JP2017019774A - テロメラーゼ活性化化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、テロメラーゼの発現増強及び/又は活性化のため、並びにそれに関連する疾患、障害及び/又は状態を処置するための、一連の化合物及び前記化合物を含む組成物の使用に関する。
テロメラーゼは、テロメア末端のテロメア反復の付加を触媒するリボ核タンパク質である。テロメアは、染色体の末端をキャップする反復配列が伸長した部分である。ヒトにおいてテロメアは、典型的に7〜10kbの長さであり、多重反復を含む。テロメラーゼは、たいていの成熟細胞中では発現しておらず、テロメア長は、複製するたびに減少する。
病気)におけるその重要性で説明することができる。テロメア長の動態は、特定の疾患進行において明確な発現パターンを持つ。そのためそれは、疾患予後において大いに価値がある。
一つの実施形態において本発明は、細胞又は組織中のテロメラーゼの活性及び/又は発現を刺激又は増加させる方法であって、前記細胞又は組織と、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品(pharmaceutical product)、水和物、N−オキシド、結晶又はこれらの任意の組合せとを接触させることを含む方法を提供する。
Zは、炭素、窒素、リン(phosphor)、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アル
キルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
それによって前記化合物がテロメラーゼの活性及び/又は発現を刺激又は増強する方法を提供する。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
状態は癌である。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
を含む方法を提供する。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。
本発明とみなされる主題は、本明細書の結びの部分で特に示され、且つ明確に権利請求されている。しかし本発明の目的、特徴及び利点と共に、構成及び操作法の両方について、添付図面と共に理解する際、以下の詳細な説明を参照することによって、本発明は最適に理解されるであろう。
以下の詳細な説明で本発明の充分な理解をもたらすために、数多くの具体的な詳細が示されている。しかしこれらの具体的な詳細無しでも本発明が実施できることは、当業者に理解されるであろう。他の例では、本発明を曖昧にしないようにするため、周知の方法、手順、及び成分は詳細に記載されていない。
cerebral vascular incidents);e)卒中;f)加齢に関連する疾患又は状態、例えば
皮膚の萎縮及び菲薄化、弾力線維分解及び皮膚しわのような皮膚の加齢、皮脂腺の過形成若しくは形成不全、老人性黒子、色素沈着異常、白髪化及び脱毛若しくは髪の菲薄化(禿頭症、禿髪症)、又は慢性皮膚潰瘍;g)変性関節疾患;h)骨粗鬆症、変形性関節症、及び骨格系の他の変性状態;i)筋肉減少症、及び筋系の他の変性状態;j)粥状動脈硬化、石灰化、血栓症、及び動脈瘤を含む脈管系の加齢性及びストレス関連性の疾患;k)加齢性黄斑変性;l)AIDS;m)自然の加齢、癌、癌治療、急性若しくは慢性感染、変性炎症性疾患と共に生ずるか、あるいは加速度的な細胞のターンオーバーを引き起こす遺伝的障害と共に生ずる組織のターンオーバーの障害を含む加齢性及びストレス関連性の免疫系障害、並びに関連する貧血、並びに他の変性状態;n)創傷、熱傷、擦過傷、又は表皮の他の急性若しくは慢性状態の治癒;o)先天性角化異常症;p)黄体期欠損;q)早発卵巣不全(原発性卵巣機能不全症又は高ゴナドトロピン性性腺機能低下症);及び/又はr)メモリーT細胞中でのテロメラーゼ発現及び/又は活性の増加、それによる免疫記憶応答及びワクチンに対する応答の強化;s)健常組織中でのテロメラーゼ発現及び/又は活性の増加、そうして対象を良好な健康状態に維持しながら行う対象寿命の延長。
一つの実施形態で本発明の方法は、式Iの構造によって表されるトリフェニル化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶又はこれらの任意の組合せ、及び前記の物を含む組成物の使用を含む。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1、R3、R4、R6、R7及びR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、芳香環若しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
)n−アミノアルキル基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−ジアルキルアミノ基であり、式中のnは1〜6であ
る。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−N(CH3)2基で
あり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−N(Et)2基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、
R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−アリール基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−ヘテロアリール基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−ハロアルキル基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4
、R6、R7及びR9は−(CH2)n−アルコキシ基であり、式中のnは1〜6である。他
の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−エトキシ基であり、式中のnは1〜6である。他の実施形態でR1、R3、R4、R6、R7及びR9は−(CH2)n−シクロアルキル基であり、式中のnは1〜6である。
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R’、R”及びR'”は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、
フェニル、ベンジル、アルカニロイル、アセチル又はベンゾイルを含む同じ又は異なるものであり;
