BRPI0606805A2

BRPI0606805A2 - kit, e, unidade de dosagem

Info

Publication number: BRPI0606805A2
Application number: BRPI0606805-7A
Authority: BR
Inventors: Eyas Jamal Abu-Raddad; Michael Arthur Derby; Cynthia Joyce Harris; Daniel Charles Howey; Laura Frey Michael
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2010-02-09
Also published as: MX2007009142A; CA2595770A1; JP2008528603A; WO2006083645A2; US20080207716A1; AR052888A1; CN101106988A; WO2006083645A3; DOP2006000018A; EP1850845A2; TW200640453A; PE20061041A1

Abstract

KIT, E, UNIDADE DE DOSAGEM. A presente invenção proporciona regimes de dosagem para agonista de PPAR-alfa e composições do mesmo. Uma concretização adicional da presente invenção é uma formulação oral sólida de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,3,4-triazol-3-il]pr opil]fenóxi]-2-metil-propanóico compreendendo 75 <109>g ou menos de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-4[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,3,4-triazol-3-il]pro pil)fenóxi)-2-metil-propanóico por unidade de dosagem

Description

"MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, KIT, E,UNIDADE DE DOSAGEM"CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a métodos para tratar doenças ou condições com moduladores de PPAR-alfa. Em particular, este invençãorefere-se a regimes de dosagem para agonista de PPAR-alfa e composições domesmo. Uma concretização adicional da presente invenção é uma formulaçãooral de ácido 2-[4[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico compreendendo 75 fig ou menos de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico por unidade de dosagem.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Agonistas de PPAR-alfa estão sendo estudados visando seuuso para tratar ou prevenir condições cardiovasculares e/ou dislipidemia.

Compostos agonistas de PPAR-alfa são conhecidos na técnica. Por exemplo,WO 02/038,553 (denominada aqui "a patente '553") divulga compostosagonistas de PPAR, métodos para a preparação, formulações, e usos dosmesmos. No entanto, requerentes estão conscientes da inexistência depublicações que ensinam menos do que a dosagem oral diária para compostosseletivos de agonistas PPAR alfa.

A publicação '553 ensina que os moduladores de PPAR aquidescritos podem ser administrados usando-se um regime de dosagem diária. Oregime pode incluir uma dose diária total administrada em doses divididasdurante o dia, no entanto, o regime de dosagem não direciona a pessoa versada na técnica a usar intencionalmente menos do que a dosagem periódicadiária.

Regimes de dosagem de drogas são projetados tipicamentepara serem convenientes para o paciente, para promover adesão, para produzirbenefício máximo, e para minimizar efeitos secundários indesejados. No casoda maior parte das drogas, isto é obtido da melhor forma por meio de efeitoconstante da droga no nível mais baixo. A administração diária de droga éfreqüentemente necessária para se obter um efeito constante da droga. Nocaso de drogas administradas diariamente, a eficácia e efeitos colaterais são geralmente separáveis por meio de dosagem total da droga, sendo que efeitoscolaterais ocorrem em dosagens de drogas que são maiores, por algummúltiplo, do que a dosagem que produz o efeito desejado.

Muitos pacientes preferem tomar medicações apenas uma vezpor semana, uma vez por mês, ou em semanas alternadas para maior conveniência, maior adesão à dosagem, e para minimizar exposição dopaciente à droga. A presente invenção atende o desejo do paciente por umregime de dosagem conveniente menor do que diário no caso de agonista dePPAR alfa. O regime de dosagem proporcionado pela presente invenção podeoferecer aos pacientes um perfil de segurança farmaceuticamente maisdesejável. Adicionalmente, a potência surpreendentemente elevada docomposto LY518674 pode não permitir a administração de uma dosagemmenor do composto para um paciente que deseja uma dose menor. O regimede dosagem menos freqüente aqui proporcionado oferece a referidos pacientesuma opção de dosagem desejável que permite ao paciente personalizar ou titular sua dose.

Adicionalmente à maior segurança ao paciente, a minimizaçãodo custo da droga e do provedor de saúde é, algumas vezes, parte da lógicapara dosagem inferior à diária. Adicionalmente, administração de droga oralinferior à diária pode ser desejável para pacientes apresentando dificuldade de deglutir pílulas. O regime de dosagem aqui proporcionado oferece aospacientes uma opção de dosagem com exposição mínima à droga, maiorconveniência, e o potencial de resultados incrementados de economia dasaúde.

A presente invenção proporciona adicionalmente umaformulação clinicamente desejável compreendendo cerca de 75 ng ou menosde ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4 metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. A formulação oferece uma dose consistente, farmaceuticamente aceitável, e fornecimento efetivo de droga do agente farmaceuticamente ativoácido 2-[4[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico.DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Figura 1 ilustra o perfil temporal da alteração percentual de linha-de-base para LDL-C após a administração de doses oraisdiárias de LY518674 ao longo de acompanhamento ulterior de 14 dias e de 30dias, em sujeitos obesos saudáveis em MDSS de um estudo conduzidosubstancialmente como descrito no Exemplo 1.

