JP2005514399A - ＰＰＡＲγアクチベーターの投薬法 - Google Patents

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Abstract

本発明はPPARγアクチベーターを用いて糖尿病等の疾患または症状を治療する方法を提供する。該方法は、毎日より少ない頻度でPPARγアクチベーターを投与（例えば、隔日投与）する期間を含む投薬計画にしたがってPPARγアクチベーターを投与することを含む。

Description

本発明はPPARγアクチベーターを用いて疾患または症状を治療する方法に関する。特に、本発明はPPARγアクチベーターの投薬法に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、ステロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子に属するオーファン(orphan)受容体である。例えば、Willson, T. M.およびWahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241を参照されたい。３種類の哺乳類PPARが同定されており、PPAR-α、PPAR-γ、およびPPAR-δと呼ばれている。PPARは、レチノイドX受容体と一緒にヘテロダイマーとしてDNA応答エレメントと結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する。これらDNA応答エレメントは、グルコース代謝や脂質代謝ならびにエネルギーバランスに関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子の調節領域中に同定されている。脂質の代謝や貯蔵の調節におけるPPARの生物学的役割について最近調べられている。例えば、Spiegelman, B. M., Diabetes, (1998), Vol. 47, pp 507-514； Schoonjans, K., Martin, G., Staels, B., および Auwerx, J., Curr. Opin. Lipidol. (1997), Vol. 8, pp 159-166； Brun, R. P., Kim, J. B., Hu, E., および Spiegelman, B. M., Curr. Opin. Lipidol. (1997), Vol. 8, pp 212-218； Way J.M., Harrington W. W., Brown K. K., Gottschalk W. K., Sundseth S. S., Mansfield T. A., Ramachandran R. K., Willson T. M. および Kliewer S. A., Endocrinology (2001), Vol. 142, pp1269-1277； ならびに、Desvergne, B. Wahli, W Endocrinology Reviews (1999) 20(5): 649-688) を参照されたい。
PPARγアクチベーターは、通常、IＩ型糖尿病を治療するのに使用される。PPARγアクチベーターはインスリンに刺激されるグルコースの取り込みおよび利用に対する感受性を高め、それによってヒト糖尿病患者およびげっ歯類糖尿病モデルにおいて血漿グルコースレベルを減少させる。この持続性の血漿グルコース減少効果は、臨床的にはHbA1cの減少として現れ、「血糖コントロール」と呼ばれ、また、この化合物クラスの糖尿病に対する望ましい効力をあらわす。糖尿病患者におけるPPARγアクチベーター治療のさらなる利点は、血清中のトリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルの減少、LDLコレステロールの減少、およびHDLコレステロールの増加を示すことである。
しかしながら、PPARγアクチベーターを用いる治療の利点には望ましくない副作用を伴い得る。現在市販されているPPARγアクチベーターの深刻な用量依存性の副作用であって、糖尿病患者において見られるものは、体液鬱滞による体重増加である。この体液鬱滞は浮腫を生じ、特に現在心不全を罹患している患者では、鬱血性症状の発症につながり得る。PPARγアクチベーターをインスリンの分泌を刺激する薬剤（例えば、スルホニル尿素）または外因的に投与されるインスリンと組み合わせて使用する場合には浮腫の発生が増加し得る。例えば、ACTOS, Physicians Desk Reference, (2001) 第55版, pp. 3171-3175、または、AVANDIA Physicians Desk Reference, (2001) 第55版, pp. 3871-3875を参照されたい。
