RU2227749C2 - Комбинация ингибиторов fbpазы и сенсибилизаторов инсулина для лечения диабета - Google Patents

Abstract

Предложено: фармацевтическая композиция на основе тиазолидиндионового сенсибилизатора инсулина и ингибитора FBP-азы, способ лечения диабета и способ лечения устойчивости к инсулину или гипергликемии с использованием вышеуказанной композиции. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет синергидного действия компонентов композиции и снизить нежелательные побочные эффекты у млекопитающих. 3 с. и 138 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Claims (141)

1. Фармацевтическая композиция для лечения диабета и других заболеваний, при которых контроль уровня глюкозы в крови или повышение чувствительности к инсулину, снижение уровней инсулина или усиление секреции инсулина является благотворным, содержащая фармацевтически эффективное количество агента, являющегося тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, и фармацевтически эффективное количество ингибитора FBPазы или пролекарств или солей ингибитора FBPазы, при этом указанный ингибитор FBPазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA:

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2-}}{\text{3}}$ , который ингибирует FBPазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR⁶-; когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -С(R²)₂ОС(О)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -С(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂ОС(О)SR³, -алкил-S-C(O)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR и циклоалкилен -COOR³; или когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹ представляют собой

где V, W и W’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алициклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, связанной с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих групп Y, связанных с фосфором; или V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положении относительно Y, связанного с фосфором;

V и W вместе соединяются через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, связанным с одним из указанных атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y, связанного с фосфором;

Z и W вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W и W’ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -СНR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СH(СН=CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ )ОН, -CH(C=CR²)OH, -R², -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -СH₂NНарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’ не все являются -Н, и

(b) когда Z представляет собой -R², тогда по меньшей мере один из V, W и W’ не является -Н, алкилом, аралкилом или алициклилом;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n равно целому числу от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все из которых необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-6 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен представлять собой -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴;

причем указанная группа N выбрана из группы, включающей в себя соединение

где Z' выбран из группы, состоящей из алкила и галогена;

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или U и V’, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино; соединение

где А² выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{7}}{\text{2}}$ ;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ; Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

соединение

где А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

соединение

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

Q выбран из группы, состоящей из -С= и -N-, при условии, что, когда В представляет собой -NH-, тогда Q является -С= и D является -С=, когда В представляет собой -СН=, тогда Q является -N- и D является -С=, когда В представляет собой -N=, тогда D является -N- и Q является -С=;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -C(O)R¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, -низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

соединение R⁵-X, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

и

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Sе, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее - один G является N;

каждый G' независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G' представляют собой N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{4}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена необязательно замещены; или каждый из В и D отсутствует;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, и галогена необязательно замещены, или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет собой необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда если Х представляет собой мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R⁵ и атомом фосфора, причем атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил (гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены;

при условии, что Х не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

и при условии, что:

1) когда G' представляет собой N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере один из А и В или А, В, D и Е не является -Н или не отсутствует;

3) когда R⁵ представляет собой шестичленное кольцо, тогда Х не является любой связывающей группой из 2 атомов, необязательно замещенной -алкилокси- или необязательно замещенной -алкилтио-;

4) когда G представляет собой N, тогда соответствующий А или В не является галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) когда Х не является группой -гетероарил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами;

соединение

где G'' выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или L² и Е² или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -CF₂-, -OCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -SCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- и -NR¹⁹CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², SО₃Н или -РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR².

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой указанный тиазолидиндион выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, Gl 262570, SB219994, SB219993 и дарглитазона.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист активированных пероксисомным пролифератором рецепторов (PPARγ).

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой указанный агонист PPARγ выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, дарглитазона, Gl 262570, SB 217092, SB 236636, SB 217092, SB 219994 и SB 219993.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд X-рецептора ретиноевой кислоты (RXR).

