KR20220113767A - 미리코릴란트로 항정신병약-유도 체중 증가를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있거나 또는 이를 겪는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 상기 방법은 항정신병 약물 예컨대 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀 또는 다른 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있거나, 또는 투여받았거나, 또는 투여받을 것으로 기대되는 환자에게 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM) 예컨대 미리코릴란트 (CORT118335)를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 GRM (예: 미리코릴란트)은 경구로 투여될 수 있다. 항정신병 약물과 함께 이러한 GRM을 투여하면 항정신병 약물 단독으로 인한 체중 증가에 대해, 체중의 양을 감소시키거나, 또는 체중 증가율을 감소시키거나, 또는 체중 증가를 방지할 수 있다. 상기 방법은 이전에 항정신병 약물을 투여받은 환자의 체중 증가를 역전시킬 수 있다. 항정신병 약물과 함께 이러한 GRM을 투여하면 인슐린 저항성, 또는 간 효소 (AST, ALT), 트리글리세리드, 또는 인슐린의 혈중 수준을 감소시키거나, 또는 이의 증가를 감소시키거나, 또는 이의 증가를 방지하거나, 또는 이의 증가를 역전시킬 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 12월 11일자로 출원된 미국특허 가출원 제62/946,957호에 대한 우선권 및 이익을 주장하고, 이의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.
항정신병 약물 (antipsychotic medication)의 투여는 많은 정신 질환 (psychiatric disorder)에 대한 중요한 치료법이며, 이러한 질환을 겪는 거의 2천만 명의 환자를 상당히 완화시킨다. 불행하게도, 항정신병 약물 예컨대 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 세르틴돌, 및 다른 이러한 약물은 종종 정신병 증상을 완화시킬 뿐만 아니라 상당한 체중 증가를 초래한다. 항정신병약-유도 체중 증가는 항정신병 약물을 복용하는 환자에게는 중요한 문제이다. 다수의 보고에 따르면 장기간 항정신병 약물을 투여받는 환자의 약 40-80%가 상당한 체중 증가를 경험하여, 궁극적으로 이들의 이상적인 체중을 20% 이상 만큼 초과하는 것으로 나타났다 (예를 들어, Umbricht et al., J Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B):157-160, 1994; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999 참조). 이러한 체중 증가는 심혈관 질환, 뇌졸중, 고혈압, 제2형 당뇨병 및 특정 타입의 암과 같은, 비만과 관련된 많은 심각한 건강 문제의 위험을 증가시킨다. 또한, 원치 않는 체중 증가는 환자가 항정신병 약물 투여에 순응하지 않는 가장 통상적인 이유 중 하나이다. 약물 교체, 생활방식 수정 및 메트포르민 사용과 같은 관리 전략은 이들 환자의 체중에 대해 보통 정도의 혼합된 결과를 보였다. 그러나, 이러한 전략의 열악한 결과로 인해, 항정신병 약물이 필요한 사람들이 직면한 이러한 심각한 건강 문제는 해결되지 않은 채로 남아 있다.
따라서, 항정신병 약물의 사용과 관련된 체중 증가를 방지하거나 또는 감소시키고, 이러한 약물에 의해 야기되는 체중 증가를 역전시키는 방법 및 약물이 당해 분야에서 필요하다.
요약
출원인은 본원에서 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor: GR) 조절제 (glucocorticoid receptor modulator: GRM)인 미리코릴란트 (miricorilant)의 투여가 항정신병약-유도 체중 증가를 감소시킬 수 있고, 항정신병약-유도 체중 증가의 효과를 개선할 수 있으며, 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시킬 수 있음을 개시한다. 환자는 미리코릴란트를 투여받는 동안 항정신병 약물을 계속 투여받을 수 있으며, 여전히 미리코릴란트 치료의 유익을 받을 수 있다. 체중 증가를 유도할 수 있고, 미리코릴란트 치료에 의해 개선, 감소 또는 역전될 수 있는 효과를 갖는 항정신병 약물에는 올란자핀 (olanzapine), 리스페리돈 (risperidone), 클로자핀 (clozapine), 퀘티아핀 (quetiapine), 세르틴돌 (sertindole), 아미설프라이드 (amisulpride), 아리피프라졸 (aripiprazole), 아세나핀 (asenapine), 블로난세린 (blonanserin), 비페프루녹스 (bifeprunox), 카리프라진 (cariprazine), 클로티아핀 (clotiapine), 일로페리돈 (iloperidone), 루라시돈 (lurasidone), 모사프라민 (mosapramine), 멜페론 (melperone), 팔리페리돈 (paliperidone), 페로스피론 (perospirone), 피마반세린 (pimavanserin), 레목시프라이드 (remoxipride), 설피라이드 (sulpiride), 지프라시돈 (ziprasidone), 조테핀 (zotepine), 페르페나진 (perphenazine), 티오리다진 (thioridazine), 클로르프로마진 (chlorpromazine), 및 다른 이러한 체중-유도 항정신병 약물을 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 치료의 이점은 체중 증가 감소, 체중 증가율 감소, 체중 증가 역전, 심혈관 질환, 뇌졸중, 고혈압 및 제II형 당뇨병 발병 위험 감소를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 감소 또는 역전시킬 수 있고, 체중 증가와 관련된 위험 인자 (예: 고혈압, 고콜레스테롤, 기타 혈중 지질 이상, 수면 장애, 인슐린 저항성 등)의 감소를 제공할 수 있다.
상기 방법은 항정신병 약물 예컨대 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 비페프루녹스, 카리프라진, 클로티아핀, 일로페리돈, 루라시돈, 모사프라민, 멜페론, 팔리페리돈, 페로스피론, 피마반세린, 레목시프라이드, 설피라이드, 지프라시돈, 조테핀, 페르페나진, 티오리다진, 클로르프로마진, 및 다른 이러한 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있거나, 또는 투여받았거나, 또는 투여받을 것으로 기대되는 환자에게 미리코릴란트 (또한, CORT118335로 알려짐)를 투여하는 단계를 포함한다. 미리코릴란트는 경구로 투여될 수 있다. 상기 방법은 환자가 그렇지 않았더라면 증가했을 체중의 양을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 환자가 그렇지 않았더라면 경험했을 체중 증가율을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 항정신병 약물이 투여된 환자의 체중 증가를 방지할 수 있다. 상기 방법은 환자가 항정신병 약물 투여로 인해 경험한 체중 증가를 역전시킬 수 있다.
미리코릴란트는 사이클로헥실 피리미딘 화합물이고, 즉 미리코릴란트는 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 GRM 화합물이며, 여기서 구조는 미국특허 제8,685,973호 (이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합됨)에 기재 및 개시된 바와 같다. 미리코릴란트는 (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온이며, 이는 하기 구조를 갖는다:
예를 들어 미국특허 제8,685,973호에 개시된 바와 같은, 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 다른 GRM 화합물은 또한 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하고, 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 적합하고, 유용할 수 있다.
도 1은 래트 (rats)에서 올란자핀의 체중 증가에 대한 영향을 보여준다 (체중은 평균값으로 표시됨).
도 2a는 건강한 대상체에서 올란자핀-유도 트리글리세리드 증가의 감소를 도시한다.
도 2b는 (간 효소 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT)에 대해) 건강한 대상체에서 올란자핀-유도 간 효소 증가의 감소를 도시한다.
도 2a는 건강한 대상체에서 올란자핀-유도 트리글리세리드 증가의 감소를 도시한다.
도 2b는 (간 효소 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT)에 대해) 건강한 대상체에서 올란자핀-유도 간 효소 증가의 감소를 도시한다.
상세한 설명
항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있거나 또는 이를 겪는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 상기 방법은 항정신병 약물 예컨대 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀 또는 다른 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있거나, 또는 투여받았거나, 또는 투여받을 것으로 기대되는 환자에게 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM) 예컨대 미리코릴란트 (CORT118335)를 투여하는 단계를 포함한다. GRM (예: 미리코릴란트)은 경구로 투여될 수 있다. 항정신병 약물과 함께 이러한 GRM을 투여하면 항정신병 약물 단독으로 인한 체중 증가에 대해, 체중의 양을 감소시키거나, 또는 체중 증가율을 감소시키거나, 또는 체중 증가를 방지할 수 있다. 상기 방법은 이전에 항정신병 약물을 투여받은 환자의 체중 증가를 역전시킬 수 있다. 항정신병 약물과 함께 이러한 GRM을 투여하면 인슐린 저항성, 또는 간 효소 (AST, ALT), 트리글리세리드, 또는 인슐린의 혈중 수준을 감소시키거나, 또는 이의 증가를 감소시키거나, 또는 이의 증가를 방지하거나, 또는 이의 증가를 역전시킬 수 있다.
따라서, 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 위험을 감소시킨다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 환자에는 체중-유도 항정신병 약물이 투여되지 않았지만 투여될 것으로 기대되는 환자; 현재 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있는 환자; 체중-유도 항정신병 약물을 투여받은 환자; 및 기타 그러한 환자를 포함한다.
구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 영향을 개선한다. 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 미리코릴란트 치료 부재시에 발생할 것으로 기대되는 체중 증가와 비교하여 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 감소시킨다. 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가로 인해 이전에 증가된 체중을 감소시키므로, 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시키는데 효과적이다. 구체예에서, 체중 증가의 일부가 역전되며; 구체예에서, 상기 일부는 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 또는 10%이고; 다른 구체예에서, 항정신병약-유도 체중 증가로 인해 증가된 체중의 약 1/4이 역전되고; 추가 구체예에서, 항정신병약-유도 체중 증가로 인해 증가된 체중의 약 절반이 역전되고; 또 다른 구체예에서, 항정신병약-유도 체중 증가로 인해 증가된 체중의 절반 이상이 역전된다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에는 체중-유도 항정신병 약물을 투여받은 환자; 현재 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있는 환자; 및 기타 그러한 환자를 포함한다.
