KR101509061B1 - 노루궁뎅이버섯 유래 물질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

노루궁뎅이버섯 유래 물질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 억제제, 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 뇌신경보호제 및 그 제조방법에 관한 발명이다.
[화학식 1] [화학식 2]
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[화학식 3] [화학식 4]
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Description

노루궁뎅이버섯 유래 물질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for dementia prevention or treatment comprising substance extracted from Hericium erinacium}
본 발명은 노루궁뎅이 버섯에서 추출된 물질을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 노루궁뎅이 버섯에서 추출된 물질을 포함한 약학적 조성물 및 건강기능식품 등에 관한 것이다.
노루궁뎅이버섯은 버섯의 모양이 원숭이 머리와 비슷하다고 해서 중국에서는 ‘후두고’라고 한다. 여름에서 가을까지 졸참나무, 떡갈나무 등 활엽수의 줄기에 한 개씩 자란다. 버섯갓은 지름 약 5~20㎝로 대부분 공 모양 또는 달걀형 공 모양이며 윗면에는 털이 있고 옆면과 아랫면에는 무수한 바늘이 늘어져 있다. 바늘은 길이 1~5㎝, 굵기 1㎜정도로 끝이 뾰족하다.
치매라는 말은 라틴어에서 유래된 말로서 ‘정신이 없어진 것’이라는 의미를 지니고 있다. 태어날 때부터 지적 능력이 모자라는 경우를 ‘정신 지체’라고 부르는 반면, 치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 다양한 원인에 의해 뇌기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적이고 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장이 나타나고 있는 상태이다. 여기서 인지 기능이란 기억력, 언어능력, 시공간 파악 능력, 판단력 및 추상적 사고력 등 다양한 지적 능력을 가리키는 것으로서 각 인지기능은 특정 뇌 부위와 밀접한 관련이 있다. 치매라는 임상증후군을 유발하는 원인 질환은 이를 각각 세분화할 경우 약 70여 가지에 이른다. 다양한 치매 원인 질환들 중에서 가장 많은 것은 ‘알츠하이머병’과 ‘혈관성 치매’이지만, 그 밖에도 루이체 치매, 파킨슨씨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 정상압뇌 수두증, 두부외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 매우 다양한 원인 질환에 의해 치매가 발생할 수 있다.
아세틸콜린은 동물의 신경조직에 존재하며, 신경의 자극을 근육에 전달하는 화학물질이다. 이러한 아세틸콜린은 아세틸콜린에스터라제에 의해 콜린과 아세트산으로 분해되게 된다. 그러므로 아세틸콜린에스터라제가 지나치게 활성화되게 되면 신경 전달의 중요한 화학물질인 아세틸콜린이 분해되어 신경 자극의 전달이 원활해 지지 못하는 문제가 있다. 또한 이렇게 아세틸콜린에스터라제의 활성화에 따르는 문제는 신경 전달에 문제를 일으키는 것으로서 치매의 원인이 될 수 있다.
이러한 종래 기술의 문제점은 치매의 원인 및 질환은 다양하지만 종래기술은 이를 효과적으로 치료하거나 예방하는 원료 및 약제가 부족한 문제가 있다. 또한 아세틸콜린에스터라제의 활성화가 치매의 한 원인이 될 수 있음에도 이의 활성을 저해하여 치매에 효과적으로 대처할 수 있는 원료 및 약제가 부족한 문제가 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 치매의 예방 및 치료에 효과적인 화합물을 발견하여 치매에 효과적으로 대처할 수 있는 원료 및 약제를 제공하고자 하며, 아세틸콜린에스터라제의 활성을 억제하여 치매의 원인을 차단하고, 더불어 치매의 예방과 치료에 효과적이며, 뇌신경을 보호하는데 효과적인 노루궁뎅이 버섯에서 유래한 물질을 제공하는 것이다.
위와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명의 한 특징에 따른 아세틸콜린에스터라제 활성 억제제는 하기 화학식 1 내지 4로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함한다.
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상기 화합물들은 노루궁뎅이버섯에서 유래된 것일 수 있다.
