CN110548024A - 水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素（sm934）的治疗用途 - Google Patents

水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素（sm934）的治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及水溶性青蒿素衍生物‑马来酸氨乙基青蒿素(SM934)的治疗用途。本发明涉及马来酸氨乙基青蒿素(SM934)治疗慢性炎症疾病和/或代谢疾病如括肥胖、脂肪肝和2型糖尿病的用途。本发明提供的水溶性青蒿素衍生物‑马来酸氨乙基青蒿素(SM934)显著的降低血糖水平，抑制血糖不耐受和胰岛素抵抗，并有效降低体重和脂肪肝的发生率。

Description

水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素(SM934)的治疗 用途
技术领域
本发明涉及水溶性青蒿素衍生物的治疗用途。具体而言，本发明涉及水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在治疗肥胖、脂肪肝以及2型糖尿病等慢性炎症相关疾病中的用途。
背景技术
肥胖会引起多种炎症因子的大量产生并导致机体全身性的慢性炎症。 NFκB等炎症信号通路的激活和大量炎症因子如TNFα、IL6、IL1β、IFNγ的产生都会导致胰岛素抵抗，并进一步改变机体糖、脂代谢。肥胖的个体中，下丘脑，脂肪组织、肝脏、胰岛、肌肉组织等都发现了免疫细胞的侵润和炎症因子的高表达。近年来的研究表明，这种组织慢性炎症的发生是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要因素。(Lumeng and Saltiel，2011； Shoelson etal.，2006)。脂肪组织炎症的发生不仅会引起机体胰岛素抵抗，也会抑制脂类储存，引起脂肪酸在体内的重分布，进而导致胰岛、肝脏等组织器官的脂聚集和炎症发生及组织器官生理功能异常(Guilherme et a1.， 2008；Lumeng and Saltiel，2011)。脂肪组织中存在M1和M2两类亚群的巨噬细胞，脂肪组织固有M2巨噬细胞有助于维持脂肪组织的代谢稳态，然而高脂饮食诱导脂肪组织M1巨噬细胞极化和招募进而引起脂肪组织慢性炎性的发生，导致血糖代谢的紊乱和胰岛素抵抗。因此，组织代谢性炎症的发生是导致2型糖尿病的重要因素。近年来，抑制炎症的发生，靶向IL1β、 TNFα、IL6、NFκB、AMPK、mTOR、CCR2等通路的抗体类药物和小分子类药物被广泛应用于临床研究，其控制血糖的效果也展现了很好的应用前景。其中，靶向巨噬细胞促炎因子IL-1β的抗炎药在治疗2型糖尿病领域受到了很大关注。已经有研究表明，阻断IL1β信号能明显缓解2型糖尿病个体组织炎症的发生和恢复其血糖耐受。
青蒿素及其衍生物具有很好免疫调节作用。水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素(SM934)参与对T细胞、B细胞的功能调控，已获批用于狼疮治疗的临床研究。
发明内容
发明人发现SM934能抑制巨噬细胞促炎因子IL-1β的产生，同时证实了 SM934具有非常好的抑制肥胖、抗糖尿病和缓解脂肪肝的效果。SM934有效治疗肥胖、2型糖尿病和降低脂肪肝发生以及抑炎效果的确定，为肥胖、 2型糖尿病以及脂肪肝等多种代谢性疾病的治疗提供新的治疗方法。
在一些实施方案中，本发明提供马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于治疗慢性炎症疾病和/或代谢疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，慢性炎症疾病和/或代谢疾病包括例如代谢综合征，肥胖，非酒精性脂肪肝，高脂血症，高血压，2型糖尿病。
