JP2014505683A - フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を含むギャバa型−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物、及び抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用組成物 - Google Patents
フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を含むギャバa型−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物、及び抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とするGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物であって、褐藻類抽出物は、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有するものであって、天然物から得られた物質を利用するために、副作用を誘発せず、安全性を確保し、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とする抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物や抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物として活用されうる。
【選択図】図2a
【選択図】図2a
Description
本発明は、フロログルシノール、フロロタンニンまたはそれを含有する褐藻類抽出物を有効成分として含むGABAA−ベンゾジアゼピン(benzodiazepine)受容体活性用組成物に係り、より詳細には、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有して、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を有する組成物に関する。
現代社会において、多くの人は、ストレスと不安、焦燥のために、睡眠障害を経験している。統計によれば、成人の約15%が不安症状による不眠症のために、薬物治療が必要であると知られており、不眠の原因としては、ストレス、緊張、恐怖など多様であり、治療薬物としては、ベンゾジアゼピン系の薬物とセロトニン効能薬などが使われているが、このような薬物は、長期間使ったとき、耐性及び依存性などの副作用が激しい問題点がある。
したがって、睡眠剤の長期服用者及び制限者の場合、これを代替しうる手段として天然補助剤の必要性が高くなっており、睡眠増進健康機能食品に対する需要が増大しつつある実情がある。
また、GABAA受容体は、メンブレンイオンチャネルを形成するペンタメリックタンパク質であって、鎮静、睡眠、不安、筋肉緊張、痙攣、記憶喪失などの調節と密接な関連があり、これを通じてGABA(γ−アミノ酪酸)が作用する。不安治療剤、鎮静剤または睡眠誘導剤としてベンゾジアゼピンを含んで多くの薬物が、この受容体に結合して薬理作用を行っており、ベンゾジアゼピン部位に薬物または補助剤が結合すれば、GABAに対するGABAA受容体親和度を増進させ、塩素イオンの細胞内流入を増加させて、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を見せる。しかし、依然として薬物依存性を見せ、筋肉緩和及び健忘症などの深刻な問題を引き起こす。
したがって、GABAA受容体のベンゾジアゼピンサイトに結合作用して、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有しながら、副作用の危険がなく、安全な天然物から得られた物質を利用した鎮静−睡眠効果の補助剤の開発が切実に要求されている実情がある。
GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に作用して、GABAA収容体がGABAに反応して塩素イオンチャネルを活性化させ、塩素が細胞内に流入されて、細胞膜電位の過多分極を通じて神経細胞性(neuronal)活動を遅らせる陸上のハブ及び植物抽出物についての研究があるが、海藻類である褐藻類抽出物または褐藻類に特異的に存在するフェノール性化合物であるフロログルシノールまたはフロロタンニンに対する報告は、世界的にその事例がなかった。
本発明が解決しようとする第1の課題は、GABAA受容体のベンゾジアゼピンサイトに結合して親和力を有するフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を含むGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物を提供するところにある。
本発明が解決しようとする第2の課題は、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を含む抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物を提供するところにある。
本発明は、前記第1の課題を果たすために、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とするGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、抗不安、抗痙攣(anti−convulsant)、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記フロロタンニンは、エコール類、フコール類、フロレトール類、フハロール類及びエクストロノールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記フロロタンニンは、エクストロノール、トリフロレトールA、フコジフロレトールG、エコール及び6,6’−ビエコールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類は、ヘラヤハズ、カジメ、クロメ、ツルアラメ、アカモク、ハバノリ、ネバリモ、イワヒゲ、フクロノリ、ヤツマタモク、サナダグサ、アミジグサ、コンブ、ワカメ及びイシゲのうちから選択される何れか1つ以上の褐藻類であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類は、カジメ(Ecklonia cava)またはクロメ(Ecklonia kurome)であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類抽出物は、褐藻類水抽出物、褐藻類エタノール抽出物、褐藻類メタノール抽出物、または水、エタノール及びメタノールのうちから選択される何れか2種以上の溶媒の混合溶媒による褐藻類抽出物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、褐藻類水抽出物は、40〜100℃の水で2〜48時間褐藻類を抽出して製造し、褐藻類エタノール抽出物は、褐藻類を35〜75%のエタノールで20〜60℃で2〜36時間抽出して製造し、前記褐藻類メタノール抽出物は、褐藻類を35〜85%のメタノールで20〜60℃で2〜36時間抽出して製造することであり得る。
前記褐藻類水抽出物は、セルラーゼ、ビスコザイム、アルカラーゼ及びペクチンからなる群から選択される1種以上の酵素を添加した水で40〜55℃で2〜24時間褐藻類を抽出して製造することであり得る。
本発明は、前記第2の課題を果たすために、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とする抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記フロロタンニンは、エコール類、フコール類、フロレトール類、フハロール類及びエクストロノールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記フロロタンニンは、エクストロノール、トリフロレトールA、フコジフロレトールG、エコール及び6,6’−ビエコールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類は、ヘラヤハズ、カジメ、クロメ、ツルアラメ、アカモク、ハバノリ、ネバリモ、イワヒゲ、フクロノリ、ヤツマタモク、サナダグサ、アミジグサ、コンブ、ワカメ及びイシゲのうちから選択される何れか1つ以上の褐藻類であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類は、カジメまたはクロメであり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記褐藻類抽出物は、褐藻類水抽出物、褐藻類エタノール抽出物、褐藻類メタノール抽出物、または水、エタノール及びメタノールのうちから選択される何れか2種以上の溶媒の混合溶媒による褐藻類抽出物であり得る。
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤のうちから何れか1つの形態で製剤化された健康機能食品であり得る。
本発明によるフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物は、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有して、それを含む組成物は、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善に効果的であり、天然物から得られた物質を利用するために、副作用を誘発せず、安全性を確保し、薬学組成物や健康機能食品などの食品組成物としても非常に有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
GABAA受容体は、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果と関連しており、GABAA受容体に作用する薬物としては、作用剤(agonist)としては、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム(diazepam、DZP)、ゾルピデム(zolpidem)などがあり、拮抗剤(antagonist)としては、フルマゼニル(flumazenil、FLU)がある。前述したように、GABAA受容体に作用する薬物の場合、依存性及び副作用をもたらす問題点がある。
褐藻類抽出物は、緑藻類や紅藻類とは異なって、GABAA−benzodiazepine(ベンゾジアゼピン)受容体に作用して、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を有していることを確認した。前記睡眠改善は、入眠潜時(sleep latency)が減少し、睡眠時間(sleep duration)が増加する効果でありうるが、これに本発明の範囲が制限されるものではない。