또한, 상기 억제제는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)형 치매, 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease)형 치매, 루이체 치매(Lewy body dementia), 무도병(Huntington's disease)형 치매, 크루츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease)형 치매, 픽스씨 병(Pick's disease)형 치매, 뇌종양, 뇌졸증 및 인지장애로 이루어지는 군 중에서 선택된 어느 하나 이상의 질병에 작용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 뇌신경보호제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 건강기능성식품은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 허용 가능한 그의 염을 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 억제제 등을 제조하게 되면, 치매의 원인 중 하나인 아세틸콜린에스터라제의 활성을 저해하여 치매의 예방 및 치료에 효과적으로 대응할 수 있으며, 뇌신경의 보호가 가능한 약학적 조성물 및 건강기능식품의 제공이 가능하다.
도 1은 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9은 실험예 1의 화합물 3에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 10는 실험예 1의 화합물 3에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 실험예 1의 화합물 3에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 실험예 1의 화합물 3에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13는 실험예 1의 화합물 4에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 14은 실험예 1의 화합물 4에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 15은 실험예 1의 화합물 4에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 실험예 1의 화합물 4에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 17은 본 발명에 따른 화합물 1 내지 4와 비교예 1 의 아세틸콜린에스터라제에 대한 활성 억제 효과를 측정하여 나타낸 그래프이다.
아세틸콜린에스터라제는 아세틸콜린을 분해하는 효소로서, 상기 아세틸콜린에스터라제가 활성화된다면 다수의 아세틸콜린이 분해되어 신경 전달에 방해를 줄 수 있고, 이는 치매의 한 원인이 될 수 있다. 구체적으로 본 발명에 따른 아세틸콜린에스터라제의 활성 억제제는 하기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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[화학식 3]
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[화학식 4]
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또한 상기 화학식 1 내지 4의 화합물은 바람직하게는 노루궁뎅이 버섯에서 추출될 수 있다. 또한 상기 억제제는 바람직하게는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)형 치매, 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease)형 치매, 루이체 치매(Lewy body dementia), 무도병(Huntington's disease)형 치매, 크루츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease)형 치매, 픽스씨병(Pick's disease)형 치매, 뇌종양, 뇌졸증 및 인지장애로 이루어지는 군 중에서 선택된 어느 하나 이상의 질병에 작용할 수 있다.
또한 상기 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또한 본 발명은 동결건조되어 있고, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해서와 같이 투여를 위한 약제학상 허용되는 제제를 형성하도록 재구성될 수 있는 그러한 약제 또는 그의 염이 포함될 수 있다. 또한 본 발명에서 기술된 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 고체로서 경구로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있거나, 용액, 현탄액 또는 에멀젼으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 리포좀 현탁액으로서 흡액, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 에어로졸로서 흡입에 의해 투여하기 적당한 약제학적 제제가 제공될 수 있다. 또한 상기 아세틸콜린에스터라제의 활성 억제제의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 있으나, 바람직하게는 통상 1일당 0.01 ~ 100㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 1 ~ 80㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