R1、R3、R4、R6、R7及びR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、芳香環若しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、アルキルヘテロアリールである。
R’、R”及びR'”は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、アルカニロイル、アセチル又はベンゾイルを含む同じ又は異なるものであり;
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノ基を含む同じ又は異なるものであり;及びR7は上記の
とおりである。
ピペラジン−4−メチル基である。他の実施形態でR1’、R3’、R4’、R6’、R7’
及びR9’はN−モルホリン基である。他の実施形態でR1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’はエトキシ基である。
を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一つの実施形態でアルキル基は1〜12個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は1〜7個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は1〜6個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は1〜7個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は2〜6個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は1〜7個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は2〜8個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は3〜6個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は3〜7個の炭素を有する。他の実施形態でアルキル基は1〜4個の炭素を有する。他の実施形態で分枝アルキルは、炭素が1〜5個であるアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。他の実施形態で分枝アルキルは、炭素が1〜5個であるハロアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。アルキル基は、未置換でもよく、又はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び/又はチオアルキルで置換されていてもよい。
ブテニル、シクロヘキセニルなどである。アルケニル基は、未置換でもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び/又はチオアルキルで置換されていてもよい。
ブチニル、シクロヘキシニルなどである。アルキニル基は、未置換でもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び/又はチオアルキルで置換されていてもよい。
18員環である。他の実施形態でアリール基は4〜8員環である。他の実施形態でアリール基は6員環である。他の実施形態でアリール基は、2〜3個の環を含む縮合環系である。アリール環の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどである。
ノキサチイニル(phenoxyxanthiinyl)、インドリル、イソインドリル、インドリジニル
、イソインドリジニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどである。
チオ及び/又はチオアルキルで置換されていてもよい。
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び/又はチオアルキルで置換されていてもよい。他の実施形態でへテロシクロアルキルは、環状尿素、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル、イソオキサゾリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジン、モルホリニルである。
定されない。
によるもの、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によるもの)。
ン酸及びスルホン酸の有機酸類から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン(glucoronic)酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン(p-toluenesulphonic)酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、アルギン(algenic)酸、ガラクツロン酸である。一つの実施形態において、本発明
の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインから製造される有機塩を含む。全てのこれらの塩は、通常の手段によって、対応する化合物から製造することができる。
トレス関連性の免疫系障害を処置するため;及び/又は感染−耐性菌(infection-resistant organisms)に対する免疫応答を強化するための、本発明の化合物を含む組成物又は
本発明の化合物の使用を提供する。
ロピン性性腺機能低下症);q)精子形成障害又は精子送達障害;r)感染−耐性菌による感染の、重症度を処置、抑制、阻害、減少させる方法、発生率を減少させる方法、病変形成を減少させる方法、又は発症を遅延させる方法を提供する。
措置、及び障害の軽減(remittive)措置を含む。用語「減少させる(reducing)」、「
抑制する」及び「阻害する」は、疾患、障害又は状態の発生率、重症度又は病変形成を、他の実施形態では和らげる若しくは低減する(decreasing)という通常理解される意味、又は他の実施形態では遅延させるという意味、又は他の実施形態では減少させる(reducing)という意味を有する。実施形態で処置という用語は、疾患、障害又は状態に関連する症状の進行遅延、緩解持続、発生率減少、又は改善を指す。一つの実施形態で用語「処置する」、「減少させる」、「抑制する」及び「阻害する」とは、表示した疾患、障害又は状態に関連する罹患率、死亡率又はこれらの組合せの減少を指す。一つの実施形態で用語「進行」とは、範囲若しくは重症度の増加、進展、増殖、悪化を指す。用語「再発(recu
