JP2007145839A - フラボノイド系化合物を含有する認知機能障害の予防及び治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】天然に存在するフラボノイド成分であり、具体的にはフィセチン(fisetin)、フラボン(flavone)、ケンフェロール(kaempferol)、モリン(morin)、ケルセチン(quercetin)、又はラムネチン(rhamnetin)を含む薬学組成物。
【選択図】図1
Description
フィセチン(fisetin、F4043)、フラボン(flavone、F2003)、ケンフェロール(kaempferol、K0133)、モリン(morin、M4008)、ケルセチン(quercetin、Q0125)は、シグマ(Sigma Chemical Co.,; ST. Louis, MO, USA)社から購入して使用した。ラムネチン(rhamnetin)は、実験室において分離し、使用した。
本実験においては、上記の実施例1において取得したフラボノイド系化合物を試料として使用し、アルツハイマー疾患の根本的な発病原因であるベータアミロイド凝集を抑制する効能を確認した。
合成したベータアミロイド1−42(BACHEM)をDMSOに250μMで完全に溶かした後に、蛍光ブラックプレートにPBSで1/10に希釈して凝集を誘導した。ここで、各フラボノイドのベータアミロイド凝集阻害能を比較し、10μg/mlにおいて50%の阻害効果以上を示すものを選んで試料として使用し、添加した後に、1時間にわたって室温において反応させた。50mMのグリシン緩衝液にThT(Thioflavin T)を希釈し、1つのウェル当たりに150μlずつ入れて、マイクロプレートリーダー(SAFIRE、TECAN)において、励起波長450nm/放出波長480nmにおいて吸光度を測定した。
フラボノイド系化合物中のフィセチンのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/mlの濃度において測定し、72.7%の阻害効果を確認した。50%以上の阻害を示す場合には、濃度別の実験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。フィセチンの濃度別の凝集抑制の程度を図2に示しており、IC50値は、12.5μg/mlと確認された。
フラボノイド系化合物中のフラボンのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/mlの濃度において測定し、43.1%の阻害効果を確認した。濃度別の試験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。フラボンの濃度別の凝集抑制の程度を図3に示しており、IC50値は、20.0μg/mlと確認された。
フラボノイド系化合物中のケンフェロールのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/mlの濃度において測定し、65.9%の阻害効果を確認した。50%以上の阻害を示す場合には、濃度別の実験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。ケンフェロールの濃度別の凝集抑制の程度を図4に示しており、IC50値は、7.0μg/mlと確認された。
フラボノイド系化合物中のモリンのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/mlの濃度において測定し、79.9%の阻害効果を確認した。50%以上の阻害を示す場合には、濃度別の実験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。モリンの濃度別の凝集抑制の程度を図5に示しており、IC50値は、7.4μg/mlと確認された。
フラボノイド系化合物中のケルセチンのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/mlの濃度において測定し、92.6%の阻害効果を確認した。50%以上の阻害を示す場合には、濃度別の実験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。ケルセチンの濃度別の凝集抑制の程度を図6に示しており、IC50値は、2.4μg/mlと確認された。
フラボノイド系化合物中のラムネチンのベータアミロイド凝集抑制能を10μg/ml濃度において測定し、92.7%の阻害効果を確認した。50%以上の阻害を示す場合には、濃度別の実験を通じてIC50値を求めることにより、0.05μg/ml、0.5μg/ml、5μg/ml、50μg/mlなどの多様な濃度によって凝集抑制能を確認した。ラムネチンの濃度別の凝集抑制の程度を図7に示しており、IC50値は、2.3μg/mlと確認された。
本実験においては、上記の実施例1において取得したフラボノイド系化合物を試料として使用し、アルツハイマー疾患の根本的な発病原因であるベータアミロイド毒性を抑制する効能を確認した。
ハツカネズミの神経細胞株であるHT22をDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, Gibco−BRL)培地に10%のFBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone)と1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma社)が添加された培地を使用し、37℃、5%のCO2条件の培養器(Forma)において培養した。実験に入る前に、HT22細胞を96ウェルプレートに5x103細胞/ウェルの密度で培養した後に、試料を処理する前に、血清が除去されたDMEM培地において1時間にわたって培養した。濃度別に試料を添加して1時間にわたって培養し、凝集したベータアミロイド25〜35(USペプチド)を25μMの濃度で処理した後に18時間にわたって培養し、細胞の壊死を誘導した後に、5mg/mlのMTT(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリン)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロマイド)溶液を1つのウェル当たりに15μlずつ入れ、4時間の培養の後に溶解化緩衝液(10%のSDS、50%のジメチルホルムアミド、pH4.7)を100μlずつ添加し、一昼夜にわたって反応させた。18時間後にマイクロプレートリーダー(Sunrise、TECAN)を利用し、570nm〜630nmにおいて吸光度を測定した(Gillardon, F. et al., Brain Research, 706(1), pp.169〜172, 1996)。