구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시킨다. 구체예에서, 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시키는 것은 항정신병 약물의 투여 전 또는 투여 개시 시에 환자의 체중과 비교하여 환자의 증가된 파운드 (pounds) 수를 감소시키는 것을 포함한다. 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가율을 감소시킨다 (예: 미리코릴란트 투여 전에 항정신병 약물로 인한 체중 증가율과 비교하여, 환자의 증가된, 1일당 파운드 수, 또는 1주당 파운드 수, 또는 1개월당 파운드 수의 감소). 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 환자에는 체중-유도 항정신병 약물을 투여받은 환자; 현재 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있는 환자; 및 기타 그러한 환자를 포함한다.
구체예에서, 본원에 개시된 방법은 항정신병 약물의 사전 투여로 인해 체중이 증가한 환자에게 유효량의 미리코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시킨다.
항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. (예: 항정신병 약물의 현재 또는 계획된 투여로 인해) 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 상기 방법은 항정신병 약물 예컨대 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 비페프루녹스, 카리프라진, 클로티아핀, 일로페리돈, 루라시돈, 모사프라민, 멜페론, 팔리페리돈, 페로스피론, 피마반세린, 레목시프라이드, 설피라이드, 지프라시돈, 조테핀, 페르페나진, 티오리다진, 클로르프로마진, 및 다른 이러한 체중-유도 항정신병 약물을 투여받고 있거나, 또는 투여받았거나, 또는 투여받을 것으로 기대되는 환자에게 미리코릴란트 (또한, CORT118335로 알려짐)를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 환자가 그렇지 않았더라면 증가했을 체중의 양을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 환자가 그렇지 않았더라면 경험했을 체중 증가율을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 항정신병 약물이 투여된 환자의 체중 증가를 방지할 수 있다. 상기 방법은 환자가 항정신병 약물 투여로 인해 경험한 체중 증가를 역전시킬 수 있다.
미리코릴란트는 사이클로헥실 피리미딘 화합물이고, 즉 미리코릴란트는 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 GRM 화합물이며, 여기서 구조는 미국특허 제8,685,973호 (이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합됨)에 기재 및 개시된 바와 같다. 미리코릴란트는 (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온이며, 이는 하기 구조를 갖는다:
예를 들어 미국특허 제8,685,973호에 개시된 바와 같은, 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 다른 GRM 화합물은 또한 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하고, 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 적합하고, 유용할 수 있다.
일부 경우에, 미리코릴란트 (또는 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 다른 GRM 화합물)는 경구로 투여된다.
따라서, 출원인은 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 항정신병 약물을 투여하는 동안 유효량의 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료는 하기에 효과적이다: 이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 체중 (baseline body weight)과 비교하여, 대상체 체중의 감소; 또는 GRM 없이 항정신병 약물을 복용하는 대상체의 평균 체중 증가 (average weight gain)와 비교하여, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM을 복용하는 동안 경시적으로 대상체 체중 증가의 감소; 또는 이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 혈중 트리글리세리드 수준 (triglyceride levels in the blood)과 비교하여, 혈중 트리글리세리드 수준의 감소; 또는 이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 혈중 간 효소 수준 (baseline liver enzyme levels in the blood)과 비교하여, 혈중 간 효소 ALT, AST, 또는 이들 모두의 수준의 감소; 또는 이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 혈장 인슐린 수준 (baseline plasma insulin level)과 비교하여, 혈장 인슐린 수준의 감소; 또는 이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 인슐린 저항성 (baseline insulin resistance)과 비교하여, 인슐린 저항성의 감소 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR에 의해 측정됨); 또는 이들의 조합.
항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 상기 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (또한, 미리코릴란트라고 함)이고, 이는 하기 구조를 갖는다:
상기 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 영향을 개선하는 것을 포함한다. 상기 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 영향을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가율을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시키는 것을 포함하고, 이로써 상기 환자는 체중이 감소한다.
출원인은 본원에서 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 항정신병 약물을 투여하는 동안 유효량의 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전에 항정신병 약물을 투여받지 않았고, 상기 치료는 하기에 효과적이다: GRM 없이 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 평균 체중 증가와 비교하여, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM을 복용하는 동안 경시적으로 대상체 체중 증가의 감소; 또는 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈중 트리글리세리드 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈중 트리글리세리드 수준 증가의 감소; 또는 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈중 간 효소 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈중 간 효소 ALT 또는 AST, 또는 이들 모두의 수준 증가의 감소; 또는 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈장 인슐린 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈장 인슐린 수준 증가의 감소; 또는 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 인슐린 저항성의 평균 증가와 비교하여, 인슐린 저항성 증가의 감소 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR에 의해 측정됨); 또는 이들의 조합.
항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 상기 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체는 (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (또한, 미리코릴란트로 알려짐)이고, 이는 하기 구조를 갖는다:
항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 영향을 개선하는 것을 포함한다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 영향을 감소시키는 것을 포함한다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가율을 감소시키는 것을 포함한다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시키는 것을 포함하고, 이로써 상기 환자는 상기 GRM의 투여 전 환자의 체중과 비교하여 체중이 감소한다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 방법의 구체예에서, 상기 GRM 투여는 상기 GRM의 경구 투여를 포함할 수 있고; 상기 GRM은 미리코릴란트일 수 있다. 항정신병약-유도 체중 증가를 겪는 대상체를 치료하는 방법의 구체예에서, 치료는 항정신병 약물 및 GRM (예: 미리코릴란트)의 병용 투여 (concomitant administration)를 포함할 수 있고, 상기 치료는 체중, 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린 및 인슐린 저항성 (HOM-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 10%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 05 40%, 또는 45%, 또는 초과 만큼 감소시키는데 효과적일 수 있다.
항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법들 중 임의의 방법의 구체예에서, 상기 치료는 항정신병 약물 및 GRM (예: 미리코릴란트)의 병용 투여를 포함하고, 상기 치료는 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린 및 인슐린 저항성 (HOM-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 10% 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 05 40%, 또는 45%, 또는 초과 만큼 감소시키는데 효과적일 수 있다.
B. 정의
본원에서 사용된, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 개시된 치료 (예: 미리코릴란트 또는 다른 사이클로헥실 피리미딘 GRM 화합물의 투여)를 받고 있거나, 또는 받을 예정이거나, 또는 받은 인간을 지칭한다. 환자는 질병 또는 병태에 대한 의학적 치료를 필요로 하거나 또는 이를 받고 있는 대상체이다.
본원에서 사용된, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물 (예: 본원에 기재된 것)을 대상체 또는 환자에게 제공하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 화합물 또는 조성물은 환자에게 경구로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "유효량" 또는 "치료량"은 치료할 질병의 적어도 하나의 증상을 치료, 제거 또는 완화시키는데 효과적인 약리학적 활성제의 양을 지칭한다. 일부 경우에, "치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 기능성 활성제 또는 약학적 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 상기 효과는 당해 분야에 알려진 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물 (예: 본원에 기재된 것)을 대상체 또는 환자에게 제공하는 것을 지칭한다. 투여는 경구 투여에 의한 것일 수 있다 (즉, 구강을 통해, 환제, 캡슐, 액제, 또는 구강을 통한 투여에 적합한 다른 형태로 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투약함). 경구 투여는 협측 (buccal)일 수 있다 (여기서 화합물 또는 조성물이 구강에서, 예를 들어 혀 아래에 유지되고, 거기서 흡수됨). 투여는 주사, 즉 바늘, 미세바늘, 가압 주입기 (pressure injector), 또는 피부에 구멍을 내거나 또는 대상체의 피부를 통해 화합물 또는 조성물을 강제로 통과시키는 다른 수단을 통해 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있다. 주사는 정맥내 (즉, 정맥 내로); 동맥내 (즉, 동맥 내로); 복강내 (즉, 복막 내로); 근육내 (즉, 근육 내로); 또는 다른 주사 경로로 수행될 수 있다. 투여 경로는 또한 직장, 질, 경피, 폐 (예: 흡입), 피하 (예: 화합물 또는 조성물을 함유하는 임플란트로부터 피부 내로 흡수), 또는 다른 경로를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "화합물"은 고유하고 식별 가능한 화학 구조의 분자 모이어티를 지칭하는데 사용된다. 분자 모이어티 ("화합물")는 다른 분자와 회합되지 않은, 유리 종 형태 (free species form)로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 다른 분자(들)와 회합되어 있지만 이의 화학적 아이덴티티 (chemical identity)를 유지하는, 더 큰 응집체의 일부로서 존재할 수 있다. 