PT2152663E - Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos - Google Patents

Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos Download PDF

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PT2152663E
PT2152663E PT87635058T PT08763505T PT2152663E PT 2152663 E PT2152663 E PT 2152663E PT 87635058 T PT87635058 T PT 87635058T PT 08763505 T PT08763505 T PT 08763505T PT 2152663 E PT2152663 E PT 2152663E
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quot
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compound
compounds
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PT87635058T
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Shimon Slavin
Aviv Gazit
Esther Priel
Sara Yitzchak
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Univ Ben Gurion
Shimon Slavin
Aviv Gazit
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Description

ΕΡ2152663Β1
DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE TRIARILO E COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM OS
MESMOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos de triarilo, a composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e a métodos de preparação destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As polimerases de ácidos nucleicos são enzimas, cuja função primária é polimerizar novos ácidos nucleicos, tais como ácido desoxirribonucleico (ADN) ou ácido ribonucleico (ARN) usando um modelo de ADN ou ARN existente. As polimerases estão tipicamente envolvidas nos processos de replicação e transcrição.
As sequências primárias dos ácidos nucleicos são cruciais para entender a função e controlo de genes e para aplicar muitas das técnicas básicas de biologia molecular. A capacidade para sequenciar ADN de modo rápido e fiável é, portanto, uma tecnologia muito importante. A sequência de ADN é uma importante ferramenta na análise genómica, bem como noutras aplicações, tal como na identificação genética, análise forense, aconselhamento genético, diagnóstico médico, etc. Com respeito à área da sequenciação para diagnóstico médico, distúrbios, suscetibilidade para distúrbios e prognóstico de condições de doença, podem estar correlacionados com a presença de sequências de ADN particulares ou com o grau de variação (ou mutação) nas sequências de ADN, em um ou mais loci 1 ΕΡ2152663Β1 genéticos .
As polimerases são, assim, úteis na engenharia genética, sequenciação de nucleótidos, marcação de ADN, mutagénese dirigida e semelhantes. As polimerases de ADN termoestáveis encontraram aplicação em reações de
polimerase em cadeia (PCR) e várias polimerases de ADN adequadas para o método de PCR foram desenvolvidas e comercializadas. A atividade da polimerase pode ser modulada, em parte, por outras moléculas que se ligam à polimerase. Tal modulação pode compreender melhorar a atividade da polimerase ou diminuir tal atividade, que, por sua vez, modula múltiplos processos celulares e outras aplicações. Os compostos que se ligam às polimerases e, deste modo, modulam a sua atividade, terão, assim, uma grande variedade de importantes aplicações.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização, esta invenção fornece compostos representados pela estrutura de fórmula V:
R6* OH Rs’
V em que R7 é um grupo meti lo e Ri', R2' , 1*3'/ R4' Rs' e R6' são os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir de dialquilamino, N-piperidina, N-pirrolidina, N-piperazina, N-piperazina-4-metilo e N-morfolina. 2 ΕΡ2152663Β1
Noutra forma de realização, esta invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende compostos representados pela estrutura de fórmula V.
DESCRIÇÃO DETALHA DA PRESENTE INVENÇÃO
Na seguinte descrição detalhada, numerosos detalhes específicos são estabelecidos, no sentido de fornecer um entendimento completo da invenção. No entanto, será entendido por aqueles peritos na técnica que a presente invenção pode ser praticada sem esses detalhes específicos. Noutros casos, métodos, procedimentos e componentes bem conhecidos não foram descritos em detalhe, de modo a não ofuscar a presente invenção.
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula V:
em que R7, acima.
Noutra forma de realização, Ri' , R2' , Ra' , R4' R5' e Re' são um grupo dialquilamino. Noutra forma de realização, Ri', R2', R3', R4' R5' e R6' são um grupo dimet ilamino.
