TWI735652B - 麴酸之共晶和/或共熔結晶、包含其之組合物與用途 - Google Patents

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Abstract

在此揭示由麴酸與一共形物組成之具有優異物性的新穎共晶和共熔結晶。一方面，提供一種由麴酸與一共形物(麥芽酚或是乙基麥芽酚)組成之新穎共晶。另一方面，提供一種由麴酸與一共形物(選自由麥芽酚、乙基麥芽酚、對羥基苯甲酸甲酯或沒食子酸丙酯組成的群組中)組成之共熔物的新穎結晶。亦提供前述新穎共晶或共熔結晶的製造方法。所揭示的新穎共晶和共熔結晶可被納入於藥學組合物、保健食品或是醫藥性食品中，以治療和或預防神經精神疾病。

Description

麴酸之共晶和/或共熔結晶、包含其之組合物與用途
本揭示內容係有關一種具有良好物性之新穎的麴酸共晶和/或共熔結晶及其之製備方法。
麴酸(或是5-羥基-(2-羥甲基)-4-吡喃酮)乃是一種經由各式真菌在有氧發酵過程中以生物方式產生的有機酸。麴酸可藉由抑制負責皮膚色素沉著(pigmentation)的酪胺酸酶生成，來限制黑色素的形成，進而達到抑制人類皮膚色素沉著過度(hyperpigmentation)的功效，因此可作為抗UV劑使用(Noh et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2009)19,5586-5589)。因此，過去多半是化妝品和健康照護產業有興趣研究麴酸，並將麴酸主要做為美白乳霜、皮膚乳液和牙齒照護產品的基礎材料。除了主要在化妝品的應用外，麴酸也具有抗生素功效，可用以對抗革蘭氏陰性及陽性微生物。此外，麴酸也具有殺蟲功效，可對抗草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)，並且在殺蟲劑生產過程中被當作螯合劑使用。
一般多在麴酸發酵過程中使用麴菌屬(Aspergillus spp.)菌株。現已開發出多種發酵過程的技術，包括浸沒式、固態和表面培養技術，並將之應用於改良多種發酵過程。已單離出多個麴菌屬菌株，其中已知黃麴菌(A.flavus)、米麴菌(A.oryzae)、溜麴菌(A.tamarii)和寄生麴菌(A.parasiticus)可用以大量生產麴酸。
此外，在生產可作為藥品的原料藥時，該原料藥較佳是以晶體形式存在，因為結晶具有容易處理的特性並表現出正向的性質，例如，展現較佳的溶解度、穩定度、藥動性及生物活性等。
迄今尚未有任何公開文獻描述過麴酸與一共形物共同形成的共晶、或是麴酸與一共形物之共熔混合物的結晶。因此，本領域亟需開發一種新穎結晶質同素異形體的麴酸與一共形物，其具有絕佳物化特性，包括溶解度、儲存穩定性和吸濕性以及低雜質量。
以下為本發明的簡要說明，讓讀者可對本揭示內容有初步理解。本簡要說明並非本發明的廣泛綜述也非用來指出本發明的關鍵元件，本發明的請求範疇也不局限於此。本簡要說明的唯一目的是以簡要形式呈現在此揭示的發明概念，至於發明的詳細內容會於本文後續段落中敘明。
本揭示內容目的之一是提供一種麴酸與一共形物所共同形成的共晶或是共熔結晶。經過不斷研究，本揭示內容之發明人發現麴酸與麥芽酚之共晶、麴酸與乙基麥芽酚之共 晶、麴酸與一共形物之共熔結晶具有優越的儲存穩定性、吸濕性和純度；因此適合作為用以治療神經精神疾病之藥學組合物中的原料藥或活性化合物。
據此，本揭示內容第一態樣旨在提供一種麴酸與麥芽酚以約1：1的莫耳比存在之共晶，其粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰為13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第1圖所示之粉末X-光繞射圖譜。此外，此共晶也具有一對應至約128-130℃之熔點的吸熱峰。
據此，本揭示內容第二態樣旨在提供一種麴酸與乙基麥芽酚以約2：1的莫耳比存在之共晶，其粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰為8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第5圖所示之粉末X-光繞射圖譜。此外，此共晶也具有一對應至約88-90℃之熔點的吸熱峰。
本揭示內容第三態樣旨在提供一種麴酸與一共形物以約2：1的莫耳比組成之共熔混合物的結晶，其中該共形物是選自由麥芽酚、乙基麥芽酚、對羥基苯甲酸甲酯及沒食 子酸丙酯組成的群組中。
當共形物為麥芽酚時，其共熔結晶之粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰為14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°之特徵波峰。較佳是，此共熔結晶具有實質如第9圖所示之粉末X-光繞射圖譜。此外，此共熔結晶也具有一對應至約125-127℃之熔點的吸熱峰。
當共形物為沒食子酸丙酯時，其共熔結晶之粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰為4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。較佳是，此共熔結晶具有實質如第13圖所示之粉末X-光繞射圖譜。此外，此共熔結晶也具有一對應至約112-114℃之熔點的吸熱峰。
當共形物為對經基苯甲酸甲酯時，其共熔結晶之粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰為8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、 35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°之特徵波峰。較佳是，此共熔結晶具有實質如第17圖所示之粉末X-光繞射圖譜。此外，此共熔結晶也具有一對應至約117-119℃之熔點的吸熱峰。