Figura 2. Figura 2 ilustra perfis temporais simulados de alteração percentual de linha-de-base para LDLC após a administração deLY518674 de acordo com diferentes regimes de dosagem e placebo comodescrito no Exemplo 4. A administração de dosagem total é similar em todosos regimes. O modelo usado para gerar as simulações baseou-se nosresultados de um estudo clínico de MDSS conduzido substancialmente como descrito no Exemplo 1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um regime de dosagem deuma vez por mês para moduladores de PPAR alfa.

A presente invenção proporciona um regime de dosagem de uma vez por mês para

<formula>formula see original document page 4</formula>ou um sal farmacêutico da mesma. Em uma concretização adicional dapresente invenção, proporciona-se um regime de dosagem de duas vezes aomês para moduladores de PPAR alfa. A presente invenção proporciona umregime de dosagem de duas vezes ao mês para

ou um sal farmacêutico da mesma.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um regimede dosagem bi-semanal farmaceuticamente efetivo para compostos de PPARalfa. A presente invenção proporciona um regime de dosagem bi-semanalpara

O

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Em resumo, em um aspecto, a presente invenção proporcionaum método de tratar uma doença ou condição, por exemplo, hiperlipidemia,com um agonista de PPAR-alfa compreendendo administração do agonista dePPAR-alfa de acordo com um programa de dosagem que compreende pelomenos um período inferior à dose diária do agonista, por exemplo, dosagemem dias alternados ou em semanas alternadas ou uma vez por mês. O agonistade PPAR-alfa mais preferido é LY518674.

Uma concretização adicional da presente invenção da presenteinvenção é uma formulação para dosagem diária ou inferior à diária em que oagonista ativo de PPAR alfa é formulado de forma a conter cerca de 75 ug oumenos por unidade de dosagem. Em uma concretização adicional pode-sepreferir que a unidade de dosagem contenha cerca de 50 ug ou menos porunidade de dosagem. Uma concretização desejada adicional é umaformulação contendo cerca de 25 ug ou menos por unidade de dosagem. Oagonista ativo de PPAR alfa que é preferido para forma de dosagem oral éácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-1 -[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico. Demonstrou-se agora que ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-1 -[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico administrado oralmente demonstrou, surpreendentemente, potência em pacientes humanos. Pode ser particularmente preferido que aforma de dosagem oral seja proporcionada como um sólido. Pode serparticularmente desejável proporcionar ao paciente a menor dose eficaz parafornecer benefício terapêutico, ao mesmo tempo que se minimiza quaisquerefeitos colaterais indesejados que podem ocorrer em um dado paciente que toma a droga.

Outra característica da presente invenção é uma formulaçãosólida compreendendo cerca de 25 ug ou menos de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il] propil] fenóxi]-2-metil-propanóico por unidade de dosagem e um ou mais excipientes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Outra característica da presente invenção éuma formulação oral sólida compreendendo cerca de 25 ug ou menos deácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-1 -[(4-metilfenil)metil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazo 1 -3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico por unidade de dosagem e um ou maisexcipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Uma característica adicional da presente invenção é uma formulação oral compreendendo 25 ugou menos de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-3-il]propil)fenóxi]-2-metil-propanóico por unidade de dosagem e umou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Pode serparticularmente desejado que cada unidade de dosagem contenha de cerca deug a cerca de 25 jug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-1,2,4 triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico. Também podeser preferido que a unidade de dosagem contenha de cerca de 10 ug a cerca de25 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil)-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico. A formulação oral seráproporcionada geralmente como uma unidade de dosagem líquida ou sólida.

O regime de dosagem desta invenção, em comparação comregimes de dosagem previamente ensinados compreendendo administraçãodiária ou duas vezes ao dia de agonista de PPAR-alfa, pode resultar em decréscimo não significativo da eficácia, por exemplo, do controle de lipídeosno sangue, mas com um decréscimo significativo do risco de efeitosindesejados, como toxicidade para o fígado, cardíaca, ou de músculoesquelético. Ou, por exemplo, minimizando-se a exposição do paciente a umagonista potente de PPAR-alfa pode minimizar adicionalmente o potencial de quaisquer reações adversas relacionadas com a dosagem no paciente.