Noutra forma de realização, Ri', R2' , R3' , FU' Rs' , e Re' são um grupo dietilamino. Noutra forma de realização, Ri', R2' , R3', R4' R5', e R6' são um grupo N-piperidina. Noutra forma de realização, R4', R2' , R3', R4' Rs' e R6' são um grupo N-pirrolidina. Noutra forma de realização, Ri', R2f , R3' , R4' 3 ΕΡ2152663Β1 R51 e R5' são um grupo N-piperazina. Noutra forma de realização, R^ , R2' , R3' , R4' R5' e R6' são um grupo N-piperazina-4-metilo. Noutra forma de realização, Ri', R2', R3' , R4' R5' , e R6f são um grupo N-morfolina.
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula VI:
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula VII:
e a sua composição farmacêutica que compreende o mesmo.
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula VIII: 4 ΕΡ2152663Β1
e a sua composição farmacêutica que compreende o mesmo.
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula IX:
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula X:
Numa forma de realização, esta invenção fornece um composto representado pela estrutura de fórmula XI: 5 ΕΡ2152663Β1
XI e a sua composição farmacêutica que compreende o mesmo. 0 termo "alquilo" refere-se, numa forma de realização, a um hidrocarboneto alifático saturado que inclui grupos alquilo de cadeia linear, de cadeia ramificada e cíclicos. Numa forma de realização, o grupo alquilo tem 1-12 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-6 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 2-6 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 2-8 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 3-6 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 3-7 carbonos. Noutra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-4 carbonos.
Algumas formas de realização de um procedimento sintético para alguns dos compostos de triarilo são fornecidas no esquema 1: 6 ΕΡ2152663Β1 1,1T1-trts(4hfdroxtfenii)«tano
R = OaSquilo ou aiquiio
JBtOH KOH
Noutra forma de realização, os compostos V-IX são preparados usando a reação de Mannich, como descrito no esquema 1 e nos Exemplos 1-7, usando 1,1,1 tris(4-hidroxifenil)etano como o material de iniciação.
Algumas formas de realização de um procedimento sintético para alguns dos compostos de triarilo são fornecidas no esquema 2:
Noutra forma de realizaçao, a brominação ou nitração 7 ΕΡ2152663Β1 do 1,1,1 tris(4-hidroxifenil)etano comercial fornece as posições orto tri-substituidas com fenol. Noutra forma de realização, condições de reação exaustivas originam fenol tri-substituido com hexa. A metilação ou alquilação conduzem aos análogos tris-metoxi ou tris-alquilo.
Algumas formas de realização de um procedimento sintético para alguns dos compostos de triarilo são fornecidas no esquema 3:
Numa forma de realização, uma reação de Grignard de brometo de magnésico arilo com éster arilo ou diarilcetona fornece o álcool de triarilmetilo, como descrito no esquema 3. A cloração do álcool de triarilmetilo seguido pela sua reação com iodeto de metilmagnesio rende o composto como apresentado, com R10 sendo um grupo metilo.
Numa forma de realização, esta invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende os compostos desta invenção e um transportador, diluente ou qualquer combinação destes. 8 ΕΡ2152663Β1
Em algumas formas de realização, esta invenção fornece composições que podem compreender, pelo menos, um composto desta invenção, em qualquer forma ou forma de realização como descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, o termo "um" é para ser entendido para englobar um único ou múltiplo do material indicado. Em algumas formas de realização, o termo "um" refere-se a, pelo menos, a um.
Em algumas formas de realização, qualquer uma das composições desta invenção consistirá de um composto desta invenção, em qualquer forma ou forma de realização, como descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, as composições desta invenção consistirão essencialmente de um composto desta invenção, em qualquer forma ou forma de realização, como descrito no presente documento.
Em algumas formas de realização, o termo "compreende" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como os compostos desta invenção, bem como à inclusão de outros agentes ativos e transportadores, excipientes, emolientes, estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, etc., como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste essencialmente de" refere-se a uma composição, cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, no entanto, outros compostos podem ser incluídos, os quais são para estabilizar, conservar, etc. a formulação, mas não estão diretamente envolvidos no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste essencialmente de" pode referir-se a componentes que facilitam a libertação do ingrediente ativo, ou outros ingredientes ativos, no entanto, o composto primário que medeia um efeito terapêutico é o ingrediente ativo 9 ΕΡ2152663Β1 indicado. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste" refere-se a uma composição, a qual contém o ingrediente ativo e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um componente ativo pode ser formulado na composição nas formas de sais neutralizados farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição ácidos, os quais são formados com ácidos inorgânicos, tal como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos, tais como acético, oxálico, tartárico, mandélico e semelhantes. Os sais formados a partir de grupos carboxilo livre podem também ser derivados de bases inorgânicas, tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amónio, cálcio ou férrico e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaina e semelhantes.