정의된 화학 구조의 분자 모이어티 ("화합물")가 용매의 분자(들)와 회합된 용매화물은 이러한 회합 형태의 일례이다. 수화물은 관련 용매가 물인 용매화물이다. "화합물"의 인용은 화합물이 유리 형태 또는 회합 형태로 존재하는지 여부에 관계없이, (인용된 구조의) 분자 모이어티 자체를 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분들을 포함하는 생성물 예컨대 상기 화합물 미리코릴란트, 이의 토토머 형태, 유도체, 유사체, 입체이성질체, 다형체, 중수소화 종 (deuterated species), 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에테르, 대사산물, 이성질체들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 조성물 뿐만 아니라, 명시된 양으로 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 조성물과 관련한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 해리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 미리코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로-허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로-허용 가능한 담체"는 대상체에게 활성제의 투여 및 대상체에 의한 활성제의 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해 독성 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본원에서 사용된, 상기 용어는 약제 투여에 적합한, 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 항산화제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로-허용 가능한 부형제의 비-제한적인 예로는 물, NaCl, 생리 식염수, 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 캡슐화제, 가소제, 활택제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착색제 등을 포함한다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 이해할 것이다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용이 당해 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물에 적합하지 않은 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "체중 (body weight)"은 대상체의 체중, 예를 들어 킬로그람 (kg) 단위의 체중을 지칭한다. 관련 용어는 체질량 지수 (body mass index: BMI)이고, 이는 제곱미터당 킬로그람의 단위 (kg/m2)로 보고될 수 있으며, 여기서 제곱미터는 체표면적을 나타낸다. 항정신병 약물 투여 후에 체중 증가는 약물 자체 및 개인별로 다르지만; 그러나 10주의 기간 동안, 4.45 킬로그람 (kg; 클로자핀), 4.15 kg (올란자핀), 2.92 kg (세르틴돌) 및 2.10 kg (리스페리돈)의 평균 증가가 보고되었다 (Allison et al., Am J. Psychiatry 156(11):1686-96 (1999)). Allison et al. 2001 (J Clin Psychiatry 62(Suppl 7):22-31)은 환자가 10주 동안 클로자핀 또는 올란자핀을 투여받은 후에 약 4 - 4.5 kg이 증가하였고; 환자가 올란자핀을 약 40주 동안 투여받은 후에 약 7 - 8 kg이 증가하였으며; 올란자핀을 투여받은 환자는 1년에 평균 약 12 kg 체중이 증가하였고; 리스페리돈을 투여받은 환자는 8-12주 동안 2 - 3 kg이 증가하였으며 (예: 리스페리돈 치료 10주에 걸쳐 약 2.5 kg); 퀘티아핀을 투여받은 환자는 "단기 (short time)" 치료 후에 약 3 kg이 증가하였고, "장기 (long-term)" 치료를 통해 약 2 kg - 5.6 kg이 증가하였다고 보고하였다. 따라서, 항정신병 약물 치료를 받은 환자는 체중이 증가하고, 이로 인한 체중 증가는 치료 중에 장기간 계속될 수 있다. 예를 들어, 항정신병 약물을 복용하기 시작한 사람은 항정신병 약물을 시작한 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐 이들의 기준 (항정신병 약물을 시작하기 전에) 체중의 약 1%, 또는 2%, 또는 4%, 또는 5%, 또는 8%, 또는 10%, 또는 12%, 또는 15%를 증가할 수 있다. 항정신병 약물과 함께 GRM을 복용한 환자는 GRM을 복용하지 않고 항정신병 약물을 복용한 환자보다, 체중 증가가 적거나, 또는 체중이 더 느린 속도로 증가할 수 있다. 예를 들어, 항정신병 약물을 복용하는 동안 체중이 증가한 사람 (항정신병 약물을 복용하였지만, GRM 투여 전의 체중이 이들의 기준 체중임)은 항정신병 약물을 계속 복용하는 동안 GRM을 또한 복용한 경우 이들의 체중 증가를 늦추거나, 또는 체중 증가를 멈출 수 있거나, 또는 항정신병 약물을 계속 복용하면서 GRM 치료 시작 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐, GRM 치료의 개시 시에 이들 체중과 비교하여 약 1%, 또는 2%, 또는 3%, 또는 4%, 또는 5%, 또는 6%, 또는 7%, 또는 8%, 또는 9%, 또는 10%, 또는 12%, 또는 15% 만큼 이들 기준 체중으로부터 이들 체중이 감소될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "간 효소 (liver enzyme)"는 대상체의 간에서 활성인 하나 이상의 효소들을 지칭하고; 간 효소는 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT) 및 아스파탐 아미노트란스퍼라제 (AST)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. ALT의 경우 정상 혈액 테스트 결과에서 1 리터당 약 7 내지 55 유닛 (U/L)이고, AST의 경우 약 8 내지 48 U/L일 수 있다. 항정신병약-유도 간 효소의 증가는 중요할 수 있다. 예를 들어, 간 효소 ALT 및 AST는 항정신병 약물 시작 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐 이들 기준 (항정신병 약물 치료 시작 전)보다 약 50%, 또는 75%, 또는 100%, 150%, 또는 200%, 또는 250%, 또는 300%, 또는 350%, 또는 400%, 또는 500%, 또는 600%, 또는 700%, 또는 750%, 또는 800%, 또는 초과 만큼 증가할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 항정신병 약물을 투여받는 환자에게 GRM 투여는 항정신병 약물에 의해 유도된 간 효소 증가의 크기를 감소시킬 수 있고, 항정신병 약물을 계속 복용하는 동안 GRM 투여를 시작하기 전에 이전에 항정신병 약물을 투여받은 환자에게 투여되는 경우 간 효소 수준을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "혈장 인슐린 (plasma insulin)"은 대상체의 혈액 (혈장 부분)내 인슐린의 수준을 지칭한다. 혈장 인슐린 수준에 대한 정상 공복 혈액 테스트 결과에서 약 25 mIU/L 미만 (1 리터당 약 174 피코몰 (pmol/L) 미만) (여기서 mIU는 밀리-인슐린 농도 단위 (milli-insulin concentration units)임)일 수 있다. 글루코스 투여 후에, 정상 혈장 인슐린 수준은 글루코스 투여 후 약 30분에 약 30 내지 230 mIU/L (208 내지 1597 pmol/L)의 범위일 수 있고, 글루코스 투여 후 약 1시간에 약 20 내지 275 mIU/L (125 내지 1900 pmol/L)의 범위일 수 있다. 예를 들어, 혈장 인슐린 수준은 항정신병 약물 시작 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐 기준 혈장 인슐린 수준 (항정신병 약물 시작 전)보다 약 15%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 40%, 또는 50%, 또는 75%, 또는 100%, 또는 125%, 또는 150%, 또는 175%, 또는 200%, 또는 초과 만큼 증가할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 항정신병 약물을 투여받는 환자에게 GRM 투여는 항정신병 약물에 의해 유도된 혈장 인슐린 수준 증가의 크기를 감소시킬 수 있고, 항정신병 약물을 계속 복용하는 동안 GRM 투여를 시작하기 전에 이전에 항정신병 약물을 투여받은 환자에게 투여되는 경우 혈장 인슐린 수준을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "인슐린 저항성 (insulin resistance)"은 글루코스 항상성을 위해 정상보다 많은 양의 인슐린이 필요한 상태를 지칭한다. 인슐린 저항성은 예를 들어 항상성 모델 평가-인슐린 저항성에 의해 평가될 수 있다. 인슐린 저항성은 "항상성 모델 평가-인슐린 저항성 (homeostatic model assessment-insulin resistance)" (HOMA-IR)에 의해 측정될 수 있고 (예를 들어, Matthews et al., Diabetologia 28:412-419 (1985), and Gitch et al., Indian J Endocrinol Metab 19(1):160-164 (2015) 참조), 예를 들어 Rudenski et al., Metabolism 40(9):908-917 (1991)에서 논의된 바와 같이 "항상성 모델 평가 2-인슐린 저항성 (homeostatic model assessment 2-insulin resistance)" (HOMA2-IR)에 의해 측정될 수 있다. HOMA-IR 수준은 건강의 지표인자이며; Ausk et al.의 보고에 따르면 HOMA-IR 스코어가 1.4 초과였던 사람의 전체-원인 사망률 (all-cause mortality)이 증가하였다 (HOMA-IR 수준 > 1.4인 사람은 최하위 사분위수에서의 사람보다 전체-원인 사망률이 더 높음 (최하위 사분위수의 HOMA-IR 스코어는 ≤1.4임); Diabetes Care 33(6):1179-1185 (2010)). Ebenbichler et al. (J. Clin. Psychiatry 64:1436-1439 (2003))의 보고에 따르면 항상성 모델 평가 인슐린 저항성 (HOMA-IR)이 8주간의 올란자핀 치료로 환자에서 2배 증가하였지만 (1.3 ± 0.5에서 2.6 ± 1.4 mmol/mU·L), 올란자핀을 투여받지 않은 대조군 대상체에서는 본질적으로 변화하지 않았다 (표 1, 페이지 1438). 예를 들어, HOMA-IR 또는 HOMA2-IR은 항정신병 약물 시작 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐 이들의 기준 수준 (항정신병 약물 시작 전)보다 약 25%, 또는 50%, 또는 75%, 또는 100%, 또는 125%, 또는 150%, 또는 200%, 또는 250%, 또는 초과 만큼 증가할 수 있다. HOMA-IR 또는 HOMA2-IR 값의 이러한 증가를 지연시키거나, 중지시키거나, 또는 역전시키면 환자의 건강 및 웰빙 (well-being)이 개선된다. 환자의 HOMA-IR 또는 HOMA2-IR을 1.4 이하로 낮추는 것은 환자의 사망 위험을 감소시키는 것으로 사료된다. 본원에 개시된 바와 같이, 항정신병 약물을 투여받는 환자에게 GRM 투여는 항정신병 약물에 의해 유도된 HOMA2-IR 증가의 크기를 감소시킬 수 있고, 항정신병 약물을 계속 복용하는 동안 GRM 투여를 시작하기 전에 이전에 항정신병 약물을 투여받은 환자에게 투여되는 경우 HOMA2-IR 수준을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "트리글리세리드 (triglycerides)"는 체지방의 중요한 성분을 지칭하며, 이는 또한 혈액의 중요한 성분이다. 트리글리세리드는 3개의 지방산 모이어티를 포함하는 트리에스테르이며, 여기서 지방산은 개별 트리글리세리드 분자에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 혈중 트리글리세리드는 혈액 테스트에서 측정할 수 있으며, 전형적으로 콜레스테롤 및 관련 혈중 지질의 측정을 포함할 수 있는 "지질 패널 (lipid panel)"의 일부로서 측정된다. 성인의 정상 트리글리세리드 수준은 예를 들어 1 데시리터당 150 밀리그람 (mg/dL; 1 리터당 1.7 밀리몰 (mmol/L)) 이하일 수 있고; 150 mg/dL 초과의 수준은 경계선 (borderline)보다 높은 것으로 간주되고, 약 200 mg/dL 초과의 수준은 높은 것으로 간주된다. 올란자핀 정제에 대한 처방 정보에 명시된 바와 같이, 12주간 올란자핀으로 치료한 성인에서 트리글리세리드 수준은 20.8 mg/dL 만큼 증가하였고; 48주에 걸쳐 18.7 mg/dL 만큼 증가하였다. 이러한 성인 환자의 거의 40%가 12주째에 트리글리세리드가 ≥ 50 mg/dL 증가하였고, 성인 환자의 60% 초과에서 48주째에 트리글리세리드가 ≥ 50 mg/dL 증가하였다. 정상 트리글리세리드 수준은 150 mg/dL 미만이므로, 50 mg/dL 증가는 적어도 33%의 증가를 나타낸다. 예를 들어, 트리글리세리드는 항정신병 약물 시작 후 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6개월에 걸쳐 기준 트리글리세리드 수준 (항정신병 약물 시작 전)보다 약 15%, 또는 25%, 또는 40%, 또는 50%, 또는 75%, 또는 100%, 또는 125%, 또는 150%, 또는 초과 만큼 증가할 수 있다.