凝集したベータアミロイドを利用し、HT22細胞を刺激(challenge)して細胞の壊死を誘導しつつ、フラボノイド系化合物を一緒に処理した場合に、細胞をどれほど生かすことができるかを測定した。実験の濃度は、それぞれ、10μg/mlとし、細胞に対する1時間の前処理の後に、ベータアミロイドを添加して18時間細胞の毒性を誘導した。細胞の生死は、MTTを利用した方法によって測定し、その結果を図8に示している。実験を遂行したフラボノイド中において、フラボンを除いたフラボノイドがベータアミロイド毒性を抑制することが確認された。
(3−1.実験準備)
試料自体の毒性の有無を調べるべく、上記の実験例1−1−2と同様の方法によってHT22細胞を培養した後に、試料を濃度別に添加し、次いで、18時間にわたって培養してMTT溶液と溶解化緩衝液を順番に入れてマイクロプレートリーダーによって測定した。
フラボノイド系化合物自体の細胞毒性を測定し、今後生じ得る試料自体の毒性による副作用を調査した。ベータアミロイドによる細胞毒性を確認する手順と同様に、ベータアミロイドを除外した実験を遂行した。10μg/mlの濃度で各試料を処理して自体の毒性を測定し、図9に結果を示した。フラボノイド系化合物の大部分が自体の細胞毒性を有していないことを確認した。フラボノイド系化合物は、細胞毒性を有していないのみならず、細胞の増殖を助けるものと思量される。
フィセチン(fisetin) 20mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
上記の成分を混合し、気密性の包みに充填して散剤を製造する。
フラボン(flavone) 10mg
とうもろこし澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合した後に、通常の錠剤の製造法に従って打錠して錠剤を製造する。
ケンフェロール(kaempferol) 10mg
結晶性セルロース 3mg
ラクトース 14.8mg
マグネシウムステアレート 0.2mg
通常のカプセル剤の製造法に従って上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
モリン(morin) 10mg
マンニトール 180mg
注射用滅菌蒸留水 2974mg
Na2HPO4.12H2O 26mg
通常の注射剤の製造法に従って1つのアンプル当たり(2ml)上記の成分含有量で製造する。
ケルセチン(quercetin) 20mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
通常の液剤の製造法に従って精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモンの香りを適量加えた後に、上記の成分を混合し、次いで、精製水を加えて全体を100mlに調節した後に、褐色のビンに充填して滅菌し、液剤を製造する。
ラムネチン(rhamnetin) 1000mg
ビタミン混合物 適量
ビタミンAアセテート 70μg
ビタミンE 1.0mg
ビタミンB1 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2μg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10μg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50μg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
無機質混合物 適量
硫酸第1鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
第1燐酸カリウム 15mg
第2燐酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
上記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適合した成分を望ましい実施例として混合組成しているが、この配合比を任意に変形実施しても問題はなく、通常の健康食品の製造法に従って上記の成分を混合した後に、顆粒を製造し、通常の方法に従って健康食品組成物の製造に使用可能である。
モリン(morin) 100mg
ビタミンC 15g
ビタミンE(粉末) 100g
乳酸鉄 19.75g
酸化亜鉛 3.5g
ニコチン酸アミド 3.5g
ビタミンA 0.2g
ビタミンB1 0.25g
ビタミンB2 0.3g
水 適量
通常の健康飲料の製造法に従って上記の成分を混合した後に、約1時間にわたって85℃において攪拌加熱し、次いで、製造された溶液を濾過して、滅菌された2lの容器に取得し、密封滅菌した後に冷蔵保管し、その後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
Claims (7)
- 前記R1、R2、R4、R5、及びR6は、H又はOHであり、R3は、H、OH、又はOCH3であり、R7は、Hである化合物を含む請求項1記載の薬学組成物。
- 前記化合物は、フィセチン(fisetin)、フラボン(flavone)、ケンフェロール(kaempferol)、モリン(morin)、ケルセチン(quercetin)、又はラムネチン(rhamnetin)を含む請求項1記載の薬学組成物。
- 前記化合物は、組成物の総重量に対して化合物を0.1〜50重量%だけ含む請求項1記載の薬学組成物。
- 前記認知機能障害関連疾患は、アルツハイマー型痴呆症、脳血管性痴呆症、ピック(pick)病、クルツフェルト−ヤコブ(Creutzfeldt−jakob)病、頭部損傷による痴呆、又はパーキンソン(Parkinson)病であることを特徴とする請求項1記載の薬学組成物。
- 認知機能障害関連疾患の予防及び改善の効果を示す第1項の化合物を有効成分として含有する健康機能食品。
- 粉末、顆粒、錠剤、カプセル、又は飲料である請求項6記載の健康機能食品。
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KR20150090646A (ko) | 마늘 새싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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