치매는 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며, 이 중 하나의 원인 물질이 될 수 있는 아세틸콜린에스터라제의 활성을 억제하게 되면 치매의 예방 또는 치료에 효과적일 수 있다. 그리하여 본 발명의 또 다른 특징은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 일 수 있다. 상기 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서의 상기 화학식 1 내지 4의 화합물은 바람직하게는 노루궁뎅이 버섯에서 추출될 수 있다. 또한 상기 치매는 바람직하게는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)형 치매, 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease)형 치매, 루이체 치매(Lewy body dementia), 무도병(Huntington's disease)형 치매, 크루츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease)형 치매 및 픽스씨 병(Pick's disease)형 치매로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 알츠하이머병형 치매는 매우 서서히 발병하여 점진적으로 진행되는 경과가 특이적인 치매로서, 초기에는 주로 최근 일에 대한 기억력에서 문제를 보이다가 진행하면서 언어기능이나 판단력 등 다른 여러 인지기능 저하뿐만 아니라 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면 장애 등의 정신행동 증상이 흔히 동반되며 말기에 이르면 경직, 보행 이상 등의 신경학적 장애 또는 대소변 실금, 감염, 욕창 등 신체적인 합병증까지 나타나게 된다. 또한 상기 혈관성 치매는 뇌혈관 질환에 의해 뇌조직이 손상을 입어 치매가 발생하는 경우로서 바람직하게는 급성 발병의 혈관성 치매, 다발경색 치매, 피질하 혈관성 치매로 이루어지는 중에서 선택된 어느 하나 이상이다. 또한 상기 파킨스씨병형 치매는 느린 운동, 정지시 떨림, 근육 강직, 질질 끌며 걷기, 굽은 자세와 같은 파킨슨 증상들을 특징으로 하는 진행형 신경 퇴행성 질환이다. 또한 상기 루이체 치매는 기억력 장애가 알쯔하이머병처럼 심하지 않으면서도 판단력 장애, 의식의 혼동이 존재하며 환시를 보이는 경우가 흔하다. 또한 상기 무도병형 치매는 뇌의 광범위한 변성의일부로 발생하는 치매로서, 단일 상염색체의 우성 유전자에 의해 전파된다. 증상은 삼사십대에 전형적으로 나타난다. 진행은 느리며, 발병 후 10년 내지 15년 내에 보통 사망한다. 상기 크루츠펠트-야콥병형 치매는 전파 가능한 병원체에 의해 발생한다고 추정되며 특이적 신경병리학적 변화에 의한 광범위한 신경학적 징후를 동반하는 진행성 치매로서, 발병은 보통 중년 또는 그 이후이지만 어느 성인 연령에서도 발생할 수 있고 경과는 아급성으로 일년 이내에 사망한다. 상기 픽스씨병형 치매는 중년에 시작되는 진행성 치매로서 초기에 서서히 진행되는 성격의 변화와 사회성 퇴화로 특징지워지며, 무감정과 병적 쾌감 및 때때로 추체외로 현상을 동반한 지능, 기억 및 언어기능의 장애가 뒤따른다.
또한 상기 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또한 본 발명은 동결건조 되어 있고, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해서와 같이 투여를 위한 약학상 허용되는 제제를 형성하도록 재구성될 수 있는 그러한 약제 또는 그의 염이 포함될 수 있다. 또한 본 발명에서 기술된 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 고체로서 경구로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있거나, 용액, 현탄액 또는 에멀젼으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 리포좀 현탁액으로서 흡액, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 에어로졸로서 흡입에 의해 투여하기 적당한 약제학적 제제가 제공될 수 있다. 또한 상기 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 있으나, 바람직하게는 통상 1일당 0.01 ~ 100㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 1 ~ 80㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징으로서 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 뇌신경보호제일 수 있다. 일반적으로 뇌신경이란 뇌로 직접 출입하는 12쌍의 운동신경, 감각신경 또는 운동과 감각의 혼합신경을 말한다. 구체적으로 제1뇌신경은 냄새에 관한 후신경으로서 감각신경에 해당한다. 제2뇌신경도 감각신경으로서 보는 것에 관한 신경이다. 또한 제3뇌신경은 운동신경으로서 눈의 움직임과 동공수축에 관련된 신경이다. 또한 제4뇌신경은 운동신경으로서 안구의 운동에 관여하는 상사근을 지배한다. 또한 제5뇌신경은 감각과 운동의 혼합신경으로서 운동신경은 저작을 지배하고, 감각신경은 안면, 두부, 귀 등의 지각을 담당한다. 제6뇌신경은 운동신경으로서 교와 연수 사이에서 안구의 외전근(외직근)을 지배한다. 제7뇌신경은 운동신경과 감각신경의 혼합신경으로서 안면근을 지배하는 얼굴의 표정운동, 안면신경 중의 하나인 고삭신경을 통하여 혀의 전방 2/3에서 미각을 전달하며, 자율신경섬유로 타액선과 누선을 지배한다. 제8뇌신경은 감각신경으로서 와우신경이 청각을 전도하고 전정신경은 위치감각과 평형감각을 전도한다. 