KR20180124538A - 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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KR20180124538A
KR20180124538A KR1020170059261A KR20170059261A KR20180124538A KR 20180124538 A KR20180124538 A KR 20180124538A KR 1020170059261 A KR1020170059261 A KR 1020170059261A KR 20170059261 A KR20170059261 A KR 20170059261A KR 20180124538 A KR20180124538 A KR 20180124538A
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윤승용
송하림
김동호
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울산대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OF CANCER}
본 발명은 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로, 다양한 사이클로 의존성 키나아제(CDK) 억제제 중 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
사람의 수명이 늘어나고, 고령화 사회로 진행하면서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병과 같은 퇴행성 신경질환이 늘어가고 있다. 신경 퇴행성 질환은 뇌조직에 beta-amyloid(Aβ)라는 플라크(senile plaque)(Aβ-플라크)가 축적되고 뇌세포 중에 신경섬유성 엉김(neurofibrillary tangle, NFT)이 나타나며, 이로 인하여 뇌조직 전반에 퇴행성 위축이 일어나고 이와 관련한 각종 증상이 발생한다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD)은 기억력, 행동, 언어 및 시공간능력이 점진적으로 감퇴하여 결국 사망에 이르며 여러 가지 요인으로 인한 복잡한 퇴행성 신경질환이다. 환자의 뇌는 세포 외 플라크(plaque) 베타-아밀로이드(아베타, Abeta) 펩티드 및 과인산화(hyperphosphorylated) 형태의 타우(tau)를 함유한 PHFs(paired helical filaments)로 이루어진 뇌세포 중에 신경섬유성 엉김(neurofibrillary tangle, NFT)이 축적되는 특징이 있다.
β-아밀로이드의 존재는 상당한 생화학적인 과정을 변화시켜 다른 단백질의 침착화를 초래하고, 소교세포의 식작용을 활성화시켜 결과적으로 신경세포의 소멸과 결과적인 지각 손상을 가져온다. β-아밀로이드의 진단을 위한 '최소한의 미시적인 판단기준'은 뇌에서 발견되는 β-아밀로이드 침착의 양에 의존한다. 이러한 신경염 침착의 아밀로이드는 주로 β-시트 구조로 배열되어있는, 39 ~ 43개의 아미노산으로 이루어진 β-아밀로이드라 알려진 펩타이드로 이루어져 있다.
타우(tau) 단백질의 과인산화는 단백질 포스파테이즈2A(PP2A) 및 사이클릭 AMP-의존성 단백질 키나아제(PKA), 글리코겐 합성 키나아제-3β(Glycogen synthase kinase-3β; GSK-3β), 미토젠-활성화된 단백질 키나아제(MAPK), 사이클린 의존성 키나아제2(CDK2), 사이클린 의존성 키나아제5(CDK5), C-jun N-말단 키나아제(JNK)를 포함한 몇가지 단백질 키나아제와 관련되는 것으로 알려져 있다.
현재 베타아밀로이드 펩티드의 생성과 베타아밀로이드 펩티드-유도된 산화스트레스를 저해 또는 억제시키기 위한 연구가 계속되고 있으나 개발된 신소재나 약은 없는 실정이다. 또한, 현재까지 알츠하이머병 약물개발의 주 표적은 병에서 나타나는 신경전달물질 이상으로 콜린성 신경 세포를 표적으로 한 콜린에스테라제 억제제들과 글루타메이트 길항제인 Memantine이 FDA 승인을 얻어 현재 시판 중에 있는 것이 전부이다. 하지만 상기 언급한 바와 같이 이들 약물은 일시적으로 증상만 완화시킬 뿐이므로 병을 근원적으로 치료하거나 병의 진행 자체를 억제하는 약물 개발 기술이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 등을 제공하고자 한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
,
[화학식 2]
Figure pat00002
.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
,
[화학식 2]
Figure pat00004
.
상기 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 억제제로 작용할 수 있다.
상기 화합물의 농도는 1μM 내지 10μM일 수 있다.
상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 퇴행성 신경질환, 특히, 알츠하이머 또는 치매의 예방, 치료 또는 개선 효과가 우수하여 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 RGB-286638 free base의 농도별 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 2는 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 PHA-793887의 농도별 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 3은 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 2μM CDK 억제제 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 4는 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 20μM CDK 억제제 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
본 발명자들은 CDK 억제제 중 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887를 오카다산(Okadaic acid) 유도된 신경세포에 처리하는 경우, 세포 생존도를 향상시킬 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
,
[화학식 2]
Figure pat00006
.
먼저, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 IUPAC 이름은 1-[3-[4-[[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-4-옥소-1H-인데노[1,2-c]피라졸-5-일]-3-모르포린-4-일유레아(1-[3-[4-[[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-1H-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]-3-morpholin-4-ylurea)이고, CAS 번호는 784210-88-4로서, “RGB-286628 free base”로 불린다.