在一些实施方案中，本发明提供马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于降低血糖的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于抑制血糖不耐受和/或抑制胰岛素抵抗的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于治疗IL-1β导致的或相关的疾病的药物中的用途。如本领域技术人员已知的，许多疾病与促炎因子IL-1β相关，能够通过抑制促炎因子IL-1β而得到改善和/或治疗。这样的疾病包括代谢综合征，肥胖，非酒精性脂肪肝，高脂血症，高血压，2型糖尿病，心血管并发症等。
在一些实施方案中，马来酸氨乙基青蒿素(SM934)可以与另外的治疗剂联合使用。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括治疗慢性炎症疾病和/或代谢疾病的治疗剂，例如治疗肥胖、脂肪肝和2型糖尿病的治疗剂，例如抑制血糖不耐受和/或抑制胰岛素抵抗的治疗剂，例如治疗IL-1β导致的疾病的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括促进棕色脂肪组织产热以及白色脂肪棕色化的试剂，如抗FGFR1抗体激动剂；促进 PPARγ活化来增强胰岛素敏感性的试剂，如噻唑烷二酮类药物曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物和/或试剂盒，其包括1)马来酸氨乙基青蒿素(SM934)，2)一种或多种另外的慢性炎症疾病和/或代谢疾病治疗剂，和3)药用载体。在一些实施方案中，本发明的组合物和/或试剂盒除了马来酸氨乙基青蒿素(SM934)以外，还包含其它组分，例如一种或多种另外的慢性炎症疾病和/或代谢疾病治疗剂。在一些实施方案中，例如试剂盒可以包括容器，和使用说明书。在一些实施方案中，合适的容器包括例如瓶子或注射器。在一些实施方案中，组合物中的至少一种活性剂是马来酸氨乙基青蒿素(SM934)，并还可以包含一种或多种另外的慢性炎症疾病和/或代谢疾病治疗剂。在一些实施方案中，组合物和/或试剂盒可以包括含有马来酸氨乙基青蒿素(SM934)的第一容器，和(b)含有其它组合物的第二容器，和任选的含有更多其它组合物的更多容器。在一些实施方案中，组合物和/或试剂盒可以包括含有马来酸氨乙基青蒿素(SM934)的第一容器，和(b)含有一种或多种另外的慢性炎症疾病和/或代谢疾病治疗剂的第二容器，和任选的含有更多其它组合物的更多容器。在一些实施方案中，制品、组合物或试剂盒还可以包含含有药用缓冲液、稀释剂、载体的容器。在一些实施方案中，还可包括其他材料，如滤器、针头和注射器。在一些实施方案中，药用载体是指药物中不同于活性成分的成分，其对个体是无毒的。在一些实施方案中，药用载体包括缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
在一些实施方案中，本发明所述的治疗包括改变被治疗的个体的临床进程，并且可以包括预防或临床病理水平改善。治疗包括但不限于防止疾病发生或复发，缓和症状，消除疾病的直接或间接病理后果，降低疾病进展速率，改善或减轻疾病状态，和改善的预后。在一些实施方案中，本发明的药物用于治疗和/或预防相关疾病，和/或用于延缓疾病的发生或减缓疾病的进展。
在一些实施方案中，为了预防或治疗疾病，本发明的药物的合适剂量可以通过待治疗疾病的类型、疾病的严重性和进程、药物以预防目的给药还是以治疗目的给药、以前的治疗、患者的临床病史和对所述药物的应答等因素确定。药物可以通过一次或多次分别给药，或通过连续输注。治疗的进展可以通过常规技术和测定来监测。
