ES2259736T3 - Regimen de dosificacion para activadores de ppar-gamma-. - Google Patents
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Abstract
Uso de un activador del PPAR-gamma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la administración del activador del PPAR- gamma de acuerdo con un programa de dosificación que comprende un período de dosificación menor que diaria.
Description
Régimen de dosificación para activadores de
PPAR-gamma.
Esta invención se refiere a nuevos regímenes de
dosificación de activadores del PPAR-gamma.
Los Receptores Activados por el Proliferador de
Peroxisomas (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de receptores esteroides/retinoides de factores de
transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo, Wilson T.
M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol 1,
páginas 235-241. Se han identificado tres PPAR de
mamífero, que se denominan PPAR-alfa,
PPAR-gamma, y PPAR-delta. Los PPAR
regulan la expresión de genes diana por la unión de elementos de
respuesta de ADN como heterodímeros con el receptor retinoide X.
Estos elementos de respuesta de ADN se han identificado en las
regiones reguladoras de varios genes que codifican proteínas
implicadas en el metabolismo de la glucosa y de lípidos así como en
el equilibrio energético. El papel biológico de los PPAR en la
regulación del metabolismo de y almacenamiento lípidos se ha
revisado recientemente. Véase, por ejemplo, Spiegelman, B. M.,
Diabetes, (1998), Vol. 47, páginas 507-514,
Schoonjans, K., Martin, G., Staels, B., y Auwerx, J., Curr. Opin.
Lipidol. (1997), Vol. 8, páginas 159-166, y
Brun, R. P., Kim, J. B., Hu, E., y Spiegelman, B. M., Curr. Opin.
Lipidol. (1997), Vol. 8, páginas 212-218, Way
J. M., Harrington W. W., Brown K. K., Gottschalk W. K., Sundseth S.
S., Mansfield T. A., Ramachandran R. K., Willson T. M. y Kliewer S.
A., Endocrinology (2001), Vol. 142, páginas
1269-1277, Desvergne, B. Wahli, W Endocrinology
Reviews (1999) 20(5): 649-688).
Los activadores del PPAR-gamma
se usan típicamente para tratar diabetes de tipo 2. Los activadores
del PPAR-gamma potencian la sensibilidad a la
captación y utilización de glucosa estimulada por insulina, y de
este modo reducen los niveles de glucosa en plasma en seres humanos
diabéticos y en modelos de diabetes en roedores. Este efecto
sostenido de disminución de la glucosa en plasma, reflejado de forma
clínica como una disminución en HbAlc, se denomina "control
glucémico", y representa la eficacia antidiabética deseada de
esta clase de compuestos. Beneficios adicionales del tratamiento
con activadores del PPAR-gamma en pacientes
diabéticos son la reducción de los niveles de triglicéridos y de
ácidos grasos libres, disminución del colesterol LDL y un aumento
del colesterol HDL en el suero.
Sin embargo, los beneficios del tratamiento con
activadores del PPAR-gamma pueden estar acompañados
por efectos secundarios no deseados. Un efecto secundario limitante
de la dosis significativo de los activadores del
PPAR-gamma comercializados actualmente, observado
en pacientes diabéticos, es la ganancia de peso debido a la
retención de fluidos. Esta retención de fluidos puede conducir a
edema y, particularmente en pacientes con insuficiencia cardiaca
preexistente, al desarrollo de síntomas congestivos,. La incidencia
de edema puede aumentar si el activador del
PPAR-gamma se usa en combinación con agentes que
estimulan la secreción de insulina, por ejemplo sulfonilureas, o
con insulina administrada de forma exógena. Véase, por ejemplo,
ACTOS, Physicians Desk Referente, (2001) 55ª edición,
páginas 3171-3175 o AVANDIA, Physicians Desk
Referente, (2001) 55ª edición, páginas
3871-3875.