제9뇌신경은 운동신경과 감각신경의 혼합신경으로서 혀와 인두에 분포하며 지각, 운동 및 분비를 일으킨다. 혀의 운동과 연하작용을 하는 근육과 혀의 후방 1/3에 분포하여 미각을 담당한다. 제10뇌신경은 운동신경과 감각신경의 혼합신경으로서 경부, 흉부 및 복부 내장에 분포하며 그 지각, 운동, 분비를 조절하는 중요한 신경이다. 제11뇌신경은 운동신경과 감각신경의 혼합신경으로서 후두의 근육을 지배하여 말을 하게 하고, 승모근과 흉쇄유돌근을 지배하여 머리를 움직이게 한다. 제12뇌신경은 운동신경으로서 혀의 근육을 수축시켜 말을 하게 하고, 저작작용과 연하작용을 하는 순수 운동신경이다. 상기 뇌신경보호제에서 상기 화학식 1 내지 4의 화합물은 바람직하게는 노루궁뎅이 버섯에서 추출되는 것일 수 있다. 또한 상기 뇌신경 보호제는 바람직하게는 뇌경색, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌부종 및 뇌혈관성치매로 이루어지는 군 중에서 선택된 어느 하나 이상의 질병에 작용할 수 있다. 상기 뇌경색은 뇌의 혈관이 막히고 그 앞의 뇌조직이 괴사하게 되는 질환이다. 또한 상기 뇌졸중은 부분적 또는 전체적으로 급속히 발생한 뇌기능의 장애가 상당 기간 이상 지속되는 것으로서, 뇌혈관의 병 이외에는 다른 원인을 찾을 수 없는 상태를 일컫는다. 또한 상기 허혈성 뇌졸중은 뇌혈관이 막혀서 생기는 뇌졸중이며, 상기 뇌출혈은 뇌혈관이 터져서 생기는 출혈성 뇌졸중의 일종이다. 또한 상기 뇌부종은 뇌 실질 내 수분 함량의 비정상적인 증가로 인해 뇌조직의 용적이 증가한 상태를 말한다. 또한 상기 뇌혈관성치매는 뇌 부위의 혈관이 막히거나 터지면서 일어나는 치매로서, 알츠하이머 병과는 달리 인지 기능이 갑자기 떨어지는 것이 특징이다.
또한 상기 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또한 본 발명은 동결건조 되어 있고, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해서와 같이 투여를 위한 약학상 허용되는 제제를 형성하도록 재구성될 수 있는 그러한 약제 또는 그의 염이 포함될 수 있다. 또한 본 발명에서 기술된 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 고체로서 경구로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있거나, 용액, 현탄액 또는 에멀젼으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 리포좀 현탁액으로서 흡액, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 에어로졸로서 흡입에 의해 투여하기 적당한 약제학적 제제가 제공될 수 있다. 또한 상기 뇌신경보호제의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 있으나, 바람직하게는 통상 1일당 0.01 ~ 100㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 1 ~ 80㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 화학식 1 내지 4로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함할 수 있으며, 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있고 통상적인 의미에서의 건강 기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 상기 화학식 1 내지 4로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명의 건강 기능성 식품들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 노루궁뎅이 버섯의 추출물로부터 단일 화합물의 분리
1-1. 노루궁뎅이 버섯의 추출물 제조
특별히 부위별로 구별함이 없이 자실체 전체를 가지고 건조된 노루궁뎅이 버섯(구매처: 포천버섯개발) 3㎏을 적당한 크기로 분쇄한 후, 80%메탄올 20ℓ를 가하고, 상온에서 24시간씩 2회 반복 추출하였고, 여과지로 여과하였으며, 이를 감압농축하여 300g의 추출물을 수득하였다.
1-2. 노루궁뎅이 버섯 추출물로부터 유기 용매 분획물의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조한 노루궁뎅이 버섯의 추출물 300g을 증류수 2ℓ에 현탁하고, 헥산을 2ℓ 추가 현탁한 후 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올로 차례로 분배하였고, 각각 분배된 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올을 증발 및 농축시켜 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올 분획물을 제조하였다.
1-3. 유기용매 분획물로부터 활성 분획물 및 화합물의 제조
상기 실시예 1-2에서 얻어진 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올 분획물을 실리카겔 칼럼을 사용한 크로마토그래피를 이용하여 또 다른 분획물을 얻었다. 즉, 헥산-에틸아세테이트 혼합용매(99% : 1%, 50% : 50%), 메틸렌클로라이드-메탄올 혼합용매(98% : 2%, 50% : 50%)로 구성되는 단계별 농도 구배 용매시스템을 적용하여 각각 노루궁뎅이 버섯 헥산 분획물 6개(HEH1~HEH6), 노루궁뎅이버섯 메틸렌클로라이드 분획물 9개(HEM1~HEM9), 노루궁뎅이 버섯 에틸아세테이트 분획물 5개(HEE1~HEE5)의 분획물을 얻었다. 분획물 중 HEH2, HEM2, HEM6, HEM7, HEE3가 아세틸콜린 에스터라아제에 농도 의존적으로 저해활성을 나타냄을 확인하여 활성 분획물을 얻었다.