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанный лиганд RXR выбран из группы, состоящей из 9-цисретиноевой кислоты, LG 100268 и LG 1069.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный сенсибилизатор инсулина выбран из группы, состоящей из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора ренина и антагониста ангиотензина.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным ингибитором FBPазы является соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2-}}{\text{3}}$ , который ингибирует FBPазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -O- и -NR⁶-; когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного алкиларила, -С(R²)₂OC(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -NR²-C(О)-R³, -С(R²)₂-OC(О)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -С(R²)₂OC(О)SR³, -алкил-S-C(О)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[С(R²)₂]_q-C(О)SR и -циклоалкилен-СOOR³;

или, когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹ представляют собой

где V, W и W’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алициклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила, или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, связанной с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих групп Y, связанных с фосфором; или V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положении относительно Y, связанного с фосфором;

V и W вместе соединяются через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, связанным с одним из указанных атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y, связанного с фосфором;

Z и W вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W и W’ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²C(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ )OH, -CH(OCR²)OH, -R², -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -СН₂NНарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’, не все являются -Н; и

(b) когда Z представляет собой -R², тогда по меньшей мере один из V, W и W’ не является -Н, алкилом, аралкилом или алициклилом;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n равно целому числу от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все из которых необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-6 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ соединяется через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединяется через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что, когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен быть -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴;

причем указанная группа М выбрана из группы, включающей в себя соединение

где Z’ выбран из группы, состоящей из алкила и галогена;

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или U и V, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино; соединение

где А² выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{7}}{\text{2}}$ ;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ; Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

соединение

где А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

соединение

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

Q выбран из группы, состоящей из -С= и -N-, при условии, что, когда В представляет собой -NH-, тогда Q является -С= и D является -С=, когда В представляет собой -СН=, тогда Q является -N- и D является -С=, когда В представляет собой -N=, тогда D является -N- и Q является -С=;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -C(O)R¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением H, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -H и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³;

соединение R⁵-X, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

и

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее - один G является N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G' представляют собой N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹,

-C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, необязательно замещены; или каждый из В и D отсутствует;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены, или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет собой необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда если Х представляет собой мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R³ и атомом фосфора, причем атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены;

при условии, что Х не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

и при условии, что:

1) когда G’ представляет собой N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере один из А и В или А, В, D и Е не является -Н или не отсутствует;

3) когда R⁵ представляет собой шестичленное кольцо, тогда Х не является любой связывающей группой из 2 атомов, необязательно замещенной -алкилокси- или необязательно замещенной -алкилтио-;

4) когда G представляет собой N, тогда соответствующий А или В не является галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) когда Х не является группой -гетероарил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами;

соединение

где G’’ выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или L² и Е², или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -CF₂-, -OCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -SCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- и -NR¹⁹CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², SО₃Н или -РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²,

и их фармацевтически приемлемых пролекарств и солей.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой указанный М представляет собой

где Z’ выбран из группы, состоящей из алкила и галогена;

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или U и V’, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино,

и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

14. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой М представляет собой

где А² выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{7}}{\text{2}}$ ;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

16. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

17. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

18. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой М представляет собой

где А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

20. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

21. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

22. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой М представляет собой

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

Q выбран из группы, состоящей из -С= и -N-, при условии, что, когда В представляет собой -NH-, тогда Q является -С= и D является -С=, когда В представляет собой -СН=, тогда Q является -N- и D является -С=, когда В представляет собой -N=, тогда D является -N- и Q является -C=;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -C(O)R¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, -низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

25. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

26. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой М представляет собой R⁵-X-, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

и

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее - один G является N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G’ представляют собой N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂OН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, необязательно замещены; или каждый из В и D отсутствует;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, и галогена необязательно замещены, или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет собой необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда если Х представляет собой мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R⁵ и атомом фосфора, причем атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

и при условии, что:

1) когда G’ представляет собой N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере один из А и В или А, В, D и Е не является -Н или не отсутствует;

3) когда R⁵ представляет собой шестичленное кольцо, тогда Х не является любой связывающей группой из 2 атомов, необязательно замещенной -алкилокси- или необязательно замещенной -алкилтио-;

4) когда G представляет собой N, тогда соответствующий А или В не является галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) когда Х не является группой -гетероарил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой когда R⁵ представляет собой 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил и Х представляет собой -алкоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио-, тогда А не является -CONH₂ и В не является -Н.

28. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой когда R⁵ представляет собой 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил, тогда Х не представляет собой -алкилоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио.

29. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой указанное соединение формулы I или формулы IA имеет IC₅₀ ≤ 50 мкМ по продуцированию глюкозы в выделенных гепатоцитах крыс.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой R⁵ выбирают из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, пиразолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3-селеназолила, все из которых содержат по меньшей мере один заместитель.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой R⁵ не является 2-тиазолилом или 2-оксазолилом.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, C1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, C1-С6-пергалогеналкила, С1-С6-галогеналкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR⁴, -SR⁴, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NHAc, или А отсутствует; каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены, или каждый из В и D отсутствует; Е выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арила, С4-С6-алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, C1-С6-пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены, или Е отсутствует, и каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и С1-С2-алкила.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R⁵ представляет собой

34. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R⁵ представляет собой

35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R⁵ выбран из группы, состоящей из

где А’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, C1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, C1-С6-пергалогеналкила, C1-С6-галогеналкила, арила, -СН₂OН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ и -NHAc;

В’’ и D’’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила и галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены;

E’’ выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С4-С6-алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, C1-C6-пергалогеналкила и галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и С1-С2-алкила.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой R⁵ выбран из группы, состоящей из

37. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой R⁵ выбран из группы, состоящей из

38. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой R⁵ выбран из группы, состоящей из

39. Фармацевтическая композиция по п.32, в которой Х выбран из группы, состоящей из групп -гетероарил-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил- и -алкоксикарбонил-.

40. Фармацевтическая композиция по п.39, в которой X выбран из группы, состоящей из групп -гетероарил- и -алкоксикарбонил-.

41. Фармацевтическая композиция по п.32, где указанное соединение является соединением формулы VII, VIII или IX

42. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой Х выбран из группы, состоящей из групп -гетероарил-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил- и -алкоксикарбонил-.

43. Фармацевтическая композиция по п.41, где указанное соединение является соединением формулы VII или IX

44. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой А’’ выбран из группы, состоящей из -NH₂, -CONH₂, галогена, -СН₃, -СF₃, -СН₂-галогена, -CN, -ОСН₃, -SСН₃ и -Н.

45. Фармацевтическая композиция по п.44, в которой А’’ выбран из группы, состоящей из -NH₂, -Сl, -Вr и -СН₃.

46. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой каждый В’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алициклила, галогена, -CN, -SR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ и -OR³.

47. Фармацевтическая композиция по п.46, в которой каждый В’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -С(О)OR³, -C(O)SR³, C1-С6-алкила, алициклила, галогена, гетероарила и -SR³.

48. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой D’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алициклила, галогена, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ и -SR³.

49. Фармацевтическая композиция по п.48, в которой D’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -С(О)OR³, низшего алкила, алициклила и галогена.

50. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой Е’’ выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6-алкила, низшего алициклила, галогена, -CN, -С(О)OR³, -SR³ и -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ .

51. Фармацевтическая композиция по п.50, в которой Е’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -Вr и -Сl.

52. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, метила и этила.

53. Фармацевтическая композиция по п.52, в которой R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н и метила.

54. Фармацевтическая композиция по п.53, в которой R¹⁸ представляет собой -Н.

55. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, -СН₂СH₂-SСН₃, фенила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы.

56. Фармацевтическая композиция по п.55, в которой каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы.

57. Фармацевтическая композиция по п.56, в которой каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, метила, иэопропила и бензила, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы.