Los regímenes de dosificación de fármaco se
diseñan típicamente para que sean convenientes para el paciente,
para promover la conformidad, para producir el máximo beneficio, y
para minimizar los efectos secundarios no deseados. Para la gran
mayoría de fármacos, esto se consigue mejor a través de exposición
constante al fármaco al nivel más bajo que produce eficacia, y por
tanto el régimen óptimo es en la mayoría de los casos la
administración diaria del fármaco. Para fármacos dados diariamente,
la eficacia y los efectos secundarios son generalmente separables
por la dosificación de fármaco total, produciéndose los efectos
secundarios a dosificaciones de fármaco que son varias veces más
altas que la dosificación que produce la eficacia deseada.
Actualmente, los activadores del PPAR-gamma se
administran una o dos veces al día. Véase, por ejemplo, ACTOS,
(Physicians Desk Referente, (2001) 55ª edición, página 3175 o
AVANDIA, Physicians Desk Referente, (2001) 55ª edición,
página 3875.
Además de la dosificación diaria de fármaco, hay
ejemplos de fármacos que usan regímenes de dosificación en los que
el intervalo entre dosis de fármaco es de más de un solo día. Aunque
el intervalo puede ser de dos días (es decir, dosificación en días
alternos), o una semana (es decir, dosificación una vez a la
semana), o un período prolongado sin dosificación después de un
período de dosificación diaria, los principios subyacentes son los
mismos. En este análisis, cualquier régimen que intencionadamente
comprenda un intervalo entre dosis mayor de un día se menciona como
dosificación menor que diaria.
La dosificación menor que diaria se analiza de
ampliamente en áreas terapéuticas en las que la terapia con
glucocorticoides es un pilar. Véase, por ejemplo, Axelrod L.
Glucocorticoids, Textbook of Rheumatology, 4ª edición,vol 1,
páginas 779-siguientes (1986); Physicians Desk
Referente, 48ª edición, sección en DELTASONE, páginas
2408-2409, (1994); Holland y Taylor,
Glucocorticoids in clinical practice, J Family Prac 32:
512-519, (1991); y Hodson EM, Knight JR, Willis NS,
y Craig JC, Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in
children (Cochrane Review), The Cochrane Library, Ejemplar 4,
(2001).
Para la terapia de sustitución de hormonas, para
el tratamiento de trastornos menopáusicos, se han administrado
estrógenos por una diversidad de regímenes de dosificación, a menudo
dados diariamente durante varias semanas, seguidas por una semana
sin dosificación. Esto pretende minimizar la estimulación de la
proliferación en tejidos sensibles a estrógenos, tales como el
útero, imitando parcialmente la fisiología endocrina normal. Véase,
por ejemplo The Pharmacological Basis of Therapeutics, (1996)
9ª edición, páginas 1422-1423.
El alendronato, usado para la prevención y el
tratamiento de la osteoporosis, se desarrolló originalmente para
dosificación diaria. Posteriormente, por diversas razones,
incluyendo la minimización de la esofagitis observada como efecto
secundario, se aprobó el fármaco para una dosificación de una vez a
la semana. En este caso, el conocimiento de la farmacocinética,
específicamente que el fármaco se distribuye sólo en el hueso, se
usó para pronosticar que la dosificación infrecuente sería
totalmente eficaz, puesto que el hueso es el tejido diana del
fármaco. Véase, por ejemplo Schnitzer, TJ, Update on Alendronate:
Once-Weekly dosing. Expert Opin Pharmacother 2:
1461-1472,
(2001).
(2001).
Además de la minimización de los efectos
secundarios, la minimización del coste del fármaco es algunas veces
parte del fundamento para la dosificación en días alternos. Para el
tratamiento de la hipercolesterolemia, se notificó recientemente
que la lovastatina dada como dosificación menor que diaria era
igualmente eficaz que dada diariamente, y por tanto era un
procedimiento de tratamiento rentable. Véase, por ejemplo Dennis,
VC, Britton ML, Sirmans SM, Letassy NA, Freeman DA, The use of
alternate-day lovastatin in hypercholesterolemic
men, Ann Pharmacother 31: 708-711, (1997).
