KR101539859B1 - 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 운모 추출물은 아밀로이드 베타와 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하는 우수한 신경 세포 보호 효과를 가지고 있어, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 운모 (mica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환 (degenerative brain disease)은 나이가 들어감에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중 뇌에서 발생하는 질환으로, 현재까지 알려지지 않은 원인에 의해 뇌와 척수의 특정 뇌세포군이 서서히 그 기능을 잃고 뇌세포의 수가 감소하며, 뇌신경계의 정보 전달에 가장 중요한 뇌신경 세포의 사멸, 뇌신경 세포와 뇌신경 세포 사이의 정보를 전달하는 시냅스의 형성이나 기능상의 문제, 뇌신경의 전기적 활동성의 이상적 증상이나 감소로 인해 야기되는 것으로 알려져 있다. 뇌와 척수의 신경세포 들은 그 위치에 따라 매우 다양한 기능을 하고 있어 어느 부위의 신경세포들이 먼저 손상되고 기능을 잃어가는가에 따라, 또 이러한 기능장애가 어떤 형태로 진행되는 가에 따라 매우 다양한 임상 양상을 보이게 된다.
퇴행성 뇌질환은 나타나는 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려하여 구분할 수 있는데, 알츠하이머병(Alzheimer??s disease), 파킨슨병(Parkinson??s disease), 헌팅톤병(Huntington??s disease), 다발성경화증, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS) (일명 루게릭병(Lou Gehrig??s disease) 등이 포함된다.
치매는 노인에게 주로 발생하는 질병으로 나이가 들수록 유병률이 극적으로 증가하는 노인성 질환이다. 미국은 현재 약 200만 명의 치매환자가 있는 것으로 보고되어 있고, 한국도 마찬가지로 2000년 65세 이상 노인의 8.2%인 약 28만 명에서 2005년 8.3%인 약 36만 명에 이르고 있다. 치매를 일으키는 원인으로 뇌의 위축성 변화, 뇌혈관장애, 뇌의 염증성 장애, korsakoff 증후군과 같은 대사성, 내분비 질환, 종양, 외상, 중독 등이 있으며 이 중 뇌위축성 변화에 의한 노년성 치매(Alzheimer??s disease, AD)가 가장 높은 비율을 차지하고 있다.
알츠하이머병(Alzheimer's Disease, AD)의 병리학적 특징은 대뇌겉질(cerebral cortex)과 해마(hippocampus)에서 과인산화된 타우(tau) 단백질이 응집되어 나타나는 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangle, NFT)와 신경 세포 밖에 축적된 아밀로이드 베타 단백질(amyloid beta peptide Aβ)이 주성분인 노인반이 있다. Aβ 단백질은 신경전달물질인 아세틸콜린을 만드는 대뇌 부분과 대뇌피질의 신경세포를 파괴하여 아세틸콜린의 활성 상태를 감소시키며, 활성산소종(reactive oxygen species :ROS)을 생성하여 산화적 손상을 유발함으로써 신경세포 사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한 산화적 세포사멸뿐만 아니라 염증에 관련하는 기전이 뇌세포 손상을 일으키는 주요한 원인이 된다.