前記褐藻類抽出物でGABAA−ベンゾジアゼピン受容体に作用して、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を表わす有効成分は、褐藻類にのみ特異的に存在するポリフェノール化合物であるフロログルシノールまたはフロロタンニンであることを確認した。
前記フロロタンニンは、フロログルシノールのオリゴマーである。フロロタンニンは、例えば、エコール類、フコール類、フロレトール類、フハロール類及びエクストロノールのうちから選択されうる。前記エコール類は、エコール、ダイエコール、ビエコール、フロロエコール、フロエコール、フコフロエコール、フロロフコフロエコールなどがあり、フコール類は、2ないし10個のフロログルシノールがアリール−アリール結合されたオリゴマーであり、フロレトール類は、2ないし10個のフロログルシノールがアリール−エーテル結合されたオリゴマーであり、フハロール類は、3ないし10個のフロログルシノールがパラまたはオルト位置でエーテル結合され、3番目の環ごとに水酸基をさらに含むオリゴマーである。GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に作用して、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果に優れたフロロタンニンとしては、エクストロノール、トリフロレトールA、フコジフロレトールG、エコール及び5,6’−ビエコールがある。
本発明の組成物の有効成分であるフロログルシノールまたはフロロタンニンは、褐藻類から個別化合物に分離されたものを使うか、1つ以上のフロロタンニンが混合されている状態で抽出された抽出物、その抽出物を再び分画した濃縮物を使うことができ、または人工的に合成または半合成されたものを使うこともできる。
前記褐藻類は、例えば、ヘラヤハズ、カジメ、クロメ、ツルアラメ、アカモク、ハバノリ、ネバリモ、イワヒゲ、フクロノリ、ヤツマタモク、サナダグサ、アミジグサ、コンブ、ワカメ及びイシゲのうちから選択される何れか1つ以上の褐藻類であり、望ましくは、カジメまたはクロメであり、さらに望ましくは、カジメである。
前記褐藻類抽出物は、水、有機溶媒またはこれらの混合物を抽出溶媒として用いて抽出されたものであり得る。この際、使われる有機溶媒の種類や水と有機溶媒との混合比率は、特に制限されるものではない。
例えば、前記有機溶媒は、低級アルコール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、及びジエチルエーテルからなる群から選択された1つ以上の溶媒であり得る。前記低級アルコールは、炭素数1ないし6のアルコールであり得る。例えば、低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、1−ペンタノール、2−ブトキシエタノールまたはエチレングリコールなどを利用できる。有機溶媒は、それ以外にも、酢酸、DMFO(dimethyl−formamide)、DMSO(dimethyl sulfoxide)などの極性溶媒、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、フルオロアルカン、ペンタン、2,2,4−トリメチルペンタン、デカン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジイソブチレン、1−ペンテン、1−クロロブタン、1−クロロペンタン、o−キシレン、ジイソプロピルエーテル、2−クロロプロパン、トルエン、1−クロロプロパン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、硫酸ジエチル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アニリン、ジエチルアミン、エーテル、四塩化炭素及びTHF(Tetrahydrofuran)などの非極性溶媒を使うこともできる。
前記褐藻類抽出物は、褐藻類水抽出物、褐藻類エタノール抽出物、褐藻類メタノール抽出物、または水、エタノール及びメタノールのうちから選択される何れか2種以上の溶媒の混合溶媒による褐藻類抽出物であり得るが、これに本発明の範囲が制限されるものではない。
水抽出物の製造は、褐藻類を40〜100℃の水で2〜48時間抽出して製造し、さらに望ましくは、水抽出による水溶性成分の抽出効率を増大させるために、セルラーゼ、ビスコザイム、アルカラーゼ及びペクチンからなる群から選択される1種以上の酵素を添加した水で40〜55℃で2〜24時間抽出して製造することができる。
エタノール抽出物の製造は、褐藻類を35〜75%のエタノールで20〜60℃で2〜36時間、望ましくは、40〜50℃で2.5〜6時間抽出して製造し、より望ましくは、70%のエタノール水溶液で45℃で3時間抽出して製造する。
メタノール抽出物の製造は、褐藻類を35〜85%のメタノールで20〜60℃で2〜36時間抽出して製造し、望ましくは、20〜30℃で22〜26時間抽出して製造し、より望ましくは、80%のメタノールで25℃で24時間抽出して製造する。
本発明の褐藻類抽出物のうちから、カジメ水抽出物は、前記GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の結合測定でIC50が1.02〜1.03μmであり得る。また、カジメエタノール抽出物は、前記GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の結合測定でIC50が0.45〜0.46μmであり得る。また、カジメメタノール抽出物は、前記GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の結合測定でIC50が1.25〜1.26μmであり得る。また、クロメメタノール抽出物は、前記GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の結合測定でIC50が0.62〜0.63μmであり得る。
本明細書で使われる用語‘抽出物’は、抽出物を追加的に分画(fractionation)した分画物も含む。すなわち、褐藻類抽出物は、前述した抽出溶媒を用いて得たものだけではなく、これに錠剤過程を追加的に適用してフロロタンニンを濃縮させて得たものも含む。また、前記抽出物や分画物を一定の分子量カットオフ値を有する限外濾過膜を通過させて得た分画、多様なクロマトグラフィー(サイズ、電荷、疎水性または親和性による分離のために製作されたもの)による分離など、追加的に実施された多様な錠剤方法を通じて得られた分画も、本発明の褐藻類抽出物に含まれる。
本発明のフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とするGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物は、抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物であり得る。
前記抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物の薬学的投与形態は、これらの薬学的許容可能な塩の形態で使うことができ、単独で他の薬学的活性化合物と結合だけではなく、適当な集合の形態で使用できる。
また、本発明による抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって、散剤、顆粒剤、阻剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤剤型、外用剤、座剤及び滅菌注射溶液の形態で剤型化されて使うことができ、剤型化のために、薬学組成物の製造に通常使われる適切な担体、賦形剤または希釈剤を含みうる。
前記担体、または、賦形剤または希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、燐酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などを含んだ多様な化合物あるいは混合物が挙げられる。
製剤化する場合には、普通使う充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って製造することができる。
経口投与のための固型製剤は、前記抽出物に少なくとも1つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、ホウ酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて製造することができる。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使うことができる。
経口のための液状製剤としては、懸濁液、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく使う単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含みうる。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶性剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性用剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使うことができる。座剤の基剤としては、ハードファット(witepsol)、マクロゴール、トウイーン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロールゼラチンなどを使うことができる。
本発明による抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物の望ましい投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択されうる。しかし、望ましい効果のためには、1日0.0001ないし2,000mg/kgで、望ましくは、0.001ないし2,000mg/kgで投与することができる。投与は、1日に1回投与することもでき、数回分けて投与することもできる。但し、前記投与量によって、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明による抗不安、抗痙攣、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路で投与することができる。投与のあらゆる方式は、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内(intracerebroventricular)注射によって投与することができる。
