JP2023505948A - 抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2019年12月11日に出願された米国仮特許出願番号第62/946957号に対する優先権とその仮特許出願の利益を請求し、参照によりその仮特許出願の内容全体をここに援用する。
米国特許第8685973号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のGRM化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
米国特許第8685973号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のGRM化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
本明細書において使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において開示される治療法(ミリコリラント又は他のシクロヘキシルピリミジンGRM化合物の投与等)を受けている、又は受けることになっている、又は受けたヒトを指す。患者は疾患又は障害の医学的処置を必要とする又は受けている対象である。
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)の投与は多数の疾患及び障害の治療において有用である。この様な治療において有用なGRMにはピリミジンシクロヘキシル構造を含む非ステロイド化合物が挙げられる。複数の実施形態ではこの構造は、ここで内容の全体が参照により援用される米国特許第8685973号明細書において説明及び開示されている通りである。複数の実施形態ではピリミジンシクロヘキシル化合物を含む前記化合物、並びにその塩及び異性体は、以下の構造を有し、
破線は存在しないか又は結合であり、
XはO及びSからなる群より選択され、
R1は、所望により1~3個のR1a基で置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
各R1aは独立してH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル-OR1b、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアロキシ、-OR1b、-NR1bR1c、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-C(O)NR1bR1c、-NR1bC(O)R1c、-SO2R1b、-SO2NR1bR1c、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
R1b及びR1cはそれぞれ独立してH及びC1~6アルキルからなる群より選択され、
R2はH、C1~6アルキル、C1~6アルキル-OR1b、C1~6アルキル-NR1bR1c、及びC1~6アルキレン-ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R3はH及びC1~6アルキルからなる群より選択され、
Arは、所望により1~4個のR4基によって置換されていてよいアリールであり、
各R4は独立してH、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ハロアルコキシからなる群より選択され、
L1は結合又はC1~6アルキレンであり、
下付き文字nは0~3の整数である。
申請者らはミリコリラントを含有する医薬組成物を本明細書において開示する。ミリコリラントを含有する経口調製物には患者による摂取にとって適切な錠剤、錠剤、粉剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等が含まれ得る。製剤技術及び投与技術の詳細は科学文献及び特許文献の中によく記載されており、最新刊のRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア州(「Remington’s」)等を参照されたい。粉剤では前記担体は微細固体であり、その担体は微細化したミリコリラントなどの活性成分との混合物の状態にある。錠剤では 前記活性成分 は、必要な結合特性を有する前記担体と適切な割合で混合され、所望の形と大きさに圧縮される。前記粉剤及び錠剤は前記活性化合物を5%又は10%~70%の割合で含むことが好ましい。適切な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバター等が挙げられる。「調製物」という用語は前記活性化合物と担体としてのカプセル封入材の製剤を含むとされ、その担体によって他の担体の有無にかかわらず前記活性成分がその担体によって封入され、そうして前記活性化合物と前記担体が合同しているカプセルが提供される。カシェ剤及びロゼンジ剤も同様に含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を雌のラットにおいて評価した。
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を評価するために60匹のスプラグ・ダウリー雌ラットを無作為に5処理群に分けた。48匹のスプラグ・ダウリー雌ラットが34日間にわたって通常食の食事中に2.4mg/kg/日の用量のオランザピン(OLZ)を受容した。35日目にこれらのネズミを無作為に4種類の介入に割り当て、57日目まで検査し続けた。これらの4介入群は、OLZ+毎日のベヒクルの強制経口投与群、OLZ+1日1回の2mg/kg/日のミリコリラントの投与群、OLZ+1日2回の1mg/kgのミリコリラントの投与群、及びOLZ+1日1回の10mg/kg/日のミリコリラントの投与群であった。5番目の群であるベヒクルのみの群(n=12)を57日間全体にわたる対照として含めた。本試験デザインの詳細は以下の表に示されている(表A及び表B)。
オランザピン処理群は、34日目までにベヒクルのみ対照群と比較して重い平均体重を有した(294.5gに対して270g、p<0.05)。OLZ+ベヒクル群は35日目~57日目に体重を増やし続けた。しかしながら、OLZ+ミリコリラントを受容するように無作為に分けられたラットでは全てのラットにおいて、OLZ+ベヒクル群と比較して統計学的に有意(p<0.05)な12~17%の体重の減少があった。ミリコリラント処理ラットにおける体重の減少はすぐに起こり、本試験が終了するまで持続した。全てのネズミがミリコリラント又はベヒクルを用いる介入期間において健康を保ち、活動的であった。
