CZ301401B6 - Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Bisamidátfosfonátová predléciva obecného vzorce IA a farmaceutické prostredky s jejich obsahem. Predléciva vzorce IA se in vivo nebo in vitro prevádí na inhibitor fruktóza-1,6-bisfosfatázy, a proto se dají použít pri lécení diabetu a jiných onemocnení souvisejících se zvýšenou hladinou glukózy v krvi.

Description

Bisamidátfosfonátová předléčiva a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových předléčiv, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro orální podávání inhibitorů fruktóza-l,6-bisfosfatázy (FBPázy) a jejich použití pří léčení diabetů a dalších onemocnění, při kterých je výhodná inhibice glukoneogeneze, kontrola hladiny krevní glukózy, snížení ukládání glykogenu nebo snížení hladiny inzulínu.

to

Dosavadní stav techniky

Organické sloučeniny, které jsou při fyziologickém pH silně nabité, často vykazují omezenou orální biologickou využitelnost, špatnou penetraci do buněk a omezenou distribuci v tkáni (například CNS). Tyto vlastnosti se připisují neschopnosti iontových sloučenin přecházet přes buněčnou membránu pomocí pasivní difúze. Jedním přístupem pro překonání tohoto problému je připravit lipofilní předléčiva, která jsou schopná přecházet přes buněčné membrány a následně podléhat transformaci za vzniku nabité sloučeniny. Transformace může být důsledkem buď chemické nestability, nebo enzymaticky katalyzované reakce.

Pro fosfonové kyseliny je popsána rada strukturně různorodých předléčiv. Freeman a Ross Progress in Médie inal Chemistry 34: 112-147 (1997). Nej častěji používanou třídou předléčiv jsou acyloxyalkyl estery, které se nejprve používaly jako předléčiva pro karboxylové kyseliny a potom se aplikovaly na fosfáty - Farquhar a kol. J. Pharm. Sci. 72: 324 (1983). Potom se acyloxyalkylestery používaly pro doručení fosfonových kyselin přes buněčné membrány a pro zvýšení orální biologické využitelnosti. Podobnou variantou acyloxyalkylesterového přístupu jsou alkoxykarbonyloxyalkylestery, o kterých se také uvádí, že zvyšují orální biologickou využitelnost. Daleko menšího úspěchu se dosáhlo s jinými třídami fosfonátových předléčiv. V několika případech se uvádí, že arylestery, zejména feny (estery, zvyšují orální biologickou využitelnost. DeLambert a kol., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Popisují se také fenylestery obsahující ester karboxylové kyseliny v poloze ortho k fosfátu. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem. 39: 4109 4115 (1996), O benzyl esterech bylo uveřejněno, že generují mateřskou fosfonovou kyselinu. V některých případech se může za použití substituentů v polohách ortho nebo para urychlit hydrolýza. Benzylová analoga s acylovaným fenolem nebo alkylovaným fenolem mohou generovat ťenolickou sloučeninu prostřednictvím působení enzymů, například esteráz, oxidáz a tak dále, která potom podléhá štěpení benzylické vazby C-0 za vzniku kyseliny fosforečné a chinonmethidového meziproduktu. Příklady této třídy předléčiv jsou popsány v Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 2345 (1992); Brook, a kol. WO 91/19721. Jsou popsána ještě další benzylo40 vá předléčiva obsahující skupinu obsahující karboxylovou esterovou skupinu vázanou k benzylovému methylenu. Glazier a kol. WO 91/19721. O předléčivech obsahujících thioskupinu se uvádí, že jsou vhodná pro intracelulámí doručení fosfonátových předléčiv. Tyto proestery obsahují ethylthioskupinu, ve které je thiolová skupina buď esterifikovaná acylovou skupinou, nebo kombinovaná s jinou thíolovou skupinou za vzniku disulfidu. Deesterifikací nebo redukcí disulfidu vzniká volný thiolový meziprodukt, který se potom štěpí na kyselinu fosforečnou a episulfid Puech a kol., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993); Benzaria, a kol., J. Med. Chem. 39: 4958 (1996). Cyklické fosfonátestery byly také popsány jako předléčiva sloučenin obsahujících fosfor.

Některé fosforamidáty jsou také známé jako předléčiva fosfonátů, ale vykazují špatnou orální biologickou využitelnost. V některých případech byly fosforamidáty velice nestabilní za kyselých podmínek, což se uvádí jako možný důvod jejich špatné orální biologické využitelnosti (J. Med, Chem., 37: 1857-1864 (1994)). Podobné se špatná orální biologická využitelnost uvádí ubisamidátových analog PMEA (J. Med. Chem., 38: 1372-1379 (1995)).

Další PMEA předléčiva sestávají z monogíycinesteramidátu a ťenylesteru (WO 95/07920).

-1 CZ 301401 B6

Ačkoli je popsáno mnoho přístupů k před léčivům derivátů fosforečných kyselin za účelem dosažení vysokého stupně intracelulámího doručení fosforečných kyselin, pouze o několika je známo, že vedou k dobré orální biologické využitelnosti. V některých případech jsou předléčiva nestabil5 ní v prostředí gastrointestinálního traktu (nízké pH, aktivita esterázy). V některých případech jsou předléčiva příliš stabilní a proto se špatně převádějí in vivo na mateřskou sloučeninu.

V Mezinárodních patentových přihláškách WO 98/39344, WO 98/39343, WO 98/39342, a WO 00/14095 se popisují sloučeniny obsahující fosforečné kyseliny a estery, které inhibují i o fruktóza-1,6-bisfosfatázu.

Všechny obsahy dokumentů a odkazy uvedené výše a níže v tomto popise se uvádějí jako odkazy a nelze je povazovat za dosavadní stav techniky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových bisamidátfosfonátů, které jsou účinnými inhibitory FBPázy.

V jednom aspektu mají tyto sloučeniny vynikající orální biologickou využitelnost v porovnání s odpovídajícími fosfonovými kyselinami. V jiném aspektu se předkládaný vynález týká in vitro a in vivo inhibiční aktivity těchto sloučenin vůči FBPáze. V dalším aspektu předkládaný vynález nabízí klinické použití těchto inhibitorů FBPázy jako způsobu léčení nebo prevence onemocnění citlivých na inhibici glukoneogeneze a onemocnění citlivých na snížení hladiny glukózy v krvi.

V dalším aspektu jsou sloučeniny také vhodné při léčení nebo prevenci chorobného nadbytečného ukládání glykogenu a onemocnění, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, včetně atherosklerózy, íschemíckých příhod myokardu a onemocnění, jako jsou metabolické poruchy, jako je hypercholesterolémie, hyperlipidemie, která se vyvolají hyperinzulinemií a hyperglykemíí.

Předkládaný vynález se také týká níže definovaných nových sloučenin obecného vzorce IA, tj. sloučenin obecných vzorců I, X a XI, a způsobů jejich použití. Vynález také zahrnuje běžné

Protože tyto sloučeniny mohou obsahovat asymetrická centra, předkládaný vynález se týká nejen 35 racemických směsí těchto sloučenin, ale také jednotlivých stereoizornérů. Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné a/nebo využitelné soli sloučenin podle vynálezu, včetně kyselých adičních solí. Předkládaný vynález také zahrnuje předléčiva sloučenin podle vynálezu.

Definice

Pokud není uvedeno jinak, používají se v celém rozsahu předkládaného vynálezu termíny defino5 vane dále.

Nomenklatura skupin X, X, X² a X³ používaná u sloučenin I a XI popisuje skupinu vázanou k fosfonátu a končící skupinou vázanou k heteroaromatíckému kruhu. Například, když je X alky lam inoskupina, míní se tím následující struktura:

(heteroaromatický kruh)-NR-alk-P(O) (NR^lsR¹⁶) (NR^,8-(CR^l2R¹³)_n-(C(O)-R¹⁴)

Stejně jsou skupiny A, B, C, D, E, A, B, C, D, E, A², L², E², J², A³, L³, E³ a J³ a další substituenty heteroaromatického kruhu popsány tak, že název končí skupinou vázanou khetero15 aromatickému kruhu. Obecně jsou substituenty pojmenovány tak, že název končí skupinou v místě připojení. Pomlčka před nebo po názvu naznačuje místo připojení. Například „—alkyl“— znamená dvouvaznou alkylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu.

Termín „arylová skupina“ znamená aromatické skupiny, které obsahují 5 až 14 atomů v kruhu a nejméně jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektronový systém a zahrnují karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu a biarylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované. Mezi vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a furan2,5-díylová skupina.

Karbocyklické arylové skupiny jsou skupiny, kde kruhovými atomy aromatického kruhu jsou atomy uhlíku. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické nebo kondenzované sloučeniny, jako jsou popřípadě substituované naftylově skupiny.

Heterocy klícka arylová skupina nebo heteroarylová skupina jsou skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jako kruhové atomy v aromatickém kruhu a zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom selenu. Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, N-alkvlpyrrolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, pyridyl-N35 oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina a podobně, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.

Termín „anelace“ nebo „anelovaný“ znamená vznik další cyklické skupiny na existující arylové nebo heteroarylové skupině. Nově vzniklý kruh může být karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený nebo nenasycený a obsahuje 2 až 9 nových atomů, ze kteiých mohou být 0 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Anelace může obsahovat atomy ze skupiny X jako součást nově vzniklého kruhu. Například výraz „L² a E² společně tvoří anelovanou cyklickou skupinu“ znamená:

3CZ 301401 B6

Termín „biarylová skupina“ znamená arylovou skupinu obsahující více, než jeden aromatický kruh obsahující jak kondenzované kruhové systémy, tak arylové skupiny substituované jinými arylovými skupinami. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituované. Mezi vhodné biarylové skupiny patří naftylová skupina a bifenylová skupina.

Termín „alicyklický“ znamená sloučeniny, ve kterých jsou kombinované vlastnosti alifatických a cyklických sloučenin. Mezi tyto cyklické sloučeniny patří aromatické, cykloalkylové a přemostěné cykloalkylové skupiny, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Cyklická sloučenina zahrnuje heterocykly. Vhodnými alicyklickými skupinami jsou cyklohexenylethylová skupilo na a cyklohexy(ethylová skupina. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituované.

Termín „popřípadě substituovaný“ nebo „substituovaný“ zahrnuje skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší a 1 kýlová skupina, nižší arylová skupina, nižší ary laiky lová skupina, nižší alicyklická skupina, hydroxylová i? skupina, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, perhalogenalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atom halogenu, nižší alkylthioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkyl20 aminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší perhalogenalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. „Substituovaná arylová skupina“ a „substituovaná heteroarylová skupina“ jsou arylová skupina a heteroarylová skupina substituovaná 1 až 2, 1 až 3 nebo l až 4 substituenty. S výhodou jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alky lová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina. Termín „substituovaný“ při popisu skupiny R⁵ nezahrnuje anelaci.

Termín „arylalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Mezi vhodné arylalkylové skupina patří benzylová skupina, pikolylová skupina a podobně a tyto skupiny mohou být popřípadě substituované. Termín arylalky 1-„ znamená dvouvaznou skupinu ‘ aryl-alkylen-. „Heteroarylalkylová skupina“ je alkylenová skupina substituovaná hetero35 arylovou skupinou.

Termín „alkylaryl-,, znamená skupinu -alk-aryl- kde „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší —alkylaryI—,, je skupina definovaná výše, která obsahuje nižší alkylenovou skupinu.

Termín „nižší“ znamená podle předkládaného vynálezu v souvislosti s organickou skupinou nebo sloučeninou to, že tato skupina nebo sloučenina obsahuje až 10, s výhodou až 6 a výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické.

Termíny „arylaminoskupina“ (a) a „arylalkylaminoskupina“ (b) znamenají v tomto pořadí skupi45 nu -NRR', kde (a) R je arylová skupina a R' je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atom vodíku nebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina.

Termín „acylová skupina“ znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina nebo arylová skupina.

Termín „estery karboxylových kyselin nebo karboxyestery“ znamená skupinu -C(O)OR, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované.

-4CZ 301401 B6

Termín „karboxylová skupina“ znamená skupinu -C(O)OH.

Termín „oxoskupina“ znamená skupinu =0 na alkylové skupině.

Termín „aminoskupina“ znamená skupinu -NRR¹, kde R a R¹ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alky lová skupina, ary lová skupina, ary laiky lová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku mohou být popřípadě substituované; a R a R¹ mohou tvořit cyklický kruhový systém.

io Termín „karbonylaminoskupina“ a „-karbonylaminoskupina-, znamenají v tomto poradí skupinu RCONR- a -CONR- kde každá skupina R je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina.

Termín „atom halogenu“ nebo „halogen“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Termín ,,-oxyalky lamino-,, znamená skupinu -O-alk-NR- kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo alkylová skupina.

Termín „-alkylaminoalkytkarboxy-“ znamená skupinu -alk-NR-alk-C(O)-O-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Termín „-alky lam inokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Termín ,,-oxyalkyl-,, znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina.

Termín „-alkylkarboxyalkyl-,, znamená skupinu -alk-C(O}-O-alk- kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylenová skupina.

Termín „alkylová skupina“ znamená nasycenou alifatickou skupinu zahrnující přímé, rozvětvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi vhodné alkylové skupiny patří methylová skupina, isopropylová skupina a cyklopropylová skupina.

Termín „cyklická alkylová skupina“ nebo „cykloalkylové skupina“ znamená alkylovou skupinu, kteráje cyklická a obsahuje 3 až 6 nebo 3 až 10 atomů. Mezi vhodné cyklické skupiny patří norbomylová skupina a cyklopropylová skupina. Tyto skupiny mohou být substituované.

Termín „heterocyklická“ a „heterocyklická alkylová skupina“ znamená cyklické skupiny obsahující 3 až 6 atomů, nebo 3 až 10 atomů, obsahující nejméně jeden heteroatom, s výhodou 1 až

3 heteroatomy. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Heterocyklické skupiny mohou být vázány prostřednictvím atomu dusíku nebo prostřednictvím kruhových atomů uhlíku. Mezi vhodné heterocyklické skupiny patří pyrrolidinylová skupina, morfolinoskupina, morfolinoethylová skupina a pyridylové skupina. Tyto skupiny mohou být substituované.

Termín „fosfonoskupina“ znamená skupinu -PO₃R₃, kde R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

Termín „sulfonylová skupina“ znamená skupinu -SO₃R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

Termín „alkenylová skupina“ znamená nenasycenou skupinu, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a zahrnuje přímé, rozvětvené nebo cyklické skupiny. Alkenylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi vhodné alkenylové skupiny patří allylová skupi55 na. „1-alkenylová skupina“ znamená alkenylovou skupinu, kde se dvojná vazba vyskytuje mezi

-5CZ 301401 B6 prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je 1-alkenylová skupina vázána k jiné skupině, například je to substituent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k prvnímu uhlíku.

Termín „alkynylová skupina¹¹ znamená nenasycenou skupinu, která obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny. Alkynylové skupiny mohou být popřípadě substituované. Vhodnou alkynylovou skupinou je ethinylová skupina. „1alkynylová skupina“ znamená alkynylovou skupinu, kde se trojná vazba vyskytuje mezi prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je 1-alkynylová skupina vázána k jiné skupině, například je to substituent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k prvnímu uhlíku.

io

Termín „alkylenová skupina“ znamená dvouvaznou přímou, rozvětvenou nebo cyklickou nasycenou alifatickou skupinu.

Termín ,,-cykloalkylen-COOR³“ znamená dvouvaznou cyklickou alkylovou skupinu nebo i? heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 atomů v kruhu, s 0 až I heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Cyklická alkylová skupina nebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR³.

Termín „acyloxy skupina“ znamená esterovou skupinu -O-C(0)R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina.

Termín „aminoalkyl-,, znamená skupinu NR₃-alk- kde „alk“ je alkylenová skupina a R je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

Termín ,. alkyl(hydroxy)-,, znamená skupinu OH mimo alkylovou skupinu. Pokud je takto definovaná skupina X, -OH je v poloze a vzhledem k atomu fosforu.

3o Termín „alkylaminoalkyl-,, znamená skupinu alkyl-NR-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. „Nižší alkylaminoalkyl-, znamená skupinu, kde každá alkylenová skupina je nižší alkylenová skupina.

Termín „arylaminoalkyl-,, znamená skupinu -aryl-NR-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina a Rje atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V „nižší arylaminoalkyl-,,, je alkylenovou skupinou nižší alkylenová skupina.

Termín „alkylaminoarylová skupina“ znamená skupinu alkyl-NR-aryl- kde „aryl“ je dvouvazná skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

V „nižší alkylaminoarylové skupině“ je alkylenovou skupinou nižší alkylová skupina.

Termín „alkyloxyarylová skupina“ znamená arylovou skupinu substituovanou alkyloxyskupinou. V „nižší alkyloxyarylové skupině“ je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.

Termín „aryloxyalkýlová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou.

Termín „arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená skupinou aryl-alk-O-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená takovou skupinu, kde alkylenová skupiny jsou nižší alkylenové skupiny.

Termín „-alkoxyskupina-,, nebo ,,-alkyloxyskupina-, znamená skupinu -alk-Ο-, kde „alk“ je alkylenová skupina. Termín „alkoxy-,, znamená skupinu alkyl-O-.

-6CZ 301401 B6

Termín „-alkoxyalkyl-, nebo ,,-alkyloxyaIkyl-, znamená skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylenových skupin. Ve skupině „nižší -alkoxyalkyl-, „ je každá alkylenová skupina nižší alkylenová skupina.

Termíny „alkylthio—„ a „-alkylthio-„ znamenají skupiny alkyl-S a -alk-S-, v tomto pořadí, kde „alk“ je alkylenová skupina.

Termín „-alkylhioalkyI-“ znamená skupinu -alk-S-alk- kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylenových skupin. Ve skupině „nižší - alky Ithioalky 1-„ je každá alkylenová skupina io nižší alkylenová skupina.

Termín „alkoxy karbony loxy-„ znamená skupinu alkyl-O-C(0)-0-.

Termín „aryloxykarbonyloxy-,, znamená skupinu aryl-O-C(0)-O-.

Termín „alky lth iokar bony loxy-„ znamená skupinu alky!-S-C(0)-O-.

Termín ,,-aíkoxy karbony lamino-,, znamená skupinu -alk-O-C(O)-NR¹-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a aryl20 alkylová skupina.

Termín ,,-alkylaminokarbonylamino-,, znamená skupinu -alk-NR¹-C(O)~NR¹-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R¹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

Termíny „amidoskupina“ nebo „karboxyamidoskupina“ znamenají skupinu NRr-C(O)- a RC(O)-NR‘- kde R a R’ jsou atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Termíny nezahrnují močovinu, -NRC(O)-NR-.

Termíny „karboxamidoalkylarylová skupina“ a „karboxamidoarylová skupina“ znamenají skupinu aryl-alk-NR*-C(O)-, a -NR*-C(O)-alk-, v tomto pořadí, kde „aryl“ je arylová skupina a „alk“ je alkylenová skupina, R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.

Termín „alkylkarboxamido-,, nebo „-alkyIkarbonylamino-,, znamenají skupinu -alk-C(O)N(R)-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Termín „-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Termín „aminokarboxamídoalkyl-,, znamená skupinu -NR₂-C(O)-N(R}~alk-, kde R je alkylová skupina nebo atom vodíku a „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší aminokarboxamídoalkyl-,, znamená takové skupiny, kde „alk“ je nižší alkylenová skupina.

Termín „thiokarbonátová skupina“ znamená skupinu -O-C(S)-O- buď v řetězci, nebo v cyklické skupině.

Termín „hydroxyalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jednou hydroxylovou skupinou.

Termín „halogenalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním atomem halogenu vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom jodu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru. Termín „kyanoskupina“ znamená skupinu -ON.

-7CZ 301401 B6

Termín „nitroskupina“ znamená skupinu -NOi.

Termín „acylalkylová skupina“ znamená skupinu alkyl-C(O)-alk- kde „alk“ je alkylenová skupina.

Termín „heteroarylalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou.

Termín 1,1—dihalogenalkyl—„ znamená skupinu X, kde poloha 1 a tedy atomy halogenu jsou ίο a k atomu fosforu.

Termín „perhalogeno“ znamená skupiny, kde každá vazba C~H v alifatické nebo aromatické skupině je nahrazena vazbou C-halogen. Mezi vhodné perhalogenoskupiny patří skupina -CF3 a skupina CFCE.

Termín „guanidinoskupina“ znamená skupinu -NR-C(NR)_NR2 a také skupinu -N-C(NR2)2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku jsou popřípadě substituované.

Termín „bidentátní“ znamená alkylovou skupinu, která je vázaná svými konci ke stejnému atomu za vzniku cyklické skupiny. Například propylenamin obsahuje bidentátní propylenovou skupinu.

Termín ..přírodní aminokyselina“ znamená alfa aminokyseliny obsahující nejméně jeden atom vodíku na alfa atomu uhlíku a pokud je alfa uhlík chirální, má absolutní konfiguraci S.

Termín „amidinoskupina“ znamená skupinu -C(NR)-NR₂, kde každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku jsou popřípadě substituované.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje soli sloučenin vzorce IA a jejích předléčiv odvozených od kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a organické nebo anorganické kyseliny nebo báze. Mezi vhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodtko35 vá, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina maleinová.

Termín „předléčivo“ znamená podle předkládaného vynálezu jakoukoli sloučeninu, která po podávání do biologického systému generuje „léčebnou“ látku (biologicky aktivní sloučeninu) jako výsledek spontánní chemické reakce (reakcí) enzymově katalyzované chemické reakce (reakcí), a/nebo metabolické chemické reakce (reakcí). Standardní předléčiva vznikají za použití skupin vázaných k funkčním skupinám, například k hydroxy lové skupině, thiolové skupině, karboxy lové skupině nebo skupině R₂N- asociovaným s inhibitorem FBPázy a štěpí se in vivo. Mezi standardní předléčiva patří estery karboxylátu, kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a také estery hydroxylu, thiolu a aminů, kde vázanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbony lová skupina, fosfát nebo sulfát, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Uvedené skupiny slouží pouze jako ilustrativní příklady a v žádném ohledu nejsou vyčerpávajícím přehledem. Tato předléčiva sloučenin vzorce I, X a XI jsou součástí předkládaného vynálezu. Předléčiva musí podléhat určité formě chemické transformace za vzniku sloučeniny, která je biologicky aktivní neboje prekurzorem biologicky aktivní sloučeniny. V některých případech je předléčivo biologicky aktivní, obvykle méně, než léčivo samotné a slouží pro zlepšení účinnosti nebo bezpečnosti prostřednictvím zlepšené orální biologické využitelnosti, farmakodynamický poločas rozpadu, atak dále,

-8CZ 301401 B6

Fosforamidátové deriváty se zkoumají jako fosfátová předléčiva (například McGuigan a kol.,

J. Med. Chem., 1999, 42: 393 a odkazy zde citované) a fosfonátová předléčiva (Bischofberger, a kol., US 5 798 340 a odkazy zde uvedené), jak je uvedeno ve vzorcích G a H.

R'

(G) (H)

Cyklické fosforamidáty se také studují jako fosfonátová předléčiva, protože se předpokládá, že budou stabilnější v porovnání s necyklickými fosforamidáty (například Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 37:1857).

Dalšími typy nukleotidových předléčiv jsou kombinace S-acyl-2-thioethylesteru a fosfororamiio dátu (Egron a kol., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981) vzorce J,

Termín „zlepšující“ znamená zvyšující nebo zlepšující určitou vlastnost.

Termín „zvýšená orální biologická využitelnost“ znamená vzrůst absorpce dávky mateřského is léčiva nebo předléčiva z gastrointestinálního traktu o nejméně 50% (nikoli podle vynálezu).

V jednom aspektu je zvýšení nejméně o 100 %. Měření orální biologické využitelnosti obvykle znamená měření předléčiva, léčiva nebo metabolitů léčiva v krvi, tkáni nebo moči po orálním podání, v porovnání s měřením po systémovém podání.

Termín „mateřské léčivo“ znamená jakoukoli sloučeninu, která poskytuje stejnou biologicky aktivní sloučeninu. Formou mateřského léčiva je M-P(O) (OH)₂ a standardní předléčiva, jako jsou estery.

Termín „metabolit léčiva“ znamená jakoukoli sloučeninu produkovanou in vivo nebo in vitro z mateřského léčiva, která může obsahovat biologicky aktivní léčivo.

Termín „farmakodynamický poločas rozpadu“ znamená čas po podávání léčiva nebo předléčiva, za který se pozoruje úbytek jedné poloviny měřené farmako logické odezvy. Farmakodynamický poločas rozpadu se zlepší, když se poločas rozpadu zvýší s výhodou o nejméně 50 %.

Termín „biologicky aktivní léčivo nebo Činidlo“ znamená chemický objekt, který poskytuje biologický účinek. Aktivní léčiva nebo činidla tedy zahrnují sloučeniny, které jsou jako M-P(O)(OH)₂ biologicky aktivní.

Termín „inhibitor fruktóza~l,ó-bisfosfatázy“ znamená chemické jednotky M-PO₃H₂, které mají IC50 rovno nebo nižší, než 50 pMm u humánní jatemé FBPázy.

-9CZ 301401 B6

Termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství, které má jakýkoli výhodný účinek při léčení onemocnění nebo stavu.

Sloučeniny

Vhodné alkylové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné ary love skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné ary laiky love skupiny zahrnují skupiny, které obsahují 2 až 21 atomů uhlíku. Vhodné acyloxyskupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné alky lenové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů io uhlíku. Vhodné alicyklické skupiny zahrnují skupiny obsahující 3 až 20 atomů uhlíku. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, s výhodou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a atom síry. Vhodné heteroalicyklické skupiny zahrnují skupiny obsahující 2 až 20 atomů uhlíku a 1 až 5 heteroatomů, s výhodou nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří i? atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a atom síry.

Jeden aspekt podle předkládaného vynálezu se týká bisamidátfosfonátových sloučenin obecného vzorce IA »18

O R

Μ—P—N—(CR^,2R'³)_n—C(O)—R NR^,SR^W (IA) , kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na Μ-ΡΟ₂Η₂, což je inhibitor fruktóza-l,6-bisfosfatázy, a M je i) R⁵-X-;

kde R^s je:

D kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, přičemž skupina G sousedící s vazbou s X je vybraná z atomu uhlíku nebo atomu dusíku, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G'jsou atom dusíku;

A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴?. skupiny -CO2R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R'\ skupiny -SO2R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina

- 10CZ 301401 B6

-CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny

-NHC(S)NR⁴?, skupiny -NHAc a nic;

každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substitu5 ováné nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituoio váné nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny-C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO2R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NO₂ a nic;

E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylo20 vé skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezá25 visle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina -NO?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi skupinou R³ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbony lovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO3R¹ nebo -POsR^; ii)

- 11 CZ 301401 B6 kde:

G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴?, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, per halogenalkoxylové skupiny s az 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

ío L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR'¹, skupiny -SO2R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, aIkyloxyalkýlové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O-alkylen saž 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO2R\ skupiny

-SO₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo aiylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupi2ϋ ny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²2- skupina -CF₂-, skupiny -CR²2-<> , skupiny -CR²t-S- skupina -C(O)-O-, skupina ~C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH₂25 C(O)—O— a skupiny ~CR²2-NR²⁰-, a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²2; nebo ίϋ) kde:

A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina ~NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR/, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny

-SO₂R\ guanidtnová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO₂R\ skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 az 5 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady

A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny saž 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -C(O)R^1], skupina CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku,

- 12CZ 301401 Bó hydroxyalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylio (hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- saž atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1dihalogenalkyl-, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl-, tj. alkylen-O15 atkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy-, tj. alkylen~O, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthioalky 1-, tj. alkyl en-S-alky len, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána zalkylenových skupin saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonyl-, tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylkarbony 1amino-, tj. alkylen-O-C(0)-NR^l, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina saž 20 atomy uhlíku a R je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaryl- tj. alkylenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonyl- tj. alkyl-O30 C(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxy karbony lamino-, tj. alkylen-O-C(O)-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alky lam i nokarbony lamino-, tj. alkylen-NR¹-C(O)-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou

-COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO^R^;

Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryloxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)2R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)-R^lf, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²2 a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

n je celé číslo od 1 do 3;

- 13CZ 301401 B6

R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, ary lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku;

R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

každá skupina R¹² a R¹³ je;

i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR^t7, skupiny -N(R^I7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

R^lí je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

3o R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny --(CR¹²R^l3)_n’^jC(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

každá skupina R¹⁷ je;

i) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny $ až 10 atomy uhlíku;

ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž

5ϋ 10 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

-14CZ 301401 B6 každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arytové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší ary laiky lové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR²; ajejich farmaceuticky přijatelných solí;

ío přičemž substituované skupiny obsahují jeden až čtyři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku; alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku substituované arytovými skupinami s až 10 atomy uhlíku; nižší alicyklické skupiny saž 10 atomy uhlíku; hydroxylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; nižší aryloxylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; perhalogeni5 alkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku; aralkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybranými z atomů dusíku, kyslíku, fosforu a síry; heterocyklické alkylové skupiny s až 10 atomy, kde 1 až 3 z těchto atomů jsou nezávisle vybrány z atomů kyslíku, síry nebo dusíku; heteroaryloxylové skupiny s 5 až 14 atomy, kde 1 až 4 z těchto atomů jsou nezávisle vybrány z atomů kyslíku, síry, dusíku nebo selenu; heteroarylalkylové skupiny, což jsou alkylenové skupiny s až 20 atomy substituované heteroarylovou skupinou s až 20 atomy uhlíku a až 4 heteroatomy nezávisle vybranými z atomů dusíku, fosforu, kyslíku a síry; heteroaral koxy lové skupiny; azidoskupiny, amínoskupiny, guanid i nové skupiny; amid i nové skupiny; atomy halogenu; nižší alkylthioskupiny s až 10 atomy uhlíku; oxoskupiny; skupiny alkyl-C(O)-alkylen-, kde alkylové a alkylenové skupiny mohou obsa25 hovat až 20 atomů uhlíku; karboxyesterové skupiny -C(O)OR, kde R je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina až 20 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; karboxyiové skupiny; -karboxamidoskupiny NR₂-C(O)- a RC(O)-NR¹-, kde R a R¹ mohou být atom vodíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku; nitroskupiny; acyloxylové skupiny -OC(O)R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alkenylová skupina; aminoalkylová skupina NR^-alkylen, kde alkylenové skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; alkylaminoarylové skupiny alkyl-NR-aryl- kde arylová skupina je dvojvazná skupina s až 20 atomy uhlíku, alkylová skupina je skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; alkylarylové skupiny alkylen-aryl, kde uvedená alkylenové skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a uvedená arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; alkyIaminoalkylová skupina, tj. skupina alkyl-NR-alkylen, kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, a alkylenové skupina je skupina s až 20 atomy uhlíku; alkoxyarylové skupiny -alkylen-O-aryl, kde alky lenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; arylaminoskupiny -NRR', kde R je arylová skupina s až 20 atomy uhlíku a R' je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku; arylalkylaminoskupiny -NRR', kde R je arylalkylová skupina se

2 až 21 atomy uhlíku a R' je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku; fosfonoskupiny, tj. skupiny -PO3R2, kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; sulfonylové skupiny; -karboxamido50 alkylarylové skupiny, tj. skupiny aryl-alkylen-NRj-QO)- nebo aryl-NR¹-C(O)-alkylen- kde arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, alkylenová skupina obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; -karboxamidoarylové skupiny, tj. skupiny aryl-NR’-C(O)-alkylen-, kde arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, alkylenová skupina obsahuje až 20 atomy uhlíku, R¹ je atom vodí-15CZ 301401 B6 ku, alkylová skupina saž 20 atomy uhlíku, arylová skupina saž 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklieká skupina se 3 až 20 atomy uhlíku;

? hydroxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované jednou hydroxylovou skupinou; halogenalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované jedním atomem halogenu vybraným z atomů jodu, chloru, bromu nebo fluoru; skupiny alky lam i noalkyl karboxy-, tj. skupiny -a Ikylen-NR-alkylen-C (O)-O-, kde alky lenové skupiny obsahují až 20atomů uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina saž 10atomy io uhlíku; skupiny aminokarboxamidoalkyl-, tj. skupiny NR2-C(O)-N(R)-alkylen-, kde R je alkylová skupina saž 20 atomy uhlíku nebo atom vodíku a alkylenová skupina obsahuje až 20atomů uhlíku; kyanoskupíny; nižší alkoxyalkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; nižší perhalogenalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; a ary laiky loxyalkylové skupiny aryl-alkylen-Oalkylen-, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku a arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku.

Takové sloučeniny se převedou na M-PO₂H₂ včetně sloučenin, které mají ÍC50 na izolovaném humánním jatemém enzymu FBPáze nižší než 10 μΜ. Alternativně je (C₅o nižší nebo rovno 1 μΜ. Tyto sloučeniny mohou také vázat AMP vazebné místo FBPázy.

V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu sloučeniny vzorce IA mají IC₅₀ < 50 μΜ při produkci glukózy na izolovaných hepatocytech krys.

V jednom aspektu mohou být sloučeniny vzorce IA vybrány ze sloučenin, kde M je vázaná k

nebo

kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochemii S.

V thiazolech, pokud A je skupina -NH₂, X je furan-2,5-diylová skupina, B je skupina ^(CH^CH-t; nebo pokud A je skupina NH₂, D je furan-2,5-diylová skupina, B'' je skupina -CH₂-CH(CH₃)₂, potom M může být vázaná k

NH*

CH₃

C-COOEt

CK₃ nebo

- 16CZ 301401 B6 io

NH·

CH₃

C*-COOEt

H kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochemii S.

V jednom aspektu mohou být sloučeniny podle vynálezu vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

O R^1S

P-N-(CR¹²R¹\-¢(0)-R¹⁴

ŇR’⁵R¹⁶ _(n)

O O R”

R^s-C-NH-CH2-P-N-(CR^,2R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ nr”r¹’

O O (ji

R^s-C-O-CH2“P^_N“(CR^,2R^ia)_n—C(O)-R¹⁴ !ir^1!r¹’ ,18 (ΙΠ) (IV)

V jednom aspektu může být bisfosforamidátová část sloučenin podle předkládaného vynálezu

O R^1e R¹² O

-5-N-_c-_c-_r14

NR^,bR¹⁸ R¹³ vybraná ze skupiny, kterou tvoří

O

CH,

j		Í
□-	-NH-	c—COOR17

ch₃

- 17CZ 301401 B6 o ch₃

j—	-NH—	—C*-COOR17
		1 Λ

H kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, ί-propylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina a neopentylová skupina. V jiném aspektu má C* stereochemii S.

Alternativně může být R¹⁰ skupina -(CR^l2R^l3)_nC(O)~R¹⁴·

V jednom aspektu se mohou uplatnit následující podmínky:

a) pokud X³ je alkylová skupina nebo alkenová skupina, potom A³ je skupina -N(R⁸)₂;

IQ

b) X³ není alkylaminová skupina a alkylaminoalkylová skupina substituované estery fosfonové kyseliny a fosfonovými kyselinami; a

c) A³, L³, E³, J³, a Y³ mohou dohromady tvořit pouze 0 až 2 cyklické skupiny.

V následující tabulce přihlašovatel uvažuje jakékoli kombinace následujících Markushových skupin, které jsou popsané výše prostřednictvím různých proměnných.

Tabulka A

Tabulka Markushových skupin proměnných

	Markuahova skupina λ	Markuahova skupina S	Markuaheva skupina C	Markuakova skupina D
RJ	RJ a Ή	~H, nižái alkyl> nižší aryl, nižší alicyklus a nižší atylalkyl	-H, Ci^alkyl, C2^alicyklus, CV6aryl, a Cs-7arylalkyl, kde jmenovaný alicyklus, aryl, arylalkyl může být popřípadě substituovaný 1-2 heteroatomy
R3	alkyl, aryl, alicyklus a arylalkyl	nižší alkyl, nižší aryl/ nižší alicyklus a nižší arylalkyl	Cj-<alkyl, C2-7alicyklus, C4-6aryl a Cs^arylalkyl, kde jmenovaný alicyklus, aryl, arylalkyl může být popřípadě substituovaný 1-2 heteroatomy
R4	-H a Ci-«alkyl nebo 7^ a R4 jsou vázány 4 až 5 atomy za vzniku cyklické skupiny	-H a Ci-ialkyl

- 18CZ 301401 B6

	Markushove skupina A	Markushova skupina B	Msrkuskora skupina C	Markuahova akvpln» D
R*	pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiažolyl, isothia2olyl, 1,2,4thiadíazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 1.2.3- oxadiazolyl, 1,2,4 oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4oxadiazolyl, 1.2.4- thíadiazolyl, 1,3,4thiadiazolyl, pyridiny!, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1.3.5- triazinyl, 1,2,4-triazinyl, a 1,3selenazolyl, kdy všechny tyto skupiny mohou obsahovat nejméně jeden substituent	pyrrolyl, imidazolyl, isothiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, pyrazolyl, isůxazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, 1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, 1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,4thiadiaiůlyl, 1.3.4- thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5triazinyl, 1,2,4triazinyl, a 1,3selenazolyl, kdy všechny tyto skupiny mohou obsahovat nejméně jeden substituent	Y'X ‘XÓ XX D W D-
		thiazolyl, oxazolyl a selenazolyl	W D
RT	-H, nižší alkyl, nižší alicyklus, nižší arylalkyl, nižší aryl a C[O)R10	-H, C(O)R10, Ci-«alkyl, Cj-t alicyklus, C4.saryl a Cj-iarylalkyl, kde jmenovaný alicyklus, aryl, arylalkyl může být popřípadě substituovaný 1 až 2 hatě roa torny

- 19CZ 301401 B6

	MarJtujhova skupina A	Markuaheva skupin* 8	Markvsbova skupin» C	NsrkushovA skupina D
R*	-H, nižší alkyl, nižší alicyklus, nižší arylalkyl, nižší aryl a C(O)R10; nebo	H, C(O)R10, Ci-4alkyl, Cz-vilicyk“ lus, C4.«aryl, a Ci.iarylalkyl, kde jmenovaný alicyklus, aryl, aryialkyl může být popřípadě substituovaný 1 až 2 heteroatomy; nebo
R* a R* společně tvoří bidentátní alkyl	Rfl a R0 společně tvoří bidentátní alkyl
Rs	-H, nižší alkyl, nižší aryialkyl, nižší alicyklus; nebo	-H, Cl,alkyl, Cs-7arylalkyl a Cj-Talicyklus, kde jmenovaný alicyklus a arylalkyl může být popřípadě substituovaný 1 až 2 heteroatomy; nebo
íú a Rs společně tvoří cyklický alkyl	R3 a R9 společně tvoří cyklický alkyl
Rló	-H, NHj, nižší alkyl, nižší aryl, a nižší perhalogenalky 1	•H, -NH?, Ct^alkyl, C4 {,aryl a Ci-4perhalogenalkyl, kde jme“ novaný aryl může být popřípadě substituovaný 1-2, heteroatomy
Rh	nižší alkyl a nižší aryl	-nrS, -cr\ Ci-^alkyl a C<-caryl, kde jmenovaný aryl může být popřípadě substituovaný 1-2 heteroatomy
R12	-H, nižší alkyl, nižší perhalogenalkyl, nižší aryialkyl, nižší aryl, popřípadě substituovaný -OR19, -NRJ*j, SR19, -C(OJNRJR3, halogenem, -COjR2, 3indolylem, 4imidazolylem nebo guanidinylem; nebo	-H, Cisalkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylthioalkyl, fenyl a benzyl nebo	-H, Ci-4alkyl, fenyl, a benzyl; nebo	-H, nižší alkyl, nižší perhalogenalkyl, a nižší aryl, popřípadě substituovaný -OR19, -SR19, -C (0>-NR2Rj, halogenem, -COiR2, 3indolylem, 4-imídazolylem nebo guanidinylem; nebo	-H, Ci-4alkyl, -ch2-oC(CH3)j, fenyl a benzyl nebo	-H a methyl
methyl
H

-20CZ 301401 B6

	Xaxkuahova skupina λ	Harkushova skupina fl	Markushova skupina C	ttarJmghova D	' skupin*
	Rí2 a R13 jsou	R12 a R13 jsou do-	Rn a Rn jsou dohromady	R12 a Rb	R12 a Rn
	dohromady vá-	hromady vázány 2	vázány 2 až	5 atomy	jsou do-	jsou do-
	zány 2 až 5	až 5 atomy uhlíku	uhlíku za vzniku cyklo-	hromady	hromady
	atomy uhlíku	za vzniku cyklů-	alkylu		vázány 2	vázány 4
	za vzniku cyk-	alkylu			nebo 4	atomy uh-
	loalkylu				atomy uh-	líku za
					líku za	vzniku
					vzniku	cyklo-
					cyklopropylu nebo cyklopentyl u	pentylu
r“	-H, nižáí al-	-H, Ci-6alkyl,	-H, Ci^al-	-H, nižší	-H,	-H,
	kyl, nižší	nižší alkoxy-	kyl, fenyl,	alkyl, niž-	Ci-«alkyl,	methyl,
	perhalogen-	alkyl, nižší	a benzyl	ší perhalo-	-CHi-O-	i-propyl
	alkyl, nižší	alkylthioalkyl,	nebo	genalkyl, a	C(CHs)3,	a benzyl
	arylalkyl,	fenyl a benzyl		nižší aryl,	fenyl a
	niŽŠi aryl,	nebo		popřípadě	benzyl
	popřípadě			substitu-	nebo
	substituovaný			ovaný -OR19,
	-OR1’, -NR1’;,			-NR19í,
	-SR19, -C(O)-			-SR19,
	NR2R3, ha loge-			-C (0}-NR2R3,
	není/ 'COiR f 3			halogenem,
	indolylem, 4-			-COiR2, 3-
	imidarolylem			indolylem,
	nebo			4-
	guanidinylem;			imidazolyle
	nebo			m nebo guanidinyle m; nebo		Ru a R3
	RtJ a Rn jsou	lda a R13 jsou	R12 a R1^ jsou dohromady	R12 a R13
	dohromady	dohromady vázány	vázány 2 až	5 atomy	jsou do-	jsou do-
	vázány 2 al 5	2 až 5 atomy	uhlíku za vzniku	hromady	hromady
	atomy uhlíku	uhlíku za vzniku	cykloalkylu		vázány 2	vázány 4
	za vzniku	cykloalkylu			nebo 4	atomy
	cykloalkylu				atomy uh-	uhlíku za
					líku za	viníku
					vzniku	cyklo-
					cyklopropylu nebo cyklopent ylu	pentylu
r	-OR’7, -SR17 a -NR2OR;3	-OR17
r“	-H, nižší	-H a Ci-fialkyl	-H a Ci-alkyl	-H, methyl, ethyl a
	alkyl, nižší aryl a nižší arylalkyl nebo R11 a R16 jsou	nebo			propyl
	RTs a R16 jsou	-NR15R16 je cyklický amin	-NRlsRlť je morfo-
	vázány 2 až 6	vá2ány 2 až 6			linyl a pyrroli-
	atomy popřípa-	atomy popřípadě			dinyl
	dě zahrnují-	zahrnujícími 1
	cími 1 hetero-	heteroatom vy-
	atom vybraný z 0, N a S	braný z 0, N a S
R16	-H, nižší	-H a Ci-ealkyl	-H a Ci-jalkyl	- (CR12R13) n-C (0) -R14
	alkyl, nižší aryl a nižší arylalkyl nebo	nebo

-21 CZ 301401 B6

	HurJtusůova sJeUpXna A	Xarkushova skupina a	Markushova akupine C	Aíarkuahova skupina D
	R15 3 R14 jsou vázány 2 až 6 atomy popřipadá zahrnujícími 1 heteroatom vybraný z 0, N a S	r*s a RK jsou vázány 2 až 6 atomy popřípadě zahrnujícími 1 heteroatom vybraný z 0, N a S	-NR1SRH je cyklický amin -H, Cx-«alkyl a (CRi:R13)„-C(O)-R14 nebo R15 a R*e jsou vázány 2 až 6 atomy popřípadě zahrnujícími 1 heteroatom vybraný z 0, N a S	-nri5R16 je morfolinyl a pyrrolídinyl
RU	Ci-?alkyl, fenyl, indoly!., oesimol a benzyl, kde jmenovaný fenyl, indolyl, sesimol a beníyl může být popřípadě substituovaný 1-3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří -OiR2, -OR1, atom halogenu, -NHC{O)R3 a nižší alkyl	methyl, ethyl, isopropyl, npropyl, t-butyl, isobutyl, r.eopentyl, cyklopentyl a nesubstituovaný benzyl	methyl, ethyl, ísopropyl, n-propyl, t-butyl, cyklopentyl, neopentyl, fenyl a benzyl	ethyl, n-propyl, ípropyl a neopentyl
ethyl, i-propyl, npropyl, n-butyl a neopentyl
ethyl
R;i	-H, Ci-ealkyl a benzyl	-H a Cwalkyl	-H a methyl	-a
Rn	-H, -COR3, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl	-H, -COR*, CÍMal- kyl, Cí-saryl, C2.ialicyklus a Cs-iarylalkyl
R2Q	-H, -COR2, a nižší alkyl	H, -COR*, a Ci. 4alkyl
A	-H, -NR%, -CONR’j, -COíR3, halogen, C-^alkyl, C2.salkenyl, Cj-ealkynyl, Cwperhalogenalkyl, C^6halogenalkyl, aryl, -CHíQH, CHzNRS, CH:CN, -CN, -CÍS)NH2, ~ORZ, -£R!, -Nj, -NHC<S)NR\, -NHAc, a nula
B	-H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, allcyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -CtOJR11, -C(Q}SR3, SOsRn, -S(O)R3, -CN, -NR’2, -OR3, -SR3, perhalogenalkyl, halogen, a nula, kdy všechny, kromě -H, -CN, perhalogenalkylu a halogenu jsou popřípadě substituované

	Jfeťkuahova skupin* Λ	Markuahova skupin» S	fí»rkusbov» skupin» C	Murimsbov» skupin» D
D	-H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -C(O}Rn, -C(O)SRS, SOjR11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, perhalogenalkyl, halogen, a nula, kdy všechny, kromě -H, -CN, perhalogenalkylu a halogenu jsou popřípadě substituované
E	-H, Ci-<alkyl, C2-6alkenyl, c2-«alkynyl, aryl, C-j-salicyklus, alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONRS, -CN, -NR%, -OR3, -SR3, Cwperhalogenalkyl, halogen a nula, kdy všechny, kromě -H, -CN, perhalogenalkylu a halogenu jsou popřípadě substituované
x	-heteroaryl-, -alkylkarbonyl -amíno, -alkyl-aminokarbonyl- a -alkoxykarbonyl-	-heteroaryl-, alkylaminakarbonyl- a -alkoxykarbonyl-, kdy všechny jsou popřípadě substituované	methylenoxykarbonyl a furan-2,5-diyl	furan-2,5-diyl
-heteroaryl-, -alkoxyalkylaIkylkarbony1amino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxyalkyl a alkoxykarbonyl-	-heteroaryl- a -a Ikoxykarbony!-	methylenoxykarbonyl
G'	C a N
A' '	-H, -NR*2, -CO- nr\ -co2r\ halogen, Ci-^alkyl, c2-5alkenyl, Ci-ialkynyl, Ci-sperhalogen- alkyl, Ci-sha- logenalkyl, aryl, -CHzOH, -CHiNR4j, -CH2CN, -CN, -CÍS)NH2, -or2, -SR2, -N3, -NHCÍSÍNRS a -NHAc	-NHa, -CONHs, halogen, -CHa» -CFj, -CHihalogen, —CN, —OCH3, -SCHj a -H	-H, -N«2, -Cl, -Br a -CH3	-NHj

-23CZ 301401 B6

	Markuahovs skupin» Λ	Markuahova skupin» 3	MsrJtusAova skupina C	M»rkvsbov» skupin» D
Β' '	-H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -CíO)Ru, -C(O)SR3, -so2r;i, -SÍOJR3, -CN, -NR9i, -OR3, -sr3, perhalogenalkyl, a halogen, kdy všechny kromě -H, -CN, perhalogenalkylu a halogenu jsou popřípadě substituované	-H, -C(O)Ra, -C(0)SR3, alkyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, halogen, -CN, -SR3, OR3, a -NR*;	-H, -C<O)OR3, -CÍ0JSR3, Ci-6alkyl, alicyklus, aryl, heteroaryl a -SRJ	-C(CHi)2CH3
-SMe
-S(CH2Í2CH3, -CHjCH(CH3)2, -COOEt, -SMe, -CH(CH3Í2	-CH(CHj)2
-CHs-CH (CH3) i
cyklopropyl a n-propyl	-COOEt
D' '	-H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -C (0) Ru, -C (0) SR3, -SOiR11, -SíOIR3, -CN, -NR*j, -OR3, -SR3, perhalogenalkyl a halogen, kdy všechny kromě -H, -CN, perha- logenalkylu a halogenu jsou popřípadě substituované	-H, -CÍOÍR11, -C(O)SR3, alkyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, halogen, -NR92 a -ER3	-H, -C(O)OR3, nižší alkyl, alicyklus a halogen	-H

-24CZ 301401 B6

	lUxkushtyv» skupina A	Markushov» skupin» B	MarJbuobove skupina C	tUxkuekov» skupin» D
	-H, Cj-ealkyl, Cj-íalkenyl, Cj^alkynyl, aryl, cyklua, alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CO- NR4a, -CN, -nrS, -or3, -SR3, Ci-gperalogenalkyla halogen, kdy všechny, kromě -H, -CN, perhalogenalky lu a halogenu jsou popřípadě substituované	-H, Cwalkyí, nižší alicyklus, halogen, -CN, -C(O)OR3, -SR3, a -CONR%	-H, Ci-6alkyl, nižší alicyklus, halogen, -CN, -C(O) OR3, -SR3, a -COUR4!	-H
H, -Br a -Cl
G	-s-
V“	-H, -NR\, -CN, -NHAc, halogen, ~OR3, perhalogenalkyl, -cto)' NR\, Ci-salkyl, Cz-«alkenyl, Cj-ealkynyl	-H, -Nr\, halogen, a Ci-jalkyl	-NHj, -H, halogen a Ci-salkyl	-H, -NHj, Cl, -Br a CHj	-NHj
E2	-H, -NR%, -NOj, -NHAc, -S-ChN, -CN, halogen, -OR3, hydroxy1, nižší alkoxymethylen, -alkyl (OH) , aryl, alkyloxykarbonyl, -CO(OH), -SR5, -ΞΗ, nižší perhalogenalkyl, heteroaryl, nižší alicyklus a Cisalkyl, nebo L2 a E2 ---- společně tvoří anelovanou cyklickou skupinu	-H, -NRV -S-C=N, -CO(OH), halogen, nižší alkoxy, nižší alkylthio, hydroxyl, nižší alkyl(hydroxy), nižší alkoxymethylen, nižší aryl, nižší heteroaryl a Ci-salkyl nebo ΐϊ a EJ společně tvoři anelovanou cyklickou skupinu	-H, -NR\, -S-C-N, -CN, -CO(OH) , nižší alkoxy, nižší alkylthio, Ci-salkyl, nižáíalkyl(hydroxy), nižší aryl a halogen nebo I? a E^ spole anelovanou c; skupinu obsal 4 atomy	-H, -SCN, halogen, CN, Cwalkyl, Ci-6alkoxy nebo čně tvoří ykličkou tiujici další	H, nižší alkyl, halogen, -SCN, -OR3, nižší alkyloxykarbonyl, nižži alkyloxy, -CN, nížší alkylthio, nebo společně tvoří cyklickou skupinu zahrnující aryl, cyklický alkyl, heteroaryl nebo heterocyklický alkyl	-SCN, Ci-íůlkyl, Ci-íalko- χγ, Cwalkylthio a - Br
Me
OMe
OEt
-(O)-CHj- CH-CH- (CHjh

-25CZ 301401 B6

	Markuahov* skupin* λ	tfarkushcva skupin* S	JfrrJkuaftora skupin* C	M»rku*hov* skupin* D
J2	-H, -NR%, -NOz, -NHAC, -S-ON, -CN, halogen. -OR3. hydroxyl, nižší alkoxymethylen, -alkyl (OH), aryl, alkyloxykarbony 1, -CO(OH), -SR3, -SH, nižší perhalogenalkyl, heteroaryl, nižší alicyklus a Crbůlkyl	-H, -NR4?, -S-C=N, -00(OH), halogen, nižší alkoxy, nižší alkylthio, hydroxy 1, nižší alkyl(hydroxy)r nižší alkoxymethylen, nižší aryl, nižší beteroaryl a Ci5alkyl	-H, halogen a Ci-salkyl	H, Cl a -CHj	-H
t?	-H, -NRS, -NOj, “NHAc, -S-CsN, -CN, haloqen, -OR3, hydroxyl, nižší alkoxymethylen, -alkyl (OH) , aryl, ulkyloxykarbonyl, -COÍOH), -SR3, -SH, niŽŠÍ perhaloqenalkyl, heteroaryl, nižší alicyklus a C>ealkyl, nebo L2 a Ξ* společné tvoří anelovanou cyklickou skupinu	-H, -NR%, -S-C=N, -CO(OH), halogen, nižší alkoxy, nižší alkylthio, hydroxyl, nižší alkyl(hydroxy), nižší alkoxymethylen, nižší aryl, nižší heteroaryl a Ci-5alkyl nebo l7 a E2 společně tvoří anelovanou cyklickou skupinu	-H, -NR4j, -S-CaH, -CN, -C0(Oii), nižší alkoxy, nižší alkylthio, Ci-Ldlkyl, nižší alkyl (hydroxy), nižší aryl a halogen nebo I? a E5 spole anelovanou c skupinu obsai 4 atomy	-H, -CN, SCN, Cx-ťalkyl, halogen a nižší alkoxy nebo !Čně tvoří yklickou hující další	-H, -CN, -SCN, nižší alkyl, alicyklus, aryl, halogen, nižší alkyloxy, hydroxy1 a alkenylen -OH nebo I? a Ea společně tvoří cyklickou skupinu zahrnující aryl, cyklický alkyl, heteroaryl nebo heterocyklický alkyl	-H, methyl, ethyl, propyl, -SCN a -Cl
xi	-CRS-, -CFz-, -CR2zO, -crSS-, -0(0)-0-, -C(0)S-, -C(S)-0-, -CHj-C (0)-0- a -crC-nr20-	-CHz-O- a -CH2-S-	-CHzO-

-26CZ 301401 B6

	MtrJtUxhovA skupin» A	Narkuahora skupina δ	Markvahava skupina C	lUrkusbwa skupina D
A3	-H, -NR%, -NOj, hydroxyl, halogen, -OR7, alkylaminokarbonyl, -SR7, nižší perhalogenalky 1 a Ci-Salkyl	-H, -NHí, -F a -CHj	-NHí
E3	-H, -NRej, -NO2, hydroxyl, halogen, -OR7, alkylaminokarbonyl, -SR7, nižší perhalogenalkyl a Ci-salkyl nebo E1 a J3 společně tvoří cyklickou skupinu	-H a -Cl	-H
J3	-H, halogen, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, -NR\, nižší R82Nalkyl, nižší halogenalkyl, nižší perhalogenalkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší aryl, heterocyklus a alicyklus nebo	-H, halogen, Ci-shydroxyalkyl, Ci-Shalogenalkyl, Re:N-Ci-5alkyl, Ci-5alicyklua a Cj-salkyl	-ethyl -N,N-dimethylarainopropyl
	E3 a J3 společně tvoří cyklickou skupinu
L3	-H, -NR%, -NO2, hydroxyl, halogen, -OR7, alkylaminokarbonyl, -SR7, nižší perhalogenalkyl a Ci-salkyl	-H, -F, -OCHj, Cl a -ca3	-F
?	alicyklus a nižší alkyl	nižší alkyl	-i-butyl
X3	-heteroaryl-, -alkylkarbonyl amino-, -alkylaminokarbonyl- a -alkoxykarbonyl-	-CHjOCH2-, -methylenoxykarbonyl- a -furan2,5-diyl-	-furan-2,5-diyl-
n	Ir 2	1

Sloučeniny obecného vzorce IA mohou mít orální biologickou využitelnost nejméně 5 % a některé mohou mít orální biologickou využitelnost nejméně 10 %.

Předléčiva podle předkládaného vynálezu mohou mít dvě izomemí formy na atomu fosforu. V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu nejsou sloučeniny chirální na atomu fosforu.

-27CZ 301401 B6

V jiném aspektu se nevyskytuje žádné chirální centrum na aminoskupinách vázaných k fosforu. Předléčiva podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat izomery na uhlíku substituovaném skupinou R¹² a R¹³. Předkládaný vynález zahrnuje směsi isomerů a také jednotlivé stereoizomery. Například pokud n je l a R¹² je atom vodíku, uhlík vázaný k R¹² a R¹³ může mít stereochemii R.

V jiném aspektu, pokud n je 1 a R¹² je atom vodíku, uhlík vázaný k R¹² a R¹³ může míst stereochemii S.

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny popsané v tabulce 1, které jsou definované v následujících vzorcích: vzorec i, vzorec i i a vzorec iii.

R³³'

O 0 0 o o •P Q’ R⁵⁵-C—Q—-CH2—P Q¹ R⁵⁵-c N“CH2~P-Q¹

Q²

Q²

O² (i) (ii) (iii)

Ve vzorcích i, ii a iii uvedených výše může být R^S5 substituovaná skupinou A a B. Sloučeniny obecného vzorce i, ii a iii jsou uvedeny v tabulce 1 pomocí označených Čísel přiřazených skupinám R⁵⁵, A, B, Q^l a Q² ve vzorcích i, ii a iii podle následujícího pravidla:

Ο'.Ο²^⁵⁵^^. Pro každou skupinu jsou přiřazené struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro R⁵⁵, A, B, Q¹ a Q².

Proměnná R³³ se dělí do dvou skupin, kdy každá obsahuje čtyři různé struktury.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 vzorce i, ii a iii, kde R⁵ skupiny jsou označeny následujícími čísly:

Skupina 1:

	1	2	3	4
R«-			AX H|C

Skupina 2:

1	2	3	4
rm=		&	vh —h_a—

Proměnné skupiny A jsou označeny následujícími čísly:

	1	2	3	4
Α»	nh2	H	Me	Cl

-28CZ 301401 B6

Proměnné skupiny B jsou označeny následujícími čísly:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B-	-SCH,	-íBu	-cPr	-S-nPr	-SEt	-íPi	-nPr	-CHícPt

Proměnné Q¹ a Q² jsou rozděleny do tří skupin, kdy každá zahrnuje osm různých substituentů. 5 Q^l a Q² skupiny jsou označeny následujícími čísly:

Skupina 1:

Q'aQ²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴ . -NH-C (CH₃) ₂CH₂-C (O) R¹⁴

5. -NH-CH (CH (CH₃) ₂) )-C(0)R^u

6. -NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂)) )-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃)-C (0) R¹⁴ ₀ 8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (0) R¹⁴

Skupina 2:

Q'aQ²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) ~C (0) R¹⁴

3. -NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH (COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR²¹)-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴)-C (0) R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂0H) -C (O) R¹⁴

-29CZ 301401 B6

Skupina 3:

Q‘aQ²

1. -NH-CH (CH₂-C_ĚH₅OH)-C(O)R¹⁴

2. -NH-C(c-propyl)-C{0)R¹⁴

3. -NH-C (c-pentyl)-C (O) R¹⁴

4. -NH-C (c-hexyl)-C (O) R¹⁴

5. -NH-CH (CH₂Ph) -C (O) R¹⁴

6. -N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

8. NR²²R²³ kde Rⁱ⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoři skupina OMe, skupina OEt, skupina OBn, skupina Ο-iPr, O-neopentylová skupina, skupina O-tBu, skupina O-nPr, skupina OPh, skupina -N(Me)₂, oxyethylen-N-morfclinoskupina, skupina SMe, skupina SEt; skupina R²¹ je methylová skupina, io ethylová skupina, benzylová skupina, a propylová skupina; R²² je atom vodíku, skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; a R²³ je skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; nebo R²² a R²³ je morfolinylová skupina a pyrrolÍdinylová skupina.

Tak sloučenina 3.3,1,2.1 ve skupině 1 odpovídá struktuře i uvedené níže:

a pokud R¹⁴ je ethoxyskupina, strukturou je:

-30CZ 301401 B6

Čísla uvedená v tabulce 1 se také týkají benzothíazolových a benzoxazolových sloučenin vzor-

Sloučeniny obecného vzorce iv a v jsou uvedeny v tabulce l pomocí označených čísel přířaze5 ných skupinám A, B, D, Q¹ a Q² ve vzorcích iv a v podle následujícího pravidla: Q^!.Q².A.B.D.

Pro každou skupinu jsou přiřazené struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro A, B, D,Q‘aQ².

Proměnné Q¹ a Q² jsou rozděleny do tří skupin, kdy každá obsahuje osm různých substituentů.

Skupina t:

Skupiny Q¹ a Q² jsou označeny následujícími čísly:

Q'aQ²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-C(CH₃)₂-C(O)R¹⁴

4. -NH-C(CH₃)₂CH₂-C<O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH (CH₂ (CH (CH₃) ₂) ) )-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (0) R¹⁴ Skupina 2:

Ω'ηΟ²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C(0)R¹⁴

3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

-31 CL 301401 B6

4. -NH-CH (CH₂CONH₂) -C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR²¹) -C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH(CH₂OH)-C(O)R¹⁴

Skupina 3:

O'aO²

1. -NH-CH(CH₂-C₆H₅OH)-C(O)R¹⁴

2. -NH-C (C-propyl) -C (O) R¹⁴

3. -NH-C (c-pentyl) -C (O) R¹⁴

4. -NH-C (c-hexyl) -C (O) R¹⁴

5. -NH-CH (CH₂Ph) -C (O) R¹⁴

6. -N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

8. NR²²R²³

Proměnná B je rozdělena do tří skupin, kdy každá obsahuje osm různých substituentů. Skupina 1 ío Skupiny B jsou označené následujícími čísly:

	1	2	3	4	5	6	7	8
	H	Me	Ět	nPr	Br	ÍPr	SCN	cPr

Skupina 2:

	1	2	3	4	5	6	7	8
	CN	F	OMe	OEt	SMe	SBt	2-frranyl	C(0)OEt

Skupina 3:

	1	2	3	4	5	6	Ί	a
	B a 0	B a D	B a □	B a D	B a D	B a D	3 a D	B a D
	jsou Vá-	jsou vá-	jSOU vá-	jsou vá-	jsou vá-	j3ou vá-	jsou vá-	jsou vá-
	hány za	zány za	zány za	zány za	zány za	zány za	zány za	zány za
	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku	vzniku
	cyklohe- xylu	fenylu	furanylu (0 vázaný k B}	furanylu (0 vázaný k D)	cyklohe- xylu	fenylu	furanylu (O vázaný k B)	furanylu (O vázaný k D)

Skupina 3 pro proměnné B se může kombinovat pouze se skupinou 3 pro D

-32CZ 301401 B6

Proměnné D jsou rozděleny do devíti skupin, kdy každá obsahuje čtyři různé substituenty.