また、本発明は、フロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を有効成分とする抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物であることを特徴とする。
本発明によるフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を健康機能食品または一般食品の有効成分添加物として使う場合、本発明による抽出物をそのまま添加するか、他の食品または食品成分と共に使うことができ、通常の方法によって適切に使うことができる。有効成分の混合量は、予防、健康または治療などの各使用目的によって適するように決定することができる。
一般的に、食品または飲料の製造時に、本発明によるフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物は、原料に対して15重量部以下、望ましくは、10重量部以下の量で添加することができる。しかし、健康及び衛生を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は、前記範囲以下であり、また、本発明は、天然物からの抽出物を利用する点で安全性面で問題がないので、前記範囲以上の量でも使うことができる。
前記食品の種類には、特に制限はなく、前記物質を添加することができる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含んだ酪農製品、各種スープ、飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料及びビタミン複合剤などがあり、通常の意味での食品をいずれも含みうる。
本発明による健康機能食品のうち、飲料食品は、通常の飲料のようにさまざまな香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前述した天然炭水化物は、葡萄糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、スクロースのようなジサッカライド及びデキストリン、シクロデキストリンのようなポリサッカライド、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールであり得る。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを使うことができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明による機能性食品100mL当たり約0.01〜0.04g、望ましくは、約0.02〜0.03gであり得る。
前記以外に、本発明による抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物は、さまざまな営養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使われる炭酸化剤を含有することができる。その他に、本発明の睡眠改善用組成物は、天然果汁、果汁飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立してまたは混合して使うことができる。このような添加剤の比率は、制限されるものではないが、本発明の組成物100重量部に比べて、0.01〜0.1重量部の範囲で選択されることが一般的である。
以下、望ましい実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が、これに制限されるものではないということは当業者に自明である。
[実験例1:海藻類抽出物でのGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性の探索]
抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を有する海藻類を探索するために、5種の緑藻類、7種の紅藻類及び6種の褐藻類、総18種の海藻類のメタノール抽出物を韓国の済州テクノパークの済州生物資源抽出物銀行で購入して、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合力を測定した。証拠見本(Voucher specimen)は、済州生物資源抽出物銀行に寄託した。
抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を有する海藻類を探索するために、5種の緑藻類、7種の紅藻類及び6種の褐藻類、総18種の海藻類のメタノール抽出物を韓国の済州テクノパークの済州生物資源抽出物銀行で購入して、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合力を測定した。証拠見本(Voucher specimen)は、済州生物資源抽出物銀行に寄託した。
GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性の測定は、SD ラットの大脳皮質を摘出した後、即時30mM トリス塩酸バッファー(pH7.4、4℃で維持)20mLに入れてホモジナイズさせ、10秒間超音波を処理した。引き続き27,000×g及び4℃の条件で15分間遠心分離した後、上澄み液を捨て、再びバッファー20mLを取って遠心分離し、この過程を3回繰り返した。脳組職内のGABAを除去するために、37℃の水槽で30分間インキュベーションさせ、遠心分離した後、ペレットを収集して−80℃で凍結保管して使った。凍結された膜組織を解凍させた後、27,000×g及び4℃の条件で10分間遠心分離した後、上澄み液を捨て、50mM クエン酸トリスバッファー(結合バッファー、pH7.1、4℃で維持)20mLを入れて遠心分離した。この過程を3回繰り返した後、膜組織を結合バッファーに500mL バッファー/オリジナル組織 gの濃度で懸濁させて、結合力評価試験に使った。96−ウェルプレートに膜組織懸濁液180μl、それぞれの抽出物試料10μl及び[3H]フルマゼニル(1nM、終末濃度)(Ro 15−1788;PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Waltham、MA、USA)10μlを入れ、氷浴で40分間インキュベーションした。引き続きガラス繊維フィルタ(GF/C、Whatman)を用いて収集した。サンプルの放射線は、Tri−Carb液体シンチレーションアナライザ(Perkin−Elmer、Shelton、CT、USA)を通じて測定された。非特異的結合(NSB)は、クロナゼパム(1uM、終末濃度)を用いて、その値を決定し、結合の置換(%)は、下記の式(1)のように計算した。
式(1)
結合の置換(%)=[1−((試料のDPM−NSB DPM)/(TB DPM−NSB DPM))]×100
(DPM:1分当りの崩壊(disintegrations per minute)、TB:全結合(total binding)、NSB:非特異的結合)
抽出物の濃度をそれぞれ0.1mg/mL、1mg/mL及び10mg/mLに異ならせて、緑藻類メタノール抽出物のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性の結果は、[表1]に表わし、紅藻類メタノール抽出物の結果は、[表2]に表わし、褐藻類メタノール抽出物の結果は、[表3]に表わした。
式(1)
結合の置換(%)=[1−((試料のDPM−NSB DPM)/(TB DPM−NSB DPM))]×100
(DPM:1分当りの崩壊(disintegrations per minute)、TB:全結合(total binding)、NSB:非特異的結合)
抽出物の濃度をそれぞれ0.1mg/mL、1mg/mL及び10mg/mLに異ならせて、緑藻類メタノール抽出物のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性の結果は、[表1]に表わし、紅藻類メタノール抽出物の結果は、[表2]に表わし、褐藻類メタノール抽出物の結果は、[表3]に表わした。
緑藻類でボタンアオサ(Ulva conglobata Kjellman)と紅藻類でオゴノリ(Gracilaria verrucosa Papenfuss)とが10mg/mL濃度で80%以上の[3H]−フルマゼニルの結合を置換するGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性を表わしたが、残りのほとんどの緑藻類と紅藻類では、効果的なGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性を表わすことができなかった。しかし、褐藻類では、サナダグサ(Dictyota coriacea)及びヤツマタモク(Sargassum patens C.Agardh)を除いては、ほとんど結合活性を10mg/mL濃度で55%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性を表わし、特に、カジメ(Ecklonia cava Kjellman)は、90%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性を表わした。
[実験例2:抽出溶媒によるカジメ抽出物のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性]
実験例1で、90%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が最も優れたカジメ(ECK)で抽出溶媒を異ならせた時、活性の差があるかを確認するために、抽出溶媒を異ならせたカジメ抽出物を製造した。
実験例1で、90%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が最も優れたカジメ(ECK)で抽出溶媒を異ならせた時、活性の差があるかを確認するために、抽出溶媒を異ならせたカジメ抽出物を製造した。
カジメエタノール抽出物は、70%エタノールで50℃で3時間抽出し、カジメ水抽出物は、酵素(ビスコザイム、アルカラーゼ、ペクチン)を添加して45℃で3時間抽出し、カジメメタノール抽出物は、80%メタノールで常温で24時間抽出した。あらゆる抽出物は、抽出後、濾過及び濃縮過程を経た後、凍結乾燥して粉末化した。
図1は、カジメ水、エタノール、メタノール抽出物の放射性標職されたGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果を示すグラフである。これは、睡眠効果を表わす成分を探索するために、一般的に使われる方法で[3H]フルマゼニルの置換効果が高いほど、その物質の結合活性が高いことを意味する。
カジメの3種の抽出物いずれもGABAA−ベンゾジアゼピン受容体に対する親和力が濃度依存的に高くなり、IC50値は、ECK−W(水抽出物)=1.026、ECK−M(メタノール抽出物)=1.256、ECK−E(エタノール抽出物)=0.456mg/mLを表わした。