58. Фармацевтическая композиция по п.57, в которой R¹² и R¹³ оба представляют собой -Н или метил или R¹² представляет собой Н и R¹³ выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

59. Фармацевтическая композиция по п.58, в которой n равно 1 и R¹² представляет собой -Н, тогда углерод, связанный с R¹² и R¹³, имеет S-стереохимию.

60. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой n равно целому числу из 1-2.

61. Фармацевтическая композиция по п.60, в которой n равно 1.

62. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷ и -SR¹⁷, и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила.

63. Фармацевтическая композиция по п.62, в которой каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бензила.

64. Фармацевтическая композиция по п.63, в которой R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила и бензила.

65. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R¹⁵ не является -Н.

66. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

67. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С6-алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

68. Фармацевтическая композиция по п.67, в которой -NR¹⁵R¹⁶ представляет собой циклический амин.

69. Фармацевтическая композиция по п.68, в которой -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

70. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой R¹⁶ представляет собой -(CR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴.

71. Фармацевтическая композиция по п.61, в которой R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, метила и этила; R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или они вместе соединяются через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы; R¹⁴ представляет собой -OR¹⁷; R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила, и R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и N.

72. Фармацевтическая композиция по п.70, в которой входящие в нее соединения являются соединениями формулы

73. Фармацевтическая композиция по п.72, в которой n равно 1.

74. Фармацевтическая композиция по п.73, в которой, когда R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда H₂N-CR¹²R¹³-C(О)R¹⁴ представляет собой сложный эфир, тиоэфир или природную аминокислоту и R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

75. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой А’’ выбран из группы, состоящей из -NH₂, -CONH₂, галогена, -СН₃, -СF₃, -СН₂-галогена, -CN, -ОСН₃, -SСН₃ и -Н; В’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алициклила, галогена, CN, -SR³, -OR³ и -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ ; D’’ выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , алкила, арила, алициклила, галогена и -SR³; Е’’ выбран из группы, состоящей из -Н, C1-С6-алкила, низшего алициклила, галогена, -CN, -С(О)OR³ и -SR³; Х выбран из группы, состоящей из -гетероарил-, -алкоксикарбонил- и -алкиламинокарбонил-, все из которых необязательно замещены; R¹⁸ и R¹⁵ выбраны из группы, состоящей из Н и метила; R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н; R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила; каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы; n равно 1; R¹⁴ представляет собой -OR¹⁷; R¹⁶ представляет собой -(СR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴ и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, фенила и бензила.

76. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой

выбран из группы, состоящей из

и

где С* имеет S-стереохимию.

77. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой R⁵ представляет собой

Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила, и их фармацевтически приемлемые соли.

78. Фармацевтическая композиция по п.77, в которой А’’ представляет собой -NH₂, X представляет собой фуран-2,5-диил и В’’ представляет собой -S(СН₂)₂СН₃.

79. Фармацевтическая композиция по п.77, в которой А’’ представляет собой -NH₂, X представляет собой фуран-2,5-диил и В’’ представляет собой -СН₂-СН(СН₃)₂.

80. Фармацевтическая композиция по п.77, в которой А’’ представляет собой -NH₂, X представляет собой фуран-2,5-диил и В’’ представляет собой -COOEt.

81. Фармацевтическая композиция по п.77, в которой А’’ представляет собой -NH₂, Х представляет собой фуран-2,5-диил и B’’ представляет собой -SMe.

82. Фармацевтическая композиция по п.77, в которой А’’ представляет собой -NH₂, Х представляет собой метиленоксикарбонил и В’’ представляет собой -СН(СН₃)₂.

83. Фармацевтическая композиция по п.78, в которой

представляет собой

84. Фармацевтическая композиция по п.78, в которой

представляет собой

где С* имеет S-стереохимию.

85. Фармацевтическая композиция по п.78, в которой

представляет собой

86. Фармацевтическая композиция по п.78, в которой

представляет собой

где С* имеет S-стереохимию.

87. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой R⁵ представляет собой

Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила;

А’’ представляет собой -NH₂,

и их фармацевтически приемлемые соли.

88. Фармацевтическая композиция по п.87, в которой Х представляет собой фуран-2,5-диил и В’’ представляет собой -SСН₂СН₂СН₃.

89. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой R⁵ представляет собой

А’’ представляет собой -NH₂;

Е’’ и D’’ представляют собой -Н;

В’’ выбран из группы, состоящей из циклопропила и н-пропила;

Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

90. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой R⁵ представляет собой

А’’ является -NH₂;

D’’ является -Н;

В’’ выбран из группы, состоящей из н-пропила и циклопропила;

Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

91. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

92. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

93. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

94. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что предназначена для перорального введения.

95. Способ лечения млекопитающего, страдающего диабетом, отличающийся тем, что он включает в себя введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества агента, являющегося тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, и фармацевтически эффективного количества ингибитора FВРазы или пролекарств или солей ингибитора FВРазы, при этом указанный ингибитор FВРазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2-}}{\text{3}}$ , который ингибирует FВРазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -O- и -NR⁶-; когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -С(R²)₂OС(О)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -NR²-C(O)-R³, -С(R²)₂-ОС(О)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -С(R²)₂OC(О)SR³, -алкил-S-С(О)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[С(R²)₂]_q-C(O)SR и -циклоалкилен-COOR³; или когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹ представляют собой

где V, W и W’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алициклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, связанной с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих групп Y, связанных с фосфором; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положении относительно Y, связанного с фосфором;

V и W вместе соединяются через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, связанным с одним из указанных атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y, связанного с фосфором;

Z и W вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W и W’ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -СНR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ )OH, -CH(C=CR²)OH, -R², -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHарил, -(СН₂)_р-ОR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’ не все являются -Н; и

(b) когда Z представляет собой -R², тогда по меньшей мере один из V, W и W’ не является -Н, алкилом, аралкилом или алициклилом;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n равно целому числу от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все из которых необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-6 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R^l7)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен представлять собой -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴, значения М указаны в п.1.

96. Способ по п.95, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

97. Способ по п.96, при котором указанный тиазолидиндион выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, Gl 262570, SB219994, SB219993 и дарглитазона.

98. Способ по п.95, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

99. Способ по п.98, при котором указанный агонист PPARγ выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, дарглитазона, Gl 262570, SB 217092, SB 236636, SB 217092, SB 219994 и SB 219993.

100. Способ по п.95, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

101. Способ по п.100, при котором указанный лиганд RXR выбран из группы, состоящей из 9-цисретиноевой кислоты, LG 100268 и LG 1069.

102. Способ по п.95, при котором указанный сенсибилизатор инсулина выбран из группы, состоящей из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора ренина и антагониста ангиотензина.

103. Способ по п.95, при котором указанным ингибитором FBPазы является соединение по п.9.

104. Способ по п.103, при котором М представляет собой

где Z’ выбран из группы, состоящей из алкила или галогена,

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино,

и их фармацевтически приемлемые соли.

105. Способ п.104, в котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

106. Способ по п.104, в котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

107. Способ по п.104, в котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

108. Способ по п.103, при котором М представляет собой

где А² выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NНSО₂R³, -OR⁵, -SR⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{7}}{\text{2}}$ ;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(О)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидендатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

109. Способ по п.108, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

110. Способ по п.108, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

111. Способ по п.108, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

112. Способ по п.103, при котором М представляет собой

где А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

113. Способ по п.112, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

114. Способ по п.112, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

115. Способ по п.112, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

116. Способ по п.103, при котором М представляет собой

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

Q выбран из группы, состоящей из -С= и -N-, при условии, что когда В представляет собой -NH-, тогда Q представляет собой -С= и D представляет собой -С=, когда В является -СН=, тогда Q представляет собой -N- и D представляет собой -С=, когда В является -N=, тогда D представляет собой -N- и Q представляет собой -С=;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{8}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(О)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