rrence)」とは、他の実施形態で、緩解後の疾患の再発(return)を意味する。本発明の処置方法は、一つの処置方法で疾患の重症度、若しくは他の実施形態で疾患に関連する症状を減少させるか、又は他の実施形態で疾患中に表れるバイオマーカー数を減少させる。
いくつかの実施形態で本発明は、記載する化合物を含む組成物の投与を含む使用方法を提供する。ここで使用する「医薬組成物」とは、薬学的に許容し得るキャリア又は希釈剤と共にある「治療に有効な量」の活性成分、即ち本発明の化合物を意味する。ここで使用する「治療に有効な量」とは、所定の状態及び投与療法に対して治療効果をもたらすその量を指す。
化合物からなることがある。
;賦形剤、例えばリン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate);崩壊剤、例えばコー
ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン、又は香味料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリー香味料。投与単位の形態がカプセルである場合、それは、上記種類の材料に加えて液体キャリアを含有していてもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、又は投与単位の物理的形態を他の状態に修正するために、存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセルは、セラック、糖又はその両方でコートすることができる。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジフレーバーのような香味料を含有していてもよい。さらに活性化合物は、徐放性、パルス放出性(pulsed release)、放出制御性、又は延長放出性(postponed release
)薬剤及び製剤に組み込むことができる。
よく、又は他の実施形態では異なっていてもよい。活性成分の放出を駆動するイベントは、一つの実施形態では水分暴露、他の実施形態では低pH、又は他の実施形態では温度閾値であり得る。該組成物の処方は、公知の技術を使用する該分野の通常の技術レベル内で充分である。これに関して有用な例証となるキャリアは、ラクチド−グリコリド共重合体、ポリアクリレート、ラテックス、スターチ、セルロース、デキストランなどの微粒子を含む。別の例証となる延長放出性キャリアは、超分子バイオベクターを含み、これは非液状の親水性コア(例えば架橋した多糖類又はオリゴ糖類)と、任意に両親媒性化合物、例えばリン脂質を含む外層とを含む。一つの実施形態おいて徐放性製剤中の活性化合物の含有量は、投与部位、放出の速度及び期待される持続時間、並びに処置、抑制、又は阻害される状態の性質に依存する。
ース、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液及び不揮発油を含む。静脈内ビヒクルは、リンゲルデキストロースをベースとするもののような液体及び栄養補充液(nutrient replenishers)、電解質補充液などを含む。保存料及び他の添加剤、例えば抗菌剤
、酸化防止剤、照合剤(collating agents)、不活性ガスなども存在していてもよい。
に示されているような治療量で、又は当業者に知られているような治療に有用な量で用
いることができる。本発明の化合物及び治療に活性のある別の薬を、推奨される最大の臨床的投与量、又はより少ない用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重症度、及び患者の応答性に応じて望ましい治療応答を得るために変えることができる。併用薬を、別々の組成物として、又は両方の薬を含有する単一投与形態として投与することができる。併用薬として投与するとき、治療薬
を、同じ時間又は異なる時間で与えられる別々の組成物として処方することができ、又は治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
いくつかの実施形態で本発明は、高められたテロメラーゼ発現及び/又は活性によって影響を受け得る状態及び/又は疾患を処置するための、化合物、及び前記化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの化合物は、テロメラーゼ酵素と相互作用し、対象の組織及び細胞中でのテロメラーゼ発現及び/又は活性を刺激及び/又は増加させる。いくつかの実施形態では、そのような活性は減少しているか、又は欠けており、その結果、対象の疾患、障害又は状態と関連する増大した病変形成又は症状が発生する。そのような疾患、障害又は状態は、とりわけ、以下のものを含み得る:a)アルツハイマー病;b)パーキンソン病;c)ハンチントン病;d)卒中;e)神経障害、運動ニューロン疾患、多発性硬化症(MS)、脊髄損傷を含む末梢及び中枢神経系損傷、並びに脳血管障害;f)皮膚の加齢性疾患、例えば皮膚の萎縮及び菲薄化、弾力線維分解及び皮膚しわ、皮脂腺の過形成若しくは形成不全、老人性黒子、色素沈着異常、白髪化及び脱毛若しくは髪の菲薄化(禿頭症、禿髪症)、又は慢性皮膚潰瘍;g)変性関節疾患;h)骨粗鬆症、変形性関節症、及び骨格系の他の変性状態;i)粥状動脈硬化、石灰化、血栓症、高血圧、及び動脈瘤を含む脈管系の加齢性及びストレス関連性の疾患;j)加齢性黄斑変性;k)AIDS;l)自然の加齢、癌、癌治療、急性若しくは慢性感染、変性炎症性疾患と共に生ずるか、あるいは加速度的な細胞のターンオーバーを引き起こす遺伝的障害と共に生ずる組織のターンオーバーの障害を含む加齢性及びストレス関連性の免疫系障害、並びに関連する貧血、並びに他の変性状態;m)創傷、熱傷、擦過傷、又は表皮の他の急性若しくは慢性状態の治癒;n)先天性角化異常症;o)筋肉減少症及び/又は他の筋疾患若しくは状態;p)黄体期欠損;q)早発卵巣不全(原発性卵巣機能不全症又は高ゴナドトロピン性性腺機能低下症);r)精子形成障害;s)精子送達障害;及び/又はt)メモリーT細胞中でのテロメラーゼ発現及び/又は活性の増加、それによる免疫記憶応答及びワクチンに対する応答の強化;及び/又はu)健常組織中でのテロメラーゼ発現及び/又は活性の増加、そうして前記対象を良好な健康状態に維持しながら行う対象寿命の延長、及び/又は別の臨
床的な治療及び/又は診断領域の拡大。これらは、本明細書で記載する用語「処置」に包含されるもののあらゆる実施形態を含む。
第5,891,639号)。その活性は、典型的に、そのような細胞の対照アッセイ中で同様に測定される活性と比較される(例えば、溶媒対照で観察されるよりも50%大きいテロメラーゼ活性)。そのアッセイに使用するために適した細胞株は、正常ヒト線維芽細胞(Now)又は正常ヒトケラチノサイト(NHK)を含み得る。