薬剤投薬法は、通常、コンプライアンスを向上させるために、最大の効果を得るために、および、望ましくない副作用を最小限に抑えるために、患者にとって都合のいいものとなるように設計される。大部分の薬剤の場合、これらの目的は、効力が得られる最低の濃度で薬剤に持続的に曝露することにより最も良好に達成される。したがって、多くの場合、最適の投薬法は毎日薬剤を投与することである。毎日投与する薬剤の場合、通常、効力と副作用とは総薬剤用量によって区別され得、副作用は所望の効力を生じる用量よりも何倍か高い薬剤用量で生じる。現在、PPARγアクチベーターは１日当たり１回または２回投与されている。例えば、ACTOS, Physicians Desk Reference, (2001) 第55版, p. 3175、または、AVANDIA Physicians Desk Reference, (2001) 第55版, p. 3875を参照されたい。
毎日薬剤を投与するものに加えて、薬剤の投与間隔が１日より長い投薬法を用いる薬剤の例も存在する。その間隔は、２日間（すなわち、隔日投与）の場合、または１週間（すなわち、週１回投与）の場合、または毎日投与する期間に続いて投与しない期間が続く場合もあるが、根底にある原理は同じである。本願においては、１日より長い投与間間隔を意図的に含むいかなる投薬法も毎日未満投与(less than daily dosing)と呼ぶ。
糖質コルチコイド治療が中心となる治療領域において、この毎日未満投与が積極的に議論されている。例えば、Axelrod L., Glucocorticoids, Textbook of Rheumatology, 第４版, vol 1, pp 779-ff, (1986); Physicians Desk Reference, 第48版, DELTASONEに関するセクション, pp 2408-2409, (1994); HollandおよびTaylor, Glucocorticoids in clinical practice, J Family Prac 32: 512-519, (1991);ならびに、Hodson EM, Knight JR, Willis NS,およびCraig JC, Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children (Cochrane Review), The Cochrane Library, Issue 4, (2001)を参照されたい。
更年期障害の治療のためのホルモン補充療法の場合、エストロゲンは様々な投薬法により投与され、数週間は毎日投与して、次の１週間は全く投与しないというものもある。これは、正常の内分泌生理を部分的に模倣することにより、子宮等のエストロゲン感受性組織における増殖の刺激を最小限に抑えることを意図するものである。例えば、The Pharmacological Basis of Therapeutics, (1996) 第９版, pp. 1422-1423を参照されたい。
骨粗鬆症の予防および治療のために使用されるアレンドロネートは、元々毎日投与するものとして開発された。その後、様々な理由（副作用としてみられる食道炎を最小限度に抑えることを含む）から、この薬剤は週１回投与するものとして承認された。この場合に、骨がこの薬剤の標的組織であることから、薬物動力学の知識、特にこの薬剤が骨の中にのみ分布するかという知識を利用して、頻度の低い投与でも十分に有効でありうるかどうかについて予測した。例えば、Schnitzer, TJ, Update on Alendronate: Once-Weekly dosing. Expert Opin Pharmacother 2: 1461-1472, (2001)を参照されたい。
副作用を最小限に抑えるとともに、薬剤コストを最小限に抑えることも隔日投与を行う根本的な理由の一部となりうる。高コレステロール血症の治療として、ロバスタチンの毎日未満投与は、毎日投与した場合と効力が等しく、したがって経済効率の良い治療方法であることが最近報告された。例えば、Dennis, VC, Britton ML, Sirmans SM, Letassy NA, Freeman DA, The use of alternate-day lovastatin in hypercholesterolemic men, Ann Pharmacother 31: 708-711, (1997)を参照されたい。
発明の簡単な説明