[実験例3:抽出溶媒及び濃度によるカジメ抽出物の睡眠誘導効果]
1)実験材料
ペントバルビタール(Pentobarbital)は、翰林製薬会社から購入し、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の拮抗剤であるジアゼパム(DZP)は、よく知られた睡眠剤の1つであって、鎮静及び睡眠誘導効果の陽性対照群として使った。
1)実験材料
ペントバルビタール(Pentobarbital)は、翰林製薬会社から購入し、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体の拮抗剤であるジアゼパム(DZP)は、よく知られた睡眠剤の1つであって、鎮静及び睡眠誘導効果の陽性対照群として使った。
実験動物として、重量18〜22gの雄ICRマウス(Koatech Animal社)を温度24℃、湿度55%、蛍光灯明暗12時間サイクル(照明午前8時)の条件下で試料及び飮水は自在に摂取させ、新たな環境に適応させるために、実験前1週間飼育した。また、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合評価のためのメンブレン準備のために、重量200〜250gのSDラットを使った。動物実験と関連したあらゆる手続きは、韓国食品研究員動物管理委員会(KFRI−IACUC、Korea Food Research Institutional Animal Care and Use Committee)の実験動物使用指針に基づいて行った。
2)実験方法
あらゆる実験は、午後1時から5時の間に進行し、マウスは、実験前24時間前に節食させた。経口投与のために、カジメエタノール抽出物を0.5% カルボキシメチルセルロース(0.5%、CMC−食塩水(saline) 10mL/kg)に希釈させ、陽性対照群であるジアゼパム(DZP)は、やはり0.5% CMC−食塩水に希釈させた。カジメエタノール抽出物及び水抽出物(それぞれ100、250、500、1000mg/kg)とジアゼパム(DZP、2mg/kg)とをペントバルビタール投与45分前に経口投与した。また、陰性対照群(Control group、CON)としては、別途の薬物を投与せず、0.5% CMC−食塩水10mL/kgを投与した。
あらゆる実験は、午後1時から5時の間に進行し、マウスは、実験前24時間前に節食させた。経口投与のために、カジメエタノール抽出物を0.5% カルボキシメチルセルロース(0.5%、CMC−食塩水(saline) 10mL/kg)に希釈させ、陽性対照群であるジアゼパム(DZP)は、やはり0.5% CMC−食塩水に希釈させた。カジメエタノール抽出物及び水抽出物(それぞれ100、250、500、1000mg/kg)とジアゼパム(DZP、2mg/kg)とをペントバルビタール投与45分前に経口投与した。また、陰性対照群(Control group、CON)としては、別途の薬物を投与せず、0.5% CMC−食塩水10mL/kgを投与した。
それぞれマウスにペントバルビタール(サブ−ヒプノティック(sub−hypnotic)用量30mg/kg、ヒプノティック用量45mg/kg)を腹腔注射した後、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。ペントバルビタールをマウスに腹腔内に注射した後から背中で底に寄り掛けながら、頭位反射を喪失するまでの経過時間を、すなわち、ペントバルビタール注射後、睡眠開始(sleep onset)までの時間を入眠潜時と見なし、箱内のマウスのうちからペントバルビタール投与後に1分以上動きがない場合、眠ったと見なした。睡眠時間は、マウスが箱に移された後、動きがない時から自律行動を回復するまでの時間と見なした。ペントバルビタールのサブ−ヒプノティック用量の実験で、睡眠開始計算方法は、下記の式(2)の通りである。
式(2)
睡眠開始(%)=(睡眠状態数/全体数)×100
式(2)
睡眠開始(%)=(睡眠状態数/全体数)×100
3)ヒプノティック濃度のペントバルビタールによって誘導されたラットでカジメエタノール及び水抽出物の睡眠誘導効果
カジメエタノール抽出物(ECK−E)及び水抽出物(ECK−W)を100、250、500、1,000mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果に及ぼす影響を、下記の図2a及び図2bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
カジメエタノール抽出物(ECK−E)及び水抽出物(ECK−W)を100、250、500、1,000mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果に及ぼす影響を、下記の図2a及び図2bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照区と比較して、p<0.001で有意差があること(Dunnet’s test)を意味し、#は、p<0.05で、##は、p<0.01で併用投与したグループと単一投与したグループとの間の有意差があるということを意味する。
カジメエタノール抽出物(ECK−E)は、用量依存的に入眠潜時を減少させ、100mg/kgを除いた濃度で用量依存的に睡眠時間を増加させて、睡眠増進効果を表わした。カジメ水抽出物(ECK−W)の場合は、低濃度では睡眠効果が表われなかったが、500、1,000mg/kgの濃度で用量依存的に睡眠時間の有意な増加(p<0.01)と入眠潜時の有意な減少(p<0.01)とが表われた。特に、カジメ水抽出物(ECK−W)1,000mg/kgの濃度では、カジメエタノール抽出物(ECK−E)と陽性対照(positive control)であるDZPよりも有意的に減少(p<0.01)した入眠潜時を確認することができた。
4)Sub−hypnotic濃度のペントバルビタールによって誘導されたラットでカジメエタノール及び水抽出物の睡眠誘導効果
カジメエタノール及び水抽出物が、サブ−ヒプノティック(ペントバルビタール30mg/kg、腹腔注射)濃度での入眠潜時と睡眠時間とを測定して、睡眠誘導効果に及ぼす影響を、下記の[表4]と[表5]とに表わした。実験の結果、カジメエタノール抽出物は、サブ−ヒプノティック濃度のペントバルビタールで対照グループは睡眠を誘導することができなかったが、ジアゼパム(2mg/kg、経口投与)は、睡眠開始が100%で最も高く測定され、いずれもが睡眠状態に入った。カジメエタノール及び水抽出物では、濃度依存的に睡眠開始の入眠潜時の増加と睡眠時間の増加とが表われ、特に、1000mg/kgの濃度では、睡眠開始がそれぞれ92%と90%とで高く表われた。睡眠時間も、それぞれ38.7±6.3分と39.93±4.7分とで有意な増加(p<0.05)を表わした。
カジメエタノール及び水抽出物が、サブ−ヒプノティック(ペントバルビタール30mg/kg、腹腔注射)濃度での入眠潜時と睡眠時間とを測定して、睡眠誘導効果に及ぼす影響を、下記の[表4]と[表5]とに表わした。実験の結果、カジメエタノール抽出物は、サブ−ヒプノティック濃度のペントバルビタールで対照グループは睡眠を誘導することができなかったが、ジアゼパム(2mg/kg、経口投与)は、睡眠開始が100%で最も高く測定され、いずれもが睡眠状態に入った。カジメエタノール及び水抽出物では、濃度依存的に睡眠開始の入眠潜時の増加と睡眠時間の増加とが表われ、特に、1000mg/kgの濃度では、睡眠開始がそれぞれ92%と90%とで高く表われた。睡眠時間も、それぞれ38.7±6.3分と39.93±4.7分とで有意な増加(p<0.05)を表わした。
前記[表4]と[表5]は、CON(0.5%、CMC−食塩水 10mL/kg)、カジメエタノール抽出物(ECK−E、それぞれ100、250、500、1000mg/kg)、カジメ水抽出物(ECK−W、それぞれ100、250、500、1000mg/kg)とDZP(2mg/kg)とをペントバルビタール投与45分前に経口投与した結果であって、
睡眠開始(%)=(睡眠状態数/全体数)×100
睡眠時間は、平均値(mean±SEM、n=12)
*は、対照区と比較して、p<0.05で有意差があり、**は、対照区と比較して、p<0.01で有意差がある(Dunnet’s test)。
CON:対照群(0.5% CMC−食塩水 10mL/kg)を経口投与後、ペントバルビタール投与
DZP:ジアゼパム2mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
ECK−E:カジメエタノール抽出物100、250、500、1000mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
ECK−W:カジメ水抽出物100、250、500、1000mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
前記[表4]及び[表5]から見るように、カジメエタノール及び水抽出物は、濃度依存的に入眠潜時の増加と睡眠時間の増加とがあることを確認することができる。
睡眠開始(%)=(睡眠状態数/全体数)×100
睡眠時間は、平均値(mean±SEM、n=12)
*は、対照区と比較して、p<0.05で有意差があり、**は、対照区と比較して、p<0.01で有意差がある(Dunnet’s test)。
CON:対照群(0.5% CMC−食塩水 10mL/kg)を経口投与後、ペントバルビタール投与
DZP:ジアゼパム2mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
ECK−E:カジメエタノール抽出物100、250、500、1000mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
ECK−W:カジメ水抽出物100、250、500、1000mg/kgを経口投与後、ペントバルビタール投与
前記[表4]及び[表5]から見るように、カジメエタノール及び水抽出物は、濃度依存的に入眠潜時の増加と睡眠時間の増加とがあることを確認することができる。
[実験例4:カジメ抽出物分画のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果]
1)カジメ抽出物分画の製造
GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に結合して、鎮静及び睡眠誘導などの活性を表わす有効成分を確認するために、図3に示すように、n−ヘキサン、酢酸エチル、n−ブタノール及び水分画を製造した。
1)カジメ抽出物分画の製造
GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に結合して、鎮静及び睡眠誘導などの活性を表わす有効成分を確認するために、図3に示すように、n−ヘキサン、酢酸エチル、n−ブタノール及び水分画を製造した。