Skupina 1

	1	2	3	4
	H	Me	Et	SCN

Skupina 2:

Proměnná D je nahrazena skupinami označenými následujícími čísly:

	1	2	3	4
	SMe	SEt	CHiOMe	OMe

Skupina 3:

	1	2	3	4
D «	nula	nula	nula	nula

Skupina 4:

	1	2	3	4
D-	Pr	O-Et	O-Pr	O-isopropyl

Skupina 5:

	1	2	3	4
D -	O-Bu	O-isobutyl	0-cyklopropyl	0-pentyl

Skupina 6:

	1	2	3	4
D -	o-neopentyl	O-cyklopentyl	O-cyklohexyl	0-benzyl

Skupina 7:

	1	2	3	4
D =	S-Pr	S-isopropyl	S-Bu	S-isobutyl

Skupina 8:

	1	2	3	4
D =	S-cyklopropyl	S-pentyl	S-neopentyl	S-cyklopentyl

Skupina 9:

	1	2	3	4
D =	cyklohexyl	S-benzyl	OCH2OCH3	OCH2SCH3

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 vzorce iv a v, kde skupiny A jsou označeny následujícími čísly:

	1	2	3	4
A	nh2	H	Me	Cl

kde R^t4 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina OMe, skupina OEt, skupina OBn, skupina Ο-tBu, skupina O-nPr, skupina OPh, O-neopentylová skupina, skupina -N(Me)₂, oxyethylenN-morfolinoskupina, skupina SMe, skupina SEt; skupina R²¹ je methylová skupina, ethylová

33CZ 301401 B6 skupina, benzylová skupina a propylová skupina; R²² je atom vodíku, skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr, a skupina Ph; a R²³ je skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; nebo R²² a R²³ je morfolinylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Tak sloučenina 2.2.1.7.4 ze skupiny 1 pro B, D, Q¹ a Q² odpovídá struktuře vzorce i v níže:

io

Podobně ve skupině 3 pro proměnnou B sloučeniny 2.2.1.7.4 odpovídá struktuře iv uvedené níže:

-34CL 301401 B6 a pokud R^u je ethoxyskupina, je strukturu následující

Tabulka 1

1.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.13 1.1.1.1.4

1.1.13.1 1.1.133 1.1.133 1.1.13.4

1.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.53 1.1.1.5.4

1.1.1.7.1 1,1.1.7.2 1.1.1.73 1.1.1.7.4

1.12.1.1 1.13.13 1.13.13 1.1.2.1.4

1.12J.1 1.1332 1.1333 1.123.4

1.12.5.1 1.12.52 1.1.2.53 1.12.5,4

1.12.7.1 1.13.73 1.13.73 1.12.7.4

1.13.1.1 1.13.13 1.13.13 1.13.1.4

1.1.33.1 1.1333 1.1333 1.1.33.4

1.13.5.1 1.13.52 1.13.53 1.13.5.4

1.13.7.1 1.13.7.2 1.13.73 1.13.7.4

1.1.4.1.1 1.1.4.12 1.1.4.13 1.1.4,1.4

1.1.43.1 1.1.432 1.1.433 1.1.43.4

1.1.4.5.1 1.1.4,52 1.1.4.53 1.1.4.5.4

1.1.4.7.1 1.1.4.72 1.1.4.73 1,1.4.7.4

13.1.1.1 13.1.1.2 13.1.1.3 13.1.1.4

12.1.3.1 12.132 13.13.3 12.13.4

12.13.1 12.1.52 1.2.1.5.3 13.1.5.4

12.1.7.1 12.1.7.2 12.1.73 12.1.7.4

122.1.1 12.2.1.2 1.23.1.3 1.22,1.4

12.23.1 12.233 12.233 1323.4

133.5.1 1.22.52 132.53 133.5.4

122.7.1 122.7.2 1.23.7-3 132.7.4

12.3.1.1 123.1.2 1.23.1.3 13.3.1.4

1.2.33.1 12333 123.33 123.3.4

1.23.5.1 123.52 13.3.5.3 133.5.4

12.3.7.1 13.3.7.2 12.3.7.3 13.3,7.4

12.4.1.1 12.4.12 12.4.1.3 12.4.1.4

12.43.1 12.432 12.4.33 12.4.3.4

12.4.5.1 13.4.52 12.4.53 13.4.5.4

12.4.7.1 12.4.72 12.4.73 12.4.7.4

13.1.1.1 1.3.1.13 1.3.1.13 13.1.1.4

13.13.1 13.1.32 13.133 13.1.3.4

13.13.1 1.3.1.52 13.1.53 13.1.5.4

13.1.7.1 13.1.72 13.1.73 13,1.7.4

1.32.1.1 1.33.12 1.32.1.3 1.32.1.4

13.23.1 1.33.32 133.33 1.32.3.4

1.32.5.1 1.33.5.2 1.32.5.3 132.5.4

13.2.7.1 13.2.72 132.73 1.32.7.4

1.33.1.1 1.3.3.12 1.33.1.3 13.3.1.4

1.1.12.1 1.1.132 1.1.12.3 1.1.13.4

1.1.1.4.1 1.1.1.42 1.1.1.43 1.1.1.4.4

1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.63 1.1.1,6,4

1.1.1.8.1 1.1.1.82 1.1.1.83 1.1.1.8.4

1.132.1 1.1222 1.1223 1.122.4

1.13.4.1 1.13.43 1.13.4.3 1.13.4.4

1.13.6.1 1.12.6.2 1.12.6.3 1.12.6.4

1.12.8.1 1.13.8.2 1.12.8.3 1.12.8.4

1.1.33.1 1.132.2 1.132.3 1.133.4

1.13.4.1 1.1.3.43 1.13-43 1.13.4.4

1.13.6.1 1.1.3.63 1.1.3.63 1.13.6.4

1.13.8.1 1.1.3:83 1.1.3.83 1.13.8.4

1.1.4.2.1 1.1.423 1.1.423 1.1.42.4

1.1.4.4.1 1.1.4.42 1.1.4.43 1.1.4.4.4 1.1.4.Í.1 1.1.4.62 1.1.4.63 1.1.4.6.4

1.1.4.8.1 1.1.4.83 1.1.4.83 1.1.4.8.4

13.1.2.1 1.2.123 13.123 12.12.4

12.1.4.1 1.2,1.43 12.1.43 12.1.4.4

12.1.6.1 1.2.1.63 12.1.63 12.1.6.4

12.1.3.1 1.2.1.82 13.1.83 12.1.8.4

1.223.1 13.2.2.2 1.22.2.3 1.22.2,4

1.22.4.1 132.42 1.22.43 122.4.4

122.6.1 122.6.2 122.63 12.2.6.4

1.22.8.1 122.8.2 132.83 133.8.4

1.233.1 1.2.3.23 1.2.3.23 1.23.2.4

123.4.1 123.42 123.43 123.4.4

123.6.1 123.62 133.63 1.23.6.4

12.3.8.1 12.3.82 123.83 12.3.8.4

12.4.2.1 1.2.42.2 12.4.23 1.2.42.4

12.4.4.1 12.4.42 13.4.43 1.2.4.4.4

13.4.6.1 1.2.4.62 12.4.63 12.4.6-4

12.4.8.1 12.4.8.2 1.2.4.83 12.4.8.4

13.12.1 13.122 1.3.1.2.3 13.1.2.4

13.1.4.1 13.1.43 13.1-43 13.1.4.4

13.1.6.1 13.1.6.2 1.3.1.63 13.1.6.4

13.1.8.1 13.1.82 13.1.83 13.1.8.4

1.323.1 1.332.2 13323 1332.4

132.4.1 1.32.42 132.43 13.14.4

132.6.1 1.32.62 133.63 1.32.6.4

13.2.8.1 132.83 132.83 132.8.4

13.33.1 1.3.32.2 1.3323 13.32.4

Tabulka 1 - pokračování

1333.1 1333.2 13333

133.5.1 133.5.2 13333

	133.7.1	133.7.2
5	13.4.1.1	13.443
	13.43.1	13.433
	13.4.5,1	1.3,433
	13.4.7.1	1.3.4.73
	1.4.1.1.1	1.44.13
10	1.4434	1.44.3.2
	1.4.1.5.1	1.443.2
	1,44.7.1	1.44.73
	1.434.1	1.434.2
	1.4.234	1,433.2
15	1.43.54	1.4.233
	1.43.74	1.4.2.73
	1.4344	1.434.2
	1.43.3,1	1.43,33
	1.43.54	1,43.53
20	1.43.74	1.43.7.2
	1.4.4.14	1,4.4.13
	1.4.434	1.4.433
	1,4.4.54	1.4.4.53
	1.4.4.74	1.4.4.73
25	1.544.1	13.143
	1.5434	1343.2
	1.54.5.1	1.5433
	1.54.7.1	13.1.73
	1.5344	1334.2
30	1.5.234	1.5333
	133.54	1.53.53
	1.53.74	133.73
	1.5344	1.53.13
	1.533.1	1.5333
3S	1.53.54	1.53.5.2
	1.53.74	1.5.3.73
	1.5,444	13.443
	1.5.434	13.433
	1.5.43.1	13.43.2
40	1.5.4.74	13.4.7.2
	1.6444	1.64.13
	1.6434	1.643.2

1333.4 133.4.1

133.5.4 133.6.1

133.7.3 133.7.4 133.8.1

13.4.13 13.4.1.4 13.4.2.1

13.433 13.43.4 13.4.4.1

13.4.5.3 13.4.5.4 13.4.6.1

13.4.73 13.4.7.4 13.4.8.1

1.4.1.13 1.4.1.1.4 1.4.13.1

1.4.133 1.4.13.4 1.44.4.1

1.4.1.53 1.4.1.5,4 1.4.1,6.1

1.4.1.73 1.4.1.7.4 1.44.8.1

1.4.2.13 1.4.2,1.4 1.4.2.2.1

1.4.233 1.4.23.4 1,43.44

1.4.2.53 1.4,2.5.4 1.4.2.6.1

1.4.2.73 1.4.2.7.4 1.43.84

1.43.13 1.43.1.4 1.43.2.1 1.4.333 1.433.4 1.43.4.1

1.4.3.53 1.43.5.4 1.43.6.1

1.43.73 1.43.7.4 1.43.8.1

1.4.4.13 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1

1.4.433 1.4.43.4 1.4.4.4.1

1.4.4.53 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1

1.4.4.73 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1

1.5.1.13 1344.4 13.1.2.1

1.5.133 13.13.4 13.1.4.1

1.5.133 13.13.4 1.5,13-1

13.1.73 13.1.7,4 134.84

13.2.13 13,2.1.4 13.2.2.1

13.233 13.23.4 13.2.4.1

1.5.233 13.23.4 13.2.6.1

13.2.7.3 13.2.7.4 13.2,8.1

133.13 133.1.4 1.53,2.1 13333 1333.4 133.4.1 13333 1333.4 333.6.1

133.7.3 1,53.7.4 133.8.1

13.4.13 13.4.1.4 13.4.2.1

13.433 1.5.43.4 13.4,4.1

13.433 13.43.4 13.4.6.1

13.4.73 13.4.7.4 13.4.8.1

1.6.1.13 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1

1.6.133 1.6.13.4 1.6.1.4.1

133.4.2 1.3.3.43 13.3.4.4

133.63 13.3.6.3 13.3.6.4

133.83 133.83 13.3.8.4

13.4.23 13.433 13.4.2.4

13.4.43 13.4,43 13.4.4.4

13.4.63 13.4.63 13.4.6.4

13.4.83 1.3.4.83 13.4.8.4

1.4.133 1.4.13.3 1.4.13.4

1.4.1.43 1.4.1.43 1.4.1.4.4

1.4.1.63 1.4.1.63 1.4.1.6.4

1.4.1.83 1.4.1.83 1.44,8.4 1.4333 1.43.23 1.43.2.4

1.4.2.4.2 1.4.2.43 1.43.4.4

1.43.6.2 1.43.63 1.43.6.4

1.4.2.83 1.43.83 1.43.8.4 1.4333 1.4333 1.433.4

1.43.4.2 1.43.43 1.43.4.4

1.43.63 1.43.63 1.43.6.4

1.43.83 1-43.83 1.43.8.4

1.4.433 1.4.4.23 1.4.43.4

1.4.4.43 1.4.4.43 1.4,4.4,4

1.4.4.63 1.4,4.63 1.4.4.6.4

1.4.4.83 1.4.4.83 1.4.4,8.4

1.5.133 1.5.1.23 1.5.13.4

1.5.1.43 1.5.1.43 1.5.1.4.4

1.5.1.63 1.5.1.63 1.5.1.6.4

1.5.1.83 1.5.1.83 1,5,1,8.4

1.5.2.23 1.53.23 1.533.4

1.53.43 1.53.43 1.53.4.4

1.53.63 1.53.6.3 1-53-6,4 1.5 2.83 1.53.8.3 1.53.8.4 1.5333 1.5333 1.53.2,4

1.53.43 1.53.43 1.53.4.4

1.5.3.63 1.53,63 1-53.6.4

1.5.3.83 1.53.8.3 1.53.8.4

1.5.433 1.5.433 1.5.43.4

1.5.4.43 1.5,4.43 1,5.4.4.4

1.5.4.63 1.5.4.63 1,5,4,6,4

1.5.4.8.2 1.5.4.83 1.5.4.8.4

1.6.133 1.6.133 1.6.13,4

1.6.1.43 1,6,1.43 1.6.1.4.4

-36CZ 301401 B6

Tabulka 1 -

	1.64.54 1.6.13.1 1.63.1.1	1.64.53 1.64.73 1.63.1.2
5	1.633.1	1.6333
	1.63.5.1	1.63,53
	1,63.7.1	1.6.2.73
	1.63.1.1	1.63.13
	1.633.1	1.6.333
10	1.63.5.1	1.63.5.2
	1.63.7.1	1.63.7.2
	1.6.4.1.1	1.6.4.13
	1.6.43.1	1.6.4.33
	1.6.4.5.1	1.6,4.53
15	1.6.4.7.1	1.6.4.73
	1.7.1.1.1	1.74.13
	1.7.13.1	1.743.2
	1.74.54	1,74.53
	1.7.1.7.1	1.7.1.73
20	1,73.1.1	1.7343
	1.7.23.1	1.7.23.2
	1.73.5.1	1.73.5.2
	133.74	1.73.73
	1.73.1.1	1.73.1.2
25	1.733.1	1.733.2
	1.73.5.1	1.73.5.2
	1.73.7.1	1.73.73
	1.7,444	1.7.443
	1.7.43.1	1.7.43.2
30	1.7.4.5.1	1.7.4.53
	1.7.4.7.1	1,7.4.73
	1.8.1.1.1	1.8.143
	1.8.13.1	1.843.2
	1.8.1.5.1	1.8.1,53
35	1.8434	1.84.73
	1.83.1.1	1.834.2
	1.833.1	1.8333
	1.83.54	1.83.53
	1.83.7,1	1.83.73
40	1.83.1.1	1.8343
	1.8.33.1	1.8333
	1.83.5.1	1.83.5.2

pokračováni

1.6.1.53 1.64.5.4 1.64.64

1.6.1.73 1.6.1.7.4 1.64.84

1.6.2.13 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1

1.6.23.3 1.6.23.4 1.6.2.4.1

1.6.2.53 1.63.5.4 1.6.2.6.1

1.63.73 1.63.7.4 1.63.8.1 1.6343 1.634.4 1.63.24 1.6333 1.633.4 1.63.44

1.63.53 1.63.5.4 1.63.64

1.63.73 1.63.7.4 1.63.84

1.6.4.13 1.6.44.4 1.6.43.1

1.6.433 1.6.43.4 1.6.4.44

1.6.4.53 1.6.4.5.4 1.6.4.64

1.6.4.73 1.6.4.7.4 1.6.434 1.7443 1.74.1.4 1.7434

1.74.33 1.743.4 1.74,44

1.74.53 1.74.5.4 1.74.6.1

1.74.73 1.74.7.4 1.74.84

1.73.13 1,734.4 1.73.24

1.7333 1.7.23.4 1.7.2.44

1.7.2.53 1.73.5.4 1.7.2.64

1.73.73 1.73.7.4 1.7.2.84

1.73.13 1.734.4 1.73.24

1.7333 1.733.4 1.73.44

1.73.53 1.73.5.4 1.73.64

1.73.73 1.73.7.4 1.73.8.1

1,7.443 1.7.44.4 2.7.4.24

1.7.433 1,7.43.4 1.7.4.44

1.7.4.53 1.7.4.5.4 1.7.4.64

1.7.4.73 1.7.4.7,4 1,7.4.84

1.8.1.13 1.84.1.4 1.8.134 1.8433 1.843.4 1.8.1,44

1.8.1.53 1.84.5.4 1.S4.64

1.84.73 1.84.7.4 1.84.84 1.8343 1.834.4 1.83.2.1

1.83.33 1.833.4 1,83.44

1.8.2.53 1.83.5.4 1,8.2.64

1.8.2.73 1.83.7,4 1.83,84 1.8343 1.83.1.4 1.33.2.1

1.833.3 1.833.4 1.83.4.1

1.83.53 1.83.5.4 1.83.64

1.64.6.2 1.64.63 1,64.6.4

1.6.1.83 1.6.1.83 1.64.8.4 1.6333 1,6333 1,6.23.4

1.6.2.43 1.6.2.43 1.63.4.4

1.63.63 1.63.63 1.63.6.4

1.63.8.2 1.6.2.83 1.63.8.4

1.63.23 1.6333 1.633.4

1.63.43 1.63.4.3 1.63.4.4

1.63.6.2 1.63.63 4.63.6.4

1.63.83 1.63.83 1.63.8.4

1.6.43.2 1.6.43.3 1.6.43.4

1.6.4.43 1.6.4.43 1.6.4.4.4

1.6.4.63 1.6.4.63 1.6.4.6.4

1.6.4.83 1.6.4.83 1.6.4,8.4

1.7.133 1.7.133 1.7.13.4

1.7.1.43 1,7.1.43 1.74.4,4

1.7.1.63 1.7.1.63 1.7,1.6.4

1.7.1.83 1.7.1.83 1.7.1.8.4

1,7333 1.7333 1.733.4

1.73.4.2 1.7.2.43 1.73.4.4

1.73.63 1.73,6.3 1,73.6.4

1.73.83 1.73.83 1.73.8.4

1.733.2 1.73,23 1,733,4

1.73.43 1.73,43 1,73.4.4

1.73.63 1.73.63 1.73.6.4

1.73.83 1.73.83 1.73.8.4

1.7.433 1,7.433 1,7.43,4

1.7.4.43 1.7.4,43 1.7.4.4.4

1.7.4.63 1.7.4.63 1.7.4.6.4

1.7.4.83 1.7.4.83 13.4.8.4

1.8.13.2 1.8.133 1.8.13.4

1.8.1.43 1.8.1.43 1.8.1,4.4

1.8.1.63 1.8.1.63 1.8.1.6.4

1.8.1.83 1.8.1.83 1.8.1.8.4

1.8.23.2 1.8333 1.833,4

1.83.4.2 1.83.43 1.83.4.4

1.83.63 1.83.63 1.83.6.4

1.83.83 1,8.2.83 1.83.8.4

1.83.2.2 1.83.23 1.83.2.4

1.83.43 1.83,4.3 1.83.4.4

1.83.63 1.83.63 1.83.6.4

-37CZ 301401 B6

1.83.7.1 1.8.3.7.2

1.8.4.1.1 1.8.4.1.2

1.8.43.1 1.8,43.2

1.8.4.5.1 1.8.4.53

1.8.4.7.1 1.8,4.7.2

2.1.1.1.1 2.1.1.1.2

2.1.13.1 2.1.13,2

2.1.1.5.1 2.1.1.5.2

2.1.1.7.1 2.1.1.7.2

2.1.2.1.1 2.12.12

2.133.1 2.1.233

2.12.5.1 2.1.2.53

2.13.7.1 2.13.73

2.13.1.1 2.13.13

2.1.33.1 2.13.3.2

2.13.5.1 2.13.53

2.13.7.1 2.13.73

2.1.4.1.1 2.1.4.13

2.1.43.1 2.1.433

2.1.4.5.1 2.1.4.53

2.1.4.7.1 2.1.4.7.2

2.2.1.1.1 23.1.13

23.13.1 23.13.2

23.1.5.1 23.1.53

23.1.7.1 23.1.7.2

233.1.1 2.23.13

2.123.1 233 33

233.5.1 2.23.5.2

23.2.7.1 233.73

233.1.1 23.3.1.2

2333.1 23333

2.23.5.1 2.23.53

233.7.1 233.73

2.14,1.1 23.4.13

23.43.1 2.2.43.2

114.5.1 114.53

12.4.7.1 23.4.7.2

23.1.1.1 2.3.1.13

23.13,1 2.3.133

23.1.5.1 2.3.1,53

23.1.7.1 2.3.1.73

Tabulka 1 - pokračování

1.83.73 1.83.7.4

1.8.4.13 1.8.4.1.4

1.8.433 1.8,43,4

1.8.4.5.3 1.8.4.5.4

1.8.4.73

2.1.1.13

2.1.13.3

2.1.1.53

2.1.1.73

2.121.3 2.1233

2.13.53

2.12.73

2.13.13

1.83.8.1

1.8.43.1

1.8.4.4.1

1.8.4.6.1

1.8.4.7.4 1.8.4.8.1

11.1.1.4 2.1.13.1

2.1.13.4 2.1.1.4.1

2.1.1.5.4 2.1.1.6.1

2.1.1.7.4 2,1,1.8.1

2.13.1.4 2.133.1

2.133.4 2.13.4.1

2.13.5.4 2.13.6.1

2.13.7.4 2,13,84

2.134.4 2433.1

24333 243.3.4 243.44

243.53 243,5.4 243.64

24.3.7.3 243.7.4 2.13.8.1

24.4.13 24.44.4 2.1.434

24.4.3.3 24.43.4 24.4.4.1

24.4.53 24,4.5.4 24.4.6.1

2.1.4.73 24.4.7.4 24.4.84 23443 2344.4 2343.1

2.243.3 2343.4 234.4.1

234.53 224.5.4 23.1.64

234.73 2.24.7.4 22.1.8.1

22.24.3 2334.4 232.24 23233 22.23.4 233.44

2.2.2.53 222.5.4 2.22.64

22.2.73 222.7.4 2.22.84

22.34 3 2234.4 223 24

223.3.3 2.23.3.4 2.23.4.1

233.53 233.5.4 223.6.1

223.7.3 233.7.4 223.8.1 22.44 3 23.44.4 22.434

23.433 23.43.4 22.4.4.1

23.4.53 23.4.5.4 23.4.6.1

2.2.4.73 23.4.7.4 22.4.84

23.1.13 2344.4 23424 23433 2343.4 234.44

23.1.53 234.5.4 234.64

23.1.73 234,7.4 234.84

1.8.3.82 1.83.83 1.83.8.4

1.8.422 1.8.423 1.8.42.4

1.8.4.43 1.8,4.4.3 1.8.4.4.4

1.8.4.62 1,8.4.63 1.8.4.6,4

1.8.4.82 1.8.4.83 1.8.4.8.4 24432 24423 244.2.4

244.43 244.43 244.4.4

2.1.1.62 244.6.3 24.1.6.4

24.1.83 2.14.8.3 2.14.8.4 2.1222 2.1333 2422.4

2.13.43 243.43 243.4.4

243.63 243.63 243.6.4

2.12.83 2,13,83 2.12.8.4 243.22 24333 2.132.4

243.42 243.43 2.13.4,4

2.13.62 243.63 2.13.6.4

243.82 243.83 243.8.4

2.1.433 24.433 24.42.4

24.4.42 2.1.4.43 24.4.4.4

24.4.62 24.4.63 24.4,6.4

24.4.82 24.4.83 24.4.8.4

2.242.2 22423 224.2.4

22.1.42 224.43 224.4.4

22.1.62 224.63 23.1.6.4

234.82 22.1.83 22.1.8.4 23333 23333 2333.4

222.4.2 222.43 222.4.4

222.62 2.22.63 222.6.4

222.8.2 2.22.83 2.22.8.4 22332 22323 2233.4

223.42 233.43 223.4,4

2.23.62 223.63 223.6.4

2.23.82 22.3.83 233.8.4

22.422 2.2.423 22.42.4

22.4.42 23.4.43 23.4.4.4

22.4.62 23.4.63 22.4.6.4

22.4.82 22,4.83 22.4.8.4 23.122 23.123 23.12.4

23.1.42 23.1.43 23.1.4.4

2.3.1.62 23.1.63 23.1.6.4

23.1.82 23.1,8.3 23.1.8.4

-38CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

2J.2.H 2.3.11.2 13.2.1.3 13.11.4

2.3.13.1 2.3.13.2 2.31.3.3 13.2.3.4

2.3.15.1 13.15.2 2.3.15.3 2.3.15.4

13.17.1 2.3.2.7.2 2.3.17.3 2.3,17.4

13.3.1.1 13.3.1.2 13.3.1.3 13.3.1.4

2.3.3.3.1 2.3.3.3.2 13.3.3.3 13.3.3.4

13.3.5.1 2.3.3.5.2 2.3.3.5.3 13.3.5.4

13.3.7.1 13.3.7.2 13.3.7.3 2.33.7.4

23.4.1,1 13.4.1.2 13.4.1.3 13.4.1.4

23.43.1 13.43.2 2.3.433 13.43.4

23.4.5.1 2.3.4.5,2 23.4.5.3 13.4.5.4

13.4.7.1 13.4.7.2 23.4.73 23.4,7,4

14.1.1.1 14.1.1.2 2.4.1.13 14.1.1.4

2.4.13.1 2.4.13.2 2.4,133 2.4.13.4

2.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.53 2.4.1.5.4

14.1.7.1 14.1.7.2 14.1.73 14.1.7.4

14.11.1 14.2.1.2 2.4.113 2.4.11.4

14.23.1 14.23.2 2.41.33 2,4.13.4

14.15.1 2.4,151 2.4.2.53 14.15.4

14.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.73 2.43.7.4

143.1.1 143.1.2 2.4.3.13 143.1.4

1433.1 2.433.2 14333 143.3.4

2.43.5.1 2.43.5.2 2.43.53 2.43.5.4

2.43.7.1 143.7.2 2.43.73 2.43.7.4

14.4.1.1 2.4.4.11 14.4.1.3 2.4Λ1.4

14.4.3.1 2.4.43.2 14.433 2.4.43,4

14,4.5-1 2.4.4.51 14.4.5.3 2.4.43,4

14.4.7.1 2.4,4.71 14.4.73 2.4.4.7.4

- 15.1.1.1 23.1,11 15,1.13 15.1.1.4

15.13.1 23.131 2.5.133 2.5.13.4

2.5.1.5.1 15.1.51 2.5.1.53 2.51,5.4

2.5.1.7.1 2.5.1.71 2.5.1.73 2.5.11.4

15.11.1 2.5.11.2 2.5.2.13 2.5.11.4

2.513.1 2.5.231 2.5133 15.23.4

15.2.5.1 151,51 2.51.53 2.51.5.4

2.51.7.1 2.5111 2.5113 2.5.21.4

2.53.1.1 2.5.3.11 153.13 2.53.1.4

2.533.1 2,5331 15.3.3.3 1533.4

2.53.5.1 2.53.51 153.53 15.3.5.4

23.3.7.1 153.7.2 15313 153,7.4

15.4.1.1 15.4.1.2 15.4.13 2.5.4.1.4

23.21.1 23111 2.31.23 23.2.14

23.2.4.1 23.2.41 2.31,43 231.4.4

13.16.1 231.6.2 231.63 23.2.6.4

2.3.18.1 231.81 231.8.3 2.31.8.4

2331.1 23311 23.31.3 233.14

2.33.4.1 233.4.2 23,3.43 133.4.4

233.6.1 233.6.2 233.63 233-6.4

23.3.8.1 133.81 13.3.83 233.8.4

23.4.11 23.411 23.4.23 23.41.4

13.4.4.1 23.4.41 2.3.4.43 23.4.4,4

23.4.6.1 23.4.6.2 2.3.4.63 23.4.6.4

23.4.8.1 13.4.81 13.4.8.3 13.4.8.4

14.1.11 2.4.1.21 2.4.1.23 14.1.2.4

14.1.4.1 14.1.4.2 2.4.1.43 14.1.4.4 2.4.1.64 2.4.1.61 2.4.1.63 14.1.6.4

14.1.8.1 2.4.1.81 14.1.83 14.1.8.4

2.411.1 2.4111 2.4113 2.41.14

14.14.1 2.41.41 141.4.3 2.41.4.4

2.41.6.1 2.41.61 14.2.63 141.6.4

2.4.18.1 2.4.2.81 2.41.83 2.41.8.4

2.43.11 2.4311 14313 2.4.31.4

2.43.4.1 2.43.41 2.43,4,3 2.43.4.4

2.43.6.1 2.43.6.2 2.43,63 2.43.6.4

2.43.8.1 2.43.81 2.4.3,83 2.43.8.4

2.4.41.1 2.4.4.21 2.4.413 2.4,41,4

2.4.4.4.1 2.4.4.41 2.4.4.43 2.4.4.4.4

14.4.6.1 2.4.4,61 14.4.63 2.4.4.6.4

2.4.4.8.1 14.4.81 2.4.4,83 2.4,4,8.4

15.1.2.1 2.5.111 15.113 2.5,11.4

15.1.4.1 2.5.1,41 15.1.4.3 2.5.1.4.4

23.1.6.1 15.1.61 15.1.63 15.1.6.4

23.1.8.1 23.1.81 2.5.1.83 23.1.8.4

23.21.1 23111 1511.3 23.21.4

231.4.1 23.2.4.2 2.51,43 151.4.4

15.2.6.1 23.2.6.2 2.5.2.63 23.16,4

2.5.18.1 2.5.181 15.183 15.18.4

1531.1 15.3.2.2 15313 233.14

2.53.4.1 2.53.41 153.43 2.53.4.4

153.6.1 23.3.61 23.3.63 153.6.4

233.8.1 233.81 233.8.3 233.8.4

23.41.1 23.411 2.5.413 23.4.14

-39CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

2.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4

2.5.4.5.1 2.5.4.5.2 2,5,4.5,3 2.5.4.5.4

2.5.4.74 2.5.4,7.2 2.5A7.3 2.5.4.7.4 2.6444 2.644.2 2.644.3 2.644.4

2.6.1.34 2.64.3.2 2.6.1.3.3 2.64.3.4

2.64.54 2.64.5.2 2.64.5.3 2.64.5.4

2.64.74 2.64.7.2 2.64.7.3 2.64.7.4

2.6.244 2.6.24.2 2.6.24,3 2.6.24.4

2.6.2.34 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.4

2.6.2.54 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.63.5.4

2.6.2.74 2.6,2.72 2.6.2.7.3 2.6.2.7.4 2.6.344 2.6.34.2 2.6.34.3 2.6.34.4

2.6.3.34 2.6.3.3.2 2.6.3.3,3 2.6.3.3.4

2.6.3.54 2.6.3-5.2 2.6.3.5.3 2.6.3.5.4

2.6.3.74 2.6.3.7.2 2.63.73 2-6.3.7.4

2.6.444 2.6.44.2 2.6.44,3 2.6.44.4

2.6.4.34 2.6.4,3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3,4

2.6.4.54 2,6.4.5.2 2.6,4.5.3 2.6.4.5.4

2.6.4.74 2.6,4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.7444 2.744.2 2.744.3 2.744.4

2.74.3.1 2.74.3.2 2.74.3.3 2.74.3.4

2.74.54 2.74.5.2 2.74.5.3 2.74.5.4

2.74.74 2.74.7.2 2.74.7.3 2.74.7.4

2.7.244 2.7.24.2 2.7.24.3 2.7.24.4

2.7.2.34 2.7.2.3.2 2,7,2.3.3 2.7.2.3.4

2.7.2.54 2.7.2.5.2 2,7,2.5.3 2.7.2.5.4

2.7.2.74 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7-344 2.7.34.2 2,7.34.3 2.7.34.4

2.7.3.34 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4

2.7.3.54 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.73.5.4

2.7.3.74 2.73.7.2 2.73.73 2.73.7.4

2.7.444 2,7,44,2 2.7.443 2.7.44.4

2.7.434 2.7,43.2 2.7.433 2.7.43.4

2.7.4.54 2.7.4.5.2 2.7.4.53 2.7.4.5.4

2.7.4.74 2.7.4.7.2 2.7.4.73 2.7.4.7.4 2.8444 2,844.2 2.8443 2.84.1.4 2.8434 2.843.2 2.8433 2.843.4

2.84.54 2.84.5.2 2.8.1.53 2.84.5.4

2.84.7.1 2.84.7.2 2.8.1.73 2.84.7.4

2.8.2.14 2.8.24.2 2.8.243 2.8.24.4

2.8,234 2.8.23.2 2.8.233 2.8.23.4

2.5.4.44

2.5.4.64

2.5.4.84

2.6.1.24

2.64.44

2.64.64

2.64.84

2.6.2.24

2.6.2.44

2.6.2.64

2.6.2.84

2.63.24

2.63.44

2.63.64

2.63.84

2.6.4.24

2.6.4.44

2.6.4.64 2.6Λ84

2.74.24

2.74.44

2.74.64

2.74.84

2.7.2.24

2.7.2.44

2.7.2.64

2.7.2.84

2.73.24

2.73.44

2.73.64

2.73.84

2.7.4.24

2.7.4.44

2.7.4.64 2.7 A 84

2.84.24

2.84.44

2.8.1.64

2.84.84

2.8.2.24

2.8.2.44

2.5.4.4.2 2.5.4.43

2.5.4.6.2 2.5.4.63

2.5.4.8.2 2.5.4.83

2.64.2.2 2.64.23 2.64A2 2.6.1.43

2.6.1.63 2.64.63

2.64.8.2 2.64.83

2.6.2.2.2 2.6.2.23

2.6.2.4.2 2.6.2.43

2.63.63 2,6.2.63

2.6.2.8.2 2.6.2.83

2.63.2.2 2.63.23

2.63.4.2 2,63.43

2.63.6.2 2.63.63

2.63.8.2 2.63.83

2.6,4.23 2.6.433

2.6.4.43 2.6.4.43

2.6.4.63 2.6.4.63

2.6.4.83 2.6.4.83

2.74.2.2 2.74.23

2.74.43 2.74.4.3

2.7.1.63 2.74.63

2.74.83 2.74.83

2.7.23.2 2.73.23

2.7.2.43 2.73.43

2.73.6.2 2.7.2.63

2.73.8.2 2.73.83

2.733.2 2.73.23

2.73.43 2.73.43

2.73.63 2.73.63

2.73.83 2.73.83 2.7A3.2 2.7.4.23 2.7A4.2 2.7.4.43

2.7.4.63 2.7,4.63

2.7.4.83 2.7.4.83 2.8433 2.84.23

2.84.4.2 2.84.43

2.84.63 2.84.63

2.84.83 2.84.83 2.8333 2.8.2.23

2.53.43 2.83.4.3

2.5.4.4.4

2.5.4.6.4

2.5.4.8.4

2.6.13.4 2.6.1 A4

2.64.6.4

2.64.8.4

2.63.2.4

2.63.4.4

2.63.6.4

2.63.8.4

2.633.4

2.63.4.4

2.63.6.4

2.63.8.4 2.6A2.4

2.6.4.4.4

2.6.4.6.4

2.6.4.8.4

2.743.4 2.74 A4

2.74.6.4

2.74.8.4

2.7.23.4

2.73.4.4

2.73.6.4

2.73.8.4

2.733.4

2.73.4.4

2.73.6.4

2.73.8.4

2.7.4.2.4

2.7.4.4.4 2.7A6.4

2.7.4.5.4

2.843.4 2.8.1A4

2.84.6.4

2.84.8.4

2.833.4

2.83.4.4

-40CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

2.8.2.5.1

2.8.2.7.1 2.8.3.L1

2.8.33.1

2.83.5.1

2.83.7.1

2.8.444

2.3.43.1

2.8.4.5.1

2.8.4.7.1

3.1.1.14

34.13.1

3.14.54

344.74

3.1.244

34.234

34.2.54

34.2.74

343.14

34.3.34

343.54

3.13.74

34.444

34.434

34.4.54

34.4.74 3.2444

3.243.1

3.24.54

3.24.74 3.1244

3.2.234 3.2.154 3.2.174 3.2344 3.2334

3.23.54

3.23.74

3.14.14 3.1434

3.14.54

2.81.5.2

18.2.7.2

2.834.2

1833.2

183.5.2

183.7.2

2.8.441

2.8.4.31

2.8.4.51

2.8.4.71

3444.2

3.1.131

344.5.2

344.7.2 34141

34.131

341.5.2

34.2.71

3.134.2

34.3.3.2

343.51

34.3.7.2

34.441

34.431

34.4.5.2

34.4.71 31441 31431

314.51

314.71 31141

311.31 3.2.151

3.21.7.2

313.11 31.331

313.51

313.7.2

3.2.441

3.2.431

3.14.51

18.153

2.81.73 18343 2.8333

18.3.53

183.73

18.443

2.8.433

2.8.4.53

2.8.4.73 34.143 34433

344.53

344.73

34.243

3.1.233

3.11.53

341.7.3 3.1343

343.3.3

343.53

343.73

34.443

34.43.3

34.4.53

34.4.7.3

31.14.3 3.2433

31.1.53

314.73

3.2.11.3

311.33

311.5.3

31.2.7.3 31343 3.2.333

313.53

3.2.3.73

31.443

31.433

31.4.53

2.81.5.4

2.81.7.4

2.83.1.4

2.833.4

18.3.5.4

2.83.7.4

18.44.4

2.8.43.4

2.8.4.5.4

2.8.4.7.4

3444.4

3443.4

344.5.4

344.7.4

3414.4

3413.4

341.5.4

341.7.4

3434.4

3433.4

343.5.4

343.7.4

34.44.4

34.43.4

34.4.5.4

34.4.7.4

3144.4

3143.4

314.5.4

314.7.4

311.1.4

3.213.4

311.5.4

3.21.7.4

3134.4

3.23.3.4

313.5.4

31.3.7.4

31.44.4

31.43.4

31.4.5.4

2.81.64

2.81.8.1

183.24

2.83.44

2.83.64

2.8.3.84 2.8.414

2.8.4.44

2.8.4.64

2.8.4.84 34414

3.14.4.1

344.6.1

34.1.8.1

3.11.2.1

34.14.1

34.2.64

341.84

343.11

343.44

34.3.64

3.13.84

34.41.1

34.4.4.1

34.4.64

34.4.84

3.241.1

31.1.4.1

314.64

314.84

31.12.1

3.21.4.1

311.6.1

311.8.1

3131.1

31.3.4.1

31.3.64

313.84

31.4.24

31.4.44

31.4.64

181.6.2

181.81

2.8311

2.83.41

2.83.6.2

183.81

2.8.41.2

2.8.4.41

18.4.61

18.4.81

34.11.2

344.41

344.61

3.14.81

3.111.2

341.41

341.61

341.8.2 34.311

343.41

343.6.2

34.3.81

34.411

34.4.41

34.4.61

34.4.81 314.21

314.41

3.2.1.61

314.8.2

31.2.2.2

311.4.2

311.61

311.8.2 31311

3.23.4.2

31.3.6.2

3.23.8.2

31.411

31.4.4.2

31.4.6.2

2.81.63

2.81.8.3 2.8.313

2.83.43

2.83.63

2.83.8.3

2.8.413

2.8.4.43

2.8.4.6.3

2.8.4.8.3

34.1.23

344.4.3

344.6.3

344.83

3411.3

3.11.4.3

341.6.3

34.2.8.3 34313

343.43

343.63

3.13.8.3

34.4.23

34.4.43

34.4.6.3

34.4.8.3

3.24.23

314.43

31.1.63

314.8.3

3.2.21.3

3.21.43

3.21.6.3

31.2.83

3.23.23

313.4.3

313.6.3

313.83

31.413

31.4.4.3

31.4.63

2.81.6.4

2.81.8.4

2.831.4

2.83.4.4

2.83.6.4

2.83.8.4

2.8.41.4

2.8.4.4.4

2.8.4.6.4

2.8.4.8.4

3.1.11.4

344.4.4

344.6.4

34.1.8.4

34.21.4

34.2.4.4

341.6.4

34.2.8.4

3431.4

343.4.4

343.6.4

343.8.4

3.1.41.4

34.4.4.4

34.4.6.4

34.4.8.4

31.11.4

314.4.4

314.6.4

314.8.4

31.21.4

311.4.4

31.2.6.4

311.8.4

31.31.4

313.4.4

31.3.6.4

313.8.4

31.41.4

31.4.4.4

31.4.6.4

-41 CZ 301401 Bó

Tabulka I - pokračování

3.2.4.74 3.14.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4

3.3.1.1.1 3.3.1.1-2 33443 3.3.1.1.4

3.3.1.3.1 3.3.1.3-2 33433 3.3.1.3.4

3,34.5.1 3.34.5.2 3.3.1.5.3 3.3,1.5.4

3.3.1.7.1 33.1.7.2 3.34.7.3 33.1.7.4

3.3.11.1 33.2.1.2 33.2,13 333.1.4

33.13.1 33.13.2 33.233 332.3,4

33.15.1 33.15.2 33.2.53 33.2.5.4

33.17.1 33.2.7.2 33.173 33.2.7.4

333.1.1 333.1-2 333.1.3 333.1.4

333.3.1 33.33.2 33333 33.33,4

333.5.1 33.3.5.2 333.5.3 333.5.4

333.7.1 333.7.2 333.73 333.7.4

33.4.1.1 33.4,1.2 33.4.13 33.44.4

33.43.1 33.43.2 33.433 33.43.4

33.4.5.1 33.4.5.2 33.4.53 33.4.5.4

33.4.7.1 33.4.7.2 33.4.73 33.4.7.4

3.4.1.1.1 3,4.14.2 3.44.13 3.444.4

3.44.34 3.443.2 3.4433 3.443.4

3.44.54 3.44.5.2 3.44.5.3 3.44.5.4

3.44.74 3.44.7.2 3.44.73 3.44.7.4

3.4.114 3.4.24.2 3.4.243 3.4.24.4

3.4.2.34 3.4.23.2 3.4.233 3.4.23.4

3.4.2.54 3.4.15.2 3.4.2.53 3.4.15.4

3.4.174 3,4.2.7.2 3.4.2.73 3.4.2.7.4

3.4344 3.434.2 3.4343 3.43.1.4

3.4334 3.43,3.2 3.4.333 3.433.4

3.43.54 3.43.5.2 3.43.53 3.43.5.4

3.43.74 3.43.7.2 3.43.73 3.43.7.4

3.4.444 3.4.44.2 3.4.443 3,4.44.4

3.4.434 3,4.432 3.4.433 3,4.43.4

3.4.4.54 3.4.4.5.2 3.4.4.53 3,4.4.5.4

3.4.4.74 3.4.4.7.2 3.4,4.7.3 3.4.4.7.4

3.54 4 4 3.54 4.2 3.54 4 3 3.54 4.4

3.5.134 3,543.2 3.5433 3.543.4

3.54.54 3,54.5.2 3.54.53 3.54.5.4

3.5.1.74 3.54.7.2 3.54.73 3.54.7.4

3.5.244 3.5.24.2 3.5.243 3,5.24.4

3.5.234 3.5.23.2 3.5.133 3.5.23,4

3.5.2.54 3.5.15,2 3.5.2.53 3.5.15.4

3.5.2.74 3,5.17.2 3.5.2.73 3.5.2.7.4

3.14.84 3.14.8.2 3.2.4.83 3.2.4.8.4

33.1.24 334.2.2 334.23 334.2.4

33.1.44 334.4.2 334.4.3 334.4.4

334.6.1 334.6.2 334.63 3.34.6.4

334.84 334.8.2 334.8.3 33.1.8.4

33.2.24 33.2.2.2 33,2-23 33.2.2.4

33.2.44 33.2.4.2 33.143 33,2.4.4

3.3.164 33.2.6.2 33.2.6.3 332.6.4

33.2.84 33.18.2 33.2.8.3 33.2.8.4

333.24 333.2,2 333.2.3 333.2.4

333.44 333.4.2 333.43 333.4.4

333.64 333.6.2 333.6.3 33.3.6.4

333.84 333.8.2 333,83 333.8.4

33.4.24 33.4.2.2 33.4,23 33,4.2.4

33.4.44 33.4.4.2 33.4.43 33.4.4.4

33.4.64 33.4.6.2 33.4.63 33.4,6.4

33.4.84 33.4.8.2 33.4,83 33.4.8.4

3.44.24 3.44.2.2 3.44.23 3.44.2.4

3.44.44 3.44.4.2 3.44.43 3.44.4.4

3.44.64 3.44.6.2 3.44.63 3.44.6.4

3.44.84 3Λ1.8.2 3,4433 3.44.8.4

3.4.2.24 3.4.2.2.2 3.4.123 3.4.2.2.4

3.4.2.44 3,4.2.4.2 3.4.2.43 3.4.2.4.4

3.4.2.64 3.4.2.6.2 3.4.16.3 3.4.2.6.4

3.4.2.84 3.42.82 3.4.2.83 3.42.8.4

3.43.11 3.4.3.23 3.43.2.3 3,43.2.4

3.43.44 3,43.4.2 3.4.3.43 3.43.4.4

3.43.64 3.43.6.2 3.43.6.3 3.43.6.4

3.4.3.84 3.433.2 3.43.8.3 3.43.8.4

3.4.4.24 3.4.4.12 3,4.4,23 3.4.43.4

3.4.4.44 3.4.4.4.2 3.4.4.43 3.4.4,4.4

3.4.4.64 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4,6.4

3.4.4.84 3.4.4.8.2 3.4.4.83 3.4,4.8.4

3.54.11 3.54.12 3.54.23 3.54.2.4

3.54.44 3.54.4.2 3.54.43 3.54-4.4

3.54.64 3.54,6.2 3.54.6.3 3.54.6.4

3.5.1.84 3.54.8.2 3.54.83 3.54.8.4

3.5.2.24 3.5.12.2 3.5.2.23 3.5.2.2.4

3.5.2.44 3.5.14.2 3.5.14.3 3.53.4.4

3.5.164 3.5.2.6,2 3,5.2.63 3.5.2.6.4

3.5.2.84 3.5.2.8.2 3,5.183 3.5.18.4

-42CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračovaní

3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.11.4

3.5.13.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4

3.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.51.5.3 3.51-5,4

3.5.314 3.51.7.2 3.51.7.3 3.51.7.4

3.5.444 15.4.1,2 3.5.4.11 3.5.4.1.4

3.5.4.11 3.5.41.2 3.5.41.3 3.5.43.4

3.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.51 3.5.41.4

3.5.4.7.1 15.4.7.2 31.4.7.3 31.4.7.4

31.1.1.1 16.1.1.2 3.6.1.11 3.6.1.1.4

3.6.11.1 3.6,11.2 3,6.111 3.6.11.4

16.11.1 3.64.5.2 3.6.111 3.6.11.4

16.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.71 3.6.1.7.4

3.6.2.1.1 3.6.24.2 3.6.2.11 3.6.2.1.4 ' 16,21.1 16.2.3.2 3.6.21.3 3.6.21,4

3.6.21.1 3.6.21.2 3.6.21.3 3,6.21.4

3.61.74 3.6.2.7.2 3.6.2.71 3.6.2.7.4

3.6.11.1 16.11.2 3.6.11.3 3.61.1.4

3.61.3.1 3.6.311 3.6111 3.611.4

3.61,5.1 3.611.2 3.6111 3.61.5.4

3.61.74 3.61.7.2 3.61.71 3.61.7.4

3.6.444 16.4.1.2 3.6.4.11 31.4.1.4

3.6.41.1 3.6,41.2 3.6.41.3 3.6.41.4

3.6.41.1 3.6.41.2 3.6.4.51 3.6.41.4

31.4.7.1 31.4.7.2 31.4.71 31.4.7.4

17.1.1.1 17.1.1.2 31.141 3.7.1.1.4

3.7.1.11 17.1.12 3.7.11.3 3.7.1.14

17.1.5.1 3.7.1.5.2 17.1.5.3 3.7.1.5.4

3.7.1.74 3.74.7.2 3.74.7.3 3,74,7.4

3.7.24 4 3.7,24,2 3.7.24.3 3.714.4

3.7114 3.711.2 3.7111 3.711.4

3.71.54 171.5.2 3.71.5.3 3.71.5.4

3.71.74 3.7.2,71 3.71.7.3 3,71.7.4

3.7144 3.7,11.2 3.7141 3.714.4

3.71.34 31.3.31 3.7111 3.711,4

171.54 3.71.5.2 3.71.51 3.71.5.4

3.71.74 3.71.7.2 3.71.7.3 3.71.7.4

3.7.444 3.7.441 3.7.441 3.7.44,4

17.414 3.7.411 3.7.411 3,7,41.4

3.7.4.54 17.4.5.2 3.7.4,51 3.7.4.5.4

17.4.74 17.4.7.2 3,7,4.71 31,4.7.4

18444 3,844.2 3.844.3 3.844.4

151.24 3.5111 3.51.21 1511.4

3.5.3.44 15,3.41 3.5.3.41 3.51.4.4

3.5.3.64 151.6.2 3.51.6.3 3.51.6.4

151.84 3.5.181 3.51.81 3.51.8.4

3.5.4.24 3.5.411 3.5.411 3.5.41.4

3.5.4.44 3.5.4.41 3.5.4.41 3.5.4.4.4

3.5.4.64 3.5.4.61 3.5.4.61 15.4.6.4

3.5.4.84 3.5.4.81 3.5.4.81 3.5.4.8.4 3,6414 3.64.21 3.6411 3.64.2.4

3.64.44 3.64.41 3.64.41 3.64,4.4

3.64.64 3.64.6.2 3.64.61 3.64.6.4

3.64.84 3.64.81 3.64.81 3.64.8.4 3.6114 3.6111 3.6111 3.61.2.4

3.61.44 3.61.4.2 3.61.41 3.61.4.4

3.61.64 3.61.61 3.61.61 3.61.6.4

3.61.84 3.61.81 3.61.81 3.61.8.4 3.6114 3,6111 3.6111 3.61.2.4

3.61.44 3.61.41 3.61.41 3.61.4.4

3.6.3.64 3.61.61 3.6.3.61 3.61.6.4

3.61.84 3,61.81 3.61.81 3.61.8.4

3.6.4.24 3.6.41.2 3.6.4,21 3.6.4.2.4

3.6.4.44 3.6.4.41 3.6.4.41 3.6.4.4.4

3.6.4.64 3.6.4.61 3.6.4.61 3.6.4.6.4

3.6.4.84 3.6.4.81 3.6.4.81 3.6.4.3.4 3.7414 3.7411 3.741.3 3.741.4

3.74.44 3.74.41 3.74.41 3.74.4.4

3.74.64 3,74.61 3.74.6.3 3.74.6.4

3.74.84 3.74.8.2 3.74.81 3.74.8.4

3.7.2.24 3.71.21 3.7111 3.7.21.4

3.7.2.44 3,71.41 3.7.2.41 31.2.4.4

3.71.64 3.71.61 3.71.61 3.71.6.4

311.84 311,81 311.81 311.8.4 31114 3,711.2 3.7111 3.71.2.4

3.71.44 3.7.3.41 3.71.4.3 3.71.4.4

3.71.64 3.71.61 31.3.6.3 3.71.6.4

3.7.3.84 3.71.81 3.7.311 311.8.4

31.4.24 3.7.411 31.411 31.4.2.4

31.4.44 31.4.4.2 31.4.41 31.4.4.4

31.4.54 3.7.4.61 31.4.61 31.4.6,4

3.7.4.84 31.4.8.2 3.7.4.81 31.4.8.4

314.24 3.84.2.2 3.84.21 31.1.2.4 ’43CZ 301401 B6

Tabulka 1 pokračování

3.843.1

3.8.1.5.1

3.8.1.7.1 3.8244

3.823.1

3.82.5.1

3.82.7.1

3.83.1.1

3.833.1

3.83.5.1

3.83.7.1

3.8.4.1.1

3.8.43.1

3.8.4.54

3.8.4.74 44444 44434

444.54

444.74 44244 44234

442.54

442.74 44344 44334

443.54

443.7.1

44.444

44.434

44.4.54

44.4.74 42444 42434

424.54

42.1.74

4.2.244 42234

422.54

422.74 42344 42334

3.8.132

3.84.52

3.84.72 3.8242

3.82.3.2

3.82.52

3.82.72 3.8342 3.8332

3.83.5.2

3.83.72

3.8.442

3.8.432

3.8.4.52

3.8.4.72

4444.2 44432

444.5.2

444.7.2 44242

4.12.3.2

442.5.2

442.7.2 44342 44332

443.52

443.7.2

44.442 44.4.32

44.4.5.2

44.4.72 42442 42432

42.1.52

4.24.72

42.24.2 4.2.232

422.52

422.72 42342

4233.2

3.8433

3.8.1.53

3.8.1.73

3.8.243

3.823.3

3.8.2.53

3.82.73 3.8343

3.833.3

3.83.53

3.83.73

3.8.4.13

3.8.4.33

3.8.4.53

3.8.4.73 44.143

444.33

444.53

4.14.73

44.243

44.233

442.5.3

4.12.7.3 44343 44333

4.13.53

4.13.73

44.4.1.3

44.4.33

4.1.4.53

4.1.4.73

424.1.3

42.13.3

42.1.53

424.73

42.2.13 42233

42.2.53

4.22.7.3 42343

4.23.3.3

3.843.4

3.84.5.4

3.84.7.4

3.824.4

3.8.23.4

3.82.5.4

3.82.7.4

3.834.4

3.833.4

3.83.5.4

3.83.7.4

3.8.44.4

3.8.43.4

3.8.4.5.4

3.8.4.7.4

4444.4

44.13.4

44.1.5.4

444.7.4

4.124.4

442.3.4

442.5.4

442.7.4

44.34.4

44.33.4

443.5.4

443.7.4

44.44.4

44.4.3.4

44.4.5.4

44.4.7.4

4244.4

42.13.4

424.5.4

424.7.4

4.224.4

4.223.4

422.5.4

422.7.4

4.234.4

4233.4

3.84.44

3.8.1.64

3.84.8.1

3.822.1

3.82.44

3.82.64

3.82.8.1

3.832.1

3.83.44

3.83.64

3.83.84

3.8.424

3.8.4.44

3.8.4.64

3.8.4.84 4.1424

4.14.44

44.1.64

444.84 4.1224

442.44

4.12.64

4.12.84 4.1324

443.44

443.6.1

4.13.S4

44.424

44.4.44

44.4.6.1

44.4.8.1 42424

424.44

424.64

42.1.84 4.2.224

422.44

422.6.1

422.84 42324

4.23.44

3.84.42

3.8.1.62

3.34.82

3.322.2

3.82.42

3.82.62

3.32.8.2

3.832.2

3.83.4.2

3.83.62

3.33.82

3.8.42.2

3.3.4.42

3.8.4.62

3.8.4.82

444.2.2

4.14.42

4.1.1.62

4.1.1.82 4.12.22

4.12.4.2

442.62

442.8.2 44.322

443.4.2

4.13.62

4.13.82

44.422

4.1.4.42

44.4.62

44.4.82 4.2422

424.42

424.6.2

42.1.82 4.2222

422.42

4.22.62

42.2.8.2

423.2.2

423.42

3.84.43

3.84.6.3

3.84.83 3.8223

3.8.2.43

3.8.2.63

3.82.83 3.8323

3.83.43

3.83.63

3.83.83 3.8,4.23

3.8.4.43

3.8.4.63

3.8.4.83 44423

44.1.43

444.63

44.1.8.3 44.223

442.43

4.12.63

442.83 44323

443.43

443.6.3

443.83

44.423

44.4.43

4.1.4.63

44.4.8.3

4242.3

424.43

42.1.63

4.24.83

4222.3

422.43

422.63

422.83 42323

4.23.43

3.84.4.4

3.84.6.4

3.84.8.4

3.822.4

3.82.4.4

3.82.6.4

3.82.8.4

3.832.4

3.83.4.4 3.83:6.4

3.83.8.4

3.8.42.4

3.8.4.4.4

3.8.4.6.4

3.8.4.8.4

4442.4

4.14.4.4

4.14.6.4

44.1.8.4

4422.4

4.12.4.4

442.6.4

442.8.4

4432.4

44.3.4.4

443.6.4

443.8.4

4.1.42.4

44.4.4.4

44.4.6.4

4.1.4.8.4

4242.4

424.4.4

424.6.4

424.8.4

4222.4

422.4.4

422.6.4

422.8.4

4232.4

423.4.4

-44CZ 301401 B6

4.23.5.1	4.23.53
	4.23.7.1	433.73
	43.4.1.1	43.4.1.2
5	43.43.1	43.43.2
	43.4.5.1	43.4,53
	43.4.7.1	4.2.4.73
	43.1.1.1	43443
	43.13.1	43.13.2
10	43.1.5.1	4.34.53
	43.1.7.1	434.73
	433.1.1	43343
	4333.1	43.233
	433,5,1	4.33,53
15	43.2.7,1	433.73
	433.1.1	4.3.343
	4333.1	43333
	433.5.1	433.53
	433.7.1	433.73
20	43.4.1.1	43.443
	43.43.1	43.433
	43.4.5.1	43.4.53
	43.4.7,1	43.4.7.2
	4,4444	4.4443
25	4,4.13.1	4.443.2
	4,4.1.5.1	4.44.53
	4.4,1.7.1	4.44.7.2
	4.43.1.1	4.4343
	4.433.1	4.4333
30	4.43.5.1	4.43.53
	4.43.7.1	4.43.73
	4.43.1.1	4.4343
	4.43.3.1	4.4333
	4,43.54	4,43.53
35	4.43,7,1	4,43.73
	4.4.44.1	4.4.443
	4.4.434	4.4.43.2
	4.4.4.54	4.4.4.53
	4,4.4.74	4.4.4.73
40	4.54.14	4.5443
	4.54.34	4.5.133
	4.5.1.54	4.54.53

Tabulka 1 - pokračování '433.53 43.3.5.4

433.73 433.7.4

43.4.13 43.4.1.4

43.433 43.43.4

43.4.53 43.4,5.4

43.4.73 43.4.7.4

4.3.1.13 43.1.1.4

43.1.33 43.13.4

43.1.53 43.1.5.4

43.1.73 43.1.7.4

433.1.3 433.1.4

433.3.3 4333.4

4.33.53 433.5.4

433.73 433.7,4

433.13 433.1.4 43333 43.33.4

4.2.3.6.1

4.2.3.8.1

43.43.1

4.2.4.4.1

4.2.4.6.1

4.2.4.8.1

4.3.1.2.1

4.3.1.4.1

4.3.1.6.1

4.3.1.8.1

4.3.2.2.1

4.3.2.4.1

4.3.2.6.1

4.3.2.8.1

4.3.3.2.1

4.3.3.4.1

4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 4.3.3.6.1

4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8,1

4.3.4.1.3 4.3.4,1.4 4.3.4.2.1

4.3.4.3.3 4.3.4.3.4 4.3.4.4.1

4.3.4.5.3 4.3.4.5.4 4.3.4.6.1

4.3.4.7.3 4.3.4.7.4 43,4.84

4.4.1.1.3 4.4.1.1.4 4.4.1.2.1

4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.4.1

4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.4.1.6.1

4.4.1.7.3 4.4.1.7.4 4.4.1.8.1

4.4.2.1.3 4.4.2.1.4 4.4.2.2.1

4.4.2.3.3 4.4.2,3.4 4.4.2.4.1

4.4.2.5.3 4.4.2.5,4 4.4.2.6.1

4.4.2.7.3 4,4.2.7.4 4.43.8.1

4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1

4.4.3.3.3 4.4.3.3.4 4.4.3.4.1

4.4.3.5.3 4.4.3.5,4 4.4.3.6.1

4.4.3.7.3 4.4,3,7.4 4.4.3.8.1

4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1

4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1

4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1

4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1

4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1

4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1

4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6,1

4.23.63 4,2.3.6.3 4.2.3.6.4

4.2.3.8.2 433.83 4.23.8.4

4.2.433 4.2.4.23 4.14.2.4

4.2.4.4.2 43.4.43 43.4.4.4

43.4.63 43.4.63 43.4.6.4

43.4.83 4,2.4.83 43.4,8.4

43.13.2 43.1.2.3 43.1.2.4

43.1.43 43.1.43 43.1.4.4

4.3.1.63 43,1.63 43.1.6.4

43.1.8.2 43.1.83 43.1.8,4 43333 4.333,3 4.333.4

433.43 433,4.3 433.4.4

433.63 43.2.63 433.6.4

433.83 43.2.83 4333.4

4333.2 43333 4333.4

433.4.2 433.43 433,4.4

433.63 433.63 433.6.4

433.83 433.83 433.8.4

4.3.433 43.433 4.3.43.4

43.4.43 43.4.43 43.4.4.4

4.3.4.63 43.4.63 43.4.6.4

43.4.83 43.4.83 43.4.8.4

4.4.1.2.2 4.4.1.23 4.4.13.4

4.4.1.43 4.4.1,43 4.4.1.4.4

4.4.1.6.2 4.4,1.63 4.4.1,6.4

4.4.1.83 4.4.1.83 4.4.1.8.4 4.4333 4.4333 4.433.4

4.43.43 4.43.43 4.43.4.4

4.43.63 4.43.63 4.43.6.4

4.4.2.83 4.43.83 4.43.8.4 4.4.333 4.433 3 4.433.4

4.43.4.2 4.43.43 4.43.4.4

4.43.63 4.43.63 4.43.6.4

4.43.83 4.43.S.3 4.43,8.4

4.4.43.2 4.4.433 4.4.43.4

4.4.4.43 4.4,4.43 4,4.4.4.4

4.4.4.63 4.4.4.63 4.4.4.6.4

4.4.4.83 4.4.4.83 4.4.4.8.4

4,5.133 4.5,133 4.5,13,4

4.5.1.43 4,5.1.4.3 4.5.1,4.4

4.5.1.63 4.5.1.63 4.5.1.6.4

-45CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4

4.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5,2.1.3 4.5.2.1.4

4.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4

4.5.2.54 45.25.2 4.5.2,5.3 4.54.5.4

4.5.2.7.1 4.53-73 4.5.2.7.3 443.7.4

4.5.344 4.5.34.2 4.5.34.3 4.534.4

4.5.3.34 4.53.3.2 43.33.3 4.533.4

4.5.3.54 4.53.5.2 4.53.5.3 4.53.5.4

4.53.74 4.53.7.2 4.5.3.73 4.53.7.4

4.5.4.14-4.5.44.2 4.5.443 4.5.44.4

4.5.434 4.5.43.2 4.5.433 4.5.43.4

4.5.4.54 45.44.2 4.5.4.53 4.5.4.5.4

4.5.4.74 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4

4.6.144 4.644.2 4.6.143 4.64.1.4

4.643.1 4.643.2 4.6.133 4.6.13.4

4.64.54 4.64.5.2 4.64.53 4.64.5.4

4.64.7.1 4.64.7.2 4.64.73 4.64.7.4

4.6.244 4.6,24.2 4.6.2.13 4.6.24.4

4.6.23 4 4.6.23.2 4.6.23 3 4.6.23.4

4.6.2.54 4.6.2.5.2 4.6.2.53 4.6.2.5.4

4.6.2.74 4.6.2,7.2 4.6,2,73 4.6,2.7.4

4.6344 4.634,2 4.63.13 4.63.1.4

4.6334 4.633.2 4.6333 4.633.4

4.63,5.1 44543 4.63.53 4.63.5.4

4.63.74 4.63.7.2 4.63.73 4.63.7.4

4.6.4.14 4.6.44.2 4.6.4.13 4,6.44.4

4.6.43.1 4.6.43.2 44.433 4.6.43.4

4.6.4.54 4.6.4.5.2 4.6.4.53 4.6.4.5.4

4.6.4.74 4.6,4,7.2 4.6.4,73 4,6.4,7.4

4.7444 4.744.2 4.7.143 4.744.4

4.7434 4.743.2 4.7.1.33 4.743.4

4.7.1.54 4.74.5.2 4.74.53 4.74.5.4

4.74.74 4.74.7.2 4.74.7.3 4.74.7.4

4.7.24 4 4.7.24.2 4.7.24 3 4.7.24.4

4.7.234 4.7.23.2 4.7.23.3 4.7.23.4

4.7.2.54 4.7.2.5.2 4.7.2.53 4.7.2.5.4

4.7.2.7.1 4.7.2.7.2 4.7.2.73 4.7,2.7.4

4.7344 4.734.2 4.7343 4.734,4

4.733.1 4.733.2 4.7333 4.733.4

4.73.54 4,73.5.2 4.73.53 4,73.5.4

4.73.7.1 4.73,7.2 4,73,73 4.73.7.4

4.54.84 4.54.8.2 4.54.83 4.54.8.4

4.5.2.24 4.5.2.2.2 4.5.2.23 4.5.2.2.4

45.2.44 45.2.4.2 4.5.2.43 45.2.4.4

45.2.6.1 45.2.6.2 45.2.63 45.2.6.4

4.5.2.84 45.2.8.2 45.2.83 4.533.4

453.24 443.2.2 443.23 453.2.4

443.44 443.4.2 443.43 4.53.4.4

443.6.1 443.6.2 453.63 443.6.4

443.84 443.8.2 443.83 4433.4

44.4.24 44.433 44.4.2.3 45.4.2,4

44.4.44 45.4.4.2 44.4.43 45.4.4.4

44.4.64 44.4.6.2 4.5.4.63 44.4.6.4

44.434 44.43.2 44.433 44.43.4

4.64.24 4.64.2.2 4.64.23 4.64.2.4

4.64.44 4.64.4.2 4.64.43 4.64.4.4

4.64.64 44.143 4.64.63 4,64.6.4 4.6434 4.643.2 4.6433 4.6.13.4

4433.1 4433.2 4.6.2.23 4433.4

4.6.2.44 443.43 44.2.43 44.2.4.4

44.244 4.63.63 44.24.3 44.24.4

44.234 4.6.23.2 44.23.3 44.23.4

4.63.24 443.2,2 443.23 443,2.4

443.44 443.4.2 4.63.43 4.63.4.4

443.64 4.634.2 443.63 4.63.6.4

44.33.1 4.633.2 4.6333 4.633.4

44.4.24 44.4.2.2 4.6.4.23 44.4.2.4

44.4.44 44.4.43 4.6.4.43 44.4.4.4

44.444 44.44.2 44.443 44.4.6.4

44.43.1 44.43.2 44.433 44.43.4

4.74.2.1 4.74.2.2 4.7.123 4.74.2.4

4.74.44 4.74.4.2 4.74.43 4,74,4.4 4.7.144 4.7.14.2 4.7443 4.744.4 4.7434 4.743.2 4.7.133 4.7.13.4