較佳是，本揭示內容之共晶或是共熔結晶實質上為純結晶，各種不純物的含量少於3%；更佳為，少於1%。因此，本揭示內容之共晶或是共熔結晶可作為用以製備醫藥品、保健食品或醫藥性食品的原料藥。包含本揭示內容之共晶或共熔結晶的醫藥品、保健食品或醫藥性食品適合用來緩解與神經精神疾病相關的症狀。所述神經精神疾病的實例包括，但不限於，精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、良性健忘、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、和躁鬱症。
本揭示內容另一態樣旨在提供一種用以製備所述任一種共晶或任一種共熔結晶的方法。所述方法包含以下步驟：(a)將麴酸與一種共形物(如，麥芽酚)在第一溫度下熔解產生一種熔融物，(b)於步驟(a)的熔融混合物中逐滴加入一種溶劑直到形成一溶液為止；(c)將步驟(b)的溶液加熱至第二溫度；及(d)將步驟(c)的加熱溶液冷卻至室溫以形成所述共晶或共熔結晶；其中，該第二溫度高於該第一溫度。所述方法選擇性地更包括下列步驟：以該溶劑清洗所述共晶或共熔結晶，以及將清洗後的共晶或共熔結晶乾燥。
適合用於本發明方法的溶劑之實例包括，但不限 於，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、和乙腈。較佳是，所述溶劑是甲醇。
適合用於本發明方法的共形物之實例包括，但不限於，麴酸的衍生物(例如麥芽酚、乙基麥芽酚、5-羥基麥芽酚和異麥芽酚)；C2-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7單羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如檸檬酸和二乙烯三胺五醋酸(pentetic acid))；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羥基呋喃酮(例如抗壞血酸和異抗壞血酸)；己酮糖(如塔格糖(tagatose))；菸鹼醯胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜(neotame)；沒食子酸丙酯；對羥基苯甲酸甲酯和糖精(saccharin)。較佳是，所述共形物是麥芽酚或乙基麥芽酚。
依據一較佳實施方式，所述共形物是麥芽酚，且所形成共晶的粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰包含13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第1圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
依據另一較佳實施方式，所述共形物是乙基麥芽酚，且所形成共晶的粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰包含8.6、 8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第5圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
依據更進一步的實施方式，所述共形物是麥芽酚，其與麴酸形成共熔結晶，此共熔結晶之粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰包含14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第9圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
再依據另一實施方式，所述共形物為沒食子酸丙酯，其與麴酸形成共熔混合物，此共熔結晶的粉末X-光繞射圖譜於反射角2θ的特徵波峰包含4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第13圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
再依據另一實施方式，所述共形物為對羥基苯甲酸甲酯，其與麴酸形成共熔結晶，此共熔結晶的粉末X-光繞射 圖譜於反射角2θ的特徵波峰包含8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°。較佳是，此共晶具有實質如第17圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
依據本發明方法而得之麴酸的共晶或共熔結晶可包含在藥學組合物、保健食品或醫藥性食品中，以減緩與神經精神疾病相關的症狀。據此，本發明更進一步的目的是提供一種組合物，其適合作為可減緩與神經精神疾病相關症狀的藥學組合物、保健食品或醫藥性食品。所述組合物包含一有效量之本揭示內容所述之任一種共晶或任一種共熔結晶；及一適當的載體。
因此，本發明另一目的是提供一種治療和/或預防一罹患或疑似罹患神經精神疾病之個體的方法。所述方法包含對該個體投予本揭示內容之麴酸共晶或共熔結晶，以減緩或預防與神經精神疾病相關的症狀。
可透過本發明藥學組合物治療之神經精神疾病的實例包括，但不限於精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習 障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
在參閱下文實施方式及附圖後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