オランザピン(OLZ)及びリスペリドン(RSP)などの抗精神病薬は、クオリティ・オブ・ライフの低下、服薬コンプライアンスの低下、並びに新血管疾患の罹患率及び死亡率の上昇につながる著しい体重増加と関連を有することが一般的である。本実施例は健常対象における二重盲検プラセボ対照治験の結果を提示し、グルココルチコイド受容体モジュレーターであるミリコリラント(MIRI)が一般的に処方される抗精神病薬であるオランザピン(OLZ、Zyprexa(登録商標))によって引き起こされる体重増加を有意に抑制したことを説明する。
年齢が18~55歳であり、BMIが18~25kg/m2の間であり、且つ、体重が安定(1日目の投与前の体重がスクリーニング時の体重の±2.0%以内であるとして規定)している健康な男性対象において2週間の単施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。66人の対象が無作為に1:1に分けられて14日間にわたってオランザピン(OLZ、10mg/日)と併用して投与されるミリコリラント(MIRI、600mg/日)又は相当するプラセボ(PBO)のどちらかを受容した。試験期間中は対象全員が自由に食物を摂ることができた。欠落している値に適用される補完を含む反復測定モデルを用いてOLZ+MIRIと比較したOLZ+PBOの投与後の絶対体重の平均的変化の差異を評価した。
報告された有害事象は、オランザピンについて予期される有害事象と一致した。6人の参加者(OLZ+MIRI群の1人、OLZ+PBO群の5人)が肝臓酵素の増加のために本試験を中断し、2人(OLZ+MIRI群の1人、OLZ+PBO群の1人)が個人的な理由で中断した。表2(表1に由来するベースライン値を使用)に示されているように、8日目では体重が、オランザピン+プラセボによる4.9%の増加と比較して、オランザピン+ミリコリラントによってベースラインから約3.6%増加した。15日目には体重増加はオランザピン+ミリコリラント投与についてはわずか5.4%であったが、体重増加はオランザピン+プラセボについてはベースライン体重の6.9%であった。8日目ではインスリンが、オランザピン+プラセボによる121%の増加と比較して、オランザピン+ミリコリラントによってベースラインから約92%増加した。15日目にはインスリン増加はオランザピン+ミリコリラント投与についてはわずか97%であったが、インスリン増加はオランザピン+プラセボについては127%であった。インスリン抵抗性(HOM2-IRによって測定される)プラセボによってベースラインから(ベースラインよりも約2.5倍高いHOMA2-IRレベルまで)150%上昇したが、オランザピンとのミリコリラントの共投与によってインスリン抵抗性の上昇はわずか約90%(ベースラインに比べて2倍未満の上昇)まで抑制された。(HOMA2-IR値は、SAS向けのHOMA(HOMA2モデル)カルキュレーター(登録商標)アプリケーションプログラミングインターフェース(オックスフォード大学、2013年、ウェッブサイトwww.dtu.ox.ac.uk/homacalculatorで入手可能)を使用して空腹時のグルコースレベルとインスリンレベルから計算された)。8日目ではトリグリセリドが、オランザピン+プラセボによる115%の増加と比較して、オランザピン+ミリコリラントによってベースラインから約60%増加した。15日目にはトリグリセリド増加はオランザピン+ミリコリラント投与についてはわずか37%であったが、トリグリセリド増加はオランザピン+プラセボについては65%であった。7日目では肝臓酵素であるASTが、オランザピン+プラセボによる137%の増加と比較して、オランザピン+ミリコリラントによって71%増加した。12日目にはAST増加はオランザピン+ミリコリラント投与については192%であったが、AST増加はオランザピン+プラセボについては338%であった。7日目では肝臓酵素ALTが、オランザピン+プラセボによる225%の増加と比較して、オランザピン+ミリコリラントによって152%増加した。12日目にはALT増加はオランザピン+ミリコリラント投与については528%であったが、ALT増加はオランザピン+プラセボについては724%であった。
オランザピン+プラセボを受容した参加者は14日間の試験期間にわたって顕著な体重増加を得た(15日目までに5.0kg)。ミリコリラントの共投与によって体重増加が効果的に抑制された(15日目までに3.9kg)。試験期間中にOLZ+PBO群と比較してOLZ+MIRI群では体重増加が少なく、これらの処理群の間で8日目には-0.9kg(P=0.044、95%CI[-1.77、-0.02])及び15日目には-1.07kg(P=0.017、95%CI[-1.94、-0.19])という統計学的に有意な差異を生じた。示されているデータは反復測定付きの混合効果モデル(MMRM)から導出される。
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってOLZ+PBO群と比較して有意に少ないアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の増加が生じた。12日目にはMMRMに基づくOLZ+MIRI群とOLZ+PBO群との間のASTレベルの差は-32.24IU/L(P=0.009)であり、これはミリコリラントによってASTの増加が約40%少なくなったことに相当する。同様に、MMRMに基づくこれらの処理群間でのALTレベルの差は12日目に-49.99IU/L(P=0.03)であった。これはミリコリラントによってALTの増加が約30%少なくなったことを反映している。肝臓酵素の増加のために本試験を中断した6人の参加者の内の5人がOLZ+PBO群からの者であったことに留意されたい。ミリコリラントのオランザピンとの共投与によって少ないAST及びALTの増加が生じた。MMRMモデルに基づくと12日目においてASTレベル及びALTレベルの差が統計学的有意に達し、それぞれ-32.24IU/L(P=0.009、95%CI[-56.16、-8.33])及び-49.99IU/L(P=0.03、95%CI[-95.01、-4.97])であった。