한편, 운모 (mica)는 화강암 중의 중요한 조암광물로서, 층상 규산염 광물이다. 금속 원소들이 서로 치환된 상대적인 함량에 따라 백운모, 흑운모, 금운모, 파라고나이트, 진왈다이트, 리시아운모 등의 다양한 종류를 형성하며, 결정구조는 대체로 단사정계에 속하고, 얇은 판상의 쪼개짐이 특징적이다. 현재까지 운모를 이용한 체계적인 연구가 미미한 실정이며, 특히, 운모의 알츠하이머 병에 대한 예방 또는 치료 효과에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
이에 본 발명자들은 새로운 알츠하이머 병에 대한 치료 약물을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 운모 추출물이 아밀로이드 베타와 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하는 우수한 신경 세포 보호 효과를 가지고 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 운모 추출물은 운모를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 운모 추출물은 운모 물 추출물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 운모 추출물은 아밀로이드 베타 또는 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하여 신경세포를 보호하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 운모 추출물은 아밀로이드 베타와 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하는 우수한 신경 세포 보호 효과를 가지고 있어, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 운모 추출물의 세포 독성을 확인한 MTT 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 신경세포 사멸에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 운모 추출물이 산화적 스트레스에 의한 신경세포 사멸에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 세포 내 SOD 활성 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 세포 내 카탈라아제 활성 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 타우 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 JNK 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 IkB 알파 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 신경세포 사멸에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 운모 추출물이 산화적 스트레스에 의한 신경세포 사멸에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 세포 내 SOD 활성 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 세포 내 카탈라아제 활성 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 타우 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 JNK 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 IkB 알파 단백질의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
본 발명은 운모 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물에서 유효성분인 운모 추출물은 하기와 같은 방법으로 수득될 수 있다.
먼저, 운모에 적당한 양의 용매를 가하여 완전히 침지되도록 하고, 여과하여 운모 추출물을 수득한다. 추출 방법은 실온에서 함침하거나 가온할 수 있으며, 추출 용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 물이다.
본 발명에 따른 운모 추출물은 아밀로이드 베타와 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하는 우수한 신경 세포 보호 효과를 가지고 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 운모 추출물은 알츠하이머 병에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수하므로, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 또는 건강기능식품으로 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 운모 추출물과 함께 알츠하이머 병의 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 1 mg/ kg 내지 10000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 알츠하이머 병의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 운모 추출물은 알츠하이머 병의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 운모 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 운모 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 운모 추출물은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
운모 추출물의 제조
㈜라누베에서 구입한 운모 100 mg을 1 ml의 증류수에 넣고 충분히 녹인 후, 12,000 g에서 10분간 원심분리하고, 0.2 μM 필터로 상층액을 필터함으로써 불순물을 제거하여 최종 운모 추출물을 제조하였다.
[
실험예
1]
운모 추출물의 세포 독성 검증
상기 실시예 1에서 제조한 운모 추출물의 세포 독성을 확인하기 위하여, 공지된 Sladowski의 방법에 따라 MTT (tetrazolium3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma) 어세이를 수행하였다. 먼저, American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) 에서 구입한 신경세포 (neuroblastoma cells, SH SY-5Y)를 37℃, 5% CO2 배양기에서 10% Fetal Bovine Serum (FBS; Invitrogen, USA)이 함유된 DMEM (Invitrogen, USA) 배지를 사용하여 배양하였는데, 오염 방지를 위해 항생제로 100unit/ml 페니실린(penicillin) 및 100ug/ml 스트렙토마이신(streptomycin) (Gibco/BRL, USA)을 첨가하였으며, Trypsin-EDTA (Gibco/BRL, USA)를 처리하여 계대 배양하였다. 이때, 배지는 2-3일 마다 교환하여 주었다. 약물을 처리하기 위해 배양하고 있는 SH SY-5Y 세포주를 1X105/well 의 개수로 24-well plate (Corning, USA) 에 옮겨주고 다음날 저녁(12시간 이상 배양) FBS가 들어있지 않은 배지로 교체하여 16시간 이상 동안 배양한 후 운모, 과산화수소, 아밀로이드 베타를 처리하였으며, 운모의 항산화 효과를 관찰하기 위해 과산화수소를 처리하기 30분 전에 운모를 전처리하여 24시간이 지난 후에 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma) assay 방법으로 세포 활성도를 측정하였다. MTT assay는 탈수소 효소작용에 의하여 노란색의 수용성 기질인 MTT tetrazolum을 청자색을 띄는 비수용성의 MTT formazan으로 환원시키는 세포의 능력을 이용하는 검사법으로, MTT formazan의 흡광도는 580nm의 파장에서 최대가 되며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있고 대사가 왕성한 세포의 산화환원력을 반영한다. 본 발명자들은 공지된 Sladowski 방법에 따라 MTT assay는 수행하였는데, 우선 12 well plate에 SH SY-5Y 세포 (5x103cells/well)를 12시간 배양하고 FBS가 없는 배지로 교환하여 16시간 동안 안정화시킨 후 여러 농도의 운모 추출물 (10, 25, 50, 100 및 200 ㎍/㎖)을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 이후 배지를 제거하고, MTT 용액을 2mg/ml 넣어 배양기에서 4시간 배양한 다음 dimethylsulfoxide (DMSO; Sigma)로 용해시켜 580nm의 파장에서 microplate reader (Molecular devices, USA)로 흡광도를 측정함으로써 세포생존률을 계산하였다.