簡潔に述べるならば、その１態様において、本発明は、PPARγアクチベーターを用いて糖尿病等の疾患または症状を治療する方法を提供する。該方法は、PPARγアクチベーターを毎日未満投与（例えば、隔日投与）する期間を少なくとも１期間含む投薬計画にしたがってPPARγアクチベーターを投与することを含む。毎日または１日当たり２回のPPARγアクチベーターの投与を含む投薬法と比較して、本発明の投薬法は、血糖コントロール等の効力について大きく低下することはなく、反対に、体重増加、血清希釈、および浮腫につながり得る体液鬱滞等の望ましくない作用は大きく減少し得る。また、本発明の投薬法は他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明のPPARγアクチベーター投薬法は、外因性のインスリンとともに、または、内因性のインスリンの分泌を増加させる薬剤とともに使用することができる。
発明の詳細な説明
PPARγアクチベーターにはPPARγアゴニストが含まれる。本願において使用する「PPARγアクチベーター」には、任意の許容されるアッセイによるヒトPPARγを活性化する任意の化合物、または一般的にPPARγアクチベーターもしくはPPARγアゴニストとして認識されている任意の化合物が含まれる。かかるPPARγアクチベーターは２以上のPPARサブタイプのアクチベーターであってもよい。好ましいPPARγアクチベーターとしては、糖尿病の治療に有用であることが知られているチアゾリジンジオン(TZD)や米国特許第6,294,580号に開示されているもの等の非チアゾリジンジオン(non-TZD)PPARγアクチベーターも挙げることができる。特に好ましいTZDとしては、現在市販されているロジグリタゾンおよびピオグリタゾン等を挙げることができる。特に好ましいnon-TZDとしては、GlaxoSmithKline 化合物 GI262570 (ファルグリタザール(farglitazar))等の開発中の化合物を挙げることができる。
本願において使用する「毎日未満投与(less than daily dosing)」とは、投与頻度が毎日より少ない（例えば、隔日）期間を少なくとも１期間、またはPPARγアクチベーターを全く投与しない１日以上の合間(gap)を少なくとも一つ含むあらゆる意図的な投薬法を示すために使用される。投与を行わない合間または日を含む投薬法に関して、本発明において使用する場合、PPARγアクチベーターを投与しないかかる合間または日は、アクチベーター投与の先かまたは後でなければならない。本発明の毎日未満投与は、投与の際に１日以上の合間を含むいずれの投薬法をも意味するものである。例えば、本発明の投薬法には、アクチベーターの投与５日間非投与２日間、または投与１２日間非投与２日間、または投与１９日間非投与２日間、または投与２６日間非投与２日間、または投与１１日間非投与３日間、または投与１８日間非投与３日間、または投与２５日間非投与３日間、または投与１０日間非投与４日間、または投与１７日間非投与４日間、または投与２４日間非投与４日間等からなる投薬法が含まれる。毎日未満投与というのは１日当たりの平均投与回数にかかわらず該当する。例えば、１日おきの１日当たり２回投与というのは毎日未満投与ということになる。本発明の投薬法は、数日間または数週間の毎日または１日当たり２回の投与に続いて一定期間の毎日未満投与を含むことができる。本願において使用する場合、アクチベーターを投薬する日または投与する日とは、特定の日において１回、２回、または任意の回数投薬することを含む。
好ましい投薬法は、隔日または３日おきまたは１週間当たり２回投薬する期間を含むものであるか、あるいは投与しない日を連続して１日または２日または３日含むものである。本発明のPPARγアクチベーター投薬法を外因性のインスリンまたは内因性のインスリンの分泌を増加させる薬剤の投与と組み合わせて使用する場合、インスリンまたはさらなる薬剤は、PPARγアクチベーターの投薬法と同じまたは異なる投薬法を使用して投与することができる。本願において使用する場合、「投薬(dosing)」と「投与(administration)」は同じことを意図するものである。
PPARγアクチベーター治療の効果に関する４つの動物試験を行った。下記の試験で使用したPPARγアクチベーターはGI262570 (ファルグリタザール(farglitazar))であり、これは米国特許第6,294,580号に記載のように調製することができる。これら４つの試験について以下に詳細に記載する。本願において使用する「bid」とは、１日当たり２回を意味する。
試験１: PPARγアクチベーターによって体液鬱滞/浮腫が誘発されたラットモデル
正常Han Wistarメス成体ラットを代謝ケージ内に収容し、PPARγアクチベーターまたはビヒクル(PEG400, 1 ml/kg)を２１日間経口投与(8 mg/kg, bid)した。電解質と水のバランス、血漿容積、ヘマトクリット値および組織間質液容積を測定した。ビヒクルで処理した対照ラットと比較して、PPARγアクチベーターで処理したラットは、電解質と水の保持について持続的な増加を示し、最終的には、血漿容積が6%増加し、ヘマトクリット値が6%減少した。このほか、浮腫状態と相関する組織間質液容積は50%増加した。