參閱下文實施方式說明及附隨圖示後將可更理解本發明內容：第1圖為本發明實施例1之麴酸與麥芽酚共晶的粉末X-光繞射圖譜；第2圖為本發明實施例1之麴酸與麥芽酚共晶的熱重量分析圖(thermogravimetric analysis,TGA)；第3圖為本發明實施例1之麴酸與麥芽酚共晶的示差掃描熱量分析圖(Differential scanning calorimetry,DSC)；第4圖為本發明實施例1之麴酸與麥芽酚共晶的紅外光圖譜；第5圖為本發明實施例2之麴酸與乙基麥芽酚共晶的粉末X-光繞射圖譜；第6圖為本發明實施例2之麴酸與乙基麥芽酚共晶的TGA圖；第7圖為本發明實施例2之麴酸與乙基麥芽酚共晶的DSC圖；第8圖為本發明實施例2之麴酸與乙基麥芽酚共晶的紅 外光圖譜；第9圖為本發明實施例3之麴酸與麥芽酚之共熔結晶的粉末X-光繞射圖譜；第10圖為本發明實施例3之麴酸與麥芽酚之共熔結晶的TGA圖；第11圖為本發明實施例3之麴酸與麥芽酚之共熔結晶的DSC圖；第12圖為本發明實施例3之麴酸與麥芽酚之共熔結晶的紅外光圖譜；第13圖為本發明實施例4之麴酸與沒食子酸丙酯之共熔結晶的粉末X-光繞射圖譜；第14圖為本發明實施例4之麴酸與沒食子酸丙酯之共熔結晶的TGA圖；第15圖為本發明實施例4之麴酸與沒食子酸丙酯之共熔結晶的DSC圖；第16圖為本發明實施例4之麴酸與沒食子酸丙酯之共熔結晶的紅外光圖譜；第17圖為本發明實施例5之麴酸與對羥基苯甲酸甲酯之共熔結晶的粉末X-光繞射圖譜；第18圖為本發明實施例5之麴酸與對羥基苯甲酸甲酯之共熔結晶的TGA圖；第19圖為本發明實施例5之麴酸與對羥基苯甲酸甲酯之共熔結晶的DSC圖；第20圖為本發明實施例5之麴酸與對羥基苯甲酸甲酯 之共熔結晶的紅外光圖譜。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文及後附圖式是針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的描述；但此並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的功能以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成與所揭示具體實施例相同或均等的功能與步驟順序。
1.定義
為便於說明，將說明書、實施方式與附隨請求範圍中會用到的特定名詞集中在此一併說明。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。
在不和上下文衝突的情況下，本說明書所用的單數名詞(a,an,the)涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。 除了實驗例之外，或除非另有明確說明，當可理解此處所用的所有數字範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例或反射角)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
「共晶」(co-crystal)一詞是指由二或多種分子共同組成的結晶質，會形成一種具有獨特性質之獨特結晶質結構。本發明所揭示的共晶是指由麴酸與一種並非是溶劑分子的共形物分子所共同形成的結晶質(crystalline)。依據本揭示內容的實施方式，用來形成共晶之共形物實例包含，但不限於，麴酸的衍生物(例如麥芽酚、乙基麥芽酚、5-羥基麥芽酚和異麥芽酚)；C4-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7單羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如檸檬酸和二乙烯三胺五醋酸)；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羥基呋喃酮(例如抗壞血酸和異抗壞血酸)；己酮糖(如塔格糖)；菸鹼醯胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜；塔格糖；沒食子酸丙酯；對羥基苯甲酸甲酯和糖精。依據一實例，該共晶共形物是麥芽酚，其與麴酸以1：1莫耳比形成共晶。依據另一實例，該共晶共形物是乙基麥芽酚，其與麴酸以1：2莫耳比形成共晶。
「共熔結晶(eutectic crystal)」在此是指含 有至少二或多種分子之結晶質，其在熔點溫度與相對組成之圖式上具有至少一個與均質固相相關的低點，此低點代表共熔點或共熔溫度。本揭示內容之共熔結晶係指由麴酸與本文所述共形物所共同組成的結晶質結構。在一實例中，該共形物是麥芽酚，其與麴酸是以1：2莫耳比形成共熔結晶。在另一實例中，該共形物分子是沒食子酸丙酯，其與麴酸是以1：2莫耳比形成共熔結晶。在另一實例中，該共形物分子是對羥基苯甲酸甲酯，其與麴酸是以1：2莫耳比形成共熔結晶。
「治療」(treating)一詞包含部分或完全地防止、減緩、減輕、和/或管理一與神經精神疾病相關的症狀、其之繼發性疾病(secondary disorder)或狀況。「治療」一詞在此指對表現出與神經精神疾病相關症狀、該神經精神疾病之繼發性疾病或狀況、或潛在會發展出神經精神疾病之個體投予一種藥學組合物(其包含依據本發明方法製備之共晶或共熔結晶)，以部分或完全地減少、減緩、改善所述神經精神疾病相關的症狀、繼發性疾病或狀況，或是延緩所述神經精神疾病相關的症狀、其之繼發性疾病或狀況發生、抑制其進程、減輕嚴重程度和/或減少發病次數。「治療」一詞在此指對表現出這類症狀、疾病和/或狀況之早期徵象的個體投藥，以降低其發展出與神經精神疾病相關的症狀、繼發性疾病或狀況之風險。如果一或多個如本文所定義之症狀或臨床指標減少即代表治療是「有效」的。或者，如果一症狀、疾病或狀況的進程減緩或暫停也代表治療是「有效」的。