O regime de dosagem desta invenção pode ser usado emconjunto com outros tratamentos. Por exemplo, o regime de dosagem deagonista de PPAR-alfa desta invenção pode ser usado em combinação comuma estatina ou drogas que incrementam a dessensibilização à insulina. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como usado aqui, um "agonista de PAR-alfa" inclui qualquercomposto que ativa seletivamente PPAR-alfa como demonstrado por meio dequalquer ensaio validado, aceito, para determinação da atividade de PPARalfa, ou qualquer composto geralmente reconhecido como um agonista de PPAR-alfa. Ver, por exemplo, os métodos de ensaio de PPAR-alfa descritosna 'patente 553'. Referido agonista de PPAR-alfa pode ser um agonista demais de um tipo de PPAR; no entanto, o agonista de PPAR-alfa ativaráseletivamente PPAR-alfa a um grau significativamente maior do que PPARgama, PPAR delta, ou a atividade dual PPAR gama/delta. É geralmentepreferido que o agonista de PPAR alfa seja pelo menos um agonista de PPARalfa duas mais potente do que quaisquer outros subtipos de PPAR. Agonistasde PPAR alfa preferidos incluem, por exemplo, aqueles divulgados na'patente 553'. Prefere-se particularmente compostos de agonista de PPAR-alfa no desenvolvimento clínico, como, o da Eli Lilly e Company LY518674,ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico.

Como usado aqui, o termo "SDSS" [sigle-blinded, single-placebo-controled, dose-escalation study] significa estudo de aumento progressivo da dose, duplamente cego, controlado com placebo simples, e otermo "MDSS" [multiple-dose placebo-controlled, dose-escalation study]significa estudo de aumento progressivo da dose, de doses múltiplas,controlado com placebo.

Adicionalmente ao regime diário típico de dosagem de droga há exemplos de drogas que usam regimes de dosagem em que o intervaloentre doses de drogas é superior a um único dia. Embora o intervalo pode serde dois dias (isto é dosagem em dias alternados), ou de uma semana (isto édosagem de uma vez por semana), ou um período estendido sem qualquerdosagem após um período de dosagem diária, os princípios subjacentes são os mesmos. Nesta discussão, qualquer regime compreendendo intencionalmenteum intervalo de entre doses maior do que um dia é referido como dosageminferior à diária.

Como usado aqui, o composto LY518674 e ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2- metil-propanóico, referem-se, cada um, a um composto apresentando afórmula estrutural:<formula>formula see original document page 9</formula>

É de conhecimento geral que dosagem inferior à diária é útilpara determinados agentes farmacológicos. Por exemplo, dosagem inferior àdiária é discutida em áreas terapêuticas em que a terapia glucocorticóide é umpilar principal. Ver, por exemplo, Axelrod L, Glucocorticoids, Textbook of Rheumatology, 4a edição, vol 1, pp 779-ff, (1986); Physicians DeskReference, 48a edição, seção em DELTASONE, pp 2408-2409, (1994);Holland e Taylor, Glucocorticoids in clinicaipractice, J Family Prac 32:512-519, (1991); e Hodson EM, Knight JR, Willis NS, e Craig JC, Corticosteroidtherapy for nephrotic syndrome in children (Cochrane Review), TheCochrane Library, edição 4, (2001).

Alendronato, usado para a prevenção e o tratamento daosteoporose, foi desenvolvido originalmente para dosagem diária.Subseqüentemente, por diversas razões, incluindo minimização da esofagiteobservada como um efeito secundário, a droga foi aprovada para dosagem uma vez por semana. Neste caso, conhecimento da farmacocinética de que adroga se distribui especificamente apenas nos ossos foi usado para predizerque dosagem pouco freqüente poderia ser totalmente eficaz porque o osso é otecido-alvo para a droga. Ver, por exemplo, Schnitzer, TJ, Update onAlendronate: Once-Weekly dosing. Expert Opin Pharmacother 2: 1461-1472, (2001).

O efeito clínico para o regime de dosagem inferior à diáriapara agonista de PPAR alfa parece ser independente da farmacocinética dadroga. Por exemplo, acredita-se que o ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil- propanóico é eliminado do corpo no prazo de horas; no entanto, o efeitobenéfico do agonista de PPAR alfa continua mesmo após a droga ter sidoeliminada eficazmente do corpo.

O agonista de PPAR alfa, LY518674, está sendo estudadocorrentemente com relação a sua efetividade para desacelerar a progressão da aterosclerose arterial coronária (redução da alteração percentual do volume doateroma a partir da linha-de-base vs. placebo em um fundo de padrão detratamento) usando-se ultra-som intravascular, durante um período de 2 anos.Adicionalmente, LY518674 está sendo estudado quanto a sua efetividade paradesacelerar a progressão de aterosclerose na artéria carótida usando-se

espessura da íntima média da carótida (CIMT, carotid intima-mediathickness), isto é, uma redução estatisticamente significativa da progresso daCIMT média máxima vs. placebo em um fundo de padrão de tratamentodurante um período de 2 anos. O composto LY518674 está sendo estudadocom relação a uma redução estatisticamente significativa da