본원에서 사용된, 항정신병 약물 (antipsychotic medication), 항정신병 약물들 (antipsychotic medications), "항정신병약 (antipsychotic)", 및 유사어와 같은 용어는 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 비페프루녹스, 카리프라진, 클로티아핀, 일로페리돈, 루라시돈, 모사프라민, 멜페론, 팔리페리돈, 페로스피론, 피마반세린, 레목시프라이드, 설피라이드, 지프라시돈, 조테핀, 페르페나진, 티오리다진, 클로르프로마진, 및 다른 이러한 체중-유도 항정신병 약물을 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor)" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체의 패밀리 중 하나를 지칭한다 (예를 들어, Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. October 1, 2005 35 283-292 참조). 상기 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 상기 용어는 GR의 이소형, 재조합 GR 및 돌연변이된 GR을 포함한다. 코르티솔 수용체는 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 특히 타입 II GR이고, 이는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합한다 (예를 들어, Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. October 1, 2005 35 283-292 참조).
미네랄로코르티코이드 수용체 (mineralocorticoid receptor: MR)는 또한 타입 I 글루코코르티코이드 수용체 (GR I)로도 알려져 있으며, 인간에서 알도스테론에 의해 활성화된다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체 조절제 (glucocorticoid receptor modulator)" (GRM)는 GR의 효능제에의 결합과 관련된 임의의 생물학적 반응을 조절하는 임의의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 효능제로 작용하는 GRM, 예컨대 덱사메타손은 HepG2 세포 (인간 간 간세포 암종 세포주; ECACC, UK)에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 증가시킨다. 길항제로 작용하는 GRM, 예컨대 미페프리스톤은 HepG2 세포에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 감소시킨다. TAT 활성은 A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452에 의해 문헌에 요약된 바와 같이 측정될 수 있다.
GRM 화합물은 피리미딘 사이클로헥실 백본을 포함하는 화합물, 예컨대 미리코릴란트를 포함한다. 예시되는 피리미딘 사이클로헥세닐 백본을 포함하는 GRM 화합물은 미국특허 제8,685,973호 및 PCT/US2019/035229에 개시된 화합물을 포함하고, 이들의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 본원에 개시된 모든 특허, 특허 공개 및 특허 출원은 이들 전체가 본원에 참조로 통합된다.
예시되는 사이클로헥실 피리미딘 구조를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 미국특허 제8,685,973호; 미국특허 제8,906,917호; 및 미국특허 제9,321,736호에 기재된 것을 포함한다. 구체예에서, 사이클로헥실 피리미딘 GRM은 (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (또한, "미리코릴란트" 또는 "CORT118335" 또는 "MIRI"로 알려짐)이고, 이는 하기 구조를 갖는다:
일부 경우에, GRM (예: 미리코릴란트)의 유효량은 1일 1 킬로그람당 1 내지 20 밀리그람 (mg/kg/day)의 1일 용량이다. 일부 구체예에서, GRM의 1일 용량은 1일 당 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1750, 또는 2000 밀리그람 (mg /day)이다. 일부 경우에, GRM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80주 동안 투여된다.
E. 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)
유효량의 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)의 투여는 많은 질병 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 치료에 유용한 GRM은 피리미딘 사이클로헥실 구조를 포함하는 비스테로이드성 화합물을 포함한다. 구체예에서, 구조는 미국특허 제8,685,973호에 기재 및 개시된 바와 같고, 이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 구체예에서, 피리미딘 사이클로헥실 화합물을 포함하는 화합물, 및 이의 염 및 이성질체는 하기 구조를 갖는다:
상기에서
점선 (dashed line)은 부재하거나 또는 결합 (bond)이고;
X는 O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각 R1a는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OR1b, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알록시 (haloaloxy), -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OR1b, C1-6 알킬-NR1bR1c 및 C1-6 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 1-4개의 R4 기로 선택적으로 치환된, 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
L1은 결합 (bond) 또는 C1-6 알킬렌이며;
아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
구체적인 예에서, 피리미딘 사이클로헥실 화합물은 미리코릴란트인, (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온이고, 이는 하기 구조를 갖는다:
약학적 조성물 및 투여
출원인은 본원에서 미리코릴란트를 함유하는 약학적 조성물을 개시한다. 미리코릴란트를 함유하는 경구 제제에는 환자가 섭취하기에 적합한 정제 (tablets), 정제 (tablets), 분말, 드라제, 캡슐, 액제, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함할 수 있다. 제제 및 투여 기술에 대한 상세는 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어 최신판 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")를 참조한다. 분말에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분, 예컨대 미리코릴란트와의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물의 5% 또는 10% 내지 70%를 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제 (preparation)"는 활성 화합물이 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 제제를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 다른 담체의 유무와 관계없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여, 이와 회합하는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 정제, 카세 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여 제형으로 사용될 수 있다.
적합한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제로, 이는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물 유래의 전분; 셀룰로스 예컨대 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 아라비아 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 원하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산, 또는 이의 염 예컨대 알긴산 나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 부가될 수 있다.
드라제 코어에 진한 당 용액과 같은 적절한 코팅제가 제공되며, 이는 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 (lacquer solutions), 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉, 투여량)을 특성화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 부가될 수 있다. 본 발명의 약학적 제제는 또한 예를 들어 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐 (push-fit capsules) 뿐만 아니라 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 사용하여 경구로 사용될 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 락토스 또는 전분과 같은 충전제 또는 결합제, 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 GR 조절제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 GR 조절제 화합물은 안정화제를 함유하거나 또는 함유하지 않는, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다.
상기 약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 제형 (unit dosage form)이다. 이러한 제형의 제제는 활성 성분, 예컨대 미리코릴란트를 적절한 양으로 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 상기 단위 투여 제형은 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 제제의 개별 양으로, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내 분말을 함유한다. 또한, 상기 단위 투여 제형은 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 포장된 형태로 적절한 수의 제형일 수 있다.
단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 0.1 mg 내지 10000 mg, 더 전형적으로 1.0 mg 내지 6000 mg, 가장 전형적으로 50 mg 내지 500 mg으로 가변되거나 또는 조정될 수 있다. 적절한 투여량은 또한 활성 성분의 효능 및 특정 용도에 따라, 약 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg을 포함한다. 상기 조성물은 또한 원한다면 다른 적합한 치료제를 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 미리코릴란트는 1회 투여량 (dose)으로 투여된다. 다른 구체예에서, GRM은 1회 초과 투여량, 예를 들어 2회 투여량, 3회 투여량, 4회 투여량, 5회 투여량, 6회 투여량, 7회 투여량 또는 초과로 투여된다. 일부 경우에, 투여량은 동일한 양을 갖는다. 다른 경우에, 투여량은 서로 다른 양을 갖는다. 투여량은 투여 기간에 걸쳐 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 상기 양은 예를 들어 환자 특성에 따라 가변될 것이다.
대상체는 미리코릴란트의 적어도 1회의 용량을 1회 이상의 투여로, 예를 들어 2-48시간의 기간에 걸쳐 투여받을 수 있다. 일부 구체예에서, 미리코릴란트는 단일 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 미리코릴란트는 2-48시간의 기간, 예컨대, 2시간의 기간, 3시간의 기간, 4시간의 기간, 5시간의 기간, 6시간의 기간, 7시간의 기간, 8시간의 기간, 9시간의 기간, 10시간의 기간, 11시간의 기간, 12시간의 기간, 14시간의 기간, 16시간의 기간, 18시간의 기간, 20시간의 기간, 22시간의 기간, 24시간의 기간, 26시간의 기간, 28시간의 기간, 30시간의 기간, 32시간의 기간, 34시간의 기간, 36시간의 기간, 38시간의 기간, 40시간의 기간, 42시간의 기간, 44시간의 기간, 46시간의 기간 또는 48시간의 기간에 걸쳐 1회 초과의 투여량, 예컨대 2회 투여량, 3회 투여량, 4회 투여량, 5회 투여량, 또는 초과의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, GRM은 2-48시간, 2-36시간, 2-24시간, 2-12시간, 2-8시간, 8-12시간, 8-24시간, 8-36시간, 8-48시간, 9-36시간, 9-24시간, 9-20시간, 9-12시간, 12-48시간, 12-36시간, 12-24시간, 18-48시간, 18-36시간, 18-24시간, 24-36시간, 24-48시간, 36-48시간, 또는 42-48시간에 걸쳐 투여된다.
제제의 단일 또는 다중 투여는 환자가 필요로 하고 허용되는 투여량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 상기 제제는 질병 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 미리코릴란트를 제공해야 한다. 따라서, 일 구체예에서, 미리코릴란트의 경구 투여를 위한 약학적 제제의 1일 양은 1일당 체중 1 킬로그람당 약 1 내지 약 50 mg (mg/kg/day)이며, 예를 들어 약 2 mg/kg/day 내지 약 20 mg/kg/day일 수 있다.