本发明的药物可以通过任何适当的方法使用，包括例如口服、静脉内、胃肠外、经皮、皮下、阴道内、腹膜内、鼻内、粘膜、舌下、局部或直肠给药以及它们的任何组合。在一些实施方案中，给药途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、或其它不经肠道的施用途径，例如通过注射或输注。在一些实施方案中，注射途径包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、硬膜内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管的、皮下、表皮下、关节内、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内的注射和输注。在一些实施方案中，可以通过局部的、表皮的或粘膜的施用途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供一种调节巨噬细胞功能的方法，所述方法包括将巨噬细胞与马来酸氨乙基青蒿素(SM934)接触，从而调节巨噬细胞的功能降低IL1β的产生。在一些实施方案中，本发明涉及马来酸氨乙基青蒿素(SM934)用于调节巨噬细胞功能的用途。在一些实施方案中，本发明涉及马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备研究巨噬细胞活性的试剂、制品、组合物、制剂和/或试剂盒中的用途。在一些实施方案中，本发明涉及马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备抑制巨噬细胞IL-1β的试剂、制品、组合物、制剂和/或试剂盒中的用途。
通用名：马来酸蒿乙醚胺
化学名：(3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)-十氢-10-氨基乙氧基-3， 6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二噻平，马来酸盐。
英文名：Aminoarteether Maleate
化学结构式：
分子量：443.49
分子式：C21H33NO9
基本理化性质：马来酸蒿乙醚胺为类白色粉末，无臭，味微苦。本品在甲醇、二甲亚砜、冰醋酸中易溶解，在水和乙醇中溶解，在二氯甲烷和氢氧化钠试液中微溶解，在稀盐酸中极微溶解，在乙酸乙酯中不溶；熔点为138～143℃，比旋度为+102°～+108°。
研究发现水溶性青蒿素衍生物-马来酸氨乙基青蒿素(SM934)可显著的降低糖尿病动物模型的血糖，抑制血糖不耐受和胰岛素抵抗，并有效降低肥胖小鼠的体重和降低肥胖小鼠脂肪肝的发生率。SM934可作为治疗肥胖相关代谢性疾病的新药。此外，SM934安全性好，已用于其他类型疾病的临床实验，且价格便宜。
附图说明
图1至图2为实施例1的结果，显示SM934在体外抑制巨噬细胞IL-1 β的转录，其中图1显示SM934抑制IL-1β的分泌，图2显示SM934抑制pro-IL-1β的转录。
图3至图6为实施例2的结果，显示SM934能明显抑制肥胖小鼠体重的增加，促进2型糖尿病小鼠血糖耐受，增强对胰岛素的敏感性，其中图3显示SM934能明显缓解High fatdiet(HFD)小鼠体重的增加，图4显示SM934促进HFD小鼠血糖耐受，增强对胰岛素的敏感性，图5显示 SM934缓解ob/ob小鼠体重的增加，促进ob/ob小鼠血糖耐受，图6显示 SM934能恢复糖尿病模型鼠GK大鼠的血糖耐受。
图7和图8为实施例3的结果，显示SM934能减少肥胖小鼠脂肪细胞大小，减轻脂肪组织炎症，其中图7显示SM934有效降低HFD小鼠脂肪细胞大小，图8显示SM934促进脂肪巨噬细胞向M2型极化，改善脂肪组织炎症。
图9为实施例4的结果，显示SM934能降低肥胖小鼠脂肪肝的发生，减少肥胖小鼠肝脏中的脂聚集，减轻肝脏损伤。
具体实施方式
以下的实例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
BMDM(骨髓来源的巨噬细胞)：制备方法见文献(Yan et al.，2013)。
CBA IL-1β mouse kit：BD，560232。
抗鼠pro-IL-1β抗体：CST，#12426。
抗鼠Cleaved-IL-1β抗体：CST，#52718。
抗鼠pro-caspase-1抗体：abcam，ab179515。
抗鼠caspase-1抗体：Adipogen，AG-20B-0042。
抗鼠NLRP3抗体：abcam，ab4207。
抗鼠-actin抗体：Transgen biotech，HC201-02。