Brevemente, en un aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad
o afección, por ejemplo diabetes, con un activador del
PPAR-gamma que comprende la administración del
activador del PPAR-gamma de acuerdo con un programa
de dosificación que comprende una dosificación menor que diaria del
activador, por ejemplo dosificación en días alternos. El régimen de
dosificación de esta invención, comparado con regímenes de
dosificación que comprenden la administración una o dos veces al día
del activador del PPAR-gamma, puede provocar una
disminución no significativa en la eficacia, por ejemplo control
glucémico, pero con una disminución significativa en los efectos
secundarios no deseados, por ejemplo retención de fluidos que puede
conducir a la ganancia de peso, hemodilución, y edema. El régimen de
dosificación de esta invención puede usarse junto con otros
tratamientos. Por ejemplo, el régimen de dosificación del activador
del PPAR-gamma de esta invención puede usarse en
combinación con insulina exógena o fármacos que aumentan la
secreción de insulina
endógena.
endógena.
Los activadores del PPAR-gamma
incluyen agonistas de PPAR-gamma. Como se usa en
este documento, un "activador del PPAR-gamma"
incluye cualquier compuesto que activa el PPAR-gamma
humano mediante cualquier ensayo aceptado, o cualquier compuesto
reconocido de forma general como un activador o agonista del
PPAR-gamma. Dichos activadores del
PPAR-gamma pueden ser activadores de más de un
subtipo de PPAR. Activadores del PPAR-gamma
preferidos incluyen las tiazolidindionas (TZD) que se sabe que son
útiles para el tratamiento de la diabetes y también activadores del
PPAR-gamma no de tiazolidindiona
(no-TZD) tales como los descritos en la Patente de
Estados Unidos 6.294.580. Las TZD particularmente preferidas
incluyen las comercializadas actualmente, tales como rosiglitazona
y pioglitazona. Las no-TZD particularmente
preferidas incluyen compuestos en desarrollo tales como el
compuesto de G1262570 GlaxoSmithKline (farglitazar).
Como se usa en este documento "dosificación
menor que diaria" se usará para indicar cualquier régimen de
dosificación intencionado que comprende una frecuencia de
dosificación que es menor que diaria, por ejemplo un día si y otro
no, o que comprende al menos un intervalo de más de 1 día donde no
hay administración del activador del PPAR-gamma. En
el caso de regímenes de dosificación que comprenden un intervalo o
un día sin administración, como se usa en este documento dichos
intervalos o días sin administración del activador del
PPAR-gamma deben estar precedidos y seguidos por la
administración del activador. Esto debe incluir cualquier régimen de
dosificación que comprende intervalos en la dosificación de más de
un día. Por ejemplo, los regímenes de dosificación de esta
invención incluyen regímenes que comprenden 5 días con y 2 días sin
la administración del activador, o 12 con y 2 sin, o 19 con y 2
sin, o 26 con y 2 sin, u 11 con y 3 sin, o 18 con y 3 sin, o 25 con
y 3 sin, o 10 con y 4 sin, o 17 con y 4 sin, o 24 con y 4 sin, etc.
Esto es cierto independientemente de la cantidad media de dosis por
día. Por ejemplo, la administración dos veces al día un día si y
otro no sería dosificación menor que diaria. El régimen de
dosificación de esta invención puede incluir varios días o semanas
de dosificación diaria o dos veces al día seguidos por un período
de dosificación menor que diaria. Como se usa en este documento un
día con dosificación o un día con administración de activador
incluye una, dos, o cualquier cantidad de dosis en ese día
particular.
Los regímenes de dosificación preferidos son
aquellos que comprenden períodos de dosificación de un día si y
otro no o cada tres días o dos veces a la semana, o que comprenden
uno o dos o tres días consecutivos sin administración. Cuando el
régimen de dosificación del activador del PPAR-gamma
de esta invención se usa en combinación con la administración de de
insulina exógena o de fármacos que aumentan la secreción de insulina
endógena, la insulina o el fármaco adicional pueden administrarse
con un régimen de dosificación que es igual o diferente del régimen
del activador del PPAR-gamma. Como se usa en este
documento "dosificación" y "administración" pretenden ser
idénticos.