미리코릴란트 치료의 지속 기간은 미리코릴란트에 대한 대상체의 반응 및 대상체에서 병태의 중증도에 따라 가변될 수 있다. 일부 구체예에서, 미리코릴란트는 약 1주 내지 104주 (2년), 보다 전형적으로 약 2주 내지 약 80주, 가장 전형적으로 약 3주 내지 약 20주의 기간 동안 투여될 수 있다. 일반적으로 미리코릴란트의 투여는 임상적으로 유의미한 감소 또는 개선이 관찰될 때까지 계속되어야 한다. 미리코릴란트 치료는 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년 또는 그 이상 길게 지속될 수 있다.
일부 구체예에서, 미리코릴란트의 투여는 연속적이지 않고, 1회 이상의 기간 동안 중단될 수 있고, 이어서 1회 이상의 기간 동안 투여가 재개될 수 있다. 투여가 중단되는 경우 적절한 기간은 5 내지 9주, 5 내지 16주, 9 내지 16주, 16 내지 24주, 16 내지 32주, 24 내지 32주, 24 내지 48주, 32 내지 48주, 32 내지 52주, 48 내지 52주, 48 내지 64주, 52 내지 64주, 52 내지 72주, 64 내지 72주, 64 내지 80주, 72 내지 80주, 72 내지 88주, 80 내지 88주, 80 내지 96주, 88 내지 96주, 및 96 내지 100주를 포함한다. 투여가 중단되는 경우 적절한 기간은 또한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88, 90, 95, 96 및 100주를 포함한다.
미리코릴란트는 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합하여 사용될 수 있다.
미리코릴란트를 포함하는 약학적 조성물이 제제화된 후에, 이를 적절한 용기에 넣고, 지시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다. 미리코릴란트 투여의 경우, 이러한 라벨링에는 투여량, 투여 빈도 및 투여 방법에 관한 지침을 포함할 것이다.
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예를 통해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시로서 제공되며, 제한을 의도하는 것은 아니다. 당업자는 변경 또는 수정되어 본질적으로 유사한 결과를 산출할 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 이해할 것이다.
실시예 1. 래트에서 올란자핀-유도 체중 증가에 대한 미리코릴란트 효과
올란자핀-유도 체중 증가에 대한 미리코릴란트의 효과를 암컷 래트에서 평가하였다.
항정신병약-유도 체중 증가는 2세대 항정신병 약물을 복용하는 환자에게 중요한 문제이다. 약물 교체, 생활방식 수정 및 메트포르민 사용과 같은 관리 전략은 이들 환자의 체중에 대해 보통 정도의 혼합된 결과를 보였다.
프로게스테론 수용체에 대한 친화도가 없는 GR 조절제인 미리코릴란트는 래트에서 올란자핀-유도 체중 증가를 방지하는 것으로 보고되었다 (Hunt et al., Bioorg Med Chem Lett. 22(24):7376-80 (2012)). 출원인은 본원에서 미리코릴란트가 래트에서 올란자핀-유도 체중 증가를 역전시키는 능력이 있음을 개시한다.
방법
올란자핀-유도 체중 증가에 대한 미리코릴란트의 효과를 평가하기 위해, 60마리의 암컷 Sprague-Dawley 래트를 5개의 치료 그룹으로 무작위로 배정하였다. 48마리의 암컷 Sprague-Dawley 래트에게 34일 동안 2.4 mg/kg/day 올란자핀 (OLZ)을 정상 식이 요법으로 투여하였다. 35일째에, 설치류 (rodents)를 4가지 서로 다른 개입 (interventions)을 사용하여 무작위로 배정하고, 57일째까지 연구를 유지하였다. 4가지 개입 그룹은 하기와 같았다: 경구 위관 영양법 (oral gavage)에 의해 매일 OLZ + 비히클; 1일 1회 OLZ + 2 mg/kg/day 미리코릴란트; 1일 2회 OLZ + 1 mg/kg 미리코릴란트; 및 1일 1회 OLZ + 10 mg/kg/day 미리코릴란트. 제5 그룹인 비히클-단독 그룹 (n = 12)은 57일 동안 대조군으로 포함되었다. 연구 디자인의 세부 사항은 하기 표 (표 A 및 표 B)에 개시되어 있다:
체중 증가를 5-주 기간에 걸쳐 올란자핀 (OLZ)의 투여에 의해 유도하였다 ("체중-유도 단계"). 6주째부터 시작하여, 미리코릴란트 (MIRI, 3가지 투여 요법) 또는 비히클 2를 경구로 투여하였다. 올란자핀 투여는 이 단계 중에 계속되었다 ("치료 단계"). 비히클-단독 그룹은 연구의 8-주 기간 동안 대조군으로 포함되었다. 효능은 체중, 음식 소비, 사망률 및 임상적 관찰을 기반으로 평가하였다.
비히클 1 [1.5% (v/v) 1N 염산, 1% (w/v) Cremophor EL, 97.5% 주사용 멸균수, USP] 및 유도 물품 (올란자핀)은 경구 위관 영양법을 통해 1일째부터 56일째까지 1일 2회 (12 ± 1시간 간격)로 투여하였다. 유도된 그룹의 투여량 수준은 2.5 mL/kg/dose의 용량 부피로 1.2 mg/kg/dose이었다 (5 mL/kg/day). 비히클 그룹은 유도된 그룹과 동일한 방식으로 비히클 1을 투여하였다. 개별 투여량은 가장 최근의 체중을 기준으로 하였다. 비히클 1 및 유도 물품은 적용 가능한 투여 일자에 비히클 2 및 미리코릴란트 (또한, "테스트 물품" 또는 COR118335라고 함)에 앞서 투여하였다. 물품을 투여 사이에 냉장 보관하였다. 비히클 2 [10% (v/v) 디메틸 설폭사이드, 0.1% (v/v) Tween 80, 및 0.5% (w/v) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 주사용 멸균수, USP] 또는 미리코릴란트를 경구 위관 영양법을 통해 35일째부터 57일째까지 투여하였다. 그룹 1 내지 3의 동물에게 비히클 2 또는 미리코릴란트를, 0 또는 1 mg/kg/dose의 투여량 수준, 및 5 mL/kg/dose의 투여량 부피 (10 mL/kg/day)로 1일 2회 (12 ±1 시간 간격) 투여하였다. 그룹 4 및 5의 동물에게 미리코릴란트를, 2 또는 10 mg/kg/dose의 투여량 수준, 및 10 mL/kg/dose의 투여량 부피 (10 mL/kg/day)로 1일 1회 (24 ±2 시간 간격) 투여하였다. 개별 투여량은 가장 최근의 체중을 기준으로 하였다. 비히클 2 및 미리코릴란트를 투여 중에 계속 교반하였고, 물품 (비히클, 올란자핀 및 미리코릴란트 제제)을 투여 사이에 냉장 보관하였다. 57일째에, 아침에 1회의 투여량만을 투여하였다.
체중을 적응 기간 동안 매주 3회, -1일째부터 시작하여 격일로, 및 57일째에 종료되기 전에 측정하고, 기록하였다. 음식 소비량은 -14일부터 시작하여 매일 측정하고, 기록하였다. 체중 및 음식 소비량은 -1일째에 개시 시간의 2시간 이내에 측정하였다. 15 그람 (g)을 초과하는 체중 변화 및 5 g을 초과하는 음식 소비량의 변화를 확인하였다. 먹이통 (food jar)을 교체하는 동안 정확성을 위해 먹이통의 무게를 2회 칭량하였다.
미리코릴란트의 효능을 암컷 래트에서 5주 동안 올란자핀에 의한 체중 증가를 유도한 후에 3가지 투여 요법에 의해 평가하였고, 상기 3가지 투여 요법은 1 mg/kg/dose 1일 2회 (BID: 12 ±1시간 간격으로 1일 2회), 2 mg/kg/dose 1일 1회 (QD: 24 ±2시간 간격으로 1일 1회), 및 10 mg/kg/dose QD이었다. 순응 기간 동안, 체중이 -21일째에 169 그람 (g) 내지 174 g 범위의 그룹 평균으로부터, 동물을 치료 그룹으로 무작위로 배정하는 시점인 -1일째에 237 g으로 증가하는, 정상 체중 성장을 관찰하였다. 미리코릴란트 치료 개시 전 1일째부터 34일째까지 올란자핀 유도 단계 중에, 그룹 평균 체중은 올란자핀으로 치료한 그룹 2 내지 5에 대해 34일째에 각각 298, 296, 292 및 292 g으로 유사하게 증가하였다. 이들 값은 비히클-단독 대조 그룹 1에서 270 g보다 통계적으로 유의미하게 더 높았으며, 올란자핀으로 인한 8 내지 10%의 체중 증가를 나타내었다. 따라서, 상기 모델에서 예상된 바와 같이, 올란자핀 2.4 mg/kg/day의 1일 2회 경구 투여로 모든 올란자핀-치료 그룹에서 유도 단계 [1 내지 34일째 (1 내지 5주째)] 중에 체중 및 음식 소비량이 유의미하게 증가하였고, 이러한 효과는 비히클-단독 대조군과 비교하여 올란자핀 대조 그룹에서 나머지 연구 기간 [35 내지 57일째 (6 내지 9주째)] 동안 유지되었다.