4.7.2.24 4.7333 4.7.2.23 4.7.2.2.4

4.73.4.1 4.73.43 4.7.2.43 4.73.4.4

4.7.244 4.7343 4.7343 4.734.4 4.7334 4.7333 4.7333 4.733.4 4.7334 4,73.23 4.7533 4.733.4

4.73.44 4.73,4,2 4.75.43 4.73.4.4

4.73.6.1 4.7343 4.7343 4.734.4

4.733.1 4.73.83 4,753.3 4.733.4

-46CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračováni

4.7.4.1.1

4.7.4.34

4.7.442

4.7.4.32

4.7.4.5.1 4.7.4.52

4.7.4.7.1 4.7.4.72

4.8.144 4.8.1.12

4.8.1.3.1 4.8.122

4.8.1.5.1 4.8.1.52

4.8.1.7.1 4.8,1.72

4.82.1.1 4.82.12

4.8.2.3.1 4.82.32

4.82.5.1 4.82.5.2

4.82.7.1 4.82.72

4.8.3.1.1 4,8.3.12

4.S.3.3.1 4.8,3.32

4.8.3.5.1 4.8.3.52

4.8.3.7.1 4.8,3.72

4.8.4.1.1 4.8.4,12

4.8.4.3.1 4.8.4.32

4.8,4.5.1 4,8,4.52

4.8.4.7.1 4.8,4.72

5.1.1.1.1 5.1.1.12

5.1.1.3.1 5.1.1.32

5.1.1.5.1 5.1.1.52

5.1.1.7.1 5.1.1.72

5.12.1.1 5.12.12

5.12.3.1 5.12.32

5.12.5.1 5.12.52

5.12.7.1 5.12.72

5.1.3.1.1 5.1.3.12

5.1.3.3.1 5.1.3.32

5.1.3.5.1 5.1.3.52

5.1.3.7.1 5.1.3.72

5.1.4.1.1 5.1.4.1.2

5.1.4.3.1 5.1.4.32

5.1.4.5.1 5.1.4.52 54.4.74 5.1,4.72

52.1.1.1 52.1,12

52.1.3.1 52,1.32

52.1.5.1 52.1.52

52.1.7.1 52.1.72

522.1.1 522.12

4.7.443

4.7.43.3

4.7.4.53

4.7.4.73 4.8443

4.84.3.3

4.84.53

4.84.73 4.8243 4.8233

4.82.5.3

4.82.73 4,8.343 4.8333

4.83.53

4.83.73

4.8.443 4.8,4.33

4.8.4.53

4.8.4.73 5.14.13

5.143.3

544.5.3

54.1.73

5424.3 5.1233

542.53

542.73 54343

54.33.3

543.53

54.3.7.3

5.1.443 5.1.433

54.4.53

54.4.73 52,143 52433

524.53

4.7.44.4

4.7.43.4

4.7.4.5.4

4.7.4.7.4

4.844.4

4.84.3.4

4.84.5.4

4.84.7.4

4.824.4

4.823.4

4.82.5.4

4.82.7.4

4.834.4

4.833.4

4.83.5.4

4.83.7.4

4.8.44.4

4.8.43.4

4.8.4.5.4

4.8.4.7.4

54.14.4

544.3.4

544.5.4

544.7.4

5424.4

5.123.4

542.5.4

542.7.4

5434.4

5433.4

543.5.4

543.7.4

54.44.4

54.43.4 54Λ5.4

54.4.7.4

5244.4

5243.4

4.7.42.1

4.7.4.4.1

4.7.4.6.1

4.7.4.8.1

4.8.1.2.1

4.8.1.4.1

4.8.1.6.1 4-8.1.8.1

4.822.1

4.82.4.1

4.82.6.1

4.82.8.1

4.8.32.1

4.5.3.4.1

4.8.3.6.1

4.8.3.8.1

4.8.42.1

4.8.4.4.1

4.8.4.6.1 4.8.4.84

5.1.12.1 544,44

5.1.1.6.1

5.1.1.8.1

5.122.1

5.1.2.4.1

5.1.2.6.1

5.12.8.1

5.1.32.1

5.1.3.4.1

5.1.3.6.1

5.1.3.8.1

5.1.42.1

5.1.4.4.1

5.1.4.6.1

5.1.4.8.1

5.112.1

52.1.4.1

5.2.1.5.4 52.1.6.1

5.22.7.3 522.7.4 522.82

5222.3 5222.4 5.2.2.22

4.7.422 4.7.4.2.3 4.7.4.2.4

4.7.4.42 4.7.4.4,3 4.7,4.4.4

4.7.4.6.2 4.7.4.6.3 4.7.4.6.4

4.7.4.82 4.7.4.8.3 4.7.4.8.4

4.8222 4.8.12,3 4.822.4

4.82.42 4.82.4.3 4.82.4.4 4.82.62 4.82.6.3 4.82.6.4

4.82.82 4.82.8.3 4.8.1.S.4

4.8222 4.822.3 4.S22.4

4.82.42 4,82.4.3 4.82.4,4

4.82.62 4.82.6.3 4.82.6.4

4.82.8.2 4.82.8.3 4.82.8.4 4.8.322 4.83.23 4,832.4

4.83.4.2 4.83.43 4.83.4.4

4.83.62 4.83.6.3 4.83.6.4

4.8.3.82 4.8.3.83 4.83.8.4

4.8.422 4.8.423 4.8.4.2.4

4.8.4.42 4.8,4.43 4.8.4.4.4

4.8.4.62 4.8.4.63 4,8.4.6,4

4.8.4.82 4.8.4.83 4.8.4.8.4

544.22 5.1.1.23 5.1.12.4

5.1.1.42 5.1,1.43 5.1.1.4.4

5.1.1.62 5.1.1.6.3 5.1.1,6.4

5.1.1.82 5.1.1.83 5.1.1.8.4 5.1222 5.322.3 5.12.2.4

5.12.42 5.12.43 5.12.4.4

5.12.62 5.12.63 5.12.6.4

5.12.82 5.12.83 5.12.8.4

5.1.3.22 5.13.23 5.132.4

5.1.3.42 5.33.43 5.13.4.4

5.13.62 5.13.6.3 5.13.6.4

5.13.82 5.13.83 5.13.8.4

5.1.422 5.1.423 5.1.42.4

5.1.4.42 5.1.4.43 5.1.4.4.4

5.1.4.62 5.1.4.63 5.1.4.6.4

5.1.4.82 5.1.4.83 5.1.4.8.4 52.122 52.123 52.1.2.4 52-1.42 52.1.43 52.1.4.4

52.1.62 52.1,63 52.1.6,4

52.1.8.2 52.1.83 52.1-8.4 5.2.222 52223 5222,4

-47CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračovaní

5.2.23.1 52232 5.2.233 52.23.4

5.22.5.1 52232 532.53 52.2.5.4

52.2.7.1 522.72 522.73 522.7.4

533.13 523.12 523.13 5.23.1.4

5233.1 52332 52333 5233.4

523.5.1 523.5.2 523.53 5.23.5.4

523.7.1 523.72 523.73 523.7.4

5.2,4.13 52.4.12 52.4.13 52.4.1,4

52.43.1 5.2.43.2 5.2,433 52.43.4

52.4.5.1 52.4.5.2 52.4.53 52.4.5,4

52.4.7.1 52.4.72 52.4.73 52.4.7.4

53.1.1.1 53.1.12 53.1.13 53.1.1.4

53.13.1 53.13.2 53.333 53.13.4

53.1.5.1 53.1.52 53.3.53 53.1.5.4

53.1.7.1 53.1.72 53.1.73 53.1.7.4

532.1.1 532,12 532,13 53.2.1.4

5323.1 53232 53233 532.3.4

532.5.1 532.52 532.53 53.2.5.4

53.2.7.1 532.72 532.73 53.2.7.4

533.1.1 533.12 5.33.13 533.1.4

5333.1 53332 5.3333 5333.4

533.5.1 533.5.2 533.53 533.5.4

53.3.7.1 5.33.72 533.73 533.7.4

53.4.1,1 53,4.12 53.4.13 53.4.1.4

53.43.1 53.432 53.433 53.43.4

53.4.5.1 53.4.52 53.4.53 53.4.5.4

53.4.7.1 53.4.72 53.4,73 53.4.7.4

5.4.1.1.1 5.4.1.12 5.4.1.13 5.4.1.1.4

5.4.13.1 5.4.132 5.4.133 5.4.13.4

5.4.1.53 5.4.1.52 5.4,1.53 5.4,1.5.4

5.4.1.7.1 5,4,1,72 5.4.1.73 5.4,1.7.4

5.42.1.1 5.42.12 5.42.13 5.42.1.4

5.423.1 5.4.23.2 5.4233 5.423.4

5.4.2.53 5.42.52 5.42.53 5,42.5.4

5.42.7.1 5.42.72 5.42.73 5.42.7.4

5.43.1.1 5.43.1.2 5.43.13 5.43.1.4

5.433.1 5.4332 5.4333 5.433.4

5.43.5.1 5.43.52 5.43.53 5.43.5.4

5.43.7.1 5.43.72 5.43.73 5.43.7.4

5.4.4.1.1 5.4,4.12 5.4.4.13 5.4.4.1.4

5.4.43.1 5.4.432 5,4.433 5.4.43,4

522.4.1 522.42 522,43 52.2.4.4

5.22.6.1 5.22.6.2 522.63 522.6.4

5.22.8.1 522.8.2 5.22.8.3 522.8.4

5232.1 5.2322 52323 5232.4

523.4.1 523.42 523.43 523.4.4

523.6.1 523.62 523.6.3 523.6.4

523.8.1 523.82 5.23.83 5,23.8.4

5.2.42.1 5.2.422 52.423 52.42.4

52.4.4.1 5.2.4.42 52.4,43 52.4.4.4

52.4.6.1 5.2.4.62 52.4.63 52.4.6.4

52.4.5.1 5.2.4.82 52.4.83 52.4.8.4

53.12.1 5332.2 5.3.123 53.12.4

53.1.4.1 53.1.42 53.1.43 533.4.4

533.63 533.62 5.33.63 533.6.4

53.1.83 533.82 533.83 533.8.4 53223 53222 53223 5322.4

532.4.1 53.2.4.2 532.43 532.4.4

532.63 532.62 532.63 532.6.4

532.83 532.82 532.83 532.8.4 53323 53322 53323 533.2.4

533.43 533,4.2 533.43 533.4.4

533.6.1 533.62 533.63 533.6.4

533.83 533.8.2 533.83 533.8.4

53.423 53.422 5.3.423 53.42.4

53.4.4.1 53.4.42 53.4.43 53.4.4.4

53.4.63 53.4.62 53.4.63 53.4.6,4

53.4.83 5.3.4.S2 53.4.83 53.4.8.4 5.4323 5.4322 5.4323 5.432.4

5.43.43 5.4.1.42 5.43.4.3 5.43.4.4

5.43.63 5,4,1,62 5,43,63 5.43.6.4

5.4.1.83 5.4.1.82 5.43,83 5,43,8.4 5.42.23 5.4,22.2 5.4223 5.422.4

5.42.4.1 5.42.42 5.42.43 5.42,4.4

5.42.63 5.42.62 5.42.6.3 5.42.6.4

5.4.2.83 5,42.82 5.42.83 5.42.8.4

5.432.1 5.4.322 5.4.32.3 5,432.4

5.43.43 5,43.42 5.4.3.43 5.43.4.4

5.43.63 5.4.3.62 5.43.6.3 5.43.6.4

5.43.83 5.4.3.82 5.43.8.3 5.43.8.4

5.4.423 5.4.422 5.4,4.23 5.4.42.4

5.4.4.43 5.4.4.42 5.4.4.43 5,4.4.4.4 ’48CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

5.4.4.5.1 5.4.4,5.2

5.4.4.7.1 5.4.4.7.2

5.5.1.1.1 5.5.1.1.2

5.5.1.3.1 5.5.1.3.2

5.5.1.52 5.5.1.52

5.5.1.7.1 5.54.7.2

5.5.2.14 5.5.24.2

5.5.2.34 5.5.2.3.2

5.5.2.54 5.5.2,52

5.5.2.7.1 5.5.2.7.2

5.5.3.14 5.5.34.2

5.5.3.34 5.5.3.3.2

5.5.3.54 5.53.5.2

5.5,3.74 5.5.3.7.2

5.5.44.1 5.5.44-2

5.5.4.3.1 5.5.4.3.2

5.5.4.5.1 5.5.4.5.2

5.5.4.74 5.5.4.7.2

5.6.1.14 5.64.1.2

5.6.1.34 5.64.3.2

5.6.1.54 5.64.5.2

5.54.7.1 5.64.7.2

5.6.2.14 5.6.24.2

5Λ2.3.1 5.6.2.3.2

5.6.2.54 5.62.52

5.62.73 5.6.2.7.2

5.6.3.14 5.6.34,2

5.6.3.3.1 5.6.3.3.2

5.6.3.54 5.6.3.5.2

5.6.3.74 5.6.3.7.2

5.6.444 5.6.44.2

5.6.4.34 5.6.4.3.2

5.6.4.54 5.6.4.5.2

5.6.4,74 5.6,4.7.2

5.7444 5.744.2

5.74.34 5.74.3.2

5.74.54 5.74.5.2

5.74.74 5.74.7.2

5.7.244 5.714.2

5.7.2.34 5.7.2.31

5.7.2.54 5.72.52

5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.64

5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.84

5.544.3 5.544.4 5.54.24

5.54.3.3 5.54.3.4 5.54.44

5.54.5.3 5.54.5.4 5.54.6.1

5.54.7.3 5.54.7.4 5.54.84

5.514.3 5.5.24.4 5.5.2.24 5.5233 5.52.3.4 5,51,44

5.51.5.3 5.51.5.4 5.5.2.64

5.51.7.3 5.51.7.4 5.5.2.84

5.5.34.3 5.5,34.4 5.5.31.1

5.5.33.3 5.533.4 5.53.44

5.53.53 5.53.5.4 5,53.64

5.53.73 5.53.7.4 5.53.84

5.5.443 5,5.44.4 5.5.4.24

5.5.433 5,5,43.4 5.5.4.44

5.5.4.53 5.5.4.5.4 5,5.4,64

5.5.4.73 5.5.4.7.4 5.5.4.84

5.6.14.3 5.644.4 5.6.11.1

5.6.133 5.64.3.4 5.64.44

5.6.1.53 5.64.5.4 5.64.64

5.6.1.73 5.64.7.4 5.64.84 5.6143 5.614.4 5,61.24 5.6133 5.613.4 5,6.144

5.61.53 5.61.5.4 5,61.6.1

5.6.2.73 5.61.7.4 5,6,2,84 5.6343 5.634.4 5.6314

5.6333 5.633.4 5.6.3,44

5.63.5.3 5.63.5.4 5.63.64

5.63.73 5.63.7.4 5.63.84

5.6.4.13 5.6.44.4 5.6.4.24

5.6.433 5.6.43.4 5.6.4.44

5.6.4.53 5.6.4.5,4 5.6.4.64

5.6.4.73 5.6.4.7.4 5.6.4,84

5.7.143 5,74.1.4 5.7.1.11

5.7433 5.743.4 5.7.1.44

5.7.1.53 5.74.5.4 5.74.64

5.74.73 5.74.7.4 5.74,84 5.7.243 5.714.4 5.71.24

5.713.3 5.713.4 5.71.4.1

5.71.53 5.71.5.4 5.71.6.1

5.4.4.6.2 5.4.4.63 5.4.4.6.4

5.4.4.8.2 5.4.4.83 5.4.4.8.4 5.5411 5.5413 5,541.4

5.54.41 5.54.43 5.54.4.4

5.54.6.2 5.54.63 5.54.6.4

5.54.8.2 5.54.83 5.54.8.4

5.5.21.2 5.5.213 5.5.21.4

5.5.2.41 5.51.43 5.51,4.4

5.5.2.61 5.5.2.63 5.51.6.4

5.5.2.81 5.51.8.3 5.51.8.4 5.53.21 5.5313 5.531-4

5.53.41 5.53.43 5.53.4.4

5.53.6.2 5.53.63 5.53.6,4

5.53.8.2 5.53.83 5.53.8.4

5.5.42.2 5.5.423 5.5.42.4

5.5.4.42 5.5.4.43 5.5.4.4.4

5.5.4.62 5.5.4.6.3 5.5.4.6.4

5.5.4.82 5,5,4.83 5.5.4.8.4

5.6.122 5.6.1.23 5.6,13.4

5.6.1.42 5.6.1.43 5.6.1,4,4

5.6.1.62 5.6.1.63 5.6.1.6.4

5.6.1.81 5.6.1.83 5.6.1,8.4

5.622.2 5,6.2.23 5.62.2.4

5.62.4.2 5.62.43 5.62.4.4

5.62.62 5.62,63 5.62.6.4

5.6.2.82 5.62.83 5.62.8.4 5.6322 5.632.3 5.633.4

5.63.42 5,6.3,43 5.63.4.4

5.63.62 5.63.6,3 5,63.6.4

5.63.82 5.63.83 5.63,8.4 5.6.422 5.6.423 5.6.42.4

5.6.4.42 5.6.4.43 5.6.4.4.4

5.6.4.61 5.6.4.63 5.6.4.6.4

5.6.4.82 5.6.4.8.3 5.6.4.8.4

5.7.122 5.7.12.3 5.7.12.4

5.7.1.42 5.7,1.4.3 5.7.1.4.4

5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.4

5.7.1.82 5.7.1.83 5.7.1.8.4 5.7222 5.7223 5.722.4

5.72.42 5.72,43 5.72.4.4

5.72.62 5.72.63 5.72.6.4 ,49CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

57.2.7.1 57.27.2 57.27.3 57.27.4 57.2.8.1 57.2.8.2 57333

57.3.1.1 57.3.1.2 57.3.1.3 57.3.1.4 5733.1 57.3.2.2 5,73.2.3

57.33.1 57.33.2 5733.3 5733.4 573.4.1 573.4.2 573,4.3

573.5.1 573.53 573.53 573,5.4 57.3.6.1 57.3.6.2 57.3.6.3

57.37.1 573.7.2 5.73.7.3 5.7.37.4 5.73.8.1 5.73.8.2 573.8.3

57.4.1.1 57.4.1.2 57.4.13 57.4.1.4 57.47.1 57.43.2 57.4.2.3

57.43.1 57,43.2 5.7.433 5.7.43.4 57.4.4.1 57.4.43 57.4.4.3

57.4.5.1 57.4.5.2 57.4,53 55.4.5.4 57.4.6.1 5.7.4.63 57.4.63

57.47.1 57.47.2 57.47.3 5.7.47.4 57.4.8.1 57.4.83 57.4.83

5333.1 5.8.1.1.2 5.8.1.13 5.833.4 5.8.13.1 5.8.133 5.8,133

5.8.13.1 5.8.13.2 5.8.133 5,8.13.4 533.43 5,8.1.43 5.8.1.43

5.8.1.5.1 5.8.1.53 5,8.1.53 5.8.1.5.4 533.63 5.8.1.63 5.8.1.63

5.8.17.1 5.8.1.73 5.8.173 5.8.17.4 5.8333 53.1.83 53.133

53.2.1.1 53.2.13 533.13 533.1.4 53.23.1 5.8.233 5.8.2.23

5.833.1 53.233 533.33 5333.4 5.83.4.1 533.43 533.43

5.33.5.1 5.83.53 533.5.3 533.5.4 5.83.6.1 5.83.63 53.2.63

53.27.1 533.73 5.83.73 533.7.4 5333.1 53333 5,8333

533.1.1 533.1.2 53.5.1.3 53.3.1.4 5333.1 53333 53333

5333.1 5.83.3.2 533.3.3 53.33.4 53.3.4.1 533.43 53.3,4.3

5.83.5.1 533.53 533.53 53.3.5.4 5.83.6.1 533.63 533.6.3

5337.1 53.373 53,3.73 53.3.7.4 5333.1 53.333 533.8,3

5.8.433 5-8.4.12 53.4.13 53.4.1.4 5.8.43.1 53.433 53.4.23

5.8.43.1 53.433 5.8.4.33 53.43.4 53.4.4.1 5.8.4.43 5.8.4.43

53,4.5.1 53.4.53 53.4.53 53.4.5.4 53,4.6.1 53.4.63 53.4.6.3

53.47.1 53.473 53.453 53.47.4 53.43.1 53.43.2 5.8.433

6.1.1.1.1 6.1.1.13 6.1.1.13 6.1.1.1.4 6,1.13.1 6.1,13.2 6.1.13.3

6.1.13.1 6.1.13.2 6.1.133 6.1.13.4 633.43 6.1.1Λ2 6.1.1.43

6.1.1.5.1 6.1.1.53 6.1.1.53 6.1.1.5.4 633.63 6.1.1.63 6.1.1.63

6.1.17.1 6.1.1.73 6.1.1.73 6.1.17.4 6.1.13.1 6.1.133 6.1.13.3

6.15.1.1 6.13.1.2 6.1.2.13 6.13.1.4 6.133.1 6.1333 6.1.233

$.1,23.1 6.1333 6.1333 6.1.23.4 6.13.4.1 6.13.43 6.13.43

6.13.5.1 6,1.2,53 6.13.53 6.13.5.4 6.13.6.1 6.13.63 633.63

6.137.1 6.13.73 6,137.3 6,137.4 6.13.8.1 6,13.83 6.13.83

6.13.1.1 6.13.13 6.1.3.13 6.13.1.4 6.133.1 6.1.3.23 6.1333

6.133.1 6.1333 6.1.3.33 6.1.33.4 6,13.4.1 6.13.43 6,13.43

6.13.5.1 6.13.53 6.1.3.53 6.13.5.4 6.13.6.1 6.13.63 6-1.3,63

6.137.1 6.13.73 6.1.37.3 6.137.4 6.13.8.1 6.13.83 6.13.83

6.1.4.1.1 6.1.4,13 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.43.1 63.4.2.2 6.1.4.23

6.1.43.1 63.4.33 6.1.4.33 6.1.43.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.43

6.1.4.5.1 6.1.4.55 6.1.4.53 6.1.4.5,4 6.1.4.6.1 6.1.4.63 6.1.4.63

6.1.47.1 6.1.473 6.1.4.73 6.1.47.4 63.43.1 6.1.4.83 6J.4.S.3

57.2.8.4

5.733.4

57.3.4.4

573.6.4

5.73.8.4

5.7.43.4

57.4.4.4

57.4.6.4

57.4.8.4

5.8.13.4

5.8.1.4.4

5.8.1.6.4

5.83.8.4

5.833.4

5.83.4.4

5.53.6.4

5.83.8.4 5.833-4

5.83.4.4

5.83.6.4

5.83.8.4

53.4.2.4

53.4.4.4

53.4.6.4

53.43.4

6.1.13.4

6.1.1.4.4

6.13.6.4

633.8.4

63.23.4

63.2.4.4

6.13.6.4

6.13.8.4

6.133.4

633.4.4

6.13.6.4

633.8.4

63.43.4

63.4.4.4

63.4.6.4

63.43.4

Tabulka 1 - pokračování

63.1.1.1 6.2.1.13 63.1.1.3 6.2.1.1.4 63.13.1 63.13.2 6.2.13.3

63.1.3.1 63.1.3.2 63.1.3.3 63.1,3.4 63.1.4.3 63.1.4.2 63.1.4.3

6.2.1.54 63.1.53 63.1.5.3 63.1.5.4 63.1.6.1 63.1.63 63.3.6.3

63.1.7.1 6.2.1.73 63.1,7.3 63.1.7.4 63.1.8.1 63.1.83 63.1.8.3

633.14 63343 6334.3 6334.4 63334 63333 6333.3

6.2.2.34 6.2232 6.23.3.3 6.23.3.4 633.44 633.43 633.4.3

63.2.54 633.53 633.5.3 63.2.5.4 633.64 633.6.2 633.6.3

6.23.74 633.73 63.2.7.3 6.23.7.4 6.23.84 63.2.83 633,8.3

6.2.344 6.2.34.2 63.34.3 63.3.1.4 63.334 6.2.3.23 6.2.33.3

6.2.3.34 6.233.2 63.3.3.3 63.3.3.4 63.3.44 63.3.43 63.3.4.3

6.2.3.54 63.3.53 6.23.5.3 63.3.5.4 63.3.64 63.3.63 63.3.6.3

63.3.74 63.3.73 63.3.7.3 63.3.7.4 63.3.84 63,3.83 633.8.3

63,444 63,443 63.443 63.44.4 63.434 63.433 63.43.3

63.4.34 63.4.33 63.4.3.3 63.4.3.4 63.4.44 63.4.43 63.4.43

63.4.54 63.4.53 63.4.53 63.4.5.4 63.4.64 63.4.63 63.4.63

63.4.74 63.4.73 6.2.4.73 63.4.7.4 63.4.84 6.2.4.83 63.4.8.3

63.1.14 63.143 63443 634.1,4 6.34.24 634.23 63433

63434 63433 63433 6343.4 634.4.1 634.4.2 634.43

63.1.54 6.34.53 634.53 634.5.4 63.1.64 634.6.2 634.63

63.1.74 63.1.73 6.34.73 6.34.7.4 634.84 63433 634,83

63344 6.3343 6.334.3 6334.4 63334 63333 633.23

63.234 63333 63333 6333.4 633.44 633.43 633.43

6.3.2.54 633.53 633.53 633.5.4 63.2.64 633.63 633.63

633.74 63.2.73 633.73 633.7.4 63.2.S4 63.2.83 633.83

63.3.14 6.3343 63343 63.34.4 63334 63333 633.23

63334 63332 63333 6333.4 633.44 633.4.2 633.43

633.54 633.5.2 633.53 633.5.4 633.64 633.6.2 633.63

63.3.74 633.7.2 633.73 633.7.4 633.84 633.8.2 633.83

63.444 63.44.2 63.443 63.44.4 63.4.24 63.4.2.2 63.4.23

63,434 63.433 63.433 63.43.4 6,3,4.44 63.4.4.2 63,4,43

63.4.54 63.4.5.2 63.4,53 63.4.5,4 6.3.4.64 63,4.6.2 63,4.63

63.4.74 63,4.7,2 63,4.73 63.4.7,4 63,4,8.1 63,4.8.2 63,4.83

6.4.144 6.444.2 6.4443 6.444.4 6.44.24 6.4422 6.442.3

6.44 3 4 6.44 3.2 6.44.3.3 6.443.4 6.44.44 6.44.4.2 6.44.43

6.4.1.54 6.44.52 6.44.53 6.44.5.4 6.44.64 6.44.6,2 6.44.63

6.44.74 6.44.7.2 6.44.73 6.44.7.4 6,44.84 6.44.8.2 6.44.83

6.4.244 6.4.24.2 6.4.243 6.424.4 6.4.2.24 6.422.2 6.4.2.23

6.4234 6.4232 6.4.233 6.423.4 6.42.4.1 6,42.42 6.4.2.43

6.42.54 6.42.52 6.42.5.3 6.42.5.4 6.4.2.64 6.4.2.62 6.42.63

6.4.2.74 6.42.72 6.4.2.73 6.42.7.4 6.4.2.84 6.42.82 6.42.83

6.4-344 6.4342 6.43.1.3 6.434.4 6.4324 6.4322 6,43.23

6242.4

624.4.4

624.6.4

624.8.4

6222.4

622.4.4

62.2.6.4

622.8.4

6232.4

623.4.4

6.23.6.4

623.8.4

62.42.4

62.4.4.4

62.4.6.4

62.4.8.4

6342.4

634.4.4

634.6.4

634.8.4

6322.4

63.2.4.4

632.6.4

632.8.4

63.3.2.4

633.4.4

633.6.4

633.3.4

63.42.4

63.4.4.4

63.4.6.4

63.4.8.4

6.442.4

6.44.4.4

6.44.6.4

6.44.8.4

6.42.2.4

6.42.4.4

6.42.6.4

6.42.8.4

6.432.4

-51 CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

6.433.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4

6.43.54 6.43.5.2 6.43.5.3 6.43,5.4

6.43.7.1 6.43.7.2 6.43.73 6.43.7.4

6.4.444 6.4.4.1.2 6.4,4.13 6.4.4.1.4

6.4.43.1 6.4.43.2 6.4.4.33 6.4.43.4

6.4.4.5.1 6.4.4.53 6.4.4.5.3 6.4.4.5.4

6.4.4.7.1 6.4.4.73 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4

6.5444 63,1.1.2 63,1.13 63.1.1.4

63.13.1 63.1.3.2 6.5,133 6.5.13.4

63.13.1 63.133 63.1.53 63.1.5.4

63.1.7.1 6.5Λ.7.2 63,1.73 63.1.7.4

633.1.1 633.13 633.13 633-1,4

6333.1 633.3.2 6.533.3 63.2.3.4

6.53.5.1 6.53.53 633.5.3 6333.4

63.2.7.1 6.53.73 633.73 6.53.7.4

633.1.1 6.53.13 633.13 6.53.1.4

6333.1 6.5333 633.33 6.533.4

6333.1 633 3 3 6.533 3 6333.4

633.7.1 633.73 6,53.73 633.7.4

6.5.444 6.5.44.2 63.443 63.44,4

63.434 63.433 63.433 63.43.4

63.4.54 6.5.433 6.5.43.3 63.4.5.4

6.5.4.74 6.5.4,73 63.4,73 6.5A7.4

6.64 4 4 6.64 4 3 6.64.1.3 6.64 4.4

6.64.34 6.6433 6.6433 6.6.13.4

6.64.5.1 6,6433 6.64.53 6.64.5,4

6.64.74 6.64.73 6.64.73 6.63.7.4

6.6344 6.6343 6.6343 6.634.4

6.63.34 6.6.23 3 6.63 3 3 6.6.23.4

6.6.234 6.6333 6.6333 6.633.4

6.63.7.1 6.63.73 6.63.73 6.63.7.4

6.6.34.1 6.6343 6.6343 6,634.4

6.63.34 6.6333 6.6333 6.633.4

6.63.54 6.63 3 3 6.63 3 3 6.633.4

6.6.3.74 6.63.73 6.63.73 6.63.7.4

6.6.444 6.6.443 6.6.443 6.6.44.4

6.6.434 6.6.433 6.6.433 6.6.43.4

6.6.434 6.6.433 6.6.433 6.6.43.4

6.6.4.74 6.6.4.73 6-6,4.73 6.6,4.7.4

6.7.144 6.7443 6.7443 6.7.14.4

6.7434 6.7433 6.74.33 6.743.4

6.4.3.44 6.4.3.43 6.4.3.43 6.43.4.4

6.4.3.64 6.43.63 6.43.63 6.43.6.4

6.43.84 6.4.3.83 6.43.8.3 6.4.3.8,4

6.4.434 6.4.43.2 6,4.433 6.4.43.4

6.4.4.44 6.4.4.43 6.4.4.43 6.4.4.4.4

6.4.4.64 6.4.4.63 6,4.4.63 6.4.4.6.4

6.4.4.84 6.4.4.83 6.4.4.83 6.4.4.8.4 6.5434 6.5433 6.5433 6.543.4

6.54.44 6.54.43 6.54.43 6.54.4.4

6.54.64 6.54.6.2 6.54.63 6.54.6.4

6.54.84 6.54.83 6.54.8.3 6,54.8.4 6,5334 6.5333 6.5333 6,533,4

6.53.44 6,5.2,43 6.53.43 6.53.4.4

6.5.2.64 6.53,63 6.53,63 6,53.6.4

6.53.84 6.5.2.83 6.53.83 6,53.8.4 6.5.334 6.533.2 6.5.3.23 6.5.33.4

6.53.44 6.53.43 6.53.43 6.53.4.4

6.53.64 6.53.6.2 6.5.3,63 6.53.6.4

6.5.3.54 6.53.83 6.53.83 6.53.8.4

6.5.434 6.5.433 6.5.433 6.5.43.4

6.5.4.44 6,5.4.43 6,5.4.43 6.5.4.4.4

6.5.4.64 6.5.4,63 6,5-4.63 6.5.4.6.4

6.5.4.84 6.5.4.S.2 6.5.4.83 6.5,43,4 6.5434 6.6433 6.6433 6.64.2.4

6.64.4.1 6.64.43 6.64.43 6.64.4.4

6.54.64 6.64.63 6.64.63 6.64.6.4

6.64.84 6.64.83 6.64.83 6.64.8.4

6.6334 6.6333 6.63.2.3 6.633,4

6.63.44 6.63.43 6.63.43 6.63.4.4

6.6.2.64 6.63.6.2 6.6.2.63 6.63.6.4

6.63.84 6.63.8.2 6.6.2.83 6,63.8,4

6.6334 6.63.2.2 6.6333 6.633.4

6.63.44 6.63.4.2 6.63.43 6.63.4.4

6.63.64 6.63,6.2 6.63.63 6.63.6.4

6.6334 6.63.8.2 6,63.83 6.63.8.4

6.6.434 6.6.433 6.6.433 6.6.43.4

6.6.4.44 6.6.4,4.2 6.6.4,43 6.6,4.4.4

6.6.4.54 6.6.4.63 6,6,4.63 6.6,4.6.4

6.6.4.84 6.6.4.83 6.6.4.83 6.6.4.8.4

6.7434 6,74,23 6.743.3 6.743.4

6.74.44 6.74.43 6,74.43 6.74.4.4

Tabulka 1 - pokračování

6.74.5.1	6.74.5.2
	6.7.1.74	6.7.1.72
	6.72.1.1	6.72.12
5	6.7.234	6.723.2
	6.72.5.1	6.72,5.2
	6.7.2.74	6.7.2.72
	6.7344	6.734.2
	6.7334	6.7332
10	6.73.54	6.73.52
	6.73.74	6,73.72
	6.7.444	6.7.44.2
	6.7.434	6.7.432
	6.7.4.54	6,7.4.52
15	6.7.4.74	6.7.4.72
	6.8.14.1	6.844.2
	6.8.13.1	6.843.2
	6.8.1.54	6.84.52
	6.84.7.1	6.8.1.72
20	6.8244	6.82.1.2
	6.8.234	6.8232
	6.8.2.54	6,82,52
	6.8,2.74	6.82,72
	6.8344	6.834.2
25	6.8334	6.8.33.2
	6.83.5.1	6.83.52
	6.8.3.74	6.83.72
	6.8.444	6.8.442
	6.8.434	6.8.432
30	6.8.4.54	6.8.4.52
	6.8.4.74	6.8.4.72
	7.1.144	7.1.1.12
	74.13.1	7.1.132
	7.1.1,54	7.14.5.2
35	74.1.74	7,14,7.2
	7.1.244	7.1242
	7.12,34	7.1232
	7.1,2.54	742.5.2
	7.1.2.74	7.1.2.72
40	7.13.1.1	743,12
	7.1334	74332
	74.3.54	743.52

6.74.53

6.74.73 6.7343 6.7333

6.72.53

6.7.2.73

6.74.5.4 6.74.64

6.74.7.4 6.74.84

6.7.24.4 6.7.2.24

6.7.2.3.4 6.7.2.44

6.7.2.5.4 6.73.64

6.73.7.4 6.73,84

6.7.34.3 6.7.34.4 6.7.334

6.73.3.3 6.733.4 6.73.4.1

6.73.53 6.73.5.4 6.73.64

6.73.73 6.73.7.4 6.73.84

6.7,443 6.7.44.4 6.7.43.1

6.7.433 6.7.43.4 6.7.4.44

6.7.4.53 6.7.4.5.4 6.7.4.64

6.7.4.73 6.7,4.7.4 6.7.4.84

6.8.1.13 6,844.4 6.8434

6.843.3 6.843.4 6.84.44

6.84.53 6.84.5.4 6.84.6.1

6.84.73 6.84.7.4 6.8.1.84 6.8.243 6.8.24.4 6.8.2.24

6.8.233 6.8.23.4 6.83.4.1

6.8.2.53 63.2.5.4 6.83.64

6.8.2.73 6.83.7.4 6.83.8.1

6.834.3 6.834,4 6,833.1 6.8333 6.83.3.4 6.83,44

6.83.53 6.S.3.5.4 6.83.64

6.83.73 6.83.7.4 6.83.8.1

6.8.4.13 6.8.44.4 6.8.434

6.8.433 6.8.43,4 6.8,4.44

6.8.4.53 6.S.4.5.4 6.8.4.64

6.8.4.73 6.8.4.7.4 6.8.4.84 7.1443 74.14.4 74.134

7.1.133 74.13.4 744.44

74.1.53 74.1.5.4 7.14.6.1

744.73 744.7.4 7.14.8.1

7434.3 74.2.1.4 7.1334 7.1233 7.1.23.4 74.2,44

743.53 743.5.4 74.2.6.1

74.2.73 742.7.4 7.13.84 74343 743.1.4 7.133.1 74333 7433.4 743.4.1

743.53 743.5.4 743.64

6.7.1.63 6.74.63 6.74.6.4

6.74.83 6.74.83 6.74.8.4

6.7.23.2 6.7,2.23 6.73.2.4

6.73.43 6.7.2.43 6.73.4.4

6.73.63 6.73.63 6.73.6.4

6.7.2.82 6.73.83 6.72.8.4

6.733.2 6.7323 6.732.4

6.73.4.2 6.73.43 6,73.4.4

6.73.62 6.73.63 6.73.6.4

6.73.83 6.73.83 6.73.8.4

6.7.4.23 6.7.4.23 6.7.43.4

6.7.4.43 6.7.4.43 6.7.4.4,4

6.7.4.63 6.7.4,63 6.7.4.6.4

6.7.4.82 6.7.4.83 6.7.4.8.4

6.8.123 6.8.12.3 6.8,12.4

6.8.1.42 6.8.1.43 6.84,4.4

6.8.1.63 6.8.1.63 6.8.1.6.4

6.8.1.83 6.8.1,83 6.8.1,8.4

6.82.2.2 6,8223 6.822.4

6.82.42 6.83.43 6.82.4.4

6.8.2.62 6.82.63 6.82,6.4

6.82.82 6.8.2.83 6.83.8.4

6.83.23 6.8323 6.833.4

6.83.42 633,43 633.4.4

63.3.62 633.63 633.6.4 6.8.333 6.83.83 6.833.4

6.8.4.22 63.4.23 63,42.4

6.8.4.42 6.8.4.43 63.4.4.4

6.8.4.62 63.4.63 63.4.6.4 6,8,432 63.433 63.4.8.4

7.1.122 7.1.123 7.1.1.2.4

7.1.1.43 7.1.1.43 7.1.1.4.4

7.1.1.62 7.1.1.63 7.1.1.6.4

7.1.133 7.1.133 7.1.13.4

7.122.2 74 3 2 3 74 32.4

743.42 742,43 742,4.4

7.1.2.62 742.63 74.2.6.4 7.1232 74.233 74.2.3.4 7.1322 743.2.3 743.2.4

7.13.42 743.43 743.4.4

743.62 74.3.6.3 743.6.4

-53CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

	7.13.7.1 7,1.4.13 7.1.43.1	733.72 73.4.12 7.1.432
5	73.4.53	73.4.52
	7.1.4.73	7.1.4.72
	72333	72132
	7233.1	72332
	721.53	721.52
10	723.73	72,1.72
	72233	722.1.2
	7223.1	72232
	722.5.1	722.5.2
	7,22.7.1	7.22.72
15	7233.1	7.23.12
	72333	7.23.3.2
	723.53	723.52
	723,73	72.3.72
	72.4.13	7243.2
20	7.2.43.1	7.2.43.2
	72.4.5.1	72.4.5.2
	7.2.4.73	72.4.72
	733.13	73,13.2
	7333.1	73.132
25	733.53	733.52
	733.73	733.72
	7321.1	7.3232
	7323.1	7,32.32
	732.53	7.3252
30	732.73	732.72
	73333	73332
	73333	73332
	733.5.1	733.52
	733.73	7.33.72
35	73.433	73.432
	73.433	7.3.43.2
	73.4.5.1	73.4.52
	73.4.73	73.4.72
	7.433,1	7.4.132
40	7,433.1	7.4332
	7.43.5.1	7.43.52
	7.43.73	7.43.72

7.1.3.73 733.7.4 7.13.8.1

7.1.4.13 7.1.4.1.4 7.1.4.11

7.1.433 7.1.43.4 7.1.4.4.1

7.1.4.53 7.1.43.4 7.1.43.1

7.1.4.73 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1

7.11.13 7.11.1.4 7.11.2.1

7.2.13.3 7.2.13.4 7.11.4.1

7.2.133 72.1.5.4 72.1.6.1

72.1.73 72.1.7.4 72.1.8.1

722.13 7.22.1.4 7223.1 72233 7223.4 722.4.1

7.22.5.3 7.22.5.4 722.6.1

7.2.2.73 7.22.7.4 722.8.1

7.23.13 7.23.1.4 723.2.1 7.2333 7233.4 723.4.1 72333 7233.4 723.6.1

723.73 723.7.4 723.8.1

72.4.13 72.4.1.4 72.42.1

72.4.3.3 7.2.43.4 72.4.4.1

72.433 72.4.5.4 72.4.6.1

72.4.73 72.4.7.4 72.4.8,1

73.1.13 73,1.1.4 73.12.1

73.133 73,13.4 73.1.44

73.1.53 73.13.4 73.1.64

734.73 734.7.4 734.84 7324 3 7324.4 732 24 73233 7323.4 732.44 73333 7323.4 732.6.1

73.2.73 732.7.4 732.84 73343 7334.4 7332.1 73333 7333.4 733.44

7333.3 7.33.5.4 733.64

733.73 73.3.7.4 733.84

73.443 73.44.4 73.424

7.3.433 73.43.4 73.4.44

73.43.3 73.4.5.4 73.4.6.1

73.4.73 73.4.7.4 73.4.8.1

7.444.3 7-433-4 7.4424 7.4433 7.4.13.4 7.44.4,1

7.4.133 7.44.5.4 7.4.1.64

7.44.73 7.44.7.4 7.44.8.1

7.1.3.82 7.13.83 743.8.4

74.422 74.4.2.3 7.1.42.4

74.4.42 74.4.43 74.4.4.4

74.4.62 74.4.63 74.4.6.4

7.1.4.82 74.4.83 74.4.8.4

72.122 72.123 72.1.2.4

72.1.42 72.1.43 724.4.4

724.62 72.1.63 724.6.4

724.82 724.83 72.1.8.4

7222.2 722.2.3 7.22.2.4

7.2.2.42 722.43 722.4.4

722.6.2 722.63 72.2.6.4

722.82 7.22.8.3 72.2.8.4 72322 72323 723.2.4

723.42 723.43 723,4,4

7.23.6.2 7.23.63 7.23.6.4

723.82 7.23.S3 7.23.8.4

7.2.422 7.2.423 72.4.2,4

72.4.42 72.4.43 72.4,4.4

724.62 72.4,63 72.4.6,4

72.4.82 72.4.83 72.4.8.4

73.122 7.3.123 73.1.2.4

73.1.42 73.1.43 73.1.4.4

73.1.6.2 73.1.63 73.1.6.4

73.1.8.2 73.1.83 73.13.4 73222 7322.3 7322.4

7.3.2.42 732.43 732.4.4

732.62 732.63 732.6.4

732.82 7.3.2.83 7.32.8.4

7332.2 7.33.2.3 7.33.2.4

733.42 7.33.43 733.4.4

733.62 733.63 73.3.6.4

733.82 733.83 733.8.4

73.422 73.423 73.42.4

73.4.4.2 73.4.43 73.4.4,4

73.4.62 7.3.4.63 73.4,6.4

73.4.82 73.4,83 73Λ8.4

7.4.122 7.4.123 7.4.12.4

7.4.1.42 7.4.1.43 7.4.1.4.4

7.4.1.62 7.4.1.63 7.4.1.6.4

7.4.1.82 7.4.1.83 7.4.1.8.4

-54CZ 301401 B6

Tabulka 1 -

	7.41.1.1 7.4.23.1 7.4.2.5.1	7.41.11 7.41.3.2 7.41.51
5	7,41.7.1	7.4.2.71
	7.43.1,1	7.43.1.2
	7.433.1	7.4331
	7.43.5.1	7.43.5.2
	7,43.7.1	7.43.7.2
10	7,4.4.1.1	7.4.4.11
	7.4.43.1	7.4.43.2
	7.4.4.5,1	7.4.4.51
	7.4.4.7.1	7.4.4.71
	73.1.1.1	7.5.1,11
15	7.5.13.1	7.5.13.2
	7.5.1,5.1	7.5.1,51
	7.5.I.7.1	7.51.71
	7.51.1.1	7.51.1.2
	7,513.1	7.5131
20	7.51.5.1	7.51.51
	7.51.7.1	7.5.2.71
	7.53.1.1	7.53.1.2
	7,533.1	7,5331
	7.53.5.1	7.53.51
25	7.53.7.1	7.53.71
	7.5.4.1.1	7.5.4.11
	7.5.43.1	7.5.431
	7.5,4.5.1	7.5.4.51
	7,5.41.1	7.5.4.71
30	7.6.1.1.1	7.6.1.11
	7.6.13.1	7.6.131
	7.6.1.5.1	7.61.51
	7.6,1,7.1	7.6.1.71
	7.61.1,1	7.6.2.11
35	7.6.23.1	7.6131
	7.61.5.1	7.61.51
	7.61.7.1	7.61.71
	7.63.1,1	7.63.11
	7.63.3.1	7.6.33.2
40	7.63.5.1	7.63.5.2
	7.63.7.1	7.63.71
	7.6.4.1.1	7.6,4.11

pokračování

7.41.13 7.411.4 7.4.2.24

7.4.2.33 7,4.23.4 7.4.2.44

7.41.5.3 7.41.5.4 7.4.2.64

7.41.7.3 7.4.2,7.4 7.4.2.84

7.4.34.3 7.4.34.4 7.4.314

7.4.3.33 7.433.4 7,43.44

7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.64

7.43.73 7.43.7.4 7.43.84

7.4.44.3 7.4.44.4 7.4,4.24

7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.44

7.4.4.53 7.4.4.5.4 7.4.4.64

7.4.4.7.3 7,4.4.7.4 7.4.4.84

7.544.3 7,544.4 7.541.1 7.5433 7.54.3.4 7.54.44

7.54.53 7.54.5.4 7.54.64

7.54.73 7.54.7.4 7.54.8.1

7.514.3 7.51.1.4 7,5.214

7.51.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.44

7.5.2.53 7.51.5.4 7.5.2,64

7.51.7.3 7.51.7.4 7.5.2.84

7.5.34.3 7.5.34.4 7.5.3.24

7.5.3.33 7.53.3.4 7.5.3.44

7.53.53 7.53.5.4 7.53.64

7.53.73 7.53-7.4 7.5.3.84

7.5.44.3 7.5.44,4 7,5.414

7.5.4.33 7.5.43.4 7.5.4.44

7.5.4.53 7.5.4.5,4 7.5.4.64

7.5.47.3 7.5.47.4 7.5.4.84

7.644.3 7.644.4 7.6414

7.64.3.3 7.6.13.4 7.64.44

7.64.53 7.64.5.4 7.64.64

7.647.3 7.64.7.4 7.64.84 7,6143 7,614.4 7-6114 7,6133 7,613.4 7.61.44

7.61.53 7.61.5.4 7.61.64 7.6173 7.6.23.4 7.61.84 7.6343 7.634.4 7.6314 7.6333 7.633.4 7.63.44

7.63.53 7,63.5,4 7.6.3.64 7.6373 7.637.4 7.6.3.84

7.6.443 7.6.44.4 7.6.414

7.4111 7.4.213 7.41.2.4

7.41.41 7.41.43 7.41.4.4

7.4.2.61 7.41.63 7,4.2.6.4

7.41.81 7.41.83 7.41.8.4 7.4311 7.4313 7.43.2.4

7.4.3.41 7.43.43 7.43.4.4

7.43.61 7.4.3.63 7.43.6.4

7.43.81 7.43.83 7.43.8.4

7.4.411 7.4.4.23 7.4.41.4

7.4.4.41 7.4.4.43 7.4.4.4.4

7.4.4.61 7.4.4.63 7.4.4.6.4

7.4.4.81 7.4.4.83 7.4.4.8.4

7.5.111 7.5.113 7.5.11.4

7.5.1.41 7.5.1.43 7.5.1.4.4

7.5.1.61 7.5.1.6.3 7.5.1.6.4

7.5.1.81 7.5.1.83 7.5.1.8.4

7.5.2.21 7.5113 7.5,21.4

7.51.4.2 7.51.43 7.51.4.4

7.51.61 7.51.63 7.51.6.4

7.51.81 7.51.83 7.51,8.4 7.5311 7.5.3.23 7.531.4

7.5.3.41 7.53.43 7.53.4.4

7.53.61 7.5.3.63 7.53.6.4

7.53.81 7.53.83 733.8.4

7.5.411 7.5.4.23 73.41.4

7.5.4.41 73,4,43 73,4.4.4

73.4.61 7.5.4.63 73.4.6.4

7.5.4.81 7.5.4.83 73.4.8.4

7.6.111 7.6.113 7.6.11.4

7.6.1.41 7.6.1.43 7.6.1Λ4

7.6.1.61 7.6.1.63 7.Ó.1.6.4

7.6.1.81 7.6.1.83 7.6.1.8.4 7.6111 7.61.23 7.611.4

7.61.41 7.61.43 7.61.4.4

7.61.61 7.61.63 7.61.6.4

7.6.2.81 7.61.83 7.61.8.4

7.63.21 7.6313 7.6.31.4

7.63.41 7.63.43 7.63.4.4

7.6.3.61 7,63.63 7.63.6.4

7.63.81 7.63.83 7.63.8,4

7.6.4.21 7.6.413 7.6.41.4

-55CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

	7.6.43.1 7.6.4.5.1 7.6.4.7.1	7.6.43.2 7.6.4.52 7.6.4.72
5	7.7444	7.7442
	7.7.13.1	7.7432
	7.74.5.1	7.74.52
	7.74.74	7.74.7.2
	7.72.14	7.7242
10	7.72.34	7.7232
	7.72.54	7.72.5.2
	7.72.7.1	7.72.72
	7.7344	7.7342
	7.7.334	7.733.2
15	7.73.54	7,73.52
	7.73.74	7.73.72
	7.7.444	7.7.442
	7.7.434	7.7.432
	7.7.4.54	7.7.4.52
20	7.7.4.74	7.7.4.72
	73444	7.84.12
	73434	73.132
	73.1.54	734.52
	734.74	734.72
25	73244	73242
	73.23.1	73232
	732.54	732.52
	732,74	732.72
	733.14	73342
30	7.8334	7.8332
	73.3.5.1	73.3.5.2
	73.3.74	733,72
	73.444	73.442
	73.434	7.8.432
35	73.4.54	73.4.52
	73.4.74	73.4.72
	84 4 44	84442
	84 4 34	84.132
	844.54	8.14.52
40	844.74	84.1.72
	84.244	84242
	84234	8.1232

7.6.4.33 7.6,43.4 7.6.4.4.1

7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4,64

7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1

7.7.1.13 7.744.4 7.74.24

7.7.133 7.743.4 7.74.44

7.74.53 7.74.5.4 7.74,64

7.74.73 7.74.7.4 7.74.8.1

7.7.24.3 7.7.24,4 7.7.2.24

7.7.23.3 7.7.23.4 7.7.2.44

7.7.2.53 7.7.2.5.4 7.7.2.64

7.7.2.73 7.7.2.7.4 7.7.2.84 7.7343 7.734.4 7.73.24 7,7,333 7.733.4 7,73.44

7.73.53 7.73.5.4 7.73.64

7.73.73 7.73.7.4 7.73.84

7.7.443 7.7.44.4 7.7.4.24

7.7.433 7.7.43.4 7.7.4.44

7.7.4.53 7.7.4.5.4 7.7.4.64

7.7.4.73 7.7.4.7.4 7.7.434 7.8443 7.844.4 7.84.24

7.843.3 7,843.4 7.84.44

7.84.53 7.84.5.4 7.84.64

7.84.73 7.84.7.4 7.8.1.84 7.8.243 7.8.24.4 7.8.2.24

7.8.233 7.8,23.4 7.8.2.44

7.8.2.53 7.8.2.5.4 7.8.2.64

7.8.2.73 7.8.2.7.4 7.8.2.S.1 7.8343 7.8.34.4 7.83.24 7.8333 7.833.4 7.83.44

7.83.53 7.83.5,4 7,83,64

7.83.73 7.83.7.4 7,83.8,1

7.8.443 7.S.4.1.4 7.8.4.24

7.8.433 7.8.43.4 7.8.4.44

7.8.4.53 7.8.4.5,4 73.4.64

7.8.4.73 73.4.7.4 7.8.4.84

844.13 84.14.4 844.24

84.133 8443.4 844.4.1 8.1433 8.143.4 844.6.1

8.14.73 844.7.4 844.84

84.24.3 84.24.4 84,2.2,1

8.1.233 84.23.4 84.2.44

7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.4

7.6.4.6.2 7.6.4.63 7.6.4.6.4

7.6.4.8.2 7,6.4.83 7.6.4.8.4

7.74.2.2 7.74.23 7.74.2.4

7.74.4.2 7.74.43 7.74.4.4

7.74.6.2 7,74.63 7.74.6.4 7.743.2-7.7433 7.74.8,4

7.7.2.2.2 7.7.2.23 7.7.2.2.4

7.7.2.4.2 7,7.2.43 7.7.2.4.4

7.7.2.6.2 7.7.2.63 7.7.2.6.4

7.7.2.8.2 7.7.2.83 7.7.2.8.4

7.73.2.2 7.73.23 7.73.2.4

7.73.4.2 7.73.43 7.73,4,4

7.73.6.2 7.73.63 7.73,6,4

7.73.8.2 7.73.83 7.73.8.4

7.7.4.2.2 7.7.4,23 7.7.4.2.4

7.7.4.4.2 7.7.4.43 7.7.4.4.4

7.7.4.6.2 7.7,4.63 7.7.4.6.4

7.7.4.8.2 7.7.4.83 7.7.4.8.4

7.8.1.2.2 7.8.1.23 7.8.1.2.4

7.84.4.2 7.8.1.43 7.84.4.4

7.84.6.2 7.8.1.63 7,84.6.4

7343.2 7.84.83 7.84.8.4

7.8.2.22 7.8.2.23 7.8.2.2.4

7.8.2.4.2 7.8.2,43 732.4.4

7.8.2.6.2 7.8.2,63 7.8.2.6.4

7.5.2.8.2 7.8.2.83 7.8.2.8.4

7.83.2.2 7.83.23 7.83.2.4

7.83.4.2 7.S3.43 7.83.4.4

7.83.6.2 7,83.63 7.83-6.4

7.83.8.2 7.83.83 7.833.4

73.4.2.2 73-4,23 73,42,4

73.4.4.2 73.4.43 73.4.4.4

73.4.6.2 7.8.4.63 73.4.6.4 73.432 73.433 73.43.4

8.1.1.23 8.1.1.23 8.1.12.4

8.1.1.42 8.1.1.43 8.1.1.4.4

8.1.1.62 8.1.1.63 8.1.1.6.4

8.1.1.82 S.l.133 8.1.13.4 8.1222 8.1223 8.122.4

8.12.42 8.12.43 8.12.4.4

-56CZ 301401 B6

Tabulka I - pokračování

8.13.5.1 8.13.53

8.13.7.1 8.13.73

8.13.1.1 8.13.13

8.133,1 8.1333

8.13.5.1 8.13.53

8.13.7.1 8.13.73

5.1.4.1.1 8.1.4.13 8,1-43.1 8.1.433

8.1.4.5.1 8.1.4,53

8.1.4.74 84.4.73 8.2444 83443 83434 8.24.33

834.54 8.24.53

83.1.74 834.73

8.2344 83343 83334 83333

833.54 83.2.53

833.74 833.73

83344 83.34.2

83334 833.33

833.54 833.5.2

833.74 833.73

8.2.444 8.2.443

83.434 83.433

83.4.54 83.4,53

83.4.74 83.4.73 83444 834.13 83434 8343.2

83.1.54 834.53

834.74 834.7.2 83344 83343 83.234 83.23.2

833.5.1 833.53

8 33.74 8 33.7.2

833.14 83343

8333.1 83333

833.54 833.53

833.74 833.73

83.44.1 83.443

83.434 83.433

83.4.54 83.4.53

843.53 8.13.5.4 8.13.64

843.73 843.7.4 8.13.84 84343 843.1.4 84334 84333 8433,4 843.4.1

843.53 843.5.4 8.13.64

843.73 843.7.4 843.84

84.443 84.44.4 84.434

84.433 84.43.4 84.4.44

84.4.53 84,4.5.4 84.4.64

84.4.73 84.4.7.4 84,4.84 83443 8344.4 83434

5.24.3.3 8343.4 834.44

834.53 3.24.5.4 834.64

8.2.1.73 8.24,7.4 834.84 8.2343 8334.4 83.234 83333 83.23.4 83.2.4.1

833.53 833.5.4 833.64

833.73 833.7.4 8.23.84

833.13 833.1.4 83334 83333 8333.4 8.23.44

8.23.53 833.5.4 833.64

833.73 833.7.4 83.3.84

83.443 83.44.4 83.434

8.2.433 83.43.4 8.2.4.44

8.2.4.53 83.4.5.4 83,4.6.1

8.2.4.73 83.4.7.4 83.4.84 83443 834.1.4 83434 83433 83.13.4 834.4.1

834.53 8.34,5.4 8,34,64

834.73 83.1,7.4 834.8.1

83.24.3 8334.4 83.23.1 83333 833.3.4 833.44

833.53 833.5.4 833.64

83.2.73 833.7.4 833.84

833.13 8334.4 83334 8.3333 8.3.33.4 833.44

833.53 833.5.4 8,33.64

83.3.7.3 833.7.4 8.3.3.84

83.443 83.44.4 83.4,2.1

8.3.433 8,3,43.4 83.4.44

83.4.5.3 83,43.4 83,4.64

84.2.6.2 84.2.63 84.2.6.4

8.13.83 84.2.83 84.2.8.4

843.2.2 843.23 843.2.4

8.13.4.2 843.43 843.4.4

843.6.2 843.63 843.6.4

843.8.2 8.13.83 8.13,8.4

84.4.2.2 8.1.433 84.43.4

84.4.43 84.4.43 84.4,4.4

84.4.63 84.4.63 84.4.6.4

8.1.4.83 8.1.4.83 84.4.8.4 83433 83433 83.13.4

834.43 834.43 83.1.4.4

834.63 834.63 834.6.4

8.24.83 834.83 83.1.8.4

83.2.2.2 8.23.23 83.2.2.4

833.43 833.43 833.4.4

833.63 833.6.3 8.23,6.4

833.83 833.83 833.8.4 833 3 3 8333 3 8333.4

833.43 833.43 833.4.4

833.63 8.23.63 833.6.4

83.3.83 833.83 833.8.4

8.2.4.23 8.2.433 8.2.43.4

83.4.43 83.4.43 83.4.4.4

83.4.6.2 8.2.4.63 83.4,6.4

83.4.83 83.4,83 83.4.8.4

83.133 83.1.23 83.1.2.4

83.1.43 83.1.4.3 83.1.4,4

83.1.63 83,1.63 83.1.6.4

83.1.83 83.1.83 83,1.8,4 G.3.23.2 83.233 8333.4

833.43 833.43 833.4.4

833.63 833.6.3 833.6.4

833.83 83.2.8.3 833.8.4 83333 83333 8333.4

83.3.43 833.43 833.4.4

833.63 833.6.3 833.6.4

833.83 833.83 83 3.8.4

8.3.433 83.433 8.3.43.4

83.4.43 83.4.43 83.4.4.4

83.4.63 83.4.63 83.4.6.4

-57CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování

	83.4.7.1 5.4.1.1.1 8.4.13.1	83.4.72 8.4442 8.4.13.2
5	8.4.13.1	8.4.1.52
	8.4.1.7.1	8,4.1.72
	8.42.1.1	8.4242
	8.4.23.1	8.4232
	8.42.5,1	8,42.52
10	8Λ2.7.1	8.42.72
	8,43.1.1	8.4342
	8.433.1	8.4.33.2
	8.43.5.1	8.43.52
	8.43.7.1	8.43.72
15	8.4.4.1.1	8.4.442
	8.4.43.1	8.4.432
	8.4.4.5.1	8.4.4.52
	8.4.4.74	8.4.4.72
	8.5.1.1.1	8.5442
20	8.5.13.1	8.5.132
	8.5.1.54	8.54.52
	8.5.1.74	8.54.72
	8.524.1	8.52.12
	8.5234	8.5232
25	8.5.2.54	8.52.52
	8.52.7.1	8.52.72
	8,53.1.1	8.534.2
	8.5334	8.5332
	8.5334	8.53-52
30	8.53.74	8.5.3.72
	8.5.444	8.5.44.2
	8.5.434	8.5,432
	8.5.4.54	8.5.4.52
	8.5.4.74	8.5.4.72
35	8.6444	8.6442
	8.643.1	8.6432
	8.64.54	8.64.52
	8.64,74	8.64.72
	8.6244	8.624.2
40	8.6.23.1	8.6.23.2
	8.62.5.1	8.62.52
	8.62.74	8.62.72

83.4.73 83.4.7.4 83.4.8.1

8.4.1.13 8.444.4 8.4.1.2.1

8.4.133 8.4.13.4 8.44.4.1

8.4.1.53 8.44.5.4 8,4.1.64

8.4.1.73 8.44.7,4 8.4.1.84 8.4243 8.424.4 8.4.224 8.4233 8.423.4 8.4.2.44

8.42.53 8.42.5.4 8.4.2.64

8.42.73 8.42.7.4 8.4.2.84

8.4.343 8.43.1.4 8.43.2.1 8,4333 8.433.4 8.43.44

8.43.53 8.43.5.4 8.43.64

8.43.73 8.43.7.4 8.43.84

8.4.443 8.4.44.4 8.4.424

8.4.43.3 8.4.43.4 8.4.4.44

8.4.4.53 8.4.4.5,4 8.4.4.64

8.4.4.73 8.4.4.7.4 8.4.4.84 8.5443 8.544.4 8.5.1.24

8.5.133 8.543.4 8.54.4.1

8.5.1.53 8.54.5.4 8.5,1.64

8.54.73 8.54.7.4 8.5.1.84

8.52.13 8.52.1.4 8.5.224

8,5.233 8.5,23.4 8,52.44

8.52.53 8.52.5.4 8.52.64

8.52.73 8.52.7.4 8.52.84

8.5.343 8.534.4 8.5324 8,5333 8.533.4 8.53.44

8.53.53 8.53.5.4 8.53.6.1

8.53.73 8.53.7.4 8.53.8.1

8.5.4.13 8.5.44.4 8.5.424

8.5.4.33 8,5.43.4 8.5.4.44

8.5.4.53 8.5.4.5.4 8.5.4.64

8.5.4.73 8.5.4.7.4 8.5.4.84 8.6443 8.644.4 8.6.124 8.6433 8.6.13.4 8.6.1.44

8.6.1.53 8.64.5.4 8.64.6.1

8.64.73 8.64,7.4 8.64.84

8.6.2.13 8.6.24.4 8.6224 8.6233 8.6.23.4 8.62.4.1

8.6.2.53 8.62.5.4 8.6.2.64

8.62.73 8.62.7.4 8.6.2.84

83.4.82 83.4.83 83,4,8.4 8.4422 8,4423 8.442.4

8.44.42 8,44.43 8.44.4.4

8.4.1.62 8.4,1.63 8.44.6.4

8.44.8.2 8.4.1.83 8.44.8.4 8.4222 8.42.2.3 8.4.22.4

8.42.42 8.42.4.3 8.42.4.4

8.42.6.2 8.4.2.63 8.43.6.4

8.43.8.2 8.42.8.3 8.42.3.4 8.4322 8.4323 8.43.2.4

8.43.42 8.43.4.3 8.43.4.4

8.43.6.2 8.43.63 8.43.6.4

8.43.8.2 8.43.83 8.43,8.4

8.4.422 8.4.423 8.4.42.4

8.4.4.42 8.4.4.43 8.4.4.4.4

8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.4

8.4.4.82 8.4.4.8.3 8.4.4.8.4

8.5.1.22 8.5.123 8.5.12.4

8.5.1.42 8.5.1.43 8.5.1.4.4

8.5.1.62 8.5.1.63 8.5.1.6.4

8.5.1.82 8.5.1.83 S.5.1.S.4

8.522.2 8.5223 8.522.4

8.52.4.2 8.5.2.43 8.52.4.4

8.52.6.2 8.52.63 8.52.6.4 8.52.32 832.83 8.52.8.4 8.5322 8.5323 8.53.2.4

8.53.42 8.53.43 8.53.4.4

8.53.62 8.53.63 8.53.6.4

8.53.82 8.53.83 8.53.8.4

8.5.422 8.5.4.23 8.5.42.4

8.5.4.42 S.5.4.4.3 8.5.4.4.4

8.5.4.62 8.5.4.63 8.5.4.6.4

8.5.4.82 8.5.4.83 8.5.43.4

8.6.122 S.64.2.3 8.6.12,4

8.6.1.42 8.6.1.43 8.6.1.4.4

8.6.1.62 8.6.1.63 8.6.1.6.4

8.6.1.8.2 8.6.1.83 8.6.1.8.4 8.6.222 8.6.2.23 8.622.4

8.62.4.2 8.6.2.43 8.62.4.4

8.62.62 8.62.63 8.62.6.4

8.62.82 8.62.83 8.62.S.4

-58CZ 301401 B6

Tabulka 1 - pokračování .