세포생존율(Cell Viability, %)은 대조군(control)인 정상군의 O.D. 값을 세포 생존도 100%로 정의하고, 실험군의 O.D. 값을 상대치로 환산하여 하기 계산식과 같이 계산하였다.
[계산식]
Cell Viability = (실험치 / control 군)
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물은 신경세포에 대해 200 ㎍/㎖의 농도까지 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하였다(측정값, mean ± S.E.M. (n=6); #, p<0.05 vs control; *, p<0.05 vs . H2O2)
[
실험예
2]
운모 추출물의 신경세포 보호 효과 검증
<2-1> 아밀로이드 베타에 의한 세포 독성
상기 실험예 1에서 운모 추출물이 200 ㎍/㎖의 농도까지 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하였으므로, 이를 토대로 운모 추출물이 아밀로이드 베타에 의한 세포 독성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저, 신경세포 (neuroblastoma cells, SH-SY5Y)에 운모를 100, 200 ㎍/㎖의 농도로 30분 전에 전 처리한 후, 20 μM 아밀로이드 베타 (시그마)를 처리하고 24시간 후에 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 세포 생존율을 관찰하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물 200 ㎍/㎖을 전처리한 신경 세포는 대조군에 비해 아밀로이드 베타에 의한 신경세포 사멸을 억제함을 확인하였다.
<2-2> 산화적 스트레스에 의한 세포 독성
신경세포 (neuroblastoma cells, SH-SY5Y)에 운모를 100, 200 ㎍/㎖의 농도로 30분 전에 전 처리한 후, 200 uM의 H2O2를 처리하고 24시간 후에 실험예 1과 동일한 방법으로 세포 생존율을 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물 200 ㎍/㎖을 전처리한 신경 세포는 대조군에 비해 산화적 스트레스에 의한 신경세포 사멸을 억제함을 확인하였다.
[
실험예
3]
운모 추출물의 항산화 효소 활성 검증
<3-1> SOD 활성 측정
상기 실시예 1에서 제조한 운모 추출물의 항산화 효소 활성을 확인하기 위하여, 세포 내 항산화 효소인 SOD(Superoxide dismutase)의 활성을 측정하였다. 아미로이드 베타는 세포 내 ROS (reactive oxygen species)의 생성을 증가시켜 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 세포는 이렇게 증가된 ROS의 제거를 위해 세포 내에서 항산화 효소의 양을 증가시키게 된다. SOD 활성 측정은 SOD 어세이 키트(Cell Biolabs, Inc. USA)를 사용하였으며, 신경세포 (neuroblastoma cells, SH-SY5Y)에 운모를 200 ㎍/㎖의 농도로 30분 전에 전 처리한 후, 20 μM 아밀로이드 베타 (시그마)를 처리하고, 24시간 후에 490 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 아밀로이드 베타에 의해 세포 내 SOD의 활성이 2배가량 증가하였으나, 운모 추출물 200 ㎍/㎖을 전처리한 경우 세포 내 SOD의 활성이 유의하게 저해됨을 확인하였다.