As composições da presente invenção são formuladas numa forma de realização para administração oral, em que os compostos ativos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstia e semelhantes ingeríveis. Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem também conter o seguinte: um aglomerante, como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sucrose, lactose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aroma de cereja. Quando a unidade da forma farmacêutica é uma cápsula, pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um transportador 10 ΕΡ2152663Β1 líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou, pelo contrário, modificando a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. 0 xarope de elixir pode conter o composto ativo, sucrose como um agente edulcorante de metilo e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja. Em adição, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de libertação prolongada, de libertação pulsada, libertação controlada ou de libertação adiada.
Noutra forma de realização, as composições desta invenção compreendem um ou mais materiais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, os transportadores para usar em tais composições são biocompatíveis e, noutra forma de realização, biodegradáveis. Noutras formas de realização, a formulação pode fornecer um nível relativamente constante de libertação de um componente ativo. No entanto, noutras formas de realização, pode ser desejada uma mais rápida taxa de libertação imediatamente após a administração. Noutras formas de realização, a libertação dos compostos ativos pode ser desencadeada por eventos. Os eventos que desencadeiam a libertação do composto ativo podem ser os mesmos numa forma de realização ou diferentes noutra forma de realização. Os eventos que desencadeiam a libertação dos compostos ativos podem ser a exposição a humidade, numa forma de realização, a pH baixo, noutra forma de realização ou a temperatura limiar, noutra forma de realização. A formulação de tais composições está bem dentro do nível dos peritos na técnica, que usam técnicas conhecidas. Os transportadores ilustrativos úteis neste caso incluem 11 ΕΡ2152663Β1 micropartícuias de poli(láctido-co-glicólido), poliacrilato, látex, amido, celulose, dextrano e semelhantes. Outros transportadores ilustrativos de libertação adiada incluem biovetores supramoleculares, que compreendem um núcleo hidrofílico não liquido (por exemplo, um polissacárido ou oligossacárido reticulado) e, opcionalmente, uma camada externa que compreende um composto anfifílico, tal como fosfolipidos. A quantidade de composto ativo contido numa forma de realização, dentro de uma formulação de libertação prolongada depende do local de administração, da taxa e da duração esperada da libertação e da natureza da condição a ser tratada, suprimida ou inibida.
Numa forma de realização será desejável distribuir as composições divulgadas no presente documento por via parentérica, intravenosa, intramuscular ou mesmo intraperitoneal. Tais abordagens são bem conhecidas pelos peritos na técnica, algumas das quais são ainda descritas, por exemplo, na Patente U.S. N.° 5.543.158; Patente U.S. N.° 5.641.515 e Patente U.S. N.° 5.399.363. Em determinadas formas de realização, as soluções dos compostos ativos como base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água misturada adequadamente com um tensioativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas destes e em óleos. Devem ser estáveis sob as condições de fabrico e armazenamento e devem ser conservadas contra a ação de contaminação por microrganismos, tais como bactérias e fungos.
Noutra forma de realização, será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Noutras formas de realização, será desejável a absorção prolongada das composições injetáveis. A absorção 12 ΕΡ2152663Β1 prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso, nas composições, de agentes retardadores da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Os veículos parentéricos incluem, em determinadas formas de realização, solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, lactato de Ringer e óleos fixos. Os veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluídos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos, tais como aqueles baseados em dextrose de Ringer e semelhantes. Os conservantes e outros aditivos podem também estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes de intercalação, gases inertes e semelhantes.