って処置され得る状態は、以下でさらに記載するように、適正な関連細胞型を用いるエクスビボ細胞治療において、本明細書で記載する化合物を使用することを含み得る。一つの実施形態で状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、神経障害、運動ニューロン疾患、多発性硬化症(MS)、又は脊髄損傷を含む末梢及び中枢神経系損傷、並びに脳血管障害であり、これらに適用し得る細胞は、ニューロン及び/又はグリア細胞を含む中枢神経系の細胞、例えば星状細胞、内皮細胞及び/又は線維芽細胞である。他の実施形態で状態は、小脳中のグルタメート誘発性アポトーシスである。
る。
を高めることに応用され、例えば感染又は腫瘍症における多発性疾患の処置に応用され得る。いくつかの実施形態でそのような方法及び/又は組成物は、通常の療法に対して高耐性である病原体、特に毒性菌、又は別の療法が利用できない菌、例えば多剤耐性菌を処置することにおいて特に有用である。
量のテロメア配列損失に起因するだけではなく、加えて、細胞の増加した複製速度に起因し、そうしてテロメア短縮は、その細胞群の正常のものより顕著である。従って本発明は、HIVに感染した対象を処置する方法、そのうえ特に、HIVに感染した対象中のHIV制限CD8+細胞の早期老化を減少させる方法を提供し、これらは、前記対象に本発明の化合物又は前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
ロメラーゼ発現及び/又は活性を増加させることによって、対象中のストレス又はDNA損傷誘発性の細胞死、例えば心不全又は卒中によって組織中で対象が経験する虚血性状態(subject experiencing ischemic conditions)を減少させる方法を提供し、これは、前記対象に本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。
補助的療法として、使用することができる。
る。例えば、及びいくつかの実施形態で本発明の方法及び組成物は、エクスビボ培養物中における幹細胞生存の増強に有用であり得る。いくつかの実施形態で本発明の方法及び組成物は、培養時間を延ばして、それによって細胞集団の増殖をサポートすることができ、次にこれは移植効率を高め、一方で別の実施形態で本発明の方法及び組成物は、細胞分化前の幹細胞期において、細胞生存率を増加させることができ、及び/又は細胞寿命を増加させることができる。いくつかの実施形態において本明細書で記載する化合物での集団の処置は、それらを、他の幹細胞操作、例えば形質転換又は形質導入に対してより受容的にする。
及び癌の診断に有用である。
増加させる方法を提供し、その中では本発明の化合物は、対象から得られた移植片細胞(explant cell)に添加され、それによって細胞の複製能力及び/又は寿命を増加させる。
質細胞(Thomas et al., Nat Biotechnol 18(l):39-42, 2000))を含み得る。本発明の疾患状態は、エクスビボ細胞療法(cell-based therapy)の対象でもあり得る。その例は、筋ジストロフィーを処置するための筋衛星細胞、骨粗鬆症を処置するための骨芽細胞、加齢性黄斑変性のための網膜色素上皮細胞、変形性関節症のための軟骨細胞などの使用を含む。
先天性角化異常症(DKC)は、網状皮膚色素過剰、爪ジストロフィー、及び口腔白板症の三組によって特徴付けられる稀な進行性骨髄機能不全症候群である。X連鎖DKC(DKC1)中で変異した遺伝子は、ジスケリン(dyskerin)と呼ばれる高度に保存された核小体タンパク質(a highly conserved nucleolar protein)をコードする。この障害におけるテロメラーゼ機能不全、リボソーム欠乏、及びタンパク質合成機能不全についての証拠が存在する。早死には、しばしば、骨髄機能不全、感染、致命的な肺合併症、又は悪性腫瘍が関連する。
毛(禿頭症、禿髪症)、慢性皮膚潰瘍、角化症、及び創傷治癒の加齢性障害に関与し得る線維芽細胞、皮脂腺細胞、メラノサイト、ケラチノサイト、ランゲルハンス細胞、及び毛包細胞を含む、外皮中の限られた複製能力を持つ細胞;(c)変性関節疾患に関与する軟骨細胞、並びに小窩及び/又は滑膜の線維芽細胞のような、関節軟骨中の限られた複製能力を持つ細胞;(d)骨粗鬆症に関与する骨芽細胞及び骨前駆細胞のような、骨中の限られた複製能力を持つ細胞;(e)加齢性免疫系障害に関与し得るB及びTリンパ球、単球、好中球、好酸球、好塩基球、NK細胞、並びにそれらの前駆体のような、免疫系中の限られた複製能力を持つ細胞;(f)粥状動脈硬化、石灰化、血栓症、高血圧、及び動脈瘤を含む脈管系の加齢性疾患に関与し得る内皮細胞、平滑筋細胞、及び外膜線維芽細胞を含む、脈管系中の限られた複製能力を持つ細胞;(g)肝疾患(硬変)、肺疾患、又は糖尿病に関与し得る肝臓、肺、膵臓(島細胞)を含むが、これらに限定されない、体器官中の限られた複製能力を持つ細胞;(h)卵胞細胞及び黄体細胞を含む、生殖器系中の限られた複製能力を持つ細胞;(i)コルチ器官の内側及び外側線毛聴覚細胞を含む、耳中の限られた複製能力を持つ細胞;並びに(j)加齢性黄斑変性に関与し得る色素上皮細胞及び血管内皮細胞のような、眼中の限られた複製能力を持つ細胞。
実施例1
化合物77の合成
1,1,1−トリス(4−ヒドロキシフェニル)エタン(4g、13mM)、ホルムアルデヒド(3.6g、120mM)及び40%のジメチルアミン水溶液(15mL)を、50mLの水及び60mLのEtOHの溶液に添加した。溶液を2.5時間還流した。溶媒の部分蒸発で白色固体を沈殿させ、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物77の白色固体7.85gを得た(収率93%、mp.=169°)。
H2),2.22(36H,s,N−CH3),2.06(3H,s,C−CH3).
化合物84の合成
化合物84を、実施例1に記載の方法と類似する方法によって合成した。
H2),2.54(24H,q,J=7.0Hz),1.04(24H,t,J=7.0
Hz).
化合物78の合成
20mLの水及び25mLのEtOH中の1,1,1−トリス(4−ヒドロキシフェニル)エタン(1.53g、5mM)、ホルムアルデヒド(1.35g、45mM)及び1−メチルピペラジン(2.5mL、50mM)を3時間還流した。蒸発で固体を得た。この固体は、TLC及びNMRによれば二つの生成物を含有し、これは出発物質ではなかった。ホルムアルデヒド(0.75g、25mM)及び1−メチルピペラジン(1.5mL、30mM)を、5mLの水及び10mLのEtOHに添加し、反応を4時間還流した。蒸発及び後処理(workup)で、3.3gの淡黄色乃至白色の固体を得た(収率67%、mp.63°)。エタノールに可溶、及び水への溶解度は非常に良好。
H2),2.44(48H,br.m,ピペラジン環),2.26(18H,s,N−C
H3),2.00(3H,s,C−CH3).