	8.63.1.1 84.3.3.1 84.3.5.1	84.3.13 84.3.1.3 84.3.1.4 84.33.1 84.3.33 84.3.3.3 84.3.3.4 84.3.4.1	8.6.3.2.2 8.6.32.3	8.63.2.4 8.63.4.4 8.63.6.4
8.63.4.2 8.63.6.2	8.6.3.43 8.63.6.3
84.3.5.2	84.3.5.3 84.3.5.4 84.34.1
5	8.6.3.74	84.3,72	84.3,7.3	84.3.7.4	S.6.3.8.1	8.63.8.2	8.6.3.83	8.633.4
	84.4.1.1	8.6.4.13	84.4.1.3	84.4.1.4	8.6.42.1	8,6.42.2	8.6.423	8.6.42.4
	84.4.3.1	84.4.33	84.4.3.3	84.43.4	8.6.4.4.1	8.6.4.42	8.6.4.43	8.6.4.4.4
	84.4.5.1	84.4.53	84.4.5.3	84.4.5.4	8.6.4.6.1	8.6.4.6.2	8.6.4.63	8.6.4.6.4
	84.4.7.1	84.4.73	84.4.7.3	84.4.7.4	8.6.4.8.1	8.6.4.8.2	8.6.433	8.6.43.4
10	8.7.1.1.1	8.7.1.13	8.7.1.1.3	8.7.1.1.4	8.7,12.1	8.7.12.2	8.7.123	8.7.12.4
	8.7.1.3.1	8.7.1.33	8.7.1.3.3	8.7.13.4	8.7.1.4.1	8.7.1.42	8.7.1.43	8.7.1.4.4
	8.7.1.5Λ	8.7.1.53	8.7.1.5.3	8.7.1.5.4	8.7.1.6.1	8.7.1.6.2	8.7.1.63	8.7.1.6.4
	8.7.1.7.1	8.7.1.73	8.7.1.7.3	83.1,7.4	8,7,13.1	8.7.13.2	8.7.133	8.7.13,4
	8.7.2.1.1	8.73.13	8.73.1.3	8.72.1.4	S.7,2.2.1	8.722.2	8.73.23	8.72.2.4
15	8.723.1	8.73.3.2	8.73.3.3	8.72.3.4	8.72.4.1	8.72.42	8.72.43	8.72.4.4
	8.73.5.1	8.73.53	8.72.5.3	8.72.5.4	8.72.6.1	8.72.6.2	8.7.2.63	8.72.6.4
	8.73.7.1	8.73.73	8.72.7.3	8.72.7.4	8.72.8.1	8.72.82	8.72.8.3	8.72.8,4
	8.7.3.1.1	8.7.3.13	8.7.3.13	8.73.1.4	8.732.1	8.73.2.2	8.7323	8.732.4
	8.7.3.3.1	8.7.3.33	8.7.3.33	8.733.4	8.73.4.1	8.7.3.42	8.73.4.3	8.73,4.4
20	8.7.34.1	8.7.3.53	8.7.3.53	8.73,5.4	8.73.6.1	8.73.62	8.73.63	8.73.6.4
	8.7.3.7.1	8,73.72	8.7.3.73	8.73.7.4	8.73.8.1	8.733.2	8.7333	8.73.8.4
	8.7.4.1.1	8.7.4.13	8.7.4.13	S.7,4.1.4	8.7.42.1	8.7.422	8.7.42.3	8.7.42.4
	8.7.43.1	8.7,4.3.2	8.7.4.33	8.7.43.4	8.7.4.4.1	8.7.4.42	8.7.4.43	8.7.4.4.4
	8.7,4.5.1	8.7.4.53	8.7.4.53	8.7.4.5.4	S.7.4.6.1	8.7.4.62	8.7.4.63	8.7.4.6.4
25	8.7.4.7.1	8.7.4,73	8,7.4.73	8.7.4.7.4	8.7.4.8.1	8.7.432	8.7.433	8.7.43.4
	8.8.1.1.1	8.8.1.13	8.8.1.13	8.83.1.4	8.8.12.1	8.8.122	83.12.3	83.1.2.4
	8.9.1.3.1	8.8.1.33	8.8.133	8.8.13.4	8.8.1.4.1	83.1,42	83.1.4.3	8.8.1.4.4
	8.8.1.5.1	8.8.1.53	8.8.1.53	83.1.5.4	83.1.6.1	83.1-6.2	83.1.63	83.1.6.4
	8.8.1.7.1	8.8.1.73	8.8.1.73	8.8.1.7.4	83.1.8.1	8.8.13.2	83.1.83	83.1.8.4
30	8.83,1.1	8,83.13	8.83.13	8.82.1.4	8.822.1	83222	83.223	8322.4
	8,833.1	8.8333	8.82.33	8,8.23.4	8.82.4.1	832.42	8.82.4.3	832,4.4
	8.83,5.1	8.83.53	8.83.5.3	8.82.5.4	8.82.6.1	8.8.2.62	832.6.3	8.82,6.4
	8.83.7.1	8.83.73	8.8.2.73	8.82.7.4	8.82.8.1	83.2.82	83,233	8323.4
	8.8.3.1.1	8.S.3.13	8.8.3.13	8.83.1.4	8.832.1	833.22	833.2.3	833.2.4.
35	8.8.3.3.1	8.8.3.33	8.8.3.33	8.833.4	8.83.4.1	833.42	833.43	833.4.4
	8.8.3.5.1	8.8.3.53	8.8.3.53	8.83.5.4	8.83.6.1	83.3.6.2	83.3.63	833.6.4
	8,8.3.7.1	8.8.3.73	8.83.73	8.83.7,4	8.83.8.1	833 32	83333	8.833.4
	8.8.4.1.1	8.8.4.13	83.4.13	8.8.4,1.4	8.8.42,1	83.422	83.423	8.8.42.4
	8.8.43.1	8.8.4.33	8.8.433	8.8.43.4	8.8.4.4.1	8.8.4.42	83.4.4.3	83.4.4.4
40	8.8.4.5.1	8.8.4.53	8.8.4.53	83.4.5.4	8.8.4.6.1	83.4.62	83.4.6.3	83.4.6.4
	8.8.4.7.1	8.8.4.73	83.4.7.3	8.8.4.7.4	8.8.4.8.1	83.433	83.43.3	83.43.4

Nejlepším provedením podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny z příkladů číslo 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20.

Oddíl i

Syntéza sloučenin obecného vzorce I io Syntéza sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu obecně zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) příprava fosfonátového předléčiva; (2) odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu; (3) modifikace heterocyklu; (4) kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou; (5) příprava heterocyklu; (6) uzavření kruhu za vzniku heterocyklu obsahujícího fosfonátovou skupinu a (7) příprava vhodných meziproduktů. Tyto kroky jsou ilustrová15 ny v následujícím schématu pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je pětíčlenný heteroaroma-59CZ 301401 B6 tický kruh. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je šestičlenný heteroaromatický kruh nebo jiné hcteroaromatické kruhy se připraví analogickým způsobem.

β 5 ⁴ t tsj 1(⁷) }(β) (Ί \ 1?.. fl

B QR (1) Příprava bisamidátfosfonátu

Obecná syntéza bisfosforamidátových předléčiv

Obecně se mohou bisfosforamidáty vzorce I, kdejak-NR⁵R¹⁶, tak -N(R^l8)-(CR¹²R^IJ)_n-C(O)-R¹⁴ jsou odvozeny od stejné aminokyseliny, připravit zaktivovaných fosfonátů, například dichlor10 fosfonátů, kondenzací s esterem aminokyseliny, například ethylesterem glycinu, s nebo bez báze, například s N-methylimidazolem. Reaktivní dichloridáty se mohou připravit z odpovídající fosfonové kyseliny a chloračního činidla, například thionylchloridu (Starrett, a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857), oxalylchloridu (Stowell, a kol., Tetrahedron Lett,, 1990, 31, 3261), nebo chloridu fosforečného (Quat, a kol., Synthesis, 1974, 490). Tyto dichloridáty se mohou také připravit zodpovídajících disilylesterů (Bhongle, a kol., Synth. Cotnmun., 1987, 17, 1071) a dialkylesterů (Still, a kol, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4405; Patois, a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130,485).

Alternativně se mohou tyto bis-fosforamidáty připravit reakcí odpovídající fosfonové kyseliny s esterem aminokyseliny, například ethylesterem glycinu v přítomnosti PPh₃ a 2,2'-dipyridy 1disulfidu v pyridinu, jak je popsáno v Mezinárodní patentové přihlášce WO 95/07920 nebo v Mukaiyama, T. a kol., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.

Syntéza směsných bisfosforamidátů vzorce IA, kde -NR¹⁵R¹⁶ a -N(R¹⁸)-(CR¹²R^l3)n-C(O)-R¹⁴ jsou různé estery aminokyselin nebo kombinace esteru aminokyseliny a substituovaného aminu, se může provést přímou konverzí prostřednictvím dichloridátu tak, jak je popsáno výše (postupná adice), po čemž následuje izolace požadovaného produktu například pomocí kolonové chromatografie. Alternativně se mohou tyto asymetrické bisfosforamidáty připravit z vhodného monoesteru fosfonátů, jako je fenylester nebo benzylester, za vzniku směsného fosfonoesteramidu pro30 střednictvím chloridátu, potom hydrolýzou esteru za podmínek, kdy je stabilní amidová vazba. Získaný monoamid se může převést na směsný bis--amid pomocí kondenzace s druhým esterem aminokyseliny nebo substituovaným aminem prostřednictvím chloridátu tak, jak je popsáno výše. Syntéza těchto monoesterů se může provést za použití postupu popsaného v EP 481 214.

-60CZ 301401 B6 (2) Odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu

Sloučeniny vzorce 2 se mohou připravit z esterů fosfonátu za použití podmínek známých pro štěpení esteru fosfátu a fosfonátu. Pro štěpení různých esterů fosfonátu se obecně používají sily I5 halogenidy a následná hydrolýza vznikajícího esteru silylfosfonátu za mírných podmínek poskytne požadovanou fosfonovou kyselinu. Pokud je to vhodné, mohou se při syntéze sloučeniny citlivých na kyseliny použít látky vážící kyseliny (například 1,1,1,3,3,3-hexamethyldÍsilazan, 2,6—lutidín, a tak dále). Mezi tyto silylhalogenidy patří chlortrimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), a bromtrimethylsilan (McKenna, a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155), a io jodtrimethylsilan (Blackbum, a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternativně se mohou estery fosfonátu štěpit za silně kyselých podmínek (například kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou chlorovodíkovou; Moffatt, a kol., patent US 3 524 846, 1970). Tyto estery se mohou také štěpit prostřednictvím dichlorfosfonátů, připravených reakcí esterů s halogenačním činidly (například chlorid fosforečný, thionylchlorid, BBr₃: Pelchowicz a kol., J. Chem. Soc.,

1961, 238) po které následuje vodná hydrolýza za získání fosfonových kyselin. Aryl a benzy 1fosfonátestery se mohou štěpit za podmínek hydrogenolýzy (Lejczak, a kol., Synthesis, 1982, 412; Elliott, a kok, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, a kok, Nátuře, 1953, 171: 76) nebo za podmínek redukce kovy (Shafer, a kok, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Pro štěpení různých esterů fosfonátu se také používají elektrochemické (Shono, a kok, J. Org. Chem., 1979, 44:

4508) a pyrolyzní (Gupta, a kok, Synth. Commun., 1980, 10: 299) podmínky.

(3) Modifikace existujícího heterocyklu

Syntéza heterocyklů zahrnujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je dobře prostudova25 ná a je uvedená v mnoha přehledných článcích (viz. oddíl 4), Ačkoli je výhodné, aby tyto heterocykly obsahovaly požadované substituenty před syntézou sloučenin vzorce 4, nejsou v některých případech požadované substituenty kompatibilní s následnými reakcemi a proto se modifikace existujícího heterocyklu provádí za použití známých postupů v pozdějších krocích (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991). Například sloučeniny vzorce I, kde A, A nebo B je atom halogenu nebo kyanoskupina, se mohou připravit z odpovídajících aminoskupin převedením na diazoniovou skupinu a reakcí s různými měďnými solemi (například Cul, CuBr, CuCl, CuCN). Halogeny se mohou také zavést přímou halogenací různých heterocyklů. Například 2aminothiazoly nesubstituované v poloze 5 se mohou za použití různých činidel převést na 235 amino-5-halogenthiazoly (například NIS, NBS, NCS). Heteroaryl halogen idy jsou také vhodnými meziprodukty a často je lze snadno převést na jiné substituenty (jako je A, A, Β, B, C, D, D, E a E) prostřednictvím kondenzační reakce pomocí přechodného kovu, jako je Suzukiho reakce, Heckova reakce nebo Stilleho reakce (Farina a kol., Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck

Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Sloučeniny vzorce I, kde A je karbamoylová skupina, se mohou připravit z odpovídajících esterů alkylkarboxylátu prostřednictvím aminolýzy s různými aminy a běžné modifikace funkčních skupin esteru alkylkarboxylátu jsou vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde A je skupina -CH₂OH nebo skupina -CFL-halogen. Substituční reakce halogenheterocyklů (například 2-bromthiazolu, 5-brom45 thiazolu) různými nukleofily (například HSMe, HOMe a tak dále) představují ještě další způsob zavedení substituentů, jako jsou A, A, B a B. Například, substituce 2-chlorthiazolu methanthiolem poskytne odpovídající 2-methylthiothiazol.

Předpokládá se, že potřebná alkylace atomů dusíku v heterocyklu (například imidazolu, 1,2,4-tri50 azolu a 1,2,3,4-tetrazolu) se může snadno provést za použití například standardních podmínek pro alkylační reakci (alkylhalidem, ary laiky lhal idem, alkylsulfonátem nebo arylalkylsulfonátem), nebo pomocí Mitsunobuho reakce (s alkoholem).

-61 CZ 301401 B6 (4) Kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou

Tato reakce se provádí když se vhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou připraví pomocí konvergenčního syntetického přístupu vyžadujícího kondenzací heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou.

Pro syntézu sloučenin vzorce I jsou zvláště vhodné kondenzační reakce katalyzované přechodnými kovy, jako je Stilleho reakce nebo Suzukiho reakce. Kondenzační reakce mezi heteroarylhalogenidem nebo triflátem (například 2-brompyridínem) a M-PO^R', kde M je 2—(5—tributyl10 stannyl)furanylová skupina nebo 2-(5-boronyl)furanylová skupina, za podmínek katalýzy palladiem (Farina a kol.. Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) poskytne sloučeniny vzorce 1, kde X je furan-2,5-diylová skupina. Předpokládá se, že povaha kondenzačních partnerů při těchto reakcích se muže také převrátit (například kondenzace trialkyl stanný I nebo boronylheterocyklů s halogen-X-P(O)(O-alkyl)₂). Jsou také známé další kondenzační reakce mezi organostannany a alkenylhalogenidem nebo alkenyltrifiatem, které se mohou použít pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde X je alkenylová skupina. Heckova reakce se může použít pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkinylová skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Tyto reakce jsou zvláště vhodné pro přípravu různých heteroatomů jako R⁵ ve sloučeninách vzorce I, což je dáno dostupností různých halogenovaných heterocyklu, a tyto reakce jsou zvláště vhodné pro paralelní syntézu (například kombinační syntézu na pevné fázi (Bunin, B. A., The Combinatorial Index,; Academie Press: San Diego, 1998)) nebo v roztoku (Flynn, D. L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)) za získání velkých kombinačních knihoven. Například ethyl-5-jod-2-furanylfosfonát se může za vhodných kondenzačních podmínek kon25 denzovat k Wangově pryskyřici. K pryskyřici kondenzovaný 5-jod-2-[5JO-ethyl-0-Wangova pryskyrice)fosfono]furan se může potom reagovat pomocí Suzukiho a Stilleho reakcí katalyzovaných přechodným kovem (jak je popsáno výše) s organoborany a organocíny paralelním způsobem za získání knihoven sloučenin vzorce 3, kde X je furan-2,5-diylová skupina.

Substituční reakce jsou vhodné pro kondenzaci heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou. Například kyanurylchlorid se může substituovat dialkylmerkaptoalkylfosfonáty nebo dialkylaminoalkylfosfonáty za získání sloučenin vzorce I, kde R⁵ je 1,3,5-triazin, X je alkylthioskupina nebo alkylamínoskupina. Alky lační reakce se také používají pro kondenzaci heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou. Například heteroaromatický thiol (například 1,3,4-thiadiazol-2-thiol) se může alkylovat derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH₂P(O) (OEt)₂, TsO-CH₂P(O) (OEt)₂, Tf0CH₂P(O) (OEt)₂) za získání sloučenin vzorce I, kde X je alkylthioskupina. V jiném aspektu alky lační reakce heteroaromatické karboxylové kyseliny (například thiazol-4-karboxytové kyseliny) derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH₂P(O) (OEt)₂, TsOCH₂P(O) (OEt)₂, TfOCH₂P(O) (OEt)₂) vedou ke sloučeninám vzorce I, kde X je aíkoxykarbony lová skupi40 na, zatímco alky lační reakce heteroaromatické thiokar boxy love kyseliny (například thiazol-4thiokarboxylové kyseliny) derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH₂P(O) (OEth, TsOCH₂P(0) (OEt)₂, TfOCH₂P(O) (OEt)₂) vedou ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylthiokarbonylová skupina. Substituce halogenalkylheterocyklů (například 4-halogenalkylthiazolu) nukleofíly obsahujícími fosfonátovou skupinu (diethylhydroxymethylfosfonát) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je aIkoxyalkýlová skupina nebo alkyIthioalkylová skupina. Například sloučeniny vzorce I, kde X je skupina -CH₂OČH₂- se mohou připravit z 2-chlormethy(pyridinu nebo 4_chlormethylthiazolu za použití dialkylhydroxymethylfosfonátu a vhodné báze (například hydridu sodného). Při substituční reakci je možné obrátit povahu nukleofilu a elektrofilu, tj. halogenalkyl- a/nebo sulfonylalkylfosfonátestery se mohou substituovat hetero5ϋ cykly obsahujícími nukleofd (například 2-hydroxyalkylpyridin, 2-merkaptoalkylpyridin nebo 4hydroxyalkyloxazol).

Pro kondenzaci heteroaromatické karboxylové kyseliny s fosfonátdiesterovou složkou vedoucí ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina se mohou také použít známé reakce pro přípravu amidové vazby (například acy I halogen i do vý

-62CZ 301401 B6 způsob, směsný anhydridový způsob, karbodiimidový způsob). Například kondenzace thiazoMkarboxylové kyseliny s dialkylaminoalkylfosfonátem nebo dialkylhydroxyalkylfosfonátem poskytne sloučeniny vzorce 1, kde R⁵ je thiazol a X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina. Alternativně se může povaha kondenzačních partnerů otočit za získání sloučeniny vzorce I, kde X je alkylkarbonylamínoskupina. Například 2-aminothiazoly se mohou kondenzovat s (RO)₂P(O)-alkyl-CO2H (například diethylfosfonooctovou kyselinou) za těchto podmínek za získání sloučenin vzorce I, kde R⁵ je thiazol a X je alky (karbony lam inoskupina. Tyto reakce jsou vhodné pro paralelní syntézu knihoven sloučenin prostřednictvím kombinační chemie na pevné fázi nebo v roztoku. Například HOCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice), ío H₂NCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) a HOOCCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) (připravené známými způsoby) se mohou kondenzovat k různým heterocyklům za použití reakcí popsaných výše, za získání knihoven sloučenin vzorce 3, kde X je skupina C(O)OCHr- nebo skupina -C(O)NHCH₂nebo skupina -NHC(O)CH₂t5 Pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou také použít různé přesmyky. Například Curtiusův přesmyk thiazoM-karboxylové kyseliny v přítomnosti dialky Ihydroxyalkylfosfonátu nebo dialkylaminoalkylfosfonátu vede ke sloučeninám vzorce Ϊ, kde X je alky 1aminokarbonylaminoskupina nebo alkoxykarbonytaminoskupina. Tyto reakce se mohou také adaptovat na kombinační syntézu různých knihoven sloučenin vzorce 3. Například, Curtiusův přesmyk mezi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) nebo H₂NCH₂P(O) (OEt) (O-pryskyřice) může vést ke knihovnám sloučenin vzorce I, kde X je -NHC(O)OCH2- nebo -NHC(O)NHCH₂-.

U sloučenin vzorce I, kde X je alkylová skupina se fosfonátová skupina může zavést za použití běžných způsobů pro přípravu fosfonátu, jako je Michael i s-Arbuzovova reakce (Bhattacharya a kol., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michael i s-Beckerova reakce (Blackbum a kol., J. Organomet. Chem., 1988, 348; 55), a adiční reakce fosforu na elektrofily (jako jsou aldehydy, ketony, acylhalogenidy, iminy a další karbonylové deriváty).

Fosfonátová složka se může také zavést prostřednictvím lithiační reakce. Například lithiace 2ethinylpyridinu za použití vhodné báze následovaná reakcí generovaného aniontu s dialkyIchlorfosfonátem, vede k sloučeninám vzorce I, kde R⁵ je pyridyl, X je l-(2-fosfono)ethynyIová skupina.

(5) Příprava heterocyklu

Ačkoli jsou existující heterocykly vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, pokud je to nutné, mohou se také připravit heterocykly, které vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu a v některých případech mohou být výhodné pro přípravu určitých sloučenin. Příprava hetero40 cyklů je popsaná v literatuře za použití různých reakčních podmínek (Joule a kol., Heterocyclic Chemistry; Chapman halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academie Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome a kol., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses,

Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Některé způsoby, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou uvedené jako příklady v následující diskusi.

(i) Příprava thiazolového kruhového systému

Thiazoly, vhodné podle předkládaného vynálezu, se mohou snadno připravit za použití různých popsaných reakcí pro přípravu kruhu (Metzger, Thiazole and íts deri vátí ves, část 1 a část 2; Wiley and Sons, New York, 1979). Cyklizační reakce thioamidů (například thioacetamidu, thiomočoviny) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin (jako jsou alfa-halogenketony, alfa-hatogen55 aldehydy) jsou zvláště vhodná pro přípravu thiazolového kruhového systému. Například, cykli-63CZ 301401 B6 začni reakce mezi thiomočovinou a 5-diethylfosfonO“2-[(2-brom-l-oxo)alkyl]furany jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce i, kde R⁵ je thiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina; cyklizační reakce mezi thiomočovinou a brompyruvátaIkylesterem poskytne 2-amino-A-alkoxykarbonyithiazol, který je vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R⁵ je thiazolová skupina a X je alkylamínokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminoskupína nebo alkoxykarbonylaminoskupina. Thioamidy se mohou připravit za použití reakcí popsaných v literatuře (Trošt, Comprehensive organic synthesis, díl. 6; Pergamon press, New York, 1991, strany 419- 434) a alfahalogenkarboxylové sloučeniny jsou snadno dostupné prostřednictvím běžných reakcí (Larock, Comprehensive organic transformaio tions, VCH, New York, 1989). Například, amidy se mohou převést na thioamidy za použití Lawessonova činidla nebo sulfidu fosforečného a ketony se mohou halogenovat za použití různých halogenačních činidel (například NBS, CuBr?).

(ii) Příprava oxazolového kruhového systému

Oxazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití různých způsobů popsaných v literatuře (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakce mezi isokyanidy (například tosylmethylisokyanidy) a karbony lo vým i sloučeninami (například aldehydy a acylchloridy) se mohou použít pro přípravu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternativně, cyklizační reakce amidů (například močoviny, karboxamidů) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin se obecně používají pro přípravu oxazolového kruhového systému. Například reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-loxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R^s je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi aminy a imidáty se také používají pro přípravu oxazolového kruhového systému (Meyers a kol,, J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).

(iii) Příprava pyridinového kruhového systému

Pyridiny vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou připravit pomocí různých známých syntetických postupů (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; ínterscience Publishers, New York, 1960 - 1984). 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty se mohou reagovat s amoniakem nebo sloučeninami, které generují amoniak za vzniku 1,4-dihydropyridinů, které se snadno dehydrogenují na pyridiny. Když se nenasycené 1,5-dikarbonylové sloučeni35 ny nebo jejich ekvivalenty (například pyryliové ionty) použití pro reakci s amoniakem, mohou se pyridiny připravit přímo. 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty se mohou připravit za použití běžných postupů. Například 1,5-diketony jsou dostupné prostřednictvím mnoha způsobů, jako je Michaelova adice enolátu na enon (nebo prekurzor Mannichovy báze (Gill a kol., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), ozonolýza cyklopentenového prekurzorů nebo reakce silylenoletherů s 3-methoxyal tylovými alkoholy (Duhamel a kol., Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Pokud je jeden z karbonylových atomů uhlíku v oxidačním stavu kyseliny, potom tento typ reakce poskytne 2-pyridony, které se mohou snadno převést na 2-halogenpyridiny (Isler a kol., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) nebo 2-aminopyridiny (Vorbruggen a kol., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternativně se může pyridin připravit z aldehydu, 1,3 -d i kar bony 1 ové slouče45 niny a amoniaku prostřednictvím klasické Hantzschovy syntézy (Bossart a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakce of 1,3-dikarbonylových sloučenin (nebo jejich ekvivalentů) s 3-amino-enony nebo 3-amino-nitrily se může také použít pro přípravu pyridinů (jako je například Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dikarbonylové sloučeniny se mohou také připravit prostřednictvím oxidačních reakcí na odpovídající 1,350 dioly nebo produkty aldolové reakce (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Pro přípravu pyridinů se mohou také použít cykloadiční reakce, například cykloadiční reakce mezi oxazoly a alkeny (Naito a kol., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) a Diels-Alderovy reakce mezi 1,2,4triaziny a enaminy (Boger a kot, J, Org. Chem., 1981,46, 2179).

-64CZ 301401 B6 (iv) Příprava pyrimidinového kruhového systému

Pyrimidinový kruhový systém vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je snadno dostupný (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Jeden způsob syntézy pyrimidinu zahrnuje kondenzaci 1,3-dikarbonylové složky (nebo jejího ekvivalentu) s fragmentem N-C-N. Výběr složky NC-N - močovina (Sherman a kol., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), amidin (Kenner kol., J. Chem. Soc., 1943,125) nebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245) - řídí substituci na uhlíku 2 v pyrimidinovém produktu. Tento způsob je zvláště vhodný pro syntézu sloučeniny vzorce I s různými skupii o námi A. V j iném způsobu se mohou pyrimidiny připravit pomocí cykloadiění reakce, jako je azaDiels-Alderova reakce mezi 1,3,5-triazinem a enaminem nebo inaminem (Boger a kol., J. Org.

Chem., 1992, 57, 4331 a odkazy zde uvedené).

(v) Příprava imidazolového kruhového systému

Imidazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí různých syntetických přístupů. Pro syntézu imidazolů se obvykle používají různé cyklizační reakce mezi amidiny a alfa-halogenketony (Mallick a kol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) nebo alfahydroxyketony (Shi a kol, Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623), reakce mezi močovinou a alfa-halogenketony a reakce mezi aldehydy a 1,2-dikarbonylovými sloučeninami v přítomnosti aminů.

(vi) Příprava isoxazolového kruhového systému

Isoxazoly vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou snadno dostupné pomocí různých přístrojů (jako jsou cykloadiění reakce mezi nitriloxidem a alkiny nebo aktivními methylenovými sloučeninami, oxímace 1,3-dikarbonylových sloučenin nebo alfa, beta-acetylenických karbonylových sloučenin nebo alfa,beta-dihalokarbonylových sloučenin a tak dále), (Grunanger a kol., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Například, reakce mezi alkiny a 5-diethyl30 fosfono-2-chloroximidofuranem v přítomnosti báze (například triethylaminu, Hunigovy báze, pyridinu) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R³ je isoxazolová skupina a X je furan-2,5-diylová skupina.

(vii) Příprava pyrazolového kruhového systému

Pyrazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí různých přístupů (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), jako jsou reakce mezi hydraziny a 1,3-dikarbonylovými sloučeninami nebo 1,3-dikarbonylovými ekvivalenty (například jedna z karbonylových skupin je chráně40 ná jako enamin nebo ketal nebo acetal), a adice hydrazinů na akry Ion itrily, po které následuje cyklizační reakce (Dom a kol., Org, Synth., 1973, Coll. Vol. v, 39). Reakce 2-(2-alkyl-3-N,Ndimethylamino)akryIoyl-5-diethylfosfonofuranů s hydraziny jsou vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde R⁵ je pyrazolová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.

(viii) Příprava l ,2,4-triazolového kruhového systému

1,2,4-Triazoly vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I jsou snadno dostupné prostřednictvím různých přístupů (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Pro syntézu 1,2,4triazolů se používají například reakce mezi hydrazidy a imidáty nebo thioimidáty (Sui a kol.,

Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol., J. Med. Chem., 1995,38(2), 2196), reakce mezi 1,3,5-triazinem a hydraziny (Grundmann a kol., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037), a reakce mezi aminoguanídinem a estery karboxylových sloučenin (Ried a kol., Chem. Ber., 1968, 101, 2117).

-65CZ 301401 B6 (6) Uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s fosfonátem

Sloučeniny vzorce 4 se mohou také připravit za použití reakce uzavírající kruh za vzniku heterocyklu z prekurzorů, které obsahují fosfonátovou složku. Například cyklizační reakce mezi thio5 močovinou a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-l-oxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R³ je thiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2.5 - diylová skupina. Oxazoly podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit za použití reakce uzavírající kruh. V tomto případě jsou reakce močoviny a 5-diethylfosťono-2-[(2-brom-l-oxo)alkyl]furanů vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R⁵ je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X io je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi 5-diethylfosfono-2-furaldehydem, alkylaminem, 1,2-d i ketonem a octanem amonným jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce í, kde R⁵ je imidazolová skupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Tento typ reakcí uzavírajících kruh se může také použít pro syntézu pyridinů nebo pyrimidínů využitelných podle předkládaného vynálezu. Například, reakce 5-diethyIfosfono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)akryloyl]furanů a kyano15 acetamidu v přítomnosti báze poskytují 5-alkyl-3-k>'ano-6~[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2pyridony (Jain a kol., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné převedení těchto 2-pyridonů na odpovídající 2-halogenpyridiny (viz. odkazy uvedené v oddíle 3 pro modifikaci heterocyklů) povede k sloučeninám vzorce I, kde R⁵ je pyridinová skupina, A je atom halogenu, X je furan2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina. Reakce 5-diethylfosfono-2-[3-dimethylamino-220 alkyl)akryloyl]furanů a amidinů v přítomnosti báze poskytnou 5-alkyl-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyljpyrimidiny, které povedou ke sloučeninám vzorce I, kde R³ je pyrimidinová skupina, X je furan-2,5~diylová skupina a B je alkylová skupina.

(7) Příprava různých prekurzorů vhodných pro cyklizační reakce

Meziprodukty potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se obvykle připraví buď za použití existujících postupů popsaných v literatuře, nebo modifikací již existujících způsobů. Syntéza některých meziproduktů vhodných pro syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu bude popsaná dále.

Pro přípravu sloučenin vzorce l jsou zvláště vhodné různé arylfosfonátdialkylestery. Například sloučeniny vzorce I, kde X je furan-2,5-diylová skupina, se mohou připravit z různých furanylových prekurzorů. Předpokládá se, že syntéza jiných prekurzorů se může zahrnovat některé nebo všechny tyto reakční kroky a pro přípravu různých prekurzorů mohou být nutné některé modifi35 kace těchto reakcí. 5-Dialkylfosfono-2-furankarbonylové sloučeniny (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd, 5-diethylfosfono-2-acetylfuran) jsou velice vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je furan-2,5-díylová skupina. Tyto meziprodukty se připraví z furanu nebo derivátů furanu za použití běžných postupů, jako je lithiační reakce, chránění karbonylové skupiny a odstranění chránící skupiny z karbonylové skupiny. Například lithiace furanu za použití to známých postupů (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) následovaná adicí fosforylačního činidla (například CIPO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurany (například 2-diethylfosfonofuran). Tento způsob se může také použít pro přípravu furanu substituovaného v poloze 2 (například 2-furoové kyseliny) za získání 5-dialkylfosfono-2-substituovaného furanu (například 5-diethylfosfono-2furoové kyseliny). Lze předpokládat, že se jiné arylfosfonátestery mohou také připravit za použití tohoto přístup nebo modifikací tohoto přístupu. Alternativně se pro přípravu arylfosfonátů mohou použít jiné způsoby, jako jsou reakce aryl halogen idů nebo triflátů katalyzované přechodným kovem (Baithazar a kol. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu a kol. Synthesis, 1987, 726). Arylfosfonátestery se mohou také připravit zarylfosfátů za podmínek aniontového přesmyku (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol. Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylové soli s deriváty alkalických kovů dialkylfosfonátu poskytují jiný obecný přístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterů (RedmoreJ. Org. Chem., 1970,35:4114).

Pro zavedení druhé skupiny, jako je aldehydová skupina, trialkylstannylová skupina nebo atom halogenu, na arylfosfonátdialkylester se může použít druhý lithiační krok, ačkoli je možné pro

-66CZ 301401 B6 zavedení těchto funkčních skupin (například aldehydových skupin) použít i jiné známé postupy (například Vilsmeier-Hackova reakce nebo Reimar-Teimann reakce pro přípravu aldehydů).

Při druhém lithiačním kroku se lithiovaný aromatický kruh reaguje s činidly, která buď přímo generují požadovanou funkční skupinu (například pro přípravu aldehydu za použití dimethy I5 formamidu, HCO2R, atd.), nebo s činidly, která vedou ke skupině, která se následně transformuje pomocí známých způsobů na požadovanou skupinu (například alkoholy, estery, nitrily, alkeny se mohou převést na aldehydy). Například lithiace 2-dialkylfosfonofuranu (například 2-diethylfosfonofuranu) za normálních podmínek (například LDA v THF) následovaná reakcí takto vznikajícího aniontu s elektrofílem (například tributylcínchloridem nebo jodidem) poskytne 510 funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofuran (například 5-tributylstannyl-2-diethylfosfonofuran nebo 5-jod-2-diethylfosfonofuran). Také se předpokládá, že se sled těchto reakcí může obrátit, tj. aldehydové skupina se může zavést nejprve a potom následuje fosforylační reakce. Uspořádání reakce bude záviset na reakčních podmínkách a chránících skupinách. Před fosforylací může být také výhodné chránit některé tyto funkční skupiny za použití mnoha známých způsobů (například chránění aldehydů ve formě acetalů, aminalů; chráněné ketonů ve formě ketalů). / chráněných funkčních skupin se potom po fosforylací odstraní chránící skupiny. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Například po chránění 2-furaldehydu jako acetalu 1,3-propandiolu se provede lithiační krok (například za použití lithiumdiisopropylamidu) a anion se reaguje s dialkylchlorfosfátem (například diethy leh lorfosfátem) a po odstranění chránící skupiny zacetylové funkční skupiny za normálních podmínek se získá 5-díalkylfosfono-2-furaldehyd (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd). Jiným příkladem je příprava 5-keto-2-dialkylfosfonofuranů, která zahrnuje následující kroky: acylaci furanu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za získání 2-ketofuran, následné chránění ketonu jako ketalu (například cyklického ketalu 1,3-propandiolu), potom následuje lithiační krok, který je popsaný výše a získá se 5-dialkylfosfono-2-furanketon $ ketonem chráněným ve formě cyklického ketalu 1,3-propandiolu, a nakonec se odstraní ketalová chránící skupina, například za kyselých podmínek, a získá se 2-keto-5-dialkylfosfonofuran (například 2-acetyl-5-diethylfosfonofuran). Alternativně se mohou 2-ketofurany syntetizovat prostřednictvím palladiem katalyzované reakce mezi 2-trialkylstannylfurany (například 2-tributylstannylfuranem) a acylchloridem (například acetyl30 chloridem, isobutyrylchloridem). Je výhodné, aby v 2-triaIkylstannylfuranu byla přítomna fosfonátová skupina (například 2-tributylstannyl-5-diethylfosfonoťuran). 2-Keto-5-diaIkylfosfonofurany se mohou také připravit z 5-dialkylfosfono-2-furoové kyseliny (například 5-diethylfosfono-2-furoové kyseliny) konverzí kyseliny na odpovídající acylchlorid a následnou adicí Grignardova činidla.

Některé zvýše popsaných meziproduktů se mohou také použít pro syntézu jiných vhodných meziproduktů. Například 2-keto-5-dialkylfosfonofuran se může dále převést na 1,3-dÍkarbonylový derivát, který je vhodný pro přípravu pyrazolů, pyridinů nebo pyrimidinů. Reakce 2-keto5-dialkylfosfonofuranu (například 2-acetyl-5-dÍethylfosfonofuranu) s dialkylformamiddialkyl40 acetalem (například dimethylformamiddimethylacetalem) poskytne 1,3-dikarbonylový ekvivalent jako je 2-(3-dialkyÍamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofuran (například 2-(3-dimethylaminoakryloyl)-5-diethylfosfonoťuran).

Předpokládá se, že výše popsané způsoby syntézy derivátů furanu se mohou přímo nebo po malých úpravách použít pro syntézu různých jiných vhodných meziproduktů, jako jsou arylfosfonátestery (například thienylfosfonátestery, fenylfosfonátestery nebo pyridylfosfonátestery).

Lze očekávat, že když vhodné výše popsané syntetické způsoby lze upravit pro paralelní syntézu buď na pevné fázi, nebo v roztoku za dosažení rychlého SAR (vztahu mezi aktivitou a struktu50 rou) při vývoji inhibitorů FBPázy podle vynálezu, budou poskytované způsoby vývoje těchto reakcí úspěšné.

-67CZ 301401 Bó

Oddíl 2

Syntéza sloučenin vzorce X

Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) přípravu fosfonátového předléčiva; (2) odstranění chránící skupiny z esteru tosfonátu; (3) přípravu heterocyklu; (4) zavedení fosfonátové složky; (5) syntézu derivátu anilinu. Krok (1) a krok (2) jsou diskutovány v oddíle 1 a diskuse kroku (3), kroku (4) a kroku (5) je uvedena dále. Tyto způsoby jsou také obecně využitelné pro přípravu sloučeniny vzorce X,

A²

(3)

i.

Příprava heterocyklu

Benzothiazolový kruhový systém

Sloučeniny vzorce 3, kde G je S, tj. benzothiazoly, se mohou připravit za použití různých syntetických přístupů popsaných v literatuře. Jako příklady jsou uvedeny dva z nich, které jsou diskutovány dále. Jedním způsobem je modifikace komerčně dostupných derivátů benzothiazolu za získání vhodných funkčních skupin na benzothiazolovém kruhu. Jiným způsobem je anelace růz20 ných anilinů (například sloučeniny vzorce 4) za vzniku thiazolové části benzothiazolového kruhu. Například sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A² = NH2, lA E², J² = Η, X² = CH2O a R' = Et se mohou připravit z komerčně dostupného 4-methoxy-2-aminothiazolu prostřednictvím dvoukrokové sekvence: konverze 4-methoxy-2-aminobenzothiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzothiazol s činidlem, jako je BBr₃ (Node, M.; a kok, J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) nebo

A1CI₃ v přítomnosti thiolu (například EtSH) (McOmie, J. F. W.; a kol. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), po které následuje alkylace fenolové skupiny diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátem (Phillion, D. P.; a kol. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) v přítomnosti vhodné báze (například hydridu lithného) v polárním aprotickém rozpouštědle (například dimethylformamidu) za získání požadované sloučeniny.

-68CZ 301401 B6

Některé způsoby se mohou použít pro převedení různých anilinů na benzothiazoly (Sprague,

J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). Například, 2-amínobenzothiazoly (vzorec 3, kde A = NH₂) se mohou připravit anelaci sloučenin vzorce 4, kde W² = H, za použití různých běžných způsobů. Jeden způsob zahrnuje reakci vhodně substituovaného anilinu se směsí KSCN a CuSO₄ v methanolu za získání substituovaného 2-aminobenzothiazolu (Ismail, I. A,; Sharp, D. E.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternativně, 2-aminobenzothiazol se může také připravit reakcí bromu v přítomnosti KSCN v kyselině octové (Patil, D. G,; Chedekel, M. R. J. Org, Chem. 49, 997-1000, 1984). Tato reakce se může také provádět pomocí io dvoukrokové sekvence. Například reakce substituovaných fenylthiomočovin s bromem v chloroformu poskytne substituované 2-aminobenzothiazoly (Patil, D. G,; Chedekel, M. R., J. Org. Chem, 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzothíazoly se mohou také připravit kondenzací orthojod-anilinů s thiomočovinou v přítomnosti niklového katalyzátoru (NiCl₂(PPh₃)₂) (Takagi, K.

Chem. Lett. 265-266, 1986).

Benzothiazoly mohou podléhat elektrofilní aromatické substituci za získání benzothiazolů substituovaných v poloze 6 (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). Například bromace sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A² = NH2, L², E², J² = Η, X² = CH2O a R' = Et, bromem v polárních rozpouštědlech, jako je kyselina octová, poskytne sloučeninu vzorce 3, kde E² - Br.

Dále, sloučeniny vzorce 3, kde A je atom halogenu, atom vodíku, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylová skupina, se mohou připravit zodpovídajících aminosloučenín (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). ii. Benzoxazoly:

Sloučeniny vzorce 3, kde G = O, tj. benzoxazoly, se mohou připravit anelaci ortho-aminofenolů vhodným činidlem (například kyanogenhalogenídem (A=NH₂; Alt, K. O.; a kol., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) nebo kyselinou octovou (A = CH₃; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) nebo tri alky lorthoformiátem (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).

(4) Zavedení fosfonátové složky:

Sloučeniny vzorce 4 (kde X²=CH₂O a R-alkylová skupina) se mohou připravit různými způsoby (například pomocí alky láce a nukleofilní substituce). Typicky se sloučeniny vzorce 5, kde M' je hydroxylová skupina, reagují s vhodnou bází (například hydridem sodným) v polárním aprotickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu) a získaný fenoxidový anion se může alkylovat vhodným elektrofílem s výhodou s přítomnou fosfonátovou složkou (například diethyljodmethylfosfonátem, diethyltrifluormethylsulfonomethylfosfonátem, diethyl-p-methyltoluensulfonomethylfosfonátem). Alkylační způsob se může použít u prekurzomích sloučenin vzorce 5, kde je přítomna fenolová skupina a ta se může alkylovat složkou obsahující fosfonát. Alternativně se sloučeniny vzorce 4 mohou také připravit nukleofilní substitucí prekurzomích sloučenin na sloučeniny vzorce 5 (kde je v ortho poloze vzhledem k nitroskupině přítomna halogenová skupina, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru). Například sloučenina vzorce 4 (kde X²=CH₂O a R-Et) se může připravit z derivátu 2-chlor-l-nitrobenzenu reakcí sNaOCH₂P(O) (OEt)₂ v dimethylformamidu. Podobně se mohou připravit sloučeniny vzorce 4, kde X² = —alkyl— S- nebo -alkyl-N50 (5) Syntéza derivátu anilinu:

Je známo mnoho syntetických způsobů pro přípravu derivátů anilinu a tyto způsoby se mohou použít pro syntézu vhodných meziproduktů, které mohou vést ke sloučenině vzorce X. Například

-69CZ 301401 B6 různé alkenylové skupiny nebo arylové skupiny se mohou zavést na benzenový kruh prostřednictvím reakcí katalyzovaných přechodnými kovy (Kasibhatla, S. R., a kol. WO 98/39343 a odkazy zde citované); aniliny se mohou připravit z odpovídajících nitroderivátů pomocí redukčních reakcí (například hydrogenačních reakcí v přítomnosti 10% palladia na uhlí nebo redukcí za použití chloridu cínatého v chlorovodíku (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).

Oddíl 3 io Syntéza sloučenin vzorce XI

V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/39343 se popisuje syntéza fosfonových kyselin a esterů benzimidazolů vzorce XI. Bisamidátfosfonáty podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití postupů uvedených výše pro syntézu sloučenin vzorce I.

Prostředky

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají orálně v celkové denní dávce asi 0,01 až 100 mg/kg/dávka, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg/dávka. Pro kontrolu rychlosti uvolňování aktivní složky může být výhodné použít prostředky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je to vhodné, může se dávka podávat jako rozdělená dávka. Když se použijí jiné způsoby (například nitrožilní podávání), sloučeniny se podávají do postižené tkáně v množství 0,05 až 10 mg/kg/hodina, s výhodou 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tyto dávky se snadno udrží, když se tyto sloučeniny podávají nitrožilně tak, jak bylo uvedeno výše.

Pro účely podle předkládaného vynálezu se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat různými způsoby, včetně orálního, parenterální ho podávání, pomocí inhalačního spreje, místně nebo rektálně v prostředcích obsahujících farmaceuticky přijatelné nosiče, přísady a vehikula. Termín parenterální zahrnuje podle vynálezu subkutánní, nitrožilní, mezisvalové a intra30 arteriální injekce pomocí různých infuzních technik. Intraarteriální a nitrožilní injekce zahrnují podle vynálezu podávání pomocí katétrů. Obecně je výhodné orální podávání.

Farmaceutické kompozice obsahující aktivní složku mohou být v jakékoli formě vhodné pro zamýšlený způsob podávání. Když se například použije pro orální podávání, jedná se s výhodou o tablety, pastilky, zdravotní bombóny, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky, sirupy nebo elixíry. Kompozice určené pro orální podávání se mohou připravit podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé pro přípravu farmaceutických kompozic a tyto kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel, včetně sladidel, příchutí, barviv a konzervačních látek, aby se získal chutný prostředek.

Jsou přijatelné tablety obsahující aktivní složku ve směsi s netoxickou farmaceuticky přijatelnou přísadou, která je vhodná pro přípravu tablet. Těmito přísadami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan sodný nebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo sodný; granulační činidla a rozvolňovadla, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je škrob, želatina nebo arabská guma; a lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, včetně mikroopouzdřování pro zpoždění rozpadu a adsorpce v gastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne prodlouženého působení po delší dobu. Mezi zpožďující látky patří například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, který se může použít samotný nebo s voskem.

Prostředky pro orální podávání mohou být také ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smísena s inertním pevným ředidlem, například fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní látka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.

-70’

Vodné suspenze podle předkládaného vynálezu obsahují aktivní látky ve směsi s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Mezi tyto přísady patří suspendující činidla, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant, arabská guma a dispergační činidla nebo zvlhČující činidla, jako je přírodní fosfatid (například lecitin), produkt kondenzace alkylenoxidu s mastnou kyselinou (například polyoxyethylenstearát), produkt kondenzace ethylenoxidu s alifatickým alkoholem s dlouhým řetězcem (například heptadekaethylenoxyacetanol), produkt kondenzace ethylenoxidu s částečným esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolanhydridu (například polyoxyethylensorbítanmonooleát). Vodná suspenze může obsahovat také jednu nebo více konzervačních látek, jako je ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jednu nebo více příchutí a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

Olejové suspenze se mohou připravit suspendováním aktivní látky v rostlinném oleji, jako je arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Orální suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidly jsou látky uvedené výše a příchutě se mohou přidat, aby se získal chutný přípravek. Tyto kompozice se mohou konzervovat přidáním antioxidantu, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule podle předkládaného vynálezu vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody se získají smísením aktivní látky s dispergaČním nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami. Vhodnými dispergačními nebo zvlhčujícími činidly a suspendujícími činidly jsou látky uvedené výše. Dalšími přísadami, které mohou být přítomny, jsou například sladidla, příchutě a barviva.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový olej, minerální olej, jako je kapalný parafín, nebo směsi těchto látek. Mezi vhodná emulgační činidla patří přírodní gumy, jako je arabská guma a tragakant, přírodní fosfatidy, jako je sójový lecitin, estery nebo Částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, jako je sorbitan monooleát a produkty kondenzace těchto částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.

Sirupy a elixíry se mohou připravit se sladidly, jako je glycerol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto přípravky mohou obsahovat také tišící látky, konzervační látky, příchutě a barviva.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě sterilních injektovatelných přípravků, jako jsou sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze se mohou připravit pomocí známých způsobů, za použití vhodných dispergaěních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která byla uvedena výše. Sterilní injektovatelné přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických, parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou roztoky v 1,3-butandiolu nebo mohou být připravené ve formě lyofilizovaných prášků. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspendující média mohou běžně použít sterilní fixované oleje. Pro tento účel se může použít jakýkoli směsný olej, včetně syntetických mono- a diglycerídů. Kromě toho se mohou v injektovatelných přípravcích použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Množství aktivní složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například prostředky s prodlouženým uvolňováním určené pro orální podávání člověku mohou obsahovat asi 1 až 1000 mg aktivní látky společně s vhodným množstvím nosiče, které se může pohybovat mezi 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Je výhodné, když se připraví farma55 ceutická kompozice, která při podávání poskytuje snadno měřitelné množství. Například vodný

-71 CZ 301401 B6 roztok určený pro nítrožilní infuzi může obsahovat 3 až 330 gg aktivní látky na mililitr roztoku, aby se mohla provádět infuze vhodného objemu rychlostí 30 ml/hodina.

Jak je uvedeno výše, prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety, kdy každá obsahuje předem určené množství aktivní látky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Aktivní látky se může také podávat formou bolu, lektvaru nebo pasty.

io Tableta se může připravit stlačením nebo tvářením, popřípadě s jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačené tablety se mohou připravit stlačením aktivní složky ve vhodném zařízení ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém (například povidonem, želatinou, hydroxypropy Imethy (celulózou), lubrikantem, inertním ředidlem, konzervační látkou, rozvolňovadlem (například sodnou solí glykolátu sodného, zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou solí karboxymethylcelulózy), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou připravit pomocí tvarování směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být popřípadě potažené nebo se zářezem a mohou se formulovat tak, že poskytnou pomalé nebo kontrolované uvolnění aktivní složky za použití například hydroxypropylmethylcelulózy v různých poměrech za získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety se mohou popřípadě připravit s enterickým povlakem za dosažení uvolnění v částech střeva nebo v žaludku. Tato forma je zvláště vhodná v případě, kdy je aktivní složka citlivá na kyselou hydrolýzu.

Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují léčebné bonbóny obsahující aktivní látku v příchuťové bázi, obvykle sacharóze nebo arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní látku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní látku ve vhodném inertním nosiči.

Prostředky pro rektální podávání mohou být přítomny jako čípky obsahující vhodnou bázi zahr30 nující kakaové máslo nebo salicylát.

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být přítomny ve formě pesarů, tampónů, krémů, gelů, past, pěny nebo sprejových prostředků obsahujících kromě aktivní látky složku jako je nosič, který je v oblasti takových prostředků známý.

Prostředky vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a soluty, které činí prostředek izotonickým skrví uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující činidla a zahušťovadla. Prostředky mohou být přítomny ve formě jednotlivých dávek nebo mnoha dávek uzavřených v nádobách, například ampulích a viálkách a mohou se skladovat v lyofilizovaném stavu, kdy se přidá sterilní kapalný nosič, například voda pro injekční účely, těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet takového druhu, jako je uvedeno výše.

Výhodné jednotkové dávkovači prostředky jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku nebo jednotku, menší, než denní dávku, nebo vhodnou frakci sloučeniny ínhibující fruktóza-1,6bisfosfatázu.

Je třeba poznamenat, že přesné dávkovači hladiny pro konkrétního pacienta budou záviset na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny; věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietě pacienta, který se má léčit; čase a způsobu podávání; rychlosti vylučování; jiných lécích, které se dříve podávaly; a závažnosti konkrétního onemocnění, které se má léčit, přičemž tyto faktory jsou odborníkům pracujícím v této oblasti zřejmé.

-72CZ 301401 B6

Využitelnost

V jednom aspektu se předkládaný vynález týká nových bisfosforamidátových předléčiv pro inhibici FBPázy, které zvyšují orální biologickou využitelnost mateřského léčiva.

Inhibitory FBPázy a jejich předléčiva se mohou použít pro léčení diabetů meliku, snížení hladiny glukózy v krvi a inhibici glukoneogeneze.

Inhibitory FBPázy a jejich předléčiva se také mohou použít pro léčení nadbytečného ukládání ío glykogenu. Nadbytečné ukládání glykogenu v játrech bylo zjištěno u pacientů s některými onemocněními ukládání glykogenu. Protože k syntéze glykogenu významně přispívají nepřímé cesty (Shulman, G. I., Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)), inhibice nepřímé cesty (glukoneogenezního toku) snižuje nadprodukci glykogenu.

Inhibitory FBPázy a jejich předléčiva se také mohou použít pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících se zvýšenou hladinou inzulínu. Zvýšená hladina inzulínu souvisí se zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárních komplikací a atherosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). Předpokládá se, že inhibitory FBPázy a jejich předléčiva snižují postprandiální hladiny glukózy zvýšením absorpce glukózy v játrech. O tomto efektu je známo, že se vyskytuje u pacientů, kteří nejsou diabetiční (nebo pre-diabetičtí, tj. bez zvýšené produkce glukózy v játrech „dále HGO“ nebo trvalé hladiny glukózy v krvi). Zvýšená absorpce glukózy v játrech bude snižovat vylučování inzulínu a tedy snižovat nebezpečí onemocnění nebo komplikací, které vyplývají ze zvýšené hladiny inzulínu v krvi.

Tyto aspekty jsou podrobněji popsány dále.

Příklady provedení vynálezu

1. Syntéza sloučenin vzorce I

Příklad 1

Příprava 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1)

Krok A

Roztok 1 mmol diethylacetalu 2-furaldehydu v tetrahydrofuranu se při -78 °C reaguje s 1 mmol n-BuLi. Po I hodině se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a reakční směs se míchá 40 minut. Po extrakci a odpaření se získá hnědý olej.

KrokB

Získaný hnědý olej se reaguje při 90 °C 4 hodiny s 80% kyselinou octovou. Po extrakci a chromatografií se získá sloučenina vzorce 1 ve formě čirého žlutého oleje. Alternativně se může tento aldehyd získat podle postupu popsaného níže.

KrokC

Roztok 1 mmol furanu v díethyletheru se 0,5 hodiny při -78 °C reaguje s 1 mmol TM EDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethyJendiamin) a 2 mmol n-BuLi. K reakční směsi se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a reakční směs se míchá další hodinu. Po extrakci a destilaci se získá diethyl-2-furanfosfonát ve formě čirého oleje.

-73CZ 301401 B6

Krok D

Roztok 1 mmol diethyl—2—furanfosfonátu v tetrahydrofuranu se 20 minut reaguje při teplotě -78 °C s 1,12 mmol LDA (líthium-N,N-diisopropylamid). Přidá se 1,5 mmol methyl formiátu a reakční směs se míchá 1 hodinu. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina vzorce 1 ve formě čirého žlutého oleje. S výhodou se může tento aldehyd připravit z 2-furaldehydu.

Krok E io Roztok 1 mmol 2-furaldehydu a 1 mmol Ν,Ν'-dimethylethylendiaminu v toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se jímá pomocí Dean-Starkova zařízení. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se destiluje za získání ťuran-2-(N,Ndimethylimidazolidinu) ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu 59 až 61 °C (0,4 kPa).

is Krok F

Roztok 1 mmol furan-2-{N,Ν'—dimethylimidazolidinu) a 1 mmol TMEDA v tetrahydrofuranu se reaguje při teplotě -40 až -48 °C s 1,3 mmol n-BuLi. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a potom se ochladí na -55 °C a reaguje se s roztokem 1,1 mmol diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách míchání při 25 °C se reakční směs odpaří a extrahuje se za získání 5-diethylfosfonofuran-2-(N,N'-dimethylimidazolidinu) ve formě hnědého oleje.

KrokG

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfonofuran-2-(N,N'-dimethylimidazolidinu) ve vodě se reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou při pH 1. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 1 ve formě čistého, žlutého oleje.

Příklad 2

Příprava 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]furanů a 6-diethylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]pyridinů

Krok A

Roztok 1,3 mmol furanu v toluenu se 3,5 hodiny reaguje při 56 °C s 1 mmol 4-methylpentanové kyseliny, 1,2 mmol anhydridu trifluoroctové kyseliny a 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se po ochlazení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, Filtruje se přes křemelinu. Po extrakci, odpaření a destilaci se získá 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]40 furan ve formě hnědého oleje (teplota varu 77 °C při 13,3 Pa).

Krok B

Roztok 1 mmol furanu 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl)furanu v benzenu se reaguje s 2,1 mmol ethyienglykolu a 0,05 mmol p~toluensulfonové kyseliny za varu pod zpětným chladičem 60 hodin, a vznikající voda se jímá pomocí Dean-Starkovy aparatury. Přidá se 0,6 mmol triethylorthoformiátu a získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem další hodinu. Po extrakci a odpaření se získá 2-(2-furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolan ve formě oranžové kapaliny.

KrokC

Roztok 1 mmol (2-(2-furanyl-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolanu v tetrahydrofuranu se při -45 °C reaguje s 1 mmol TMEDA a 1,1 mmol n-BuLi a získaná směs se ochladí na -45 °C a pomocí kanyly se při -45 °C přidá k roztoku diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu. Reakční

-74CZ 301401 B6 směs se postupně, během 1,25 hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Po extrakci a odpaření se získá

2~[2-(5-dÍethylfosfono)ťuranyl]-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-díoxolan ve formě tmavého oleje.

KrokD

Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolanu v methanolu se 18 hodin při 60 °C reaguje s 0,2 mmol IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci a destilaci se získá 5-diethylfosfono-2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furan (2.1) ve formě světle oranžového oleje (teplota varu 152 až 156 °C, 13,3 Pa).

Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučeniny:

(2.2) 5-diethylfosfono-2-acetylfuran: teplota varu 125 až 136 °C, 13,3 Pa.

(2.3) 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)butyl]furan: teplota varu 130 až 145 °C, 10,7 Pa.

Alternativně se mohou tyto sloučeniny připravit pomocí následujících postupů:

KrokE

Roztok 1 mmol 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu (připraveného podle kroku A) v benzenu se reaguje s 2,1 mmol Ν,Ν-dimethylhydrazinu a 0,05 kyseliny trifluoroctové 6 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po extrakci a odpaření se získá N.N-dimethvlhydrazon 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu ve formě hnědé kapaliny.

Krok F

Ν,Ν-dimethylhydrazon 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu se reaguje podle postupu popsaného v kroku C za získání Ν,Ν-dimethylhydrazonu 2-[(4-methyl-í-oxo)pentyl]-5-diethylfosfonofuranu ve formě hnědé kapaliny, která se reaguje s 1,1 ekvivalentu chloridu měďnatého 6 hodin při 25 °C ve směsi ethanolu a vody. Po extrakci a destilaci se získá sloučenina 2.1 ve formě světle oranžového oleje.

Některé 5-diethyIfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]furany se připraví podle následujícího postupu:

Krok G

Roztok 1 mmol sloučeniny l a 1,1 mmol 1,3-propandithiolu v chloroformu se reaguje s 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého 24 hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a chromatografií se získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-l ,3-dithian ve formě světle žlutého oleje.

Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-l,3-dithianu v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se s 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodině při -78 °C se reakční směs reaguje s cyklopropanrnethylbromidem a reakční směs se míchá další hodinu při -78 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-cyklopropanmethyl-l,3_dithian ve formě oleje.

Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-cyklopropanmethyI-l,3-dithianu ve směsi acetonitrilu a vody se reaguje s 2 mmol [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu 24 hodin při teplotě 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 5-diethylfosfono-2-<2-cyklopropylacetyl)furan ve formě oranžového oleje.

Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:

(2.4) 5-Diethylfosfono-2-(2-ethoxykarbonylacetyl)furan

-75CZ 301401 B6 (2.5) 5-Diethy I fosfono-2-{ 2-methy Ith ioacety l)furan (2.6) 6-DÍethylfosfono-2-acetylpyridin

Příklad 3

Příprava 4-(24 5~fosfono)furanyl]thiazolů, 4-(2-(6-fosfono)pyridyl]thiazolů a 4-(2-(5-fosfono)furanyl]selenazolů io Krok A

Roztok 1 mmol sloučeniny 2,1 v ethanolu se reaguje s 2,2 mmol bromidu měďnatého 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný tmavý olej se čistí pomocí chromatografie za získání 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-415 methyl-l-oxo)pentyl]furanu ve formě oranžového oleje.

Krok B

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2~[(2-brom-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu a 2 mmol thio20 močoviny v ethanolu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaná žlutá pěna se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pH = 8). Získaná žlutá pevná látka se odfiltruje za získání 2-amino-5isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfbno)furanyl[thiazolu.

Krok C

Roztok 1 mmol 2 amino-5-isobutyl-4-(2-(5-diethylťosfono)furanyljthiazolu v dichlormethanu se reaguje 8 hodin při 25 °C s 10 mmol bromtrimethylsilanu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje ve vodě. Získaná pevná látka se odfiltruje a získá se 2-amÍno-5-isobutyl30 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (3.1) ve formě bělavé pevné látky. Teplota tání >250°C. Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O4P5 + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nalezeno: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.

Podle postupu popsaného výše nebo v některých případech po mírných úpravách za použití běžných způsobů se připraví následující sloučeniny:

(3.2) 2-Methyl-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,₂H₁₆NO₄PS + HBr + 0,1 CH,C1₂: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nalezeno: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.

(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CyHfcNC^PS + 0,65 HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nalezeno: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.

(3.4) 2-Methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 235 až 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₈NO₄PS + 0,25 H₂O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Nalezeno: C: 38,68;

H: 3,33; N: 5,36.

(3.5) 2 Fenyl-5-isobutyl—4-[2~(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,₇H₁₍₍NO4PS + HBr; C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nalezeno: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.

(3.6) 2-Isopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 194 až 197 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHnNC^PS; C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Nalezeno: C: 43,70; H: 4,35; N:4,75.

-76CZ 301401 B6 (3.7) 5-Isobutyl^4~[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 164 až 166 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nalezeno: C: 45,63; H: 5,01;

N:4,73.

(3.8) 2-Aminothiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Teplota tání 189 až 191 °C.

Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇N₂O₄PS₂: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Nalezeno: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.

(3.9) 2-{l-Piperidyl)-5-isobutyl-4~[2-(5-fosfono)f^,uranyl]thiazol. Elementární analýza vyto počtena pro C|6H₂₃N₂O₄PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H; 5,15; N: 5,89. Nalezeno: C: 40,46; H: 5,36;

N: 5,53.

(3.10) 2-(2-Thienyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)ťuranyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,sH₁₆NO₄PS₂ + 0,75 H₂O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nalezeno: C: 47,39; H: 4,36;

N: 3,28.

(3.11) 2-(3-Pvridyl)-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)íuranyl]thÍazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci₆H₁₇N₂O₄PS + 3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nalezeno: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.

(3.12) 2-Acetamido-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 179 až 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci₃H_t7N₂O_sPS + 0,25 H₂O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Nalezeno: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.

(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro

C₇H₇N₂O₄PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nalezeno: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.

(3.14) 2-Methylamino-5-isobutyI-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 202 až 205 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H_i7N₂O₄PS + 0,5 H₂O: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60.

Nalezeno: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.

(3.15) 24N-amino-N-methyl)amino-5-isobutyl-4^[2-(5-fosfcno)furanyl]thiazol. Teplota tání 179 až 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro CJHsNT^PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Nalezeno: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.

(3.16) 2-AmÍno-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol, Teplota tání 200 až 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₉N₂O₄PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nalezeno: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.

(3.17) 2,5-DimethyM-(2-(5-fosfono)furanyl]thiazoI. Teplota tání 195 ^PC (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10NO4PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nalezeno: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.

(3.18) 2-Aminothiokarbony 1-5-isobutyl-4-[2-(5-fbsfono)fiiranyljthiazol. Elementární analý45 za vypočtena pro Ci₂Hi₅N₂O₄PS₂ + 0,1 HBr + 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nalezeno:

C: 41,72; H: 4,30: N: 7,17.