2)GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果の実験結果
GABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果は、実験例1の方法で確認して、それぞれのカジメ抽出物分画の[3H]フルマゼニルの結合置換効果を、図4aに表わし、Hypnotic濃度のペントバルビタールによって誘導されたラットでカジメ抽出物分画の睡眠誘導効果を、実験例3の方法で確認して、図4bに表わした。
GABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果は、実験例1の方法で確認して、それぞれのカジメ抽出物分画の[3H]フルマゼニルの結合置換効果を、図4aに表わし、Hypnotic濃度のペントバルビタールによって誘導されたラットでカジメ抽出物分画の睡眠誘導効果を、実験例3の方法で確認して、図4bに表わした。
酢酸エチル(EtOAc)分画が最も低いIC50値(0.0185mg/mL)を表わし、n−ブタノール、n−ヘキサン及び水分画は、IC50値がそれぞれ0.1033、0.1405及び0.9607を表わした(図4a)。
睡眠誘導効果と関連しても、前記[3H]フルマゼニルの結合置換活性と類似した傾向を表わした。酢酸エチル分画は、100及び200mg/mLいずれもで睡眠時間が著しく増加し、水分画は、200mg/mLでも、意味ある睡眠誘導活性を表わすことができなかった(図4b)。
前記結果からカジメ抽出物の酢酸エチル分画にGABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有して、抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善効果を表わす有効成分含量が多いと判断された。
[実験例5:カジメ抽出物分画の総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係]
カジメ抽出物の酢酸エチル分画には、褐藻類特有のポリフェノールであるフロロタンニンが多数含まれているので、前記酢酸エチル分画のGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果及び睡眠誘導効果が、フロロタンニンによることである可能性を確認するために、前記それぞれのカジメ抽出物分画の総フェノール含量を分析し、総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係を分析した。
カジメ抽出物の酢酸エチル分画には、褐藻類特有のポリフェノールであるフロロタンニンが多数含まれているので、前記酢酸エチル分画のGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果及び睡眠誘導効果が、フロロタンニンによることである可能性を確認するために、前記それぞれのカジメ抽出物分画の総フェノール含量を分析し、総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係を分析した。
[表6]は、カジメ抽出物分画の総フェノール含量を表わしたものであって、酢酸エチル分画で総フェノール含量(TPC)が最も高く、水分画で最も低いことを確認した。カジメエタノール抽出物(ECK−E)の総フェノール含量は、138.5mg PEG/gで酢酸エチル分画及びn−ブタノール分画がカジメエタノール抽出物に比べて、総フェノール含量が高かった。
前記各カジメ抽出物分画の総フェノール含量(TPC)と[3H]フルマゼニルの結合に対するIC50との相関関係を、図5aに表わし、各カジメ抽出物分画の総フェノール含量(TPC)と睡眠時間との相関関係を、図5bに表わした。
前記図5a及び図5bによれば、各抽出物分画の結合活性と睡眠誘導効果は、総フェノール含量に比例することが分かった。結合活性の非線形回帰分析による係数(R2)は、0.9544であり、睡眠時間と総フェノール含量との間にも、100mg/kg濃度ではR2が0.8396、200mg/kg濃度ではR2が0.9051であって、相関関係が高いということが分かった。
また、前記カジメ抽出物分画とカジメエタノール抽出物とに含まれたフロロタンニン化合物の種類及び含量(mg/g)を分析して、[表7]に表わした。
前記各カジメ抽出物分画及びカジメエタノール抽出物から検出されたフロロタンニン化合物は、フロログルシノール、エコール、エクストロノール、トリフロレトールA及びダイエコールであった。各フロロタンニン化合物の構造は、図6に表わした。
結合活性と睡眠誘導効果とが高かった酢酸エチル分画とn−ブタノール分画とで総フロロタンニン化合物の含量が、367.42mg/g及び177.11mg/gでn−ヘキサン分画及び水分画に比べて、著しく高かった。
また、それぞれの分画で総フロロタンニン化合物の含量と睡眠時間との相関関係は、100mg/kg濃度ではR2が0.9682、200mg/kg濃度ではR2が0.9434であって、非常に高いということを確認することができた。
[実験例6:フロロタンニン化合物のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性]
前記各カジメ抽出物分画に存在するフロロタンニン化合物のGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果を表わすIC50値と結合親和度(Ki)を計算して、[表8]に表わした。結合親和度(Ki)は、下記の式(3)のように計算した。
式(3)
Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))
([L]:使用された放射性リガント([3H]フルマゼニル)の濃度、Kd:[3H]フルマゼニルの競合リガント(competitor−ligand)解離平衡定数。Kd値は1.6nMである。)
前記各カジメ抽出物分画に存在するフロロタンニン化合物のGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合置換効果を表わすIC50値と結合親和度(Ki)を計算して、[表8]に表わした。結合親和度(Ki)は、下記の式(3)のように計算した。
式(3)
Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))
([L]:使用された放射性リガント([3H]フルマゼニル)の濃度、Kd:[3H]フルマゼニルの競合リガント(competitor−ligand)解離平衡定数。Kd値は1.6nMである。)
フロロタンニン化合物の結合親和度の相対的強度を確認するために、陽性対照区としてジアゼパム(DZP)を使った。エコールとエクストロノールは、トリフロレトールAやダイエコールに比べて、結合親和度が高く、フロロタンニンの基本骨格となるフロログルシノールの場合、1000μMで42.25%の阻害を表わして、結合親和度が異なるフロロタンニンに比べて、高くなかった。
[実験例7:褐藻類抽出物の総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係]
前記[表3]の褐藻類のうちからGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が異なるサナダグサ、ヘラヤハズ(Dictyopteris prolifera Okamura)、カジメを選別し、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が高かったカジメと同一属のクロメとを追加して、それぞれのメタノール抽出物の総フェノール含量を測定し、総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係を確認した。
前記[表3]の褐藻類のうちからGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が異なるサナダグサ、ヘラヤハズ(Dictyopteris prolifera Okamura)、カジメを選別し、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が高かったカジメと同一属のクロメとを追加して、それぞれのメタノール抽出物の総フェノール含量を測定し、総フェノール含量とGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果との相関関係を確認した。
[表9]は、4種の褐藻類メタノール抽出物の総フェノール含量を測定したものであって、カジメ抽出物分画の総フェノール含量を表わしたものであって、クロメは、カジメと総フェノール含量が類似し、ヘラヤハズ、サナダグサの順序で含量が低くなった。
前記クロメメタノール抽出物、カジメメタノール抽出物、ヘラヤハズメタノール抽出物及びサナダグサメタノール抽出物の総フェノール含量(TPC)と10mg/mL濃度での[3H]フルマゼニルの結合活性との相関関係を、図7aに表わし、各褐藻類メタノール抽出物の総フェノール含量(TPC)と睡眠時間との相関関係を、図7bに表わした。
前記図5a及び図5bで、カジメ抽出物分画の総フェノール含量によって結合活性と睡眠誘導効果が、総フェノール含量に比例すると同様に、図7a及び図7bでも、それぞれの褐藻類の総フェノール含量と結合活性や睡眠誘導効果が、比例関係にあることを確認することができた。
[実験例8:フロログルシノールまたはフロロタンニンの睡眠誘導効果及びフルマゼニルが睡眠誘導に及ぼす影響]
フロログルシノール(phloroglucinol、PG)及びフロロタンニンのうちからエクストロノール(eckstolonol、ETN)、トリフロレトールA(triphlorethol A、TPE−A)、フコジフロレトールG(fucodiphlorethol G、FDE−G)、エコール(eckol)及び6,6’−ビエコール(6,6’−bieckol)の濃度による睡眠誘導効果及びフルマゼニルが、睡眠誘導に及ぼす影響を確認した。
フロログルシノール(phloroglucinol、PG)及びフロロタンニンのうちからエクストロノール(eckstolonol、ETN)、トリフロレトールA(triphlorethol A、TPE−A)、フコジフロレトールG(fucodiphlorethol G、FDE−G)、エコール(eckol)及び6,6’−ビエコール(6,6’−bieckol)の濃度による睡眠誘導効果及びフルマゼニルが、睡眠誘導に及ぼす影響を確認した。
フロログルシノールまたはフロロタンニンの濃度による睡眠誘導効果を確認するために、実験例3の方法を利用するが、フロログルシノールまたはフロロタンニンを5、10、25、50mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果を確認した。陰性対照群(CON)は0.5%、CMC−saline 10mL/kgであり、陽性対照群としてジアゼパム(DZP)2mg/kgとゾルピデム(ZPD)10mg/kgとをペントバルビタール投与45分前に経口投与して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。