抗鼠ASC抗体：Santa Cruz，sc-514414。
抗鼠AKT抗体：CST，#9272。
抗鼠Phospho-Akt(Thr308)抗体：CST，#4056。
抗鼠PI3Kinase p85抗体：CST，#4257。
抗鼠Phospho-PI3Kinase p85抗体：CST，#4228。
LPS：Sigma，L2630。
ATP：Sigma，A6419。
Rat/Mouse Insulin Elisa Kit：Milipore，EZRMI-13k。
Insulin solution human：Sigma，I9278。
D-(+)-葡萄糖：Sigma，G7528。
Recombinant mouse M-CSF protein：NOVUS，NBP2-35165。
丙氨酸氨基转移酶ALT：长春瑞迪。
丙氨酸氨基转移酶AST：长春瑞迪。
Apc/cy7anti-mouse F4/80：Biolegend，123118。
Percp/cy5.5anti-mouse CD11b：Biolegend，101228。
Pe-cy7anti-mouse CD206：Biolegend，141720。
Apc anti-mouse CD11c：Biolegend，17-0112-81。
7-8周龄野生型(WT)小鼠购于北京维通利华公司。
实施例一、SM934在体外抑制巨噬细胞IL-1β的转录
1.SM934抑制IL-1β的分泌
(1)第一天，将BMDM分到十二孔板上，每个孔5x105个细胞。
(2)第二天，先吸去上清，每孔加入1ml的opti-MEM。分成9组，每组三个复孔。
第一组，阴性对照组。
第二组，每孔加入终浓度为500ng/ml的LPS，刺激4小时，再加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第三组，每孔加入终浓度为5μM的SM934，再加入终浓度为500ng/ml 的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第四组，每孔加入终浓度为10μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第五组，每孔加入终浓度为20μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第六组，每孔加入终浓度为40μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第七组，每孔加入终浓度为60μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第八组，每孔加入终浓度为80μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
(3)步骤2处理后的细胞，收集细胞上清用CBA IL-1β mouse kit结合流式细胞术分析上清中IL-1β的水平。结果见图1。
在第一信号LPS和第二信号ATP的共同作用下，炎症小体活化，IL-1β成熟并分泌到上清之中，SM934的加入，有效地抑制了IL-1β成熟和分泌，并且，这种效果是呈剂量依赖性的，即随着SM934加入浓度增大，抑制效果更明显。
2.SM934抑制pro-IL-1β的转录
(1)第一天，将BMDM分到十二孔板上，每个孔5x105个细胞。
(2)第二天，先吸去上清，每孔加入1ml的opti-MEM。分成3组，每组两个复孔。
第一组，阴性对照组。
第二组，每孔加入终浓度为500ng/ml的LPS，刺激4小时，再加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
第三组，每孔加入终浓度为100μM的SM934，再加入终浓度为500 ng/ml的LPS，刺激4小时，最后加入终浓度为3mM的ATP处理半小时。
(3)步骤2处理后的细胞，收集细胞上清和细胞裂解液用抗鼠pro-IL-1β抗体和抗鼠Cleaved-IL-1β抗体进行western blotting分析。结果见图2(泳道1为第一组复孔1，泳道2为第一组复孔2，泳道3为第二组复孔1，泳道4为第二组复孔2，泳道5为第三组复孔1，泳道6为第三组复孔2)。