morbidez/mortalidade cardiovascular com uma redução relativa da prevençãosecundária de eventos cardíacos adversos maiores (MACE, major adversecardiac events) vs. placebo em um fundo de padrão de tratamento durante umperíodo de 5 anos. LY518674 também está sendo estudado com relação a umaassociação com uma diminuição estatisticamente significativa de

biomarcadores associados com inflamação vascular (por exemplo hsCRP)versus placebo, e com relação à regressão da aterosclerose, como pode serdemonstrado em ensaios vasculares com formação de imagem. O compostoLY518674 pode ser benéfico para desaceleração da progressão daaterosclerose por meio de tratamento de dislipidemia em pacientes com baixo

MDL e triglicerídeos elevados.

Agentes farmacêuticos que são agonistas de PPAR alfa podemser benéficos para melhorar a resistência à insulina (avaliação de modelo deredução de homeóstase e índice de verificação qualitativa de sensibilidade deinsulina). Adicionalmente, agonistas de PPAR alfa podem reduzir ácidosgraxos isentos de soro, incrementar a adiponectina, e diminuir a respostainflamatória local (proteína C-reativa de alta sensibilidade [hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein], interleucina-6 [RL-6], e fator de necrose detumor alfa [TNF-]. Adicionalmente, agonistas de PPAR alfa podem diminuir níveis de triglicerídeos em jejum, e incrementar a estabilidade da placaaterosclerótica que pode diminuir adicionalmente o risco de ASCVD.

Como usado aqui "dosagem inferior à diária" será usado paraindicar qualquer regime de dosagem intencional que compreende pelo menosum período em que a freqüência de dosagem é inferior à diária, por exemplo, em dias alternados, em semanas alternadas, ou uma vez por mês, oucompreendendo pelo menos um intervalo de mais de 1 dia em que não háadministração do agonista de PPAR-alfa. No caso de regimes de dosagem quecompreendem um intervalo ou dia sem administração, como usado aqui,referidos intervalos ou dias sem administração do agonista de PPAR-alfa precisam ser precedidos e seguidos de administração do agonista uma vez quea dose inicial foi administrada. Isto significa incluir qualquer regime dedosagem compreendendo intervalos na dosagem acima de um dia. Porexemplo, os regimes de dosagem desta invenção incluem regimescompreendendo 1 dia com e 2 dias sem, 1 dia com e 5 dias sem, 1 dia com e 7 dias sem, 1 dia com e 6 dias sem, 1 dia com e 14 dias sem, 1 dia com e 13dias sem, 1 dia com e 21 dias sem, 1 dia com e 20 dias sem, 1 dia com e 30dias sem, 1 dia com e 28 dias sem, 1 dia com e 11 dias sem, 1 dia com e 22dias sem, 1 dia com e 1 dia sem, etc. Isto é verdadeiro independentemente donúmero médio de doses por dia. Por exemplo, administração realizada duas vezes ao dia, em dias alternados, poderia ser inferior à dosagem diária. Oregime de dosagem desta invenção pode incluir vários dias ou semanas dedosagem diária ou duas vezes ao dia, seguido de um período inferior àdosagem diária. Como usado aqui, um dia com dosagem ou um dia comadministração de agonista inclui uma, duas, ou qualquer número de dosesnaquele dia particular.

Regimes de dosagem preferidos são aqueles que compreendemperíodo de dosagem de uma vez ao dia, ou de uma vez a cada duas semanas,ou que compreendem seis ou treze dias consecutivos sem administração.Quando o regime de dosagem de agonista de PPAR-alfa desta invenção éusado em combinação com a administração de uma estatina ou droga(s) queincrementa a sensibilidade à insulina, ou outra(s) droga(s)adicional/adicionais (coletivamente "combinação tratamento"), o tratamentode combinação pode ser administrado com um regime de dosagem que é igual ou diferente do regime de agonista de PPAR-alfa. Como usado aqui,"dosagem" e "administração" devem ser compreendidos como idênticos.

Como usado aqui, o termo "75 \ig ou menos de ácido 2-(4-[3-[2,5-diidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico" meio que a formulação contém não mais de cerca de 75ng de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico por unidade de dosagem.Prefere-se geralmente que cada unidade de dosagem contenha pelo menos 1|ig de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Como usado aqui o termo "LY518674" significa ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico como o ácido livre ou um sal farmacêutico do mesmo.Um sal preferido de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo- lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico é o sal de sódio.EXEMPLOSEXEMPLO 1

Estudo clínico de regime de dosagem de baixas doses e/ou de regime dedosagem inferior à diária.Determina-se um ensaio de progressão de dose, controladocom placebo, duplamente cego de dose simples (SDSS) e de doses múltiplas(MDSS) para avaliar a segurança, farmacocinética, e farmacodinâmica dedroga de estudo administrada oralmente em homens e mulheres obesos saudáveis. Três diferentes grupos de sujeitos completam uma progressão deuma só etapa da droga de estudo nos Períodos 1 e 2 (SDSS). O projeto incluium total de 6 doses ativas (0,1, 1, 10, 30, 60, e 100 mg) a serem testadas. Adecisão de progredir para doses maiores baseia-se na avaliação de segurançade doses precedentes. O tempo mínimo entre progressões de doses nos

Períodos 1 e 2 é de uma semana.