「有效量」(effective amount)在此處係指一藥物或一成分的用量足以產生如本文所定義之欲求的「有效治 療」。本文所指明的有效量會隨各種因素而改變，例如所欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的性質，以及所用的具體配方。「有效量」亦指一種治療利益效果超越其毒性或有害影響之化合物或組合物的量。可將有效量表示成藥物的總重量(譬如以克、毫克或微克為單位)或表示成藥物重量與體重之比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。習知技藝者可依據動物模式的劑量來計算藥物(如本揭示內容之共晶)的人體等效劑量(human equivalent dose,HED)。舉例來說，習知技藝者可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration,FDA)所公告之「估算成人健康志願者在治療的初始臨床試驗之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
「個體」(subject)一詞是指包含人類的動物，其可依據本發明方法而以本發明之共晶或共熔結晶進行治療。除非特定指定一個性別，否則「個體」(subject)一詞同時意指男性及女性，其可以是任何年齡，例如孩童或成人。
本揭示內容提供了一種麴酸與與共形物(例如麥芽酚)所共同形成的共晶或是共熔結晶，其之製備方法，以及對一個體治療或預防神經精神疾病的方法。
可利用任何已知產生結晶的方法來製備本揭示內容的共晶或是共熔結晶，這些方法包括，但不限於，溶劑揮 發法(solvent evaporation)、溶劑滴磨法(solvent drop griding)或漿料結晶法(slurry crystallization)。以下將說明該些方法的一些典型操作方式。
已知有多種微生物可在有氧發酵過程中利用多種碳氫化合物來源製得本揭示內容之化合物，麴酸或稱5-羥基-(2-羥甲基)-4-吡喃酮，其中又以批式浸沒發酵法(batch submerged germentation)可產生最高產量和最高濃度的麴酸，且其整體產率最高(Mohamad et al.,Biotechnol Mol Biol Rev(2010)5(2)：24-37.)。
依據本文實施方式，可將麴酸與共形物組成的飽和溶液中的溶劑揮發，來形成麴酸結晶(可以是共晶或是共熔結晶)。詳言之，先將麴酸與共形物加熱到第一溫度以形成一種熔融混合物，之後，於該熔融混合物中逐滴加入一種溶劑，直到該熔融混合物與所加入的溶劑一起變成澄清的溶液為止；接著，將形成的澄清溶液加熱到第二溫度，此第二溫度高於前述第一溫度，以減少澄清溶液中的溶劑量並幫助結晶沉澱；一旦開始形成結晶即停止加熱；再透過任何適當的手段(如，過濾)收集所形成的結晶。
依據較佳實施方式，先將麴酸與共形物加熱到介於60-70℃的第一溫度，例如約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70℃以形成一種熔融混合物；較佳是加熱到介於62-68℃，例如約62、63、64、65、66、67或68℃；最佳是加熱到65℃。
可添加到麴酸與共形物之熔融混合物中的溶劑實例包括，但不限於，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或是二或多種選自前述溶劑實例的混合溶劑。依據一較佳實例，在麴酸與共形物的熔融混合物中逐滴加入甲醇，直到得出由麴酸、共形物及溶劑所組成的澄清溶液為止。再將所得的澄清溶液加熱到介於70-80℃的第二溫度，例如約70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80℃以減少其中的溶劑量。揮發溶劑有助於形成結晶。較佳是將所獲得的澄清溶液加熱到介於72-78℃的溫度，例如約72、73、74、75、76、77或78℃；更佳是約75℃。當結晶開始成形時即停止加熱。一旦停止加熱，即可讓溶液自然冷卻至環境溫度(即室溫)以幫助形成結晶。可選擇性加入晶種(seed crystal)，促進結晶。再利用過濾收集所形成的結晶。或者，選擇性清洗所收集到的結晶並乾燥之(如，烘箱乾燥)。
可用於本發明方法並與麴酸形成共晶或共熔結晶的共形物實例包括，但不限於，麴酸的衍生物(例如麥芽酚、乙基麥芽酚、5-羥基麥芽酚和異麥芽酚)；C4-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7單羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如檸檬酸和二乙烯三胺五醋酸)；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羥基呋喃酮(例如抗壞血酸和異抗壞血酸)；己酮糖(如塔格糖)；菸鹼醯胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜；沒食子酸丙酯；對羥基苯甲酸甲酯和糖精。依據一實例，該共形物是麥芽酚。依據另一實例，該共形物是乙基麥芽酚。
在某些實施方式中，麴酸與共形物一起形成共晶。在其他實施方式中，麴酸與共形物一起形成共熔結晶。本發明的共晶或共熔結晶分別具有其獨特的粉末X-光繞射圖譜(XRD)，且共晶或共熔結晶各有特定2θ值。
在一XRD圖譜中，Imax表示於一結晶之XRD圖譜中所測得的最強波峰的強度，而I表示每一波峰的強度。隨著樣本狀態和測量條件的不同，所述粉末XRD圖譜之2θ值會有約0.1°至0.2°的變異。由於粉末XRD圖譜數據的特性，一般圖譜對於鑑定結晶型式相當重要。再者，因相對強度可能會隨著結晶生長方向、顆粒尺寸和/或測量條件而有些微變異，故，不應嚴格解釋XRD圖譜的強度值。
麴酸與麥芽酚所形成的共晶之粉末XRD圖譜於反射角2θ的特徵波峰係由13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°所組成。詳言之，此共晶具有如第1圖所示之粉末XRD圖譜。
麴酸與麥芽酚所形成共熔結晶的粉末XRD圖譜於反射角2θ的特徵波峰係由8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°所組成。詳言之，此共晶具有如 第5圖所示之粉末XRD圖譜。
麴酸與麥芽酚所形成的共熔結晶之粉末XRD圖譜於反射角2θ的特徵波峰係由14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°所組成。詳言之，此共熔結晶具有如第9圖所示之粉末XRD圖譜。