化合物83の合成
化合物83を、実施例1に記載の方法と類似する方法によって合成した。白色固体が得られた。mp.=178°。
H2),2.51(24H,br.t,N−CH2環),2.03(3H,s,C−CH3
),1.55(24H,br.t,N−CH2環),1.42(12H,br.s).
化合物81の合成
化合物81を、実施例1に記載の方法と類似する方法によって合成した。白色固体が得られた。mp.=135°。
H2),2.51(24H,br.t,N−CH2環),2.03(3H,s,C−CH3
),1.76(24H,br.t,N−CH2環).
化合物82の合成
化合物82を、実施例1に記載の方法と類似する方法によって合成した。白色固体が得られた。mp.=212°。
=4.5Hz,N−CH2環),3.52(12H,s,CH2),2.45(24H,br.t,O−CH2環),2.03(3H,s,C−CH3).
化合物79の合成
工程1:実施例1に記載の方法と類似する方法によって製造した化合物77(2.98g、4.6mM)を20mLの無水酢酸に添加し、100°に4時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で抽出した。溶媒を蒸発させて、黄色油としてノナ−アセテート誘導体を得て、これをさらにクロマトグラフィー(シリカゲル;1%MeOH/CH2Cl2)で精製して、3.2gの粘性黄色油を得た(収率80%)。
78°)。5%MeOH/CH2Cl2中のTLC−Rf=0.55。
H),4.54(12H,s,Ar−CH2),3.55(12H,q,J=7.0Hz
,CH2),2.05(3H,s,C−CH3),1.22(18H,t,J=7.0Hz,CH3).
1,1,1−トリス(4−ヒドロキシ−3,5−ジブロモ−フェニル)−エタン(化合物68)の合成
工程1:水10mL中のNaOH(1g、25mM)、及び硫酸ジメチル(5.1g、40mM)(モル比1:8)の溶液を、1時間かけて同時に少量ずつ、エタノール20mL及び水10mL中の1,1,1−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−エタン(1.53g、5mM)の溶液に添加した。次いで溶液を1時間還流し、室温で70時間撹拌した。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、1.74gの1,1,1−トリス(4−メトキシフェニル)−エタンを得た。50mLのエタノールからの2回の再結晶で、1.15gの白色結晶を得た(収率66%、mp.160°)。CH2Cl2中のTLC Rf=0.85。
:4)(9H,2s,OCH3),2.04,2.03(比4:6)(3H,s,CH3).
1,1,1−トリス(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨード−フェニル)−エタンの合成
エタノール40mL及び水40mL中の氷冷した1,1,1−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−エタン(1.53g、5mM)に、KOH(2.2g、39.2mM)、これに続けてKI(5.8g、34.8mM)及びヨウ素(8.8g、34.7mM)を添加した。色が紫色から茶色に変化する。反応を室温で3時間撹拌した。混合物を砕いた氷に添加した。酸性pHにするために濃HClを添加し、チオスルフェート溶液で処理し、後処理した。蒸発で5.1gの淡褐色固体であるヘキサヨード生成物を得て、これに続けてエタノール中での粉砕によって3gの白色固体を得た(収率61%、mp=230°)。RF=0.8(5%MeOH−CH2Cl2中)。
7(3H,s,CH3).
テロメラーゼを使用するDNA二本鎖断片の修復
テロメラーゼ活性化及び/又は発現を評価するために、DNA修復アッセイを行った。DNA断片はイオン照射によって発生させた。全ての化合物が修復を増加させた。これら
の結果は、テロメラーゼ活性及び/又は発現が、ストレス状態に安定性をもたらしたことを示す。
線虫を用いた寿命延長に対するトリフェニルテロメラーゼ活性化化合物の効果
線虫(エレガンス線虫(C. elegans))に、以下の表に提示するトリフェニルテロメラーゼ活性化化合物を投与し、テロメラーゼ活性及び/又は発現を、線虫の寿命延長に関して測定した。線虫は、50ミクロモル濃度で活性化剤を用いて生育させ、二つの代表的分子である化合物68及び化合物77の平均値、最大値及び半減期(half-life)を、対照
の値に対して測定した(図8)。値は平均寿命を表す。
ヒト神経膠芽腫細胞に対するトリフェニルテロメラーゼ活性化化合物の効果
化合物1、62、68、77及び79(上記表を参照)を、神経膠芽腫細胞中のテロメ
ラーゼ活性化及び/又は発現について調べた。化合物79及び68は、上記のようにして合成した。化合物1及び62は市販されている。1μMの核タンパク質(テロメラーゼ源として)を、テロメラーゼの特異的な反応混合物に添加し、テロメラーゼ反復増幅(TRAP)アッセイを、テロメラーゼ活性化剤(化合物79、68、1及び62)の不存在下及び存在下で行った。反応生成物を、PAGEで、次いでオートラジオグラフィーによって解析した。テロメラーゼ活性/発現%を計算した。
ヒト間葉系幹細胞に対する本発明の化合物の効果
ヒト間葉系幹細胞を、腸骨稜の吸引によって単離し、細胞増殖の有意な減少が観察され
る前の6月間(19継代)、細胞培養液中で増殖させた。本発明の化合物を、3日間の毎日、培地に直接添加した。hMSCの有意な生存及び増殖が、本発明の様々な化合物での処置に対して観察された(図4)。
p3)を培養することによって調べた。本発明の化合物が、新鮮な培地で6時間添加された。抗hTERT抗体(第1抗体)及びcy3蛍光第2抗体での免疫蛍光法を行った。核をDAPIで染色した。本発明の化合物は、hMSC中でテロメラーゼ発現を活性化した(図5)。テロメラーゼタンパク質の発現が、細胞質及び核の両方で見られた。テロメラーゼ発現の活性化度は、化合物68>79>77であった。hMSC中のテロメラーゼ活性の定量化を、リアルタイムPCR(定量テロメラーゼ検出キット)によって、化合物79(250nM)で6又は24時間処置したhMSCに由来する核抽出物中で行った。化合物79は、時間依存的に、hMSC中のテロメラーゼ活性を12又は6倍高めた(図5B)。
ヒトケラチノサイトに対する本発明の化合物の効果
増殖能を失ったヒトケラチノサイト(それらの第5継代)を、ローカルスキンバンク(a local skin bank)から得て、化合物68で24時間処置した。細胞生存率、細胞数及
び形態を調べた。本発明の化合物で処置した細胞は、有意な(2〜4倍)細胞増殖を示し、生存細胞が観察された(図6)。化合物79は、化合物68よりも良好な細胞生存効果を示した。これらの結果は、皮膚移植、創傷治癒、慢性皮膚潰瘍、及び他の皮膚の状態における本発明の化合物の役割を支持する。