Cada um dos 3 grupos de sujeitos consiste deaproximadamente 9 sujeitos numa relação a 2:1 do tratamento ativo paraplacebo, sendo que a ordem da administração de placebo é randomizadoatravés das porções de SDSS e MDSS do estudo. Todos os 3 grupos de

sujeitos devem ser programados para participar em ambas as porções deSDSS e MDSS. No entanto, a porção de SDSS é completada e analisadavários meses antes do início do MDSS (Período 3/4). A porção de MDSS de45 dias do estudo original é projetada para testar 4 doses ativas (0,025, 0,1, 1e 10 mg) administradas diariamente durante os primeiros 14 dias do estudo. A

porção de MDSS recruta sujeitos para formar 4 grupos de sujeitos.Aproximadamente 36 sujeitos (9 por grupo de dosagem) são incluídos naporção de MDSS do estudo.

A segurança é avaliada durante o estudo por meio de examefísico, monitoramento de eventos adversos, eletrocardiogramas, testes de

laboratório clínico, e medições de sinais vitais. A avaliação farmacodinâmicainclui uma resposta lipídica pós-prandial durante a porção de segurança dedose única. Durante o estudo de segurança de doses múltiplas, a avaliaçãofarmacodinâmica inclui um teste de tolerância à glucose oral, um quadrolipídico em jejum, e um teste lipídico pós-prandial. O quadro lipídico estáticoincluiu triglicerídeos, colesterol total, colesterol de Hpoproteína de baixadensidade [LDL-C, low-density lipoprotein cholesterot], colesterol delipoproteína de alta densidade [HDL-C, high-density lipoprotein cholesteroí],Apoliproteínas Al, A2, B, e C3 para metabolismo do colesterol. Proteína C- reativa (CRP, C-reactive protein) e adiponectina são medidas comobiomarcadores para inflamação e atividade de receptor de agonista proliferadocom peroxisoma (PPAR, peroxisome proliferated agonist receptor) gama,respectivamente. Os testes lipídicos dinâmicos incluem medições pós-prandiais de glucose e triglicerídeos. O estudo clínico do Exemplo 1 pode ser útil para demonstrar a efetividade de baixas doses de droga de estudo e/ou demenos do que a dosagem diária conforme reivindicado, respectivamente, aqui.Resultados:

Conduziu-se um estudo clínico de SDSS substancialmentecomo descrito acima por este Exemplo 1 usando-se LY518674 como a droga de estudo. Avaliou-se a intolerância gastrintestinal a 30 e 60 mg proibindo aadministração de doses maiores. Assim, a 6a dose (100 mg) foi substituída poruma dose de 0,01 mg.

Pacientes que receberam a dose de 0,01 mg apresentaram umaredução do LDL-C consistente com a redução observada em doses maiores.

ApoB e ApoC diminuíram de maneira similar àquela observada paraalterações do LDL-C. O composto foi rapidamente absorvido apósadministração oral em sujeitos obesos saudáveis. O tempo médio àconcentração máxima (tmax) foi de aproximadamente 0,5 a 1 hora. Aexposição pareceu ser proporcional à dose dentro da faixa estudada. Não se observou diferenças na farmacocinética do composto após administração dedose simples e de dose múltipla. Exposição de LY518674 de estado sólido noprazo de 2 dias, proporcionando acumulação mínima (relação de acumulaçãomédia não acima de 1,35), consistente com uma meia-vida curta (menos de 10horas).Resultados de um estudo de SDSS:

Realizou-se um teste de tolerância à refeição (MIT, meaitolerance test) de 24 a 37 horas após cada dose simples durante a porção deSDSS de um ensaio clínico conduzido substancialmente como descrito aqui no Exemplo 1 usando-se LY518674 como a droga de estudo. Os dados foramanalisados calculando-se uma área sob a curva concentração-tempo paratriglicerídeos, ácidos graxos não-esterificados e glucose durante os períodospós-prandiais desde o desjejum até o almoço (área sob a curva de efeito[AUEC(2428)]), após o almoço (AUEC[28-37]), e durante todo o período de

teste (AUEC[24-371).