35일부터 57일째까지의 치료 단계 동안, 미리코릴란트-치료 그룹 3 내지 5에서의 그룹 평균 체중은 269, 272 및 258 g으로 감소하였고, 여기서 최소 제곱 (LS) 평균 값은 57일째에 각각 268, 272 및 259 g이었으며, 이는 올란자핀 대조 그룹 2 (309 g)보다 통계적으로 유의미하게 더 낮았으며, 미리코릴란트에 의해 각각 13%, 12% 및 17%의 감소를 나타내었다. 이러한 미리코릴란트-매개 체중 감소 효과는 그룹 3 내지 5에 대해 각각 36일, 38일 및 36일에 시작하여 통계적으로 유의미하게 되었다. 미리코릴란트 치료는 치료 제1 주 내에 비히클-단독 대조 그룹 1에서 관찰된 것과 근접하게 체중이 감소하였고, 올란자핀의 존재에도 불구하고 나머지 치료 기간 동안 이러한 효과를 유지하였다는 점은 주목할 만하다. 동일한 치료 기간 동안, 올란자핀 대조 그룹 2의 동물은 계속하여 체중이 증가하는 것으로 나타났고, 이는 비히클-단독 대조 그룹 1의 동물보다 통계적으로 유의미하게 더 높았으며, 57일째까지 309 g에 도달하였고, 이는 그룹 1 (280 g)보다 29 g 또는 10% 더 높은 체중 증가를 나타내었다. 저용량 (1 mg/dose) BID 그룹 3 및 중간 용량 (2 mg/dose) QD 그룹 4 간의 미리코릴란트 효과는 통계적으로 차이가 없었지만, 고용량 (10 mg/dose) QD 그룹 5는 42, 44, 48, 및 54일째에 저용량 BID 그룹 3, 및 40 내지 57일째에 중간 용량 그룹 4보다 체중 감소가 통계적으로 유의미하게 더 큰 것을 보여주었다. 그룹 1과 비교할 때, 고용량 QD 그룹 5의 그룹 LS 평균 체중은 42일 내지 57일까지 통계적으로 유의미하게 더 낮았지만, 저용량 BID 그룹 3은 이러한 효과가 나타났지만, 46일 및 50일째에만 통계적 유의도가 훨씬 더 적은 정도로 달성되었다. 57일째에, 그룹 3 및 5의 체중은 268 및 259 g이었고, 이는 그룹 1 (280 g)보다 4% 및 8% 더 낮았으며 통계적으로 유의미하였다.
미리코릴란트의 경구 투여는 3가지 투여 요법 모두에서 미리코릴란트 치료 단계의 제1 주 (6주차) 내에 올란자핀-유도 체중 증가 및 음식 소비량 증가를 완전히 없앴고, 이러한 효과를 치료 기간 동안 유지하였다. 미리코릴란트는 또한 음식 소비에 있어서 빠르고 급격한 감소를 초래하여, 미리코릴란트로 치료한 래트의 음식 소비가 상기 제1 주내에 비히클-단독 대조 그룹의 기준 수준보다 더 낮았지만, 음식 소비는 3가지 투여 요법 모두에 대해 9주째까지 기준 수준과 동등한 수준으로 회복되었다. 미리코릴란트-매개 체중 감소는 7주 및 8주째에 평준화되었고, 8주에서 9주 사이에는 비히클-단독 대조군에 의해 표시되는 기준 체중을 초과하지 않는 정도까지 부분적으로 회복되었다. 연구 종료 시에, 10 mg/kg/dose QD 요법은 기준 체중과 비교하여 8% 감소한 반면에, 1 mg/kg/dose BID 및 2 mg/kg/dose QD 요법은 4% 감소하였거나, 또는 유의미한 감소를 나타내지 않았다. 따라서, 중간 용량 QD 요법이 아닌 저용량 BID 및 고용량 QD 요법은 비히클-치료 래트와 비교하여 기준 체중 증가를 감소시켰으며, 여기서 고용량 QD는 비히클-단독 대조군과 비교하여 가장 두드러졌다. 그러나, 치료 마지막 주 (50 내지 57일) 중에 저용량 BID 및 고용량 QD 그룹들 모두에서 체중 회복 경향과 함께 안정화가 관찰되었다.
올란자핀-치료 래트의 음식 소비량은 미리코릴란트를 사용한 추가 치료에 의해 정상화되었다. 체중-유도 단계 (1 내지 5주) 중에, 올란자핀으로 치료한 그룹의 음식 소비량의 평균 증가는 13%이었다. 미리코릴란트의 부가로 연구 종료 시까지 비히클-단독 수준으로 음식 소비량의 정상화를 유도하였다. 치료 제1 주 동안, 미리코릴란트-치료 동물의 음식 소비량은 비히클-단독 대조군과 비교하여 13% - 20% 더 낮았고 (P<0.01), 올란자핀-단독 동물과 비교하여 16% - 23% 더 낮았다 (P<0.01). 음식 소비량은 3가지 미리코릴란트 투여 요법 모두에 대해 연구 종료 시까지 비히클-단독 수준으로 회복하였다.
이러한 모델에 대해 예상되는 징후, 예를 들어 미리코릴란트 치료-관련 체중 및 음식 소비량의 감소에 기인하는 체중 감소 (body thinning) 및 대변량 감소 이외에, 미리코릴란트 치료-관련 유해 임상적 징후나 사망은 없었다. 미리코릴란트의 최종 혈장 농도는 1 mg/kg/dose BID 및 2 mg/kg/dose QD 요법에 대해 각각 61.43 (±21.81) 및 69.47 (±24.87) ng/mL이었다. 10 mg/kg/dose QD 요법의 경우, 미리코릴란트 혈장 농도는 244.25 (±202.00) ng/mL이었고, 동물 번호 5503에서 887 ng/mL의 이상치 샘플 값을 제외한 후에 185.82 (±59.52) ng/mL이었다. 185.82 ng/mL의 값을 기준으로 하여, 최대 용량의 노출은 더 낮은 용량의 노출보다 약 3 또는 4배 더 높았다. 따라서, 미리코릴란트 혈장 수준은 이의 1일 투여량 수준에 대략적으로 비례하고, 이 모델에서 관찰된 미리코릴란트의 효능 수준과 일치하였다. 1 mg/kg/dose BID 및 2 mg/kg/dose QD 요법들 간의 미리코릴란트의 유사한 혈장 농도는 2 mg/kg의 1일 1회 용량이 1 mg/kg/dose로 1일 2회 용량과 유사한 노출 수준을 달성하기에 충분하였음을 시사하며, 이는 효능 수준에서의 결과와 일치하였다.
결과
34일째까지, 올란자핀 치료 그룹은 비히클 단독 대조 그룹과 비교하여 더 높은 평균 체중을 가졌다 (294.5 g 대 270 g, p< 0.05). 35-57일로부터, OLZ + 비히클 그룹은 계속 체중이 증가하였다. 그러나, OLZ + 미리코릴란트를 투여받도록 무작위로 배정된 래트는 모두 OLZ + 비히클 그룹과 비교하여 체중이 12-17% 만큼 통계적으로 유의미하게 (p< 0.05) 감소하였다. 미리코릴란트 치료 래트의 체중 감소는 즉각적으로, 연구 종료 시까지 지속되었다. 모든 설치류는 미리코릴란트 또는 비히클을 사용한 개입 단계 동안 건강하고 활동적인 상태를 유지하였다.
요약 및 개별 체중 데이터가 도 1에 도시되어 있고, 이는 래트의 체중 증가에 대한 올란자핀의 영향을 보여주었다 (체중은 평균값으로 표시됨).
결론적으로, 미리코릴란트 (CORT 118335)는 암컷 래트에서 올란자핀-유도 체중 증가의 중단에 효과적이었다. 테스트한 3가지 투여 요법 모두에 대해, 미리코릴란트는 전신 노출 수준과 양호한 상관관계가 있는, 1일 용량 의존성으로 올란자핀-유도 체중 및 음식 소비량 모두의 증가를 중단시키는데 효과적이었다. 치료 기간의 종료 시에, 1 mg/kg/dose BID 및 2 mg/kg/dose QD 요법은 각각 기준 체중과 비교하여 약간의 감소를 나타내거나 또는 전혀 감소하지 않은 반면에, 10 mg/kg/dose QD 요법은 기준 체중과 비교하여 적당히 감소하는 것을 보여주었다.
이러한 결과로부터 올란자핀의 감소 또는 중단의 필요성 없이 래트에서 올란자핀과 관련된 체중 증가를 역전시키는데 미리코릴란트가 효과적임을 입증하였다.
실시예 2. 미리코릴란트는 건강한 남성 인간 대상체에서 올란자핀을 사용한 항정신병약-유도 체중 증가를 약화시킨다.
항정신병 약물 예컨대 올란자핀 (OLZ) 및 리스페리돈 (RSP)은 통상적으로 삶의 질 감소, 약물 순응도 저하, 및 심혈관 질환 이환율 및 사망률 증가로 이어지는, 상당한 체중 증가와 관련이 있다. 본 실시예는 건강한 대상체에서 이중-맹검, 플라시보-대조 시험의 결과를 나타내며, 글루코코르티코이드 수용체 조절제인 미리코릴란트 (MIRI)가 통상적으로 처방되는 항정신병 약물 올란자핀 (OLZ; Zyprexa®)으로 인한 체중 증가를 유의미하게 감소시켰음을 입증하였다.
프로게스테론 수용체에 대한 친화도가 없는 글루코코르티코이드 수용체 조절제인 미리코릴란트 (MIRI)는 래트에서 OLZ-유도 체중 증가를 방지 및 역전시키는 것으로 입증되었다. 본 연구는 건강한 남성 대상체에서 MIRI+OLZ의 병용-투여에 의한 OLZ-유도 체중 증가의 약화를 입증하는 것을 목표로 한다.
항정신병 약물 예컨대 올란자핀은 수백만 명의 환자의 건강에 필수적이지만, 체중 증가 및 이로 인한 기타 대사 부작용은 생명을 위협하고, 종종 환자가 치료를 중단하도록 한다. 본 발명자들의 1b상 임상 시험에서 테스트한 투여량 수준은 600 mg/day이었다. 이러한 용량으로, 올란자핀 + 미리코릴란트를 투여한 건강한 대상체는 올란자핀 + 플라시보를 투여한 대상체보다 체중 증가가 더 적었다 (표 2 참조). 또한, 올란자핀 치료 개시 시에 일시적으로 종종 상승하는 간 손상 마커는 미리코릴란트를 투여받은 대상체에서 덜 급격하게 증가하였고, 이는 미리코릴란트가 간에서 보호 효과가 있을 수 있음을 시사한다 (표 2 참조). 올란자핀 단독 그룹의 5명의 대상체는 간 효소 상승으로 인해 연구를 완료할 수 없었고, 미리코릴란트 그룹의 1명의 환자가 이러한 문제를 경험하였다.