1-4. 활성 분획물로부터 단일화합물의 분리
상기 실시예 1-3의 활성 분획물들 중 노루궁뎅이 버섯 헥산 분획물로서 HEH2 및 메틸렌클로라이드 분획물로서 HEM2을 HPLC를 통해 분석하여 화합물 1 내지 4를 분리 정제하였다.
비교예 1.
기존의 치매치료용 조성물로서 시중에서 판매되는 타크린(Tacrine) 300nM을 본 비교예로 하였다.
실험예 1. 화합물 1 내지 4의 구조분석
상기 실시예 1-4에서 분리된 화합물 1 내지 4의 분자량 및 분자식을 LC/MS 분광기(제조사: Thermo finnigan LCQ decaplus)를 사용하여 결정하고, 핵자기공명(NMR) 분석기(Verian 500 MHz)를 통하여 1H NMR, 13C NMR 스펙트럼을 얻어, 분자구조를 결정하였다.
그 결과 화합물 1 내지 4의 하기 화학구조를 결정하였다.
[화학식 1]
Figure 112012106717122-pat00009
1) 물성: 무색gum (colorless gum)
2) 분자량 : 332
3) 분자식 : C19H24O5
4) 1H NMR (500MHz, CD3OD), δ6.92 (1H, s, H-7), 5.54 (1H, m, H-2'), 5.22 (2H, s, H-3), 5.01 (1H, br d, J = 8.5 Hz, H-6'), 4.39 (1H, dt, J = 7.5, 8.5 Hz, H-5'), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.45 (1H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz, H-1'b), 3.39 (1H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz, H-1'a), 2.21 (1H, dd, J = 12.5, 6.0 Hz, H-4'b), 2.03 (1H, dd, J = 12.5, 6.0 Hz, H-4'a), 1.80 (3H, s, H-9'), 1.76 (3H, s, H-8'), 1.58 (3H, s, H-10') 13C NMR (125MHz, CD3OD), δ171.7 (C-1), 160.1 (C-6), 149.7 (C-4), 139.3 (C-3'), 134.2 (C-7'), 127.9 (C-7a), 127.0 (C-6'), 124.8 (C-3a), 124.0 (C-2'), 122.4 (C-5), 97.5 (C-7), 68.4 (C-3), 66.8 (C-5'), 55.2 (OCH3), 47.8 (C-4'), 28.7 (C-8'), 24.5 (C-1'), 16.9 (C-10'), 15.7 (C-9').
5) ESI-MS) data at m/z 331 [M-H]- (calcd. for C19H24O5 : 332)
6) 화합물에 대한 구조분석기술
* IR spectrum은 3375 cm- 1와 1676 cm- 1 에서 hydroxyl 과 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 1.80, 1.76 and 1.58), 한 개의 methoxy group (δH = 3.87), 한 개의 aromatic proton (δH = 6.92) 및 4개의 methylene proton signals (δH = 3.45 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz), 3.39 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz), 2.21 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz) and 2.03 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz))를 나타내었다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 19개의 탄소 신호를 발견했으며, 한 개의 carbonyl 그룹 (δC = 171.7), 6개의 aromatic carbons (δC = 160.0, 149.7, 127.9, 124.8, 122.4 and 97.5), 3개의 methyl carbons (δC = 28.7, 16.9 and 15.7), 2개의 methylene carbons (δC = 47.8 and 24.5), 한 개의 methoxy group (δC = 55.2) 및 4개의 olefinic carbons (δC = 139.3, 134.2, 127.0 and 124.0).
NMR data는 erinacerin B과 매우 비슷했고, 이의 분광학적 결과는 도 1 내지 4에 나타냈다.