フルマゼニルが、睡眠誘導効果に及ぼす影響に対して調べるために、フロログルシノールまたはフロロタンニンは、50mg/kg、DZPは、2mg/kg、ZPDは、10mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage 45mg/kg)45分前に経口投与し、FLUは、8mg/kgを前記試料の経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。
図8a及び図8bは、フロログルシノール(PG)の濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図8c及び図8dは、フロログルシノールのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図9a及び図9bは、エクストロノール(ETN)の濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図9c及び図9dは、エクストロノールのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図10a及び図10bは、トリフロレトールA(TPE−A)の濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図10c及び図10dは、トリフロレトールAのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図11a及び図11bは、フコジフロレトールG(FDE−G)の濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図11c及び図11dは、フコジフロレトールGのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図12a及び図12bは、エコールの濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図12c及び図12dは、エコールのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図13a及び図13bは、6,6’−ビエコールの濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフであり、図13c及び図13dは、6,6’−ビエコールのフルマゼニル投与の有無による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ示すグラフである。
図14a及び図14bは、前記睡眠誘導効果の確認試験で陽性対照群として使われたジアゼパム(DZP)とゾルピデム(ZPD)との有効濃度を確認するために、濃度による入眠潜時及び睡眠時間をそれぞれ確認したグラフである。
前記結果によれば、本発明のフロログルシノール及びフロロタンニンは、5ないし25mg/kgの非常に低濃度で有意な入眠潜時の減少及び睡眠時間の増加の効果を表わした。
また、前記本発明のフロログルシノール及びフロロタンニンの睡眠効果は、ジアゼパムと同様に、GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニルによって抑制された。
[実験例9:クロメ抽出物のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果]
カジメ抽出物と同様に、同じ属に属するクロメも、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果を表わすかを確認した。
カジメ抽出物と同様に、同じ属に属するクロメも、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性及び睡眠誘導効果を表わすかを確認した。
図15aは、クロメメタノール抽出物の放射性標職されたGABAA−ベンゾジアゼピンリガンド[3H]フルマゼニルの結合抑制効果を示すグラフであって、クロメメタノール抽出物(EKO−M)の場合、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に対する親和力が濃度依存的に高くなり、IC50値は、0.626mg/mLであった。
また、図15bと図15cは、カジメメタノール抽出物(ECK−M)とクロメメタノール抽出物(EKO−M)が、hypnotic濃度のペントバルビタール(45mg/kg、腹腔注射)での入眠潜時と睡眠時間とを測定して表わしたものであって、クロメメタノール抽出物は、睡眠時間において有意な効果があることを確認することができる。
[実験例10:褐藻類抽出物とジアゼパムとの併用経口投与に対するペントバルビタール睡眠誘導シナジー効果]
カジメエタノール及び水抽出物とジアゼパムとの併用経口投与に対する睡眠誘導シナジー効果を調べるために、ペントバルビタールの睡眠誘導効果に影響を与えないほどの低濃度で、ECK−Eは、100mg/kg、ECK−Wは、100mg/kg、DZPは、0.5mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage 45mg/kg)45分前に経口投与して、入眠潜時と睡眠時間とを測定したその結果を、図16a及び図16bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
カジメエタノール及び水抽出物とジアゼパムとの併用経口投与に対する睡眠誘導シナジー効果を調べるために、ペントバルビタールの睡眠誘導効果に影響を与えないほどの低濃度で、ECK−Eは、100mg/kg、ECK−Wは、100mg/kg、DZPは、0.5mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage 45mg/kg)45分前に経口投与して、入眠潜時と睡眠時間とを測定したその結果を、図16a及び図16bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
*は、対照区と比較して、p<0.05で、***は、対照区と比較して、p<0.001で有意差があること(Dunnet’s test)を意味し、#は、p<0.05で、##は、p<0.01で併用投与したグループと単一投与したグループとの間の有意差があるということを意味する(対応のないスチューデントのt検定)。そして、NSは、有意差がないということを意味する。
図16a及び図16bから見るように、本発明によるカジメエタノール及び水抽出物をDZPと併用投与した時、睡眠時間において有意な効果があることを確認することができる。
[実験例11:フルマゼニルが褐藻類抽出物の睡眠誘導効果に及ぼす影響]
GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル(FLU)が、実験例2の方法で製造されたカジメエタノール抽出物(ECK−E)、カジメ水抽出物(ECK−W)及び実験例4の方法で製造された酢酸エチル分画(EtOAc)の睡眠誘導効果に及ぼす影響に対して調べるために、ECK−Eは、1000mg/kg、ECK−Wは、1000mg/kg、EtOAcは、200mg/kg、DZPは、0.5mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage 45mg/kg)45分前に経口投与し、FLUは、8mg/kgをECK−E、ECK−W、EtOAc、DZP経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。その結果を、下記の図17a及び図17bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル(FLU)が、実験例2の方法で製造されたカジメエタノール抽出物(ECK−E)、カジメ水抽出物(ECK−W)及び実験例4の方法で製造された酢酸エチル分画(EtOAc)の睡眠誘導効果に及ぼす影響に対して調べるために、ECK−Eは、1000mg/kg、ECK−Wは、1000mg/kg、EtOAcは、200mg/kg、DZPは、0.5mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage 45mg/kg)45分前に経口投与し、FLUは、8mg/kgをECK−E、ECK−W、EtOAc、DZP経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。その結果を、下記の図17a及び図17bに表わした。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。
*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、p<0.01で、***は、p<0.001で有意差があること(Dunnet’s test)を意味し、#は、p<0.05で、##は、p<0.01で、###は、p<0.001で、フルマゼニルを処理したグループと処理しないグループとの間の有意差があるということを意味する(対応のないスチューデントのt検定)。そして、NSは、有意差がないということを意味する。
図17a及び図17bから見るように、代表的な睡眠剤の1つであるジアゼパムは、よく知られたGABAA−ベンゾジアゼピンの活性効能剤であって、ジアゼパムの睡眠効果は、GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニルによって抑制された。
また、本発明によるカジメ水抽出物(ECK−W)、エタノール抽出物(ECK−E)及び酢酸エチル分画(EtOAc)も、睡眠剤ジアゼパムと同様に、GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニルによって、その効果が抑制された。
前記結果から、褐藻類抽出物は、既存の睡眠剤であるジアゼパムと同様に、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体に親和力を有し、効能剤の役割を行うことを確認することができる。そして、マウスを利用した動物実験でも、睡眠誘導効果を表わし、ジアゼパムと同様に、GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤によって、その効果が減少することが分かる。
[実験例12:褐藻類抽出物がラットの睡眠構造に及ぼす影響]