방법
2-주, 단일-센터, 이중-맹검, 무작위, 플라시보-대조 연구를 BMI가 18-25 kg/m2이고 체중이 안정적인 (1일째 투여 전 체중이 스크리닝 체중의 ±2.0% 이내인 것으로 정의됨), 18-55세의 건강한 남성 대상체에서 수행하였다. 66명의 대상체를 1:1로 무작위로 배정하였고, 14일 동안 올란자핀 (OLZ, 10 mg/day)과 병용 투여되는, 미리코릴란트 (MIRI, 600 mg/day) 또는 상응하는 플라시보 (PBO)를 투여하였다. 음식은 연구 기간 동안 모든 대상체가 자유롭게 이용 가능하였다. OLZ+MIRI와 비교하여 OLZ+PBO의 투여 후에 절대 체중에서 평균 변화의 차이를 결측값 (missing values)에 적용된 귀속 방식으로 반복 측정 모델을 사용하여 평가하였다.
|
OLZ + MIRI
(n=33) |
OLZ + PBO
(n=33) |
|
| 연령, 년수 (years) (평균 ± SD) | 33.5 ± 11.6 | 29.0 ± 8.9 |
| 인종, n (%) | ||
| 코카시안 (Caucasian) | 28 (84.8%) | 26 (78.8%) |
| 기타 | 5 (15.2%) | 7 (21.2%) |
| 체중, kg (평균 ± SD) | 71.95 ± 5.57 | 71.43 ± 7.10 |
| BMI, kg/m2 (평균 ± SD) | 22.35 ± 1.48 | 22.89 ± 1.57 |
| 간 효소 | ||
| ALT, IU/L (평균 ± SD) (참고 범위: 남성의 경우 10-50 IU/L) |
21.8 ± 6.1 | 22.8 ± 7.3 |
| AST, IU/L (평균 ± SD) (참고 범위: 남성의 경우 0-37 IU/L) |
23.3 ± 13.5 | 22.8 ± 4.4 |
| 인슐린, mIU/L (평균 ± SD) | 6.12 ± 2.67 | 7.57 ± 9.96 |
| HOMA2-IR (평균 ± SD) | 0.80 ± 0.35 | 0.77 ± 0.37 |
| 트리글리세리드, mmol/L (평균 ± SD) | 0.91 ± 0.36 | 0.95 ± 0.37 |
ALT: 알라닌 아미노트란스퍼라제, AST: 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제, BMI: 체질량 지수, HOMA2-IR: 항상성 모델 평가 2-인슐린 저항성, MIRI: 미리코릴란트, OLZ: 올란자핀; PBO: 플라시보, SD: 표준 편차
결과
보고된 유해 사례는 올란자핀에 대해 예상된 것과 일치하였다. 6명의 참가자가 간 효소 상승으로 인해 연구를 중단하였고 (OLZ + MIRI 그룹에서 1명; OLZ + PBO에서 5명); 개인적인 이유로 2명이 중단하였다 (OLZ + MIRI에서 1명; OLZ + PBO에서 1명).
표 2에 개시된 바와 같이 (표 1의 기준 값 사용), 체중은 8일째에 기준선으로부터 올란자핀 + 플라시보에서 4.9% 증가와 비교하여, 올란자핀 + 미리코릴란트에서 약 3.6% 증가하였다. 15일째에, 체중 증가는 올란자핀 + 미리코릴란트 투여의 경우 5.4%에 불과한 반면에, 올란자핀 + 플라시보의 체중 증가는 기준 체중의 6.9%이었다. 8일째에, 인슐린은 기준선으로부터 올란자핀 + 플라시보에서 121% 증가와 비교하여, 올란자핀 + 미리코릴란트에서 약 92% 증가하였다. 15일째에, 인슐린 증가는 올란자핀 + 미리코릴란트 투여의 경우 97%에 불과한 반면에, 올란자핀 + 플라시보의 인슐린 증가는 127%이었다. 인슐린 저항성 (HOM2-IR로 측정)은 기준선으로부터 플라시보에서 150% 증가 (HOMA2-IR 수준으로 기준선보다 약 2.5배 더 높음)한 반면에, 미리코릴란트를 올란자핀과 함께 투여하면 인슐린 저항성 증가가 약 90%로 감소하였다 (기준선과 비교하여 2배 미만으로 증가). (HOMA2-IR 값은 SAS에 대한 HOMA (HOMA2 모델) Calculator® 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (Oxford University 2013, available at the website www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator)를 사용하여 공복 혈당 및 인슐린 수준으로부터 계산하였음). 8일째에, 트리글리세리드는 기준선으로부터 올란자핀 + 플라시보에서 115% 증가와 비교하여, 올란자핀 + 미리코릴란트에서 약 60% 만큼 증가하였다. 15일째에, 트리글리세리드 증가는 올란자핀 + 미리코릴란트 투여의 경우 37%에 불과한 반면에, 올란자핀 + 플라시보의 트리글리세리드 증가는 65%이었다. 간 효소 AST는 7일째에 올란자핀 + 플라시보에서 137% 증가와 비교하여, 올란자핀 + 미리코릴란트에서 71% 만큼 증가하였다. 12일째에, AST 증가는 올란자핀 + 미리코릴란트 투여의 경우 192%이었던 반면에, AST 증가는 올란자핀 + 플라시보의 경우 338%이었다. 간 효소 ALT는 7일째에 올란자핀 + 플라시보에서 225% 증가와 비교하여, 올란자핀 + 미리코릴란트에서 152% 만큼 증가하였다. 12일째에, ALT 증가는 올란자핀 + 미리코릴란트 투여의 경우 528%이었던 반면에, ALT 증가는 올란자핀 + 플라시보의 경우 724%이었다.
| 파라미터 | A 600mg 미리코릴란트 + 올란자핀 |
B 플라시보 + 올란자핀 |
p-값 | OLZ-유도 증가에서의 감소%* |
| 8일째 기준선으로부터 체중 증가 (kg) | 2.59 | 3.49 | 0.044 | 25% |
| 15일째 기준선으로부터 체중 증가 (kg) | 3.91 | 4.99 | 0.017 | 22% |
| 8일째 기준선으로부터 인슐린 증가 (mIU/L) | 5.65 | 9.14 | 0.013 | 38% |
| 15일째 기준선으로부터 인슐린 증가 (mIU/L) | 5.91 | 9.65 | 0.007 | 39% |
| 8일째 기준선으로부터 HOMA2-IR 증가 | 0.71 | 1.15 | 0.012 | 38% |
| 15일째 기준선으로부터 HOMA2-IR 증가 | 0.74 | 1.21 | 0.007 | 39% |
| 8일째 기준선으로부터 트리글리세리드 증가 | 0.56 | 1.09 | <0.001 | 49% |
| 15일째 기준선으로부터 트리글리세리드 증가 | 0.34 | 0.62 | 0.057 | 45% |
| 7일째 기준선으로부터 AST 증가 | 16.61 | 31.17 | 0.25 | 47% |
| 12일째 기준선으로부터 AST 증가 | 44.83 | 77.07 | 0.009 | 42% |
| 7일째 기준선으로부터 ALT 증가 | 33.08 | 51.22 | 0.43 | 35% |
| 12일째 기준선으로부터 ALT 증가 | 115.02 | 165.01 | 0.30 | 30% |
* 올란자핀-유도 증가에서의 감소 %는 (1 - (A/B))x 100으로 계산되며, 여기서 A는 A열 (600 mg 미리코릴란트 + 올란자핀)의 값이고, B는 B열 (플라시보 + 올란자핀)의 값이다.
미리코릴란트는 올란자핀-유도 체중 증가를 약화시킨다.
올란자핀 + 플라시보를 투여받은 참가자는 14-일의 연구 기간 동안 상당한 양의 체중이 증가하였다 (15일째까지 5.0 kg). 미리코릴란트의 병용-투여는 체중 증가를 효과적으로 약화시켰다 (15일째까지 3.9 kg). 연구 전체에서, 체중 증가는 OLZ + PBO와 비교하여 OLZ + MIRI 그룹에서 더 낮았고, 그 결과 치료 그룹들 간에 8일째에 -0.9 kg (P=.044, 95% CI [-1.77, -0.02]) 및 15일째에 -1.07 kg (P=.017, 95% CI [-1.94, -0.19])으로 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다. 개시된 데이터는 MMRM (mixed-effect model with repeated measures)으로부터 유래된다.
평균 체중의 증가는 OLZ+PBO 대 OLZ+MIRI 그룹에서 8일째 (각각 3.5 kg 대 2.6 kg, p=0.04) 및 15일째 (각각 5.0 kg 대 3.9 kg, p=0.01)에서 더 높았다. 12일째에, 간 효소 ALT는 OLZ+PBO에서 165.01 IU/L 만큼 및 OLZ+MIRI 그룹에서 115.02 IU/L 만큼 증가하였고; AST는 OLZ+PBO에서 77.07 IU/L 만큼 및 OLZ+MIRI 그룹에서 44.83 IU/L 만큼 증가하였다. 2명의 대상체는 개인적인 이유로 동의를 철회하였다. 간 효소 상승으로 인해 6명의 대상체가 중단하였다 (OLZ+PBO 그룹으로부터 5명, OLZ+MIRI 그룹으로부터 1명). (ALT: 알라닌 아미노트란스퍼라제; AST: 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제). 연구 전체에서, 체중 증가는 OLZ + PBO와 비교하여 OLZ + MIRI 그룹에서 더 낮았고, 그 결과 치료 그룹들 간에 8일째에 -0.9 kg (P=.044, 95% CI [-1.77, -0.02]) 및 15일째에 -1.07 kg (P=.017, 95% CI [-1.94, -0.19])으로 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다. 개시된 데이터는 MMRM (mixed-effect model with repeated measures)으로부터 유래된다.