麴酸與沒食子酸丙酯所形成的共熔結晶的粉末XRD圖譜於反射角2θ的特徵波峰係由4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°所組成。詳言之，此共熔結晶具有實質如第13圖所示之粉末XRD圖譜。
麴酸與對羥基苯甲酸甲酯所形成的共熔結晶的粉末XRD圖譜於反射角2θ的特徵波峰係由8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、 44.1、44.6、44.9°±0.2°所組成。詳言之，此共熔結晶具有實質如第17圖所示之粉末XRD圖譜。
本發明以高效能液相層析(high performance liquid chromatography,HPLC)或核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)來分析所製成的共晶或共熔結晶中的不純物(impurity)。依據本揭示內容數個實施方式，於冷卻和結晶步驟後，所述共晶或共熔結晶中的不純物含量會降低。在較佳實施方式中，所述共晶或共熔結晶的不純物含量小於3.0%；較佳為，小於1.0%；更佳為，小於0.5%。
依據本揭示內容所得到的任一共晶或共熔結晶，可以作為醫藥品、保健食品(如營養組成物(nutracetical composition))或醫藥性食品中的活性化合物，以減緩與神經精神疾病相關的症狀。
在本揭示內容中，相較於使用非結晶的情況，使用共晶或共熔結晶具有處理和儲存安定性等優勢。因共晶或共熔結晶本身的結晶形式，使其容易處理，且能輕易地進行純化和乾燥；再者，所述共晶或共熔結晶具有較佳的儲存安定性、吸濕性和純度，因此能作為一醫藥品、保健食品或醫藥食品中的活性成分。
可將本揭示內容任一共晶或共熔結晶個別與藥學可接受載體組合而製成藥學組合物。所述藥學組合物可以多種劑型經由口服或腸胃外的途徑投予一個體。腸胃外的途徑包 含，但不限於，靜脈內、皮下、肌肉內、經皮、直腸內、經鼻、鞘內(intrathecal)和灌注等方式。
本發明藥學組合物適合經口服用的劑型包括，但不限於藥錠(tablet)、藥丸(pills)、顆粒(granules)、粉末(powders)、溶液(solutions)、懸浮液(suspensions)、糖漿(syrups)或膠囊(capsules)。於製備藥錠、藥丸、顆粒或粉末劑型時，可以常規技術組合藥學可接受載體(如，賦形劑、黏合劑或崩解劑等)後製成。於製備溶液、懸浮液或糖漿劑型時，可以常規技術組合使用甘油酯、醇、水或植物油等而製成。於製備膠囊劑型時，可將利用上述方法製備而成的顆粒、粉末或溶液填充至一明膠膠囊中而製成。於腸胃外途徑施用時，例如，經由靜脈內、皮下或肌肉內等途徑時，可利用注射方式來施用。於製備注射劑型時，可將本揭示內容的結晶溶於水溶性溶液(如，生理食鹽水、生物可分解及/或生物可相容之共聚物溶液)或者是溶於由有機酯類所組成的非水溶性溶液(如，丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)或植物油。在穿皮施用時，則可使用譬如軟膏或乳霜等劑型。舉例而言，將本揭示內容之結晶與脂類或油類等混合以製成軟膏；或者是，將本揭示內容之結晶與乳化劑混合以製成乳霜。於直腸途徑施用時，適當的劑型為利用明膠軟膠囊所製成之栓 劑。在穿皮給藥時，亦可將其製成液體或粉狀配方。於液體配方中，以水、鹽溶液、磷酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液等作為基質；所述液體配方亦可包含表面活性劑、抗氧化劑、安定劑、防腐劑或增黏劑。於粉末配方中，其可包含吸水性材料，例如，水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纖維素低烷基酯(cellulose low-alkyl esters)、聚乙二醇聚乙烯氫吡咯酮(polyethylene glycol polyvinyl pyrrolidone)、澱粉酶等；以及非吸水性材料，例如，纖維素、澱粉、樹膠(gums)或交聯聚合物(cross-linked polymers)。再者，所述粉末配方中可添加抗氧化劑、增色劑、防腐劑。所述液體或粉末配方可利用噴霧設備施用。在經由鼻子或口部吸入給藥時，可利用一吸入氣霧噴霧器(inhalant aerosol spray)使個體吸入含有本揭示內容結晶和一般可用於這個用途的藥學可接受賦形劑的溶液或懸浮液。另外，可以利用吸入器來施用本揭示內容之結晶的粉末劑型，使含本揭示內容之結晶的粉末，能直接接觸個體肺部。在上述劑型中，視實際使用狀況，可添加適當的藥學可接受載體，例如，等張劑(isotonic agents)、防腐劑、分散劑或穩定劑。再者，若有需要，該些劑型可經由過濾或藉由熱處理或放射線照射，使該些製劑達到無菌程度。
本揭示內容之共晶或共熔結晶可與適當載體組合成保健食品，並以多種劑型由口服或腸胃外的途徑投予至一個體上。依據某些實施方式，該保健食品是能夠營養人類或動物的液體和/或半固體形式，以改善基本行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控、疼痛閥值、記憶和/或認知功能，或幫助治療上述任一疾病(例如，CNS疾病(包括在此所指出的疾病))。
保健食品可以是食品形式(例如茶飲、果汁、汽水、咖啡、牛奶、膠凍、餅乾、穀物、巧克力、點心棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋及優酪乳))、食物/膳食補充品或營養製劑。本揭示內容之保健食品可包含本揭示內容之麴酸共晶或共熔結晶，以及至少一種可食用的載體(其賦予本發明產品中的麴酸一或多種效益)。可食用載體實例包含，澱粉、環糊精(cyclodextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、碳甲氧基纖維素(carbonmethoxy cellulose)、黃原膠(xanthan gum)及其水性溶液。如本發明所屬技術領域具有通常知識者所知，其他載體實例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、穩定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油和/或苯甲酸鹽。