在第一信号LPS和ATP作为第二信号的共同作用下，炎症小体活化，IL-1β成熟并分泌到上清之中，SM934的加入，有效地抑制了刺激下BMDM 所诱导的pro-IL-1β的表达进而降低IL-1β的成熟和分泌(泳道2，泳道3，泳道4和泳道5)。
实施例二、SM934能明显抑制肥胖小鼠体重的增加，促进2型糖尿病小鼠血糖耐受，增强对胰岛素的敏感性
1.SM934能明显缓解High fat diet(HFD)小鼠体重的增加
(1)首先，将购于北京维通利华公司的7-8周龄大小的野生鼠(WT)分为NCD(Normalchow diet)和HFD两组，每组各20只，分别喂食NCD普通饲料和HFD高脂饲料。
(2)8周后，将NCD和HFD小鼠各分为两组：PBS组和SM934组，每组10只，共四组。
第一组，每天给NCD组鼠正常喂食NCD饲料，腹腔注射PBS，记录每天小鼠体重。
第二组，每天给NCD组鼠正常喂食NCD饲料，腹腔注射50mg/kg 的SM934，记录每天小鼠体重。
第三组，每天给HFD组鼠正常喂食HFD饲料，腹腔注射PBS，记录每天小鼠体重。
第四组，每天给HFD组鼠正常喂食HFD饲料，腹腔注射50mg/kg 的SM934，记录每天小鼠体重。
(3)步骤2给药小鼠5周后，统计小鼠体重变化，结果见图3。
对于HFD小鼠，给予SM934能有效的缓解高脂饮食所诱导的小鼠体重增加而对于NCD小鼠，给予SM934对NCD小鼠体重增加并没有影响。这说明SM934能够有效缓解HFD小鼠肥胖的发生。
2.SM934促进HFD小鼠血糖耐受，增强对胰岛素的敏感性
(1)腹腔注射给药小鼠5周的PBS和SM934后，将小鼠禁食8小时。
(2)给每只小鼠腹腔注射2mg/g的D-(+)-葡萄糖，用血糖仪检测每只小鼠注射葡萄糖后0，15，30，60，90，120min小鼠血糖的水平。
(3)统计每组小鼠注射葡萄糖后不同时间点的血糖水平，比较不同组之间小鼠对葡萄糖的耐受状况。
(4)2天后，将小鼠禁食6小时，给每只小鼠腹腔注射0.75U/kg的胰岛素，用血糖仪检测每只小鼠注射胰岛素后0，15，30，60，90，120min 小鼠血糖的水平。
(5)统计每组小鼠注射胰岛素后不同时间点的血糖水平，比较不同组之间小鼠对胰岛素的敏感性程度。结果见图4。
对于HFD小鼠，给予SM934能显著降低HFD小鼠空腹血糖及血清胰岛素的水平，并有效的改善HFD小鼠的血糖耐受，增强对胰岛素的敏感性。而对于NCD小鼠，给予SM934既不影响NCD小鼠的空腹血糖及血清胰岛素水平，也不影响NCD小鼠的血糖耐受以及胰岛素敏感性。
3.SM934有效缓解ob/ob小鼠体重的增加，促进ob/ob小鼠血糖耐受
(1)首先，将7周龄背景为C57BL/6的ob/ob自发性肥胖小鼠分为两组。
(2)第一组，3只ob/ob小鼠，每只小鼠每天腹腔注射一次PBS，记录每天小鼠体重。
第二组，5只ob/ob小鼠，每只小鼠每天腹腔注射一次50mg/kg的 SM934，记录每天小鼠体重。
(3)给药ob/ob小鼠6周的PBS和SM934后，将小鼠禁食8小时，给每只小鼠腹腔注射2mg/g的D-(+)-葡萄糖，用血糖仪检测每只小鼠注射葡萄糖后0，15，30，60，90，120min小鼠血糖的水平。
(4)统计ob/ob小鼠体重变化并记录每组小鼠注射葡萄糖后不同时间点的血糖水平，比较不同组之间小鼠对葡萄糖的耐受状况。结果见图5。
给予SM934有效的缓解了ob/ob自发性肥胖小鼠体重的增加。这说明 SM934有效的缓解ob/ob小鼠肥胖的发生，有效的恢复了ob/ob小鼠的血糖耐受。
4.SM934能恢复糖尿病模型鼠GK大鼠的血糖耐受
(1)首先，将4周龄GK大鼠分为两组，每组6只。
(2)第一组，每只大鼠每天灌胃给予两次PBS作为对照，检测每周GK 大鼠的随机血糖水平。
第二组，每只大鼠每天灌胃给予两次10mg/kg的SM934，检测每周 GK大鼠的随机血糖水平。
(3)给药GK大鼠6周的PBS和SM934后，禁食16小时，给每只GK 大鼠灌胃给予1.5mg/g的D-(+)-葡萄糖，用血糖仪检测每只GK大鼠注射葡萄糖后0，15，30，60，90，120min血糖的水平。