LY518674 apresentou uma redução rápida e profunda detriglicerídeo (TG) AUEC, como mostrado na Tabela 1 desta descrição.Adicionalmente, LY518674 apresenta uma resposta clara da dose que parecese aproximar de uma redução máxima da AUEC a aproximadamente 1 mg.

De maneira notável, o efeito continua durante o período de teste conformeapresentado pelos dados obtidos entre de 28 até 37 horas após a dose.Tabela 1

Comparação da AUEC de triglicerídeo (mmol.h/1) entre droga de estudo e

placebo do teste de tolerância à refeição em porção de dose única

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Abreviaturas: AUEC = área sob a curva de efeito; Cl = intervalo de confiança [confidenceinterval]; SDSS = estudo de segurança de dose única [single-dose safety study]; TG =triglicerídeos.* valores de p < 0,05.

Os resultados deste estudo de dose única ilustram que

LY518674 pode proporcionar um efeito farmaceuticamente desejável quandodosado em apenas 100 ug usando-se um regime de dosagem inferior aodiário.

Resultados de um estudo MDSS

Os dados do período de tratamento (dias de 1 até 14) e período de recuperação (dias de 15 até 44) para LDL-C são ilustrados na Figura 1.LDL-C foi dramaticamente reduzido pelo LY518674 com respostas similarespara colesterol total e apolipoproteínas B e C3. Todas as doses produzirammagnitudes similares de alteração nestes parâmetros. Todos os parâmetrosretornaram à linha-de-base dentro de 2 semanas após a cessação da dosagem.

A manutenção de um efeito farmacológico durante quase 14 dias após adosagem ter cessado, apesar da meia-vida de cerca de 10 horas paraLY518674 corrobora adicionalmente que um regime de dosagem inferior àdiária pode ser desejado para LY518674. Os resultados deste estudo ilustramque LY518674 pode proporcionar um efeito farmaceuticamente desejável quando dosado com apenas 25 ug, usando-se um regime de dosagem inferiorà diária.EXEMPLO 2

A efetividade das baixas doses reivindicadas aqui podem serdemonstradas adicionalmente com o exemplo a seguir.

Este é um estudo controlado com placebo, duplamente cego,

randomizado, de dose simples e de dose múltipla, para avaliar a segurança,tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da droga de estudoadministrada oralmente em sujeitos masculinos adultos. Este estudo consistede duas porções para doses simples e doses múltiplas. As doses selecionadas para este estudo serão de 1 ug, 10 ug, 25 ug e 100 ug. Sujeitos serãodistribuídos a um dos 4 grupos de dosagem. Sujeitos receberão doses simplese múltiplas de droga de estudo ou placebo. Cada sujeito receberá a mesmadose de droga de estudo (ou placebo) em seus períodos de doses simples emúltiplas. Cada sujeito terá dia de controle (dia de linha-de-base) commedições de segurança (ECGs, pressão sangüínea e taxa de pulsação) tempoequiparado no dia 1 ou dia 19 antes da droga de estudo ou da dose de placebo,e será admitido na unidade de pesquisa clínica (CRU, clinicai research unit)no dia 1 (o dia anterior ao dia da dosagem do período de dose simples) epermanecem na CRU até o dia 22. Sujeitos serão desligados no dia 22 após aavaliação de segurança. Após serem desligados, sujeitos visitarão o CRU paraa avaliação de acompanhamento entre 5 e 10 dias após a última dose.

No dia 1, sujeitos receberão doses simples de droga de estudo(ou placebo) e, no dia 6, sujeitos iniciarão a Ia dosagem para o período de doses múltiplas. Sujeitos recebem a droga de estudo (ou placebo) a cada

manhã nos dias de 7 a 19. (Tabela 1).

Programa de dosagem- Tabela 1

Grupo3 Número de sujeitos Período de dose simples Período de doses múltiplas Dia 1 Dias de 6 a 19 1 8 2 Droga de estudo 1 ug de Droga de estudo 1 ug de Placebo Placebo

2 8 2 Droga de estudo 10 ug de Droga de estudo 10 ug de Placebo Placebo

3 8 2 Droga de estudo 25 ug de Droga de estudo 25 ug de Placebo Placebo

4 8 2 Droga de estudo 100 ug de Droga de estudo 100 ug de Placebo Placebo.

a Pretende-se incluir 40 sujeitos.

Pretende-se que até 52 sujeitos sejam incluídos em 4 grupos dedose para completar um mínimo de 32 sujeitos (8 por grupo). As dosesmúltiplas de droga de estudo deveriam ser iniciadas após se obter informaçãode segurança do dia 1 até a manhã do dia 6 em todos os sujeitos (8 ativos e 2placebo) em cada grupo. A administração de dose simples para o grupo dedose seguinte deveria ser dada após se obter informação de segurança àdosagem final (dia 19) de todos os sujeitos do grupo precedente. A segurançaserá avaliada ao longo do estudo. Amostras de sangue serão coletadas detodos os sujeitos que recebem droga de estudo ativa e placebo.