ヒト網膜色素上皮細胞に対する本発明の化合物の効果
ヒト網膜色素上皮(RPE)細胞の酸化ストレスに対する慢性被爆は、それらに、加齢性黄斑変性(AMD)発生の傾向を与える。ヒトRPE細胞を、H2O2(1mM)で24時間、及びH2O2(0.5mM)でさらに24時間処置することによって、酸化ストレスに暴露した。次いで細胞を、2日間の毎日、H2O2の不存在下において、表示した化合物で処置した。該化合物の処置の結果として、細胞増殖の亢進が観察された(図7A)。テロメラーゼ活性は、化合物68及び79で処置したRPE細胞中で、それぞれ30及び50倍高められた(図7B)。これらの結果は、黄斑変性及び他の網膜疾患の処置における本発明の化合物の役割を支持する。
エレガンス線虫(C. elegans)の生存延長
通常12〜14日間生存する線虫であるエレガンス線虫(C. elegans)の生存は、寿命延長の研究のために許容し得るモデルを代表する。線虫にトリフェニルテロメラーゼ活性化化合物を投与し、線虫の寿命延長に対するそれらの効果を検出した。線虫は、50マイクロモル濃度の活性化剤で生育させ、平均値、最大値及び半減期を、未処置の対照と比べて測定した。寿命は13〜43%増加し(表2)、寿命の中央値は、約2倍増加した(図8に示すように、12日から22日)。
ラット子宮内膜細胞中の本発明の化合物によるテロメラーゼ発現の活性化
発情間期(ラット子宮内膜中の上皮層が分解を起こしている時期)の雌ラットに、6mg/kgの化合物68又はビヒクルを皮下注射した。ラットを24時間後に屠殺し、子宮内膜切片を、処置及び未処置ラットの子宮角から調製し、組織学的手順によって、及び免疫組織学的染色によって解析した。子宮内膜切片をヘマトキシリン−エオシンによって染色した。本発明の化合物での処置は、子宮内膜上皮層の分解を防止した。さらに形態学的に、子宮内膜組織は、増殖期(発情前期及び発情期)の構造に似ていた(図9A、B)。処置ラットの子宮内膜細胞中でのテロメラーゼ発現活性化を、抗テロメラーゼ抗体での免疫組織化学によって調べた(図9C〜F)。本発明の化合物を注射したラットの子宮内膜組織中、特に子宮内膜ルーメンの上皮層及び分泌腺の上皮層中でテロメラーゼ染色の有意な増加があった(図9C及びD、E及びFを比較)。さらにテロメラーゼ活性を、様々な処置群の子宮内膜に由来する核抽出物中で測定した。テロメラーゼ活性の有意な4〜8倍の増加が、本発明の化合物を注射したラット中で観察され(図9G)、これは、首に皮下注射した本発明の化合物が、子宮内膜組織に到達し、テロメラーゼを活性化させ、組織増殖を引き起こしたことを示す。これらのデータは、動物中でテロメラーゼを活性化し、及びインビボで組織増殖に影響する本発明の化合物の役割を支持する。本発明のいくつかの実施形態で、データは、本発明の化合物での子宮内膜症の処置における役割を支持する。
本発明の化合物によるラット大脳皮質細胞のテロメラーゼ活性化
雌ラット及び成体雄性マウスに皮下注射した本発明の化合物の、脳の様々な領域中のテロメラーゼ発現に対する効果を調べた。テロメラーゼ及びDAPI(DAPI又は4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)の共局在、DNA結合蛍光染色は、処置の結果としてこれら細胞中の活性化及び/又は発現を示した。テロメラーゼの非常に低い発現が、CNSの様々な領域中の特異細胞で観察された(図10及び11)。ラットへの化合物79及び77の注射は、大脳皮質中でのテロメラーゼ発現を有意に活性化したが、化合物68は活性化せず、これは、化合物68ではなく、化合物79及び77が、血液脳関門(BBB)を通過し得ることを示す(図10)。
た脳に由来する核タンパク質抽出物中におけるTERTタンパク質酵素レベルを調べることによって行った。特異的な抗hTERT抗体を使用するウエスタンブロット解析を行い、テロメラーゼ活性化(%)を、ビヒクルで得られた結果に対して検出及び計算した。テロメラーゼタンパク質の有意な増加(9〜13倍)が、本発明の化合物で処置したラット大脳皮質細胞中で観察され(図12)、これは、脳関連疾患の処置において本発明の化合物を使用することの役割を支持する。
マウス小脳中のグルタメート誘発性アポトーシスの防止
マウス小脳中のグルタメート誘発性アポトーシスを防止する本発明の化合物の能力を調べた。マウスに、6mg/kgの化合物79又はビヒクルのみを注射した。マウスを、処置の24時間後に屠殺し、それらの脳を取り出した。小脳切片を調製し、様々な濃度で30分間のグルタメート処置に供した。切片をヨウ化プロピジウムで染色し、アポトーシス細胞の数を、特定のソフトウェア(Jimage)を使用して計測及び計算した。本発明の化合物で処置したマウス中におけるアポトーシスの防止を、対照マウスに対する割合として計算した(図13)。これは、発作、卒中、アルツハイマー病、てんかん、統合失調症、並びにアルコール及びアヘン中毒(addition)の処置における本発明の化合物の役割を支持する。
本発明の化合物によるマウス心臓細胞のテロメラーゼ活性化
一つのマウスに由来する心臓タンパク質抽出物中での本発明の化合物によるテロメラーゼ活性化を測定した(図14)。化合物79の注射後に、心臓のテロメラーゼ発現の有意な増加があった。これは、梗塞、虚血、心筋炎などの処置における本発明の化合物の役割を支持する。
本発明の化合物による胚への薬害の防止
胚発育に対する薬の有害作用を防止する本発明の化合物の能力を、ラットで調べた。雌ラットを、抗癌剤であるカンプトテシン(CPT)(5mg/kg)で処置し、次いで化合物68(mg/kg)又はビヒクル(0.1%)を注射した。胚を妊娠14〜15日で取り出し、障害を調べた。CPT及び化合物68の両方で処置した胚は正常に発育したが、一方、CPTのみで処置した胚は、異常発育の形跡を示した(図15)。
BLC1腫瘍形成能に対する本発明の化合物の効果
(BALB/c x C57BL/6)F1マウスに、105個のマウスB細胞白血病
リンパ腫(BLC1)細胞を接種した。脾腫及びリンパ球増加(白血病)が、全ての対照中、及びテロメラーゼ活性化化合物(40又は80mg/kg)で処置したマウス中で生じた。
ず、該化合物の長期投与は癌発達を生じさせない。
代表的なT細胞機能としての移植片対宿主病(GVHD)に対する本発明の化合物の効果
(BALB/c x C57BL/6)F1マウスに、GVHDを誘発させるため、30×106個のC57BL/6脾臓細胞を接種した。化合物77で処置したマウスは、未
処置対照に比べて体重減少で表されるような、急性GVHDのより重篤な徴候を示した。これらの結果は、本発明の化合物が強力な免疫賦活剤として使用し得ることを示唆する。
T細胞による免疫療法の代表例としての移植片対白血病(GVL)に対する本発明の化合物の効果
(BALB/c x C57BL/6)F1マウスに、30×106個のC57BL/
6脾臓細胞によって媒介される移植片対白血病(GVL)作用を誘発させるために同種異系リンパ球の移植を可能にするため、400cGyの全身照射後に105個のBCL1を