(4)统计GK大鼠给药后随机血糖变化并记录每组GK大鼠注射葡萄糖后不同时间点的血糖水平，比较不同组之间GK大鼠对葡萄糖的耐受状况。结果见图6。
给予SM934能够有效降低GK大鼠随机血糖水平，并且葡萄糖耐受测试表明给予SM934有效改善GK大鼠的糖耐量。
实施例三、SM934能减少肥胖小鼠脂肪细胞大小，减轻脂肪组织炎症
1.SM934有效降低HFD小鼠脂肪细胞大小
(1)将给药PBS和SM9345周后的HFD、NCD小鼠脱颈处死，取小鼠内脏脂肪组织(VAT，visceral adipose tissue)，实体图拍照记录。
(2)将每只小鼠脂肪组织块泡在4％PFA中过夜固定，经过包埋、切片、 H-E染色、镜检。
(3)观察每组小鼠脂肪组织中免疫细胞浸润程度和脂肪细胞大小。统计脂肪细胞的面积大小。结果见图7。
脂肪组织H-E染色可以发现，给药SM934后的HFD小鼠脂肪细胞更小。
2.SM934促进HFD小鼠脂肪组织巨噬细胞向M2型极化，改善脂肪组织炎症
(1)将给药PBS和SM9345周后的HFD、NCD小鼠脱颈处死，取小鼠内脏脂肪组织(VAT，visceral adipose tissue)。
(2)提取脂肪组织白细胞，封闭，抗体染色，运用流式细胞术检测每组小鼠脂肪组织中巨噬细胞极化情况。
(3)提取脂肪组织RNA，逆转录成cDNA，qPCR检测组织水平炎症相关基因转录水平表达情况。结果见图8。
给药SM934，HFD小鼠脂肪组织中巨噬细胞更多向M2型极化，组织水平炎症相关基因IL-1β表达也更低，表明脂肪组织炎症得到缓解。
实施例四、SM934能降低肥胖小鼠脂肪肝的发生
1.SM934能减少肥胖小鼠肝脏中的脂聚集，减轻肝脏损伤
(1)将给药PBS和SM934 5周后的NCD，HFD小鼠麻醉后，肝脏灌流后取小鼠肝脏。
(2)4％的PFA过夜固定，然后经过脱水，透明，浸蜡，石蜡包埋，切片，H-E染色，封片，镜检。
(3)观察每组小鼠肝脏中脂滴的聚集情况，以此来衡量脂肪肝的严重程度。
(4)取每组小鼠外周血血清，生化仪检测小鼠血清中肝损伤相关指标 AST、ALT的水平。结果见图9。
对于HFD小鼠来讲，给药SM934后，能显著减少HFD小鼠脂肪肝的发生，降低由于过度肥胖引起的肝脏脂滴的聚集，减轻肝脏损伤。而对 NCD小鼠无影响。

Claims (9)

1.马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于治疗慢性炎症疾病和/或代谢疾病的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述慢性炎症疾病和/或代谢疾病包括肥胖、脂肪肝和2型糖尿病。
3.马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于降低血糖的药物中的用途。
4.马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于抑制血糖不耐受和/或抑制胰岛素抵抗的药物中的用途。
5.马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在制备用于治疗IL-1β导致的或相关的疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-5任一项的用途，包括马来酸氨乙基青蒿素(SM934)与另外的治疗剂联合使用。
7.权利要求6所述的用途，其中另外的治疗剂包括治疗慢性炎症疾病和/或代谢疾病的治疗剂，例如治疗肥胖、脂肪肝和2型糖尿病的治疗剂，例如抑制血糖不耐受和/或抑制胰岛素抵抗和/或提高胰岛素敏感性的治疗剂，例如治疗IL-1β导致的疾病的治疗剂。
8.一种调节巨噬细胞功能的方法，所述方法包括将巨噬细胞与马来酸氨乙基青蒿素(SM934)接触，从而调节巨噬细胞的功能抑制IL-1β的产生。
9.马来酸氨乙基青蒿素(SM934)在调节巨噬细胞功能降低IL-1β水平中的用途。
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