Em algumas formas de realização, os compostos desta invenção podem ser administrados em várias dosagens a um sujeito, o qual numa forma de realização é um sujeito humano. Numa forma de realização, o composto desta invenção é administrado numa dosagem de 0, 1 - 200 mg por dia. Numa forma de realização, o composto desta invenção é administrado numa dose de 0,1 -10 mg ou, noutra forma de realização, 0,1 - 25 mg ou, noutra forma de realização, 0,1- 50 mg ou, noutra forma de realização, 0,3 - 15 mg ou, noutra forma de realização, 0,3 - 30 mg ou, noutra forma de realização, 0,5 - 25 mg ou, noutra forma de realização, 0,5 - 50 mg ou, noutra forma de realização, 0,75 - 15 mg ou, noutra forma de realização, 0,75 - 60 mg ou, noutra forma de realização, 1- 5 mg ou, noutra forma de realização, 1 -20 mg ou, noutra forma de realização, 3-15 mg ou, noutra forma de realização, 1-30 mg ou, noutra forma de realização, 30 - 50 mg ou, noutra forma de realização, 30 -75 mg ou, noutra forma de realização, 100-2000 mg. Em algumas formas de realização, os compostos desta invenção 13 ΕΡ2152663Β1 podem ser administrados em diferentes dosagens, como uma função do tempo, ou da gravidade da doença/sintoma/condição, ou da idade ou de outros fatores, como serão apreciados por um perito na técnica.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em várias dosagens. Numa forma de realização, os compostos desta invenção são administrados numa dosagem de 1 mg. Noutra forma de realização os compostos desta invenção são administrados numa dosagem de 5 mg, ou, noutra forma de realização, 3 mg, ou, noutra forma de realização, 10 mg, ou, noutra forma de realização, 15 mg, ou, noutra forma de realização, 20 mg, ou, noutra forma de realização, 25 mg, ou, noutra forma de realização, 30 mg, ou, noutra forma de realização, 35 mg, ou, noutra forma de realização, 40 mg, ou, noutra forma de realização, 45 mg, ou, noutra forma de realização, 50 mg, ou, noutra forma de realização, 55 mg, ou, noutra forma de realização, 60 mg, ou, noutra forma de realização, 65 mg, ou, noutra forma de realização, 70 mg, ou, noutra forma de realização, 75 mg, ou, noutra forma de realização, 80 mg, ou, noutra forma de realização, 85 mg, ou, noutra forma de realização, 90 mg, ou, noutra forma de realização, 95 mg ou, noutra forma de realização, 100 mg.
Enquanto os compostos da invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico ativo único, estes podem também ser usados em combinação com um ou mais de outros compostos e/ou em combinação com outros agentes usados no tratamento e/ou prevenção das doenças, distúrbios e/ou condições, como será entendido por um perito na técnica. Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser administrados sequencialmente com um ou mais de tais agentes para providenciar efeitos terapêuticos e profiláticos prolongados. Noutra forma de realização, os compostos podem ser administrados através de 14 ΕΡ2152663Β1 diferentes vias, em diferentes tempos ou numa combinação destes.
Em adição, os compostos da presente invenção podem ser usados, ou isoladamente ou em combinação, em combinação com outras modalidades para prevenir ou tratar condições, doenças ou distúrbios. Em algumas formas de realização, tais outras modalidades de tratamento podem incluir, sem limitação, cirurgia, radiação, suplementação hormonal, regulação dietética, desbridamento de ferida, etc., como será apropriada para a condição a ser tratada. Isto pode ser realizado sequencialmente (por exemplo, tratamento com um composto da invenção seguido de cirurgia ou radiação) ou em combinação (por exemplo, em adição a um regime dietético).