117. Способ по п.116, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

118. Способ по п.116, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

119. Способ по п.116, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

120. Способ по п.103, при котором М представляет собой R⁵-X-, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

и

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее один G представляет собой N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G’ являются N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CONR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂OН, -CH₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, -NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, необязательно замещены; или В и D отсутствуют;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{9}}{\text{2}}$ , NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены; или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда Х представляет собой мочевину или карбамат, когда имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R⁵ и атомом фосфора, и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что Х не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

и при условии, что:

1) когда G’ представляет собой N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере один из А и В или А, В, D и Е не является -Н или не отсутствует;

3) когда R⁵ представляет собой шестичленное кольцо, тогда Х не является любой связывающей группой из 2 атомов, необязательно замещенной -алкилокси- или необязательно замещенной -алкилтио-;

4) когда G представляет собой N, тогда соответствующий А или В не является галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) когда Х не является группой -гетероарил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

121. Способ по п.120, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

122. Способ по п.120, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

123. Способ по п.120, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

124. Способ по п.95, при котором указанную комбинацию вводят перорально.

125. Способ по п.98, при котором указанную комбинацию вводят по отдельности в течение дня.

126. Способ по п.98, при котором указанную комбинацию вводят одновременно в течение дня.

127. Способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, характеризующимся устойчивостью к инсулину, и/или гипергликемией, отличающийся тем, что он включает в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества агента, являющегося тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, и ингибирующего FВРазу количества ингибитора FВРазы или пролекарств или солей ингибитора FВРазы; при этом указанный ингибитор РВРазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2-}}{\text{3}}$ , который ингибирует FВРазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -O- и -NR⁶-;

когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -С(R²)₂ОС(О)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂OС(О)SR³, -алкил-S-C(О)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[С(R²)₂]_q-C(O)SR и -циклоалкилен-COOR³;

или когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹ представляют собой

где V, W и W’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алициклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, связанной с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих групп Y, связанных с фосфором; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положении относительно Y, связанного с фосфором;

V и W вместе соединяются через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, связанным с одним из указанных атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y, связанного с фосфором;

Z и W вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W и W’ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -СНR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ )ОН, -СН(C=CR²)OH, -R², -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ , -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -СH₂NHарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’ не все являются -Н; и

(b) когда Z представляет собой -R², тогда по меньшей мере один из V, W и W’ не является -Н, алкилом, аралкилом или алициклилом;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n равно целому числу от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все из которых необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-6 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен представлять собой -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴, значения М указаны в п.1.

128. Способ по п.95, при котором указанное заболевание характеризуется устойчивостью к инсулину.

129. Способ по п.95, при котором указанное заболевание характеризуется гипергликемией.

130. Способ по п.95, при котором указанное заболевание сочетается с ожирением.

131. Способ по п.95, при котором указанное заболевание сочетается с гипертензией.

132. Способ по п.95, при котором указанное заболевание сочетается с синдромом поликистоза яичников.

133. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой М представляет собой

где G’’ выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)OR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или L² и Е², или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -CF₂-, -OCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -SCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -О-С(О)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- и -NR¹⁹CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², SО₃Н или -РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

134. Фармацевтическая композиция по п.133, в которой G’’ представляет собой -S-.

135. Фармацевтическая композиция по п.134, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

136. Фармацевтическая композиция по п.134, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

137. Фармацевтическая композиция по п.134, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

138. Способ по п.103, при котором М представляет собой

где G’’ выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{2}}$ , -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или L² и Е², или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -CF₂-, -OCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -SCR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, -О-С(О)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- и -NR^l9CR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -, и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², SO₃Н или -РО₃R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ и -OR²;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

139. Способ по п.138, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

140. Способ по п.138, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является агонист PPARγ.

141. Способ по п.138, при котором указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд RXR.

Images