてヒト及び他の動物に投与することができる。本開示の一実施形態では、送達方法は、経口剤形によるものである。

特定の実施形態では、本発明のプテロスチルベン共結晶を含有する固体形態は、所望の効果を得るために、１日１回以上、１日当たり被験者の体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇのプテロスチルベン投与量レベルで投与することができる。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満又は５０ｍｇ／ｋｇを超える投与量（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）が、それを必要とする被験体に投与され得ることもまた理解される。

本発明のプテロスチルベン共結晶は、Ｘ線粉体回折、熱重量分析、示差走査熱量測定、単結晶Ｘ線回折、及び固体^１３ＣＮＭＲによって特徴づけることができる。プテロスチルベン共結晶の（相対湿度に対する）安定性及び溶解度は、以下に記載されるように決定され得る。

本明細書で使用する場合、「特徴付ける」という用語は、本発明の共結晶を識別するために使用することができるデータのコレクションを識別することを意味する。共結晶が特徴付けられるプロセスは、当業者が同じ有効医薬成分又は有効栄養補助成分の共結晶を区別できるように、共結晶について収集されたデータを分析することを含む。共結晶の化学的同一性は、^１Ｈ ＮＭＲ分光法等の溶液状態の手法を用いて決定することができ、これは、コフォーマ、並びに有効医薬成分又は有効栄養補助成分の化学的同一性を提供するか又はそれを提供するのを補助する。そのため、かかる手法を使用して、コフォーマは異なるが同じ薬物（又は有効栄養補助成分）を有する共結晶を区別及び特徴付けることができる。

例えば、プテロスチルベンの共結晶等の共結晶に関するＸ線粉体回折データを収集することもできる。

他のデータ測定と同様に、Ｘ線粉体回折データにはばらつきがある。ピーク強度のばらつきに加えて、ｘ軸上のピークの位置にもばらつきがある。しかしながら、このばらつきは、典型的には特性評価の目的でピークの位置を報告する際に考慮することができる。ｘ軸に沿ったピークの位置のかかるばらつきは、幾つかの原因に由来する。１つはサンプル調製によるものである。異なる条件下で調製された同じ結晶性材料のサンプルは、わずかに異なるディフラクトグラムを生成する場合がある。粒子径、含水率、溶媒含有量及び配向等の要素はいずれも、サンプルがＸ線を回折する方法に影響を与える可能性がある。ばらつきのもう１つの原因は、機器のパラメータによるものである。異なるＸ線装置は異なるパラメータを使用して動作し、これらは同じ結晶固体形態でわずかに異なる回折パターンにつながる場合がある。同様に、異なるソフトウェアパッケージではＸ線データの処理が異なり、これもばらつきにつながる。ばらつきのこれら及び他の原因は、製薬業界の当業者に知られている。

実施例１：共結晶を用いた舌下錠形態のカンナビノイド−プテロスチルベン組成物の製造
この実施例は、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを高めるためにプテロスチルベンと組み合わせた、カンナビノイドの組成物の製造方法を記載する。この例示的な実施形態では、カンナビノイドはＴＨＣである。

ＴＨＣは、その供給源から精製され、従来のプロセスに従ってオイルの形態で分離される。反応容器に、適切な結晶化溶媒中の固体プテロスチルベン及びＴＨＣオイルを充填する。溶液を加熱し、次に冷却して共結晶の形成を促進する。次いで、共結晶を収集し、洗浄し、真空下で乾燥させる。

次に、例えばマンニトール等の糖類であってもよい溶解促進剤を共結晶に添加する。次いで、共結晶を凍結乾燥して、既知の錠剤製造プロセスに従って、舌下投与に適切なサイズの錠剤に圧縮するのに適した粉末を生成する。

実施例２：ＴＨＣオイルの凍結乾燥及びその後のプテロスチルベンとの混合による舌下錠形態のカンナビノイド−プテロスチルベン組成物の製造
この実施例では、舌下錠は、ＴＨＣオイルをマンニトール等の溶解促進剤と最初に混合し、次いで、そのオイルを凍結乾燥して粉末を生成することによって形成される。次いで、プテロスチルベンを粉末に混合し、混合物を既知の錠剤作製プロセスに従って舌下投与に適切なサイズの錠剤に圧縮する。