Os agentes ativos adicionais podem geralmente ser empregues em quantidades terapêuticas, como indicado no PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53a Edição (1999), ou tais quantidades terapeuticamente úteis como seriam conhecidas por um perito na técnica. Os compostos da invenção e os outros agentes terapeuticamente ativos podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomendada ou em doses mais pequenas. Os níveis da dosagem dos compostos ativos nas composições da invenção podem ser variados para obter uma resposta terapêutica desejada dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A combinação pode ser administrada como composições separadas ou como uma forma farmacêutica única que contém ambos os agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em diferentes tempos ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma composição única. 15 ΕΡ2152663Β1 A composição farmacêutica pode compreender os compostos desta invenção isolados ou pode ainda incluir um transportador farmaceuticamente aceitável e pode estar na forma sólida ou liquida, tal como comprimidos, pós, cápsulas, granulados, soluções, suspensões, elixires, emulsões, géis, cremes ou supositórios, incluindo supositórios retais e uretrais. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem gomas, amidos, açúcares, materiais celulósicos e misturas destes. A preparação farmacêutica que contém os compostos desta invenção pode ser administrada a um sujeito, por exemplo, por implantação subcutânea de um granulado; numa forma de realização adicional, o granulado fornece libertação controlada dos compostos desta invenção num período de tempo. A preparação pode também ser administrada por injeção intravenosa, intra-arterial ou intramuscular de uma preparação liquida, por administração oral de uma preparação liquida ou sólida ou por aplicação tópica. A administração pode também ser acompanhada pelo uso de um supositório retal ou de um supositório uretral. A composição farmacêutica pode também ser uma formulação parentérica; numa forma de realização, a formulação compreende um lipossoma que inclui um complexo de um composto desta invenção. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada por processos conhecidos de dissolução, mistura, granulação ou formação de comprimidos. Para a administração oral, os compostos desta invenção ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos e semelhantes são misturados com aditivos habituais para este propósito, tais como veículos, estabilizadores ou diluentes inertes e convertidos por métodos habituais numa forma adequada para a administração, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, 16 ΕΡ2152663Β1 soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Os exemplos de veículos inertes adequados são as bases de comprimidos convencionais, tais como lactose, sucrose ou amido de milho, em combinação com aglomerantes do tipo de acácia, amido de milho, gelatina ou com agentes desintegrantes, tal como amido de milho, amido de batata, ácido alginico, ou com um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. Os exemplos de veículos ou solventes oleosos adequados são os óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. As preparações podem ser efetuadas tanto em grânulos secos, como molhados. Para a administração parentérica (injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular), os compostos desta invenção ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tal como sais, ésteres, JV-óxidos e semelhantes são convertidos numa solução, suspensão ou emulsão, se desejado com as substâncias habituais e adequadas para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outros auxiliares. Os exemplos são: líquidos estéreis, tal como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioativo e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os óleos ilustrativos são os de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, ou óleo mineral. Em geral, a água, soro fisiológico, soluções de dextrose aquosa e açúcar relacionadas e glicóis, tal como propilenoglicóis ou polietilenoglicol são os transportadores líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis. A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem entendida na técnica. Tipicamente, tais composições são preparadas como um aerossol do polipéptido administrado na nasofaringe ou como injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas, no entanto, as formas sólidas adequadas para a solução em, ou 17 ΕΡ2152663Β1 suspensão em líquido, antes de injeção, podem também ser preparadas. A preparação pode também ser emulsionada. 0 ingrediente terapêutico ativo é frequentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose, glicerol, etanol ou semelhantes e combinações destes. Em adição, se desejado, a composição pode conter menores quantidades de substâncias auxiliares, tais como agentes humidificantes ou emulsificantes, ou agentes tampão do pH, os quais melhoram a eficácia do ingrediente ativo.
Para a administração tópica na superfície corporal usando, por exemplo, cremes, géis, gotas e semelhantes, os compostos desta invenção ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos e semelhantes são preparados e aplicados como soluções, suspensões ou emulsões num diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um transportador farmacêutico.
Noutra forma de realização, o composto ativo pode ser distribuído numa vesícula, em particular um lipossoma (ver Langer, Science 24 9:1527-1533 (1990); Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease ADN Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver geralmente ibid.).