これらの結果により、PPARγアクチベーターで毎日処理すると、持続的な体液鬱滞および浮腫の発症を生じたことが示される。上記の背景技術の項に記載したように、このPPARγアクチベーターの効果はヒトでの臨床試験においても観察されている。
試験２: 体液鬱滞および浮腫を生じる心血管系の変化をPPARγアクチベーターによって誘発されたラットモデル
正常Han Wistarメス成体ラットに心拍出量、血圧および総末梢抵抗の測定のための機器を常時設置し、PPARγアクチベーターまたはビヒクル (PEG400, 1 ml/kg)を10日間経口投与(8 mg/kg, bid)した。データは、投薬開始前７日間、投薬中10日間、および投薬中止後７日間収集した。PPARγアクチベーターで処理したラットでは、総末梢抵抗が減少し、心拍出量が増加し、この現象は、初回の投薬から６時間以内に始まり、処置４日目で安定した。投薬を中止すると、総末梢抵抗および心拍出量は24時間以内に対照値に向かって戻り始め、４日後には完全に戻った。総末梢抵抗の減少は、体液鬱滞および浮腫を生じるPPARγアクチベーターの初期薬物動態学的効果によるものと思われる。
試験３: PPARγアクチベーターによって効力/血糖コントロールが誘導されたラットモデル
Zucker Diabetic Fatty (ZDF)ラットからなる２つのグルコース-対応群 (n=6/群), 7〜8週齢, をビヒクル (n-メチルグルカミン, 0.05M, 1 ml/kg, p.o.)またはPPARγアクチベーター (5 mg/kg, bid)で処理した。処理の４週間後、PPARγアクチベーターで処理したすべてのラットの体積が増大し、２匹は明らかに浮腫を呈しており、よって、PPARγアクチベーターの投与を中止した。投薬を中止した時点で、平均非空腹時血漿グルコースは、ビヒクルで処理した対照ラットでは464 mg/dlであったのに対し、PPARγアゴニストで処理したラットでは154 mg/dlであった。10日間PPARγアクチベーター処理を停止したにもかかわらず、この血糖コントロールレベルは維持した。この時、前もってPPARγアクチベーターを用いて処理したラットにおける平均血漿グルコース濃度は175 mg/dlであり、それに対して、ビヒクル処理した対照ラットにおける濃度は462 mg/dlであった。ヘマトクリット値は、処理の終了後からもとに戻り始め、処理終了時に対照値の47%、３日以内に52%となった知見から明らかなように、血糖コントロールが持続的なのとは対照的に、体液容積の増加した状態は持続しなかった。
ヘマトクリット値の反応を、体液と電解質の保持が増加したことから生じる血漿容積の増加を示す指標として考えた場合、これらのデータからPPARγアクチベーターの有利な薬理効果(血糖コントロール)は塩分と水分の保持を生じる薬理効果よりも持続時間が長いことが示唆された。すなわち、上記結果は、体液鬱滞と浮腫への変換につながる心血管系の変化の進行時間は、投薬停止後の血糖コントロールの持続時間よりも短いことを示す。毎日投与から何らかの様式の毎日未満投与に投薬頻度を減少させることにより、PPARγアクチベーター治療中に体液鬱滞を生じることなく血糖コントロールを達成しうることが、この持続時間の違いに関する知見によって示唆される。さらに、この結果から、PPARγが体液鬱滞を引き起こすメカニズム、すなわち、総末梢抵抗の低下は、初回の投薬の６時間以内に始まり、塩分と水分の保持を促進する血管への影響が示される。第１に血管のオン/オフレートへの影響、第２に腎臓への影響を理解することにより、適切な投薬法が示唆される。このことは以下の試験４において調べた。
試験４: PPARγアクチベーターの毎日未満投与
250 mg/dlより高い非空腹時グルコース値を示す8匹の血漿グルコース-対応 ZDFラット３群にPPARγアクチベーターを投薬した。試験中、血漿グルコースおよび血清アルブミンを毎週測定し、HbA1cを隔週で測定し、また、心重量および体重を試験の最後に測定した。血漿グルコースおよびHbA1cの低下は糖尿病に対する効力(血糖コントロール)を示すマーカーである。血漿アルブミン濃度の低下は血漿容積の増大または血液希釈を示すマーカーである。体重に対する心重量の比は容積増大の次に心拍出量の増大を示すマーカーである。
250 mg/dl未満の血漿グルコースにより示される血糖コントロール、および血清アルブミンの減少により示される容積増大を獲得するために、３つの群すべてに対して最初にPPARγアクチベーターを5 mg/kgで１日当たり２回、１週間投薬した。