다음으로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 IUPAC 이름은 N-[6,6-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)-1,4-디하이드로피로로[3,4-c]피라졸-3-일]-3-메틸부탄아미드(N-[6,6-dimethyl-5-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-3-methylbutanamide)이고, CAS 번호는 718630-59-2로서, “PHA-793887”로 불린다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 타용도로 임상 연구 중에 있으나, 현재까지 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 대해서는 연구된 바 없는 화합물로서, 본 발명자들은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 오카다산(Okadaic acid) 유도된 신경세포에 처리하는 경우, 세포 생존도를 향상시킬 수 있음을 확인함으로써, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선 용도를 처음으로 밝힌 것이다.
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 사이클린 의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase; CDK) 억제제로 작용할 수 있다. 사이클린 의존성 키나아제 억제제로는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 외에도, MK-8776(SCH 900776), AZD5438, Triapine, Roscovitine(CYC202, Seliciclib), LY2835219 mesylate, Kenpaullone, SU9516 및 NU6027 등이 있는데, 이러한 화합물들은 오카다산(Okadaic acid) 유도된 신경세포에 처리하더라도 세포 생존도에 큰 변화를 미치지 않으므로, 모든 사이클린 의존성 키나아제 억제제가 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선 효과를 가진다고 볼 수 없다.
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 농도는 1μM 내지 20μM인 것이 바람직하고, 2μM 내지 20μM인 것이 보다 바람직하고, 2μM 내지 10μM인 것이 보다 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 농도가 너무 낮은 경우에는, 오카다산(Okadaic acid) 유도된 신경세포에 처리하더라도 세포 생존도를 크게 향상시키지 못하므로, 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선 효과가 미미한 문제점이 있고, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 농도가 너무 높은 경우에는, 세포독성을 포함한 독성의 우려사항이 있을 수 있다.
상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 알츠하이머병 또는 치매인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 율무 새싹 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00007
,
[화학식 2]
Figure pat00008
.
본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 것으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(“RGB-286628 free base”) 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물(“PHA-793887”)에 대해서는 전술한 바와 같다.
상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 알츠하이머병 또는 치매인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887은 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 본 발명은 천연물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 수면 개선용 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명은 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 퇴행성 신경질환, 특히, 알츠하이머의 예방, 치료 또는 개선 효과가 우수하여 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: RGB-286638 free base처리에 따른 OA ( Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 세포 생존도 측정
대뇌피질 신경세포의 배양은 배아기(embryonic day) 16일령 생쥐의 뇌로부터 준비되었다. 구체적으로, 대뇌피질을 칼슘- 및 마그네슘-프리 HBSS(Hank's balanced salt solution)에서 절개하고 37℃에서 10분 동안 0.125% 트립신 용액에서 배양하였다. 트립신을 20% 태아소혈청 함유 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)으로 불활성화하고, 대뇌피질 조직을 파스퇴르 피펫을 이용하여 반복적으로 분쇄하여 추가로 분리하였다. 얻어진 세포 현탁액을 B27 보충제(GibcoBRL)로 보강된 NB 배지(neurobasal medium)에서 희석하였고, 50㎍/ml의 폴리-D-라이신-(Sigma) 및 1㎍/ml의 라미닌-(GibcoBRL)으로 코팅된 플레이트 위에 분주하였다. 신경세포를 10일 동안 37℃ 및 5% CO2 환경에서 유지시킨 후, 10nM OA(Okadaic acid; Sigma-Aldrich) 및 0.2~2μM RGB-286638 free base(Sigma-Aldrich)를 첨가하였다.
이후, 대사적으로 활성화된 세포들의 존재를 신호화하는 ATP(adenosine 5'-triphosphate)를 정량화함으로써 살아있는 신경세포 수를 결정하였다(CellTiter-Glo　Luminescent Cell Viability Assay; Promega, Madison, WI). 불투명한 96-웰 플레이트의 각 웰에 CellTiter-Glo　시약 100μl를 첨가하여 세포들을 포함하는 세포 배양물을 동일 부피(100μl)로 조정하였다. 세포 용해(cell lysis)를 유도하기 위하여 함유물들을 회전교반기(orbital shaker)로 2분간 혼합하였다. 그 다음 상온에서 10분간 두어 용액을 안정화한 후 발광 신호를 기록함으로써, 세포 생존도(Cell viability)를 측정하였다.
도 1은 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 RGB-286638 free base의 농도별 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, OA 유도된 신경세포에 처리된 RGB-286638 free base의 농도가 증가함에 따라 세포 생존도가 높아지는 것으로 확인된다. 특히, RGB-286638 free base의 농도가 1μM 이상인 경우, 세포 생존도가 현저히 높아지는 것으로 확인된다.