血漿インスリン
8日目におけるOLZ+MIRIとOLZ+PBOとの間での血漿インスリンの差は-3.49mIU/L(P=0.013)であった。OLZ+MIRI群ではインスリンレベルは本試験の残りの期間にわたって基本的に変化しないままであったのに対してOLZ+PBO群では上昇し続け、15日目には3.74mIU/L(P=0.007)という血漿インスリン増加の差がPBO+OLZとの間で生じた。
恒常性モデル評価2(HOMA2-IR)を使用するインスリン抵抗性の評価により、8日目と15日目においてそれぞれOLZ+MIRI群とOLZ+PBO群との間で-0.44(P=0.012)及び-0.47(P=0.007)の差が示された(表2参照)。
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってトリグリセリドレベルのオランザピン誘発性増加も抑制され、8日目と15日目においてそれぞれ-0.53mmol/L(P<0.001)及び-0.28mmol/L(P=0.057)という差があった(図2A及び表2を参照されたい)。
<付記>
本開示は以下の態様を含む。
<項1>
抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)を前記対象に投与することを含む方法であり、前記治療が、
抗精神病薬を先に投与されたている対象の体重を、前記対象の前記GRMの前記投与の前におけるベースライン体重と比較して、減少させること、又は
抗精神病薬と前記GRMの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記GRMを服用せずに前記抗精神病薬を服用している対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における血液中のトリグリセリドレベルと比較して、血中トリグリセリドレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における血液中のベースライン肝臓酵素レベルと比較して、肝臓酵素であるALT、AST、若しくはそれらの両方の血中レベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における(HOMA-IR又はHOMA2-IRによって測定される)ベースラインインスリン抵抗性と比較して、インスリン抵抗性を低下させること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
<項2>
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)がミリコリラント、すなわち(E)-6-(4-フェニルシクロヘキシル)-5-(3-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンであり、以下の構造を有する、項1に記載の方法。
<項3>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項1又は項2に記載の方法。
<項4>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項1又は項2に記載の方法。
<項5>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項1又は項2に記載の方法。
<項6>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項1又は項2に記載の方法。
<項7>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって前記患者の体重を減少させることを含む、項1又は項2に記載の方法。
<項8>
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)を前記対象に投与することを含む方法であり、前記対象が抗精神病薬を先に投与されておらず、前記治療が、
前記抗精神病薬と前記GRMの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記GRMを投与されずに前記抗精神病薬を投与される対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中のトリグリセリドレベルの平均的上昇と比較して、血中トリグリセリドレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中の肝臓酵素であるALT若しくはAST若しくはそれらの両方のレベルの平均的上昇と比較して、前記肝臓酵素の血中レベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血漿インスリンレベルの平均的上昇と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象のインスリン抵抗性の平均的上昇と比較して、(HOMA-IR又はHOMA2-IRによって測定される)インスリン抵抗性の上昇を抑制すること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
<項9>
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)がミリコリラント、すなわち(E)-6-(4-フェニルシクロヘキシル)-5-(3-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンであり、以下の構造を有する、項8に記載の方法。
<項10>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項8又は項9に記載の方法。
<項11>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項8又は項9に記載の方法。
<項12>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項8又は項9に記載の方法。
<項13>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項8又は項9に記載の方法。