<3-2> 카탈라아제 활성 측정
상기 실시예 1에서 제조한 운모 추출물의 항산화 효소 활성을 확인하기 위하여, 세포 내 항산화 효소인 카탈라아제 활성을 측정하였다. 카탈라아제 활성 측정은 카탈라아제 활성 어세이 키트 (Cell Biolabs, Inc. USA)를 사용하였으며, 신경세포 (neuroblastoma cells, SH-SY5Y)에 운모를 200 ㎍/㎖의 농도로 30분 전에 전 처리한 후, 20 μM 아밀로이드 베타 (시그마)를 처리하고, 24시간 후에 520 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 아밀로이드 베타에 의해 세포 내 카탈라아제의 활성이 1.8배가량 증가하였으나, 운모 추출물 200 ㎍/㎖을 전처리한 경우 세포 내 카탈라아제의 활성이 유의하게 저해됨을 확인하였다.
[
실험예
4]
운모 추출물의 신경세포 사멸 억제 기전 검증
상기 실시예 1에서 제조한 운모 추출물의 신경세포 사멸 억제 기전을 확인하기 위하여, 신경세포 (neuroblastoma cells, SH-SY5Y)에 운모를 200 ㎍/㎖의 농도로 30분 전에 전 처리한 후, 20 μM 아밀로이드 베타 (시그마)를 처리하고, 6시간 동안 배양한 후, 웨스턴 블랏을 수행하였다. 그 결과를 각각 도 6 내지 도 8에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 알츠하이머 병 환자의 뇌 조직에서 인산화가 증가된다고 알려진 타우 단백질의 인산화 정도를 확인한 결과, 운모 추출물을 처리한 세포에서 타우 단백질의 인산화가 유의하게 저해됨을 확인하였다.
또한, 도 7에 나타낸 바와 같이, 세포가 산화적 스트레스를 받거나 사멸 시에 활성화된다고 알려진 JNK 단백질의 인산화 정도를 확인한 결과, 운모 추출물을 처리한 세포에서 JNK 단백질의 인산화가 유의하게 저해됨을 확인하였다.
또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 아밀로이드 베타에 의한 신경세포 사멸과 관련된다고 알려진 NFkB 신호전달 체계의 IkB 알파 단백질의 인산화 정도를 확인한 결과, 운모 추출물을 처리한 세포에서 IkB 알파 단백질의 인산화가 유의하게 저해됨을 확인하였다.
상기 실험예 1 내지 4의 결과를 통해, 운모 추출물은 아밀로이드 베타와 과산화수소에 의한 산화적 스트레스 생성을 억제하고, 이로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하는 우수한 신경 세포 보호 효과를 가지고 있어, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
[
실험예
5]
알츠하이머 병 동물 모델을 이용한 운모 추출물의 효능 분석
실험에 사용한 동물 모델은 오리엔트바이오(주)에서 수입한 형질전환 마우스(APPswe/PS1dE9 Tg)로 웅성 2개월 된(20~26g) 마우스를 구입하여 일산 실험동물실에서 사육하고 사용하였으며, 온도 22±1℃, 습도 55±1%, 12시간 light-dark cycle에서 식이와 식수는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 태어난 지 4.3개월(약 19주)이 지난 후 실험에 사용하였다. 이때, 실험군은 상기 APPswe/PS1dE9 Tg 마우스 31마리를 세 그룹으로 나누어 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 처치하였다.
| 대조군 | 아무 처치하지 않음 (10마리) |
| 운모1% 그룹 | 4.3개월부터 운모 추출물을 사료에 1% 섞어 3개월간 먹인 군 (11마리) |
| 운모3% 그룹 | 4.3개월부터 운모 추출물을 사료에 3% 섞어 3개월간 먹인 군 (10마리) |
하기 실험예에서 모든 측정값은 평균값 표준오차(mean±S.E.)로 표시하였고, 각 실험군 간의 통계학적 분석은 window용 SPSS Program의 one-way ANOVA로 검정하여 p값이 0.05이하인 경우에 유의한 것으로 인정하였다.