実施例３：疼痛管理におけるカンナビノイド及びプテロスチルベンを含む舌下溶融錠の有効性の予備観察試験
プテロスチルベンと組み合わせてＴＨＣ又はＣＢＤのいずれかを含有する２つの候補舌下製剤を調製した。ＴＨＣ又はＣＢＤのオイルを約３２℃で約５分間加熱した。マンニトール、二酸化ケイ素、ソルビトール、クロスポビドン、微結晶性セルロース、コポビドン、スクラロース及び香料を含有する基材をプテロスチルベンと低速で５分間混合した。基材及びプテロスチルベンの混合物に加熱したオイルを加え、低速で５分間混合した。次いで、得られた液体混合物をステンレス鋼のトレーに入れ、凍結乾燥した。乾燥した混合物を造粒機に供給して造粒混合物を生成し、次いで、これを、カンナビノイド（ＴＨＣ又はＣＢＤ）５ｍｇ、プテロスチルベン２５ｍｇ、マンニトール８００ｍｇ、ソルビトール１０ｍｇ、クロスポビドン２ｍｇ、微結晶性セルロース３ｍｇ、スクラロース２ｍｇ及び着香剤１００ｍｇをそれぞれ含有する舌下溶融錠に圧縮した。

疼痛管理における舌下融解錠の有効性の予備観察試験の目的で、上記の配合で調製されたＴＨＣ又はＣＢＤの錠剤を自己投与するように、様々な起源の慢性疼痛を有する４名の個人に依頼した。アンケート調査で各個人によって結果を記録し、下記表１Ａ及び表１Ｂに示す。個人１及び個人２はＣＢＤ製剤を含有する舌下錠を自己投与し、個人３及び個人４はＴＨＣ製剤を含有する舌下錠を自己投与した。

この予備試験の結果は、試験した製剤が、概して、全体的な味と経験において満足のいく評価で疼痛管理を提供するのに効果的であることを示している。したがって、カンナビノイドをスチルベノイドと組み合わせて含有する舌下錠の自己投与は、他の経路を介したカンナビノイドの自己投与と比較して、疼痛管理の非常に便利で非侵襲的な手段を提供できることが合理的に予測され得る。

等価物及び範囲
本明細書に記載されているもの以外又は特に明記されていない限り、明細書の以下の部分及び添付の特許請求の範囲にある、材料の量、元素含有量、時間及び温度、量の比率等及びその他の全ての数値範囲、量、値及びパーセンテージは、「約」という単語が値、量又は範囲と共に明示的に表されていない場合でも、「約」という単語が前に付いているかのように読むことができる。したがって、特にそれとは反対の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に述べる数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、また均等論の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告される有効数字の桁数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。

参照により本明細書に組み込まれると言われる、任意の特許、出版物、インターネットサイト又はその他の開示資料の全体又は一部は、組み込まれた資料が、この開示に述べられる既存の定義、供述又はその他の開示資料と矛盾しない範囲でのみ本明細書に組み込まれる。それ自体で及び必要な範囲で、本明細書に明示的に述べられている開示は、参照により本明細書に組み込まれると言われるあらゆる矛盾する資料に優先する。参照により本明細書に組み込まれると言われているが、本明細書に述べられる既存の定義、供述又はその他の開示試料と矛盾する任意の資料又はその一部は、組み込まれた資料と既存の開示資料との間に矛盾が生じない範囲でのみ組み込まれる。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本発明をその実施形態を参照して具体的に示し説明したが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に様々な変更を加えることが可能であると理解されよう。

特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」等の冠詞は、反対の指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ又は複数を意味する場合がある。或る群の１つ以上の成員の間に「又は」を含む請求項又は記載は、反対の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、その群の１つ、複数又は全ての成員が所与の製品又はプロセスに存在する、そこで採用されている、そうでない場合は関連している場合に、満たされていると見なされる。

また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、開放であることを意図しており、追加の要素又は工程を含めることを認めるがそれを必要としないことに留意されたい。そのため、「含む」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。範囲が与えられている場合には、エンドポイントが含まれる。さらに、特に指示がない限り、又は文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈で明確に指示されていない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の種々の実施形態で述べる範囲内の任意の具体的な値又は部分範囲をとり得ると理解されたい。「約」という用語が使用される場合、記載される値の＋／−１０％を反映すると理解される。さらに、先行技術に含まれるいかなる本発明の特定の実施形態も、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得ることを理解されたい。かかる実施形態は当業者に既知であると見なされるため、除外が本明細書で明示的に述べられていなくても、それらは除外され得る。

Claims (27)