(3.19) 2-Ethoxykarbonyl^l-[2 J5-fosfono)furanylJthiazol. Teplota tání 163 až 165 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHiqNOďPS + 0,5 H₂O: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Naleze50 no: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.

(3.20) 2-Amino-5-isopropyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C_l0H₁₃N₂O₄PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Nalezeno: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.

-77CZ 301401 B6 (3.2 í) 2-Amino-5-ethyM-[2-(5-ťosfono)furanyl]thiazoL Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CjHn^ChPS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Nalezeno: C: 39,02; H:

4,15; N: 9,92.

(3.22) 2-Kyanomethyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]thÍazol. Teplota tání 204 až 206 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nalezeno: C: 39,69; H: 2.64; N: 10,03.

(3.23) 2-Aminothiokarbonylarnino-5-isobutyl-4-[2--(5-fbsfono)furanyl]thiazol. Teplota tání

177 až 182°C. Elementární analýza vypočtena pro C,₂Hi₆N₃0₄PS + 0,2 hexan + 0,3 HBr:

C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Nalezeno: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.

(3.24) 2 ’AminO“5-propyl'-4-[2-(5-fosfono)ťuranyllthiazol. Teplota tání 235 až 237 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioH_i3N₂0₄PS + 0,3 H?O: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nale15 zeno: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.

(3.25) 2-Amino-5-ethoxykarbonyM-[2-(5-fosf0no)furanyl]thÍazol. Teplota tání 248 až 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHn^OóPS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Nalezeno: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.

(3.26) 2-Amino-5-methylthio-J-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol· Teplota tání 181 až 184 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PS2 + 0,4 H₂O: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nalezeno: C: 32,09; H: 3,31; N: 9,15.

(3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thÍazol. Elementární analýza vypočtena pro C_1ÚH_1IN₂O₄PS + 1 H₂O + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nalezeno: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.

(3.28) 2-Amino-5-methansulfinyM-[2-(5-fbsfbno)furany]]thiazol. Teplota tání > 250 °C. jo Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O5PS2 + 0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52.

Nalezeno: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.

(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyM-[2-(5-fosfono)f'uranyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C_lsHi₃N₂O₆PS + 0,2 H₂O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nalezeno: C: 46,64;

H: 3,18; N: 7,20.

(3.30) 2-Amino-5~cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₁₁H,₃N₂O₄PS + 0,15 HBr + 0,15 H₂O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nalezeno: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.

(3.31) hydrobromid 2-amino“5-cyklopropyl-4~[2-(5-fosfono)furanyI]thíazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHnN₂0₄PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H₂O: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nalezeno: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.

(3.32) dihydrobromid 2-amino-5~[(N,N-dimethyl)aminomethyl]^l-[2-(5-fosfono)ťuranyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro Ci₍₎H]₆N3O₄Br₂PS + 0,8 CH₂C1₂: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nalezeno: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.

(3.33) 2-Amino-5-methoxykarbonyM-[2-(5-fosťono)furanylJlhiazol. Teplota tání 227 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C^tyO^PS + OJ H₂O + 0,2 HBr: C; 33,55;

H: 2,94; N: 8,69. Nalezeno: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.

(3.34) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyl-4--[2-(5 fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CiqHh^OsPS?: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nale55 zeno: C: 35,98; H: 3,13; N: 8,17.

-78CZ 301401 B6 (3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbonyl^4-[245-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHnN^PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,77; H:3,72;N: 8,19.

(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C₁₄H_I3N₂O₄PS + H₂O: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Nalezeno: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.

(3.37) dihydrobromid 2-arnino-5-[(N,N-diethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]io thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|₂H₂₀N₃O₄Br₂PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29,47;

H: 4,74; N: 7,69. Nalezeno: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.

(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dímethyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thÍazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHi₂N₃0₅PS + 1,3 HBr + 1,0 H₂O + 0,3 Aceton: C: 28,59; H: 3,76;

N: 9,18. Nalezeno: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.

(3.39) 2-Amino-5-karboxyM-[2-(5-fosfono)furanyl)thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇N₂O₆PS + 0,2 HBr + 0,1 H₂O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nalezeno: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.

(3.40) 2-Amino-5-tsopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fdsfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHi₃N₂O₆PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.

(3.41) 2-Methyl-5-ethyM-[2-(5-fbsfcno)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C_i0H,₂O₄PNS + 0,75 HBr + 0,35 H₂O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Nalezeno: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.

(3.42) 2--Methyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vy30 počtena pro C|,H,₂NO₄PS + 0,3 HBr + 0,5 CHC1₃: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nalezeno:

C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.

(3.43) 2-Methyl-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thÍazol. Elementární analýza vypočtena pro C,,H,₂NO₆PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nalezeno: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.

(3.44) 2-[(N-acetyl)amÍno]-5-methoxymethyl“4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C]iHbN₂O₆PS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nalezeno: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.

(3.45) dihydrobromid 2-amino-5-(4-morfolÍnyl)methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.

Elementární analýza vypočtena pro C_I2HigBr₂N₃O5pS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97. Nalezeno: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.

(3.46) 2-Amino-5^yklopropyImethoxykarbonyl-4-[2~(5-fbsfdno)furanyl]thiazol. Teplota tání 238 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|₂Hi₃N₂O6pS: C: 41,86; H: 3,81;

N: 8,14. Nalezeno: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.

(3.47) Ν,Ν-dicyklohexylamoniová sůl 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-f6sfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H9N₂O₄PS₂ + 1,15 C|₂H₂₃N:

C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Nalezeno: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.

(3.48) 2 [(N-Dansyl)amino]-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C₂₃H₂₆N₃O₆PS + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nalezeno: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.

-79CZ 301401 B6 (3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-triíluorethyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CqHrNiFiOjPS: C: 32,94, H: 2,46, N: 8,54. Nalezeno: C: 32,57, H: 2,64, N:

8,14.

(3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4-[245-fbsfbno)furanyllthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H10NO4PS2: C: 37,11; H: 3,46: N: 4.81. Nalezeno: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.

(3.51) Amoniová sůl 2-amino-5-methylthio-4_[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C₈H|2N₃O₄PS2: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nalezeno: C: 31,28; H: 3,75;

N: 13,60.

(3.52) 2-Kyano-5-ethyP4-[2-(5-fosfono)furanýl]thiazoI. Elementární analýza vypočtena pro C10H9N2O4PS: C: 42,26; H; 3,19; N: 9,86. Nalezeno: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.

(3.53) 2-Amino-5-TydroxymethyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C_sH₉N₂O₅PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nalezeno: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.

(3.54) 2-Kyano-5-isobutyl^H2-(5-fcsfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|₂H_l3N₂O₄SP +0,09 HBr: C; 46,15; H; 4,20; N: 8,97. Nalezeno: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.

(3.55) hydrobromid 2-am i no-5-isopropylthio-4-[2-<5-fosfono)furanyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHi₄BrN70₄PS₂: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.

(3.56) 2-Amino-5-fenylthío-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnHnNAPSj: C: 44,07; H: 3,13: N: 7,91. Nalezeno: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.

(3.57) 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fosfono)ftiranyl]thiazol, Elementární analýza vypočtena pro Cf|Hi₅N₂O₄PS2 + 0,6 €Η₂Ο₂: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nalezeno: C: 36,39;

H: 3,86; N: 7,21.

(3.58) hydrobromid 2-amino-5“propylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHuBrtyC^Pí^: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98, Nalezeno: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.

(3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2~(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H,,N₂O4PS₂ + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nalezeno: C: 3,30; H: 3,42; N: 8,60.

(3.60) 2-[(N-terc-butyloxykarbonyl)amino]-5-methoxymethyl~4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C]₄Hi₉N₂O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nalezeno: C: 42,69; H; 4,58; N: 7,39.

(3.61) 2--Hydroxyl^t-[2-(5-fosťono)ťuran\T|thiazol. Elementární analýza vypočtena pro

C₇H₆NO₅PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nalezeno: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.

(3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyM-|2--(5-fosfono)furanyIJthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₁₀NO₅PS; C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nalezeno: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.

(3.63) 2-Hydroxyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,oH,2N0₅PS + 0,1 HBr: C; 40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nalezeno: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.

(3,64) 2--Hydroxyl-5-isobutyM [2-(5 -fbsfcno)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypoč55 tena pro C,iH_!4NO₅PS: C: 43,57; H: 4,65; N: 4,62. Nalezeno: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.

-80CZ 301401 B6 (3.65) 5-EthoxykarbonyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C_l0H_l0NO₆PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nalezeno: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.

(3.66) 2-Amino-5_vinyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₄PS + 0,28 HCI: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nalezeno: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10. (3.67) hydrobromid 2-amino-4-[2-(6-fosfono)pyridyl]thiazolu.

io (3.68) 2-Methylth i o-5-isobuty 1-4-(2-( 5-fosfono)furanyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₁₂Hi₆NO₄PS₂: C: 43,24; H: 4,84; N: 4,20. Nalezeno: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.

(3.69) 2-Amino-5—isobutyl—4-[2-(3-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH₁₅N₂O₄PS + 0,1 H₂O: C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21. Nalezeno: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.

(3.70) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-{5-fosfono)furanyl]selenazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH₁₅N₂O₄PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nalezeno: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.

(3.71) 2-Amino-5-rnethylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₉N₂O₄PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,57; N: 6,78. Nalezeno: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.

(3.72) 2-Amino-5-ethyM-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H,₁N2O₄PSe + HBr: C: 26,89; H: 3,01; N: 6,97. Nalezeno: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.

Příklad 4

Příprava 5-halogen-4-(2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 2-amino-4—[2-(5-dÍethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného jako v kroku B 35 příkladu 3) v chloroformu se 1 hodinu pří 25 °C reaguje s 1,5 mmol N-bromsukcínimidu (NBS).

Po extrakci a chromatografíi se získá 2-amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol ve formě hnědé pevné látky.

Krok B

2-Amino-5-brom-4—[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle kroku C popsaného v příkladu 3 za získání 2-amino-5-brom-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (4.1) ve formě žluté, pevné látky. Teplota tání > 230 C. Elementární analýza vypočtena pro C₇H6N₂O₄PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62. Nalezeno: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53.

Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:

(4.2) 2-Amino-5-chlor-4-[2-(5-'fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₆N₂O₄PSC1: C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98. Nalezeno: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.

(4.3) 2-Amino-5-jod-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₆N₂O₄PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Nalezeno: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.

(4.4) 2,5-Dibrom-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro 55 C₇H₄NO₄PSBr₂: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nalezeno: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.

-81 CZ 301401 B6

Příklad 5

Příprava 2-halogen-4-2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 2-amino-54sobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 3) v acetonitrílu se 1 hodinu při 0 °C reaguje ío s 1,2 mmol bromidu měďnatého a 1,2 mmol isoamylnitritu. Po extrakci a chromatografií se získá

2-brom-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě hnědé, pevné látky.

Krok B

2-Brom-5~isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thÍazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-brom-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (5.1) ve formě žluté, hygroskopické pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C||H|₃NO₄PSBr: C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83. Nalezeno: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.

jo Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:

(5.2) 2-Chlor-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol: Elementární analýza vypočtena pro C,|H,jNO₄PSCl: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35. Nalezeno: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.

(5.3) 2-Brom-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol: Elementární analýza vypočtena proC₈H₇NO₄PS₂Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Nalezeno: C: 27,21; H: 1,82; N; 3,84.

Příklad 6

Příprava různých 2- a 5-sub$tÍtuovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thÍazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 2-brom-5-isobutyM-[2~(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v kroku a příkladu 5) v dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou, při 100°C reaguje s 5 mmol tributyl(vinyl)cínu (5 mmol) a 0,05 mmol palladiumbis(trifenylfosfin)dichloridu. Po 5 hodinách se reakční směs ochladí a zbytek se chromatograficky čistí za získání 2 viny 1- 5—isobuty 1^4—[2 (5—diethyIfosťono)furanyl]thia7olu ve formě žluté, pevné látky.

Krok B

2-Vinyi-5-isobutvM-[245-diethylfbsfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-vinyl-5-isobutyl^4-f2-(5-fosfono)furanyljthiazolu (6.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro CnH_t6NO₄PS + 1 HBr + 0,1 H₂O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54, Nalezeno: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.

Tento způsob se může také použít pro přípravu různých 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyljthiazolů z odpovídajících halogen idů.

-82CZ 301401 B6

KrokC

2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyljthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A za použití 2—tributyIstannýIfuranu jako kondenzačního partnera za získání 2-amino5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethyIfosfono)furanyl]thÍazolu.

KrokD io 2-Amino-5-(2-furany1)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (6.2). Teplota tání 190 až 210 °C. Elementární analýza vypočtena pro ChHqNiOsPS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.

Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:

(6.3) 2-Amino-5“(2-thienyl)-4-[2-(5-diethylfosfbno)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH₉N₂O4PS₂ + 0,3 EtOAc + OJ 1 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nalezeno: C: 40,87; H:3,04;N: 7,45.

Příklad 7

Příprava 2-ethyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů

Krok A

Roztok l mmol 2-vinyl-5-isobutyl-4—[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle kroku A příkladu 6) v ethanolu se 12 hodin reaguje s 0,05 mmol palladia na uhlí při tlaku vodí30 ku 100 kPa. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě žluté pěny.

Krok B

2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-ethyl-5-isobutyM-[245-fosfono)furanyl]thÍazol (7.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C13H18NO4PS + 1 HBr; C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53. Nalezeno: C: 39,65; H: 4,79; N: 3,61.

Příklad 8

Příprava 4-fosfonomethoxymethylthiazolů

Krok A

Roztok 1 mmol diethylhydroxymethylfosfonátu v dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s 1,2 mmol hydridu sodného a potom s 1 mmol 2-methyM™chlormethylthiazolu a směs se míchá 12 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2-methyl-4-(díethylfo$fono50 methoxymethyl)thiazol.

Krok B

2-MethyT4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-methyMkfosfonomethoxymethylthiazolu (8.1). Elementární analýza

-83CZ 301401 B6 vypočtena pro C_sHi„NO,PS + 0,5 HBr + 0,5 IbO: C: 26,43; H: 4,25; N:5,I4. Nalezeno:

C: 26,52; H: 4,22: N: 4,84.

Krok C

2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxyrriethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 4 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-brom-2methyM-fosfonomethoxymethylthiazol (8.2). Elementární analýza vypočtena pro C₆H₉NO₄PSBr + 0,5 HBr: C: 21,04; H; 2,80; N: 4,09. Nalezeno: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.

Krok D

Roztok 1 mmol ethyl-2-[(N-Boc)aminoM-thiazolkarboxylátu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na -78 °C a reaguje se s 5 ml (1M) DIBALH. Reakční směs se míchá 4 hodiny při ts -60 °C a rozloží se přidáním suspenze fluoridu sodného ve vodě (1 g/1 ml). Získaná směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 2-[(N-Boc)aminoM-hydroxymethylthiazolu ve formě pevné látky.

Krok E

Roztok 1 mmol 2-[(N-Boc)amino]MhydroxymethylthÍazolu v 10 ml dimethyl formám idu se ochladí na 0 °C a reaguje se s 1,1 mmol hydridu sodného. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 1,1 mmol fosfonomethyltrifluormethansulfonátu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha. Po chromatografií zbytku se získá 225 [(N-Boc)amino]M-diethylfosfonomethoxylmethylthiazol ve formě pevné látky.

KrokF

2-[(N-Boc)amino]-4-diethylfosfonomethoxylmethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného .ío v kroku C příkladu 3 a získá se 2-am i no-4-fosfonomethoxy methyl thiazol (8.3) ve formě pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C₅H₉N₂O₄PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: C: 25,49;

H: 4,01; N: 11,66. Nalezeno: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.

Příklad 9

Příprava 2-karbamoylM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 2-ethoxykarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu se míchá 12 hodin při 25 °C v nasyceném methanoiickém roztoku amoniaku. Po odpaření a chromatografií se získá 2 -karbamoyl-5-isobutyl^l [2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě bílé pevné látky.

Krok B

Karbamoyl-5-isobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-karbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]50 thiazol (9.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 185 až 186 °C. Elementární analýza vypočtena pro C,₂Hi5N2O₅PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48. Nalezeno: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.

Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:

-84CZ 301401 Bó (9.2) 2-KarbamoyI-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 195 až 200 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H7N₂O₅PS + 0,25 H?O: C: 34,48; H: 2,71; H: 10,05. Nalezeno:

C: 34,67; H: 2,44; N; 9,84.

2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazoly se mohou také převést na jiné 2substituované 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoly.

KrokC i o Roztok 1 mmol 2-ethoxykarbonyl-4-[245-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v methanolu se 12 hodin při 25 ^PC reaguje s 1,2 mmol tetrahydridoboritanu sodného. Po extrakci achromatografii se získá 2-hydroxymethy 1-4-(2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.

KrokD

2-HydroxymethyM-[2-(5--diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxymethyl—f-[2-(5-fosfono)ťuranyl]thiazol (9.3). Teplota tání 205 až 207 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₈NO₅PS + 0,25 H₂O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Nalezeno: C: 35,98; H: 2,84; N; 5,15.

Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:

(9.4) 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 160 až 170°C. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂H|₆NO_sPS + 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47;

N: 3,71. Nalezeno: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.

Krok E

Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfo$fono)furanyl]thiazolu v di30 chlormethanu se reaguje 2 hodiny při 25 °C s 1,2 mmol bromidu fosforitého. Po extrakcí a chromatografii se získá 2-brommethyl-5-isobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.

KrokF

2-Brommethyl-5isobutyl^l-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu a získá se 2-brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (9.5). Teplota tání 161 až 163 °C. Elementární analýza vypočtena pro CuHisBrNOjPS + 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50. Nalezeno: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.

Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:

(9.6) 2-Brommethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CxH-BrNO₄PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Nalezeno: C: 29,47; H: 1,99; N:4,16.

Krok G

Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-isobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v dichlormethanu se reaguje 2 hodiny při 25 °C s 1,2 mmol thionylchloridu. Po extrakci a chroma50 tografii se získá 2-chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.

KrokH

2-Chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-chlormethyl-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]-85CZ 301401 B6 thiazol (9.7). Teplota tání 160 až 162 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^H^CINC^PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Nalezeno: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73.

Krok 1

Roztok 1 mmol 2-brommethyl-5-Ísobutyl-4-|2-(5-diethylfosfono)furanyl]thíazolu v dimethylformamidu se reaguje 12 hodin při 25 °C s 1,2 mmol ftalimidu draselného. Po extrakci a chromatografii se získá 2-ftalimídomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-dÍethylfosfono)furanyl]th)azol.

io KrokJ

I mmol 2-Ptalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosíbno)furanyl)thiazolu v ethanolu se 12 hodin reaguje při 25 °C s 1,5 mmol hydrazinu. Po filtraci, odpaření a chromatografii se získá 2-arninomethyl-5-isobutyM-[2-(5-diethylfbsfono)fLiranyl]thiazol.

Krok K

2-AminomethyI-5-isobutyM-[2-(5-dÍethylfosfbno)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-aminomethyl-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)fura?() nyl]thiazolu (9.8). Teplota tání 235 až 237 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^H^N^PS + 0,205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Nalezeno: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.

Podle postupů popsaných výše nebo v některých případech s malými úpravami, se připraví následující sloučeniny:

(9.9) 2-Karbamoyk5-cyklopropyl-4-[2-{5-fbsfbno)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnHutyCbPS + 0,15 HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Nalezeno: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.

(9.10) 2-Karbamoyl-5-ethyl™4-[2-(5-fosfono)furanyl]thíazol. Elementární analýza vypočtena pro C,oH₁₁N₂O_sPS + 0,75 H₂O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87, Nalezeno: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.

Příklad 10

Příprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-(5-fbsfono)furanyl] imidazoly

Krok A

Roztok 1 mmol 5-diethylfcsfcno-2-[(2-brom-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu vt-BuOH se za varu pod zpětným chladičem reaguje 72 hodin s 10 mmol močoviny. Po filtraci, odpaření a chrornatografii se získá 2 - amino-5-isobuty M-(2-(5^diethylfosfbno)furanyl]oxazol a 2-hydroxy-5isobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol.

Krok B

2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-díethylfbsfbno)furanyl]oxazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-5- ísobutyT -4-[2-(5-fbsfbno)furany]]oxazolu (10.1). Teplota tání 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CtiHi₅N₂O₅P: C: 46,16;

H: 5,28; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.

-86CZ 301401 B6

KrokC

2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxy-5-ísobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyljimidazol (10.14). Teplota tání 205 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHts^OsP: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73. Alternativně se mohou 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-{5-fosfono)furanyl]imÍdazoly připravit následujícím způsobem:

to

KrokD

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-[(2-brorn-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu v kyselině octové se 4 hodiny při 100 °C reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amonného. Po odpa15 ření a chromatografií se získá 2-methy 1-5-i sobuty 1-4—[2-(5-d iethy lfosfono)furanyl]-oxazol, 2methy 1—4—i sobuty 1—5—[ 2—(5—d iethy 1 fosfono)furany ljoxazol a 2-methy 1—5—i sobuty I—4—[ 2—( 5— diethylfosfono)furanyl]imidazol.

KrokE

2-Methy 1-5-i sobuty 1—4—[ 2—( 5—d iethy 1 fosfono)furany ljoxazol, 2-methy 1—4—i sobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furany ljoxazol a 2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5“diethylfbsfono)furanylJimidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu a získají se následující sloučeniny:

(10.18) Hydrobromid 2-methy l-4-isobutyl-5-[2-(5-fosfono)furany ljoxazol u. Teplota tání >230°C; Elementární analýza vypočtena pro C^H^BrNOSP + 0,4 H₂O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nalezeno: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.

(10.19) Hydrobromid 2-methyl-5-isobutyM-[2-(5-fosfbno)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C^HnBrNOsP: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83. Nalezeno: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.

(10.21) Hydrobromid 2-methyl-5-i$obutyM-[2-(5-fosfono)furany]]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C^H^BrN^CLP + 0,2 NH₄Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Nalezeno:

C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28.

Alternativně se mohou 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly připravit následujícím způsobem:

KrokF

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-(bromacetyl)fiiranu v ethanolu se 4 hodiny při 80 °C reaguje s 2 mmol trifluoracetamidinu. Po odpaření a chromatografií se získá 2-trifluormethyM-[2-(5diethylfosfono)furanyljimidazol ve formě oleje.

Krok G

2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-triťluormethyM-[2-(5-fosfono)furany!]imidazol (10.22). Teplota tání 188 °C (rozklad); Elementární analýza vypočtena pro CgHéFsN^CfiP + 0,5 HBr:

C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nalezeno: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.

Alternativně se může 4,5-dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol připravit následujícím způsobem:

-87CZ 301401 B6

Krok Η

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amonného, 3 mmol 3.4s butandionu a 3 mmol isobutylaminu v ledové kyselině octové se 24 hodin zahřívá na 100 °C.

Po odpaření a chromatografii se získá 4,5—dimethyI—1—isobutyl—2—[2—(5—diethylfosfono)1 uranyIjimidazol ve formě žluté pevné látky.

Krok 1 io

4,5-Dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-diethylfosfbno)furanyl]-imÍdazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 4,5-dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu (10.23); Elementární analýza vypočtena pro C13H19N2O4P + 1,35 HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87. Nalezeno: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.

Podle postupů popsaných výše nebo po jejich malých úpravách se připraví následující sloučeniny:

(10.2) 2-Amino-5-propyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 250 °C (rozklad); 20 Elementární analýza vypočtena pro C,oHi3N₂0₅P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Nalezeno:

C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.

(10.3) 2-Amino-5-ethyl~4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H,,N₂O₅P + 0,4 H₂O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Nalezeno: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.

(10.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₉N₂O₅P + 0,1 H₂O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39. Nalezeno: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.

(10.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro jo C₇H₇N₂O₅P + 0,6 H₂O: C: 34,90; H. 3,43; N: 11,63. Nalezeno: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.

(10.6) Hydrobromid 2-amino-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu, Elementární analýza vypočtena pro CuH₎₆N₂O5BrP + 0,4 H₂O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48, Nalezeno: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.

(10.7) 2-AmÍno-5-fenyM-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C,3HnN₂OsP: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15. Nalezeno: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.

(10.8) 2-Amino-5-benzyM-[245-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena ’ pro C₁₄H_l3N₂O₅P +1,1 H₂O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Nalezeno: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.

(10.9) 2-Amino-5-cyklohcxy(methyl-4_[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C,4H₁₉N₂O₅P + 0,3 H₂O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Nalezeno: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.

(10.10) 2-Amino-5-allyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CíoHuNAP + 0,4 HBr + 0,3 H₂O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Nalezeno: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.

(10.11) 5-ísobutyl-4-[2~(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro

C,iH_I4NO₅P; C: 48,72; H: 5,20; N; 5,16. Nalezeno: C: 48,67; N: 5,02; N: 5,10.

(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C_t,H,₅N₂O₅P + 0,2 H₂O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nalezeno: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.

-88CZ 301401 Bó (10.13) 5-Isobutyl-4-[245-fosfono)furanyl]oxazol-2-on. Elementární analýza vypočtena pro

C„H,₄NO₆P + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Nalezeno: C: 41,79; H: 4,22; N: 4,04.

(10.15) 5-Cyklohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární ana5 lýza vypočtena pro C14H19N2O5P + 0,05 HBr: C: 50,90; H: 5,81; N: 8,48. Nalezeno: C: 51,06;

H: 5,83; N: 8,25.

(10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]. Elementární analýza vypočtena pro CnH,₅N2O₅P + 0,2 H₂O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nalezeno: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.

(10.17) 5-Benzy1-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro ChHb^OsP: C: 52,51; H: 4,09; N: 8,75. Nalezeno; C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.

(10.20) Hydrobromid 2-methyl-5-propyl^l-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoIu. Elementární analýza vypočtena pro CnH^BrN^GjP + 0,5 H₂O: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78. Nalezeno: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.

(10.24) 2-Amino-5-(2-thienylniethyl)--4-[2-(5-fdsfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C,₂H„N₂O_sPS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Nalezeno: C: 36,37; H: 2,72;

N: 7,01.

(10.25) Hydrobromid 2-Dimethylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CjjH^BrtyOsP + 0,05 HBr: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Nalezeno: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66 (10.26) 2-Isopropyl-5-isobutyI-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]oxazoI. Elementární analýza vypočtena pro C14H20NO5P + 0,8 HBr: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71. Nalezeno: C: 44,45; H: 5,57; N: 3,73.

(10.27) 2-Amino-5^thoxykarbonyPU[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ci₀HnN₂O7P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Nalezeno: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87 (10.28) Hydrobromid 2-methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elemen35 támí analýza vypočtena pro C^HuBrNjChP + 0,7 H₂O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Nalezeno: C:

36,50; H: 5,09; N; 7,04.

(10.29) Hydrobromid 2-ethyl-5-isobutyl^[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CnH^BrNOjP: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68. Nalezeno: C: 41,12; H: 4,84;

N: 3,62.

(10.30) Hydrobromid 2-ethylamino-5~isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CnH2oBrN₂0₅P: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09. Nalezeno: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.

(10.31) 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₁₃H|₆NO₅P + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Nalezeno: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.

(10.32) 2-Amino-5-pentyM-[2-(5-fcsfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C,₂H,₇N₂O_sP + 0,5 H₂O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nalezeno: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.

(10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[245-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂Hi7N₂O₅P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Nalezeno: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.

-89CZ 301401 B6 (10.45) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 196°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CxlL>N₂()<PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nalezeno:

C: 34,60; H:2,97;N: 10,00.

(10.35) 2-Amíno~5-benzyloxykarbonyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C_!5H_nN₂O7P + 0,7 H₂O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43. Nalezeno: C: 47,85;’H: 3,88; N: 7,21.

(10.36) 2-Amíno-5-isopropyloxykarbonyM~[2-(5-~fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání io 221 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CuHnN₂O₇P + 0,9 H₂O: C: 39,75; H: 4,49;

N: 8,43. Nalezeno: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.

(10.37) 2-Amino-5-methoxykarbonyM-|2-(5-fbsťono)í'uranyl]oxazol. Teplota tání 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₇P + 0,3 H₂O + 0, Aceton: C: 37,31;

H: 3,43; N: 9,36. Nalezeno: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.

(10.38) 2-Amino-5-[(N~methyl)karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyt]oxazol. Teplota tání 235 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉HioN₃O_fiP: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63. Nalezeno: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.

(10.39) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyl-4-[2-(5~fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 225 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioH_tiN₂0₆PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Nalezeno: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.

(10.40) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C_I0H_nN₂O₅PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Nalezeno: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.

(10.41) 2-Amino-5-fenylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočte30 na pro C^NAPS + 0,25 HBr: C: 43,55; H; 3,16; N: 7,81. Nalezeno: C: 43,82; H: 3,28;

N: 7,59.

(10.42) 2-Amino-5-ethylthio-4-(2--(5-ťosťono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C^nNAPS + 0,85 HBr: C: 30,11; H. 3,33; N: 7,80. Nalezeno: C: 30,18; H: 3,44;

N: 7,60.

(10.43) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoL Elementární analýza vypočtena pro C,₀H₁₃N₂O₅ + HO: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H>O: 5,59. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H₂O: 5,66.

(10.44) 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28. Nalezeno: C; 39,04; H: 4,62; N: 8,06.

(10.34) 4,5-Dimethyl-2-[2-(5-fbsfbno)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro

CqHhNAP + 1,25 H₂O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58. Nalezeno: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.

-90CZ 301401 B6

Příklad 11

Příprava N-alkylovaných 4-[2-{5-fosfono)furanyl]imjdazolů a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolů

Krok A

Suspenze 1,5 mmol uhličitanu česného a 1 mmol 2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazolu v dimethylformamidu se reaguje 15 hodin při 25 °C s 1,5 mmol methyljodidu. io Po extrakci a chromatografií se získá l,2-dimethyM-isobutyl-5-[2-(5-diethylfosťono)furanyl]imidazol a 1,2-dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-4iethylfosfono)-furanyl]imidazol.

Krok B

1,2-Dimethyl-4-isobutyl-5~[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-imidazol a 1,2-dimethyl-5-isobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:

(11.1) Hydrobromid 1,2-d i methyl-5-isobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazolu. Elemen20 támí analýza vypočtena pro CnH₂oN₂04pBr + 0,8 H₂O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nalezeno: C: 39,63; H: 5,48; N. 7,16.

Příklad 12

Příprava 2-[2-(6-fosfono)pyridyl]pyridinu

Krok A

Roztok 1 mmol 2,2 -bipyridylu v dichlormethanu se při 0 °C reaguje s 2 mmol m-chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny pri 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2,2'-bipyridyl-N-oxid.

KrokB (Redmore, D., J. Org, Chem., 1970, 35, 4114), Roztok 1 mmol methyletheru 2,2'-bipyridyl—Noxidu (připraveného z dimethylsulfátu a 2,2-bipyridyl-N-oxidu v diethylfosfitu) se pomalu při -30 °C přidá k roztoku 1 mmol n-butyllithia v diethylfosfitu. Získaná reakční směs se míchá 12 hodin pri 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2-[2-(6-diethylfosfono)pyridyl]pyri40 din.

KrokC

2-[2-(6-Diethylfosfono)pyridyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu

3 za získání 2-[2-(6-fosfono)pyridyl]pyridinu (12.1). Teplota tání 158 až 162 °C. Elementární analýza vypočtena pro C_l0H₉N₂O₃P + 0,5 H₂O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Nalezeno: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.

-91 CZ 301401 B6

Příklad 13

Příprava 4,6-dimethyl-24fosfonomethoxymethyl)pyridÍnu

Krok A

Roztok 1 mmol 2,4,6-koltidinu v tetrachlormethanu se 12 hodin při 80 °C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol d i benzyl peroxidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a sraženina se filtruje. Filtrát se io odpaří ve vakuu. Po chromatografii se získá 2-brommethyl-4.6-dimethv(pyridin.

Krok B

Roztok 1 mmol diethylhydroxymethylfbsfonátu v toluenu se při 0 °C reaguje s 1,1 mmol hydridu 15 sodného a po 15 minutách se přidá 1 mmol 2 brommethyM,6—dimethylpyridinu. Po 3 hodinách se reakční směs extrahuje a čistí pomocí chromatografie a získá se 2\iiethylfcsfonomethyM,6dimethylpyridin.

KrokC

2-D i ethy Ifosfonomethy Μ,ό-d i methyl pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 4,6-dimethyl~2-(fosfonomethoxymethyl)pyridÍn (13.1). Teplota tání 109 až 112 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H14NO4P + 1,0 H₂O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Nalezeno: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.

Podobně se připraví následující sloučenina:

(13.2) 2-Amino-4-methyl-5-propyl-6-fosfonomethoxymethylpyrimidin. Teplota tání 153 až 156°C. Elementární analýza vypočtena pro C10H19N3O4P + 1,25 H₂O + 1,6 HBr: C: 28,11;

H: 5,21; N: 9,84. Nalezeno: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.

Příklad 14

Příprava diethyl-5-tributylstannyl-2-furanfosfonátu

Roztok 1 mmol diethyl-2-furanfbsfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a pomocí kanyly se během 15 minut při -78 °C přidá k roztoku lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamidu v tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a pomocí kanyly se během 20 minut při -78 °C přidá k roztoku 1 mmol tributyIcínchloridu v tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá 1 hodinu při -78 °C a 12 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 14 ve formě světle žlutého oleje.

Příklad 15

Příprava 6-[2-(5~fosfono)furanyl]pyridinů

Krok A

Roztok 120 mmol 2,6-dichlorpyridinu v ethanolu se v uzavřené nádobě reaguje 60 hodin při 160až 165 °C svodným roztokem amoniaku (28%, přebytek). Po extrakci a chromatografii se získá 2 amino-6-chlorpyridin ve formě bílé, pevné látky.

-92CZ 301401 B6

Krok B

Roztok l mmol 2-amino-6-chlorpyridinu a 1 mmol sloučeniny 14 v p-xylenu se reaguje 12 hodin za varu pod zpětným chladičem v 0,05 mmol tetrakis(trifenylf’osfin)palladia. Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-6-[2-(5-diethy[fosfono)furanyl] pyridin ve formě světle žluté pevné látky.

KrokC i o 2-Amin<y-6-[2-{5-diethylfosfono)furanyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-6-[245-fosfono)furanyl]pyridin (15.1). Teplota tání 186 až 187 ⁶C, Elementární analýza vypočtena pro GH9N2O4P + 0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Nalezeno: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.

Krok D

Roztok 1 mmol 2-amino-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v kyselině octové se reaguje 0,5 hodiny při 25 °C s roztokem bromu v kyselině octové (IN, 1 mmol). Po odpaření a chromatografii se získá 2-amino-5-brom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin a 2-amino-3,520 dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyí]pyridin.

Krok E

2-Amino-5-brom-6-[245-diethylfosfono)furanyl]pyridin a 2-amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-di25 ethylfosfono)furanyl]pyridin se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:

(15.2) 6-Amino-3-brom-2-[2“(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₈BrN₂O₄P + 0,7 H₂O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH₃: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Nalezeno:

C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.

(15.3) 6-Amino-3,5-dibrom-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 233 až 235 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₇Br₂N₂O₄P + 1,2 HBr: C: 21,84; H; 1,67; N: 5,66. Nalezeno: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.

KrokF

Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v dimethylformamidu se 4 hodiny při 85 °C reaguje se 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,2 mmol tetrakis(trifenyl40 fosfin)palladia. Po odpaření a chromatografii se získá 2-amino-3,5-bis(vinyl}-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin.

KrokG

Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-bis(vinyl)~6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v ethylacetátu se 12 hodin při 25 °C a tlaku vodíku 100 kPa reaguje s 10% palladiem na uhlí. Po filtraci, odpaření a chromatografii se získá 2-amino-3,5-diethyl-6-[245-diethylfosfono)furanyl]pyridin.

Krok H

2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-aminO“3,5-dÍethyl-6-[245-fosfono)furanyl] pyridin (15.4) . Teplota tání 217 až 218 °C. Elementární analýza vypočtena pro C|₃H|₇N₂O₄P + 0,7 H₂O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19. Nalezeno: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.

-93CZ 301401 B6

Krokl

Roztok 1 mmol 2-amino-6-pikolinu v 4,4 mmol 48% kyseliny bromovodíkové se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 3 mmol bromu. Potom se přidá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Potom se přidá 9,4 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Po extrakcí a chromatografii se získá 2,3-dibrom-6pikolin a 2,3,5-tribrom-ó-pikolin.

KrokJ io

2.3-Dibrom-6-pikolin se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 15 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-brom-2-methyl-6~J2-(5-fosťono)íuranyllpyridin (15.5). Teplota tání 207 až 208 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioH₉BrN0₄P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88. Nalezeno: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.

Podle postupů popsaných výše nebo po jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny:

(15.6) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 220 až 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₈NO₄P + OJ H₂O + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Nalezeno: C: 41,06;

H: 3,10; N: 5,10.

(15.7) 2-Amino~3-nitro-6~[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 221 až 222 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₈N₃O₆P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH₃: C: 33,12; H: 2,65;

N: 12,68. Nalezeno: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.

(15.8) 2,3-Diamino-6~[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 150 až 153 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H,₀N₃O4P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH₃: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02, Nalezeno: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.

(15.9) 2-ChIor-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín, Teplota tání 94 až 96 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₇CINO₄P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Nalezeno: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.

(15.10) 3,5-Dichlor-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrídin. Teplota tání 180 až 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₆C1₂NO₄P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Nalezeno: C: 31,69; H: 2,09; N. 3,89.

(15.11) 3 Chlor-5-trifluoriTiethyl-2-[2J5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 253 až

254 °C. Elementární analýza vypočtena pro C,oH₆ClF₃N0₄P: 36,67; H: 1,85; N: 4,28, Nalezeno:

C: 36,69; H: 1,89; N; 4,30.

(15.12) 2-Amino-3-ethyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrÍdin. Teplota tání 220 až 221 °C, Elementární analýza vypočtena pro CnH^N^P + 0,6 HBr + 0,2 H₂O: C: 41,24; H: 4,40;

N: 8,74. Nalezeno: C; 41,02; H: 4,57; N: 8,68.

(15.13) 6-Amino-3-ethyl-2-[2-<5-fosfono)furanyl]pyrÍdin. Elementární analýza vypočtena pro C,,H₁₃N₂O₄P + 1,0 HBr + 0,3 H₂O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.

(15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 252 až 253 °C. Elementární analýza vypočtena pro C,2H_]5N₃O₄P + 1,0 HBr + 1,0 H₂O + 0,32 PhCH₃: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82. Nalezeno: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.

-94CZ 301401 B6 (15.15) 2,4-Dimethyí-3-brom-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrídin. Teplota tání 232 až 233 °C.

Elementární analýza vypočtena pro CnHnBrNO₄P ⁺ 0,45 HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80.

Nalezeno: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.

(15.16) 2-Chlor-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₈N₂O₄PC1 + HBr + 0,5 H₂O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Nalezeno: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.

(15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro io C₉H_sNO₅P + 1,1 HBr + 0,3 CH₃Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Nalezeno: C: 37,66; H: 3,55;

N: 3,84.

(15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂H_BN₂O₄PCl + HBr + 0,4 H₂O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Nalezeno: C: 39,06;

H: 3,85; N; 7,37.

(15.20) 2-Amino-5-cyklopropyl_6-[2-(5-fosfono)ftjranyl]pyridin, Elementární analýza vypočtena pro C₁₂H₁₃N₂O₄P + HBr + 0,7 CH₃Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Nalezeno: C; 47,99; H: 4,62; N: 6,91.

(15.21) 5-Amino-2-methoxy-6-[245-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro QoHuNjOíP + 0,2 H₂O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23. Nalezeno: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.

(15.22) 2-Methyl-5-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C,|H₉N₂O₄P + 0,75 HBr + 0,5 H₂O + 0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Nalezeno: C: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.

(15.23) 2-Amino~-3,5-bis(kyano)-4-methyl-6-[2-<5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂H₉N₄O₄P + 0,7 H₂O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Nalezeno: C: 45,48;

H:3,06;N: 17,51.

(15.24) 2A3hIor-4-kyano-6-[2-(5-f6sfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C_i0H₆N₂O₄PC1: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Nalezeno: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.

Příklad 16

Příprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidínů a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidinů

Krok A

Roztok 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)pentyl]furanu v dimethylacetalu N.N-dimethylformamidu se 12 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografíi se získá diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonát.

KrokB

Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonátu v etha50 nolu se 12 hodin reaguje při 80 °C s 1,2 mmol hydrochloridu guanidinu a 1 mmol ethoxidu sodného. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se neutralizuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s toluenem a získá se 2-amino-5-propyM-[2-(5-ethylfosfono)furanyl]pyrimídín ve formě žluté, pevné látky.

-95CZ 301401 B6

KrokC mmol 2 -Amino-5-propyl 4-[2-(5^thylfbsťono)furanyl]pyrimidin a thionyIchlorid se 2 hodiny zahřívají k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se roz5 pustí v dichlormethanu a reaguje se 12 hodin při 25 °C s přebytkem pyridinu a ethanolu. Po odpaření a chromatografií se získá 2-amino-5-propyM-[2-(5-diethyltbstbno)ťuranyl]pyriinidin.

Krok D

2-Amino-5-propyM-[2-(5-diethylfbsfono)furanyl]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v Kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-propyM-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimÍdin (16.1) . Teplota tání 258 až 259 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnH^N^P + 1,33 H₂O: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Nalezeno: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.

!5

Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:

(16.2) 2~Amino-5-isobutyl^4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimÍdin. Teplota tání 218 až 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂H|₆N₃O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH₃: C: 43,92; H: 5,01;

N: 10,90. Nalezeno: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.

Alternativně se mohou podle následujících postupů připravit další 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidiny:

Krok E

Sloučenina 2.2 se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 16 a získá se diethyl-5(3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonát ve formě oranžové pevné látky.

Krok F

Roztok 1 mmol díethyl-5-(3-N,N-dimethylamíno)akryloyl-2-furanfosfonátu, roztoku 2 mmol ethoxidu sodného v ethanolu a 1,1 mmol hydrochloridu guanidinu se reaguje 2 hodiny při 55 °C. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Po odpaření a chromatografií se získá 2-amino-4— [2-(5-diethylfosfono)-furanyl]pyrimidÍn ve formě žluté pevné látky.

Krok G

2 -Amino-4-[2-(5-diethylfbsfbno)furany l]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-pyrimídin (16,3). Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro CgHgN^P + 0,75 H₂O + 0,5 HBr: C: 35,48; H: 3,61; N: 15,51. Nalezeno: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.

Krok H

Roztok 1 mmol 2-amincM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl jpyrimidinu v methanolu a chloroformu se 1 hodinu při 25 °C reaguje s 1,5 mmol NBS. Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino5-brom-4-[2~{5--diethylfosfono)furanyl]pyrimidin ve formě žluté pevné látky.

Krokl

2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfbno)furanvljpyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v krocích F a G příkladu 15 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethyl^4-[2-(5-tbsfbno)ťuranylJpyrimidin (16.4). Teplota tání > 225 °C. Elemen-96CZ 301401 B6 támí analýza vypočtena pro CjoHnNaC^P + 1,4 H₂O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH₃: C: 42,30; H: 5,14;

N: 12,59. Nalezeno: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.

Podle postupů popsaných výše nebo podle mírně upravených postupů, se získají následující slou5 ceniny:

(16.5) 2-[2-(5-Fosfbno)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 194 až 196 ^ĎC. Elementární analýza vypočtena pro C₈H7N₂O₄P + 0,1 H₂O + 0,55 HBr; C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nalezeno: C: 35,26; H: 2,83; N: 9,89.

io (16.6) 2-Amíno-6-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 238 až 239 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉Hi₀N₃O₄P + 0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81. Nalezeno: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.

(16.7) 2--\lethylthio-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 228 až 229 °C.

Elementární analýza vypočtena pro C9H₉N₂O₄PS + 0,5 H₂O: C; 38,44; H: 3,58; N: 9,96. Nalezeno: C; 38,19; H: 3,25; N: 9,66.

(16.8) 2-MethyM-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrirnidin. Teplota tání 206 až 212 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₄P + 0,9 H₂O + 0,25 HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82. Nalezeno:

C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.

(16.9) 4,6-Dimethyl-5-brom-2-[2-(5-fbsfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 251 až 252 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci₀H|₀BrN₂O₄P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Nale25 zeno: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.

(16.10) 2-Amino-5-chIor-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇C1N₃O₄P + 0,5 H₂O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nalezeno: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.

(16.11) 2-Amino-6-methylthio-4~[2-(5-fbsfono)furanyl]pyrÍmidin. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₁₀N₃O₄PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Nalezeno: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.

(16.12) 2-Amino-5-brom-6-methylthio-4-[2-(5-fbsfbno)furanyl]pyrimidin. Elementární ana35 lýza vypočtena pro C₉H₉N₃O₄PSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh; C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Nalezeno:

C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.

(16.13) 2-Amino-(4-morfolino)-4-[2^5-ťosfono)furanyljpyrimidin, Teplota tání > 230. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂H_]5N₄0sP + HBr + 0,05 MePH: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61.

Nalezeno: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.

(16.14) 6-Amino-^t-chlor-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇N₃O₄PC1 + 0,5 H₂O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nalezeno: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.

Příklad 17

Příprava 2-[2-(5-fosfono)]furanyl]pyrazinů a 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazinů

Krok A

Postup popsaný v příkladu 16 se může také použít pro syntézu analogů 2-[2-(5-fosfono)furanyljtriazinu a v některých případech se tento postup mírně upraví za použití běžných postupů obvyklých v organické syntéze.

.97CZ 301401 B6

Takto se připraví následující sloučeniny:

(17.1) 2,5-Dimethyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 212 až 213 °C. Elemen> támí analýza vypočtena pro CioHnN₂0₄P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90. Nalezeno:

C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.

(17.2) 2-ChIor-6-[2-(5-íbsfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 204 až 205 °C. Elementární analýza vypočtena pro CgH.CINAP + 0,3 HBr + 0,02 PhCH₅: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77.

Nalezeno: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.

(17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-ťosfbno)furanyl]pyrazin. Teplota tání 227 až 228 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnH]₄N3O₄P + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Nalezeno: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.

(17.4) 2-Amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 235 až 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro C_sH_RNiO₄P + 1,15 H₂O + 0,03 PhCH₃; C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Nalezeno: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.

(17.5) 2-AmÍno-3-brom-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C_!fH₇N₃O₄PBr + 1 HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48. Nalezeno: C: 24,00; H:2,00;N: 10,13.

(17.6) 3-Methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin, Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₄PS + 0,3 H₂O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09. Nalezeno: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.

(17.7) 6-Amino-3~methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena proC₉HioN₃0₄PS + 1,5 H₂O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Nalezeno: C: 27.10; H:3,85;N: 8,49.

(17.8) 6-Amino-5™methylthio-2-[2-(5-íosíono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C₉H_IONAPS + 1,1 HBr + 0,05 MeOH: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Nalezeno: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.

(17.9) 6-AmÍno-5-methoxykarbonyl-3-chlor-2-[2-(5-fbsfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C,₀H₉N₃O₆PCl + 0,3 HBr + 4,0 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62.

Nalezeno: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.

(17.10) Amonná sůl 6-amino-3-methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C₉Hi₃N₄O₄PS + 0,8 HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Nalezeno: C: 29,03;

H: 3,88; N: 15,08.

(17.11) 2-Amino- 4- íenyl-6- [2-(5-tbsfbno)furanyl]triazin. Elementární analýza vypočtena pro CnH,,N₄O₄P + HBr + OJ EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73. Nalezeno: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.

Příklad 18

Příprava analogů, kde X je methoxy karbony lová skupina methy Ithiokarbony lová skupina, methylaminokarbonylová skupina a methylkarbonylaminoskupina

Příprava 4-fbsfbnomethoxykarbonylthiazoiů a 4-fosfonomethoxykarbonyloxazolů

-98CZ 301401 B6

Krok A

Roztok 1 mmol 2-amino-A-ethoxykarbonylthiazolu v 5 ml 1,4-dioxanu se reaguje při teplotě místnosti s 1,2 mmol di-tercbutyldikarbonátu, 0,1 mmol TMEDA a 0,1 mmol DMAP. Po 20 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje za získání 2-[N-Boc(amino)j^i-ethoxykarbonylthiazolu ve formě žluté pevné látky.

KrokB to

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-ethoxykarbonylthiazolu v 10 ml směsi ethanolu a vody 2:1, se reaguje s 3 mmol 3N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 4 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C a neutralizuje se 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 a získaná pevná látka se filtruje za získání 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyIthiazolu ve i5 formě bílé, pevné látky.

KrokC

Suspenze 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]^l-karboxylthiazolu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti reaguje s 4 mmol thionylchloridu. Po 4 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se při 0 °C k roztoku 1,5 mmol diethyl(hydroxymethyl)fosfonátu a 2 mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje se za získání 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu ve formě hustého, žlutého oleje.

Alternativně se může za použití způsobu s využitím směsného anhydridu, jak je uvedeno dále, připravit esterová vazba:

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(am i no) ]^4-karboxyl thiazol u v 5 ml pyridinu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 2 mmol paratoluensulfony leh loridu a potom s 2 mmol diethyl(hydroxymethyl)fosfonátu. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě hustého, žlutého oleje.

KrokD

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)HRÍiethylfo$fonomethoxykarbony Ithiazolu a 0,1 mmol anisolu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 hodinu při 0 °C a I hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-amino-A-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě pevné látky.

KrokE

2-Amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-am i no-4-fosfonomethoxy karbony Ithiazolu (18.1) ve formě pevné látky. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C_;H₇N2O₅PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nalezeno: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.

KrokF

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonyIthiazolu v 5 ml dichlormethanu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 2 mmol bromu. Po odpaření a extrakci se získá 2-[N-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbóxylthiazol ve formě oranžového oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5brom-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.2) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C

-99CZ 301401 B6 (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₃H6N₂O_sPSBr: C: 18,94; H: 1,91; N; 8,84.

Nalezeno: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.

KrokG

Roztok l mmol 2-’[N-Boc(amino)l-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbony Ithiazolu a 0,1 mmol dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) v 5 ml d i methyl formám idu, se 2 hodiny při 60 ^QC reaguje s 2,5 mmol tributy l(vinyl)c inu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a míchá se s 2 mmol fluoridu sodného 1 hodinu v 5 ml vody. Po extrakci a chromaio tografii se získá 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyM-diethy lfosfonomethoxykarbonyIthiazolu ve formě žluté, pevné látky.

Krok H

Suspenze 1 mmol 2-[N-Boc(am i no)]-5-v i nyl—4-d i ethy lfosfonomethoxy kar bony Ithiazolu a 0,5 mmol 10% palladia na uhlí v 5 ml methanolu se míchá ve vodíkové atmosféře (balon) 15 hodin pří teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření se získá 2-[N-Boc(amino)]-5-ethyl-4~diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C, příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethyM-fosfonomethoxykarbonyIthiazol (18.3) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C7H11N5O5PS: 31,58; H: 4,16; N: 10,52. Nalezeno: C: 31,80; H: 4,04; N; 10,18.

Krok I

Roztok 1 mmol methylesteru N-[Bis(methylthio)methylen}glycinu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá k roztoku 1,4 mmol t-BuOK v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá roztok 1 mmol ethylisothiokyanátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou. Po extrakci a chromatografií se získá 2-methylthio-5(N-ethylamino)-4-methoxykarbonylthiazol ve formě žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku B a C příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-methylthio-5-[N-ethylamino)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.4) ve formě pevné látky. Teplota tání >200°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro

C₈H₁₃N₂O₅PS₂ + 0,1 HBr: C: 29,99; Η: 4,12; N: 8,74. Nalezeno: C: 29,71; Η: 4,10; N: 8,60.

II. Příprava 4-fosfonomethylthiokarbony Ithiazolu

KrokJ

Roztok 1 mmol chloridu 2-fN Boc(amino)J—4-thiazolkarboxylové kyseliny a 2 mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu se ochladí na -78 °C a roztokem se 10 minut probublává plynný sirovodík. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 ^ŮC a potom se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se promyje 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, suší se a odpaří se za získání 2-[N-Boc(amino)]^4-thiazolthiokarboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky.

Krok K

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolthiokarboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se po malých dávkách s 2 mmol hydridu sodného. Po 10 minutách se reakční směs reaguje s roztokem diethylfosfonomethyltriflátu v 5 ml tetrahydrofuranu, Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a potom se rozloží vodou. Po extrakci a chromatografií se získá 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethylthÍokarbonylthiazol ve formě hustého oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsa- 100CZ 301401 B6 ného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-fosfonomethylthiokarbonylthiazolu (18.5) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočteno pro

C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Nalezeno: C; 23,77; H: 2,61; N: 10,73.

Příprava 4-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazolu, 3-[N-fosfonomethyl)karbamoyl]isothiazolu a2-[N-fosfonomethyl)karbamoyl]pyridinu

KrokL

Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)p4-thiazolkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se reaguje 24 hodin při teplotě místnosti s 1,5 mmol hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDCI) a 1,5 mmol hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a potom se přidá 1,5 mmol diethylaminomethylfosfonátu. Reakční směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-diethylfosfonomethyl)karbamoyl]thiazoi ve formě bílé, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino4-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol (18.6) ve formě světle hnědé, pevné látky. Teplota tání >245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H8N3O4PS + 1,05 HBr: C: 18,64; H; 2,83; N: 13,04. Nalezeno: C: 18,78; H:2,43;N: 12,97.

Příprava 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazolu a 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridinu

Krok M

Roztok 2 mmol hydrochloridu 2-amino-4,5-dimethylthiazolu a 1 mmol diethyIfosfonooctové kyseliny v 5 ml dimethyl formamidu se 24 hodin při teplotě místnosti reaguje s 1,5 mmol EDCI, 1,5 mmol HOBt a 2 mmol triethylaminu. Reakční směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2-[(N-diethylfosfonoacetyl)aminoM,5-dimethylthiazolu ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příklad 3 a získá se 4,5-dimethyí-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazol (18.7) ve formě světle hnědé pevné látky. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₇HnN₂O₄PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Nalezeno: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.

Za použití některých z výše uvedených postupů nebo podobných, mírně upravených postupů, se připraví následující sloučeniny:

(18.8) 2-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₉N₂O₄P + HBr + 0,67 H₂O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nalezeno: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92, (18.9) 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro

C₇H₉N₂O₄P + HBr + 0,67 H₂O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nalezeno: C; 27,05; H: 3,59; N: 8,86.

(18.10) 4-Ethoxykarbonyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CgHnNaOftPS: C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Nalezeno; C; 32,83; H: 3,58; N: 9,20.

(18.11) 2-AminO“5-brom-4-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 232 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₅H₇N₃O₄PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexan: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Nalezeno: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.

(18.12) 2-Amino-5-(2-thienyl>-4-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H|oN₃0₄PS₂ + HBr + 0,1 EtOAc: C: 27,60;

H: 2,91; N: 10,27. Nalezeno: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.

(18.13) 4,5“Dichlor-3-[[N-fosfonomethyl)karbamoyl]isothiazol. Teplota tání 189 až 191 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₅H5N₂O₄PSC1₂: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Nalezeno;

C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.

-101 CZ 301401 B6 (18.14) 2-Amino-5-brom-4-{[N-{ l-fosfono-l-fenyl)methyllkarbamoyl}thiazol. Teplota tání >250°C. Elementární analýza vypočtena pro CnHuN-iChPSBr C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Nalezeno: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.

(18.15) 2-Amino-5-(2”thienyl)-A-fosfonomethoxykarbonylthÍazol. Teplota tání >23O°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₅PS₂: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,7S. Nalezeno: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.

(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání >230°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C12H1.N2O5PS; C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Nalezeno: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.

(18.17) 2-Methylthio-5-methylamino-A-ťosfonomethoxykarbonylthiazol. Elementární analýza vypočtena pro QHuNAPS, + 0,2 HBr: C: 26,74; H: 3,59; N; 8,91. Nalezeno: C: 26,79; H: 3,89;

N: 8,89.

(18.18) 2-Amino-5-ethyl-4-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 180 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C7K2N3O4PS + HBr + 0,4 CH₂C1₂: C: 23,49; H: 3,67;

N: 11,18. Nalezeno: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.

(18.19) 2-Amino-5~ÍsopropyM-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thia2ol. Teplota tání 247 až 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H14N3O4PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Nalezeno: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.

(18.20) 2-Amino-5-isopropyM-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsHbNjOíPS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.

(18.21) 2-Amino-5-fenyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C]_tHi|N₂O₅PS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91. Nalezeno: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.

(18.22) 2-Amino-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro <2₅Η₇Ν₂Ο₆Ρ + 0,09 HBr; C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Nalezeno: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.

(18.23) 2-Amino-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyrÍdin. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₁₀N.3O₄P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Nalezeno: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.

(18.24) 2-Amino-5-methyl-A-[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C_fcHi₀N3O4PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Nalezeno: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.

(18.25) 2-Amino-3-brom-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₉N3O₄PBr + 1,25 HBr + 0,8 EtOAc: C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Nalezeno: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.

(18.26) 2-Amino-3,5-dibrom-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C₇H₈N3O₄PBr2 + HBr + 0,5 EtOAc: C: 21,03; H; 2,55; N:8,18. Nalezeno:

C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.

(18.27) 2-Am i no-5-methy l-4-fosfonomethoxy karbony lthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C<,H₉N?O₅PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Nalezeno:

C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.

- 102CZ 301401 B6 (18.28) 2-Amino-3,5-diethyI-6-[(N-fosfonoacetyl)amino] pyridin. Hmotové spektrum vypočtena pro C11H18N3O4P + H: 288, Nalezeno 288.

(18.29) 2-Amino-3,5-dibrom-6-{[N-(2.2-dibrom-2-fosfono)acetyl]amino}pyridin. Elementární analýza vypočtena pro CgHftNaOiPBfy + 0,5 HBr + EtOAc*. C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Nalezeno: C: 19,26; H: 2,29; N: 5,91.

(18.30) 2~Amino-5-isopropyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazok Elementární analýza vypoč10 tena pro C₈H₁₃N₂O₆P + 0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Nalezeno: C: 34,47; H: 4,84;

N: 9,83.

(18.31) 2-Amino-5-[l-(2-cyklohexylmethyl)ethinyl]^-fbsfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C14H19N2O5PS + 0,1 HBr:

C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64. Nalezeno: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.

(18.32) 2-Amíno-5-[l-(4-kyano)butinyl]-4-fosfonomethoxykarbonyIthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioH^NAPS + 0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; N: 12,53. Nalezeno: C; 35,92; H: 2,99; N: 12,20.

(18.33) 2-Amino-5-methyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₆H₉N₂O₆P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Nalezeno: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.

(18.34) 2-Amino-5-[ l-(4-kyano)butyl]-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání

230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioHi4N₃0₅PS: C: 37,62; H; 4,42; N: 13,16. Nalezeno: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.

(18.35) 2-Amino-5-[l-(4-kyano)butyl]-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání

230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioHi₇N₂0₆P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59.

Nalezeno: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.

(18.36) 2-[N-Boc(amino)]^4-[(2-fosfono)ethoxykarbonyIJthiazol. Elementární analýza vypočtena pro CiiHi₇N₂O₇PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95. Nalezeno: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84, (18.37) hydrobromid 2-amino-4-[(2-fosfono)ethoxykarbony IJthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C6H₉N₂O₅PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Nalezeno: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.

(18.38) 2-Amino-5-butyM-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₁₅N₂O₆P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nalezeno: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.

(18.39) 2-Amino-5-[l-(l-oxo~2,2“dimethyl)propyl]-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Elementární analýza vypočtena pro CíoHisN^PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Nalezeno:

C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.

(18.40) 2-Amino-5-propyM-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₈Hi₃N₂O₆P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Nalezeno: C: 37,69; H: 5,21;N: 9,03.

(18.41) 2-Amino-5-propyM-fbsfonomethoxykarbony!thiazol. Teplota tání 134 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₈Hi₃N₂O₅PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.

-103 CZ 301401 B6 (18.42) 2-Am i no-5-pentyM—fbsfcnomethoxy karbony lth iazol. Teplota tání 130 °C (rozklad).

Elementární analýza vypočtena pro C10H17N2O5PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Nalezeno:

C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.

(18.43) 2-Amino-5-brom-4-fosfonomethylkarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad).

Elementární analýza vypočtena pro C5H₆N2O₅PS2Br: C: 18,03; H: 1,82; N:8,41. Nalezeno: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.

(18.44) 2-Amino-5-(2“furanyl)-4-fbsfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozin klad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₆PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Nalezeno:

C: 35,78; H:3,05;N: 8,11.

(18.45) 2-Amino-5-ethyM-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Teplota tání 141 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ε-Η,,ΝΧίλΡ: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Nalezeno: C: 33,7;

H:4,47;N: 11,09.

(18.46) 5-MethyM-[(N-fbsfonomethyl)karbamoyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro CftEhoN-AP: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18. Nalezeno: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.

Příklad 19

Příprava 3-[2-(5-fbsfbno)furanyl]pyrazolů

Krok A

Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-isobutyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 17) v ethanolu se 12 hodin při 80 °C reaguje s 1,2 mmol hydrazinu. Po odpaření a chromatografíi se získá 4—isobutyl—3—[2—(5—di30 ethylfosfono)furanyl]pyrazol.

Krok B

4-1 sobuty I —3—[2—(5—diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku

C příkladu 3 a získá se 4-isobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazoI (25.1), Teplota tání 210 až 215 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O4P: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37. Nalezeno: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.

KrokC

4-1 sobuty 1—3—[2—(5—diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 11 a získá se 1-methyl—4-isobutyl—3—[2—(5—diethylfosfono)furanyl]pyrazol.

Krok D

- Methy 14—ísobutyl -3—[2—(5—diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 1-methy l-4~isobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (19.2). Elementární analýza vypočtena pro C17H17N2O4P + 0,85 HBr + 0,75 H₂O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Nalezeno: C: 39,59; H: 5,30; N: 7,47.

- 104CZ 301401 B6

Příklad 20

Příprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v ethanolu se 12 hodin při 25 °C reaguje s 1,1 mmol hydroxylaminu a 2,2 mmol octanu sodného. Po extrakci a chromatografií se získá io oxim 5-diethylfosfono-2-furaldehydu.

KrokB

Roztok 1 mmol oximu 5-diethylfosťono-2-ťuraIdehydu v dimethylformamidu se 12 hodin při

25 °C reaguje s 1,1 mmol N-chlorsukcinimidu. Po extrakci 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuran.

KrokC

Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu a 5 mmol ethylpropionátu v diethyletheru se 12 hodin při 25 °C reaguje s 2 mmol triethylaminu. Po extrakci a chromatografií se získá 5-ethoxykarbony l-3-[2-{5-diethylfosfono)furany 1] isoxazol.

Krok D

5-Ethoxykarbonyl-3~[2-(5-dÍethylfosfono)furanyl] isoxazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-karbamoyl-3-[245-fosfono)furanyl] isoxazol (20.1). Teplota tání 221 až 225 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsPEN^C^P + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Nalezeno: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.

Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:

(20.2) 5-EthoxykarbonyM-methyl-3-[2-(5-fosfono)ťuranyl]Ísoxazol. Teplota tání 150 až 152 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H12NO7P + 0,25 H₂O + 0,15 HBr: C: 41,57;

H: 4,01; N: 4,41. Nalezeno: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.

(20.3) 4,5~Bís(ethoxykarbonyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C₁₃Hi₄NO<,P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Nalezeno: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.

(20.4) 5-Amino-4-ethoxykarbonyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol. Teplota tání 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioHnNSCbP + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Nalezeno: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85, (20.5) 4,5-bis(karbamoyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol. Teplota tání > 220 °C. Elemen45 támí analýza vypočtena pro C9H₈N₃O₇P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Nalezeno: C: 35,67; H:

2,55; N: 13,62.

(20.6) 4-Ethoxykarbony 1-5-trifíuormethy l-3-[2-(5-fosfono)furanyl] isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH9F₃NO₇P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Nalezeno: C: 35,25;

H: 2,34; N: 3,98.

(20.7) 5-Amino-44fůryl)-3-[2-(5-fosťono)furanylJisoxazol. Teplota tání > 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro €|₂Η₉Ν₂Ο₇Ρ + 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Nalezeno: C: 45,10; H: 2,58; N: 8,73.

- 105CZ 301401 B6 (20.8) 4-Amino-5-kyano-3-|2-(5-fo$ťort0)furanylJ isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C,H_(tNAP + OJ ΗΌ + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Nalezeno: C: 35,34; H: 2,50; N: 15.08.

(20.9) 4-Kyano-5-fenyl-3-[2-<5 fostono)f'uranýI]isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro Γ_ηΗ₉Ν₂Ο_;Ρ + OJ 5 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Nalezeno: C: 51.24: H: 3,09; N: 8,33.