<5-1> 운모 추출물 섭취에 따른 마우스의 체중, 식이량, 식이효율 분석
운모 추출물을 먹인 마우스군과 대조군의 체중, 식이량 및 식이효율을 알아보기 위해, 30일 간격으로 일정한 시간(AM 10:00)에 디지털 계량기로 마우스의 체중을 측정하였으며, 증감변화는 ‘(실험 종료 체중-실험 시작 체중)’으로 계산하였다. 또한, 식이량은 7일 간격으로 일정한 시간(AM 10:00)에 측정하였고, 식이효율(feed efficiency ratio)은 ‘13주간의 증체량/13주간의 식이량’으로 계산하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 대조군 및 실험군 마우스 간에 식이량은 큰 차이가 없었으나, 체중 및 식이 효율이 대조군에 비해 유의성 있게 낮은 것으로 나타났다.
상기 결과로부터 운모 추출물의 섭취가 치매 동물 모델에서 식이효율을 낮추어 체중감량에 영향을 미치는 것을 알 수 있다.
<5-2> 운모 추출물 섭취에 따른 마우스의 기억력 분석
운모 추출물을 섭취시킨 마우스의 기억력 변화를 알아보기 위해, 일반적으로 기억력을 검사하기 위해 사용하는 수동회피실험(Passive avoidance task)을 수행하였다. 수동회피실험 측정기기의 형태는 내부가 두 개의 방으로 구성된 상자(shuttle box, 53cmW × 44cmH × 33cmD)로, 가운데에는 두 방 사이의 문 역할을 하는 guillotine door가 있으며 한쪽 방에는 실험동물이 싫어하는 환경을 만들기 위해 매우 밝은 전구를 달고, 다른 한쪽 방에는 바닥(grid floor)전체에 전기쇼크(scrambled foot-shock)를 가할 수 있는 장치가 되어 있다. 실험은 실험군 또는 대조군 마우스 1마리를 한쪽 방에 넣고 15초간의 탐색시간을 준 뒤, 위에서 조명과 소음을 가하여 마우스가 가운데 guillotine door를 통과하여 조용하고 어두운 다른 방(쇼크실)에 도달하게 하였다. 마우스가 쇼크실에 들어가면 자동적으로 guillotine door가 닫히면서 전기쇼크가 가해진다. 전기쇼크는 0.3mA의 전류를 3초간 통하게 함으로써 수행하였으며, 마우스가 전기쇼크를 받은 후에 꺼내어 우리(home cage)에 넣었다. 상기 방법으로 각각 7마리의 실험군과 대조군에 대하여 전기쇼크를 가하였으며, 120초 동안 쇼크실로 들어가지 않는 마우스는 실험대상에서 제외시켰다. 상기 전기쇼크 24시간 후, 실험대상 마우스에 대해 다시 전기쇼크 실험을 실시했을 때, 기억증진효과가 있으면 마우스가 전날의 쇼크를 기억하여 쇼크실로 잘 들어가지 않게 되므로 도달시간이 길수록 수동회피의 학습과 기억효과가 좋음을 알 수 있다. 이때, 쇼크실 도달시간(step-through latency time)은 300초(cut-off time)까지 측정하였다.
실험 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물을 섭취한 실험군 마우스의 경우 쇼크실 도달시간이 대조군에 비해 약 10배 정도 길게 걸린 것으로 나타났다.
상기 결과는 실험군 마우스에서 운모 추출물(약물) 섭취에 따른 기억증진효과가 나타났음을 의미한다.
<5-3> 운모 추출물 섭취에 따른 마우스 뇌 속의 아밀로이드 베타(Aβ) 양 측정
마우스 뇌 속의 아밀로이드 베타(Aβ)의 양은 Aβ1-42를 특이적으로 잡는 ELISA (human and mouse specific) 방법을 이용하여 측정하였다. 실험에는 Invitrogen (CA, USA)에서 구입한 ELISA 키트를 이용하였고, 방법은 invitrogen 사에서 제공한 방법에 따라 수행되었으며, 간략하면, Standard peptide로 제공된 Aβ (1-42)을 standard reconstitution buffer (55 mM sodium bicarbonate, pH 9.0)에 녹이고 standard dilution buffer로 희석 시켜 standard curve를 얻었다. 마우스 뇌 추출물은 100 μl가 되도록 standard dilution buffer로 희석하고 준비된 ELISA strip에 넣는다. 2시간 배양(incubation) 후 4번 washing buffer로 씻어주고 detection antibody를 1시간 붙여주었으며, 다시 4번 세척하고 HRP conjugation된 secondary antibody를 30분 붙여준 뒤 4번 세척하였다. 그리고 30분간 stabilized chromogen을 넣어 발색반응을 시키고 stop solution을 넣어주어 발색반응을 정지 시켰으며, 발색반응의 정도는 450nm 파장에서 spectrophotometer를 이용하여 측정하였다. 결과 값은 각 샘플의 값을 표준 값과 비교함으로써 샘플 내에 들어있는 Aβ의 절대량을 환산하였다.