O estudo clínico do Exemplo 2 pode ser conduzidosubstancialmente como descrito aqui em sujeitos masculinos japonesesusando LY518674 como a droga de estudo. Este projeto de estudo pode serusado para demonstrar a efetividade clínica de uma dosagem contendo 25 ug,10 ug e 1 ug respectivamente de LY518674.EXEMPLO 3

Estudo pré-clínico de dosagem inferior a diária

Serão realizados estudos em camundongos transgênicos apoA-I humano para caracterizar a capacidade da droga de estudo de aumentar oHDL-C e diminuir os triglicerídeos no soro em um paradigma inferior a umadosagem diária. Animais serão divididos em grupos de seis e dosados com 0,3mg/kg de droga de estudo, quer diariamente, quer em dias alternados, a cadatrês dias, ou uma vez por semana durante duas semanas por meio de gavagemoral com suspensões do ácido livre ou com veículo (1% em peso/volume deCMC, 0,25% de Tween 80). Animais serão sangrados por meio de punçãocardíaca após eutanásia com C02. Soro será preparado para determinação docolesterol HDL por meio de cromatografia líquida de proteína rápida (FPLC,fast protein liquid chromatography) e para determinação de triglicerídeos e docolesterol total no soro por meio de análise enzimática de animais individuais.Níveis de triglicerídeos e colesterol HDL de animais administrados com dosesinferiores à diária de droga de estudo serão comparados com níveis obtidos de animais que receberam administração do paradigma de dosagem diária.

Efeitos de uma paradigma de dosagem inferior à diária dedroga de estudo em colesterol LDL serão determinados usando hamstersGolden Syrian alimentados com uma dieta de alto teor de gordura/alto teor decolesterol (10% de óleo de coco, 0,12% de colesterol). Animais serão divididos em grupos de seis e receberão dosagens de 3 mg/kg de droga deestudo, quer diariamente, em dias alternados, a cada três dias ou uma vez porsemana durante duas semanas, por meio de gavagem com suspensões doácido livre ou com veículo (1% em peso/volume de CMC, 0,25% de Tween80). Animais serão sangrados por meio de punção cardíaca após eutanásiacom CO2. O soro será preparado para determinação do colesterol LDL pormeio de cromatografia líquida de proteína rápida (FPLC). Níveis de colesterolLDL de animais que receberam dosagem inferior à diária de droga de estudoserão comparados com níveis obtidos de animais que receberam administração do paradigma de dosagem diária.

Os resultados destes estudos podem ser úteis para demonstrarque a eficácia diminuidora de triglicerídeos, elevadora de HDL, e diminuidorade LDL, mediada pelo LY518674 pode ser obtida com administração dedoses inferiores à dose diária.

EXEMPLO 4

Simulação clínica da dosagem inferior à diária usando-se resultados deum estudo de MDSS-ensaio clínico completado substancialmente comodescrito no Exemplo 1.

A efetividade da dosagem inferior à diária reivindicada aqui

pode ser demonstrada adicionalmente por meio de simulações matemáticas.Um modelo baseado em dados de MDSS relacionou o transcurso do tempo daconcentração da droga com o transcurso do tempo da redução de LDL. Arelação baseia-se em uma simulação suposta de eliminação de LDL como omecanismo de ação para o efeito redutor de LDL pelo LY518674. O modelo permitiu simulações de muitos cenários diferentes de regimes de dosagem.Para ilustrar a efetividade de doses inferiores à diária, os cenários de dosagemde 90 dias a seguir foram simulados e comparados com placebo: Dosagemuma vez ao dia, 6 períodos de dosagem uma vez ao dia interrompidos por umdia livre de dose, 2 períodos de dosagem uma vez ao dia interrompidos por

um dia livre de dose, uma dosagem em dias alternados, 1 dose a cada 3 dias, 1dose por semana. A administração da dose total foi mantida ao longo doscenários de dosagem, sendo que a quantidade de dosagem diária durante osperíodos de dosagem para os cenários de dosagem inferiores à dose diáriaforam aumentados em comparação com o cenário de dosagem uma vez aodia. A linha-de-base inicial foi de 142 mg/dl, que foi observada no estudoMDSS. A dose usada nas simulações matemáticas foi de 100 ug para ocenário de dosagem uma vez ao dia. Os métodos usados para criar assimulações matemáticas aqui reportadas são consistentes com métodos típicos conhecidos pela pessoa versada na técnica.Resultados

O transcurso do tempo relativo ao LDL predito pelo modelo éilustrado na Figura 2. A área do transcurso do tempo relativo ao LDL (AUEC-LDL) representa a efetividade total, e, quando comparado após 3 semanas doinício da terapia isto representa o comportamento em estado sólido. A AUEC-LDL de 3 a 13 semanas após o início da terapia foi calculado para os cenáriospreviamente indicados e é apresentado na Tabela 3. Como observado naFigura 2 e Tabela 3, todos os regimes de dosagem proporcionam efetividadeclaramente perceptível, em graus variados, em comparação com o placebo.