投薬を開始して１週間後の、すべてのラットについての平均の非空腹時血漿グルコース濃度は138 mg/dlであり(比較：処理前の値321 mg/dl)、血清アルブミン濃度は3.5 gm/dlであった(比較：処理前の値3.8 gm/dl)。第１週経過後、１つの群(BID群)に関しては毎日投薬する投薬法を継続したのに対して、他の２つの群に関しては毎日より少ない頻度での投薬法に移行した。BID群に関しては5 mg/kgで１日当たり２回の投薬を継続し、MWF群に関しては１日当たり10 mg/kgで１週間に３回(月/水/金；Monday/Wednesday/Friday)投薬し、MF群に関しては１日当たり10 mg/kgで１週間に２回(月/金；Monday/Friday)投薬した。これら３種類の投薬法は５週間継続した。
この試験は血糖コントロールを維持しながら体液鬱滞を解消することができるかどうかを調べるために設計したものであるから、持続的な血糖コントロール(非空腹時血漿グルコースが250 mg/dl未満)を示している動物についてのみ評価した。BID群の８匹のラットすべてがこの基準を満たし、MWF群では６匹、MF群では５匹がこの基準を満たした。データは、血糖コントロールを示した19匹のラットについてのみ、図１、２および３に概要を示す。
図１にまとめられたデータは、試験の最後２週間に、(11匹の応答ラットにおける)血漿グルコースはMWF投薬群およびMF投薬群においてわずかに高いが、投薬前のレベルに比べるとずっと低いことを示しており、これは、３種類の投薬法のすべてがこれらの動物において血糖コントロールを生じたことを示すものである。このことのさらなる証拠として、HbA1c値（長期にわたり集積された平均血漿グルコースを示す）は19匹の動物すべてにおいて6%未満であった。
図２にまとめられたデータは、投薬を開始して最初の１週間ですべてのラットにおいて血清アルブミン濃度が同様に減少したことを示すものであり、これは、血漿容積が増加したことを示すものである。投与頻度の低い投薬を開始してから１４日目までに、MWF群およびMF群の値は処理前の基底値まで戻りそのままの状態を維持したのに対して、BID群の値は投薬期間を通じて処理前の基底値を下回っていた。
図３にまとめられたデータは、BID群における最終的な体重に対する心重量の比が、MWF投薬群およびMF投薬群と比較して13%高いことを示す。同じ体重の正常ラットについての文献からの心重量/体重比の値は、信頼限界95%として0.19〜0.25の範囲で平均0.23を示す。したがって、MWF投薬群およびMF投薬群の両方において心重量/体重比は正常範囲内にあるのに対して、BID投薬群においては正常範囲よりも高い。このことは、本発明の隔日投与投薬は、毎日投与することにより生じる体液鬱滞を防止し、それにより、心重量の増大につながる心拍出量の増大を防止したことを示す。
上記の試験結果から、隔日投薬法により、望ましくない体液鬱滞および浮腫を生じることなく、PPARγアクチベーターを用いて所望の血糖コントロールを達成可能であることが示される。
試験４におけるBID群、MWF群およびMF群の血漿グルコース濃度(mg/dL)を経時的に表した図である。 試験４におけるBID群、MWF群およびMF群の血清アルブミン濃度(g/dL)を経時的に表した図である。 試験４におけるBID群、MWF群およびMF群の最終的な心重量／体重比（％）を表す図である。

Claims (9)

  1. 毎日より少ない頻度で投与する期間を含む投薬計画にしたがってPPARγアクチベーターを投与することを含んでなる、PPARγアクチベーターを用いて疾患または症状を治療する方法。
  2. 前記投薬計画が、PPARγアクチベーターを全く投与しない日を少なくとも１日含む、請求項１記載の方法。
  3. 前記投薬計画が、PPARγアクチベーターを全く投与しない日を２日続けて含む、請求項１記載の方法。
  4. 前記投薬計画が、隔日のアクチベーター投与、１週間当たり２日のみのアクチベーター投与、および３日おきのアクチベーター投与からなる群より選択される投与期間を含む、請求項１記載の方法。
  5. PPARγアクチベーターがロジグリタゾンまたはファルグリタザール(farglitazar)である、請求項１記載の方法。
  6. 前記疾患または症状が、高血糖症、脂質代謝異常、IＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管系疾患（例えば、虚血再潅流傷害およびアテローム性動脈硬化症）、癌、アルツハイマー病およびその他の認知障害からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
  7. 前記疾患または症状が糖尿病である、請求項６記載の方法。
  8. インスリンの分泌を刺激する薬剤またはインスリンの投与をさらに含む、請求項７記載の方法。
  9. 前記薬剤がスルホニル尿素、メトホルミンおよびグルコファージ(glucophage)からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
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