SD ラット(200−250g)を1週間適応させた後、脳波(Electroencephalogram、EEG)及び筋電図(Electromyogram、EMG)の測定のために、電極挿入手術を実施した。Ratをペントバルビタール(50mg/kg、i.p.)で痲酔させ、脳定位器(stereotaxic instrument)に頭部を固定させた。頭部皮下結合組織を切開した後、EEG及びEMG測定のために、ステンレス鋼スクリューと銀電極ラインとを挿入した。引き続き歯科用セメントで固定させて縫合した。手術部位の消毒及び抗生剤投与を3日間実施して、手術による炎症を予防し、7日間回復期間を置いた。測定環境に適応させるために、測定4日前からcontrol実験群に使う0.5% CMC−食塩水溶液を経口投与(p.o.)した後、記憶装置を連結して、本実験過程に順応するように誘導した。
SD ラット(200−250g)を1週間適応させた後、脳波(Electroencephalogram、EEG)及び筋電図(Electromyogram、EMG)の測定のために、電極挿入手術を実施した。Ratをペントバルビタール(50mg/kg、i.p.)で痲酔させ、脳定位器(stereotaxic instrument)に頭部を固定させた。頭部皮下結合組織を切開した後、EEG及びEMG測定のために、ステンレス鋼スクリューと銀電極ラインとを挿入した。引き続き歯科用セメントで固定させて縫合した。手術部位の消毒及び抗生剤投与を3日間実施して、手術による炎症を予防し、7日間回復期間を置いた。測定環境に適応させるために、測定4日前からcontrol実験群に使う0.5% CMC−食塩水溶液を経口投与(p.o.)した後、記憶装置を連結して、本実験過程に順応するように誘導した。
EEG及びEMGは、PAL−8200series(Pinnacle Technology Inc,Oregon,USA)を用いて、10:00から16:00まで6時間測定した。EEG及びEMGのsampling rateは、200Hzに設定し(epoch time:10秒)、EEGは、0.1−25Hz、EMGは、10−100Hzのフィルター領域を設定してデータを記録した。
睡眠構造分析は、高速フーリエ変換(FFT)アルゴリズムによって行われ、SleepSignプログラム(Ver.3.0,Kissei Comtec,Nagono,Japan)を利用した。
分析結果は、wake、REM(レム睡眠、シータ帯域:6−10Hz)、NREM(ノンレム睡眠、デルタ帯域:0.65−4Hz)に区分して表わした。入眠潜時は、10秒エポック単位のNREM睡眠が12回以上連続して表われるのにかかる時間として設定した。
図18aから見るように、本発明によるカジメエタノール抽出物500mg/kgを経口投与して睡眠構造を分析した結果、入眠潜時が40.7分から31.8分に約9分程度有意的に短縮された。
また、図18bの睡眠構造で、NREM睡眠時間が、42.5%から54.6%に約12%増加しながら、睡眠増進に効果があった。
[実験例13:フロロタンニン濃縮分画の抗痙攣効果]
実験例1で、90%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が最も優れたカジメ(ECK)で酵素を利用した酵素抽出物を得て、その酵素抽出物でフロロタンニン濃縮分画を得て、酵素抽出物(ECEE)及びフロロタンニン濃縮分画(PTRF)の総フェノール含量及び抗痙攣効果を確認した。
実験例1で、90%以上のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合活性が最も優れたカジメ(ECK)で酵素を利用した酵素抽出物を得て、その酵素抽出物でフロロタンニン濃縮分画を得て、酵素抽出物(ECEE)及びフロロタンニン濃縮分画(PTRF)の総フェノール含量及び抗痙攣効果を確認した。
1)酵素抽出物(ECEE)及びフロロタンニン濃縮分画(PTRF)の製造
1kgの凍結乾燥カジメ粉末と蒸溜水10Lとを混合した後、セルラーゼ(Celluclast、Novo Nordisk,Bagsvaerd,Denmark)10mLを添加し、50℃で24時間反応させ、100℃で10分間酵素を不活性化させた。3000xgで20分間遠心分離して、加水分解されていない残渣を除去して得た濾液を得て、これを濃縮した後、凍結乾燥して酵素抽出物(ECEE)を得た。
1kgの凍結乾燥カジメ粉末と蒸溜水10Lとを混合した後、セルラーゼ(Celluclast、Novo Nordisk,Bagsvaerd,Denmark)10mLを添加し、50℃で24時間反応させ、100℃で10分間酵素を不活性化させた。3000xgで20分間遠心分離して、加水分解されていない残渣を除去して得た濾液を得て、これを濃縮した後、凍結乾燥して酵素抽出物(ECEE)を得た。
前記酵素抽出物を凍結乾燥する前の濃縮物を70%エタノールと混合した後、24時間撹拌し、該撹拌した混合物を3500xgで20分間遠心分離した後、ワットマン濾過紙No.1で残渣を除去して濾液を得て、これを濃縮した後、凍結乾燥してフロロタンニン濃縮分画(PTRF)を得た。
2)ピクロトキシン(picrotoxin)誘導発作(seizure)試験
実験動物は、実験例3のように準備し、ラットに対照群(CON、0.5%、CMC−食塩水 10mL/kg)、ECEE及びDZPを経口投与し、経口投与45分後、7mg/kgのピクロトキシンを静脈注射して発作を誘導した。ピクロトキシンを投与したラットは、直ちに個別ケージに入れて90分間観察して、痙攣の回数とピクロトキシン投与後から発作の発現までの発作潜在期間とを記録した。90分間発作が発現されない場合、発作潜在期間は、0分と記録した。
実験動物は、実験例3のように準備し、ラットに対照群(CON、0.5%、CMC−食塩水 10mL/kg)、ECEE及びDZPを経口投与し、経口投与45分後、7mg/kgのピクロトキシンを静脈注射して発作を誘導した。ピクロトキシンを投与したラットは、直ちに個別ケージに入れて90分間観察して、痙攣の回数とピクロトキシン投与後から発作の発現までの発作潜在期間とを記録した。90分間発作が発現されない場合、発作潜在期間は、0分と記録した。
3)実験の結果
[表10]は、酵素抽出物(ECEE)及びフロロタンニン濃縮分画(PTRF)の総フェノール含量を表わしたものであり、残留物は、RTRFを除いたECEE部分を意味する。フロロタンニン濃縮分画には、酵素抽出物に比べて、6倍以上多い総フェノール含量を表わした。
[表10]は、酵素抽出物(ECEE)及びフロロタンニン濃縮分画(PTRF)の総フェノール含量を表わしたものであり、残留物は、RTRFを除いたECEE部分を意味する。フロロタンニン濃縮分画には、酵素抽出物に比べて、6倍以上多い総フェノール含量を表わした。
酵素抽出物(ECEE)の抗痙攣効果は、[表11]に表わし、フロロタンニン濃縮分画(PTRF)の抗痙攣効果は、[表12]に表わした。
**は、対照区と比較して、p<0.01で有意差がある(Dunnet’s test)。
[表11]で、対照群(CON)の最終死亡率は、80%であり、陽性対照群として使われたジアゼパム(DZP)は、発作潜在期間が著しく遅延された。酵素抽出物(ECEE)の場合にも、用量依存的に最終死亡率を低め、発作潜在期間を遅延させる効果を表わし、特に、1000mg/kg容量で有意味な発作潜在期間の増加が表われた。
[表12]で、フロロタンニン濃縮分画(PTRF)は、酵素抽出物(ECEE)と同様に、最終死亡率を低め、発作潜在期間を遅延させる効果を表わし、特に、ECEEに比べて、1/4ないし1/10程度の容量でも、ECEEと同等のレベルの抗痙攣効果を表わした。
[実験例14:統計分析]
50%抑制濃度(IC50)値は、Prism5.0プログラムを用いてone−site competition binding modelを適用させて算出した。あらゆる実験の結果は、平均と標準誤差(means±SEM)とで表わし、各群と対照区との統計的な比較は、Dunnet’s testによる一元配置分散分析(ANOVA)を通じて評価した。有意レベルの表示は、p<0.05(*)、p<0.01(**)、p<0.001(***)レベルで有意性を見せる結果を別表で表示した。2つのグループ間のデータ比較は、対応のないスチューデントのt検定によって分析し、p<0.05(#)、p<0.01(##)、p<0.001(###)レベルで2つのグループ間に統計的に有意差があることを表示した。統計分析プログラムは、Prism5.0ソフトウェアを使って行った。
50%抑制濃度(IC50)値は、Prism5.0プログラムを用いてone−site competition binding modelを適用させて算出した。あらゆる実験の結果は、平均と標準誤差(means±SEM)とで表わし、各群と対照区との統計的な比較は、Dunnet’s testによる一元配置分散分析(ANOVA)を通じて評価した。有意レベルの表示は、p<0.05(*)、p<0.01(**)、p<0.001(***)レベルで有意性を見せる結果を別表で表示した。2つのグループ間のデータ比較は、対応のないスチューデントのt検定によって分析し、p<0.05(#)、p<0.01(##)、p<0.001(###)レベルで2つのグループ間に統計的に有意差があることを表示した。統計分析プログラムは、Prism5.0ソフトウェアを使って行った。
下記に、本発明のフロログルシノール、フロロタンニンまたは褐藻類抽出物を含有する組成物の製剤例を説明するが、本発明は、これを限定しようとすることではない、単に具体的に説明しようとすることである。
<製剤例1.散剤の製造>
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 20mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。
<製剤例2.錠剤の製造>
実験例8のエコール 10mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって、打錠して錠剤を製造する。
<製剤例3.カプセル剤の製造>
実験例8のフロログルシノール 10mg
結晶性セルロース 3mg
ラクトース 14.8mg
ステアリン酸マグネシウム 0.2mg
通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造する。
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 20mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。
<製剤例2.錠剤の製造>
実験例8のエコール 10mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって、打錠して錠剤を製造する。
<製剤例3.カプセル剤の製造>
実験例8のフロログルシノール 10mg
結晶性セルロース 3mg
ラクトース 14.8mg
ステアリン酸マグネシウム 0.2mg
通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造する。
<製剤例4.注射剤の製造>
実験例8のエクストロノール 10mg
マンニトール 180mg
注射用滅菌蒸溜水 2974mg
Na2HPO4、12H2O 26mg