또한, 면역염색을 위해 실험이 종료된 후 마우스의 뇌를 적출하여 우측 뇌를 4% paraformaldehyde in 0.05 M phosphate buffer (PB) 로 고정하고, 후고정을 24시간 한 다음 30% sucrose에서 24시간을 넣어둔 뒤에 조직을 절편하였다. 면역 염색은 free-floating 방법으로 조직을 cryomicrotome을 이용해 40 mm 의 두께로 잘라 대뇌피질 부분이 포함된 부위를 사용하였다. 그리고 0.05 M PBS 용액에 3% H2O2가 들어간 용액으로 10분간 부유시킨 후 anti-Aβ1-42 (1:100, Biosource USA) 항체와 상온에서 16시간 이상 결합시켰으며, Vectastain Elite ABC 키트 (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)를 이용하여 발색하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물을 섭취한 Tg-APPswe/PS1dE9 마우스에서 전전두엽(prefrontal cortex)의 Aβ1-42 수치가 대조군에 비해 감소한 것으로 나타났고, 도 12 및 도 13에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물을 섭취한 Tg-APPswe/PS1dE9 마우스의 해마(hippocampus) 및 두정엽(Parietal cortex)에서 Aβ 플라그 수가 감소한 것으로 나타났다.
상기로부터 본 발명의 운모 추출물은 뇌에서 Aβ (플라그) 수치를 감소시키는 특징이 있으므로 알츠하이머병을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<5-4> 운모 추출물 섭취에 따른 마우스 뇌 속의 인산화 인자 수치 분석
운모 추출물이 마우스의 뇌에서 알츠하이머 병 관련 인자인 Akt, GSK3β, CREB 인자들의 인산화 수치를 변화시키는지 알아보기 위해, 마우스 뇌를 적출하여 웨스턴 블럿을 수행하였다. 즉, 뇌를 적출한 후 해마를 분리하여 완충액 (50 mM Tris-HCl pH7.5, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, 30 mM sodium pyrophosphate, 10 mM NaF, 2 mM Na3VO4, protease inhibitor cocktail) 을 넣고 균질기를 이용하여 균질화시켰다. 상기 균질액을 15 분간 4℃에서 12000 rpm으로 원심분리한 후 상층액만을 얻었으며, 단백질 정량은 bicinchoninic acid (BCA, Pierce)법을 사용하였다. 즉, 상층액에 4X Lammlie의 완충액 (62.5 mmol/1 Tris-HCl, pH 6.8, 2% SDS, 20% glycerol, 10% 2-mercaptoethanol)을 넣고 95℃에서 끓였다(boiling). 그리고 정량된 단백질 시료 50 ug을 4-12% sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gradient gel (Invitrogen)에서 전기 영동법(SDS-PAGE)으로 분리하였으며, nitrocellulose paper (Amersham)로 옮겼다. 상기 단백질이 옮겨진 막을 Ponceau-S로 염색하여 단백질이 완전하게 옮겨졌음을 확인하고, 0.1% Tween 20을 포함하는 Tris-buffered saline (TBS-T)로 씻은 후 5% 탈지 분유액으로 30분 이상 blocking하였다. 이후 항 인산화 CREB (p-CREB), 항 인산화 p38 (p-p38), p38, 항 인산화 MAPK (p-MAPK), MAPK, 항 인산화 JNK (p-JNK), JNK (Cell signaling tech. USA), 항 bFGF 항체 (Upstate Biotechnology, USA) 와 함께 4℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 막을 TBS-T로 10분씩 3회 세척한 다음 blot을 2차 항체와 함께 1시간동안 반응시켰다. 2차 항체 반응 후 막을 씻고 enhanced chemiluminiscence system (ECL, Pierce)으로 원하는 단백질을 가시화 하였다. 단백질의 가시화 및 정량 분석은 image 장비 (LAS-3000, Fuji)를 이용하였다.