Se realizaron cuatro estudios con animales
considerando los efectos del tratamiento con activador del
PPAR-gamma. El activador del
PPAR-gamma usado en estos experimentos fue GI262570
(farglitazar), que puede prepararse como se describe en la Patente
de Estados Unidos 6.294.580. Estos cuatro estudios se describen con
detalle más adelante. Como se usa en este documento "bid"
significa dos veces al día.
Estudio
1
Se alojaron hembras normales de rata adulta Han
Wistar en jaulas metabólicas y se les dosificó por vía oral (8
mg/kg, bid) activador del PPAR-gamma o vehículo
(PEG400, 1 ml/kg) durante 21 días. Se midieron el equilibrio de
electrolitos y agua, el volumen de plasma, el hematocrito y el
volumen del fluido intersticial. Comparadas con las ratas de
control tratadas con vehículo, las ratas tratadas con el activador
del PPAR-gamma mostraron un aumento sostenido en la
retención de electrolitos y agua, que finalmente provocó un aumento
del volumen del plasma del 6% y un descenso del hematocrito del 6%.
Además, hubo un aumento del 50% en el volumen del fluido
intersticial, relacionado con un estado edematoso.
Estos resultados indican que el tratamiento
diario con un activador del PPAR-gamma causaba
retención de fluidos sostenida y desarrollo de edema. Como se
indica anteriormente en la sección de antecedentes, este efecto del
activador del PPAR-gamma se ha observado también en
estudios clínicos en seres humanos.
Estudio
2
Se conectaron permanentemente a instrumentos
hembras normales de rata adulta Han Wistar para la medición del
rendimiento cardiaco, la presión sanguínea y la resistencia
periférica total, y se les dosificó por vía oral (8 mg/kg, bid)
activador del PPAR-gamma o vehículo (PEG400, 1
ml/kg) durante 10 días. Los datos se recogieron durante 7 días
antes de comenzar la dosificación, durante 10 días de dosificación,
y durante 7 días después de la interrupción de la dosificación. En
ratas tratadas con el activador del PPAR-gamma, la
resistencia periférica total disminuyó, y el rendimiento cardiaco
aumentó, comenzando en seis horas después de la dosis inicial, y
alcanzó un estado estacionario el día cuatro de tratamiento. Cuando
se interrumpió la dosificación, la resistencia periférica total y
el rendimiento cardiaco comenzaron a volver a los valores de control
en 24 horas, con recuperación total después de cuatro días. Se cree
que la disminución de la resistencia periférica total es el efecto
farmacodinámico inicial de los activadores del
PPAR-gamma que conduce a la retención de fluidos y
edema.
Estudio
3
Dos grupos con niveles de glucosa similares
(n=6/grupo) de ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF), de
7-8 semanas de edad, se trataron con vehículo
(n-metilglucamina, 0,05 M, 1 ml/kg p.o.) o con activador del
PPAR-gamma (5 mg/kg, bid). Después de cuatro
semanas de tratamiento, todas las ratas tratadas con el activador
del PPAR-gamma habían aumentado de volumen y dos
eran abiertamente edematosas, y la dosificación del activador del
PPAR-gamma se interrumpió. En el momento en que la
dosificación se interrumpió, el nivel de glucosa en plasma medio no
en ayunas era 154 mg/dl en ratas tratadas con agonista del
PPAR-gamma comparado con 464 mg/dl en los controles
tratados con vehículo. Este nivel de control glucémico se mantuvo a
pesar de la interrupción del tratamiento con el activador del
PPAR-gamma durante 10 días, momento en que el nivel
de glucosa medio en plasma en las ratas tratadas previamente con el
activador del PPAR-gamma era 175 mg/dl comparado con
464 mg/dl en ratas tratadas con vehículo. En contraste con el
control glucémico sostenido, el aumento del volumen del fluido no
fue sostenido, como se demuestra por el descubrimiento de que el
hematocrito volvió de un valor al final del tratamiento del 47% a
un valor control del 52% en 3 días.