<項14>
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって、前記GRMの投与の前における前記患者の体重と比較して、前記患者の体重を減少させることを含む、項8又は項9に記載の方法。
<項15>
前記GRM投与が前記GRMの経口投与を含む、項1から項7のいずれか一項に記載の方法。
<項16>
前記GRM投与が前記GRMの経口投与を含む、項8から項14のいずれか一項に記載の方法。
<項17>
抗精神病薬と前記GRMの併用投与を含む前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約10%以上低減するのに有効である、項1から項7のいずれか一項又は項15に記載の方法。
<項18>
抗精神病薬と前記GRMの併用投与を含む前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約10%以上低減するのに有効である、項8から項14のいずれか一項又は項16に記載の方法。
<項19>
前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約20%以上低減するのに有効である、項17に記載の方法。
<項20>
前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約20%以上低減するのに有効である、項18に記載の方法。
Claims (20)
- 抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)を前記対象に投与することを含む方法であり、前記治療が、
抗精神病薬を先に投与されたている対象の体重を、前記対象の前記GRMの前記投与の前におけるベースライン体重と比較して、減少させること、又は
抗精神病薬と前記GRMの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記GRMを服用せずに前記抗精神病薬を服用している対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における血液中のトリグリセリドレベルと比較して、血中トリグリセリドレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における血液中のベースライン肝臓酵素レベルと比較して、肝臓酵素であるALT、AST、若しくはそれらの両方の血中レベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記GRMの前記投与の前における(HOMA-IR又はHOMA2-IRによって測定される)ベースラインインスリン抵抗性と比較して、インスリン抵抗性を低下させること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。 - 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって前記患者の体重を減少させることを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)を前記対象に投与することを含む方法であり、前記対象が抗精神病薬を先に投与されておらず、前記治療が、
前記抗精神病薬と前記GRMの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記GRMを投与されずに前記抗精神病薬を投与される対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中のトリグリセリドレベルの平均的上昇と比較して、血中トリグリセリドレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中の肝臓酵素であるALT若しくはAST若しくはそれらの両方のレベルの平均的上昇と比較して、前記肝臓酵素の血中レベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血漿インスリンレベルの平均的上昇と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象のインスリン抵抗性の平均的上昇と比較して、(HOMA-IR又はHOMA2-IRによって測定される)インスリン抵抗性の上昇を抑制すること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。 - 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって、前記GRMの投与の前における前記患者の体重と比較して、前記患者の体重を減少させることを含む、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記GRM投与が前記GRMの経口投与を含む、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GRM投与が前記GRMの経口投与を含む、請求項8から請求項14のいずれか一項に記載の方法。
- 抗精神病薬と前記GRMの併用投与を含む前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約10%以上低減するのに有効である、請求項1から請求項7のいずれか一項又は請求項15に記載の方法。
- 抗精神病薬と前記GRMの併用投与を含む前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約10%以上低減するのに有効である、請求項8から請求項14のいずれか一項又は請求項16に記載の方法。
- 前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約20%以上低減するのに有効である、請求項17に記載の方法。
- 前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性(HOMA-IR又はHOMA2-IR)のうちの1又は複数を約20%以上低減するのに有効である、請求項18に記載の方法。
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