通常の注射剤の製造方法によって、1アンプル当たり前記の成分含量で製造する。
<製剤例5.液剤の製造>
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 20mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
通常の液剤の製造方法によって、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えた後、前記の成分を混合した後、全体を精製水を加えて、全体100に調節した後、褐色瓶に充填して滅菌させて、液剤を製造する。
実験例8のエクストロノール 10mg
マンニトール 180mg
注射用滅菌蒸溜水 2974mg
Na2HPO4、12H2O 26mg
通常の注射剤の製造方法によって、1アンプル当たり前記の成分含量で製造する。
<製剤例5.液剤の製造>
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 20mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
通常の液剤の製造方法によって、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えた後、前記の成分を混合した後、全体を精製水を加えて、全体100に調節した後、褐色瓶に充填して滅菌させて、液剤を製造する。
<製剤例6.健康機能食品の製造>
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 1,000mg
ビタミン混合物 適量
ビタミンAアセテート 70μg
ビタミンE 1.0mg
ビタミンB1 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2μg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10μg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50μg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
第一燐酸カリウム 15mg
第二燐酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康機能食品に適した成分を望ましい実施例で混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても良く、通常の健康機能食品の製造方法によって、前記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法によって、健康機能食品組成物の製造に使うことができる。
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 1,000mg
ビタミン混合物 適量
ビタミンAアセテート 70μg
ビタミンE 1.0mg
ビタミンB1 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2μg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10μg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50μg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
第一燐酸カリウム 15mg
第二燐酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康機能食品に適した成分を望ましい実施例で混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても良く、通常の健康機能食品の製造方法によって、前記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法によって、健康機能食品組成物の製造に使うことができる。
<製剤例7.機能性飲料の製造>
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 1,000mg
クエン酸 1,000mg
オリゴ糖 100g
梅濃縮液 2g
タウリン 1g
精製水 全体900mL
通常の健康飲料の製造方法によって、前記の成分を混合した後、約1時間85℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して、滅菌された2L容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の機能性飲料組成物の製造に使う。
実験例1で得たカジメエタノール抽出物粉末 1,000mg
クエン酸 1,000mg
オリゴ糖 100g
梅濃縮液 2g
タウリン 1g
精製水 全体900mL
通常の健康飲料の製造方法によって、前記の成分を混合した後、約1時間85℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して、滅菌された2L容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の機能性飲料組成物の製造に使う。
前記組成比は、比較的嗜好飮料に適した成分を望ましい実施例で混合組成したが、需要階層、需要国家、使用用途など地域的、民族的嗜好度によって、その配合比を任意に変形実施しても良い。
Claims (16)
- フロログルシノール、フロロタンニン及び褐藻類抽出物のうちから選択される何れか1つ以上の化合物または抽出物を有効成分とするGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記組成物は、抗不安、抗痙攣(anti−convulsant)、鎮静及び不眠症治療用薬学組成物であることを特徴とする請求項1に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記フロロタンニンは、エコール類、フコール類、フロレトール類、フハロール類及びエクストロノールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であることを特徴とする請求項1に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記フロロタンニンは、エクストロノール、トリフロレトールA、フコジフロレトールG、エコール及び6,6’−ビエコールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であることを特徴とする請求項3に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記褐藻類は、ヘラヤハズ、カジメ、クロメ、ツルアラメ、アカモク、ハバノリ、ネバリモ、イワヒゲ、フクロノリ、ヤツマタモク、サナダグサ、アミジグサ、コンブ、ワカメ及びイシゲのうちから選択される何れか1つ以上の褐藻類であることを特徴とする請求項1に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記褐藻類は、カジメ(Ecklonia cava)またはクロメ(Ecklonia kurome)であることを特徴とする請求項5に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記褐藻類抽出物は、褐藻類水抽出物、褐藻類エタノール抽出物、褐藻類メタノール抽出物、または水、エタノール及びメタノールのうちから選択される何れか2種以上の溶媒の混合溶媒による褐藻類抽出物であることを特徴とする請求項1に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記褐藻類水抽出物は、40〜100℃の水で2〜48時間褐藻類を抽出して製造し、褐藻類エタノール抽出物は、褐藻類を35〜75%のエタノールで20〜60℃で2〜36時間抽出して製造し、前記褐藻類メタノール抽出物は、褐藻類を35〜85%のメタノールで20〜60℃で2〜36時間抽出して製造することを特徴とする請求項7に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- 前記褐藻類水抽出物は、セルラーゼ、ビスコザイム、アルカラーゼ及びペクチンからなる群から選択される1種以上の酵素を添加した水で40〜55℃で2〜24時間褐藻類を抽出して製造されることを特徴とする請求項8に記載のGABAA−ベンゾジアゼピン受容体活性用組成物。
- フロログルシノール、フロロタンニン及び褐藻類抽出物のうちから選択される何れか1つ以上の化合物または抽出物を有効成分とする抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記フロロタンニンは、エコール類、フコール類、フロレトール類、フハロール類及びエクストロノールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であることを特徴とする請求項10に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記フロロタンニンは、エクストロノール、トリフロレトールA、フコジフロレトールG、エコール及び6,6’−ビエコールのうちから選択される何れか1つ以上の化合物であることを特徴とする請求項11に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記褐藻類は、ヘラヤハズ、カジメ、クロメ、ツルアラメ、アカモク、ハバノリ、ネバリモ、イワヒゲ、フクロノリ、ヤツマタモク、サナダグサ、アミジグサ、コンブ、ワカメ及びイシゲのうちから選択される何れか1つ以上の褐藻類であることを特徴とする請求項10に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記褐藻類は、カジメまたはクロメであることを特徴とする請求項13に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記褐藻類抽出物は、褐藻類水抽出物、褐藻類エタノール抽出物、褐藻類メタノール抽出物、または水、エタノール及びメタノールのうちから選択される何れか2種以上の溶媒の混合溶媒による褐藻類抽出物であることを特徴とする請求項10に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
- 前記組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤のうちから何れか1つの形態で製剤化された健康機能食品であることを特徴とする請求項10に記載の抗不安、抗痙攣、鎮静作用、及び睡眠誘導及び改善用食品組成物。
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