Tomando la respuesta del hematocrito como
indicativa del volumen aumentado del plasma provocado por el aumento
de la retención de fluidos y electrolitos, estos datos sugerían que
el efecto farmacodinámico beneficioso de los activadores del
PPAR-gamma (control glucémico) era de mayor duración
que los efectos farmacodinámicos que conducen a la retención de sal
y agua. En otras palabras, los resultados anteriores muestran que el
tiempo para los cambios cardiovasculares que conducen a la
inversión de la retención de fluidos y edema fue menor que la
duración del control glucémico después de la interrupción de la
dosificación. Este descubrimiento de diferencia temporal sugiere
que puede ser posible conseguir el control de los niveles de glucosa
sin retención de fluidos durante la terapia con activador del
PPAR-gamma disminuyendo la frecuencia de
dosificación de diaria a alguna forma de dosificación menor que
diaria. Los resultados también muestran que el mecanismo de la
retención de fluidos inducida por PPAR-gamma,
concretamente la caída de la resistencia periférica total, comienza
en seis horas desde la primera dosis, un efecto vascular que
estimulará la retención de sal y agua. El conocimiento de los
índices de aparición y desaparición de los efectos primario vascular
y secundario renal sugiere un régimen de dosificación apropiado.
Esto se ensayó en el estudio 4 de más adelante.
Estudio
4
Se dosificó activador del
PPAR-gamma a tres grupos 8 de ratas ZDF con niveles
similares de glucosa en plasma con valores de glucosa no en ayunas
mayores de 250 ml/dl. Durante el estudio se midieron semanalmente
los niveles de glucosa en plasma y albúmina en el suero, se midió
HbAlc cada una semana sí y otra no, y finalmente se midieron los
pesos del corazón y los pesos corporales. La reducción del nivel de
glucosa en plasma y HbAlc son marcadores para la eficacia
antidiabética (control glucémico). La concentración disminuida de
albúmina en plasma es un marcador para el aumento del volumen del
plasma o la hemodilución. La proporción peso del
corazón-peso corporal es un marcador para el
rendimiento cardiaco aumentado como consecuencia de un aumento de
volumen.
A los tres grupos se les dosificó inicialmente
activador del PPAR-gamma durante una semana a 5
mg/kg dos veces al día, para conseguir el control glucémico como se
demuestra por un nivel de glucosa en plasma de menos de 250 mg/dl,
y el aumento del volumen como se demuestra por un nivel de albúmina
en suero reducido.
Después de la semana inicial de dosificación, el
nivel de glucosa en plasma no en ayunas medio para todas las ratas
fue 138 mg/dl (comparada con los valores pretratamiento de 321
mg/dl) y la concentración de albúmina en suero fue de 3,5 mg/dl
(comparada con el valor pretratamiento de 3,8 mg/dl). Después de la
primera semana un grupo (Grupo BID) continuó en el régimen de
dosificación diaria mientras que los otros dos se trasladaron a
dosificación menor que diaria. El Grupo BID continuó estando
dosificado a 5 mg/kg dos veces al día, el Grupo MWF se dosificó a
10 mg/kg por día tres veces a la semana (Lunes/Miércoles/Viernes), y
el Grupo MF se dosificó a 10 mg/kg por día dos veces a la semana
(Lunes/Viernes). Estos tres regímenes de dosificación continuaron
durante cinco semanas.
Como este estudio se diseñó para determinar si
la retención de fluidos se podía eliminar mientras se mantenía el
control glucémico, sólo se evaluaron los animales que mostraron un
control glucémico continuado (nivel de glucosa en plasma no en
ayunas de menos de 250 mg/dl). Las 8 ratas del grupo BID cumplieron
este criterio, así como 6 en el grupo MWF y 5 en el grupo MF. Los
datos se resumen en las Tablas 1, 2, y 3, y sólo incluyen las 19
ratas que mostraron control glucémico.