Příklad 21 io

Příprava 2—[2—< 5~fosfono)furanyl]thiazolů

Krok A

Diethyl 5-tributylstannyk2-furanfosfonát (14) a 2-brom-^4-ethoxy karbony Ithiazol se reagují podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6 a získá se 4-ethoxykarbony 1-2—[2- (5—diethylfosťono)furanyljthiazol.

Krok B

4-Ethoxykarbonyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 9 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 4karbamoyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (21.1), teplota tání 239 až 240 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O5PS + 0,2 H₂O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nalezeno: C: 34,65;

H: 2,69; N: 9,84.

Příklad 22

Příprava 4-J3,3-dÍfluor-3-fbsfono-l-propyl)thíazolů

Krok A

Roztok 1 mmol 3-(terc-butyldifenylsilyloxy)-l-propanolu v 7 ml dichlormethanu se při 0 °C reaguje 0,5% hmotnostními molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridiniumchlorochromátu. Získaná směs se míchá 2 hodiny pří teplotě místnosti a zředí se 7 ml diethyletheru a míchá se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Po filtraci, odpaření a chromatografií se získá 3-(tercbutyldifenylsilyloxy)-l-propanol ve formě čirého oleje.

Krok B

Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuranu se 45 minut při -78 °C reaguje s roztokem 1 mmol diethyldifluormethylfosfonátu. Reakční směs se potom reaguje s 1,07 mmol 3-(terc-butyldi feny Isily loxy )-J-propanolu v tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá 4 hodiny pří -78 °C.

Reakce se ukončí přidáním 2,14 mmol fenylchlorthioformiátu a reakční směs se extrahuje a chromatograťicky čistí za získání diethyl 4-(terc-buty Id i feny Isily loxy )-3-fenoxythiokarbony loxy2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého oleje.

KrokC

Roztok 1 mmol diethyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxythiokarbonyloxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 1 ml toluenu se reaguje s 1,5 mmol tri-n-butylcínhydridu a OJ mmol AIBN a získaná reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografií se získá 4-(terc-butyldifeny Isily loxy )-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě číré55 ho oleje.

- 106CZ 301401 B6

KrokD

Roztok 1 mmol diethyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylfosfonátu v 1 ml methano5 lu se při 0 °C reaguje s 4 mmol 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografií se získá diethyM-hydroxy-2,2difluorbutylfosfonát ve formě čirého oleje.

Krok E

Roztok 1 mmol diethyM-hydroxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 10 ml acetonu se reaguje 30 minut při 0 °C s 10 mmol Jonesova činidla. Reakce se ukončí přidáním 10 ml 2-propanolu a získaná směs se filtruje přes lůžko z křemeliny. Po odpaření se filtrát extrahuje a získá se diethyl-3-karboxyl-2,3-difluorpropylfosfonát ve formě oleje.

KrokF

Roztok l mmol diethyl-3-karboxyl-2,3-difluorpropylfosfonátu v 3 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 1 ml diethyletheru a reaguje se 30 minut pri 0°C setherickým roztokem 10 mmol diazomethanu. K reakční směsi se přidá 1 ml 30% roztoku bromovodíku v kyselině octové a získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 5 ml směsi tetrahydrofuranu a ethanolu 1:1a reaguje se s 1 mmol thiomočoviny. Získaná reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 75 °C. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-amino-4-[l-(3-diethylfosfono-3,3-dífluor)propyl]thiazol ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-[l-(3-fosfono3,3-difluor)propyl]thiazol (22.1) ve formě pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C_ÓH₉N₂O₃PSF₂ + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Nalezeno: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.

Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 2-Amino-5-methylthio-4-[l-(3fosfono-3,3-difluor)propyl]thiazol (22.2). MS m/e 305 (M+H).

Příklad 23

Příprava 2-methylthio-5-fosfonomethyIthio-l,3,4-thíadiazolu a 2-fosfonomethylthiopyridinu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-methylthio-l,3,4-thiadiazol-5-thiolu v 5 ml tetrahydrofuranu se reaguje pri 0^ůC s 1,1 mmol 60% disperze hydridu sodného a získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a reaguje se s 1,1 mmol diethylfosfonomethyltrifluormethansulfonátu. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci a chromatografii se získá 2-methylthio-545 diethylfosfonomethylthio-l,3,4-thiadiazol ve formě oleje.

KrokB

2-Methylthio-5-diethylfosfonomethylthio-l ,3,4-thiadiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-methylthio-5-fosfonomethylthio-l,3,4-thiadiazol (23.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C₄H7N₂O₃PS, + 0,2 HBr: C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Nalezeno: C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00. Alternativně se připraví fosfonomethylthioskupinou substituované heteroaromáty za použití následujícího postupu, ve kterém je jako příklad uvedena syntéza 2-fosfonomethylthiopyridinu:

- 107CZ 301401 B6

Krok C

Roztok 1 mmol 2,2'—dipyridyldisulfidu v tetrahydrofuranu se reaguje při 0 °C s 1 mmol tri—n— butylfosfinu a diethylhydroxymethylfosfonátem. Získaný reakční roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po extrakci a chromatografii se získá 2-diethylfosfonomethylthiopyridin ve formě žlutého oleje.

Krok D io 2-Diethylfosfonomethylthiopyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-fosfonomethylthÍopyridin (23.2) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C₆H₈NO₃PS + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Nalezeno: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.

Příklad 24

Příprava 2-[(2-fosfono)ethynyl]pyridinu

Krok A

Roztok 1 mmol 2—ethynyIpyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu se 40 minut pří 0 °C reaguje s 1,2 mmol LDA. (1,2 mmol). K reakční směsi se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a získaný reakční roztok se míchá 16 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a potom se směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání 2-[(2-diethylfosfono)ethynyl]pyridinu ve formě žlutého oleje.

Krok B

2-[(2-Diethylfosfono)ethynyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-[l-(2-fosfono)ethynyl]pyridin (24.1) ve formě hnědé, pevné látky. Teplota tání 160 °C (rozklad). MS m/e 184 (Μ + H).

Příklad 25

Příprava 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu

Krok A

Ke směsi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimethylformamidu, ochlazené na 0 °C, se přidá 1,2 mmol benzylchlormethyletheru a získaná směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a etherem. Po extrakci a chromatografii se získá 2-benzyloxymethyltetrazol ve formě bezbarvého oleje.

Krok B

K roztoku 1 mmol 2-benzyloxymethyltetrazolu a 2 mmol TMEDA ve 3 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 1 mmol n-BuLi v hexanu. Tato směs se nechá míchat 5 minut při -78 ⁶C a potom se přidá k předem ochlazenému (-78 °C) roztoku 1 mmol (n-Bu)₃SnCI ve 2 ml diethyletheru. Po 30 minutách míchání při -78 °C se směs zředí vodou a diethyletherem. Po extrakci a chromatografii se získá 2-benzyIoxymethyl-5-(tri butyl stanný l)tetrazol ve formě bezbarvého oleje.

-108CZ 301401 B6

KrokC

Směs 1 mmol 5-jod-2-diethylfosfonofuranu, 1,05 mmol 24enzyloxvmethyl-5-(tributylstan5 nyl)tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a 0,07 mmol jodidu měďného v 3 ml toluenu se 20 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem na 110 °C. Po odpaření a chromatografii se získá 2-benzyloxymethyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazol ve formě oleje.

KrokD

Směs 1 mmol 2-benzyloxymethyl-5-[2~(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 1 ml 6M kyseliny chlorovodíkové v 10 ml ethanolu se 20 hodin zahřívá na 70 °C a potom se rozpouštědlo odpaří, pH se upraví na bazické pomocí IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odpaří a získá se

5-[2-(5-diethylfosfbno)furanyljtetrazol ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu (25.1) ve formě pevné látky: teplota tání 186 až 188 °C. Elementární analýza vypočtena pro C5H5N4O4P + 1,5 H₂O: C, 24,70; H, 3,32; N, 23,05. Nalezeno: C, 24,57; H, 2,57; N: 23,05.

Krok E

Krok 1

Směs 1 mmol 5-[245-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu, 2 mmol l-jod-2-methylpropanu a 2 mmol práškového uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 48 hodin při 80 °C a potom se zředí dichlormethanem a vodou a vrstvy se oddělí. Dichlormethanová vrstva se odpaří a spojí se s produktem následujícího kroku a čistí se pomocí chromatografie.

Krok 2

Vodná vrstva z kroku 1 se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Tento extrakt se odpaří a zbytek se zahřívá na 80 °C v 2 ml SOC1₂ 3 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,3 ml triethylaminu a 0,5 ml ethanolu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs zředí dichlormethanem a vodou. Tento organický extrakt se spojí s pro35 duktem kroku 1 a chromatograficky se čistí za získání 1-isobuty1-5-(245-diethylfosfono)furanyljtetrazolu a 2-isobutyí-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu, kdy obě tyto látky jsou ve formě oleje.

Krok 3 l-ísobutyl-5-[2-(5^dtethylfosfono)furanyl]tetrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se l-isobutyl-5-[2-{5-fosfono)furanyl]tetrazol (25.2) ve formě pevné látky: teplota tání 200 až 202 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9HBN4O4P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Nalezeno; C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.

KrokF

Směs 1 mmol 2-isobuty1-5-(245niiethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 10:1 acetonitrílu a vody, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sráží z acetonu přidáním 2 mmol dicyklohexylaminu a získá se Ν,Ν-dicyklohexylamoniová sůl 2—isobutyl—5— [2--(5 fosfono)furanyl]tetrazolu.

(25.3) jako pevná látka: teplota tání 226 až 228 °C, Elementární analýza vypočtena pro

C₉H,₃N₄O₄P + C₁₂H₂₃N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44. Nalezeno: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.

-109CZ 301401 B6

Příklad 26

Velmi výhodná syntéza různých heteroaromatických sloučenin substituovaných 2-(5-fosfono)s furanylovou skupinou

Krok A

Podobným způsobem, jako je popsáno v kroku B příkladu 15 se připraví různé heteroaromatické io sloučeniny substituované 2-{5-diethylfosfono)furanylovou skupinou a některé tyto sloučeniny se použijí pro vysoce účinnou syntézu sloučenin uvedených v tabulce 26.1 a tabulce 26.2.

KrokB

Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2 -(5 diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místností a potom se odpaří a zředí se 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. Po odpaření se získá 2-chlor-6-[2-(5-fosfono)ťuranyljpyridin.

KrokC

Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,4 ml čerstvě připraveného 0,25 M roztoku peroxidu sodného v propanolu se nechá 14 hodin stát při 85 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 26 a získá se 2-propyloxy-6-[2-(5-fosfono)furany]]pyridÍn.

Krok D

Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,2 ml 1-methylpiperazinu v 0,2 ml ethylenglykolu se zahřívá 24 hodin na 145 °C. Směs se dále zředí 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a přidá se 150 mg formiátové pryskyřice Dowex 12-100. Po 30 minutách míchání se tato směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidem (210 minut), acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá se směsí kyseliny trifluoroctové a vody 30 minut, filtruje se a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 26 a získá se 2-{1 -(4-methyl)piperaziny 1]35 6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.

Krok E

Směs 0,01 mmol 3-chlor-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazinu, 0,04 mmol 5-tributylstan40 nylthiofenu, 0,001 mmol Pd(PPh₃)₄ a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 °C a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří a zředí 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. K tomuto roztoku se přidá 150 ml formiátové pryskyřice Dowex 12-100 a po 30 minutách míchání se směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidem (210 minut), acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá 30 minut se směsí kyseliny trifluoroctové a vody 9:1, filtruje se a filtrát se odpaří a získá se 3~(2-thienyl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl jpyrazín.

Krok F

Směs 0,01 mmol 3-chlor-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazinu, 0,04 mmol 1-hexinu, 0,1 mmol diisopropylethylaminu, 0,001 mmol Pd(PPh₃)₄ a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 ^PC a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 26 a získá se 3-0-hexin-Kyl}-5-[2-(5-fosfono)55 furanyljpyrazin.

-110CZ 301401 B6

Příprava karboxymethylfosfonátové pryskyřice

Krok G

Roztok 30,9 mmol trimethylfosfonoacetátu, 10,4 mmol 2—(trirnethylsilyl)ethanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluenu se v dusíkové atmosféře zahřívá 46 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zředí ethylacetátem a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou. Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se io olej. Zbytek se reaguje s 10,4 mmol jodidu lithného v 30 ml 2~butanonu a zahřívá se pod dusíkem kvaru pod zpětným chladičem přes noc. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se

SEM chráněný karboxymonomethylfosfonát ve formě bezbarvého oleje.

Krok H

2,35 mmol Hydroxymethylpolystyrenu se připraví pro kondenzaci smísením s 40 ml tetrahydrofuranu, 20 minut se mírně protřepává a potom se odstraní přebytek rozpouštědla pomocí kanyly. Tento postup se zopakuje třikrát. Nabobtnalá pryskyřice se potom suspenduje v 40 ml tetrahydro20 furanu a 21,2 ml D1PEA. K této směsi se pomocí kanyly přidá roztok 7,1 mmol SEM chráněného karboxymonomethylfosfonátu (připraveného v kroku G), 7,1 mmol DIAD a 7,1 mmol tris(4— chlorfenyl)fosfinu v 15 ml tetrahydrofuranu, který se před přidáním 15 minut míchal. Po protřepávání směsi přes noc pod dusíkem se pryskyřice filtruje, promyje se třikrát 40 ml tetrahydrofuranu, třikrát 40 ml dimethylformamidu a znovu třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a suší se ve vakuu a získá se 3,8 g kondenzované fosfonátové pryskyřice.

Krok I

K 2,41 g kondenzované fosfonátové pryskyřice ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 12 ml ÍM roztoku TBAF v tetrahydrofuranu. Směs se třepe přes noc, filtruje se a pryskyřice se promyje třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a získá se požadovaná karboxymethylfosfonátová pryskyřice ve formě tetrabutylamoniové soli.

Kondenzace karboxymethylfosfonátové pryskyřice k heteroaromatickému aminu

Krok J

V 2ml jamce se smísí 0,14 mmol heteroaromatického aminu, 0,014 mmol pryskyřice, 0,14 mmol PyBOP a 0,36 mmol TEA v 1,45 ml dimethylformamidu a třepe se 48 hodin při teplotě místnosti.

Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 900 ml díchlormethanu, smísí se s 100 ml TMSBr a míchá se 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu, K izolovanému zbytku se přidá 300 ml roztoku acetonitrílu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědlo odstraní a získá se požadovaný [{N45 (fosfono)acetyl)amino}substituovaný heteroaromatický analog. Sloučeniny 26.97 - 26.119 a 26.146 - 26.164 se syntetizují podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulkách 26.1 a 26.2. Příprava am i nomethyl fosfonátové pryskyřice

Krok K

K roztoku 37 mmol dimethylftalimidomethylfosfonátu v 150 ml 2-butanonu se přidá 38,9 mmol jodidu lithného. Po zahřívání k varu přes noc v dusíkové atmosféře se roztok zředí ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se monomethylftalimidomethylfosfonát ve formě bílé, pevné látky.

- 111 CZ 301401 B6

Krok L

Jak je popsáno v kroku H výše, monomethylftalimidomethylfosfonát se kondenzuje s hydroxy5 methy lpolystyrenem a získá se ftalimidomethylfosfonátmonomethylester kondenzovaný k polystyrenu.

Krok M kj K 6,8 mmol ftalimidomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovaného k polystyrenu v 7 mmol dimethylformamidu se přidají 3 ml bezvodého hydrazinu. Po 24 hodinách třepání při teplotě místnosti se pryskyřice filtruje, promyje se třikrát 10 ml dimethylformamidu, třikrát 10 ml dichlormethanu a potom se suší ve vakuu a získá se 832 mg požadovaného aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovaného s pryskyřicí.

Kondenzace různých heteroaromatických karboxylových kyselin k aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovanému s pryskyřicí

KrokN

V 2ml jamce se smísí 0,2 mmol heteroaromatické karboxyiové kyseliny, 0,02 mmol pryskyřice, 0,2 mmol EDC a 0,2 mmol HOBT v 0,5 ml dimethylformamidu a směs se třepe 24 hodin při teplotě místnosti. Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethy Iformamidem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 500 μΐ dichlormethanu, smísí se s 50 μΐ TMSBr a míchá se 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 μΐ bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu. K izolované pryskyřici se přidá 300 μΐ roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědla odpaří a získá se požadovaný (Nfosfonomethyl)karbamoylovou skupinou substituovaný heteroaromatický analog. Sloučeniny 26.120 až 26.145 se připraví podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulce 26,2.

Následující sloučeniny se připraví podle některých nebo všech postupů popsaných výše. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe (jak je popsáno níže) a hmotové spektroskopie (APCI negativní ion) a tyto charakterizující údaje jsou uvedeny v tabulkách 26.1 a 26.2.

Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (HPLC) se provádí za použití YMC ODS-Aq, Aq-3035, 250 4,5 mm ID, S-5 pm, 120 A kolony s UV detektorem nastaveným na 280 nm.

HPLC eluční program: průtok 1,5 ml/min

Čas (minuty)	% acetonitrilu (A)	% pufru3 (B)
0	10	90
7,5	90	10
12,4	90	10
12,5	10	90
15	10	90

^a pufr = 95:5:0,1 voda : methanol: kyselina octová

-112CZ 301401 B6

TABULKA 26.1

		W s J| y-x-pfOHh
Syntetický přiklad Číslo	1 A i	B	X	Y’	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.146	H	Br	NHC(O)CH,	s	6,58	299/301
26.147	H	Ph	NHqÓJCH,	s	6,57	297
26.148	Ph	H	NHC(O)CH?	s	6,06	297
26.149	Ph	Et	NBC(O)CHj	0		309
26.150	H	H	1 NHC(O)CH2	s	4,22	221
26.151	adaman- tyl	Mc	1 NHC(O)CHa	s	6,59	369
26.152	Bu-t	Br	[ NHC(O)CH,	s	6,62	355Z357
26.153	H	Ph(-4-Br)	I NHC(ÓKHj	s	6,62	375/377
		A	N 0 V \ ii B
Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	Y*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.154	H	H	NHC(O)CH3	0	6,68	205
26.155	nula	NH,	NKC(O)CHj	0		221
26.156	NHMe	nula	NKC(O)CH2	s	3,82	251
26.157	Mc	H	NHC(O)CH2	NH
26.158	H	H	NHC(Ó)CH2	NH
26.159	OH	H	NKČ(O)CH2	NH
26.160	Bu-t	H	NHC(O)CH2	0	6/2	261
26.161	nula	3-pyridyí	NHC(O)CH2	0	6,58	283
26.162	CH3- Ph-(2> dichloi)	nula	NHČ(O)CH3	0
26.163	Br	nula	furan-2,5-diyl	NH	4,46 .	292/294
26.164	Br	nula	furan-2,5-óiyl	S	5,96	309/311
	*pokud A nebo B je nula, potom odpovídající G je N.

-113CZ 301401 B6

TABULKA 26.2

ΎΥ yys 0	0 KJI P(OHfc a
Syntetický příklad Číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.1	NHí	Cl	mran-2,5-diyl	Me	nula	11,06	288
26.2	H	0C(O)(Ph -2,6- dichlor)	ňiran-2,5-diyl	H	H	3,99	413
263	OMe	H	fiiran-2,5-diyl	CHjÓH	H	8,34	284
26.4	OMe	H	furan-2,5-diyl	C(O)NH2	H	8,23	297
26.5	OMe	H	furan-2,5-diyl	CO:H	Γ H	9,54	29S
26.6	OH	H	furan-2,5-diyl	cf3	C(0)NH2	3,91	351
26.7	OMe	H	fiiran-2,5-<fcyl	CF,	C(O)NH2	9,14	365
26.8	nula	H	ňiran-2,5-diyl	H	OMe	9,72	255
26.9	nula	H	furan-Sji-diyl	H	OH	4,52	241
26.10	OH	H	furan-2,5-diyl	Me	nula	3,79	255
26.11	OMe	H	íiiran-2,5-diyl	Me	:nula	6,44	269
26.12	NH?	nula	íuran-2,5-diyl	OH	H	3.96	256
26.13	nh2	nula	I furan-2,5-diyI	OMe	H	8,02	270
26.14	H	OMe	! furan-2,5-dÍYl	nula	H	7,22 1	I 255
26.15	H	OH	ňiran-2,5-diyI	nula	H	4,82	241
26.16	OMe	H	ruran-2.5-óiyl	JDula	H	7,48	255
26.17	OEt	H	ήΐΓΒΐΐ-ί,ό-άίγΙ	H	H	9,72	268
26.18	OEt	Η 1	furan-2J5-diyl	CH2OH	H	5,26	298
26.19	nula	H i	íuran-2,5-diyl	Me	OEt	7,80	283
26.20	nula	H	furan-2,5-diyl	Me	OH	3,80	255
26.21	OH	H	furan-2,5-diyI	Me	nula	3,77	255
26.22	OEt	H !	furan-2,5-díyl	Me	nula	7,33	2S3
26.23	nh2	nula	furan-2T5-diyl	OH	H	3,94	256
26.24	nh2	nula	zuran-2,5-diyl	OEt	Ά	5,66	284
26.25	nh2	H	ťuran-2,5-diyl	OEt	nula	5^0	284
26.26	nh2	H	ťuran-2,5-diyl	OH	nula	3/78 “1	256
26.27	Η	OEt	ňiran-2,5-diyl	nula	H	9,74	269
26.28	H	OH	íuran-2,5-diyl	nula	H	4,81	241
26.29	OEt	H	ňiran-2,5-diyl	nula	H	9,78	269

-114CZ 301401 B6

Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.30	Br	H	furan-2,5-diyl	ří	NOí	7,78	347/349
26.31	Cl	H	ťuran-2,5-diyl	1 H	C(O)OEt	9,69	330
26.32	Br	H	řuran-2,5-diyl	H	C(Ó)OEt	9,69	374/376
26.33	Cl	H	fhran-2,5-diyl	Me	C(O)NH2	3,72	315
26.34	Cl	CFj	furan-2,5-diyl	H	cf3	9,04	394
26.35	Cl	H	furan-2,5-diyl	nh2	H	4,89	273
26.36	Cl	H	furan-2,5-diyl	CN	H	7,93	283
26.37	Cl	H	furan-2,5-diyl	ch2oh	H	,538.	288
26:38	Cl	H	ťuran-2,5-diyl	C(0)NH2	H	5,57	301
26.39	Cl	H	furan-2,5-díyl	C(O)OEt	H	8,54	330
26.40	Cl	1- triazinyl- (3-amho- 5-mcthyl- thío)	furan-2,5-diyl	H	H	8,91	398
26.41	Cl	H	furan-2,5-diyl;	Me	CN	8J2	297
26.42	Cl	H	furan-2,5-diyl	CFj	nh2	8,60	1 341
25.43	Cl	H	furan-2,5 -ďiyl	CF3	CN	8,66	I 351
26.44	nula	CH]	furan-2,5-diyl i	I Me	Br	9,25	331/333
26.45	nula	CH]	furan-2,5-diví	Me	Cl	9,25	287
26.46	Br	CHj	furan-2.5-diyl	H	nula	5,62	317/319
26.47	Br 1	Br j	S fiiran-2,5-diyl	H	nula	3,54	381/383/ 385
26.48 |	Br	H	furan-2,5-diyl	Me	nula	5,55	317/3191
26.49 i	H	NH,	furan-2.5-diyl	Br	nula	4,78 Ί	318/320
26.50	Br	Cl	furan-2,5-diyI	Br	nula	8,38	417/419
26.51	SMe	Ph	furan-2,5-diyl	Br	nula	9,26	425/427
26.52	nh2	H	furan-2-5-diy i [	Br	nula	4,87	318/320
26.53	nh2	H	furan-2,5-diyl	OH	nula	3,70	256
26.54	Br	H	furan-2,5-diyl	Br	nula	9,64	381/383/ 3S5
26.55	Br	H	ťuran-2,5-diyl	Cl	nula	9,64	337/339
26.56	H	Br	furan-2,5-diyl	nula	H	5,08	303/305
26.57	NHa	Cl	furan-2,5-diyl	nula	C(0)OMe	3,34	332
26.58	OPr-n	H	furan-2,5-diyl	Mc	nula	8,14	297
26.59	H	OPr-n	fjran-2; 5-diyl	nula	H	8,45	283
26-60	H	Ó(CH2)2- OEt	ťuran-2,5-diyl	nula	H	7,82	313

-115cz 301401 B6

Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.61	NHj	nula	furan-2,5-diyl	OH	H	3,97	256
26.62	nh2	nula	furan-2,5-diyl	OPr-n	H	7,84	298
26.63	OPr-n	H	furan-ŽjS-díyl	CHjOH	H	4,36	312
26.64	OBu-n	H	furan-2,5-diyl	CHjOH	H	8,58	326
26.65	0- (CH2)2 -OEt	H	βιηη-2,5-ώγ1	CHjOH	H	4,13	342
26.66	NH;	H	tan-2,5-diyl	OPr-n	nula	7,96	298
26.67	NHi	H	furaa-2,5-diyl	OBu-n	nula	3,86	312
26.68	H	OBu-i	furan-2,5-diy]	nula	H	8,80	297
26.69	H	0(CH2)r OEt	furan-2,5-diyl	nula	H	7,U	299
26.70	H	O(CH2)r NMe2	furan-2,5-diyl	nula	H	4,57	312
26.71	nh2	nuiá	fúran-2,5-diyl	O3u-i	H	8,06	312
26.72	NHZ	nula	řaran-2,5-diyl	O(CH2)2 OMe	H	4,84	314
26.73	nh2	H	hran-2,5-diyl	OBu-i	nula	8,70	312
26.74	Br	H	furan-2,5-diyI	OTí	H	7,65	346/348
26.75	nh2	nula	furan-2,5-díyl	Cl	H	4,77	274
26.76	NH- (CH2)2 -OH	H	furan-2,5-diyl	Me	nula	4,56	298
26.77	H	NH(CH2)a OH	furan-2,5-diyl	nula	H	4,55	284
26.78	nh2	nula	fúran-2,5-diyl	NH- (CH):OH	H	4,58	299
26.79	NH- (CH2)2 -OH	H	furan-2,5-diyl	nh2	nula	4,58 . . . .	299
26.80	NH- (CHah -OH	H	furan-2,5-diyl	CHjOH	H	4,44	313
26.81	nh2	H	ťuraa-2,5-diyl	NH- (CH2)2OH|	nula	4,33	299

-116CZ 301401 B6

Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC R1 (min.)	M-l nalez.
26.82	NH- CH- CH- (OH3- Me	H	furan-2,5M3iyl	CH	nula	4,65	312
26.83	NHj	nula	ťuran-2,5-diyI	NHCHr CH(OH> Me	H	4,63	313
26.84	NH- ch2- CH- (OH)- Me	H	furan-2,5-diyl	NH,	nula	4,63	313
26.85	NH- ch2- CH- (OH)- Me	H	furan-2,5-diyl	ch2oh	H	4,52	327
26.86	NH,	H	furan-2,5-diyl	nhch2- CH(OH)- Me	nula	4,65	313
26.87	NH- (CH2)3 -OH	H	ťuran-2,5-diyl	Me	nula	4,62	312
26.88	NH,	nula	furan-2,5-díyl	NH- (CH:),OH	H	4,48	313
26.89	ΝΉ- (CH,)3 -OH	H	ňiran-2,5-áiyl	nh2	nula	4,43	313
26.90	NH:	NH- (CH3)3OH	furan-2,S-diyl	nula	C(O)NH- (CH3)3OH	4,76	414
26.91	H	4- morfo- linyl	furaa-2,5-diyl	nula	H	6,46	310
26.92	4- morfo- -linyl	H	furan-2,5-diyl	Me	nula	6,53	324
26.93	NH,	nula	furan-2,5-diyl	4-,morfo- Ihiyi	H	6,15	325

-117CZ 301401 B6

Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26J4	4- morfo- líny 1	H	ruran-2,5-diyl	NH3	nula	4,84	325
26.95	NHj	4-morfo· -linyl	fnran-2,5-diyl	nula	C(O)-(4- morfo- linyj)	7,47	438
26.96	nh2	H	furan-2,5-diyl	4- morfoolinyl	nula	5,30	325
26.97	Me	H	NHC(O)CHj	H	H	6,58	229
26.98	H	Me	NHČ(O)CHZ	H	H	6,60	229
26.99	nh2	H	NHCíOICHi	H	ČI	6,63	264
26.100	NHj	Cl	NHC(O)CHj	H	f H	6,63	264
26.101	H	OH	NHC(O)CH;	Γ H	H	6,54	231
26.102	Mc	H	NHC(O)CH;	Me	H	6,59	243
26.103	H	H	NHC(O)CHi	H	Cl	7,02	249
26.104	H	H	NHC(O)CH:	H	Br	8,01	293/295
26.105	Me	H	NHC(O)CHj	H	Br	6,64	307/309
26.106	H	H	ŇHC(O)CH,	Γ H	H	6,72	215 1
26.107	H	H	1 NHC(O)CHi	H	Me	6,54	229
26.108	H	H	NHC(O)CHj	Mc	H	6,53	229
Γ 26.109	Me	Cl	NHC(O)CH2	Me	nula	3,93	279
26.110	Cl	H	NHČ(Ó)CH5	nula	H	4,20	251
26.111	H	Br	NHC(O)CH3	H	Me	6,44	307/309
1 26.112	nh2	H	NHC(O)CH2	NH-(Ph- 4-Br)	nula	4,42	401/403
26.113	νή3	Bn	NHC(O)CH;	H	Bn	6,49	410
26.114	H	H :	NHC(O)CH3	Et	H	6,57	243
26.115	Me	Et	NHC(O)CHa	H	H	6,54	257
26.116	Me	H	NHC(O)CH2	H	Br	6,55	3O7/3Ó9
26.117	H	Br	NHC(O)CH3	H	Mc	6,51	307/309
26.118 I	H	Me	NHC(O)C%	H	Br	6,52	307/309
26.119	Me	Br	NHC(O)CHj	H	Br	6,19	385/387/ 389
26.120	H	H	C(O)NHCHj	H	H	3,74	215
26.121	Me	H	C(O)NHC%	H	H		229
26.122	OH	H	CXOíNHÓfc	H	H	3,72	231
26.123	Br	H	C(O)NHCHi	H	H	5,02	293/295
26.124	Cl	H	C(O)NHCH,	H	H	4,60	'249/251

-118CZ 301401 B6

Syntetický příklad číslo	A*	B*	X	D*	E*	HPLC Rt (min.)	M-l nalez.
26.125	H	H	CWJHCH,	Cl	H	5,18	249/251
26.126	H	Br	C(O)NHCHj	OH	H	3,60	310/312
26,127	H	H	C(Ó)NHCH2	nula	H	3,70	216
26,128	H	H	C(O)NHCH,	no2	H	5,00	260
26.129	H	H	C(0)NHCH2	H	Bu-n	8,35	271
26.130	H	OPr-n	C(0)NHCH2	H	H	7,46	273
26.131	Cl	Cl	C(0)NHCHa	H	H	4,23	283/285/ 287
26.132	Cl	CP3	C(0)NHCH2	H	H	8,05	317/319
26.133	H	Cl	C(0)NHC%	H	cf3	6,49	317/319
26.134	H	Cl	C(O)NHCHj	Cl	Ci	7,20	318/320/ 322
26.135	H	C(O)Ph	C(O)NHCH3	H	H	7,00	319
26.136	H	OEt	C(O)NHCHj	H	CFr	6,65	327
26.137	SMe	Cl	QOJNHCHj	Η Ί	nula	5,82	296/298
26.138 ( SMe	Br	C(0)NHCH:	H	nula	Γ 5,40	340/342
26,139	[ H	O(Ph*3- cf3)	C(O)NHCHi	nula	H		376
26.140	H	H	Č(O)NHCHj	nula	Me	I??.....	230
26.141	H	Me	C(O)XHCH;	H	H	4,96	229
26.142	CI	Cl	C(0)KHCHj	Cl	Cl	9,18	351/353/ 3557357
26.143	H	F	C(0)NHCH2	OH	nula		250
26.144	Me	F	C(O)NHCH2	OH	nula		264
26.145	OH	F	C(0)NHCH2	OH	nula	3,93	266
	* pokud	A, B> D ne	>0 E je nula, potom odpovídající G' je N. ,

Oddíl 2

Syntéza sloučenin vzorce X

Příklad 27

Příprava 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu io

Krok A

Roztok 5 mmol chloridu hlínného v 10 ml ethanthíolu se ochladí na 0 °C a reaguje se s l mmol 2-amino-4-methoxybenzothiazolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Po odpaření a extrakci se získá 2-amino-4-hydroxybenzothiazol ve formě bílé, pevné látky.

KrokB

Směs 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzothiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 ml dimethyl2o formamidu se míchá 10 minut při 0°C a potom se reaguje s 1,2 mmol diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu. Po 8 hodinách míchání pri teplotě místnosti se reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2-amino-4-díethylfosfonomethyloxybenzothiazol ve formě oleje.

-119CZ 301401 B6

Krok C

Roztok 1 mmol 2-amino-4-(diethylfosfonomethyloxy)benzothiazolu v 6 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s 1,5 mmol bromu ve 2 ml kyseliny octové. Po 5 minutách se reakč5 ní směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Žlutá sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem a získá se 2-amino-4—diethylfcsfonomethyloxy-6-brombenzothiazol.

KrokD io Roztok 1 mmol 2-amino-4-<liethylfosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu v 4 ml dichlormethanu se při 0 °C reaguje s 10 mmol TMSBr. Po 8 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se převede do 5 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a získá se 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazol (27.1) ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro

C₈H₈N₂O₄PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Nalezeno: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.

Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:

(27.2) 2-AmÍno-4-fosfonomethyloxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýzo za vypočtena pro 0₈Η₉Ν₂0₄Ρ8 + 0,4 H₂O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48, Nalezeno: C: 35,90;

H:3,37;N: 10,37.

Příklad 28

Příprava 2-amÍno-4-fosfonomethyloxy-6-brom“7~chlorbenzothiazolu

Krok A

Roztok 1 mmol l-(2-mcthoxy-5-chlorfenylý2-thiomočoviny v 10 ml chloroformu se ochladí na 10 °C a reaguje se s 2,2 mmol bromu v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá 20 minut při 10 °C a 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Získaná suspenze se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a získá se 2-amino-4methoxy-7-chlorbenzothiazol, který se reaguje podle postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 27 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol (28.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočteno pro C₈H7N₂O₄PSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Nalezeno: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.

Podobným způsobem se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:

(28.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-methylbenzothiazol. Teplota tání >220°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉HioN₂0₄PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93. Nalezeno: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.

(28.3) 2-Amino-4~fosfonomethoxy-7-methylbenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad).

Elementární analýza vypočtena pro C9HHN2O4PS + 1,0 H₂O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Nalezeno: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.

(28.4) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7-chlorbenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad).

Elementární analýza vypočtena pro C₈H₈N₂O₄PSC1 + 0,1 H₂O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Nalezeno: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.

-120CZ 301401 B6

Příklad 29

Příprava 2-amino-4-fosfonomethoxy“5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu

Krok A

3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 27 a získá se 3-amino-2-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.

io Krok B

Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu měďnatého v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po filtraci, extrakci a chro15 matografií se získá 2-amino—4-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol ve formě hnědé, pevné látky.

KrokC

2-Amino-4-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7.8-tetrahydronaftof 1,2-djthíazol (29.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₁₂H,₅N₂O₄P$ + 0,5 H₂O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91. Nalezeno: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.

Podle postupů popsaných výše se připraví následující sloučeniny:

(29.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-[l,2-d]naftothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|₂HnN₂O₄PS + 0,2 HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58. Nalezeno: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.

(29.3) 2-Amino-5,7-dimethyl-6-thiokyanato—4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|iH₎₂N3O₄PS₂ + 0,2 CH₂C1₂: C: 37,13; H: 3,45; N: 11,60. Nalezeno: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.

(29.4) Z 2-hydroxy-5-fenylanilinu a za použití stejné reakční sekvence, jako je popsáno výše, se získá 2-amino-7-fenyl-6-thiokyanato-^Ě-fosfonomethoxybenzotriazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₁₅Hi2N3O₄PS₂ + 0,2 H₂O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58; Nalezeno: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.

(29.5) Z 2-hydroxy-3,5-dichlor-4-methylanilinu a za použití stejné reakční sekvence, jako je popsáno výše (kromě cyklizaěního kroku za použití B₂, AcOH způsobu, tj. kroku A příkladu 33), se získá 2-amino-5,7-dichlor-6-methyl-4-fosfonomethoxybenzotriazol. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₄PSC1₂: C: 31,50, H: 2,64, N:8,16. Nalezeno: C: 31,61; H: 2,66, N: 8,08.

(29.6) Z 2-hydroxy-4-methoxy karbony lan i linu a za použití stejné reakční sekvence, jako je popsáno výše, se získá 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-karboxybenzothiazol. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉N₂O₆PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21; Nalezeno: C: 36,56; H: 3,26; N: 9,03.

- 121 CZ 301401 B6

Příklad 30

Příprava 2-amino-7-methoxy-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

2-Hydroxy-5-methoxy nitro benzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 27 a získá se 2-d iethy lfosfonomethyloxy-5-methoxy ni trobenzen.

io Krok B

Roztok 4 mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvě připraveného methanolického roztoku chlorovodíku se při 0 °C přidá k roztoku 1 mmol 2-diethy Ifosfonomethy loxy-5-methoxynítrobenzenu v 5 ml methanolu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxyanilin.

Krok C

2-Diethylfosfonomethyfoxy-5-methoxyanilin se reaguje podle postupu popsaného v kroku B 20 příkladu 29 a získá se 2-amino-4-diethyIfosfonomethyIoxy-6-thiokyano-7-methoxybenzothiazol, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-7methoxy-6-“thiokyanato-4-fbsfonomethoxybenzothiazol (30.1). Teplota tání > 170 °C (rozklad).

Elementární analýza vypočtena pro Ci₀H]oNiO;PS₃: C: 34,58; H: 2,90; N; 12,10. Nalezeno: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.

Podobným způsobem se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:

(30.2) 2-Amino~5,6-difluor-4—fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O4PSF2: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46. Nalezeno:

C: 32,30; H: 2,26; N: 9,17.

(30.3) 2-Amino-5-fluor-7-brom-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇N2O₄PSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84. Nalezeno: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.

(30.4) 2-A mino-7-ethoxy karbony 1—4-fosfonomethoxybenzoth iazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C||HnN₂O₆PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27. Nalezeno: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.

Příklad 31

Příprava 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothíazolu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-fluor-5-bromnitrobenzenu v 5 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a reaguje se s Čerstvě připraveným roztokem 1,2 mmol sodné soli diethylhydroxymethylfosfonátu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2—diethyIfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen.

Krok B

2-Diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B 55 příkladu 30, v kroku B příkladu 29 a v kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-7-brom-6-thio- 122CZ 301401 B6 kyanato-4-fosfbnomethoxybenzothiazol (31.3). Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H7N₃O4pS₂Br: C: 27,29; H: 1,78; N: 10,61. Nalezeno: C: 26,90;

H: 1,58; N: 10,54.

Podobným způsobem se za použiti postupů popsaných výše připraví následující sloučenina:

(31.2) 2-Amino-7-fluor-6-thiokyanato-^íL-fosfonomethoxybenzothiazoÍ. Teplota tání > 136 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H7N3O4PFS2 + 0,3 HBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69. Nalezeno: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.

o (31.3) Z 2-fluor—1—ch lom itro benzenu a za použití stejného reakčního postupu, jako je uvedeno výše, se připraví 2-amino—6—chlor—4~fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CsH^CCPSCl: C; 32,61; H: 2,74; N: 9,51. Nalezeno: C: 32,27; H: 2,67; N: 9,18.

(31.4) Z 2-fluor-4,5-dichlomitrobenzenu a za použití stejného reakčního postupu, jako je uvedeno výše, se připraví 2-amino-ó,7-dichlor-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₈H₇N₂O4PSCl₂: C: 29,20; H. 2,14; N: 8,51. Nalezeno: C: 29,11; H: 2,11;N: 8,36.

Příklad 32

Příprava 2-amino-7“hydroxymethyI-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

2-Chlor-5-formylnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-formylnitrobenzen.

Krok B

Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-formyInitrobenzenu v 5 ml methanolu se reaguje s 0,05 mmol 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 100 kPa při teplotě místnosti 12 hodin.

Po filtraci a odpaření se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a potom podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-7-hydroxymethyl-6-thiokyanato-4-fbsfonomethoxybenzothiazol (32.1). Teplota tání 181 až 184 °C. Elementární analýza vypočtena pro C₁₀Hi₀H₃O₃PS2+0,35 H₂O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88. Nalezeno: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

(32.2) Z 2-fluor-4-methylnitrobenzenu a za použití stejného reakčního postupu, jako je popsáno výše, se získá 2-amíno-6-methyM-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9IT1NO4PS + 0,2 CH₂C1₂: C: 37,94;

H: 3,95; N: 9,62. Nalezeno: C: 38,16; H: 4,18; N: 9,39.

(32.3) Z 2-chlor-5-kyanonitrobenzenu a za použití stejného reakčního postupu, jako je popsáno výše, se získá 2-amino-7-kyano-4-fbsfonomethoxybenzothiazol, Teplota tání > 250 °C (roz50 klad). Elementární analýza vypočtena pro C₉H₈N₃O₄PS + 0,9 H₂O: C: 35,86; H: 3,28; N: 13,94. Nalezeno: C: 35,07; H: 2,88; N: 13,58.

- 123CZ 301401 B6

Příklad 33

Příprava 2-amino-6-brom-7-fluor-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy^k-brom-5-fluoranilinu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s roztokem 2 mmol bromu v 5 ml kyseliny octové. Po 0,5 hodinách míchání při io teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-amino-7-f1uor-6~brottwl-diethylfc>8Íonomethyloxybenzothiazol. který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-6-brom-7-fluor—1-fosfonomethoxybenzothiazol (33.1). Elementární analýza vypočtena pro C₈H7N₂O₄PSBrF + 0,1 HBr:

C: 26,31; H: 1,96; N: 7,67. Nalezeno: C: 25,96; H: 1,94;N:7,37.

Příklad 34

Příprava 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 37) v 5 ml dimethylformamidu se reaguje s 1,2 mmol tributyl25 (vinyl)cínu a 0,1 mmol palladiumbis(trifenylfosfín)dichloridu a směs se zahřívá 6 hodin pod dusíkem na 60 °C. Po odpaření a chromatografií se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzen ve formě oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 31, kroku B příkladu 29 a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-^-fosfonomethoxybenzothiazol (34.1). Teplota tání > 167 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro jo C,]H₁₂N₃O₄PS₂: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Nalezeno: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

(34.2) 2-Amino-7~propyl-ó-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|₂Hi4N₃O4pS₂: C: 40,11; H: 3,93;

N: 11,69. Nalezeno: C: 39,72; H: 3,82; N: 11,50. Za použití allyltributylcínu.

(34.3) 2-Amino-7-(2-furyl)-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|4H,]N₃O₅BrPS₂ + 0,6 MeOH: C: 33,79; H: 2,79; N: 8,69. Nalezeno:

C: 34,10; H: 2,83; N: 8,35. Za použití 2-furanyltributylcínu.

(34.4) 2-Amino-ó-thiokyanatO“7-(2-thienyl)—4-fbsfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|₃H|oN₃0₄PS₃: C: 39,09; H: 2,52; N: 10,52. Nalezeno: C: 38,91; H: 2,41; N: 10,34. Za použití 2-thienyltributylcínu.

(34.5) 2,5-Difluor-4-bromnitrobenzen se reaguje stejným způsobem a získá se 2 amino-6ethyl-7-fluor-4-fostbnomethoxybenzothÍazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ci₀H|₂N₂O4pSF: C: 39,22; H: 3,95; N:9,15. Nalezeno: C: 38,83; H: 3,55; N: 9,02.

(34.6) 2.5-Diřluor-4-bromnitrobenzen se reaguje s 2-thienyltributylcínem v druhém kroku a získá se 2~amino-7-fluor-6-[2-(5-thiokyanato)thÍenyI]—4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ci₃H₉N₃O₄PS₃F + 0,6 H₂O: C: 36,46; H: 2,40; Ν: 9,81. Nalezeno: C: 36,16; Η: 2,10; N: 9,68.

- 124CZ 301401 B6

Příklad 35

Příprava 2-amino-7-cyklopropyI-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

Suspenze 1 mmol 2~díethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzenu (připraveného v kroku A příkladu 33) a 0,1 mmol Pd(OAc)₂ v 8 ml etheru se při 0 °C reaguje s roztokem diazomethanu io (generovaným z 3,0 g l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanídÍnu) v etheru. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-diethyIfosfonomethyloxy-5-cyklopropylnitrobenzen, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 30, kroku B příkladu 29 a kroku D příkladu 27 a získá se hydrobromid 2-amino-7-cyklopropyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu (35.1).

Elementární analýza vypočtena pro C|₂Hi₃N₃O₄PS₂Br + 0,1 HBr: 27,76; H: 2,72; N: 8,09. Nalezeno: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.

Příklad 36

Příprava 2-aminO“4-fosfonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazoIu

Krok A

2-Methoxy-A-chlor-5-methyIanilin se reaguje podle postupu popsaného v kroku A a B příkladu 27, kroku B příkladu 29 a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-A-fosfonomethoxy-6chlor-7-methylbenzothiazol (36.1). Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CqHkMC^CI + 0,3 H₂O + 0,4 HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09. Nalezeno: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.

Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:

(36.2) 2-Amino-7-fenyl-ó-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C₁₅H_]2N₃O₄PS₂ + 0,2 H₂O: C: 45,38;

H: 3,15; N: 10,58. Nalezeno: C: 45,25; H: 3,21; N; 10,53.

Příklad 37

Příprava 2-brom-4-diethy lfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu

Krok A

Roztok I mmol 2-amino-4-díethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thíazolu 45 v 4 ml acetonitrilu se ochladí na 0 °C a po kapkách se reaguje s 1,2 mmol bromidu měďnatého a 1,5 mmol isoamylnitritu. Získaná tmavá směs se míchá 3,5 hodiny. Po odpaření a chromatografii se získá 2-brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol ve formě oleje.

Krok B

2-Brom-4-diethylfosfonomethoxy-4,5,6,7-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 27 a získá se 2-bronwT-fosfonomethoxy-4,5,6,7-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (37.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 220 až 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C,₂H₁₃NO₄PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70. Nalezeno: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.

- 125CZ 301401 B6 (37.2) Stejným způsobem se reaguje 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazol s chloridem měd^atým a získá se 2~c hlor-4—ťosťonom ethoxy-6-chl or-7-m ethyl benzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro

C₉H_xNO₄PSCI₂ + 0,7 HBr: C: 28,10; H. 2,28; N: 3,64. Nalezeno: C: 28,23; H: 2,20; N: 3,79.

Příklad 38 i o Příprava 4-diethy lfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu

Krok A

Roztok 1,5 mmol isoamylnitritu v 1 ml dimethylformamidu se při 65 °C reaguje s 2-arnino—4-<li15 cthylfosfonometboxy-4,5,6,7-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu ve 3 ml dimethylformamidu.

Po 30 minutách se ochlazený reakční roztok odpaří a chromatograficky se čistí za získání 4-diethy ifosfonomethoxy-4.5.6,7tetrahydronafto| 1.2-d]thiazolu ve formě oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 27 a získá se 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (38.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 215 až 220 ^QC. Elementární

2o analýza vypočtena pro Ci₂Hi₄NO₄PS + 1,3 HBr: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nalezeno: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.

(38.2) Stejným postupem se reaguje 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazol a získá se 4-fbsfonomethoxy-ó-ťhlor-7-methylbenzothiazol. Teplota tání 195 až

198 ^QC. Elementární analýza vypočtena pro C₉H₉NO₄PSC1 + 0,5 H₂O: C: 35,71; H: 3,33; N: 4,63.

Nalezeno: C: 35,49; H: 3,19; N: 4,65.

Příklad 39

Příprava 2-am in o-4-fosfonomethy I th iobenzoth i azo I

Krok A

2-Diethylfosfonomethylthioanilin, připravený podle postupu popsaného v kroku B příkladu 27, se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 29 a získá se 2-amino-4~diethylfosfonomethylthiobenzothiazol.

KrokB

2-Amino-4-diethylfosfonomethylthíobenzothiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethylthiobenzothiazol (39.1) ve formě pěny. Elementární analýza vypočtena pro C₈H]oN₂03PS2 + 0,4 H₂O: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nalezeno: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.

Příklad 40

Pří prava 2-am i n o-7-h exy 1-6-th i okyan o—4- fos fon omethoxy ben zoth i azo 1 u

Krok A

Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethoxy-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 30, krok A) v 5 ml diethylaminu se reaguje s 1,2 mmol 1-hexynu,

0,1 mmol jodidu měďného a 0,1 mmol palladiumbis(trifenylfosfin)dichloridu a směs se zahřívá

- 126CZ 301401 B6 hodin na 60 °C. Po odpaření a chromatografií se získá 2-diethylfosfonomethoxv-5-(lhexyn)benzen ve formě oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 32, kroku B příkladu 29 a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-7-hexyl-6~thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazol.

(40.1) 2-Amino-6-thiokyanato-7-(n-hexyl)-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání >250°C (rozklad). Elementární analýza pro Ct5H2oN₃04PS2: C: 44,88; H: 5,02; N: 10,47. Nalezeno: C: 44,54; H: 4,75; N: 10,37.

io Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

(40.2) Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethoxy-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 30, kroku A) se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 27, a potom se postupuje podobně jako v příkladu 40.1 a získá se 2-amino-6-methyl-715 (n-hexyl>4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro C,₅H2₃N2O₄PS + 0,25 HBr: C: 47,58; H: 6,19; N: 7,40. Nalezeno: C: 47,40; H: 6,07; N: 7,54.

Příklad 41

Příprava 2-amino-6-methoxy-7-methyl~4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-chlor-4-fluor-5-methylnitrobenzenu v 5 ml dimethylformamidu se reaguje s 1,1 mmol čerstvého methoxidu sodného a směs se míchá 6 hodin. Po odpaření a chromatografií se získá 2-chlor-4-methoxy-5-methylnitrobenzen.

Krok B

2-chlor-4-rnethoxy-5-methylnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, kroku B příkladu 32, kroku A příkladu 33, a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-6methoxy-7-methyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol 41.1. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro C10H15N2O4PS: C: 39,48; H: 4,31; N: 9,21. Nalezeno: C: 39,39; H: 4,17;

N: 8,98.

Podobně se připraví následující sloučeniny:

(41.2) 2-Amino-7-methyl-6-methylthio-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání >250°C (rozklad). Elementární analýza pro Ci₀Hi₃N₂O4PS2 + 0,45 HBr: C: 33,67; H: 3,80;

N; 7,85. Nalezeno: C: 33,62; H: 3,86; N: 7,76.

(41.3) 2-Amino-6-ethoxy-7-methyM-fosfonomethoxybenzothiazol, Teplota tání >250°C (rozklad). Elementární analýza pro CnHistyOsPS: C: 41,51; H: 4,75; N: 8,80. Nalezeno:

C: 41,80; H: 4,59; N: 8,95.

(41.4) 2-AminO6-tsobutoxy-7-methyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání >250^pC (rozklad). Elementární analýza pro C13H19N2O5PS + 0,15 HBr: C: 43,56; H: 5,38; N: 7,81. Nalezeno; C: 43,59; H: 5,38; N: 7,86.

-127CZ 301401 B6

Příklad 42

Příprava 2amino-6-ethyl-4-fosfonoinethoxybenzothiazolu

Krok A

K roztoku 1 mmol 3-bromchlorbenzenu v 2 ml koncentrované kyseliny sírové se při -10 °C přidá 1,5 mmol 79% kyseliny dusičné. Směs se míchá 30 minut a nalije se na směs ledu a vody. ío Žlutá sraženina se odfiltruje a suší za získání směsi 2 chlor--4-bromnitrobenzenu (požadovaný) a 4-chlor-2-bromnitrobenzenu.

KrokB tí 2 Chlor-4-bromnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 34, krok B příkladu 32, kroku B příkladu 29, a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-6-ethyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol (42.1) o teplotě tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza pro C_ltiH_t3N₂O₄PS + 0,3 HBr: C: 38,43; H: 4,29; N: 8,96. Nalezeno: C: 38,35; H: 4,44; N: 8,75.

2o Podobným způsobem se připraví následující sloučenina:

(42.2) 2-Amino-6-propyl-4—fosfcnomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza pro CnH,₅N₂O₄PS + 0,2 HBr: C: 41,49; H: 4,81; N: 8,80. Nalezeno: C: 41,85; H: 4,12; N: 8,31.

Příklad 43

Příprava 2-Amino-6-thio~7-ethyl-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

Roztok 1 mmol 2-amino-6-thio-7-ethyl“4-diethylfosfonomethoxybenzothiazolu (příprava viz. příklad 34) v 3 ml 48% HBr v AcOH se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se promyje vodou a získá se 2-amino-6-thio-7-ethyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol (43.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza pro CioH]3N₂0₄PS₂ + 0,2 HBr: C: 35,69; H: 3,95; N: 8,33. Nalezeno: C: 35,49; H: 3,74; N: 8,33.

Příklad 44

Příprava 2-amino-7-propyloxy-6-thiokyano—4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A

K roztoku 1 mmol 2-ch[or-5-hydroxynitrobenzenu v 5 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 1,2 mmol hydridu sodného. Po 30 minutách se přidá allylbromid a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje vodou a extrahuje se ethylacetátem a získá se 2-chlor-5-propenyloxynitrobenzen.

KrokB

2-Chlor-5-propenyloxynitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, kroku B příkladu 32, krok A příkladu 33, a kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-7-propyl55 oxy-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazol (44.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad).

-128CZ 301401 B6

Elementární analýza pro C|₂Hi₄N₃O₅PS₂ + 0,15 HBr + 0,08 H₂O: C: 37,06; H; 3,71; N: 10,8.

Nalezeno: C: 37,46; H: 3,48; N: 10,38.

Příklad 45

Příprava 2-amino-6-methoxy-4-fosfonomethoxybenzothiazolu

Krok A o

2-Hydroxy-4-methoxynitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 32, kroku B příkladu 27, kroku B příkladu 29, kroku D příkladu 27 a získá se 2-amino-6-methoxy4-fosťonomethoxybenzothiazol (45.1) o teplotě tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza pro CqHnNiOjPS + 0,5 H₂O: C: 36,12; H: 4,04; N: 9,36. Nalezeno: C: 36,18; H: 3,81; N: 9,47.

Příklad 46

2-Am i no-7-ethy 1-6-methy 1-4-fosfonomethoxybenzoth i azol

Krok A

2-Fluor-4-methylnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, kroku C příkladu 27, krok A příkladu 34, kroku B příkladu 32, krok B příkladu 29, krok D příkla25 du 27 a získá se (46.1) 2-amíno-7-ethyl-6-methyl-4--fosfonomethoxybenzothíazol. Teplota tání >250°C (rozklad). Elementární analýza pro C11H15N2O4PS + 0,1 HBr: C: 42,57; H: 4,90; N: 9,03. Nalezeno: C: 42,32; H: 4,71; N: 8,87.

Příklad 47

2-Amino-7-brom-6-methyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol

Krok A

2-Fluor—4-methylnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, kroku C příkladu 27, kroku B příkladu 30, kroku A příkladu 33, kroku D příkladu 27 a získá se 2amino-7-brom-“6-methyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol (47.1). teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro CgHioN^PSBr + 0,3 HBr: C: 28,64; H: 2,75; N: 7,42. Nalezeno:

C: 28,62; H: 2,60; N: 7,42.

Příklad 48

2-Amino-7-fluor-6-methyM-fbsfonomethoxybenzothiazol

Krok A

2-Hydroxy-4-methyl-5-fluornitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkla50 du 27, kroku B příkladu 32, kroku A příkladu 33, kroku D příkladu 27 a získá se (48.1) 2- amino7 -fluor-6-methyM-ťosfonomethoxybenzothiazol, teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro C₉H_J0N₂O₄PSF + 0,1 HBr: C: 35,99; H: 3,39; N: 9,33. Nalezeno: C: 35,84; H: 3,32; N:9,31.

- 129CZ 301401 B6 (48.2) Z 2-hydroxy-5-chlor-4-methylanilinu a za použití stejného reakčního postupu, jako je popsáno výše (kromě toho, že se krok redukce skupiny NO₂ provede pomocí chloridu cínatého, tj. kroku B příkladu 30) se získá 2-ammo-7-ehlor-6-methyl-4-fosfbnomethoxybenzothiazol (48.2) o teplotě tání > 250 °C (rozklad): Elementární analýza pro C₉H|₀N₂O₄PSCI + 0,6 H₂O:

C: 34,62; H: 3,36; N: 8,97. Nalezeno: C: 34,48; H; 3,40; N: 8,72.

Příklad 49 io 2-Amino-6-brom-7-methoxy^t-fbsfbnomethoxybenzothiazol

Krok A

2-Amino-4,7-dimethoxybenzothiazol [připravený z 1 -(2,5-dimethoxyfenyl)-2-thiomočoviny za použití kroku A příkladu 28] se reaguje podle postupu popsaného v kroku C a získá se 2amino-4,7-dimethoxy-6-brombenzothiazol.

Krok B

K roztoku 1 mmol 2-amino-4.7-dimethoxy-ó-brombenzothiazolu v dichlormethanu se při 0 °C po dobu 16 hodin přidá 2,2 mmol bromidu boritého v dichlormethanu. Po vodném zpracování a chromatografii se získá 2-amino-4~hydroxy-6-brom-7-methoxybenzothiazol.

KrokC

2-amino-4-hydroxy-6-brom-7-methoxybenzothiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 27, kroku D příkladu 27 a získá se (49.1) 2-amino-6-brom-7~methoxy-4fosfonomethoxybenzothiazol o teplotě tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro C₉H₁₀N₂O₅PSBr: C: 29,28; H. 2,73; N: 7,59. Nalezeno: C: 28,90; H: 3,05; N: 7,20.

Příklad 50

Obecný postup pro přípravu bís-fosforamidových předléČiv: tvorba dichloridátu

K suspenzi 1 mmol fosfonové kyseliny v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 mmol pyridinu (nebo 0,1 mmol dimethylformamidu) a potom 6 mmol thionylchloridu a směs se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a suší se za získání dichloridátu.

Kondenzační reakce:

Způsob A: Surový dichloridát se uvede do 5 ml suchého dichlormethanu a při 0 °C se přidá 8 mmol esteru aminokyseliny. Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se

16 hodin. Reakční směs se vodné zpracuje a čistí se pomocí chromatografie.

Způsob B: Surový dichloridát se převede do 5 ml suchého dichlormethanu a při 0 °C se přidá směs 4 mmol esteru aminokyseliny a 4 mmol N-methylímidazolu. Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Reakční směs se vodné zpracuje a čistí se pomocí chromatografie.

-130CZ 301401 B6

Tímto způsobem se připraví následujícími sloučeniny:

(50.1) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N-bis(diethylester L-glutamové kyseliny)fosfonoamido)furanyl]thíazol. Elementární analýza pro C29H4ÍN4O10PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33.

Nalezeno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.

(50.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N-bis(dibenzylester L-alaninu)fosfonoamido)furanyljthiazol. Elementární analýza pro C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nalezeno: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.

io (50.3) 2~Amino-5-isobutyM-{2-[5-N,N-bis(benzyloxykarbonylmethyl)fosfonoamido]furanyl} thiazol. Elementární analýza pro + 0,3 CH₂C1₂: C: 46,93; H: 5,22;

N: 11,34. Nalezeno: C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.

(50.4) 2-Amino-5-isobutyM-{2-[5-N,N-bis(benzyloxykarbonylmethyl)fosfonodíamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C^Hjj^OéPS: C: 58,38; H: 5,57; N: 9,39. Nalezeno: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.

(50.5) 2-Amino-5-isobutyM-{2-[5-N,N'-bÍs((S)-l“ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]20 furanyl} thiazol. Elementární analýza pro Ci9H₂9N₄O₆PS + 0,6 CH₂C1₂: C: 44,97; H: 5,82;

N: 10,70. Nalezeno: C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.

(50.6) 2-Amino-5-isobutyl—4-{2-[5-N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyljthiazol. Teplota tání 164 až 165 °C: Elementární analýza pro C₂iH₃₃N₄O6PS + 0,61

CH₂CI₂: C: 46,99; H: 6,24; N: 10,14. Nalezeno: C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.

(50.7) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5_N,N -bis((t-butoxykarbonyl)methyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C₂₃H37N₄O₆PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35. Nalezeno: C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.

(50.8) 2-Amino-5-isobutyM-{2-[5-N,N'-bis(ethoxykarbonyl)methyl)fosfonamido)]furanyljthiazol. Elementární analýza pro C_NH₂₉N₄O6PS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH₂C1₂: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Nalezeno: C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.

(50.9) 2-Amino-5-isobutyM-{2-[5-(0-{2-bis(N-(l-methyl-l-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamidojfuranyl}thiazol. Teplota tání 142 až 145 °C: Elementární analýza pro C₂3H3₇N₄O$PS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60. Nalezeno: C: 52,21; 6,93; 10,62.

(50.10) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis(ethoxykarbonylmethyl)-N,N'-dimethyl40 fosfonamido)]furanyl} thiazol. Elementární analýza pro C₂iH₃₃N4O₆PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nalezeno: C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.

(50.11) 2-Amino-5-ísobutyl-^J-{2-[5-(N,N'-bis((S)-l--benzyIoxykarbonyl-2-methyl)propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C35H43N4O6PS + 0,5 H₂O:

C: 60,94; H: 6,72; N: 8,12. Nalezeno: C: 61,01; H: 6,48; N: 7,82.

(50.12) 2-Amino-5-i$obutyl-4-{2-[5(N,N'-bis((S)-1 -methoxv karbony l-3-methyl)butyl )fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C_2SH4iN4O₆PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Nalezeno: C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.

(50.13) 2-Amino-5-isobutyM-{2-[5-(N,N'-bÍs((R)-l~ethoxykarbonyl-2-(S-benzyl))ethyl)fosfonamido]furanyl)thiazol. Elementární analýza pro C35H4₅N₄O₆PS3 + 0,4 toluen: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17. Nalezeno: C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.

- 131 CZ 301401 B6 (50.14) 2-Amíno-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-]-ethoxykarbonyl-3-(5-methy]))butyl)fbsfbnamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C₂₃H₃₇N4O_ňPS: C: 46,61; H: 6,92;

N: 9,45. Nalezeno: C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.

(50.15) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-{N,N'-{ 1 (S)ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamidoJfuranyljthiazol. Elementární analýza pro C₂nH3iN₄O₆PS₂: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80. Nalezeno: C: 46,52; H:6,18;N: 10,44.

(50.16) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-l-benzyloxykarbonyl-2-methyl)isoio butyl)fosfonamidojfuranyl}thiazol. Elementární analýza pro C₂₇H49N₄0ftPS: C: 62,69; H: 6,97; N: 7,90. Nalezeno: C: 62,85; H: 7,06; N: 7,81.

(50.17) 2-Amino-5-isobuty l-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1 -ethoxy kar bony 1—3—methyl )butyl )fosfonamidojfuranyljthiazol. Elementární analýza pro C^EhstyOftPS: C: 55,46; H: 7,76; N: 9,58.

t5 Nalezeno: C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.

(50.18) 2-Amino-5-isobutyl~4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl-2-methyl)propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C: 53,94; H: 7,42;

N: 10,06. Nalezeno: C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.

(50.19) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N -bis((S)-l-ethoxykarbonyl-2-fenyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C33H41N4O6PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 59,83; H: 6,26; N: 8,42. Nalezeno: C: 59,88; H: 6,28; N: 8,32.

(50.20) 2-Amino-5-propylthio-^-{2-[5-(N,N'-( l~methyl-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamidojfuranyljthiazol. Teplota tání 110 až 115 °C: Elementární analýza pro C₂₂H35N₄O₆PS₂ + 0,4 HCl + 0,5 Et₂O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Nalezeno: C: 48,38; H: 6,60; N: 8,98.

(50.21) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(N,N'-bis(l-methyl-l-ethoxykarbonyl)ethyl)30 fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C₂₀H3_tN₄O₆PS2 + 0,5 H₂O: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Nalezeno: C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.

Příklad 51

Obecný postup pro přípravu směsných bís-bis-fbsfbramídátových předléčiv

K roztoku 1 mmol surového dichloridátu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 50) v 5 ml suchého dichlormethanu se při 0 °C přidá 1 mmol aminu a potom 3 mmol 4--dimethyl40 aminopyridinu. Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se ochladí zpátky na 0 °C a přidají se 2 mmol esteru aminokyseliny a směs se nechá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakění směs se vodné zpracuje a směsné bis-fosforamidátové předléčivo se čistí pomocí kolonové chromatografie,

Tímto způsobem se připraví následující sloučeniny.