接種した。未処置対照の生存は21〜35日の範囲であった(中央値29日)。同種異系幹細胞で処置したマウスの生存は、白血病が重篤なGVHDを活性化したため、13〜22日の範囲であった。対照的に、同種異系幹細胞及び本発明の化合物で処置したマウスの生存は、37〜74日の範囲であり、一匹のマウスは125日生存した。これは、白血病の処置における本発明の化合物の役割を支持する。
Claims (78)
- 細胞又は組織中のテロメラーゼの発現、活性又はこれらの組合せを刺激又は増加させる方法であって、前記細胞又は組織と、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、多形体、結晶又はこれらの任意の組合せとを接触させることを含む方法:
式中、
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。 - 前記化合物が、式IVの構造によって表される請求項1に記載の方法:
式中、R1、R3、R4、R6、R7、R9及びR10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIの構造によって表される請求項2に記載の方法:
式中、
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIIの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式VIIIの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式IXの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式Xの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIIの構造によって表される請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIVの構造によって表される請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVの構造によって表される請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVIの構造によって表される請求項1に記載の方法。
- 前記細胞又は組織を、前記化合物を含む医薬組成物と接触させる請求項1に記載の方法。
- 前記細胞又は組織が、神経変性疾患、神経系損傷、血管性疾患、加齢に関連する疾患若しくは状態、白髪化若しくは脱毛、変性関節疾患、骨格系の変性疾患、筋系の変性疾患、黄斑変性、感染、免疫系障害、癌、変性炎症性疾患、加速度的な細胞のターンオーバーを引き起こす遺伝的障害、貧血、又は男性若しくは女性不妊症を持つ対象から単離されるか、又はその対象中にある請求項1に記載の方法。
- 対象中のテロメラーゼの発現、活性又はこれらの組合せによって影響を受け得る状態を処置する方法であって、前記対象に、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性
体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、多形体、結晶又はこれらの任意の組合せを投与することを含み、
それによって前記化合物がテロメラーゼの発現、活性又はこれらの組合せを刺激又は増強する方法:
式中、
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。 - 前記状態が、神経変性疾患、神経系損傷、血管性疾患、加齢に関連する疾患若しくは状態、白髪化若しくは脱毛、変性関節疾患、骨格系の変性疾患、筋系の変性疾患、黄斑変性、感染、免疫系障害、癌、変性炎症性疾患、加速度的な細胞のターンオーバーを引き起こす遺伝的障害、貧血、又は男性若しくは女性不妊症である請求項16に記載の方法。
- 前記癌が、白血病である請求項17に記載の方法。
- 前記化合物が、式IVの構造によって表される請求項16に記載の方法:
式中、R1、R3、R4、R6、R7、R9及びR10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIの構造によって表される請求項19に記載の方法:
式中、
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIIの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式VIIIの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式IXの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式Xの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIIの構造によって表される請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIVの構造によって表される請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVの構造によって表される請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVIの構造によって表される請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、医薬組成物の一部として投与される請求項16に記載の方法。
- 皮膚の急性又は慢性状態を処置する方法であって、対象中の冒された皮膚と、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、多形体、結晶又はこれらの任意の組合せとを接触させることを含む方法:
式中、
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。 - 前記急性又は慢性状態が、創傷、熱傷、擦過傷、切り込み、移植部位、感染性病原体によって引き起こされた病変、慢性の静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫性潰瘍、褥瘡、粘膜のただれ若しくは潰瘍、メラノーマ、又はケロイド形成である請求項32に記載の方法。
- 前記化合物が、式IVの構造によって表される請求項32に記載の方法:
式中、R1、R3、R4、R6、R7、R9及びR10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIの構造によって表される請求項34に記載の方法:
式中、