[화학식 2]
Figure 112012106717122-pat00010
1) 물성: 무색gum (colorless gum)
2) 분자량 : 330
3) 분자식 : C19H22O5
4) 1H NMR (500MHz, CD3OD), δ6.68 (1H, s, H-6), 6.38 (1H, br s, H-3'), 5.20 (2H, s, H-7), 3.92 (3H, s, OCH3), 2.86 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-1'), 2.72 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-1'), 2.66 (1H, m, H-4), 2.27 (1H, m, H-4), 2.02 (3H, s, H-6'), 1.93 (2H, m, H-3), 1.87 (3H, s, H-5'), 1.40 (3H, s, H-2a) 13C NMR (125MHz, CD3OD), δ199.4 (C-2'), 170.5 (C-9), 164.1 (C-5), 156.2 (C-4'), 153.0 (C-9b), 150.3 (C-6a), 125.1 (C-3'), 110.5 (C-4a), 105.4 (C-9a), 95.4 (C-6), 76.8 (C-2), 69.1 (C-7), 55.5 (OCH3), 52.5 (C-1'), 30.1 (C-3), 26.4 (C-5'), 23.4 (C-2a), 19.7 (C-6'), 16.5 (C-4).
5) ESI-MS) data at m/z 353 [M+Na]+ (calcd. for C19H22O5 : 330)
6) 화합물에 대한 구조분석기술
* IR spectrum은 3366 cm-1 와 1615 cm- 1 에서 hydroxyl 과 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 2.02, 1.87 and 1.40), 한 개의 methoxy group (δH = 3.92), 한 개의 aromatic proton (δH = 6.68), 5개의 methylene proton signals (δH = 2.86 (d, J = 14.0 Hz), 2.72 (d, J = 14.0 Hz), 2.66, 2.27, and 1.93), 한 개의 oxymethylene proton signal (δH = 5.20) 및 한 개의 olefinic proton (δH = 6.38)을 나타내었다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 19개의 탄소 신호를 발견했으며, 한 개의 ketone (δC = 199.4), 6개의 aromatic carbons (δC = 164.1, 153.0, 150.3, 110.5, 105.4 and 95.4), 3개의 methyl carbons (δC = 26.4, 23.4 and 19.7), 한 개의 methylene carbon (δC = 52.5), 한 개의 oxymethylene carbon (δC = 69.1), 한 개의 methoxy group (δC = 55.5) 및 2개의 olefinic carbons (δC = 156.2 and 125.1)을 확인하였다.
NMR data는 3,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-2-(4'-methyl-2'-oxo-3'-pentenyl)-9(7H)-oxo-2H-furo[3,4-h]benzopyran과 매우 비슷했고, 이의 분광학적 결과는 도 5 내지 8에 나타냈다.
[화학식 3]
Figure 112012106717122-pat00011
1) 물성: 무색gum (colorless gum)
2) 분자량 : 316
3) 분자식 : C19H24O4
4) 1H NMR (500MHz, CD3OD), δ6.70 (1H, s, H-4), 5.25 (2H, s, H-3), 5.16 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-2'), 5.04 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-6'), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.36 (2H, d, J = 7.0 Hz, H-1'), 2.03 (2H, m, H-5'), 1.76 (3H, s, H-10'), 1.59 (3H, s, H-9'), 1.54 (3H, s, H-8') 13C NMR (125MHz, CD3OD), δ172.7 (C-1), 164.9 (C-5), 154.2 (C-7), 147.6 (C-3a), 134.8 (C-3'), 130.8 (C-7'), 124.1 (C-6'), 122.0 (C-2'), 117.0 (C-6), 104.2 (C-7a), 96.3 (C-4), 70.2 (C-3), 55.5 (OCH3), 39.6 (C-4'), 26.4 (C-5'), 24.6 (C-8'), 21.3 (C-1'), 17.6 (C-9'), 16.1 (C-10').