(51.1) 2-AminO“5-Ísobutyl-4-J2[5-(N-rnorfolino-N'-(lrnethyl-l-ethoxykarbon\j)ethyl)'fosfonamido]furanyl}thiazol. Teplota tání 182 až 183 °C: Elementární analýza pro C2HJ3N4O5PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Nalezeno: C: 51,66; H: 6,68; N: 11,31.

(51.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-|2-[5-(\-pyrrolidino-N'-(l-methyl-l-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thíazol. Teplota tání 189 až 190 °C: Elementární analýza pro C₂₁H33N₄O₄PS: C: 53,83; H: 7,10; N: 11,96. Nalezeno: C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.

- 132CZ 301401 B6

Příklad 52

Syntéza bis-fosforamidových předléčiv za použití mírně upraveného Mukaiyamova způsobu

J. Am., Chem. Soc. 1972, 94, 8528.

K suspenzi 1,0 mmol fosfonové kyseliny a 2,0 mmol soli esteru aminokyseliny (například hydrochloridu ethylesteru alaninu) v 9 ml pyridinu, Et₃N a 1,3-dimethyl-3,4,5,ó-tetrahydro-2( tH)io pyrimidionu (DMPU) (1:1:1) se přidá předem smíchaný roztok 4 mmol aldrithiolu a 4 mmol

PPh₃ v 3 ml pyridinu. Po 16 hodinách při 90 °C se rozpouštědlo pyridin a triethylamín odpaří za sníženého tlaku. Zbývající roztok po zředění 100 ml hexanu čistí pomocí chromatografie.

Pomocí tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:

(52.1) 2-Amino-4-[(N,N'-{ l-(S)-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonodiamidomethoxy]-5,6,7,8tetrahydronafto[l,2-d]thiazol. Teplota tání 153 až 156 °C: Elementární analýza pro C₂₂H₃₃N₄O₆PS: C: 51,55; H: 6,49; N: 10,93. Nalezeno: C: 51,39; H: 6,24; N: 10,96.

(52.2) 2-Amino-5-isopropyl-4-[(N,N'~( l-(S)ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonodiamidomethoxykarbonyl]thiazol. Elementární analýza pro C|₈H₃|N₄O₇PS: C: 45,18; H: 6,53; N: 11,71. Nalezeno: C: 45,33; H: 6,56; N: 11,46.

(52.3) 2-Amino-7-ethyl-5-fluor-1 -isobuty 1—2—[S—({Ν,Ν -1 -(S)ethoxykarbonyl)ethy 1)25 fosfonodiamido)furanyl]benzimidazol. Elementární analýza pro C₂₇H₃9N₅O₆PF: C: 55,95; H: 6,78; N: 12,08. Nalezeno: C: 55,73; H: 6,65; N: 11,72.

(52.4) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4_[2-(5-( {N,N'-(l(S)ethoxykarbonyl)ethyl}fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C7₀H₂₉N₄O₈PS + 0,3 CH₂C1₂: C: 44,99; H: 5,50;

N: 10,34. Nalezeno: C: 44,68; H: 5,30; N: 10,37.

(52.5) 2-Amino-4-[(N,N'-( 1 -(S)-ethoxy karbony l)methyl)fosfonodiamidomethoxy]-5,6,7,8tetrahydronafto[l,2-d]thiazol. Teplota tání 177 až 178 °C: Elementární analýza pro C₂oH₂₉N₄0₆PS: C: 49,58; H: 6,03; N: 11,56. Nalezeno: C: 49,20; H. 5,95; N: 11,51, (52.6) 2-Amino-5-isopropy M-[(N,N'-( 1 -(S)ethoxy karbony l)methyl )fosfonodiamidomethoxykarbonyl]thiazol. Teplota tání 122 až 125 °C: Elementární analýza pro C₁₆H₂₇N₄O₇PS: C: 42,66; H: 6,04; N: 12,44. Nalezeno: C: 42,60; H: 6,08; N: 12,43.

(52.7) 2-Amino-4-{N,N'4I-(S)-ethoxykarbonyl)ethyl}fosfonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol. Teplota tání 210 až 212 °C: Elementární analýza pro C|₈H₂₅N₄O₆PSBrCl: C: 37,81 H: 4,41; N: 9,80. Nalezeno: C: 37,88; H: 4,35; N: 9,84.

(52.8) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-(N,N-bis(S)-l-methoxykarbonyl-2-(t-butoxy)‘ ethyl)fosfonamido]fiiranyl)thiazol. Elementární analýza pro C₂₆H₄₃N₄O₈PS₂: C: 49,20; H: 6,83; N: 8,83. Nalezeno: C: 49,38; H: 6,68; N: 8,65.

(52.9) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-(N,N'-bis(S)-l-ethoxykarbonyl-2-methylbutyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza pro C^FL^OftPSí: C: 51,81; H: 7,19;

N: 9,30. Nalezeno: C: 52,03; H: 6,78; N: 9,04.

(52.10) 2-Amino_5-propylthio-4-[2-{S-(N,N'-bis(S)-l-ethoxykarbonyl-2-methylpropyl)fosfonamido}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₇₄H₃9N₄O₆PS₂: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nalezeno: C: 50,01; H: 6,76; N: 9,66.

- 133CZ 301401 B6 (52.11) 2-Ami no-5-propy lth io-4-[2-(54N,N-bis(S)-l-methoxy karbonyl-2-(t-butoxy)propyl)fbsfbnamido}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C28H47N4O8PS2: C: 50,47; H: 7,15; N: 8,45. Nalezeno: C: 51,08; H: 7,33; N: 8,25.

(52.12) 2-Aminopropylthio-4-{5-(N,N'-bis(l-ethoxykarbonyl)cyklopentyl)fosfonamido}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₆H₃₉N₄O₆PŠ₂: C: 52,16; H: 6,57; N: 9,36. Nalezeno: C: 52,55; H: 6,53; N: 9,31.

to (52.13) 2-Amino-5-propylthio-4_[2-{S-(N,N -b i s($)-l-ethoxy karbony l)propylfosfonamido}fUranyl]thiazol. Elementární analýza pro Cí^NAPS]: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25. Nalezeno: C: 48,65; H: 6,29; N: 10,23.

(52.14) 2-Amino4-{N,N'(l-(S)-ethoxykarbonyl)ethyl}fosfonomethoxy-6-chlor-7-methyl15 benzothiazol. Teplota tání 178 až 180 °C. Elementární analýza pro Ci₉H₂₈N₄O6pSCI: C: 45,02;

H: 5,57; N: 11,05. Nalezeno; C: 45,12; H: 5,49; N: 10,92.

(52.15) 2-Amino-5-methylthio-^-{2-[54N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Teplota tání 94 až 95 °C: Elementární analýza pro C₁₈H₂₇N4O₆PS₂:

C: 44,07; H: 5,55; N: 11,42. Nalezeno: C: 44,42; H: 5,44; N: 11,29.

(52.16) 2-Aminopropylthio-4-[2-{54N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl)butyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₄H₃₉N₄OóPS₂: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nalezeno: C: 49,96; H: 6,91; N: 9,68.

(52.17) 2-Amino-propyIthio-4_[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl)cyklohexanylmethyl)fosfdnamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₃oH₄₇N₄0₆PS₂: C: 55,03; H: 7,23; N: 8,56. Nalezeno: C: 54,89; H: 7,14; N: 8,42.

jo (52.18) 2-Amino-4-{N,N'-( 1 -(S)-ethoxykarbonyl)ethyI}fosfonomethoxy-6-methoxybenzothiazol. Teplota tání 144 až 146 °C: Elementární analýza pro C19H29N4O7PS: C: 46,72; H: 5,98; N: 11,47. Nalezeno: C: 46,76; H: 5,72; N: 11,33.

(52.19) 2-Amino-4~{N,N'-(ethoxykarbonyl)methyl}ťosfonomethoxy-6-methoxy35 benzothiazol. Teplota tání 150 až 152 °C: Elementární analýza pro C17H25N4O7PS: C: 44,35; H: 5,47; N: 12,17. Nalezeno: C: 44,74; H; 5,45; N: 11,99.

(52.20) 2-Amino~7-ethyl-4-{N,N'-( l-(S)-ethoxy karbony] )ethyl}fbsfonornethoxy-6-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C₂|H₃₃N₄O₆PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nalezeno:

C: 50,22; H: 6,34; N: 11,30.

(52.21) 2-Amino-4-{N,N'--(l -(S)-ethoxykarbonyl)ethyl}ťostbnomethoxy-6-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C]₉H₂₉N₄O₆PS: C: 48,30; H: 6,19; N: 11,86. Nalezeno: C: 48,67; H: 5,90; N: 11,86.

(52.22) 2-Amino-4-{N₁N' (l-methyl-l-ethoxykarbonyl)ethyl}fbsfbnomethoxy-6-chlor-7methylbenzothiazol. Teplota tání 170 až 172 °C: Elementární analýza pro C₂iH₃2NaO₆PSCl: C: 47,15; H: 6,03; N: 10,47. Nalezeno: C: 47,22; H: 5,37; N: 10,08.

(52.23) 2-Amino-7-ethyM-{N,N'-bis(ethoxykarbonyImethyl)} fosfonomethoxy-6-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C_]9H₂₉N₄O₆PS: C: 48,30; H; 6,19; N: 11,86. Nalezeno:

C: 47,98; H: 6,36; N: 11,88.

- 134 CZ 301401 B6 (52,24) 2-Amino-4-{N,N'-bis(ethoxykarbonylmethyl))fosfonomethoxy-6-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C17H25N4O6PS + 0,5 ΗΌ: C: 45,03; H: 5,78; N: 12,36. Nalezeno: C: 44,80; H: 6,10; N: 12,40.

(52.25) 2-Amina-5-propylthio-4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-t-butoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂4H39N₄O₆PS₂: C: 50,16; H. 6,84; N:9,75. Nalezeno: C: 50,26; H: 6,71; N: 9,51.

(52.26) 2-Amino-5-propylthio~4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-n-butoxykarbonyl)ethyl)fosfon10 amido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C24H39N4O6PS2: C: 50,16; H. 6,84; N:9,75. Nalezeno: C: 50,38; H: 6,64; N: 9,64.

(52.27) 2-Amíno-5-ethoxykarbony 1^1-(2-(5-({N,N'-(HS)ethoxykarbonyl)propyl}fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂2H33N₄O₈PS: C: 48,52; H: 6,11; N: 10,29. Nalezeno:

C: 45,62; H: 6,02; N: 10,26.

(52.28) 2-Amino-5-ethoxykarbony 1-Λ-[2-(5“{(N,N'-( 1 -(S)ethoxykarbonyl)butyl}fosfono)furanyljthiazol. Elementární analýza pro C24H37N4O8PS: C: 50,34; H: 6,51; N: 9,78. Nalezeno: C: 50,34; H: 6,57; N: 9,65.

(52.29) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-{(N,N'-(l^ethoxykarbonyl)cyk]opentyl}fosfono)furanyl]thiazol, Elementární analýza pro C₂6H₃7N₄O₈PS: C: 52,34; H: 6,25; N: 9,39. Nalezeno: C: 52,02; H: 6,20; N: 9,34.

(52.30) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2-{5-{N,N'-bis(S)-1 -ethoxykarbony 1-2-methy 1propyl)ťbsfonamido}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂4H37N₄O₈PS: C: 50,34; H: 6,51; N: 9,78. Nalezeno: C: 50,56; H: 6,40; N: 9,65.

(52.31) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-{5-(N,N'-biscoumarin)fosfonamido}furanyl]thiazoL

Elementární analýza pro C2₈H23N₄O₆PS2: C: 55,44; H: 3,82; N: 9,24. Nalezeno: C: 55,52; H: 3,66; N: 9,01.

(52.32) 2-Amino_5-propylthio-4“[2-{5-{N,N'-bis((S)-l-isopropoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C22H35N4O6PS2: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25.

Nalezeno: C: 48,03; H: 6,45; N: 10,09.

(52.33) 2-Amino-5-propylthio-4-(2-{5-<N,N-bis((S)-l-n-propoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₂H₃₃N₄O₆PS2: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25. Nalezeno: C: 48,39; H: 6,27; N: 10,20.

(52.34) 2-Amino-5-propylthio-4—[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-cykloheptoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C20H39N4O6PS2: C: 52,16; H: 6,57; N: 9,36. Nalezeno: C: 52,07; H: 6,51; N: 9,10.

(52.35) 2-Amino-6-ethyl-7-fluor-4-{N,N'-(l-(S)-ethoxykarbonyl)ethyl}fosfonomethoxybenzothiazol. Elementární analýza pro C20H30N4O6PSF: C: 47,61; H: 5,99; N: 11,10. Nalezeno: C: 47,59; H: 5,79; N: 10,90.

(52.36) 2-Amino-6-ethyl-7-fluor-A-{N,N'-(ethoxykarbonyl)methyl}fosfonomethoxybenzo50 thiazol. Elementární analýza pro C|gH₂6N₄O6PSF: C: 45,38; H: 5,50; N: 11,76. Nalezeno:

C: 45,07; H: 5,25; N: 11,49.

- 135CZ 301401 B6 (52.37) 2-Amino-7-brom^l-{N,N'-( l-(S)-ethoxykarbonyl)ethyl} fosfonomethoxy-ó-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C₁₉H₂₈N₄O₆PSBr: C: 41,39; H: S.I2; N: 10,16. Nalezeno:

C: 41,40; H: 5,05; N: 9,94.

(52.38) 2-Amí no-4-{ N,N'41-ethoxykarbonyl)methy lethy l}fosfonomethoxy-6-methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C₂,H₃₃N₄O₆PS + 0,5 H?O: C: 49,50: H: 6,73; N: 11,00. Nalezeno: C: 49,18; H: 6,61; N: 11,39.

(52.39) 2-Amino-5-isobutyM-[2-{5-(N,N'-bis((S>-Hl-ethoxykarbonyl)propyl)fosfoni<) amido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C^HvN^APS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60. Nalezeno: C: 52,47; H: 7,29; N: 10,77.

(52.40) 2 Am i no-5-propy Ith io-4-[2- {5—(N,N'—bis((S}-l -cyklohexy I methoxy karbony l)ethyl)íbsfbnamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro CJuHrN^PS;:: C: 55,03; H: 7,23;

N: 8,56. Nalezeno: C: 55,08; H: 7,35; N; 8,39.

(52.41) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-{5-(l-ethoxykarbonyl)cyklopentyl)fosf6namído)}ťuranyl]thiazol. Elementární analýza pro C2^H_4JN₄O_ftPS: C: 55,85; H: 7,12; N: 9,65. Nalezeno: C: 55,62; H: 6,81; N: 9,66.

(52.42) 2-Amino-4-{N,N'41 -ethoxykarbonyl)eyklopentyI)fosfonomethoxy-7-fluor-6methylbenzothiazol. Elementární analýza pro C₂₆H₃₈N₄O₆PSF + 0,15 Et?O: C: 53,63; H: 6,68; N: 9,40. Nalezeno: C: 53,93; H: 6,39; N: 9,50.

(52.43) 2-Amíno-5-Ísobutyl-4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-14l-neopentoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C27H₄₅N₄O₆PS + 0,1 H?O: C: 55,29; H: 7,77; N: 9,55. Nalezeno: C: 54,90; H: 7,68; N: 9,44.

(52.44) 2-Amino-5~isobutyM-{2-[5-{N,N'-bis((R,$)-l -(1 -ethoxykarbonyl)ethyl)fosfon30 amido)}furanyljthiazol. Teplota tání 143 až 146 °C: Elementární analýza pro C2iH₃₃N₄O₆PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19, Nalezeno: C: 50,33; H: 6,58; N: 11,00.

(52.45) 2-Amino-5-~isobutyl-4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-(1-isopropoxykarbonyl)ethyl)fosfonamído)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₃H₃₇N₄O₆PS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60.

Nalezeno: C: 52,34; H: 7,02; N: 10,50.

(52.46) 2-Amino-5-isobutyM-[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-(l-propQxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₃H₃7N₄O₆PS + OJ CH₂C1₂: C: 51,66; H: 6,98; N: 10,43. Nalezeno: C: 51,50; H: 7,01; N: 10,63.

(52.47) 2-Amino~5-isobutyl-4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-l-(l-isobutoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C₂₅H₄iN₄O₆PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Nalezeno: C: 53,59; H: 7,64; N: 9,98.

(52.48) 2-Amino-5-propyIthio-4-{2-[54N,N'-bis((S)-l-ethoxykarbonyl)ethyi)fosfonamido]furanyl}oxazol. Elementární analýza pro CJohhjNJCfPS: C: 47,70; H: 6,22; N: 11,15, Nalezeno: C: 47,90; H: 6,17; N: 10,92.

(52.49) 2-Amino-5-propyIthio-4-{2-[S-JN,N'-bis-l-ethoxykarbonyl)methyl)fosfonamido]50 furanyl}oxazol. Elementární analýza pro C[₈H₂7N₄O₇PS: C: 45,57; H: 5,74; N; 11,81, Nalezeno:

C: 45,87; H: 5,68; N: 11,68.

-136CZ 301401 B6 (52.50) 2-Amino-5-(isobutyl-d₉)-4-[2-{5-(N,N-bis((S)~ 1-( 1-ethoxykarbonyl)ethylfosfonamido}furanyl]thiazol. Elementární analýza pro C^iE^DgN^SP: C: 49,50; H: 4,75; N: 10,99.

Nalezeno: C: 49,89; H: 6,55; N; 10,97.

Příklady použití způsobů podle vynálezu zahrnují následující. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.

Pro lepší porozumění je třeba uvést, že čísla sloučenin v biologických příkladech níže odpovídají číslům syntetických příkladů.

io

Sloučenina A je 4-ammc>“5-fluor-7-ethyl-l-isobutyl-2--(2-fosfono-5-furanyl)benzimidazol;

Sloučenina B je 4-amino-5-fluor-l-cyklopropylmethyl-2-(2-fosfono-5-furanyl)benzimÍdazol.

Sloučenina C je 2-am i no-5-isobuty 1-4- {2—[N—(1 -methyl-1 -karboxy )ethy Imonofosfonamido] furanyljthiazol.

Kromě následujících příkladů mohou být pro identifikaci sloučenin, které inhibuj í glukoneogenezi, vhodné následující živočišné modely diabetů.

i. Živočichové s pankreatickými buňkami b zničenými specifickými chemickými cytotoxiny, jako je Alloxan nebo Streptozotocin (například Streptozotocinem ošetřené myši, krysy, psi, a opice). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66 331-336 (1994) (myši); Youn, J. H„ Kim, J. K„ Buchanan, T. A., Diabetes 43 564-571 (1994) (kiysy);

Le Marchand, Y., Loten, E. G., Assimacopoulos-Jannet, F., a kok, Diabetes 27 1182-88 (1978) (psi); a Pitkin, R. M., Reynolds, W. A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).

ii. Mutantní myši, jak C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, a C57BL/6J ob/ob kmeny Jackson Laboratory, Bar Harbor, a další, Jako Yellow Obese, TKK, a New Zealand Obese. Cole30 man, D. L„ Hummel, K. P., Diabetologia 3, 238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D. L„ Diabetologia 4 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G. L„ Pitot, H. C., Genetics 73 109123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W. E„ Wyse, Β. M„ Diabetologia 6, 317-323 (1970) (TKK); a Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University ofOtago Medical School 31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese).

iii. Mutantní krysy, jako „cukerné“ fa/fa krysy diabetizované Streptozotocinem nebo Dexamethasonem, cukerné diabetické obézní krysy a W i stár Kyoto obézní krysy, Stolz, K. J„ Martin, R. J. Journal ofNutrition 112. 997-1002 (1982) (Streptozotocin); Ogawa, A:, Johnson, J. H„ Ohnbeda, M„ McAllister, C. T., Inman, L„ Alam, T., Unger, R. H., The Journal of Clinical

Investigatíon 90, 497-504 (1992) (Dexamethason); Clark, J. B„ Palmer, C. J„ Shaw, W. N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173, 68-75 (1983) („cukerné“ diabetické obézní krysy); a Idida, H„ Shino, A., Maisuo, T„ a kol., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézní krysy).

i v. Živočichové se spontánním diabetem, jako čínští křečci, morčata, novozélandští bílí králíci a nehumánní primáti, jako je opice Rhesus a opice Squirrel. Gerritsen, G. C., Connel, M. A., Blanks, M. C„ Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 - 245 (1981) (křečci); Lang, C. M„ Munger, B. L„ Diabetes 25, 434-443 (1976) (morčata); Conaway, Η. H., Brown, C. J„ Sanders, L. L. a kol., Journal of Heredity 71, 179-186 (1980) (novozélandští bílí králíci); Hansen,

B. C„ Bodkin, M. L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (opice Rhesus); a Davidson, I. W„ Lang, C. M., Blackwell, W. L„ Diabetes 6 395—401 (1967) (opice Squirrel).

v. Živočichové s nutričně vyvolaným diabetem, jako jsou písečné krysy, „spiny“ myši, mongolský pískomil a Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsen, K„

Hainess, Η. B., Hackel, D. B„ Science 143. 689-690 (1964) (písečné krysy); Gonet, A. E., Stauf- 137CZ 301401 B6 facher, W., Pictet, R., a kok, Diabetologia 1 162-171 (1965) („spiny“ myši); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (mongolský pískomil); a Cohen, A, M„ Teitebaum, A., Saliternik, R.,

Metabolism 21 235-240 (1972) (Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou).

vi. Jakýkoli jiný živočich s jednou nebo více vlastnostmi uvedenými níže vyvolanými genetickou predispozici, genetickým inženýrstvím, selektivním chováním, nebo chemickou nebo nutriční indukcí: zhoršená tolerance ke glukóze, odolnost vůči inzulínu, hyperglykémie, obezita, urychlená glukoneogeneze, zvýšená hepatická produkce glukózy.

Příklady biologického testování

Příklad A

Inhibice FBPázy z jater člověka

£. coli kmen BL21 transformovaný plazmidem kódujícím humánní jatemí FPBázu se získá od Dr. M. R. El-Maghrabi ze State University of New York v Stony Brook. Enzym se typicky čistí z 10 litrů rekombinantní kultury E. coli tak, jak je popsáno v (M. Gidh-Jain a kol., 1994, The Journal oťBiological Chemistry 269, str, 27732-27738). Enzymatická aktivita se měří spektroťotometricky při reakcích, při kterých je spřažený vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a redukce dimethylthiazoldifenyltetrazoliumbromidu (MTT) prostřednictvím NADP' a fenazinmethosulfátu (PMS), za použití izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu jako konden25 začních enzymů. 200 μΐ reakční směsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček obsahujících 50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml isomerázy fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a 0,150 mM substrátu (fruktóza-l,6-bisfosfátu). Koncentrace inhibitoru se mění mezi 0,01 až 10 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 0,002 jednotek čisté hlFBPázy a monitoruje se 7 minut při 590 nm v zařízení Molecular Devices Plate Reader (37 °C).

V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC₅o pro některé připravené sloučeniny. Hodnota IC₅₀ pro AMPje 1 μΙΜ.

Sloučenina#

IC₅₀ (hlFBPáza), μΜ

	3.1 3.2 3.25	0,025 0,1 0,014
40	3.26	0,015
	3.58*	0,018 ('nikoli sůl s HBr)
	3.67	2
	3.69	1
	3.70	0,04
45	6.3	0,044
	10.1	0,12
	10.27	0,038
	10.43	0,07
	15.20	0,04
50	15.14	0,032
	16.1	0,06
	17.6	0,62
	17.11	0,78
	18.3	0,05
55	18.11	0,33

- 138CZ 301401 B6

18.20	0,039
18.25	2
19.2	0,4
22.2	2,8
34.1	0,022
A	0,055
B	0,055

Inhibice FBPázy jater krys io

E. coli kmen BL21 transformovaný plazmidem kódujícím jatemí FBPázu krys se získá od Dr. M. R. EI-Maghrabi z the State University of New York v Stony Brook. Recombinantní FBPáza se čistí podle postupu popsaného v El-Maghrabi, M. R., a Pilkis, S. J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144). Enzymový test je stejný, jako bylo popsáno výše pro

FBPázu z jater člověka.

V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC₅₀ pro některé připravené sloučeniny. Hodnoty IC₅₀ pro AMP je 20 μΜ.

Sloučenina #

3.1

3.2 3.25

3.26

3.58’

3.70

6.3 10.1

10.2

10.27 10.43 15.2 15.4

15.6

15.20 15.14 16.1

18.20

18.3

34.1 A B

IC_S0 (rlFBPáza), μΜ

0,18

2,5

0,5

0,25 .

0,05 ('nikoli sůl s HBr)

0,15

0,5

2,5

2,9

0,8

1,3

4.1

0,6

0,68

1,8

0,28

0,49

0,16

0,55

2.1

Příklad B

Vazba na vazebné místo AMP

Za účelem testování, zda se sloučeniny váží k allosterickými AMP vazebnému místu hIFBPázy, se enzym inkubuje s radioznačeným AMP v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Reakční směs obsahuje 25 mM ³H-AMP (54 mCi/mmol) a 0 až 1000 mM testované sloučeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 mM MgCl₂. Nakonec se přidá 1,45 mg homogenní FBPázy (± 1 nmole). Po 1 minutě inkubace se AMP vázaná k FBPáze oddělí od nevázané AMP pomocí odstřeďovací ultrafiltrační jednotky („Ultrafree-MC“, Millipore), která

- 139CZ 301401 B6 se použije podle návodu výrobce. Radioaktivita v alikvotních dílech (100 μΙ) horního oddělení jednotky (retenát obsahující enzym a značení) a dolního oddělení jednotky (filtrát, který obsahuje nevázanou značenou látku) se kvantifikuje za použití Beckmannova kapalinového scintilačního počítadla. Množství AMP vázané k enzymu se určí porovnáním impulzů filtrátu (nevázaná zna5 cena látka) a celkového počtu impulzů v retenátu.

Příklad C io Inhibice glukoneogeneze v hepatocytech krys

Hepatocyty se získají od krys Sprague-Dawley o hmotností 250 až 300 g, které se přes noc nekrmily podle postupu popsaného v Berry a Fríend (Berry, Μ. N., Friend, D. S„ 1969, J. CelL Biol. 43, 506-520) upraveného v Groen (Groen, A. K., Sips, H. J„ Vervoom, R. C., Tager, J. M., 1982,

Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg hmotnost za vlhka/ml) se inkubují v l ml Krebs-bikarbonátového pufru obsahujícího 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu, I mg/ml BSA, a testovanou sloučeninu při koncentracích 1 až 500 μΜ. Inkubace se provádí v atmosféře 95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého v uzavřené 50ml zkumavce Falcon poloponořené do rychle míchané vodní lázně o teplotě 37 °C. Po 1 hodině se odebere alikvotní díl 0,25 ml, převede se do zo Eppendorfovy zkumavky a odstředí se. 50 μΐ supematantu se potom testuje na obsah glukózy pomocí soupravy Sigma Glucose Oxidase podle návodu výrobce.

V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC?o pro vybrané sloučeniny.

Sloučenina

3.1

3.2 3.26 jo 3.58* 10.1

10.2 16.1 50.6

50.9

50.2

IC₅₀ produkce glukózy, μΜ

2,5 ¹⁰

2,0 ('nikoli sůl s HBr)

2,0

2,2

2,1

Příklad D

Inhibice produkce glukózy a akumulace fruktóza-l,6-bisfosfátu v hepatocytech krys

Izolované hepatocyty krys se připraví podle postupu popsaného v příkladu D a inkubují se za stejných podmínek. Reakce se ukončí odejmutím alikvotního dílu (250 μΐ) buněčné suspenze ajeho centrifugací přes vrstvu oleje (0,8 ml silikon/minerální olej, 4/1) do vrstvy 10% kyseliny chloristé (100 μΐ). Po odstranění olejové vrstvy se vrstva kyselého extraktu buněk neutralizuje přidáním jedné třetiny objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Po důkladném promíchání a odstředění se supematant analyzuje na obsah glukózy tak, jak je popsáno v příkladu D a také na obsah fruktóza-l,6-bisfosfátu. Fruktóza-l,6-bisfosfát se testuje spektrofotometricky spřažením jeho enzymatické konverze na glycerol-3-fosfát s oxidací NADH, což se sleduje pri 340 nm. Reakční směsi (1 ml) obsahují 200 mM Tris-HCI, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfátdehydrogenázy, 2 jednotky/ml triosafosfátisomerázy, a 50 až 100 μΙ buněčného extraktu. Po 30 minutách preinkubace při 37 °C se přidá 1 jednotka/ml aldolázy a měří se změna absorbance, dokud se nedosáhne stabilní hodnoty.

-140CZ 301401 B6

Při této reakci se oxidují 2 moly NADH na mol fruktóza-l,6-bisfosfonátu přítomného v buněčném extraktu.

inhibice produkce glukózy závislá na dávce doprovázená akumulací fruktóza-l,6-bisfosfátu 5 (substrátu FBPázy) závislé na je ukazatelem toho, že se inhibuje cílový enzym v glukoneogenické cestě, a to FBPáza.

Příklad E io

Chemická stabilita

Cíl: Určit stabilitu predléčiv 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20 ve vodném roztoku pufrovaném fosfátem při neutrálním pH.

Způsoby: 50 nebo 100 pg/ml roztoku předléčiva v pufru fosforečnanu draselném se při pH 7 (při teplotě místnosti) se vzorkuje denně po dobu 10 dní. Vzorky se analyzují pomocí HPLC na reverzní fázi za použití kolony Beckman Ultrasphere Cl8 (4,6 x 250 mm). Kolona se ekvilibruje a eluuje gradientem 50 mM fosforečnanu sodného pH 5,5 az 70 % acetonitrilu při průtoku

1,5 ml/min. Detekce se provádí při 300 nebo 315 nm při teplotě kolony 40 ^ŮC. Za těchto podmínek byla předléčiva dobře separovaná od mateřské sloučeniny jako standardu; retenční Čas pro předléčiva se pohyboval mezi 16 až 18 minutami, zatímco mateřská sloučenina 3.1 a 3.58 (nikoli sůl s HBr) se eluovala při 9 a 10 minutách.

Výsledky: Bylo zjištěno, že předléčiva mají při neutrálním pH dobrou stabilitu. Byl zaznamenán méně, než 10% rozklad předléčiva po 4 dnech inkubace. t90 pro sloučeniny 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20 při pH 7 byl větší, než 96 hodin.

Příklad F

Určení orální biologické využitelnosti u krys

Cíl: Určit orální biologickou využitelnost předléčiva pomocí urinámího vylučování mateřské sloučeniny u krys.

Způsoby: Předléčiva se rozpustí ve směsi 10% ethanolu/90 % polyethylenglykolu (molámí hmotnost 400) a podávají se pomocí orální sondy krysám Sprague-Dawley o hmotnosti 220 až 240 g nekrmeným 6 hodin při dávkách 10 až 40 mg/kg ekvivalentu mateřské sloučeniny. Mateř40 ské sloučeniny se typicky rozpustí v deionizované vodě, neutralizují se hydroxidem sodným a potom se podávají orálně při dávkách 10 až 40 mg/kg nebo nitrožilně při dávkách asi 10 mg/kg. Krysy se potom umístí do metabolických klecí a 24 hodin se shromažďuje moč. Množství mateřské sloučeniny vyloučené do moči se určí pomocí HPLC analýzy. Analýza se provádí tak, jak je popsáno v příkladu E, Pro předléčiva se procentuální orální biologická využitelnost určí porovná45 ním mateřské sloučeniny získané v moči generované z orálně podávaného předléčiva, s množstvím sloučeniny získané v moči po nitrožilním podání nesubstituované mateřské sloučeniny.

Výsledky: Stanovená procentuální orální biologická využitelnost vybraných predléčiv a mateřských sloučenin je uvedena níže.

- 141 CZ 301401 B6

Předléčivo	Mateřská sloučenina	Orální biol. využit
50.2	3.1	11
50.3	3.1	7
50.4	3.1	17
50.5	3.1	22
50.6	3.1	21,5
50.8	3.1	26
50.9	3.1	40
50.15	3.8	22
50.20	3.8	42
50.17	3.1	7
50.21	3.26	45
51.2	3.1	37
52.1	29.1	16
52.4	3.25	30
52.15	3.26	23
52.18	45.1	22
52.21	32.2	24
52.22	36.1	18
52.32	3.58	17
52.33	3.58	19
52.38	32.2	30
52.41	3.1	27
52.43	3.1	18
52.44	3.1	28
52.45	3.1	31
52.46	3.1	16

Přiklad G

Orální farmakoki netiká u krys

Cíl: Stanovit farmakokinetické parametry sloučenin 50.6 a 50.9 (předléciva 3.1) a 50.2 (předlo léčiva 3.58) po orálním podávání krysám.

Způsoby: Předléciva se podávají orálně v množství 10 mg/kg nakrmeným krysám instrumentovaným katétry v ocasní tepně. Ve vhodných časech po podání léčiva se odeberou prostřednictvím

- 142CZ 301401 B6 katétrů v ocasní tepně krevní vzorky. Plazma se připraví ze vzorků odstředěním a plazmový protein se potom sráží přidáním methanolu do 60 %. Methanolické extrakty se vyčeří odstředěním a potom se analyzují na množství přítomného předléěiva a mateřské sloučeniny pomocí

HPLC podle postupu popsaného v příkladu E. Farmakokinetické parametry se vypočtou z časo5 vého profilu koncentrace mateřské sloučeniny v plazmě za použití nekompartmentové analýzy (software WínNonLín v. 1.1).

Výsledky: Předléčiva nebyla v plazmě nalezena, což naznačuje rychlou in vivo konverzi na jejich příslušné mateřské sloučeniny. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny dále.

Mateřská sloučenina

Sloučenina Cmax Tmax Clearance Poločas (pg/ml)(h)(1/kg/h) rozpadu (h)

50.6	0,78	1,5	1,31	5,1
50.9	0,99	1,1	1,6	2,5
50.2	1	3,1	0,54	7,0

Příklad H

Akutní orální účinnost u ZDF krys

Cíl: Stanovit účinek na snížení hladiny glukózy při aktivním podávání sloučenin 50.6, 50.9 a 50.2 „cukerným“ diabetickým krysám (ZDF krysám).

Způsoby: ZDF krysy se získají od Genetics lne (Indíanapolis, Indián a) ve věku 8 týdnů. Krysy se udržují ve standardních podmínkách vívária a podle libosti se jim poskytuje krmivo Purina 5008 a voda. Ve věku 10 až 12 týdnů se vyberou krysy s hladinou krevní glukózy vyšší, než 500 mg/dl a dávkuje se jim buď vehikulum (PEG 400), nebo predléčívo (60 mg/kg). Hladina glukózy v krvi se monitoruje v pravidelných intervalech 6 hodin po podávání. Krevní vzorky se odeberou z naříznuté ocasní žíly a analyzují se pomocí glukózového analyzátoru HemoCue (Hemocue, Mission Viejo, CA). Statistická analýza se provádí pomocí Studentova testu. Jako výsledky se uvádí průměr ± směrodatná odchylka průměru.

Výsledky: Tři předléčiva byla orálně účinná, což naznačuje významné pozorované snížení hladiny glukózy (viz. tabulka níže).

Hladina glukózy v krvi, mg/dl

Léčba_

Vehikulum (n-8) 50.6 (n-8)

50.9 (n-8)

50,2 (n-8)

T zákl. linie T6g% změna

562	±	38	528	±	29	-6 %
544	+	25	406	±	12*	-25 %
602	±	26	410	±	18*	-32 %
591	±	35	415	±	15*	-30 %

’P < 0,005 proti vehikulu

-143·

Příklad í

Chronická orální účinnost u ZDF krys

Cíl: Stanovit vliv sloučeniny 50.6 na snížení hladiny glukózy u ZDF krys během 3 týdnů chronické, orální léčby.

Způsoby: ZDF krysy ve věku 10 týdnů se udržují bud’ na práškovém krmivu Purina 5008 (n= 10), nebo na stejném krmivu doplněném o 0,4 % sloučeniny 50.6 (n=8). Měření hladiny glukózy se io provádí podle postupu popsaného v příkladu E na základní linii v týdenních intervalech celkem týdny. Statistická analýza se provede za použití Studentova testu. Jako výsledek se uvádí průměr ± směrodatná odchylka průměru.

Výsledky: Jak je uvedeno v tabulce níže, účinnost se udržela během třítýdenní léčby, při 45% 15 snížení hladiny glukózy v krví u skupiny léčené léčivem (vzhledem k vehikulu) na konci studie.

Hladina glukózy v krvi, mg/dl

Léčba_ t zákl. linie_t21 dní _

Vehikulum 678 ± 19 776 ± 28

50.6 674 ± 20 436 + 41* ’ p < 0,0001 proti vehikulu

Příklad J identifikace meziproduktu vznikajícího během aktivace sloučeniny 50.6

Metabolismus sloučeniny 50.6 se hodnotí u plazmy krys, opic a člověka pomocí HPLC na rever25 zní fázi za použití kolony Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm) opatřené kolonou Alltech AllGuard. Kolona se ekvilibruje 20 mM fosforečnanem draselným, pH 6,2 a eluuje se lineárním gradientem 0 až 60 % acetonitrilu během 20 minut při průtoku 1,5 ml/min a při teplotě 40 °C. UV absorbance se monitoruje při 300 nm. Expozice sloučeniny 50.6 (ΙΟΟμΜ) vzorkům plazmy vedla ke vzniku jednoho metabolitu. Tento metabolit měl stejný retenční čas a UV spektrum jako produkt vznikající po inkubaci předléciva s jatemou esterázou vepřů (Sigma Chemical Co, MO), což naznačuje, že se jedná o produkt reakce katalyzované esterázou. Metabolit vznikající v plazmě krys se odebral a podrobil se hmotové spektrální analýze na zařízení Mass Consortium Corporation (San Diego, CA). Vzorek poskytl negativní iontový pík na 372, což naznačuje, že vznikající metabolit má molámí hmotnost 373. Molámí hmotnost odpovídá monofosforamidáto35 vému meziproduktu. Tento meziprodukt také vzniká prostřednictvím reakčního mechanismu, při kterém předléčivo nejprve podléhá úplné deesteriflkaci, po které následuje intramolekulámí, hydrolytické štěpení jednoho z aminoacylových substituentů. Vznik předpokládaného monofosforamidátového meziproduktu byl potvrzen po syntéze standardu, sloučeniny C. Standard měl stejný HPLC a UV profil jako metabolit vznikající ve vzorku plazmy.

Příklad K

Metabolismus sloučeniny 50.6 v humánních hepatocytech

Kryokonzervované humánní hepatocyty se získají od In Vitro Technologies a roztají se podle doporučení výrobce. Buňky se inkubují při 37 °C v pufru na bázi Krebsova hydrogenuhličitanu obsahujícím sloučeninu 50.6 v množství 10 μΜ. V různých časech během 4 hodin se odeberou alikvoty buněk a extrahují se přidáním methanolu do 60 %. Buněčné extrakty se vyčeří odstředě50 ním a analyzují se pomocí HPLC na reverzní fázi za použití kolony Beckman Ultrasphere ODS

- 144CZ 301401 B6 (4,6 x 150 mm) opatřené kolonou Alltech All-Guard. Kolona se ekvilibruje 20 mM fosforečnanem draselným, pH 6,2 a eluuje se lineárním gradientem 0 až 60 % acetonitrilu během 20 minut při průtoku 1,5 ml/min a při teplotě 40 °C. Sloučenina 50.6, sloučenina C a sloučenina 3.1 se kvantifikovaly porovnáním s autentickými standardy. Vymizení sloučeniny 50.6 bylo rychlé a v podstatě úplné během 60 minut inkubace. Byly detekovány dva metabolity sloučeniny 50.6: sloučenina C a sloučenina 3.1. Počáteční míra vzniku sloučeniny 3.1 byla 24 pmol/milion buněk/minuta. Tato studie naznačuje, že sloučenina 50.6 se převádí na aktivní inhibitor FBPázy, sloučeninu 3.1, v neporušených humánních hepatocytech.

io

Příklad L

Vztah mezi strukturou a aktivitou humánní jatemé fosforamidázy is Lidská játra, získaná od Anatomie Gift Foundation (Laurel, MD), se homogenizovala v Krebsově hydrogenuhlíčitanovém pufru a vy čeřila se pomalým odstředěním. Metabolismus předléčiva se hodnotil v reakčních směsích obsahujících homogenát lidských jater (4 mg proteinu), 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM MgCfr a 10 mM dithiothreitolu. V různých časových intervalech v průběhu 2 hodin se odebírají z reakční směsi alikvoty a deproteinují se přidáním methanolu do

60 %. Po vyčeření odstředěním se metabolity analyzují pomocí HPLC na reverzní fázi za použití kolony Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm) opatřené kolonou Alltech All-Guard. Kolona se ekvilibrovala 20 mM fosforečnanem draselným, pH 6,2 a eluovala se lineárním gradientem 0 až 60 % acetonitrilu během 20 minut při průtoku 1,5 ml/min a při teplotě 40 ^ŮC. UV absorbance se monitorovala při 300 nm. Většina testovaných předléčiv se metabolizovala prostřednictvím neomezeného, esterázou katalyzovaného kroku na monofosforamidátovou formu během 5 minut inkubace. Rychlost vzniku fosfonové kyseliny byla proto v podstatě odrazem rychlosti konečného štěpícího kroku katalyzovaného fosforamidátem. Výsledky pro příklady předléčiv, pro která byl krok katalyzovaný esterázou neomezující ve smyslu rychlosti, jsou uvedeny dále.

Předléčivo	Aktivita fosforamidázy (rychlost vzniku 3.1 nebo 3.58, nmol/mn/mg jaterného proteinu)
50.6	0,022
50.8	0,019
50.10	0,005
50.12	0,022
50.20	0,085
50.19	0,029
52.8	0,025
52.12	0,032
52.16	0,033

Výsledky ukazují, že humánní jatemá fosforamidáza snadno štěpí vazbu fosfor-dusík různých substrátů na bázi fosfonová kyselina-monoamidát, za uvolnění volného fosfonové kyseliny inhibující FBPázu. Nejnižší rychlost štěpení P-N byla pozorovaná u sekundárního aminového substrátu, monofosforamidátu 50.10, První krok aktivace předléčiva, což je deesterifíkace katalyzovaná esterázou, byl u většiny hodnocených substrátů neomezující rychlost.

Ačkoli byl výše uveden popis různých provedení a způsobů zpracování, jak je zvykem u patentových přihlášek, rozsah předkládaného vynálezu se neomezuje pouze na toto provedení. Odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, zeje možné provést modifikace a změny předkládaného vynálezu, aniž by to mělo vliv na rozsah a myšlenku předkládaného vynálezu. Proto je třeba pozname40 nat, že rozsah předkládaného vynálezu je definován pouze připojenými patentovými nároky a nikoli konkrétními příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci.

Claims (184)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Bisamidátfosfbnátová sloučenina obecného vzorce IA

   MO R^le

   -P—N—(CR^,JR’³)_n—C(0)—R^w

   NR¹⁵R¹⁶ kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na M-PO₃H₂, což je inhibitor fruktóza-l,6-bisfosfatázy, a M je io i) R⁵-X-; kde R⁵ je

   D kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, přičemž skupina G sousedící s vazbou s X je vybraná z atomu uhlíku nebo atomu dusíku, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry

   I5 nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

   20 A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴?, skupiny -CO2R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO2R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina

   25 -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

   každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesub30 stituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alícyklícké skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je

   35 každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR\ substituované nebo nesubstituované skupiny -SO2R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina-CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované

   -146CZ 301401 B6 nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina

   -NO₂ a nic;

   E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylo5 vé skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezáio visle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina-NO?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR, perhalogenalkylové skupiny s až

   20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

   J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

   X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a ato20 mu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyI- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná

   25 skupinou -COOR², -SO₃R' nebo -PO₃R’₂; ii) kde:

   G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

   A² ie vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina-CN, perha35 logenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

   L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO?, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny

   40 -COR¹¹, skupiny -SO₂R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, aiylové skupiny saž

   20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O~alkylen s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO?R³, skupiny -SO₂NR⁴?, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku,

   - 147 CZ 301401 B6 perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s I až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku,

   5 nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

   X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²?-, skupina -CF?-, skupiny -CR²?-O-, skupiny -CR²2-S-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH?C(O)-O- a skupiny -CR²?-NR^2U- a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; s tou io výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou

   -PO₃R²2; nebo iii)

   15 kde:

   A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO2R³, skupiny -SO₂NR⁴2,

   20 skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohro25 mady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

   J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO?, atom vodíku, skupiny

   30 -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR\ atom halogenu, skupiny -C(O)R¹¹. skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, hydroxyal kýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylo35 vé skupiny saž 10atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

   40 X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl-, substituované nebo nesubstituované skupiny -aryl- $ až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,145 dihalogenalkyl-, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl-, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy- tj. alkylen-O, s až 20 atomy uhlíku, substituova- 148CZ 301401 B6 né nebo nesubstituované skupiny -alkylthioalkyl-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonyl-, tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou

   5 je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny-alkylkarbonylamino-, tj. alkylenO-QOI-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo io nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaiyl-, tj. alkylenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonyl- tj. alkyl-O-C(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

   15 -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonylamino-, tj. alkylen-O-QOj-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alky lam inokarbony lamino-, tj. zo alkylen-NR^ÍOj-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -POjR²2;

   25 Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkyl ové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy

   30 uhlíku, substituované nebo nesubstituované aiyloxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až

   20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alky len-O-alky len, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny

   35 -QOj-R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²2 a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³; n je celé číslo od 1 do 3;

   40 R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

   R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

   21 atomy uhlíku;

   R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

   každá skupina R¹² a R¹³ je:

   i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

   - 149CZ 301401 B6 ií) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až
2. 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

   ? každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(Rⁱ⁷)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

   R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, io nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

   R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR¹²R¹³)_r-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové

   15 skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R^1S spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

   každá skupina R¹⁷ je:

   i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

   ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 ato25 my uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom

   30 síry;

   R^u je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické

   35 skupiny;

   každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

   R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina-COR²;

   a jejich farmaceuticky přijatelných solí;

   přičemž substituované skupiny obsahují jeden až čtyři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku substituované arylovými skupinami s až 10 atomy uhlíku; nižší alicyklické skupiny saž 10 atomy uhlíku; hydroxylové skupiny; nižší alkoxylové

   50 skupiny s až 10 atomy uhlíku; nižší aryloxylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; perhaiogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku; araikoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku; heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybranými z atomů dusíku, kyslíku, fosforu a síry; heterocyklické alkylové skupiny saž 10 atomy, kde 1 až 3 z těchto atomů jsou nezávisle vybrány z atomů kyslíku, síry nebo dusíku; heteroaiyloxylové skupiny s 5 až 14 atomy,

   55 kde 1 až 4 z těchto atomů jsou nezávisle vybrány z atomů kyslíku, síry, dusíku nebo selenu; hete- 150CZ 301401 B6 roary laiky love skupiny, což jsou alky lenové skupiny s až 20 atomy substituované heteroarylovou skupinou s až 20 atomy uhlíku a až 4 heteroatomy nezávisle vybranými z atomů dusíku, fosforu, kyslíku a síry; heteroaralkoxylové skupiny; azidoskupiny, aminoskupiny, guanidinové skupiny;

   amidinové skupiny; atomy halogenu; nižší alkylthioskupiny s až 10 atomy uhlíku; oxoskupiny;

   5 skupiny alkyl-C(O)-alkylen-, kde alkylové a alkylenové skupiny mohou obsahovat až 20 atomů uhlíku; karboxyesterové skupiny -C(O)0R, kde R je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina až 20 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; karboxylové skupiny; -karboxamidoskupiny NRr-C(O)a RC(O)-NR^l- kde R a R¹ mohou být atom vodíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, io arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku; nitroskupiny; acyíoxylové skupiny -O-C(O)R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alkenylová skupina; aminoalkylová skupina NR₂-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; alkylaminoarylové skupiny alkyl-NR-aryí-, kde arylová skupina je dvojvazná skupina s až 20 atomy uhlíku, alkylová skupi15 na je skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; alkylarylové skupiny alkylen-aryl, kde uvedená alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a uvedená arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; alkylaminoalkylová skupina, tj. skupina alkyl-NR-alkylen, kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, R je atom vodíku nebo

   2ϋ nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, a alkylenová skupina je skupina s až 20 atomy uhlíku; alkoxyarylové skupiny -alkylen-O-aryl, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; arylaminoskupiny -NRR', kde R je arylová skupina s až 20 atomy uhlíku a R' je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku; arylalkyl25 aminoskupiny -NRR', kde R je arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku a R' je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku; fosfonoskupiny, tj. skupiny -PO₃R₂, kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až

   30 20 atomy uhlíku; sulfonylové skupiny; -karboxamidoalkylarylové skupiny, tj. skupiny arylalkylen-NR*-C(O)- nebo aryl-NR -C(O>alkylen-, kde arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, alkylenová skupina obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; -karboxamidoarylové skupiny,

   35 tj. skupiny aryl-NR*-C(O)-alkyIen-, kde arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, alkylenová skupina obsahuje až 20 atomy uhlíku, R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku nebo

   40 alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované jednou hydroxylovou skupinou; halogenalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované jedním atomem halogenu vybraným z atomů jodu, chloru, bromu nebo fluoru; skupiny alkylaminoalkylkarboxy-, tj. skupiny -alkylen-NR-alkylen~C(O}-O-, kde alkylenové skupiny obsahují až 20 atomů uhlíku a R je

   45 atom vodíku nebo nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; skupiny aminokarboxamidoalkyl- tj. skupiny NR2-C(O)-N(R)-alkyIen-, kde R je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku nebo atom vodíku a alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku; kyanoskupiny; nižší alkoxyalkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku; nižší perhalogenalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku; a ary laiky loxyalkylové skupiny aryl-alkylen-Ó-alkylen-, kde každá alkylenová skupina

   50 je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku a arylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku. ²

   2. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, jejichž převedením získaná M-PO₃H₂ má ICso na izolovaném humánním jatemím enzymu FBPáze nižší než 10 μΜ.

   - 151 CZ 301401 B6
3. 3. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 2, kde IC₅₀ je nižší nebo rovno 1 μΜ.
4. 4. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothia5 zolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina,

   1.2.3- oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadÍazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina,

   1.3.4- oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina,

   1.3.5- triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, kdy ío všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent definovaný v nároku 1.
5. 5. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a

   15 A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴?, skupina -CONR⁴?, skupina -CO?R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hatogenalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina ~CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina

   20 -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴?, skupina-NHAc a nic;

   každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesub25 stituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je

   30 každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -<(O)R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR’, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR'. substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované

   35 nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

   E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 ato40 mů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, tj. skupina alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, skupina -C(O)OR³, skupina -CONR⁴2, skupina -CN, skupina -NR⁹2, skupina -OR³, skupina -SR³, perhalogen-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a nic, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, skupiny-CN, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;

   každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; a případné substituenty jsou definovány stejně jako v nároku 1.

   - 152CZ 301401 B6
6. 6. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku l, kde R⁵ je:

   í
7. 7. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ je:
8. 8. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

   - 153 kde

   A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina-NR⁴2, skupina -CONR^J2, skupina COtR’. atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina s obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina

   -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴2, skupina-NHAc;

   io

   B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se i? 3 až 20 atomy uhlíku, alkoxy alkylová skupina, tj. skupina alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, skupina -C(O)R^1!, skupina

   -C(O)SR³, skupina -SO₂R¹¹, skupina -S(O)R³, skupina -CN, skupina -NR⁹2, skupina -OR³, skupina -SR³, perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku a atom halogenu, přičemž všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, skupiny -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu nu jsou popřípadě substituované;

   E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 ato25 mů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, tj. skupina alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, skupina -C(O)OR’, skupina -<ONR⁴2, skupina -CN, skupina -NR⁹2, skupina -OR³, skupina -SR³, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, skupiny -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;

   každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; a případné substituenty jsou definovány stejně jako v nároku 1.
9. 9. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl- skupina —alkyIkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxykarbonyl-.

   40 10. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde jmenovanou sloučeninou je sloučenina vzorce ΙΪ, III nebo IV:

   - 154CZ 301401 B6

   Í!—° ^Rl*

   R“-1 \-P—N-(CR^,2r”)„-C(O)-R¹⁴ ''O' nr”r¹⁹ (Π) ⁰ v f

   R⁵-C-NH-CH2-P-N-(CR'^jR¹³)„-C(O)-R¹⁴ nr¹⁵r“ (ra) o OR”

   R’-á-O-CH₂-P-N-(CR’^íR”)_n-C(O>-R¹⁴

   NR”R” (JV)

   11. Sloučeniny podle nároku 8, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkoxyalkyl- skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxykarbonyl5

   12. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a n je 1; io

   R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina saž 10 atomy uhlíku a nižší arylová skupina s až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované skupinou -OR¹⁹, skupinou -NR¹⁹2, skupinou -SR¹⁹, skupinou -C(O)NR²R³, atomem halogenu, skupinou -CO₂R²; 3ts indolylovou skupinou, 4-imidazoly lovou skupinou nebo guanidiny lovou skupinou, nebo R¹² a R¹³jsou vázány prostřednictvím 2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny;

   R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina-SR¹⁷ a skupina -NR²OR¹⁹,

   20 R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebojsou R¹⁵ a R¹⁶ dohromady vázány pomocí 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry;

   R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylo25 vá skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R², skupina -OR², skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; a

   30 R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku a benzylová skupina.

   -155CZ 301401 B6

   13. Bisamidátfcsfonátová sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem

   í) v nároku 1 a R^líť je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku.

   5 14. Bisamidátfcsfonátová sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem

   i) v nároku 1 a R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina.

   15. Bisamidátfcsfonátová sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a R¹⁸ je atom vodíku.

   io

   16. Bisamidátfcsfonátová sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, nižší arylová skupina saž 10 atomy i? uhlíku, popřípadě substituované skupinou -OR¹⁹, skupinou -NR*\ skupinou -SR¹⁹, skupinou -C(O)NR²R³, atomem halogenu, skupinou -CO₂R², 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou nebo guanidinylovou skupinou, nebojsou R¹² a R¹³ vázány dohromady prostřednictvím

   2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny.

   20 17. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 16, kde každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CH₂O~C(CH₃)₃, fenylová skupina a benzylová skupina, nebo jsou R¹² a R¹³ vázány dohromady prostřednictvím 2 nebo 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny.

   18. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 17, kde každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina, nebo jsou R¹² a R¹³ dohromady vázány prostřednictvím 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopentylové skupiny.

   30 19. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 17, kde každá skupina R¹² a R¹³ jsou obě atom vodíku, obě methylová skupina, nebo R¹² je atom vodíku a R¹³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, i-propylová skupina a benzylová skupina.

   20. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 19, kde, pokud n je 1 a R¹² je atom vodíku,

   35 potom atom uhlíku vázaný k R¹² a R¹³ má stereochemii S.

   21. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku l, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a kde n je celé číslo 1 až 2.

   4» 22. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 21, kde n je 1.

   23. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina -SR¹⁷ a skupina -NR²OR¹⁹, a R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina

   45 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R², skupina -OR², skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.

   24. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 23, kde R¹⁴ je skupina -OR¹⁷,

   25. Bisamidátfcsfonátové sloučeniny podle nároku 24, kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina, t-butylo- J56CZ 301401 B6 vá skupina, isobutylová skupina, neopentylová skupina, cyklopentylová skupina a nesubstituovaná benzylová skupina.

   26. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem 5 i) v nároku 1 a R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo jsou R¹³ a R¹⁶ dohromady vázány prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.

   io 27. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 26, kde skupina -NR¹⁵R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinylová skupina a pyrrolÍdinylová skupina.

   28. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i)vnároku 1 aR^l6je skupina-(CR¹²R ³)_n-C(O)-R^t4, a každé n je 1.

   29. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 4, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1 a n je 1;

   R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku a nižší arvlová skupina s až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou -OR¹⁹, skupinou ~NR^l 2, skupinou -SR¹⁹, skupinou ™C(O)NR²R³, atomem halogenu, skupinou -CO2R²; 3-indoly lovou

   25 skupinou, 4-imidazolylovou skupinou a guanidinylovou skupinou; nebo jsou R¹² a R¹³ vázány prostřednictvím 2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny;

   R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR¹⁷, skupina -SR¹⁷ a skupina -NR²OR¹⁹,

   30 R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -(CR¹²R^l3)_nC(O)-R¹⁴; nebojsou R¹⁵ a R¹⁶ vázány dohromady prostřednictvím

   35 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;

   R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, índolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylo40 vá skupina, índolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina CO₂R², skupina -OR³, skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; a

   45 R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a benzylová skupina.

   30. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 29, kde R^lóje skupina-(CR^l2R^,3)_nC(O)-R¹⁴.

   50 31. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 30, kde n je 1.

   32. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 31, kde, pokud R¹² a R¹³ nejsou stejné, potom skupina R^1XN-CR¹²R^1?-C(O)-R¹⁴ je ester nebo thioester zbytku přírodní aminokyseliny; a R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

   -157CZ 301401 B6

   33. Bisamidátfosfcnátové sloučeniny podle nároku 8, kde

   A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH₂, skupina -CONH₂, atom halogenu, skupina -CH₃, skupina CF₃, skupina -Chh-halogen, skupina -CN, skupina -OCH₃, skupina -SCH₃

   5 a atom vodíku;

   B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -QOjR¹¹, skupina -C(O)SR’, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -SR³, skupina -OR³ a skupina -NR\ io

   D je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)R¹¹, skupina -C(O)SR³, skupina-NR⁹2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu a skupina -SR³;

   15 E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR³ a skupina -SR³.

   X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkoxykarbonyl- a sku20 pina -alkylaminokarbony I-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované;

   R² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R³ a atom vodíku;

   R³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová

   25 skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, kde jmenovaná arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 2 heteroatomy;

   každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová

   3o skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CH₂-O-C(CH₃)₃, fenylová skupina a benzylová skupina, nebo jsou R¹² a R¹³ dohromady vázány prostřednictvím 2 nebo 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny;

   n je 1;

   každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina -SR¹⁷ a skupina-NR²OR ,

   R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina,

   40 propylová skupina;

   R¹⁶ je skupina ^CR^R¹³),^^¹⁴;

   R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, feny45 lová skupina, indolylová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina a benzylová skupina může byt popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂r\ skupina -OR³, skupina -NHC(O)R'\ atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku;

   50 R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina; a

   R^w je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupina -COR³.

   - 158CZ 301401 B6

   34. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 33, kde

   O R r¹² o

   MIH ,,, .p-_N-Q-Q-Rl*

   NR¹⁵R¹⁸ Ř¹³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří o CH₃

   -NH-C-COOR

   CH₃ ch₃ 'NH-C*<-COOR¹⁷

   H kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina.

   io 35, Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 34, kde C* má stereochemii S.

   36. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 35, kde R^s je

   X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy karbony lová skupina a furan-2,5-diylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   37. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 36, kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5diylová skupina a B je skupina -S(CH₂)₂CH3.

   38. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 36, kde A je skupina-NH₂, X je furan-2,5diylová skupina a B je skupina -CH₂-CH(CH₃)₂.

   25 39. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 36, kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5diylová skupina a B je skupina -COOEt.

   40. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 36, kde A je skupina -NH₂, X je furan-2,5diylová skupina a B je skupina -SMe.

   - 159CZ 301401 B6

   IO

   41. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 36, kde A je skupina -NH₂, X je methylenoxy karbony lová skupina a B je skupina -CH(CH₃)2,

   42. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 37, kde

   O

   R¹⁸ R¹² O —_N-_c-_c-_R

   NR¹⁵R^W It¹³ je

   CH<

   P—J-NH-C-COOR¹⁷

   CH₃ kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina.

   43. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 37, kde

   O R^,e R^,S O

   R ňr¹⁵r¹⁶ ř¹³ je

   O

   CH₃

   1 Γ ¹ J —C*-—COOR¹⁷ □— -NH— 1

   H

   I5 kde C* má stereochemii Sa kde R^l7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina.

   44. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 38, kde O _R16 _R« θ

   -N 14

   NR^1SR¹⁶ R¹³

   20 je

   -160CZ 301401 B6

   45. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 38, kde O R¹® R^1z O kde C* má stereochemii S.

   46. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 45, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, sůl s kyselinou octovou, sůl s kyselinou trifluorio octovou, sůl s kyselinou methansulfonovou, sůl s kyselinou p-toluensulfonovou a sůl s kyselinou maleinovou.

   47. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 38, kde

   O R¹· R¹² O

   I II II „

   -p-N-C-C-R” nr’⁵r” R^W

   I5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří o ch₃

   P—^-NH-C*-COOR¹⁷

   H í í^Ha □--_NH-0.-COOR¹⁷ ch₃ kde R¹⁷ je ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochemii S.

   -161 CZ 301401 B6

   48. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 47, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, sůl s kyselinou octovou, sůl s kyselinou trifluoroctovou, sůl s kyselinou methansulfonovou, sůl s kyselinou p-toluensulfonovou a sůl s kyselinou maleinovou.

   49. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 38, kde

   O R¹⁹ R¹² O

   -y-_N-£-QNR^1SR¹⁹ R¹³ je

   O R^iz

   II Γ I

   -NH’-C'COQEt >13 io kde R¹² a R¹³ společně tvoří cyklopentylovou skupinu.

   50. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 49, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, sůl s kyselinou octovou, sůl s kyselinou trifluoroctovou, sůl s kyselinou methansulfonovou, sůl s kyselinou p-toluensulfonovou a sůl s kyselinou

   15 maleinovou.

   51. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 40, kde je kde C* má stereochemii S.

   52. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 51, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, sůl s kyselinou octovou, sůl s kyselinou trifluor25 octovou, sůl s kyselinou methansulfonovou, sůl s kyselinou p-toluensulfonovou a sůl s kyselinou maleinovou.

   - 162CZ 301401 B6

   53. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 33, kde R⁵ je

   X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furan-2,5-diylová skupina, a methylenoxykarbonylová 5 skupina, A je skupina -NH₂, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   54. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 53, kde X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH₂CH₂CH₃.

   in 55. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 33, kde R^s je

   A je skupina -NH₂, E a D jsou atom vodíku, B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina a n-propylová skupina, X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2_?5-diylová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   56. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 33, kde R⁵ je

   A je skupina -NH₂, D je atom vodíku, B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furan-2,5-diylová

   20 skupina a methylenoxykarbonylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   57. Použití bisamidátfosfonátové sloučeniny obecného vzorce I:

   OR”

   1, I

   R⁵-X-P-N-(CR^,aR¹³)_n-C(O)-R¹⁴ O)

   NR¹⁵R^u kde R? je vybraná ze skupiny, kterou tvoří

   - 163CZ 301401 Bó kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

   A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴?, skupiny
10. 10 -CO?R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20atomy uhlíku, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -<H₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH?, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny
11. 15 -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkyny20 lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo

    25 nesubstituované skupiny -C(O)R^1], substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R^h, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny ~OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu,

    30 skupina-NO₂ a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    35 substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴?, skupina -CN, substituované

    40 nebo nesubstituované skupiny-NR⁹?, skupina -NO?, substituované nebo nesubstituované skupiny OR'. substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku

    -164CZ 301401 B6 a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X

    5 není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO₃R* nebo -PO₃R'₂; n je celé číslo od 1 do 3;

    io R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku; každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ti) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    30 každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R^I7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku,

    35 nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny 4CR^l2R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší aryl40 alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R^t3 spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 ato50 my uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom

    55 síry;

    - 165CZ 301401 Bó

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až lOatomy uhlíku, arylové skupiny s až lOatomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž lOatomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické s skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    io přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1; a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení diabetů.

    15 58. Použití bisamidátfosfonátové sloučeniny obecného vzorce I:

    OR¹¹ 1! I

    R³-X-P-N-(CR^,3R’³)n-C(O)-R^H (I)

    NR¹⁵R^le kde R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří □

    kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom dusíku, io atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20atomy

    30 uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substitu35 ováné nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substi40 tuované nebo nesubstituované alkoxyal kýlové skupiny, tj. skupiny alky len-O-alky len, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny ^(OjR¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³,

    -166CZ 301401 B6 substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu,

    5 skupina -NO₂ a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, io substituované nebo nesubstituované arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alícyklícké skupiny se 3 az 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkyIen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

    -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované

    15 nebo nesubstituované skupiny-NR%, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny saž
12. 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váze R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síty a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu,

    25 a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyI- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR , -SO₃R* nebo -PO₃R'₂;

    30 n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny

    35 s až 20 atomy uhlíku, alícyklícké skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až
13. 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové

    45 skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku

    50 cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R^l7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²O¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    - 167CZ 301401 B6

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R^lh spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R^lft je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^l3R^l3)_n-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, i o atom dusíku a atom síry; každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší

    15 arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
14. 25 R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až

    10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R ² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;
15. 30 každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    ajejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro inhibici fruktóza~l,6-bisfosfatázy.