이러한 결과는 표 2에 정리하였고, 도 1 (체중 증가) 및 도 2a 및 2b (간 효소)에 도시하였다.
미리코릴란트는 올란자핀-유도 간 효소의 증가를 저하시킨다.
미리코릴란트와 올란자핀의 병용-투여는 OLZ + PBO 그룹과 비교하여 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST)의 유의미하게 더 작은 증가를 초래하였다. 12일째에, MMRM을 기준으로, OLZ + MIRI 및 OLZ + PBO 그룹들 간의 AST 수준의 차이는 -32.24 IU/L (P=.009)이었고, 이는 미리코릴란트를 사용하여 AST 증가가 약 40% 더 낮은 것에 해당한다. 유사하게, MMRM을 기준으로, 치료 그룹들 간의 ALT 수준의 차이는 12일째에 -49.99 IU/L (P=.03)이었다. 이는 미리코릴란트를 사용하여 ALT 증가가 약 30% 더 적은 것을 반영한다. 특히, 간 효소 상승으로 인해 연구를 중단한 참가자 6명 중 5명은 OLZ + PBO 그룹으로부터 나왔다. 미리코릴란트와 올란자핀의 병용-투여는 AST 및 ALT의 증가가 더 적었다. MMRM 모델에 기반하여, 12일째에, AST 및 ALT 수준의 차이는 각각 -32.24 IU/L (P=.009, 95% CI [-56.16, -8.33]) 및 -49.99 IU/L (P=.03, 95% CI [-95.01, -4.97])으로 통계적 유의도에 도달하였다.
간 효소 상승은 연구 중단의 유일한 원인이었고, 주로 OLZ + PBO 그룹에서 발생하였다.
이러한 결과는 표 2에 정리하였고, 도 2b (간 효소 AST 및 ALT의 증가)에 도시하였다.
미리코릴란트는 대사 증후군과 관련된 올란자핀-유도 임상 병리 파라미터 (Laboratory Parameters)의 증가를 완화시킨다.
혈장 인슐린
8일째에 OLZ + MIRI 및 OLZ + PBO 간의 혈장 인슐린 증가의 차이는 -3.49 mIU/L (P=0.013)이었다. OLZ + MIRI 그룹에서, 인슐린 수준은 연구의 나머지 기간 동안 본질적으로 변하지 않은 채로 유지되었지만, OLZ + PBO 그룹에서는 계속 상승하여, 15일째에 PBO 및 OLZ 간의 혈장 인슐린 증가의 차이는 3.74 mIU/L (P=0.007)이었다.
인슐린 저항성 - HOMA2-IR
항상성 모델 평가 2 (HOMA2-IR)를 사용한 인슐린 저항성 평가는 8일째 및 15일째에 OLZ + MIRI 및 OLZ + PBO 그룹들 간에 각각 -0.44 (P=0.012) 및 -0.47 (P=0.007)의 차이를 보였다 (표 2 참조).
트리글리세리드
미리코릴란트와 올란자핀의 병용-투여는 또한 올란자핀-유도 트리글리세리드 수준의 증가를 약화시켰고, 여기서 8일째 및 15일째의 그 차이는 각각 -0.53 mmol/L (P<0.001) 및 -0.28 mmol/L (P=0.057)이었다 (도 2a 및 표 2 참조).
따라서, 표 2에 정리되고, 도면에 도시되었으며, 상기 논의된 바와 같이, 올란자핀과 미리코릴란트의 병용-투여로, 연구의 8일째 및 15일째 모두에서 플라시보와 비교하여, 인슐린, HOMA2-IR 및 트리글리세리드의 증가가 더 적었다.
따라서, 미리코릴란트는 내약성이 매우 좋은 투여량에서 체중, 간 효소, 혈장 인슐린, 인슐린 저항성 및 트리글리세리드에 대한 올란자핀의 영향을 유의미하게 약화시켰다. 만성 올란자핀 치료는 종종 심각한 대사 부작용과 관련이 있으며, 이는 결국 정신분열병 환자에서 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 약물 불순응의 위험을 증가시킨다. 미리코릴란트가 올란자핀과 병용-투여될 때 대사 증후군과 관련된 올란자핀-유도 여러 임상 병리 파라미터의 증가를 약화시키는 것이 관찰되었고, 이는 미리코릴란트가 항정신병 약물의 상당히 유해한 대사 효과를 해결하고, 항정신병 약물 예컨대 올란자핀을 복용하는 환자의 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 약물 불순응의 위험을 감소시키는데 유용할 수 있음을 나타내었다.
이러한 결과로부터 미리코릴란트는 항정신병 약물 예컨대 올란자핀과 관련된 심각한 유해 대사 효과의 개선 및 감소에 유용할 수 있음을 입증하였다. 짧은 치료 기간에도 불구하고, 미리코릴란트는 체중 및 간 효소에 대한 올란자핀의 영향을 유의미하게 약화시킬 수 있었다. 더 높은 투여량의 미리코릴란트가 얻어질 수 있고, 인간 대상체에게 내약성이 더 좋을 것이며; 더 긴 치료 기간이 또한 용이하게 제공되고; 따라서, 더 높은 투여량, 더 긴 치료 기간 및 이들의 조합에 대한 결과에 의해 미리코릴란트 치료의 추가적인 긍정적 이점이 제시될 것으로 사료된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 공보, 공개, 및 특허 출원은 각 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 표시되는 것과 같이 이들 전체가 본원에 참조로 통합된다.
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
Claims (20)
- 항정신병약-유도 체중 증가 (antipsychotic-induced weight gain)를 겪는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 항정신병 약물을 투여하는 동안 유효량의 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (glucocorticoid receptor modulator: GRM)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료는 하기에 효과적인 것인 방법:
이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 체중 (baseline body weight)과 비교하여, 대상체 체중의 감소; 또는
GRM 없이 항정신병 약물을 복용하는 대상체의 평균 체중 증가 (average weight gain)와 비교하여, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM을 복용하는 동안 경시적으로 대상체 체중 증가의 감소; 또는
이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 혈중 트리글리세리드 수준 (triglyceride levels in the blood)과 비교하여, 혈중 트리글리세리드 수준의 감소; 또는
이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 혈중 간 효소 수준 (baseline liver enzyme levels in the blood)과 비교하여, 혈중 간 효소 ALT, AST, 또는 이들 모두의 수준의 감소; 또는
이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 혈장 인슐린 수준 (baseline plasma insulin level)과 비교하여, 혈장 인슐린 수준의 감소; 또는
이전에 항정신병 약물을 투여받은 대상체에서, 상기 GRM의 상기 투여 전의 상기 대상체의 기준 인슐린 저항성 (baseline insulin resistance)과 비교하여, 인슐린 저항성의 감소 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR에 의해 측정됨); 또는
이들의 조합. - 청구항 1에 있어서, 상기 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 미리코릴란트 (miricorilant)인, (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온이고, 이는 하기 구조를 갖는 것인 방법:
.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 효과를 개선하는 (ameliorate) 것을 포함하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 효과를 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가율을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시키는 것을 포함하고, 이로써 상기 환자는 체중이 감소하는 것인 방법.
- 항정신병약-유도 체중 증가를 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 항정신병 약물을 투여하는 동안 유효량의 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전에 항정신병 약물을 투여받지 않았고, 상기 치료는 하기에 효과적인 것인 방법:
GRM 없이 상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 평균 체중 증가와 비교하여, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM을 복용하는 동안 경시적으로 대상체 체중 증가의 감소; 또는
상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈중 트리글리세리드 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈중 트리글리세리드 수준 증가의 감소; 또는
상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈중 간 효소 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈중 간 효소 ALT 또는 AST, 또는 이들 모두의 수준 증가의 감소; 또는
상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 혈장 인슐린 수준의 평균 증가와 비교하여, 혈장 인슐린 수준 증가의 감소; 또는
상기 항정신병 약물이 투여된 대상체의 인슐린 저항성의 평균 증가와 비교하여, 인슐린 저항성 증가의 감소 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR에 의해 측정됨); 또는
이들의 조합. - 청구항 8에 있어서, 상기 사이클로헥실 피리미딘 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 미리코릴란트인, (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온이고, 이는 하기 구조를 갖는 것인 방법:
.
- 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 효과를 개선하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 효과를 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가의 양을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가율을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 치료는 환자에서 항정신병약-유도 체중 증가를 역전시키는 것을 포함하고, 이로써 상기 환자는 상기 GRM의 투여 전 환자의 체중과 비교하여 체중이 감소하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 항에 있어서, 상기 GRM 투여는 상기 GRM의 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 8 내지 14 중 어느 항에 있어서, 상기 GRM 투여는 상기 GRM의 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 7, 또는 청구항 15 중 어느 항에 있어서, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM의 병용 투여 (concomitant administration)를 포함하는 치료는 체중, 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린, 및 인슐린 저항성 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 10% 이상 만큼 감소시키는데 효과적인 것인 방법.
- 청구항 8 내지 14, 또는 청구항 16 중 어느 항에 있어서, 상기 항정신병 약물 및 상기 GRM의 병용 투여를 포함하는 치료는 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린, 및 인슐린 저항성 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 10% 이상 만큼 감소시키는데 효과적인 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 치료는 체중, 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린, 및 인슐린 저항성 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 20% 이상 만큼 감소시키는데 효과적인 것인 방법.
- 청구항 18에 있어서, 상기 치료는 체중 증가, 혈중 간 효소 수준, 혈장 인슐린, 및 인슐린 저항성 (HOMA-IR 또는 HOMA2-IR) 중 하나 이상을 약 20% 이상 만큼 감소시키는데 효과적인 것인 방법.
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