Los datos resumidos en la Figura 1 muestran que
durante las dos últimas semanas de estudio, el nivel de glucosa en
plasma (en las 11 ratas que respondieron) fue ligeramente más alto
en los grupos de dosis MWF y MF, pero aún muy por debajo de los
niveles predosificación, demostrando de este modo que los tres
regímenes de dosificación provocaban control glucémico en estos
animales.
Como prueba adicional de esto, los valores de
HbA_{1c}, que indican el nivel de glucosa en plasma medio
integrado en el tiempo, estuvieron por debajo del 6% para los 19
animales. Los datos resumidos en la Figura 2 muestran que la
concentración de albúmina en suero se disminuyó de forma similar en
todas las ratas después de la primera semana de dosificación,
indicando que el volumen del plasma había aumentado. En el día 14 de
dosificación de frecuencia reducida, los valores de los grupos MWF
y MF volvieron y permanecieron en los valores pretratamiento
iniciales, mientras que el valor del grupo BID permaneció por debajo
del valor pretratamiento de inicial durante toda la
dosificación.
Los datos resumidos en la Figura 3 muestran que
la proporción peso del corazón a peso corporal terminal para el
grupo BID aumentó en un 13% comparada con los grupos de dosis MWF y
MF. Los valores de la proporción peso del corazón/peso corporal de
la bibliografía para ratas normales del mismo peso corporal son de
0,23 de media con un intervalo de 0,19-0,25 como
límites de confianza del 95%. Por tanto, las proporciones peso de
corazón/peso corporal tanto del grupo de dosis MWF como del de MF
estuvieron dentro de los intervalos normales, mientras que para el
grupo de dosis BID estuvo aumentado más allá del intervalo normal.
Esto indica que los regímenes de dosificación de días alternos
prevenían la retención de fluidos que ocurre con la dosificación
diaria, y por tanto previno el aumento del rendimiento cardiaco que
conduce a un peso del corazón aumentado.
Los resultados de los estudios descritos
anteriormente demuestran que, con regímenes de dosificación de días
alternos, es posible conseguir el control glucémico deseado con
activadores del PPAR-gamma, sin producir retención
de fluidos y edema no deseados.
Claims (9)
1. Uso de un activador del
PPAR-gamma en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad o afección para la administración
del activador del PPAR-gamma de acuerdo con un
programa de dosificación que comprende un período de dosificación
menor que diaria.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el programa de dosificación comprende al menos un día
en que no hay administración del activador del
PPAR-gamma.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el programa de dosificación comprende 2 días
consecutivos en que no hay administración del activador del
PPAR-gamma.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el programa de dosificación comprende un período
seleccionado del grupo constituido por administración del activador
en días alternos, administración del activador sólo dos días por
semana, y administración del activador cada tres días.
5. Uso de acuerdo con las
reivindicaciones 1-4 en el que el activador del
PPAR-gamma es rosiglitazona o farglitazar.
6. Uso de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5 en el que la enfermedad o
afección se selecciona del grupo constituido por hiperglucemia,
dislipidemia, diabetes Tipo II, diabetes Tipo I,
hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a insulina,
insuficiencia cardiaca, dislipidemia diabética, hiperlipidemia,
hipercolesteremia, hipertensión, obesidad, anorexia, bulimia,
anorexia nerviosa, y enfermedad cardiovascular, incluyendo lesión
por isquemia-reperfusión y aterosclerosis, cáncer,
enfermedad de Alzheimer u otros trastornos cognitivos.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación
6 en el que la enfermedad o afección es diabetes.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación
7 que comprende además la administración de un agente que estimula
la secreción de insulina o la insulina.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación
8 en el que dicho agente se selecciona del grupo constituido por
sulfonilureas, metformin, glucofago.
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