5) ESI-MS) data at m/z 339 [M+Na]+ (calcd. for C19H24O4 : 316)
6) 화합물에 대한 구조분석기술
* IR spectrum은 3356 cm-1 및 1679 cm- 1 에서 hydroxyl 과 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 1.76, 1.59 and 1.54), 한 개의 methoxy group (δH = 3.90), 한 개의 aromatic proton (δH = 6.70), 2개의 olefinic proton signals (δH = 5.16 (t, J = 7.0 Hz) and 5.04 (t, J = 7.0 Hz)) 및 3개의 methylene proton signals (δH = 3.36 (d, J = 7.0 Hz), 2.03 and 1.93)을 나타내었다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 19개의 탄소 신호를 발견했으며, 한 개의 carbonyl unit (δC = 172.7), 6개의 aromatic carbons (δC = 164.9, 154.2, 147.6, 117.0, 104.2 and 96.3), 3개의 methyl carbons (δC = 24.6, 17.6 and 16.1), 3개의 methylene carbons (δC = 39.6, 26.4 and 21.3), 한 개의 oxymethylene carbon (δC = 70.2), 한 개의 methoxy group (δC = 55.5) 및 4개의 olefinic carbons (δC = 130.8, 134.8, 124.1 and 122.0)을 확인하였다.
NMR data는 hericenone J와 매우 비슷했고, 이의 분광학적 결과는 도 9 내지 12에 나타내었다.
[화학식 4]
Figure 112012106717122-pat00012
1) 물성: 무색gum (colorless gum)
2) 분자량 : 433
3) 분자식 : C27H31NO4
4) 1H NMR (500MHz, CD3OD), δ7.27-7.21 (5H, m, H-4"-H-8"), 6.85 (1H, s, H-7), 6.05 (1H, br s, H-6'), 4.12 (1H, d, J = 16.8 Hz, H-3a), 4.08 (1H, d, J = 16.8 Hz, H-3b), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.84 (2H, m, H-1"), 2.97 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-2"), 2.77 (1H, d, J = 13.5 Hz, H-4'b), 2.69 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz, H-1'b), 2.68 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz, H-1'a), 2.64 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-4'a), 2.11 (3H, s, H-10'), 2.02 (1H, m, H-2'a), 1.89 (1H, m, H-2'b), 1.85 (3H, s, H-8'), 1.37 (3H, s, H-9') 13C NMR (125MHz, CD3OD), δ199.0 (C-5'), 169.8 (C-1), 158.9 (C-6), 156.0 (C-7'), 148.7 (C-4), 138.9 (C-3"), 131.5 (C-7a), 128.5, 128.4 (C-4", C-5", C-7", C-8"), 126.3 (C-6"), 125.0 (C-6'), 122.4 (C-3a), 114.1 (C-5), 96.2 (C-7), 76.0 (C-3'), 55.1 (OCH3), 51.8 (C-4'), 48.3 (C-3), 44.4 (C-1"), 34.4 (C-2"), 30.6 (C-2'), 26.6 (C-8'), 23.7 (C-9'), 20.8 (C-10'), 17.1 (C-1').
5) ESI-MS) data at m/z 456 [M+Na]+ (calcd. for C27H31NO4 : 433)
6) 화합물에 대한 구조분석기술
* IR spectrum은 3375 cm-1 및 1675 cm-1에서 hydroxyl 과 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 2.11, 1.85, and 1.37), 한 개의 methoxy group (δH = 3.87), 6개의 aromatic protons (δH = 7.27-7.21 (5H) and 6.85) , 한 개의 olefinic proton (δH = 6.05), 6개의 methylene proton signals (δH = 4.12 (d, J = 16.8 Hz), 4.08 (d, J = 16.8 Hz), 3.84, 2.97 (t, J = 7.0 Hz), 2.77 (d, J = 13.5 Hz) and 2.69 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.68 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.64 (d, J = 14.0 Hz), 2.02 and 1.89)을 확인하였다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 27개의 탄소 신호를 발견했으며, 한 개의 ketone (δC = 199.0), 한 개의 carbonyl unit (δC = 169.8), 12개의 aromatic carbons (δC = 158.9, 148.7, 138.9, 131.5, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 126.3, 122.4, 114.1 and 96.2), 3개의 methyl carbons (δC = 26.6, 23.7 and 20.8), 6개의 methylene carbons (δC = 51.8, 48.3, 44.4, 34.4, 30.6 and 17.1), 한 개의 methoxy group (δC = 55.1) 및 2개의 olefinic carbons (δC = 156.0 and 125.0)를 확인하였다.
NMR data는 erinacerin A과 매우 비슷했고, 이의 분광학적 결과는 도 13 내지 16에 나타냈다.