在某些實施例中，該保健食品是一營養組合物， 其是指該組合物包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值以外的額外健康效益，以及包含本揭示內容藥學組合物成分(例如本揭示內容所述之麴酸共晶或共熔結晶)，以改善與神經精神疾病相關的症狀。所述營養組合物可更包含其他成分及補充劑，藉以促進健康和/或增加麴酸的穩定度及生物活性。營養組合物可提供快速和/或短期性的作用，亦可以輔助達成長期健康為目的，例如改善個體(例如罹患或有罹患與DAAO相關疾病(例如CNS疾病)之風險的人類個體)的基本行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控、疼痛閾值、記憶和/或認知功能。營養組合物可以是膳食補充劑，據此，膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。營養組合物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於營養組合物中加入諸如山梨糖醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。本揭示內容所述之營養組合物也可製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組合物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製到水溶液中，其中該水溶液可非必要地包含一非水溶液之共溶劑，例如酒精。亦可將營養組合物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。製備錠劑時也常會加入硬脂 酸鎂(magnesium stearate)之類的潤滑劑。在某些實施例中，可將保健食品產物配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，其包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或其組合。舉例來說，可藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑、或是其組合等方式來維持液體形式之保健食品的流動性。在許多例子中，較佳是使用包含等張劑(如，糖、氯化鈉或其組合)之類物質。用以口服的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁投予的劑型。可以習知方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯、乙醇或經分餾之植物油)，以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。所述保健食品可更包含一或更多種第二治療藥劑(包括在此揭示的治療藥劑)。
本揭示內容之共晶或共熔結晶可與適當載體組合成醫藥食品，並以口服或腸胃道的途徑投予至一個體上，以改善該個體之基本行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控、疼痛閥值、記憶和/或認知功能，及/或治療上述任一疾病(例如，CNS疾病)。所述醫藥食品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行飲食管理。在 某些情況下，該醫藥食品產物組合物是針對亟需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及加工(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組合物不是可經由醫護人員簡單推薦即可作為管理症狀或減少罹患疾病或病症風險之整體飲食一部分的組合物。
本文所述醫藥食品包含麴酸共晶或共熔結晶，以及至少一種載體(例如本揭示內容所述之該些載體)，其可以是如本文所示的液態溶液、粉末、條棒、薄片或懸浮液(懸浮於一適當的液體或乳化液中)。該至少一載體可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的麴酸一或多種效益，例如，穩定度、生物可利用性和/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其包括，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠和/或甜味劑。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療藥劑(例如本揭示內容所述之治療藥劑)。
因此，本發明組合物可用來製備一種藥品、保健食品或醫藥食品以減緩一神經精神疾病的症狀，所述藥品、保健食品或醫藥食品包含一有效量之本發明麴酸共晶或共熔結晶。所述神經精神疾病的實例可為精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、 自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
依據本發明另一特點，提供一種用來治療或預防一個體之神經精神疾病的方法。所述方法包含對罹患或疑似罹患神經精神疾病的個體投予一有效量之本文揭示的共晶或共熔結晶。適合以本發明方法治療的神經精神疾病的實例可為精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