    59. Použití bisamidátfosfonátové sloučeniny obecného vzorce I OR¹¹

    R<xJJ^CR^I2R^u)_n-C(O)-R^K (I)

    NlW kde R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    D

    - 168CZ 301401 B6 kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a

    5 každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR\ skupiny -CONR⁴2, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -$O2R³, alkylové skupiny s až 20 atomy io uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -<H2OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina

    -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny

    20 s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³,

    25 substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo
16. 35 nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny
17. 40 -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až

    20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;
18. 45 X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom
19. 50 dusíku, pokud není vázán přímo na karbony lovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO3R‘ nebo -PO3R^l2;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    - 169CZ 301401 B6

    R¹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R^J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    5 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    io každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny

    15 s až 10 atomy uhlíku; nebo

    1 i) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až

    2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R¹⁷)?, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R^iS je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy

    25 uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^l2Rⁱ³)_n-C(O)-R^í4, atom vodíku, nižší

    30 alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    35 každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    40 i i) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě

    45 zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10 atomy

    50 uhlíku, nebo je dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické
20. 55 skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    - 170CZ 301401 B6 přičemž substituované skupinyjsou substituovány takjakje definováno v nároku 1;

    a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro snižování hladiny glukózy v krvi.
21. 60. Použití bísamidátfosfonátové sloučeniny obecného vzorce I

    OR

    R³-X-P-N^CR^UR^I3)„C(O)-R^H (I) nr¹⁵r kde R³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří io kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku,

    15 přičemž ne více než dvě skupiny G^f jsou atom dusíku;

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    20 perhalogen alky lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenal kýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina ~CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    25 každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy

    30 uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R¹¹, substituované nebo nesubstituované

    35 skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    40 E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až

    - 171 CZ 301401 B6

    6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina

    5 nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³. substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR%, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    io

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku

    15 a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R³ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbony lovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná

    20 skupinou -COOR², -SO₃R' nebo -PO,R'₂; n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a ary laiky lové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku;

    30 R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku; každá skupina R¹² a R¹³ je:

    35 i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    40 ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny

    45 -N(R^I7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší aiylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahmuj50 ících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R^1Ř je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR¹R^l ’)_n-C (O>-R¹⁴. atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R^,s spojena prostřednictvím 2 až

    - 172CZ 301401 B6

    6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    1 i) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až io 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom

    15 síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické

    20 skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení chorobného ukládání glykogenu.
22. 61. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a

    G je skupina-S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -NHAc, skupina -CN, atom halogenu, skupina -OR³, skupina -C(O)NR⁴2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující

    2 až 6 atomů uhlíku; a

    L², E² a J² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2; skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, skupina -S-C=N; skupina -CN, atom halogenu, skupina -OR³, hydroxylová skupina, nižší alkoxymethylová skupina saž 10atomy uhlíku valkoxylové Části, skupina -alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbony45 lová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CO(OH), skupina -SR³, skupina -SH, nižší per halogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nižší alicyklická skupina s až 10 atomy uhííku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dohromady L² a E² tvoří anelovanou cyklickou skupinu.

    50
23. 62. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 61, kde

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; a • 173’

    L², E² a J² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2;

    skupina -S-C=N; skupina -CN, skupina -C(O)OH, atom halogenu, nižší alkoxyskupina s až

    10 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupina s I až 6 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, nižší skupina a Iky [(hydroxy) s 1 až 10 atomy uhlíku, nižší alkoxymethy lenová skupina s až 10 atomy uhlíku

    5 v alkoxylové části, nižší arylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší heteroarylová skupina s až 10 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo dohromady L² a E² tvoří anelovanou cyklickou skupinu; a

    R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až ío 4 atomy uhlíku nebo jsou R⁴ a R⁴ vázány dohromady prostřednictvím 4 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny,
24. 63. Bisamidátfbsfonátové sloučeniny podle nároku 62, kde A² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina NH₂, atom vodíku, atom chloru, atom bromu a skupina -CH-,.
25. 64. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 63, kde L² a E² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2; skupina -S-C=N, skupina -CN. skupina -C(O)OH, nižší alkoxyskupina saž 10atomy uhlíku, nižší alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nižší skupina alkyl(hydroxy) s 1 až

    20 6 atomy uhlíku, nižší arylová skupina s až 10 atomy uhlíku a atom halogenu, nebo dohromady L² a E² tvoří anelovanou cyklickou skupinu obsahující další 4 atomy uhlíku.
26. 65. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 62, kde J² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
27. 66. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R³ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku l a X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -CF₂- skupina -CH₂- skupina —C(O)—O—, skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CFE-NH- a skupina -CH₂N(C(O)CH₃>.
28. 67. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 66, kde X² je skupina -CH₂-O-.
29. 68. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R³ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a

    A² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NH₂, skupina -CH₃, atom chloru a atom bromu;

    L² je atom vodíku, skupina -CN, alicyklická skupina s až 10 atomy uhlíku, arylová skupina s až

    40 20atomy uhlíku, skupina -SCN, nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina s až 10 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, skupina -alkenylen-OH s až 20 atomy uhlíku, nebo dohromady s E² tvoří cyklickou skupinu zahrnující ary lovou skupinu s až 20 atomy uhlíku, cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku, heteroary lovou skupinu s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, heterocyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku

    45 a 1 až 4 heteroatomy;

    E² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -CN, nižší alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -SCN, skupina -OR³, nižší alkyloxykarbonylová skupina saž 10 atomy uhlíku, nižší alkyloxyskupina

    50 s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady s L² tvoří cyklickou skupinu zahrnující ary lovou skupinu s až 20 atomy uhlíku, cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku, hetero-ary lovou skupinu s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, heterocyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    - 174CZ 301401 B6

    J² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

    G je skupina -S-;

    X² je skupina-CH₂^O-; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

    ío
30. 69. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylová skupina saž 10atomy uhlíku, nižší arylová skupina saž 10atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou -OR¹⁹, -NR¹⁹2, -SR¹⁹, -Í(O)NR²R³, atomem haloge15 nu, -CO?R², 3-indoly lovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou nebo guanídínylovou skupinou, nebo jsou R¹² a R¹³ vázány dohromady prostřednictvím 2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny.
31. 70. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 69, kde každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle

    20 vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CHMX-QCH^, fenylová skupina a benzylová skupina nebo jsou R¹² a R¹³ vázány pomocí 2 nebo 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny.
32. 71. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 70, kde každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle

    25 vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina, nebo jsou R¹² a R¹³ dohromady vázány pomocí 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopentylové skupiny.
33. 72. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 70, kde R¹² a R¹³ jsou obě atom vodíku, obě methylová skupina nebo R¹² je atom vodíku a R¹³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová

    30 skupina, ί-pro-pylová skupina a benzylová skupina.
34. 73. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 72, kde, pokud n je 1 a R^lzje atom vodíku, potom atom uhlíku vázaný k R¹² a R¹³ má stereochemii S.

    35
35. 74. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku I, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a n je celé číslo l až 2.
36. 75. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 74, kde n je 1.

    40
37. 76. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R³ má význam definovaný pod bodem i i) v nároku 1 a každá skupina R¹⁴ ie nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina -SR¹⁷ a skupina -NR²OR , a R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina

    45 a benzylová skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R², skupina -OR², skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
38. 77. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 76, kde R¹⁴ je skupina MJR¹⁷.
39. 78. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 77, kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina, isobutylová skupina, neopentylová skupina, cyklopentylová skupina a nesubstituovaná benzylová skupina.

    -175CZ 301401 B6
40. 79. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R má význam definovaný pod bodem ii) v nároku l a R¹³ a R¹⁶ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebojsou R¹³ a R¹⁶ dohromady vázány prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě včetně 1 heteroatomu vybraného z atomu kyslíku, atomu s dusíku a atomu síry.
41. 80. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 79, kde skupina -NR^I5R¹⁶-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

    io
42. 81. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a R^l6je skupina {CK R¹'),, C(O)--R^{i l}, a každé n je I.
43. 82. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1 a n je 1;

    R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina saž 10 atomy uhlíku a nižší

    20 arylová skupina saž 10atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou -OR¹⁹, skupinou -NR^I92, skupinou -SRⁱ⁹, skupinou -C(O)NR R³, atomem halogenu, skupinou -CO₂R², 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou a guanidinylovou skupinou; nebo jsou R¹² a R¹³ vázány prostřednictvím 2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny;

    25 R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina -SR¹⁷ a skupina -NR²OR¹⁹;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    30 R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina 4CR ²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴; nebojsou R¹³ a R¹⁶ vázány dohromady prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;

    35 R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, feny lová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R², skupina -OR³, skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až

    40 10 atomy uhlíku; a

    I ft

    R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a benzylová skupina.

    45
44. 83. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 82, kde R^,6je skupina-<CR^l2R^l3)_nC(O)-R¹⁴.
45. 84. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 83, kde n je 1.
46. 85. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 84, kde, pokud R¹² a R¹³ nejsou stejné,

    50 potom R^I8N-CR^,2R¹³-C(O)-R¹⁴ je ester nebo thioester přírodní aminokyseliny; a R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-OR¹⁷ a skupina -SR¹⁷.
47. 86. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 68, kde A² je skupina NH₂, L² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina,

    55 skupina -SCN a atom chloru, E² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCN, alkylová

    - 176CZ 301401 B6 skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom bromu a J² je atom vodíku.
48. 87, Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 86, kde O R¹® R¹^ O _NR15_R16 _rI3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    -NHCH₃

    C-COOR¹⁷

    I ch₃ ch₃

    P--NH-C*-COOR¹⁷ ío kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina a neopentylová skupina,
49. 88. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 87, kde C* má stereochemií S.

    15
50. 89. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ií) v nároku 1 a

    A² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NH₂, skupina -CH₃, atom chloru a atom bromu;

    L² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -CN, skupina -SCN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina s až 10 atomy uhlíku nebo dohromady s E² tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1

    25 až 4 heteroatomy, heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    E² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -SCN, atom halogenu, skupina -CN. alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dohromady s L² tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy

    30 uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    J² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom chloru a skupina -CH₃;

    n je 1;

    - 177 CL JUI4U1 Bó každá skupina R¹² a R¹³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina-CHi-O-CfCHO^ fenylová skupina, a benzylová skupina, nebojsou R¹² a R¹³ vázány prostřednictvím 2 nebo 4 atomů uhlíku za vzniku cyklopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny;

    R^IJ je vybraná ze skupiny kterou tvoří skupina -OR¹⁷, skupina-SR?⁷ a skupina NR²OR^:R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina;

    II)

    R^lb je skupina-{CR^!2R^l3)_n-C(O)-R¹⁴;

    R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná ťenylo15 vá skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě substituované 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R, skupina -OR³, skupina -NHC(O)R\ atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku;a R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina; a

    R¹⁹ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a skupina-COR³.

    25
51. 90. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 89, kde nr¹⁵r¹⁶ r¹³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    O ch₃ —c-COOR¹⁷ ch₃ 2 U —p—- -NH— 0 i ch₃ 1 D— NH-C*-COOR¹⁷ H

    kde R¹⁷ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, neopentylová skupina a n-propylová skupina.
52. 91. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 90, kde C* má stereochemii S.
53. 92. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 90, kde A² je skupina NH₂, 1? je atom vodíku, E² je methylová skupina a J² je atom vodíku.

    - 178OZj JUHU1 DD
54. 93, Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 90, kde A² je skupina -NH₂, L² je atom vodíku, E² je methoxy skupina, a J² je atom vodíku.

    5
55. 94. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 90, kde A² je skupina -NH₂, L² je methylová skupina, E² je ethoxyskupina a J“ je atom vodíku.
56. 95. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 90, kde A² je skupina -NH?, L² je methylová skupina, E² je skupina -(O)-CHt-OH-(CH3)2 a J² je atom vodíku.

    o
57. 96. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 92, kde

    O R^1Í R¹² O !r¹⁵r¹⁶ r¹³

    R¹⁴ je j CH₃ ³--NH-C-COOEt

    CHg

    2.

    ajejich farmaceuticky přijatelné solí.
58. 97. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 92, kde

    O R¹⁸ R¹² O

    P-N-C-C-R _NR15_rW |i3

    1* je

    NH-C*‘-COOEt

    H kde ď má stereochemii S ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
59. 98. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 93, kde

    R¹⁸ R¹² —N— -c—C

    ŇR^1SR^W ř¹³

    - 179CZ JU 14(11 Bt>

    je vybrána ze skupiny, kterou tvoří

    O ’P ch₃

    NH-C*COOR¹⁷

    NH-C-COOR¹⁷

    CH₃ kde R¹⁷ je ethylová skupina, n-propylová skupina, ί-propylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochemii S a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
60. 99. Použití bisamidátfosťonátových sloučenin vzorce X:

    io kde:

    G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny

    15 -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂,

    20 atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR 2, atom halogenu, skupiny -COR¹', skupiny -SO2R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny, což jsou skupiny alky len-O-alky len s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO2R³, skupiny -SO2NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R^J, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde Rje alkylo25 vá nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku,

    30 nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²2- skupina -CF₂- skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -<(S)-O-, skupina -CH₂- 180CZ, JUHU1 DO

    C(O)-O- a skupiny -CR²2-NR²⁰, a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO3H, nebo skupinou

    -PO₃R²2;

    5 n je celé číslo 1 až 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny to s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové

    20 skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R*³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku

    25 cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R¹⁷)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    30 R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    35 R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^l2R¹³)_n^C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    50 iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž

    55 10 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 10 atomy

    - 181 CZ JU14U1 B6 uhlíku, neboje dohromady s R'² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR²;

    přičemž substituované skupinyjsou substituovány takjakje definováno v nároku 1;

    a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro inhibicí fřuktóza-l,6-bisfosfatázy
61. 100. Použití bísamídátfosfonátových sloučenin vzorce X:

    kde:

    20 G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkeny25 lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR ₂, atom halogenu, skupiny -COR”, skupiny -SO₂R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž

    30 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, aIkyloxyalkýlové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O-alkylen saž 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO₂R³, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku,

    35 skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    40 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²2-, skupina -CF₂-, skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S- skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH₂C(Oý O- a skupiny -CR²2-NR²⁰, a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO-,Η, nebo skupinou

    -PO₃R²2;

    - 182υζ, JU14U1 »ο η je celé číslo 1 až 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina-R³ a atom vodíku;

    5 R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy io uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované is nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až

    20 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R^I7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny ~NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR¹²R^l3)_n-^jC(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří

    35 atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší

    40 arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    50 R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž

    10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, neboje dohromady s R ² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    -183CZ 3U14U1 Bb každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    5 R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR²;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1; io ajejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení diabetů.
62. 101. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem iii) v nároku 1 a

    15 A³, E³ a L³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁸2, skupina -NO₂, hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina -OR⁷, alkylaminokarbonylová skupina saž 20 atomy uhlíku, skupina -SR⁷, nižší perhalogenalkylová skupina saž 10 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu; a kde J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nižší alky20 lová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší hydroxyalkýlová skupina s až 10 atomy uhlíku, skupina -NR⁸2, nižší R⁸2N-alkylová skupina saž 10atomy uhlíku, nižší halogenalkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší alkenylová skupina saž 10atomy uhlíku, nižší alkynylová skupina saž 10atomy uhlíku, nižší arylová skupina s až 10 atomy uhlíku, heterocyklická skupina $ až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a alicyk25 lická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku; a kde Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; kde X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl- s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, skupina -alkylkarbonylamino-, tj. alkylen-O-QOj-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až

    30 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až

    21 atomy uhlíku, skupina -alkylaminokarbonyl- tj. -alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, a skupina -alkoxykarbonyl- tj. alkyl-O-C(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku.
63. 102. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 101, kde n je 1;

    40 R¹³ a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, nižší perhalogenalkylová skupina s až 10 atomy uhlíku a nižší aiylová skupina s až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované skupinou -OR¹⁹, skupinou -NR^I92, skupinou -SR , skupinou -C(O)NR²R³, atomem halogenu, skupinou -CO₂R², 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou nebo guanidinylovou skupinou, nebo R¹²

    45 a R¹³ jsou vázány prostřednictvím 2 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylové skupiny;

    R¹⁴ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-OR¹⁷, skupina-SR¹⁷ a skupina-NR²OR¹⁹;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů

    50 uhlíku;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -(CR²R¹³)_n^C(O)-R^u; nebojsou R¹⁵ a R¹⁶ dohromady vázány prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a ato55 mu síry;

    - 184CZ, JU14U1 BO

    R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující l až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina, indolylová skupina, sesimolová skupina a benzylová skupina může být popřípadě

    5 substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO₂R, skupina

    -OR³, skupina -NHC(O)R³, atom halogenu a nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; a

    R¹⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a benzylová skupina.

    io
64. 103. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 102, kde A³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NH₂, atom fluoru, a skupina -CH3;

    L³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom fluoru, skupina -OCH3, atom chloru 15 a skupina-CH3;

    E³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a atom chloru;

    J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxyalkylová skupina 20 obsahující t až 5 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R⁸2Nalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alicykl ická skupina obsahující

    1 až 5 atomů uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH₂OCH₂- skupina -methy lenoxy karbony 125 a skupina -furan-2,5-diyl-; a

    Y³ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
65. 104. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 103, kde A³ je skupina -NH₂, L³ je atom 30 fluoru, E³ je atom vodíku, J³ je ethylová skupina, Y³ je isobutylová skupina a X³ je skupina

    -furan-2,5-diyl
66. 105. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 103, kde A³ je skupina -NH₂, L? je atom fluoru, E³ je atom vodíku, J³ je Ν,Ν-dimethylaminopropylová skupina, Y³je isobutylová skupina

    35 a X³ je skupina -furan-2,5-díyl
67. 106. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 104, kde je vybraná že skupiny, kterou tvoří pch₃

    NH-C-COOEt ch₃

    - 185í Z JUI4U1 tíó h f· Γ ir p—rNH

    COOEt kde C má stereochemii S.
68. 107. Bisamidátfosfonátové sloučeniny podle nároku 105, kde

    O R^,a r’^j o

    P-N-C-C-R

    Ňr¹⁵r” r¹³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří

    L Γ

    -p—^NH-C—

    CH₃

    -COOEt *

    í '

    P—j-NH-C‘-COOEt

    H io kde C’ má stereochemii S.
69. 108. Použití bisamidátfosfonátových sloučenin obecného vzorce XI:

    kde:

    A\ F? a I? jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR^S2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -€(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R^j, guanidínová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO2R\ skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogen20 alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady

    -186A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR\, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR\, atom halogenu, skupiny -C(O)R^tl, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy io uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny

    15 s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyI(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl-, substituované nebo

    20 nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1dihalogenalkyl- substituované nebo nesubstituované skupiny-alkoxyalkyl- tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy- tj. alkylen^O, s až 20 atomy uhlíku, substituova25 né nebo nesubstituované skupiny -alkylthioalkyl-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny-alkylaminokarbonyl- tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina s až jo 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylkarbonylamino-, tj. alkylenO-QOj-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina saž 20atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituova35 né skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny —alkylaryl—, tj. alkylenaryl, kde alkylenová t arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonyI-, tj. alkyl-OC(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxy40 karbonylamino-, tj. alkylen-O-C(O)-NR^l, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonylamino-, tj. alkylen-NR^l-C(O>-NR¹, kde alkylenová

    45 skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, stou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou-SOjH, nebo skupinou-PO₂R²2;

    50 Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy

    55 uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryíoxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny saž

    - 18720 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyaikylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny

    5 -CfOj-R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny CONHR’, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²2 a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³; n je celé číslo od 1 do 3;

    io R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R’ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku; každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    30 každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R^I7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny-NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlí35 ku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^R^jn^Oj-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší aryl40 alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kysl íku, atom dusíku a atom síry;

    každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    i i) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 ato50 my uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom

    55 síry;

    - 188 UZ. JU14UI UO

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž

    10atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické

    5 skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    přičemž substituované skupinyjsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    ajejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení diabetů.

    15
70. 109. Použití bisamidátfosfonátových sloučenin podle nároku 1, kde R^s má význam definovaný pod bodem iii) v nároku 1, pro přípravu léčiva pro snižování hladiny glukózy v krvi.
71. 110. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem i) v nároku 1, pro přípravu léčiva pro inhibici glukoneogeneze.
72. 111. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1, pro přípravu léčiva pro inhibici glukoneogeneze.
73. 112. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde R⁵ má význam definovaný pod bodem ii) v nároku 1, 25 pro přípravu léčiva pro snižování hladiny glukózy v krvi.
74. 113. Použití sloučeniny vzorce IA O R¹⁸

    Μ—P—N—(CR¹²R¹³)„—C(O)—R¹⁴

    NR¹⁵R¹⁸ (IA) , kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na M-PO₃H₂, což je inhibitor 30 fruktóza-1,6-bisfosfatázy, a M je

    i) R-X-; kde R^s je:

    J kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síty nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a

    - 189V.Λ JUWUl tiů každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    Λ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR\ skupiny -CONR⁴?, skupiny

    5 -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, skupina -CH?OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH?CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny io -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované is alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované io nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^l!, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO2R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR\ substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom

    25 halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    30 substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴?, skupina -CN, substituované

    35 nebo nesubstituované skupiny-NRA, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, s tou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu,

    45 a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklů; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO3R¹ nebo -PO3R^l2;

    - 190LL JU14U1 υο ii) kde:

    5 G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenyto lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO?, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR 2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž

    15 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O-alkylen s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO₂R³, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy

    20 uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny saž 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny saž 10 atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    25 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²2-, skupina -CF?-, skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S- skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH₂C(O)-O- a skupiny -CR²2-NR²⁰- a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²2; nebo iii) kde:

    35 A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR³2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny

    -191 I /, JUI4U1 BO

    -SOiR¹, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO2R³, skupiny -SO2NR⁴2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové

    5 skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L? a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    io

    J' je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR\, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR', skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -C(O)R, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny saž 20 atomy i? uhlíku, alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny

    2o s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl-, substituované nebo

    25 nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1dihaiogenalkyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl-, tj, alkylen-Oalkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy-, tj. alkylen-O, saž 20 atomy uhlíku,

    30 substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthioalkyl-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio™, tj. alkylen-S, saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylamínokarbonyl- tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová

    35 skupina saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylkarbonylamino-, tj. alkylen-O-C/Of-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované

    40 nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny —alkylaryl—, tj. alkylenaryl, kde alkylenová í arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -aíkoxykarbonyI-, tj. alkyl-OC(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

    4? -aíkoxykarbony lam i no-, tj. alkylen-O-C(O)-NR', kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonylamino-, tj. alkylen-NR^l-C(O)-NR¹, kde alkyleno50 vá skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR³, skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²2;

    - 192Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až

    5 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryloxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituoio vane nebo nesubstituované skupiny -S(O)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny C(O)-R^h, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³. substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²? a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    2u 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    25 každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny jo s až 10 atomy uhlíku; nebo

    1 i) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až

    2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R¹⁷)₂, skupiny-NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlí40 ku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR¹²R^,3)_n-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší

    45 alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    50 každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    -193ΙΔ JU14UÍ HO ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    5 iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom Ury;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až io lOatomy uhlíku, arylové skupiny saž lOatomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž lOatomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové

    15 skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR²;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro prevenci diabetů u živočichů, kteří jsou ohroženi vyvinutím diabetů.
75. 114. Použití inhibitoru FBPázy vzorce ÍA

    O R¹⁸

    Μ—P—-N—(CR¹²R¹³)_n—C(O)—R¹⁴

    NR^1SR¹⁶ (IA) , kde se sloučeninou vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na M-PO3H2, což je inhibitor fruktóza-1,6-bisfosfatázy, a M je R⁵-X-; kde R⁵ je:

    i)

    35 kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, při40 čemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    - 194jumui ου

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -C0NR⁴2, skupiny

    -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    5 perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    io každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy

    15 uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(0)Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny

    20 -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    25 E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované

    30 alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až

    35 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednic40 tvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, stou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X

    45 není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO₃R’ nebo -PO₃R'₂;

    - 195v.z. JU11UI DO s G” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR³, skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenyio love skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO₂R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž

    15 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxy alkylové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O-alkylen s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO₂R³, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogen alkoxy love skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku,

    20 skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s az 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alícyklícké skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    25 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CRJ~, skupina -CF₂-, skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S- skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH₂C(O)-O- a skupiny -CR²2-NR²⁰-, a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -POiR²2; nebo iii) kde:

    35 A³, E³ a L? jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR\ skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO2R³, skupiny -SO₂NR⁴2,

    - 196'-Li ^υπυι υυ skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady

    5 A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady 1/ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující ary lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    io J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR^S2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -C(O)R, skupina -CN. sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku,

    15 amínoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s az 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, ary lové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující ary lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupi25 ny -karbonylalkyl- saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1dihalogenalkyl-, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl-, tj. aíkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy- tj. alkylen-O, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alky lth ioalkyl- tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová

    30 skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, saž 20atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny-alkylaminokarbonyl- tj. alkylen-NR-C(O), kde alky lenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny-alkylkarbonylamino-, tj. alkylen35 O-QOj-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R^l je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

    40 -alkylaryl-, tj. alkylenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -a Ikoxy karbony 1-, tj. alkyl-OC(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonylamino-, tj. alkylen-O-QOj-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku

    45 a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R' je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -a I kylam i nokar bony lamino-, tj. alkylen-NR¹-C(O)-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku,

    50 arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO3H, nebo skupinou -PO3R³2;

    Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylo55 vé skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substi-197V A JU14U1 DO tuované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až

    20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryloxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny saž

    5 20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CfOj-R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubio stituované skupiny -NR²2 a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku;

    20 R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku; každá skupina R¹² a R¹³ je:

    25 i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    30 ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷. skupiny

    35 -N(R¹⁷)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahmují40 cích 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^l2R^I3)_n-C(O}-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostředníct45 vím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; každá skupina R¹⁷ je:

    50 i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku a substituované nižší aryl55 alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    - 198JU11U1 DU iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    io každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    15 R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR, přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    20 a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení porušené glukózové tolerance.
76. 115. Použití inhibitoru FBPázy vzorce IA

    O fjt

    Μ—P—N—(CR¹²R¹³)_n—C(O)~R¹⁴ nr¹⁵r¹⁶ (IA) ,

    25 kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na M-PO3H2, což je inhibitor fruktóza-l,6-bisfosfatázy, a M je

    i) R-X-;

    30 kde R⁵ je:

    D kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny ~CONR⁴2, skupiny 40 -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy

    - 199JUHUl DO uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, skupina -CH?OH, skupiny -CH?NR⁴?, skupina

    -<H?CN, skupina -CN, skupina -C(S)NIk skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny

    5 -NHC(S)NR⁴?, skupiny NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované ío alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo

    15 nesubstituované skupiny -C(O)R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R*\ skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina

    20 -NO? a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    25 substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované

    30 nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2} skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, stou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu,

    K) a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO₃r‘ nebo -PO^R¹?;

    -200-

    5 G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -<OR'\ skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenyío lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a atkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž i5 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny, což jsou skupiny alky len-O-alky len s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO2R³, skupiny

    -SÓ₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkyíové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy

    20 uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny saž 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny saž 10atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    25 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²?-, skupina -CF₂- skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S- skupina --C(S)-O-, skupina -CH₂C(0)-O- a skupiny -CR²r-NR²⁰-, a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²2; nebo iii) kde;

    35 A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO2R⁵, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogen-201 LZ, JUHUl DO alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady

    A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohro5 mady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR^s2, skupina -NO?, atom vodíku, skupiny io -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny -C(O)R¹¹, skupina -ON, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, hydroxyal kýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, aminoalky lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynyi5 lové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku:

    20 X¹ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl-, substituované nebo nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1-di25 halogenalkyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl- tj. alkylen-Oalkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy-, tj. alkylen-O, saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyithioalkyl-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin s až 20 atomy uhlíku, substituo30 váné nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonyl-, tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylkarbonylamino-, tj, alkylen-O-C(O)-NR^l, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 ato35 my uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaryl-, tj. alkylenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až

    40 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonyl-, tj. alkyl-OC(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonylamino-, tj. alkylen-O-C(O)-NR^l, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku,

    45 alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonylamino-, tj. alkylen-NR^l-C(O}-NR'. kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo

    50 arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO3H. nebo skupinou -PO₃R²?;

    Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substi55 tuované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové

    -202 skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až

    20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované ary loxyalky lové skupiny, tj. alkylové skupiny s až

    20 atomy uhlíku substituované ary loxy skupí nou, substituované nebo nesubstituované alkoxy> alkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo nesubstituované skupiny - S(O)₂R\ substituované nebo nesubstituované skupiny -0(0)^¹substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²2 a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    15 R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy 20 uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    každá skupina R^{ii) 12} a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované 25 nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až

    30 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R¹⁷)₂, skupiny-NHR¹⁷, skupiny-NR²OR¹⁹ a skupiny-SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^I2R¹³)„-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří

    45 atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší 50 arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny saž

    10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    - 203 CL JUI4U1 BO iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    5 R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny saž

    10 atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    H) každá skupina R^IJ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, atom vodíi 5 ku a skupina -COR²;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1;

    a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení inzulínové rezistence.
77. 116. Použití podle nároku 113, kde jmenovaný živočich ohrožený vyvinutím diabetů trpí onemocněním nebo stavem vybraným ze skupiny, kterou tvoří porušená glukózová tolerance, inzulínová rezistence, hyperglykémie, obezita, zrychlená glukoneogeneze a zvýšená produkce hepatícké glukózy.
78. 117. Použití inhibitoru FBPázy vzorce IA ,18

    O R

    Μ—P—N—(CR^l2R¹³)_n—C(0)—R¹⁴ NR^,SR¹⁶ (IA) , kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in v itro na M-PO3H2, což je inhibitor fruktóza-l,6-bisfosfatázy, a M je i) R⁵-X-;

    35 kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, při40 čemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    -204CZ, JUUlfl DO

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

    -CO₂R³, atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO₂R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

    5 perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2, skupiny-NHAc a nic;

    io každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až lOatomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20atomy

    15 uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyal kýlové skupiny, tj. skupiny alky len-O-alky len, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R^H, substituované nebo nesubstituované

    20 skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -DR; substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    25 E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované

    30 alkoxyal kýlové skupiny, tj. skupiny alky len-O-alky len, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina-NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny saž

    35 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednic40 tvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, stou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbony lovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X

    45 není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR , -SO₃R’ nebo -PO₃R'₂;

    -205 CZ JU14U1 tíť) ? G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -<(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina -CN, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, io alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴?, skupiny -NHAc, skupiny -NO?, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹. skupiny -SO₂R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž

    15 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny, cožjsou skupiny alkylen-O-alkylen saž 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO₂R³, skupiny -SO?NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy uhlíku,

    20 skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    25 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²?-, skupina -CF?-, skupiny -CR²?-O-, skupiny -<R²2-S- skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH_ZC(O)-O- a skupiny -CR²2-NR²⁰- a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO-?H, nebo skupinou -PO₃R²?; nebo iii) kde:

    35 A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny

    -206CZ. JU14U1 DO

    -SO?R³, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO?R³, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové

    5 skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E³ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    io

    J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO?, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴?, atom halogenu, skupiny -CfOjR¹', skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy

    15 uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny

    20 s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny —alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl- substituované nebo

    25 nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1dihalogenalkyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl- tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy-, tj, alkylen-O, saž 20 atomy uhlíku, substituo3o váné nebo nesubstituované skupiny -alkyIthioalky 1-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonyl-, tj. alkylen~NR-<(O), kde alky lenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina s až

    35 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alky Ikarbony lamino-, tj. alkylenO-CfO^-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina saž 20 atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituova40 né skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaryl-, tj. alkytenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbonyl- tj. alkyl-O-C(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny-alkoxy45 karbonylamino-, tj. alkylen-O-C(O)-NR^l, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonylamino-, tj. alkylen-NR'-C(O)-NR\ kde alkylenová

    50 skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, stou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²?;

    -207 CA JUHUl HO

    Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20

    5 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryloxyalkylové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituované nebo io nesubstituované skupiny -S(Q)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)-R^!I, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²? a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina _R³ a atom vodíku;

    R^J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    20 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    25 každá skupina R¹² a R¹³ je:

    í) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny

    30 s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R¹⁷)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlí40 ku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo je dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny 4CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, atom vodíku, nižší

    45 alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    50 každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    -208 CZ. JU14U1 DO ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny saž

    10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    5 iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až io 10atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R ² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové

    15 skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina-COR²;

    přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku l;

    a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří hyperlipidemie, ateroskleróza, ischemická příhoda

    25 a hypercholesterolemie.
79. 118.Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství inhibitoru FBPázy vzorce IA

    O R

    Μ—P—N—(CR¹²R^1í)_n—C(O)—R¹⁴ NR^wR^le (IA), io kde se sloučenina vzorce IA převádí in vivo nebo in vitro na M-PO₃H₂, což je inhibitor fruktóza-l,6-bisfosfatázy, a M je

    i) R-X-; 35 kde R⁵ je:

    O kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu, a pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu, a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku; a

    -209CZ 3U14U1 B6 každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku, přičemž ne více než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;

    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

    5 CO_?R\ atom halogenu, skupiny -S(O)R³, skupiny -SO2R³, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyiové skupiny s až 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH2OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny i o -NHC(S)NR⁴2, skupiny -NHAc a nic;

    každá skupina B a D je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované

    15 alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované

    20 nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R³, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, substituované nebo nesubstituované perhalogenalkyiové skupiny s až 20 atomy uhlíku, atom

    25 halogenu, skupina -NO₂ a nic;

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, μ substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

    -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované

    35 nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, skupina -NO₂, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkyiové skupiny saž 20 atomy uhlíku, atom halogenu a nic;

    J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nic;

    X je popřípadě substituovaná přemosťující skupina, která váže R⁵ k atomu fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, kde 0 až 1 atom je heteroatom vybraný z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, stou výjimkou, že, pokud X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi skupinou R⁵ a atomem fosforu,

    45 a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku, a kde v přemosťující skupině není žádný atom dusíku, pokud není vázán přímo na karbonylovou skupinu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není skupina -alkyl- nebo -alkenyl- se 2 atomy uhlíku; s tou výhradou, že X není substituovaná skupinou -COOR², -SO3R^l nebo -PO3R‘₂;

    -210CL 0U14U1 DO ii) kde:

    5 G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;

    A² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupina-CN, perhalogenaikoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenyio lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;

    L², E² a J² jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁴2, skupiny -NHAc, skupiny -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR², skupiny -SR², skupiny -C(O)NR 2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny -SO2R³, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylové skupiny saž

    15 20 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s až 21 atomy uhlíku, alky loxyalky lové skupiny, což jsou skupiny alkylen-O-alkylen s až 20 atomy uhlíku, skupina -SCN, skupiny -NHSO₂R³, skupiny -SO₂NR⁴2, skupina -CN, skupiny -S(O)R³, perhalogenacylové skupiny C(O)R, kde R je alkylová nebo arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH) s 1 až 6 atomy

    20 uhlíku, skupiny alkyl(SH) s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny saž 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy a nižší alícyklícké skupiny saž 10atomy uhlíku, nebo dohromady L² a E² nebo E² a J² tvoří anelovanou cyklickou skupinu;

    25 X² je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -CR²2-, skupina -CFj-, skupiny -CR²2-O-, skupiny -CR²2-S-, skupina -C(0)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH₂C(O)—O— a skupiny -CR²2-NR a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku; s tou výhradou, že X² není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SO₃H, nebo skupinou -PO₃R²2; nebo iii) kde:

    35 A³, E³ a L³ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR⁸2, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -COR¹¹, skupiny

    -211 CZ 301401 B6

    -SO₂R³, guanidinová skupina, amidinová skupina, skupiny -NHSO₂R'\ skupiny -SO₂NR^J2, skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogenacylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylové s skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nebo dohromady

    A³ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady L¹ a E³ tvoří cyklickou skupinu, nebo dohromady E¹ a J³ tvoří cyklickou skupinu, zahrnující arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy;

    J³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -NR\, skupina -NO₂, atom vodíku, skupiny

    -OR⁷, skupiny -SR⁷, skupiny -C(O)NR⁴2, atom halogenu, skupiny -C(O)R^H, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, hydroxyal kýlové skupiny s až 20 atomy uhlíku, perhalogenalkoxylové skupiny s až 20 atomy

    15 uhlíku, alkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, nebo dohromady s Y³ tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylové skupiny saž 20 atomy uhlíku, cyklické alkylové skupiny

    2u s až 20 atomy uhlíku a heterocyklické alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku;

    X³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl(hydroxy)- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkynyl-, substituované nebo

    25 nesubstituované skupiny -aryl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonylalkyl- s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -1,1-dihalogenalkyl- substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxyalkyl- tj. alkylen-Oalkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkyloxy- tj. alkylen-O, saž 20 atomy uhlíku,

    30 substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthioalkyl-, tj. alkylen-S-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána z alkylenových skupin s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylthio-, tj. alkylen-S, s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaminokarbonyl- tj. alkylen-NR-C(O), kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R je atom vodíku nebo nižší alkylová

    35 skupina saž 10atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alky lkarbony 1amino-, tj. alkylen-O-CíOj-NR¹, kde alkylenovou skupinou je alkylenová skupina s až 20 atomy uhlíku a R¹ je alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alicyklus- se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované

    40 nebo nesubstituované skupiny -arylalkyl- se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkylaryl- tj. alkylenaryl, kde alkylenová i arylová skupina může obsahovat až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -alkoxykarbony 1-, tj. alkyl-OC(O), kde alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -karbonyloxyalkyl- saž 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny

    45 -alkoxykarbony lam ino-, tj. alkylen-O-QOý-NR¹, kde alkylenová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahuje až 20 atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s až 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, a substituované nebo nesubstituované skupiny -aJkyiaminokarbonylamino-, tj. alky len-N R¹-C/Oj-NR¹, kde alkyleno50 vá skupina obsahuje až 20atomů uhlíku a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina saž 20 atomy uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, alicyklická skupina se 3 až 20 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X³ není substituovaná skupinou -COOR², skupinou -SOjH, nebo skupinou -PO₃R²2;

    -212JU14U1 DO

    Y³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až

    5 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíky, substituované nebo nesubstituované ary loxyalky lové skupiny, tj. alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku substituované aryloxyskupinou, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R³, substituoio váné nebo nesubstituované skupiny -S(O)₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CJObR¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONHR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR²? a substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³;

    n je celé číslo od 1 do 3;

    R² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R³ a atom vodíku;

    R³ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny se 2 až

    20 21 atomy uhlíku;

    R⁴ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, nebo R⁴ a R⁴ společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku;

    25 každá skupina R¹² a R¹³ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované nižší arylalkylové skupiny

    30 s až 10 atomy uhlíku; nebo ii) R¹² a R¹³ jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -OR¹⁷, skupiny -N(R^l7)₂, skupiny -NHR¹⁷, skupiny -NR²OR¹⁹ a skupiny -SR¹⁷;

    R¹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlí40 ku, nižší arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁶ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících l heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁶ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny -(CR^l2R¹³)_n-C(O)-R’⁴, atom vodíku, nižší

    45 alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, neboje dohromady se skupinou R¹⁵ spojena prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    ?o každá skupina R¹⁷ je:

    i) nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arytové skupiny s až 10 atomy uhlíku a nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku;

    -213CZ JU14U1 BĎ ii) nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří substituované nižší alkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, substituované nižší arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku a substituované nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku; nebo

    5 iii) R¹⁷ a R¹⁷ na atomu dusíku jsou dohromady spojeny prostřednictvím 2 až 6 atomů, popřípadě zahrnujících 1 heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

    R¹⁸ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny s až ío 10atomy uhlíku, arylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny saž 10atomy uhlíku, neboje dohromady s R¹² spojena prostřednictvím 1 až 4 atomů uhlíku za vzniku cyklické skupiny;

    každá skupina R¹⁹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové

    15 skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší arylové skupiny saž 10atomy uhlíku, nižší alicyklické skupiny s až 10 atomy uhlíku, nižší arylalkylové skupiny s až 10 atomy uhlíku a skupiny COR³;

    R²⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylové skupiny saž 10 atomy uhlíku, atom vodíku a skupina -COR , přičemž substituované skupiny jsou substituovány tak, jak je definováno v nároku 1; nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.

    25
80. 119. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 8, kde R^s je

    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s 1 až

    30 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupiny -NHAc;

    B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová

    35 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkeny lová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle

    40 vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-SO₂R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³,

    45 substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalky lová skupina s až 20 atomy uhlíku.

    -214CZ JU14UI BÓ
81. 120. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 119, kde A” je skupina -NHj, -Cl, -Br nebo

    -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná -<(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až

    6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo

    5 nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylové skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

    ío
82. 121. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 120, kde A je skupina-NH?; B je alkylová skupina s l až 6atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^U, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku.
83. 122. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku l, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří

    15 methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
84. 123. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 122, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
85. 124. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 1, kde je

    O ch₃ 3- -NH— —C—COOR¹⁷ ch₃ O ch₃ . Z)— “NH- —C*-COOR¹⁷

    H

    25 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemií S.
86. 125. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 119, kde

    R¹‘ R« p-_N-_c-_c-_R nr”r^m Ř”

    -215CZ 3UI4U1 B6

    J^e

    -NHnebo

    CH₃

    -C-COOR'⁷ ch₃ ch₃

    NH-C*-COOR

    5 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
87. 126. Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 119, kde Λ je skupina -NH₃; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R^ir je nižší alkylová skupina saž io 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methy lenoxykarbonylová skupina a furan~2,5-diylová skupina.
88. 127, Bisamidátfosfonátová sloučenina podle nároku 126, kde

    O R¹⁸ R¹² O

    -NR

    NR¹⁵R¹⁸ R¹³

    15 je

    P“+NH-C-COOR¹⁷ ch₃ nebo

    CH;

    NH“

    COOR a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

    -216128. Použití podle nároku 57, při němž R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

    ty r

    kde

    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina -CO₂R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 ato10 mů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

    B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované

    15 nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryl20 alkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny ^C(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^!I, substituované nebo nesubstituované

    25 skupiny -NR%, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

    -217CZ 301401 B6

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

    5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkyiové skupiny, tj. skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny io CONR⁴7, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR\ substituované nebo nesubstituované skupiny -OR’, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina (5 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
89. 129. Použití podle nároku 128, při němž R je

    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

    20 -CO?R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

    6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina ~C($)NH₂, skupiny -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR ₂ a skupiny -NHAc;

    B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituované alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované alicyklická skupina se 3 až

    30 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alky len-O-alky len, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované skupina - C(O)R, substituovaná nebo nesubstituované heteroarylové skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstítuovaná -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituo35 váná skupina -SO₂R^H, substituovaná nebo nesubstituované skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -NR\ substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalky lová skupina s až 20 atomy uhlíku.

    40
90. 130. Použití podle nároku 129, kde A je skupina -NH₂, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstítuovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstítuovaná

    45 heteroarylové skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.
91. 131. Použití podle nároku 130, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R‘^l, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina $ až 10 atomy uhlíku.

    -218JU1HI1 DO
92. 132. Použití podle nároku 57, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

    5
93. 133. Použití podle nároku 132, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
94. 134. Použití podle nároku 57, kde o r” r” o

    II I I II _M

    P-_N-._c-_cNR¹⁵R^rt Rⁿ io je nebo

    9 |h₃ •NH-C-COOR

    CH₃

    ÍÍ

    ---P---COOR¹⁷

    H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
95. 135. Použití podle nároku 129, kde

    O R¹⁸ R¹² o

    II I 1 J_ _r i!r»r« r” »4 je

    20 nebo

    -Pch₃

    -NH-C-COOR¹⁷

    CH₃ ch₃

    NH-C*-COOR¹⁷

    H

    -219CZ 301401 B6 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propyiova skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
96. 136. Použití podle nároku 129, kde A je skupina -NIC; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy 5 uhlíku nebo skupina C(O)R, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a ťuran-2,5 diyk)va skupina.
97. 137. Použití podle nároku 136, kde

    O II R^ie R^1Z 0 ___Λ ^J Γ c c— —R

    NR¹⁵R^lá R¹³ io je nebo

    ( 0 3-- rNH- ch₃ •C-COOR¹⁷ ch₃ O 11 ch₃ — II p— -NH- -c*—COOR¹⁷ H

    I5 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

    -220JUllUl DU
98. 138. Použití podle nároku 58, při němž R³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

    kde

    5 A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina -CO₂R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, haiogenaíkyíová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina io -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina

    -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

    B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

    20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

    25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

    -221 CZ 301401 B6

    E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny s obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované ary lové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylově skupiny, y. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované io skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina i? obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
99. 139. Použití podle nároku 138, při němž R⁵ je

    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR¹?, skupiny

    20 CO₂R\ atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR ₂ a skupiny -NHAc;

    B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až

    30 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo

    35 nesubstituovaná skupina -SO₂R^] *, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku,

    40
100. 140. Použití podle nároku 139, kde A je skupina-NH₂, -Cl, -Br nebo-CH?; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 heteroarylová skupina saž 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.
101. 141. Použití podle nároku 140, kde A je skupina -NH₂; B” je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R'', kde R¹’ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.

     - 222
102. 142. Použití podle nároku 58, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
103. 143. Použití podle nároku 142, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
104. 144. Použití podle nároku 58, kde

     5 Γ i'!

     -P-ΓΨ-C-C-ft

     NR¹⁵R^le Rⁿ je io p ch₃ p—Hnh—c—COOR¹⁷ ch₃ nebo ch₃

     NH-C*-COOR a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
105. 145. Použití podle nároku 139, kde

     O R¹³ R^1Z o

     ŇR«R« R¹³

     J^e

     O

     II

     -pch₃

     4-C-COOR¹⁷

     CH₃

     20 nebo ch₃

     NH-C*-COOR¹⁷

     H

     - 223 CZ JU14U1 B6 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
106. 146. Použití podle nároku 139, kde A je skupina -NH?; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy s uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
107. 147. Použití podle nároku 146, kde

     NR¹⁹R^te r¹³ io je ch₃

     NH-C-COOR¹⁷

     CH₃ nebo

     CH,

     -NH—C'-COOR a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová 15 skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

     - 224 L-Zj JUHUi OD
108. 148. Použití podle nároku 59, při němž R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde

     5 A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴?, skupina -CONR⁴2, skupina -CO₂RÍ atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina io -CILCN. skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina

     -NHC($)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SfOjR¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

     25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkyiové skupiny a atomy halogenu;

     -225 CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 ato5 my uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴?, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substilo tuované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
109. 149. Použití podle nároku 148, při němž R⁵ je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴?, skupiny -CONR⁴?, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

     20 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až

     30 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo

     35 nesubstituovaná skupina -SO₂R'^l, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹?, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.

     40
110. 150. Použití podle nároku 149, kde A je skupina-NH_2t -Cl, -Br nebo-CH₂; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR’, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)Rⁿ, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a I až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     -226CZ. JUHU1 DO
111. 151. Použití podle nároku 150, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
112. 152. Použití podle nároku 59, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methyl enoxykarbony lová 5 skupina a furan-2,5-diylová skupina.
113. 153. Použití podle nároku 152, kde X je furan-2,5-diy!ová skupina.
114. 154, Použití podle nároku 59, kde je nebo ,p-_N-c-_c

     NR^wR^lfl R¹· ch₃

     NH-C-COOR ch₃

     O C^H3

     NH-C*-COOR¹⁷

     H

     15 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
115. 155. Použití podle nároku 149, kde

     20 je ch₃

     C-COOR¹⁷ ch₃

     -227CZ 301401 B6 nebo

     CH₃

     C*-COOR^{15 * 17} a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, ί-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
116. 156. Použití podle nároku 149, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^U, kde R'¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     1 o
117. 157. Použití podle nároku 156, kde

     O R^íe R¹² O .p-_N-_c-_c-_R14 nr”r“ r¹’ je

     0 ch₃ . p-- -NH-C~—COOR¹⁷ ch₃

     nebo •NHCH₃

     C*-COOR¹⁷ a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C’ má stereochemii S.

     -228CL· JU11U1 DO
118. 158. Použití podle nároku 60, při němž R³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde

     5 A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina CO₂R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenaikylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ary lová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina ~CH₂NR⁴2, ío skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny ~C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO2R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR^y2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

     25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     -229 ( Z 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkeny lové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

     5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované to skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkyíové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R^J je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina i? obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
119. 159. Použití podle nároku 158, při němž R? je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

     20 -CO₂R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

     6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyíové skupiny obsahující I až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová

     30 skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, aiylatkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -<(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SO₂R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkyíové skupina s až 20 atomy uhlíku.
120. 160. Použití podle nároku 159, kde A je skupina-NH₂, -Cl, -Br nebo -CH,; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR’, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     - 230CZ, JU14U1 DO
121. 161. Použití podle nároku 160, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^U, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
122. 162. Použití podle nároku 160, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy5 karbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
123. 163. Použití podle nároku 162, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
124. 164. Použití podle nároku 60, kde

     O R¹* R¹² O

     -NII)

     NRR

     J^e

     CH nebo

     NH-C-COOR ch₃ ch₃

     -NH-C*-COOR

     H

     I5 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
125. 165. Použití podle nároku 159, kde

     20 je

     -231 CZ 301401 B6 nebo

     CH₃

     P—|~NH-C* COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C’ má stereochemii S.
126. 166. Použití podle nároku 159, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹’, kde R^il je nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a ťuran-2,5-diylová skupina.

     io
127. 167. Použití podle nároku 166, kde

     O R” r^,j o ii i i ii „

     -η-»-?-»-,»

     NR^WR^W r’³

     0 _r CH₃ s- -NH-' —C-COOR¹⁷ ch₃

     nebo

     0 ch₃ □— -NH— —V-COOR¹⁷

     a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

     - 232 CL JUHU1 DO
128. 168. Použití podle nároku 110, při němž R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde s A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴?, skupina -CO2R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH2OH, skupina -CH₂NR⁴2, io skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B a D” jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryIalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesub25 stituované skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     - 233 CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

     5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj, skupiny alkylen-O-alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR?, substituované nebo nesubstituované skupiny io -CONR⁴?, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR^J, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující l až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina t5 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
129. 169. Použití podle nároku 168, při němž R⁵ je

     A” je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

     2o -CO?R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -<N, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová

     30 skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-SO₂R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.
130. 170. Použití podle nároku 169, kde A je skupina -NH₂, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina C(C))R¹¹. substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     - 234 Ι.Δ uui*rux DW
131. 171. Použití podle nároku 170, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^U, kde Rⁿ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
132. 172. Použití podle nároku 110, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbony5 lová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
133. 173. Použití podle nároku 172, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
134. 174. Použití podle nároku 110, kde o r’· r” o

     P-N-C-C-R¹⁴

     IO je

     NR^WR^W R¹³

     CH₃

     NH-C-COOR¹⁷ ch₃ nebo

     0 ch₃ D- -NH-C*-COOR¹⁷ - H

     i5 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
135. 175. Použití podle nároku 169, kde

     20 je

     COOR¹⁷

     CH₃

     - 235 a R^I7 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C’ má stereochemii S.

     JUI4UI Β6 nebo

     Ο CH₃

     NH-C*-COOR¹⁷

     H
136. 176. Použití podle nároku 169, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R^)l je nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     io
137. 177. Použití podle nároku 176, kde je nebo a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.

     - 236νχ. ^υηυι uu
138. 178. Použití podle nároku 113, při němž R^s je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde

     5 A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina CO?R\ atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenatkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina io -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina

     -NHC(S)NR⁴2 a skupina-NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 vane alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkyiové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^il, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubsti25 tuované skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     - 237 CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

     5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhííku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované io skupiny -CONR⁴?, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina

     15 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
139. 179. Použití podle nároku 178, při němž R⁵ je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

     20 -CO2R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

     6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyiové skupiny obsahující l až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina ~C(S)NH_2} skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová w skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až

     21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylové skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SO?Rⁿ, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN. substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹?, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.
140. 180. Použití podle nároku 179, kde A je skupina -NH₂, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^U, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     -238181. Použití podle nároku 180, kde A je skupina -NH?; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až ÍO atomy uhlíku.
141. 182. Použití podle nároku 113, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbo5 nylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
142. 183. Použití podle nároku 182, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
143. 184. Použití podle nároku 113, kde

     O R¹·

     II I

     II

     P-N-C-C nr”r^w r je o ch₃

     Ir I j— k li 1. —COOR¹⁷ Nri

     ch₃ nebo o ch₃

     | I D- -NH— —C’- —COOR¹⁷

     H

     15 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
144. 185. Použití podle nároku 179, kde

     O R¹³ R¹² O

     NR¹⁵R^íe R¹³

     O CH₃

     20 je

     Ir I Ί -NH— C-COOR¹⁷ -

     ch₃

     -239 CZ 301401 B6 nebo

     CH₃

     NH-C*-COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
145. 186. Použití podle nároku 179, kde A je skupina -NH?; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^U, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     o
146. 187. Použití podle nároku 186, kde o r” r” o ii i i ii „ ’P-M-c-_c-_R14 nr¹⁵r^u Ř¹³ je

     O

     CH-

     | —o p NH™< ;—coor¹⁷

     CH, nebo o ch₃

     NH-C*-COOR¹⁷

     H a R^|7 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

     - 240CL JU11U1 DU
147. 188. Použití podle nároku 114, při němž R³ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     a kde

     5 A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴?, skupina -CO2R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenaikylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ary lová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH2OH, skupina -CH₂NR⁴2, io skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B a D” jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)Rⁿ, substituované nebo nesubstituované skupiny ~C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

     25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     -241 CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

     5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované ío skupiny --CONR⁴?, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina

     15 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
148. 189. Použití podle nároku 188, při němž R⁵ je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny :o -CO?R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH?OH, skupiny -CH2NR⁴?, skupina _CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová

     30 skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)Rⁿ, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SO?R’ ^l, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹?, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylové skupina s až 20 atomy uhlíku.
149. 190. Použití podle nároku 189, kde A je skupina -NH₂, -<1, -Br nebo -<H₍: B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR\ substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)$R³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     -242LL 0U14U1 DO
150. 191. Použití podle nároku 190, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
151. 192. Použití podle nároku 114, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy5 karbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
152. 193. Použití podle nároku 192, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
153. 194. Použití podle nároku 114, kde

     β f R« 1 0 li a 1 ’ » u Z* n (X o I Ar«r« R¹’ je ( 3 ch₃ — “NH- -COOR¹⁷ i— nebo ch₃ 0 ch₃ —.— 3- -NH— -c*— -COOR¹⁷

     H

     15 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
154. 195. Použití podle nároku 189, kde i r r«

     -P-N-C-C-R^h

     NR^WR^W R¹³

     20 je o ch₃

     | - | - 3- -NH- c— —COOR¹⁷

     ch₃

     -243 CZ 301401 B6 nebo

     CH₃

     NH-C*-COOR¹⁷ a Rⁱ⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C’ má stereochemii S.
155. 196. Použití podle nároku 189, kde A je skupina -NH?; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^H, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10 atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy karbony lová skupina a furan-2,5-diy lová skupina.

     io
156. 197. Použití podle nároku 196, kde —-j—N—Cnr¹⁵r” r¹³ je

     O CH.

     NH-C-COOR

     CH<

     nebo o ch₃

     — -NH-C*- -COOR¹⁷

     a R^,? je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.

     -244CA JU14U1 DO
157. 198. Použití podle nároku 115, při němž R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde

     5 A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina -CO₂R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, haiogenaíkyíová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CFLOH, skupina -CIGNRf, skupina io -CH2CN, skupina -CN, skupina A2(S)NH2, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N3, skupina

     -NHC(S)NR⁴2 a skupina-NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 vane alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

     25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     -245 CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny ? obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR\ substituované nebo nesubstituované io skupiny -CONR^J2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹2, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina

     15 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
158. 199. Použití podle nároku 198, při němž R⁵ je z\ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny

     2ϋ -CO₂R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylové skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^il, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylové skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR ; substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SO₂R^il, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.
159. 200. Použití podle nároku 199, kde A je skupina -NH₂, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)Rⁿ, substituovaná nebo nesubstituovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylové skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     -246CZ JU14U1 DO
160. 201. Použití podle nároku 200, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R^ll} kde R¹' je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
161. 202. Použití podle nároku 115, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy5 karbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
162. 203. Použití podle nároku 202, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
163. 204. Použití podle nároku 115, kde o r’· r« o

     P-N-C-C-R^m

     NR*R^W R^W je nebo o ch₃

     Ir 1 MLL z*» —COOR¹⁷ Nrl c

     ch₃ o ch₃

     I ' I - ³--NH-C*- —COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
164. 205. Použití podle nároku 199, kde

     N· nr^wr“ r”

     20 je

     O r ch₃ O- -NH— C-COOR¹⁷

     CH₃

     -247CZ 301401 B6 nebo

     CH₃

     NH-C*-COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
165. 206. Použití podle nároku 199, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R¹¹, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     io
166. 207. Použití podle nároku 206, kde o r” r

     II I I ^N—?—

     NR¹⁵R^ie R¹³ je

     O

     CH·

     | - p -NH-( ;—coor¹⁷

     CH, nebo

     CH₃

     C*-COOR¹⁷ a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, ί-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

     -248
167. 208. Použití podle nároku 117, při němž R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     u.

     kde

     5 A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴2, skupina -CO₂R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina io -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina

     -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituo15 váné alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylalkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové

     20 skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^U, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny-SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R¹¹, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované

     25 skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     -249CZ 301401 B6

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny

     5 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkyiové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oalkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované io skupiny -CONR⁴2, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny -NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR’, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina rs obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
168. 209, Použití podle nároku 208, při němž R³ je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴?, skupiny -CONR⁴?, skupiny

     20 -CO?R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

     6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s az 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina

     25 -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná arylová

     30 skupina s až 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)R^1], substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     35 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina-SO₂R^H, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina-S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -NR⁹2, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.
169. 210. Použití podle nároku 209, kde A je skupina -NH₂, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstítuovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstítuovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstítuovaná

     45 alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstítuovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.

     -250LZ, JU14U1 t(0
170. 211. Použití podle nároku 210, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
171. 212. Použití podle nároku 117, kde X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy5 karbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.
172. 213. Použití podle nároku 212, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
173. 214. Použití podle nároku 117, kde io

     J^e nebo

     P-N-C-C-R

     NR^1$R^ltt Rⁿ ch₃

     O

     | P NH C COOR¹⁷ 1

     CH:

     CH:

     NHCOOR

     15 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i -propylová skupina, n- propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.
174. 215. Použití podle nároku 209, kde

     O R¹⁸ R¹⁴ O

     r m rt nr”r“ r¹’ 0 ch₃ 3- -NH-C-COOR¹⁷

     ch₃

     - 251 CZ 301401 B6 nebo ch₃

     C*-COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, ί-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C’ má stereochemii S.
175. 216. Použití podle nároku 209, kde A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     i o 217. Použití podle nároku 216, kde o r” r« o •N-C-C-R

     NR*R^W £13 je

     O

     II

     P~ ch₃

     NH-C-COOR¹⁷ ch₃ nebo ch₃

     C*-COOR¹⁷ a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C má stereochemii S.

     -252218. Farmaceutická kompozice podle nároku 118, vyznačující se tím, že R⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

     kde

     A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR⁴2, skupina -CONR⁴?, skupina -CO2R³, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atoio mů uhlíku, arylová skupina s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH2OH, skupina -CH₂NR⁴2, skupina

     -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupina -SR², skupina -N₃, skupina

     -NhC(S)NR⁴2 a skupina-NHAc;

     B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované i5 nebo nesubstituované alkylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny se 3 až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované aryI20 alkylové skupiny se 2 až 21 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. alkylen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)R^H, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)SR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SO₂R³, substituované nebo nesubstituované skupiny -S(O)R, substituované nebo nesubstituované skupiny

     - 253 CZ 301401 B6

     -NR\, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR³, skupina -CN, perhalogenalkylové skupiny a atomy halogenu;

     E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylo5 vé skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované alicyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny, tj. skupiny alkylen-Oio alkylen, kde je každá alkylenová skupina nezávisle vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované skupiny -C(O)OR³, substituované nebo nesubstituované skupiny -CONR⁴?, skupina -CN, substituované nebo nesubstituované skupiny-NR⁹?, substituované nebo nesubstituované skupiny -OR^J, substituované nebo nesubstituované skupiny -SR’, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů; a 15 každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
176. 219. Farmaceutická kompozice podle nároku 218, vyznačující se tím, že R⁵ je

     A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupiny -NR⁴2, skupiny -CONR⁴2, skupiny -CO₂R³, atom halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupi25 ny s až 20 atomy uhlíku, skupina -CH₂OH, skupiny -CH₂NR⁴2, skupina -CH₂CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH₂, skupina -OR², skupiny -SR², skupina -N₃, skupiny -NHC(S)NR⁴2 a skupina -NHAc;

     B je atom vodíku, skupina -CN, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová

     30 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina saž 20 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, arylalkylová skupina se 2 až 21 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyalkylová skupina, tj. alkyIen-O-alkylen, kde každá alkylenová skupina je nezávisle

     35 vybrána a obsahuje až 20 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R¹¹, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-SO?R^H, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina-S(O)R³, skupina -CN, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -NR⁹?, substituovaná nebo nesubstituovaná

     4o skupina -OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -SR³ nebo perhalogenalkylová skupina s až 20 atomy uhlíku.
177. 220. Farmaceutická kompozice podle nároku 219, vyznačující se t í m , že A je skupina -NH?, -Cl, -Br nebo -CH₃; B je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina

     45 -C(O)OR³, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)SR³, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina -C(O)R^M, substituovaná nebo nesubstituovaná alicyklická skupina se 3 až 21 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina s až 20 atomy uhlíku a 1 až

     -254CZ JUI4U1 ΒΟ

     4 heteroatomy nebo skupina -SR³, přičemž všechny skupiny s výjimkou atomu vodíku a atomu halogenu jsou popřípadě substituovány.
178. 221. Farmaceutická kompozice podle nároku 220, vyznačující se tím, že A je skupí5 na -NH?; B je alkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je nižší alkylová skupina s až 10 atomy uhlíku.
179. 222. Farmaceutická kompozice podle nároku 118, vyznačující se tím, žeXje vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxy kar bony lová skupina a furan-2,5-diylová skupina.

     o
180. 223. Farmaceutická kompozice podle nároku 222, vyznačující se tím, žeXje furan-2,5-diy lová skupina.
181. 224. Farmaceutická kompozice podle nároku 118, vyznačující se tím, že

     NR¹*R« Ř« je

     CH₃

     NH-C-COOR¹⁷

     CH₃ nebo

     COOR¹⁷

     H

     20 a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
182. 225. Farmaceutická kompozice podle nároku 219, vyznačující se tím, že o r’· r” o

     II I i ii ,₄ —J—N-C-C-R“ nr¹’r^w r”

     25 je θ p

     P--NH-c-COOR¹⁷

     CH.

     - 255 CZ 301401 B6 nebo

     O CH₃

     NH-C*·

     COOR

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.
183. 226. Farmaceutická kompozice podle nároku 219, vyznačující se tím, že A je skupina -NH₂; B je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)R, kde R^1! je nižší alkylová skupina saž 10atomy uhlíku; a X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5~diylová skupina.
184. 227. Farmaceutická kompozice podle nároku 226, vyznačující se tím, že

     O R^ia R¹² O

     P-N-C-C-R^K nr¹’r” r” je o ch₃

     NH-C-COOR¹⁷

     CH₃

     15 nebo

     CH'

     NH-—C*-COOR¹⁷

     H a R¹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylová skupina, i-propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina, a kde C* má stereochemii S.