실시예 2: PHA - 793887처리에 따른 OA ( Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 세포 생존도 측정
0.2~2 μM RGB-286638 free base 대신, 0.2~2 μM PHA-793887(Sigma-Aldrich)를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 세포 생존도를 측정하였다.
도 2는 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 PHA-793887의 농도별 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 2에 나타난 바와 같이, OA 유도된 신경세포에 처리된 PHA-793887의 농도가 증가함에 따라 세포 생존도가 높아지는 것으로 확인된다. 특히, PHA-793887의 농도가 1μM 이상인 경우, 세포 생존도가 현저히 높아지는 것으로 확인된다.
비교예 1~ 5: 2 μM CDK 억제제 처리에 따른 OA ( Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 세포 생존도 측정
0.2~2 μM RGB-286638 free base 대신, 2 μM CDK 억제제를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 세포 생존도를 측정하였다. 이때, CDK 억제제의 구체적인 종류는 하기 표 1에 나타내었다.
도 3은 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 2μM CDK 억제제 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 3에 나타난 바와 같이, OA 유도된 신경세포에 2μM RGB-286638 free base 또는 2μM PHA-793887를 처리하면 세포 생존도는 현저히 높아지나(실시예 1~2), OA 유도된 신경세포에 2μM MK-8776(SCH 900776), 2μM AZD5438, 2μM Triapine, 2μM Roscovitine(CYC202, Seliciclib) 또는 2μM LY2835219 mesylate를 처리하더라도 세포 생존도에는 큰 변화가 없는 것으로 확인되는바(비교예 1~5), 모든 CDK 억제제가 퇴행성 신경질환 치료 효과를 보이는 것은 아닌 것으로 판단된다.
비교예 6~ 8: 20 μM CDK 억제제 처리에 따른 OA ( Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 세포 생존도 측정
0.2~2μM RGB-286638 free base 대신, 20μM CDK 억제제를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 세포 생존도를 측정하였다. 이때, CDK 억제제의 구체적인 종류는 하기 표 1에 나타내었다.
도 4는 OA(Okadaic acid) 유도된 신경세포에서 20μM CDK 억제제 처리에 따른 세포 생존도를 측정한 그래프이다.
도 4에 나타난 바와 같이, OA 유도된 신경세포에 20μM Kenpaullone, 20μM SU9516 또는 20μM NU6027를 처리하더라도 세포 생존도에는 큰 변화가 없는 것으로 확인되는바(비교예 6~8), 특히, CDK 억제제 중 Kenpaullone, SU9516 또는 NU6027는 고농도라 할지라도, 퇴행성 신경질환 치료 효과가 미미한 것으로 판단된다.
CDK 억제제(출처; CAS번호) 농도
실시예 1 RGB-286638 free base (Sigma-Aldrich; CAS 784210-88-4) 0.2~2μM
실시예 2 PHA-793887 (Sigma-Aldrich; CAS 718630-59-2) 0.2~2 μM
비교예 1 MK-8776(SCH 900776) (Sigma-Aldrich; CAS 891494-63-6) 2 μM
비교예 2 AZD5438 (Sigma-Aldrich; CAS 602306-29-6) 2 μM
비교예 3 Triapine (Sigma-Aldrich; CAS 143621-35-6) 2 μM
비교예 4 Roscovitine(CYC202,Seliciclib) (Sigma-Aldrich; CAS 186692-46-6) 2 μM
비교예 5 LY2835219 mesylate (Sigma-Aldrich; CAS 1231930-82-7) 2 μM
비교예 6 Kenpaullone (Sigma-Aldrich; CAS 142273-20-9) 20 μM
비교예 7 SU9516 (Sigma-Aldrich; CAS 377090-84-1) 20 μM
비교예 8 NU6027 (Sigma-Aldrich; CAS 220036-08-8) 20 μM
하기에 본 발명의 RGB-286628 free base 또는 PHA-793887을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 20 mg
유당수화물 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당수화물 100mg
스테아르산마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
미결정셀룰로오스 3 mg
유당수화물 14.8 mg
스테아르산마그네슘 0.2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
만니톨 180mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
인산일수소나트륨 26 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강기능식품의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강음료의 제조
RGB-286628 free base 또는 PHA-793887 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
정제수 적량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00009
    ,
    [화학식 2]
    Figure pat00010
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 억제제로 작용하는, 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 농도는 1μM 내지 20μM인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure pat00011
    ,
    [화학식 2]
    Figure pat00012
    .
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 억제제로 작용하는, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 농도는 1μM 내지 20μM인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022031587A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Hope Permanente, Llc Use of cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors for the slowdown or prevention of biological aging

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