1. カンナビノイドを、スチルベノイド又はその誘導体及び溶解促進剤と組み合わせて含む、組成物。
2. 経口剤形である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビノール（ＣＢＮ）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記カンナビノイドがＴＨＣである、請求項１又は２に記載の組成物。
5. 前記スチルベノイド又はその誘導体が、レスベラトロール、ピセアタンノリン、ピノシルビン、アストリンギン、ピセイド、オキシレスベラトロール、アメロプシンＡ、アメロプシンＢ、ビチシンＡ、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＢ−１、イソノソレイン酸、コンブレタスタチンＡ−１、コンブレタスタチンＡ−４、グネツクレイストールＥ、ピノスチルベン、プテロスチルベン、イソハルポンチゲニン、グネツクレイストールＤ、４−メトキシレスベラトロール、ラポンチシン、並びにラポンチゲニン、カビクラリン、１−ヒドロキシフェナントレン及びジュンクソールからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記経口剤形が舌下又は頬側投与用に構成されている、請求項２〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記経口剤形が可溶性錠剤又はカプセル剤である、請求項６に記載の組成物。
8. 前記溶解促進剤が糖類である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記糖類がマンニトールである、請求項８に記載の組成物。
10. 前記カンナビノイドが約１ｍｇ〜約２０ｍｇの量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記スチルベノイド又はその誘導体が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. カンナビノイドと、スチルベノイド又はその誘導体とを含有する経口剤形を調製する方法であって、
    ａ）カンナビノイドオイルを前記スチルベノイド又はその誘導体と混合及び／又は結合し、前記カンナビノイドと前記スチルベノイドとの共結晶を生成すること、
    ｂ）前記共結晶を凍結乾燥して粉末を形成すること、
    ｃ）前記粉末に溶解促進剤を加えること、並びに
    ｄ）前記粉末を前記経口剤形に配合すること、を含む、方法。
13. 前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビノール（ＣＢＮ）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記カンナビノイドがＴＨＣである、請求項１２に記載の方法。
15. 前記スチルベノイド又はその誘導体が、レスベラトロール、ピセアタンノリン、ピノシルビン、アストリンギン、ピセイド、オキシレスベラトロール、アメロプシンＡ、アメロプシンＢ、ビチシンＡ、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＢ−１、イソノソレイン酸、コンブレタスタチンＡ−１、コンブレタスタチンＡ−４、グネツクレイストールＥ、ピノスチルベン、プテロスチルベン、イソハルポンチゲニン、グネツクレイストールＤ、４−メトキシレスベラトロール、ラポンチシン、並びにラポンチゲニン、カビクラリン、１−ヒドロキシフェナントレン及びジュンクソールからなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記経口剤形が舌下又は頬側投与用に構成されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記経口剤形が可溶性錠剤又はカプセル剤である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記溶解促進剤が糖類である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記糖類がマンニトールである、請求項１８に記載の方法。
20. カンナビノイドと、スチルベノイド又はその誘導体とを含有する経口剤形を調製する方法であって、
    ａ）前記カンナビノイドのオイルを溶解促進剤と混合すること、
    ｂ）前記オイルを凍結乾燥して粉末を形成すること、
    ｃ）前記粉末に前記スチルベノイド又はその誘導体に加えること、並びに
    ｄ）前記粉末を前記経口剤形に配合すること、を含む、方法。
21. 前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビノール（ＣＢＮ）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２０に記載のプロセス。
22. 前記カンナビノイドがＴＨＣである、請求項２０に記載の方法。
23. 前記スチルベノイド又はその誘導体が、レスベラトロール、ピセアタンノリン、ピノシルビン、アストリンギン、ピセイド、オキシレスベラトロール、アメロプシンＡ、アメロプシンＢ、ビチシンＡ、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＢ−１、イソノソレイン酸、コンブレタスタチンＡ−１、コンブレタスタチンＡ−４、グネツクレイストールＥ、ピノスチルベン、プテロスチルベン、イソハルポンチゲニン、グネツクレイストールＤ、４−メトキシレスベラトロール、ラポンチシン、並びにラポンチゲニン、カビクラリン、１−ヒドロキシフェナントレン及びジュンクソールからなる群から選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
24. 前記経口剤形が舌下又は頬側投与用に構成されている、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 経口剤形が可溶性錠剤又はカプセル剤である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記溶解促進剤が糖類である、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記糖類がマンニトールである、請求項２６に記載の方法。