能用以治療上述任一疾病之本文揭示的共晶或共熔結晶的有效量，會隨著不同的施用途徑或接受治療個體的病症、年齡、性別或體重而改變。一般而言，適用於口服劑型的有效量為約1-500毫克/公斤/天；較佳為約10-300毫克/公斤/天。於靜脈內、肌肉內、皮下、經皮、經鼻、經直腸或吸入等劑型之施用時，有效量為約0.1-100毫克/公斤/天；較佳為約0.3-30毫克/公斤/天。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，但本發明之範疇並不僅限於所揭示的實驗例。
實施例
材料與方法
材料 麴酸是購自Alfa Aesar，形成共晶用的共形物(包括麥芽酚、乙基麥芽酚、對羥基苯甲酸甲酯、沒食子酸丙酯)則是購自Acros和/或Sigma Aldrich公司。
結晶 利用冷卻飽和溶液的方式來進行結晶。依照指定的莫耳比(如1：1或2：1)混合麴酸與共晶或共熔結晶之共形物(例如，麥芽酚、乙基麥芽酚、對羥基苯甲酸甲酯或沒食子酸丙酯)，並將混合物於水浴中於60-65℃加熱，接著逐滴加入溶劑(如甲醇或乙醇)至加熱的混合物中，直到所有的粉末都溶解為止。一面攪拌，一面將混合物於稍高溫度約70-75℃再次加熱，待結晶開始形成時，即停止攪拌與加熱。讓溶液冷卻至室溫，過濾收集結晶，以母液清洗結晶，接著於室溫或稍高溫度(如60℃)之烘箱內乾燥隔夜。
熱重量分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)
利用Pyris 1 TGA(Perkin Elmer)，於50℃/700℃之間來測量TGA，加熱速度為每分鐘10℃。
示差掃描熱分析(Differential Scanning Calorimetry,DSC)
以DSC方法於50℃/450℃之間測量結晶的熔點，加熱速度為每分鐘10℃，觀察吸熱峰(endotherm peak)的存在與否。
粉末X-光繞射分析
以D8 ADVANCE(Bruker AXS Gmbh,Germany)來得到X-光繞射圖譜。利用連續模式由4-45°(2θ)用40kV及40mA的Cu Kα射線在掃描台上以0.02° 的步階來掃描檢體。以0.2毫米的發散狹縫及0.02毫米的氣體散射屏幕來產生入射光束路徑。利用鎳過濾器來得到繞射光束。以Lynxeye(2.5)偵測器(Bruker AXS)來偵測結果。
核磁共振(NMR)
以Bruker Fourier 400(Bruker)於25℃利用氘代甲醇(d-methanol)等氘化溶劑進行1H核磁共振(nuclear magnetic resonance,1H-NMR)分析。
紅外光(IR)分析
以Spectrum 100 FT-IR Spectrometer(Perkin Elmer)利用KBr pellet法進行紅外線(Infrared,IR)分析。
實施例1：麴酸：麥芽酚(1：1)共晶之製備與分析
於65℃下，在內含麴酸(5.0公克，35.2毫莫耳)及麥芽酚(4.4公克，35.2毫莫耳)的混合物中，加入甲醇(60毫升)，直到所有粉末皆完全溶解為止。將混合物加熱到75℃，利用揮發移除甲醇，使結晶開始形成。繼續揮發溶劑(即甲醇)，直到其體積減少到約40毫升左右。過濾並收集結晶，並於室溫下真空乾燥24小時，可製得6.6公克之麴酸：麥芽酚為1：1的共晶。
對所得共晶進行1H-NMR、粉末X-光繞射、熱重量分析及IR分析，結果分別示於第1-4圖。NMR結果確認麴酸及麥芽酚的莫耳比是1：1。
該共晶的粉末X-光繞射圖譜於2θ(°)的特徵波峰為13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、 18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.95(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),4.41(s,2H),2.34(s,3H).
實施例2：麴酸：乙基麥芽酚(2：1)共晶之製備與分析
於65℃下，在內含麴酸(5.0公克，35.2毫莫耳)及乙基麥芽酚(4.9公克，35.2毫莫耳)的混合物中，加入甲醇(80毫升)，直到所有粉末皆完全溶解為止。將混合物加熱到75℃，利用揮發移除甲醇，使結晶開始形成。繼續揮發溶劑(即甲醇)，直到其體積減少到約50毫升左右。過濾並收集結晶，並於室溫下真空乾燥24小時，可製得6.1公克之麴酸：乙基麥芽酚的共晶。
對所得共晶進行1H-NMR、粉末X-光繞射、熱重量分析及IR分析，結果分別示於第5-8圖。NMR結果確認麴酸及乙基麥芽酚的莫耳比是2：1。
該共晶的粉末X-光繞射圖譜於2θ(°)的特徵波峰為8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,2H),6.50(s,2H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),4.41(s,4H),2.76(q,J=8.0Hz,2H),1.24(t,J=8.0Hz,3H).
實施例3：麴酸：麥芽酚(2：1)共熔結晶之製備與分析
於65℃下，在內含麴酸(11.3公克，79.4毫莫耳)及麥芽酚(5.0公克，39.7毫莫耳)的混合物中，加入甲醇(70毫升)，直到所有粉末皆完全溶解為止。將混合物加熱到75℃，利用揮發移除甲醇，使結晶開始形成。繼續揮發溶劑(即甲醇)，直到其體積減少到約50毫升左右。過濾並收集結晶，並於室溫下真空乾燥24小時，可製得3.7公克之麴酸：麥芽酚的共熔結晶。
對所得共熔共晶進行1H-NMR、粉末X-光繞射、熱重量分析及IR分析，結果分別示於第9-12圖。NMR結果確認麴酸及麥芽酚的莫耳比是2：1。
該共晶的粉末X-光繞射圖譜於2θ(°)的特徵波峰為14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.95(s,2H),7.94(d,J=4.0Hz,1H),6.50(s,2H),6.39(d,J=4.0Hz,1H),4.41(s,4H),2.34(s,3H).