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIIの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式VIIIの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式IXの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式Xの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIIの構造によって表される請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIVの構造によって表される請求項32に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVの構造によって表される請求項32に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVIの構造によって表される請求項32に記載の方法。
- 前記化合物が、医薬組成物の一部として投与される請求項32に記載の方法。
- 対象の細胞又は組織中における細胞老化を阻害、抑制又は遅延させる方法であって、前記対象中の細胞又は組織と、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、多形体、結晶又はこれらの任意の組合せとを接触させることを含む方法:
式中、
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。 - 前記化合物が、式IVの構造によって表される請求項47に記載の方法:
式中、R1、R3、R4、R6、R7、R9及びR10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIの構造によって表される請求項48に記載の方法:
式中、
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIIの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式VIIIの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式IXの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式Xの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIIの構造によって表される請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIVの構造によって表される請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVの構造によって表される請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVIの構造によって表される請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、医薬組成物の一部として投与される請求項47に記載の方法。
- 前記対象の細胞又は組織中における細胞老化の阻害、抑制又は遅延が、前記対象の寿命を延ばす請求項47に記載の方法。
- 前記細胞又は組織が、対象中への移植片のための細胞又は組織を含む請求項47に記載の方法。
- 前記細胞又は組織が、神経変性疾患、加齢に関連する疾患若しくは状態、白髪化若しくは脱毛、変性関節疾患、骨格系の変性疾患、筋系の変性疾患、黄斑変性、変性炎症性疾患、又は加速度的な細胞のターンオーバーを引き起こす遺伝的障害を持つ対象から単離されるか、又はその対象中にある請求項47に記載の方法。
- 対象中の加齢による影響を減少又は抑制する方法であって、前記対象に、式Iの構造によって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容し得る塩、医薬品、水和物、N−オキシド、多形体、結晶又はこれらの任意の組合せを投与することを含む方法:
式中、
Zは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり;
R1からR9は、同じ又は異なる、H、D、OH、ハロゲン、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか、又はR3、R4若しくはR7は、主の芳香環と共に、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環若
しくは芳香族複素環を形成し;及び
R10は、非存在、H、D、OH、ハロゲン、オキソ、ニトロ、CN、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−COOH、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アル
キルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。 - 前記化合物が、式IVの構造によって表される請求項64に記載の方法:
式中、R1、R3、R4、R6、R7、R9及びR10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIの構造によって表される請求項65に記載の方法:
式中、
R1’、R3’、R4’、R6’、R7’及びR9’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同じ又は異なるものであり;及び
R10は上記のとおりである。 - 前記化合物が、式VIIの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式VIIIの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式IXの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式Xの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIIIの構造によって表される請求項66に記載の方法。
- 前記化合物が、式XIVの構造によって表される請求項64に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVの構造によって表される請求項64に記載の方法。
- 前記化合物が、式XVIの構造によって表される請求項64に記載の方法。
- 前記化合物が、医薬組成物の一部として投与される請求項64に記載の方法。
- 前記加齢による影響が、対象の皮膚、髪、眼、筋系、又は骨への影響を含む請求項64に記載の方法。
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