실험예 2. 아세틸콜린에스터라제에 대한 활성 억제 실험
상기 실시예에 의해 분리된 화합물 1 내지 4와 비교예 1의 아세틸콜린에스터라제의 활성 억제 능력을 확인하기 위하여 하기와 같이 실험을 수행하였다.
아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase)의 활성을 측정하는 데 사용한 아세틸콜린에스터라제, 아세틸콜린 요오드화물 (axetylcholine iodide), 5,5-디티오-비스-(2-니트로벤조산), 네오스티그민 브로미드(neostigmine bromide)는 Sigma-Aldrich Chemistry Co.에서 구입하여 사용하였다. 아세틸콜린에스터라제 저해 활성 측정은 엘만(Ellman)법에 따라 행하였다 (Ellman et al., 1961).
먼저, 마우스의 뇌를 적출하여 10배 부피의 PBS-A (12.5M sodium phosphate buffer pH 7.0, 400mM NaCl)에 넣고 테플론 글래스 튜브를 이용하여 500 rpm에서 분쇄하고, 이를 1000 X g에서 10분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 이 상등액에 PBS-A와 Triton X-100을 첨가하고 30분 동안 교반한 다음 10000 X g에서 10분간 원심분리하여, 아세트콜린에스터라제가 포함된 효소액을 얻었다. 여기에 각각 화합물 1 내지 4 와 비교예 1의 화합물을 상기 효소액과 함께 녹인 후, 이러한 용액 1.5 ㎖의 시료용액과 완충액 2.6 ㎖, 75 mM 아세트콜린 아이오드 용액(acetylthioholine iodide solution) 20 ㎕, 엘만스(Ellman's) 시약 0.1㎖으로 이루어진 반응용액을 섞어서 25℃에서 30분간 전배양한 후 여기에 효소액을 0.4㎖ 넣고 30초 간격으로 5분 동안 410nm에서 흡광도를 측정하였다.
아세틸콜린에스터라제 저해능은 하기 수학식 1에 의해 계산되었다.
Figure 112012106717122-pat00013
이 결과를 하기 도 17에 나타내었다.
도 17에 나타난 바와 같이, 비교예 1인 타크린은 아세틸콜린에스터라아제에 대한 23% 억제활성을 나타내었지만, 본 발명의 화합물 1 내지 4는 비교예 1보다 높은 억제활성을 나타내어, 퇴행성 뇌질환인 치매 치료 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 첨부된 특허 청구 범위에 속하는 것은 당연하다.
이와 같이, 본 발명에 따른 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 1 내지 4는 높은 아세틸콜린에스터라제 활성 억제 효과가 있어 추후 아세틸콜린에스터라제 활성 억제제, 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능성 식품 등의 여러 분야에서 활용가능성이 큰 물질임이 자명하다.
[ 제조예 ]
제조예 1 : 약학적 조성물의 제조
본 발명의 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 4를 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 1-1. 산제의 제조
화합물 1 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 1-2. 정제의 제조
화합물 1 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 1-3. 캡슐제의 제조
화합물 2 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 1-4. 환의 제조
화합물 2 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
제조예 1-5. 과립의 제조
화합물 4 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
제조예 2 : 건강 기능성 식품의 제조.
제조예 2-1. 건강 기능성 식품의 제조
화합물 3 3000 ㎎
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제조예 2-2. 건강 음료의 제조
화합물 3 3 g
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 아세틸콜린에스터라제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112014123367450-pat00018

    [화학식 2]
    Figure 112014123367450-pat00019

    [화학식 3]
    Figure 112014123367450-pat00020

    [화학식 4]
    Figure 112014123367450-pat00021
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 노루궁뎅이 버섯에서 유래되는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)형 치매, 혈관성 치매(Vascular dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia) 및 무도병(Huntington's disease)형 치매로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나 이상의 치매인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 화학식 1 내지 4로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 아세틸콜린에스터라제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
    [화학식 1]
    Figure 112014123367450-pat00026

    [화학식 2]
    Figure 112014123367450-pat00027

    [화학식 3]
    Figure 112014123367450-pat00028

    [화학식 4]
    Figure 112014123367450-pat00029

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