實施例4：麴酸：沒食子酸丙酯(2：1)共熔結晶之製備與分析
於65℃下，在內含麴酸(5.0公克，35.2毫莫耳)及沒食子酸丙酯(7.5公克，35.2毫莫耳)的混合物中， 加入甲醇(70毫升)，直到所有粉末皆完全溶解為止。將混合物加熱到75℃，利用揮發移除甲醇，使結晶開始形成。繼續揮發溶劑(即甲醇)，直到其體積減少到約50毫升左右。過濾並收集結晶，並於室溫下真空乾燥24小時，可製得4.6公克之麴酸：沒食子酸丙酯的共熔結晶。
對所得共熔結晶進行1H-NMR、粉末X-光繞射、熱重量分析及IR分析，結果分別示於第13-16圖。NMR結果確認麴酸及沒食子酸丙酯的莫耳比是2：1。
該共晶的粉末X-光繞射圖譜於2θ(°)的特徵波峰為4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.95(s,2H),7.05(s,2H),6.50(s,2H),4.41(s,4H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),1.76(sext,J=8.0Hz,2H),1.03(t,J=8.0Hz,3H).
實施例5：麴酸：對羥基苯甲酸甲酯(2：1)共熔結晶之製備與分析
於65℃下，在內含麴酸(5.0公克，35.2毫莫耳)及對羥基苯甲酸甲酯(5.4公克，35.2毫莫耳)的混合物中，加入甲醇(80毫升)，直到所有粉末皆完全溶解為止。將混合物加熱到75℃，利用揮發移除甲醇，使結晶開始形成。繼續揮發溶劑(即甲醇)，直到其體積減少到約50毫升左右。過濾並收集結晶，並於室溫下真空乾燥24小時，可製得4.4 公克之麴酸：對羥基苯甲酸甲酯的共熔結晶。
對所得共熔結晶進行1H-NMR、粉末X-光繞射、熱重量分析及IR分析，結果分別示於第17-20圖。NMR結果確認麴酸及對羥基苯甲酸甲酯的莫耳比是2：1。
該共晶的粉末X-光繞射圖譜於2θ(°)的特徵波峰為8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.95(s,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),6.50(s,2H),4.41(s,4H),3.84(s,3H).
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，仍可對其進行各種更動與修飾，因此上述說明書、實施例和數據僅是作為本發明例示性實施方式之結構和應用的完整說明，雖然前文已藉由一定的精準程度說明、或是引用一或多個實施方式來說明本發明的各種實施態樣，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾。

Claims (18)

  1. 一種麴酸與麥芽酚之共晶，具有實質如第1圖所示之粉末X-光繞射圖譜，其中該麴酸與該麥芽酚的莫耳比是約1：1。
  2. 如請求項1所述之共晶，其中該共晶具有一對應至約128-130℃之熔點的吸熱峰。
  3. 一種麴酸與乙基麥芽酚之共晶，具有實質如第5圖所示之粉末X-光繞射圖譜，其中該麴酸與該乙基麥芽酚的莫耳比是約2：1。
  4. 如請求項3所述之共晶，其中該共晶具有一對應至約88-90℃之熔點的吸熱峰。
  5. 一種由麴酸與一共形物組成之共熔混合物的結晶，其中該共形物是麥芽酚、乙基麥芽酚、對羥基苯甲酸甲酯或沒食子酸丙酯，麴酸與該共形物的莫耳比是1：1或2：1，且其中，當該共形物是麥芽酚時，該結晶具有實質如第9圖所示之粉末X-光繞射圖譜；當該共形物是沒食子酸丙酯時，該結晶具有實質如第13圖所示之粉末X-光繞射圖譜；以及當該共形物是對羥基苯甲酸甲酯時，該結晶具有實質如第17圖所示之粉末X-光繞射圖譜。
  6. 如請求項5所述之結晶，其中該共形物是麥芽酚，且該結晶具有一對應至約125-127℃之熔點的吸熱峰。
  7. 如請求項5所述之結晶，其中該共形物是沒食子酸丙酯，且該結晶具有一對應至約112-114℃之熔點的吸熱峰。
  8. 如請求項5所述之結晶，其中該共形物是對羥基苯甲酸甲酯，且該結晶具有一對應至約117-119℃之熔點的吸熱峰。
  9. 一種用來治療和/或預防神經精神疾病的組合物，包含一有效量之如請求項1-4所述之任一種共晶或如請求項5-8所述之任一種結晶；及一載體。
  10. 如請求項9所述之組合物，其中該神經精神疾病是精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
  11. 一種如請求項1-4所述之任一種共晶之用途，其係可用來製備一種可治療和/或預防神經精神疾病的藥物。
  12. 如請求項11所述之用途，其中該神經精神疾病是精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
  13. 一種如請求項5-8所述之任一種結晶之用途，其係可用來製備一種可治療和/或預防神經精神疾病的藥物。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該神經精神疾病是精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
  15. 一種如請求項1-4所述之任一種共晶用作一種神經精神疾病藥物的用途。
  16. 如請求項12所述之用途，其中該神經精神疾病是精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
  17. 一種如請求項5-8所述之任一種結晶用作一種神經精神疾病的藥物的用途。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該神經精神疾病是精神分裂症、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、疼痛、阿茲海默症、失智症、輕度認知障礙、自閉症、亞斯伯格症、憂鬱症、注意力不足過動症、強迫症、兒童學習障礙、封閉型頭部損傷、經前症候群、或躁鬱症。
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