그 결과, 도 14 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물을 섭취한 Tg-APPswe/PS1dE9 마우스의 해마(hippocampus) 및 대뇌 피질(Cortex)에서 대조군에 비해 Akt, GSK3β, CREB의 인산화 수치가 유의하게 회복되었음을 알 수 있었다.
상기 결과는 신경세포 성장 및 발달에 중요한 인자인 Akt, GSK3b, CREB의 인산화를 통해 운모 추출물이 항 치매 효과가 있음을 의미한다.
<5-5> 운모 추출물 섭취에 따른 마우스 혈청 내 GOT 및 GPT의 활성 측정
운모 추출물 처리에 따른 마우스 혈청 중 GOT 및 GPT 활성을 측정하기 위해, Reitman-Frankel의 방법에 따라 조제된 시약 키트(아산제약)를 사용하여 활성을 측정하였다. 즉, GOT, GPT 기질액 0.1 ml을 시험관에 가하여 37℃에서 5분간 방치한 다음 혈청 0.02 ml을 넣고 잘 혼합한 후 37℃에서 GOT는 60분, GPT는 30분간 반응시킨 뒤 정색시액 0.1 ml을 첨가하여 잘 혼합하여 실온에서 20분간 방치하여 반응을 종료시키고, 0.4N NaOH 용액 1 ml을 가하여 잘 혼합한 다음 실온에서 약 10분간 방치하였다가 60분 이내에 505nm에서 증류수를 대조로 하여 흡광도 변화를 측정하였다. 이때, 혈청 중 GOT, GPT의 활성도는 작성한 표준 검량곡선에서 산출하였으며, 혈청 1 ml 당 IU/ℓ 로 나타내었다.
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 운모 추출물을 섭취한 마우스 혈청 중 GOT 활성의 경우 대조군의 활성에 비해 높게 나타났으나 통계적으로 유의하지는 않았으며, GPT 활성의 경우 3%로 섭취한 군에서 정상수준으로 회복되는 것으로 나타났다.
상기 결과는 운모 추출물의 섭취가 간의 기능에 문제를 일으키지는 않는 것을 의미한다,
상기 실험예 5의 포유동물모델에서 운모 추출물을 섭취시킨 결과를 통해, 운모 추출물이 기억증진효과를 가져오고, 아밀로이드 베타(플라그) 수치를 감소시키며, 알츠하이머 병 관련 인자들의 인산화화가 제대로 이루어지도록 회복시키는 우수한 효과가 있으므로, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 실제로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[
제제예
1]
약학적 조성물의 제제
<1-1> 산제의 제조
운모 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
<1-2> 정제의 제조
운모 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
<1-3> 캡슐제의 제조
운모 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
<1-4> 주사제의 제조
운모 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
<1-5> 액제의 제조
운모 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
[
제제예
2]
식품 조성물의 제제
<2-1> 건강식품의 제조
운모 추출물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강음료의 제조
운모 추출물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
Claims (5)
- 견운모(illite) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
상기 추출물은 견운모를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 견운모 추출물은 견운모 물 추출물인 것을 특징으로 하는, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 견운모 추출물은 아밀로이드 베타 또는 산화적 스트레스로 유발되는 신경세포 사멸을 억제하여 신경세포를 보호하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 견운모(illite) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 병의 예방 또는 개선용 식품 조성물로,
상기 추출물은 견운모를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 알츠하이머 병의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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