Em algumas formas de realização, qualquer uma das composições desta invenção compreenderá um composto de fórmula V-XI, em qualquer forma ou forma de realização, como descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, qualquer uma das composições desta invenção consistirá de um composto de fórmula V-XI, em qualquer 18 ΕΡ2152663Β1 forma ou forma de realização, como descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, as composições desta invenção consistirão essencialmente de um composto de V-X, em qualquer forma ou forma de realização, como descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, o termo "compreende" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como o composto de fórmula V-XI, bem como à inclusão de outros agentes ativos e de transportadores, excipientes, emolientes, estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, etc., como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste essencialmente de" refere-se a uma composição, cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, no entanto, outros compostos podem ser incluídos, os quais são para estabilizar, conservar, etc. a formulação, mas não estão diretamente envolvido no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas formas de realização, o termo " que consiste essencialmente de" refere-se a uma composição, cujo único ingrediente ativo com um modo comparável de ação, ou alvo molecular comparável, é o ingrediente ativo indicado, no entanto, outros ingredientes ativos podem ser incorporados, com tais ingredientes ativos secundários atuando em alvos diferentes, ou numa capacidade paliativa. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste essencialmente de" pode referir-se a componentes que facilitam a libertação do ingrediente ativo. Em algumas formas de realização, o termo "que consiste" refere-se a uma composição que contém o ingrediente ativo e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece preparações combinadas. Numa forma de realização, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "kit de partes", no sentido em que os parceiros da combinação como 19 ΕΡ2152663Β1 definido acima podem ser doseados independentemente ou usando diferentes combinações fixas com distintas quantidades dos parceiros da combinação, isto é, simultaneamente, concorrentemente, separadamente ou sequencialmente. Em algumas formas de realização, as partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, em pontos do tempo diferentes e com iguais ou diferentes intervalos de tempo para qualquer parte do kit de partes. 0 rácio das quantidades totais dos parceiros da combinação, em algumas formas de realização, pode ser administrado na preparação combinada. Numa forma de realização, a preparação combinada pode ser variada, por exemplo, no sentido de cobrir as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades de um paciente único, necessidades diferentes as quais podem ser devidas a uma doença particular, à gravidade de uma doença, idade, sexo ou peso corporal, como pode ser rapidamente feito por um perito na técnica. É para ser entendido que esta invenção é direcionada a composições e terapias combinadas como descrito no presente documento, para qualquer doença, distúrbio ou condição, como apropriadas, como será apreciado por um perito na técnica.
Em algumas formas de realização, os compostos desta invenção modulam a atividade de uma polimerase de ácido nucleico. Em algumas formas de realização, o termo "modula" refere-se à melhoria ou estimulação da atividade enzimática do composto. Em algumas formas de realização, de acordo com este aspeto da invenção, os compostos desta invenção promovem maior atividade de uma polimerase de ácido nucleico. Em algumas formas de realização, tal promoção é direta, ou em algumas formas de realização, tal promoção da 20 ΕΡ2152663Β1 atividade melhorada é indireta.
Tais efeitos na atividade da polimerase podem ser rapidamente verificados por metodologias padrão conhecidas na técnica, por exemplo, através do desempenho de ensaios de co-immunoprecipitação para verificar a ligação do composto à polimerase, do desempenho do PCR quantitativo para determinar os efeitos do composto na atividade da polimerase e outros. Ver, por exemplo, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current
Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley e Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, Nova York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, Nova York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nova York (1998); metodologias como estabelecidas nas Patentes U.S. N.° 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659 e 5.272.057; "Cell Biology: A Laboratory
Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic ADN Clinicai Immunology" (8th Edição), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell e Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman e Co., Nova York (1980); "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., e Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D. e Higgins S. J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. L, ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986) ; "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) e "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods 21 ΕΡ2152663Β1 and Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et ai., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996).