Tabela 3. A área sob a curva de transcurso do tempo relativamente ao LDL-Cde 3 semanas a 13 semanas de administração em comparação com placebo.

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Claims

1. Método para tratar uma doença ou condição com umagonista de PPAR-alfa compreendendo administração do agonista de PPAR-alfa de acordo com um programa de dosagem, caracterizado pelo fato de que compreende um período inferior à dosagem diária.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelofato de que o agonista de PPAR alfa é pelo menos duas vezes mais seletivopara PPAR-alfa do que é para PPAR gama, PPAR delta, e PPAR gama/delta.

3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 2 caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende titular a dose.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 até 3 caracterizado pelo fato de que o programa de dosagem compreendepelo menos um dia em que não há administração do agonista de PPAR-alfa.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 4 caracterizado pelo fato de que o programa de dosagem compreendesete dias consecutivos em que não há administração do agonista de PPAR-alfa.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 até 5 caracterizado pelo fato de que o programa de dosagem compreendeadministração do agonista de PPAR alfa com freqüência não superior a umperíodo selecionado do grupo que consiste de uma vez por semana e duasvezes por semana.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o programa de dosagem não tem freqüência superior a uma vez por semana.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 até 7 caracterizado pelo fato de que o agonista de PPAR-alfa é ácido 2-[4-[3 - [2,5 -diidro-1 - [(4-metilfenil)metil]-5 -oxo-1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal farmacêutico.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 7 caracterizado pelo fato de que o agonista de PPAR-alfa é

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 9 caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada dogrupo que consiste de hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, diabetesde tipo I, hipertensão, obesidade, anorexia bulimia, anorexia nervosa, edoença cardiovascular, incluindo isquemia-lesão por reperfusão eaterosclerose, câncer, e mal de Alzheimer.

11. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste dedislipidemia e doença cardiovascular.

12. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é hiperlipidemia.

13. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é aterosclerose.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 13 caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aadministração de insulina ou de um agente que estimula a sensibilização àinsulina.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 14 caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aadministração de um agente que diminui o nível de sangue de lipídeosindesejados.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 15 caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aadministração de um agente que aumenta o nível de HDL ou um lipídeodesejado no sangue.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 até 16 caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aadministração de um agente que é selecionado do grupo que consiste de uma estatina ou um fibrato.

18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menosuma unidade de dosagem farmaceuticamente eficaz de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo, para administração de acordo com umprograma contínuo apresentando um intervalo de dosagem selecionado dogrupo que consiste de dosagem uma vez por semana e duas vezes por semana.

19. Unidade de dosagem, caracterizada pelo fato de quecompreendendo cerca de 75 |a.g ou menos de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo, e pelo menos um excipiente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

20. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 19caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo menos de cerca de 50 jo.g de ácido 2-[4-(3-(2,5-diidro-l-[(4metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.

21. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 20caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo menos de cerca de 25 \ig de ácido 2-[4-[3-(2,5-diidro-l-[(4 metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.

22. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 21caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo cerca de 25 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il)propil)fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.

23. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 até 22 caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é um formulação sólida.

24. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 21caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo de cerca de 10 ug a cerca de 25 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-1 -[(4-metilfenil)metil]-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2- metil-propanóico ou um sal do mesmo.

25. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 21caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo de cerca de 5 ug a cerca de 10 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.

26. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 21caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo menos de cerca de 5 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil- propanóico ou um sal do mesmo.

27. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 21caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulaçãocompreendendo cerca de 1 ug de ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.

28. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 até 27 caracterizada pelo fato de que a unidade dedosagem é uma formulação farmacêutica.

29. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 até 27 caracterizada pelo fato de que a unidade dedosagem é uma formulação de tablete ou cápsula.

30. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 29caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem é uma formulação detablete.

31. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 até 30 caracterizada pelo fato de que a unidade dedosagem é uma formulação oral.

32. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 até 31 caracterizada pelo fato de que o ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-14(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ativo é o ácido livre.

33. Unidade de dosagem de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 21 até 32 caracterizada pelo fato de que a unidade dedosagem é uma formulação compreendendo de cerca de 5 (ig a cerca de 25 ugde ácido 2-[4-[3-[2,5-diidro-l-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-lH-l,254-triazol-3-il]propil]fenóxi]-2-metil-propanóico ou um sal do mesmo.