Os seguintes exemplos são apresentados no sentido de ilustrar mais completamente as formas de realização preferidas da invenção. EXEMPLO 1
Síntese do composto de fórmula VI 1,1,1-tris(4-hidroxifenil)etano (4 g, 13 mM), formaldeido (3,6 g, 120 mM) e uma solução a 40% de dimetilamina em água (15 ml) foram adicionados a uma solução de 50 ml de água e 60 ml de EtOH. A solução foi submetida a refluxo por 2,5 horas. A evaporação parcial do solvente precipitou um sólido branco, o qual foi filtrado, lavado com água e seco para dar 7,85 g de um sólido branco do composto de fórmula VI, com rendimento de 93%, pf=169°. RMN CDC13 ™ 6,64 (6H, s, ArH) , 3,40 (12H, s, CH2) , 2,22 (36H, s, N-CH3) , 2,06 (3H, s, C-CH3) . EXEMPLO 2
Síntese do composto de fórmula VII O composto de fórmula VII foi sintetizado por um processo comparável ao descrito no Exemplo 1. RMN CDCI3 ™ 6,71 (6H, s, ArH), 3,58 (12H, s, CH2) , 2,54 (24H, q, J=7,0 Hz), 1,04 (24H, t, J=7,0 Hz). 22 ΕΡ2152663Β1 EXEMPLO 3
Síntese do composto de fórmula VIII 1,1,1-tris(4-hidroxifenil)etano (1,53 gr, 5 mM), formaldeído (1,35 gr, 45 mM) e 1-metilo piperazina (2,5 ml, 50 mM) em 20 ml de água e 25 ml de EtOH foram submetidos a refluxo por 3 horas. A evaporação forneceu um sólido que por CCF e RMN conteve 2 produtos, que não foi o material de iniciação. Formaldeído (0,75 gr, 25 mM) e 1-metilo piperazina (1,5 ml, 30 mM) foram adicionados a 5 ml de água e 10 ml de EtOH e a reação foi submetida a refluxo por 4 horas. A evaporação e processamento deram 3,3 gr de um sólido amarelo-esbranquiçado claro, com rendimento de 67%, pf -63°. Solúvel em etanol e de muito boa solubilidade em água. NMR CDC13 ™ 6,67 (6H, s, ArH) , 3,53 (12H, s, CH2) , 2,44 (48H, l.m, anel de piperazina), 2,26 (18H, s, N-CH3) , 2,00 (3H, s, C-CH3) . EXEMPLO 4
Síntese do composto de fórmula IX
Um composto de fórmula IX foi sintetizado por um processo comparável ao descrito no Exemplo 1. Um sólido branco foi obtido, pf =178°. NMR CDCI3 ™ 6,68 (6H, s, ArH), 3,55 (12H, s, CH2) , 2,51 (24H, l.t, anel de N-CH2) , 2,03 (3H, s, C-CH3) , 1,55 (24H, l.t, anel de N-CH2) , 1,42 (12H, l.s). 23 ΕΡ2152663Β1 EXEMPLO 5
Síntese do composto de fórmula X
Um composto de fórmula X foi sintetizado por um processo comparável com o descrito no Exemplo 1. Um sólido branco foi obtido, pf =135°. NMR CDC13 ™ 6,68 (6H, s, ArH) , 3,61 (12H, s, CH2) , 2,51 (24H, l.t, anel de N-CH2) , 2,03 (3H, s, C-CH3) , 1,76 (24H, l.t, anel de N-CH2) . EXEMPLO 6
Síntese do composto de fórmula XI
Um composto de processo comparável branco foi obtido, pf NMR CDCI3 ™ 6,6 8 anel de N-CH2) , 3,52 0-CH2) , 2,03 (3H, s, foi sintetizado no Exemplo 1. Um fórmula XI ao descrito =212° . (6H, s, ArH), 3,69 (12H, s, CH2) , 2,45 C-CH3) . por um sólido (24H, t, J=4,5 Hz, (24H, l.t, anel de 24 ΕΡ2152663Β1
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
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Lisboa, 22 de Maio de 2014 24

Claims (8)

  1. ΕΡ2152663Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela estrutura de fórmula V:
    em que R7 é um grupo meti lo e Ri' , R2' , R3f , R^ Rs' e Re' são os mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir de dialquilamino, N-piperidina, N-pirrolidina, N-piperazina, N-piperazina-4-metilo e N-morfolina.
  2. 2. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado pela fórmula VI:
  3. 3. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado pela estrutura de fórmula VII: 1 ΕΡ2152663Β1
  4. 4. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado estrutura de fórmula VIII: pela
  5. 5. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado estrutura de fórmula IX: pela
  6. 6. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado estrutura de fórmula X: pela 2 ΕΡ2152663Β1
  7. 7. 0 composto da reivindicação 1, caracterizado pela estrutura de fórmula XI:
  8. 8. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7. Lisboa, 22 de Maio de 2014 3
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