JP2008528603A

JP2008528603A - ＰＰＡＲ−αモジュレータの製剤及び投与計画

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Publication number: JP2008528603A
Application number: JP2007553198A
Authority: JP
Inventors: イヤス・ジャマル・アブ−ラダッド; マイケル・アーサー・ダービー; シンシア・ジョイス・ハリス; ダニエル・チャールズ・ハウェイ; ローラ・フレイ・マイケル
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2008-07-31
Also published as: MX2007009142A; CA2595770A1; WO2006083645A2; US20080207716A1; AR052888A1; CN101106988A; BRPI0606805A2; WO2006083645A3; DOP2006000018A; EP1850845A2; TW200640453A; PE20061041A1

Abstract

本発明はＰＰＡＲ−αアゴニストの投与計画及びその組成物を提供する。本発明の別の実施形態は、服用単位当たり７５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含有する、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の固形経口製剤である。

Description

この発明はＰＰＡＲ−αモジュレータを用いた疾患又は病態の治療方法に関する。特に、この発明はＰＰＡＲ−αアゴニスト及びその組成物の投与計画に関する。本発明の別の実施形態は２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の経口製剤であって、服用単位当たり７５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含有する経口製剤である。

ＰＰＡＲ−αアゴニストは、心血管病態及び／又は異脂肪血症を治療又は予防するための使用について研究されている。ＰＰＡＲ−αアゴニスト化合物は、当技術分野で知られている。例えば、国際公開第ＷＯ０２／０３８５５３号（本明細書中「‘５５３特許」と記載）には、ＰＰＡＲアゴニスト化合物、調製方法、製剤、及びそれらの使用が開示されている。しかし、本出願人は、選択的なＰＰＡＲ−αアゴニスト化合物につき、毎日よりも低頻度の経口投薬を教示する公開文献はないと認識している。

‘５５３公開特許は、当該明細書に開示のＰＰＡＲモジュレータが毎日の投与計画を用いて投与できることを教示している。この療法は、１日の総用量を分割した用量でその日のうちに投与することを包含するかもしれないが、この投与計画は、毎日定期的に投薬するよりも意図的に低頻度とする利用を当業者に導くものではない。

薬物投与計画は概して、服薬遵守を促進し、最大限に恩恵が得られるようにし、且つ望ましくない副作用を最低限度にするよう、患者にとって都合の良いように設計される。ほとんどの薬物に対して、これは最低レベルでの一定の薬物効果を通じて最も良好に達成される。一定の薬物効果を達成するために、薬物を毎日投与することが必要とされる場合が多い。毎日与えられる薬物の場合、効力と副作用は一般的に薬物の総投薬量と分離可能であり、所望の効果を生じる投薬量の数倍多い薬物投薬量で副作用が起こる。

多くの患者は、便宜性を高め、投薬の服薬遵守を向上させるために、週１回、月１回、又は隔週しか薬剤負荷を受けないこと、そして患者の薬物への曝露を最低限化することを望む。本発明は、ＰＰＡＲ−αアゴニストの、毎日よりも低頻度の好都合な投与計画に対する患者の要望を実現させる。本発明が提供する投与計画は、薬学的により望ましい安全性プロファイルを患者に与えるかもしれない。さらに、ＬＹ５１８６７４化合物の予想外に高い作用強度では、低用量を所望する患者に対して低投薬量の化合物を投与することが可能にならないかもしれない。本発明が提供する低頻度の投与計画によって、かかる患者がその用量をカスタマイズ又はできるようになる、望ましい投薬の選択肢が患者に与えられる。

患者の安全性の向上に加えて、薬物及び医療提供者に対する費用の最小限に抑えることが、毎日よりも低頻度の投薬に対する理論的根拠の一部をなす場合がある。さらに、毎日よりも低頻度の経口薬物投与は、丸剤の嚥下が困難な患者にとって望ましい可能性がある。本発明が提供する投与計画によって、最低限の薬物の曝露で、利便性、及び医療の経済効果向上に対する潜在性を伴う、投薬の選択肢が患者に与えられる。

本発明はさらに、約７５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む、臨床的に望ましい製剤を提供する。本製剤は、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸である薬学的に活性な薬剤の、薬学的に許容され、均一用量の有効な薬物送達を提供する。

本発明は、ＰＰＡＲ−αモジュレータに対する月に１回の投与計画を提供する。本発明は、

、又はその薬学的な塩に対する月に１回の投与計画を提供する。本発明の更なる実施形態において、ＰＰＡＲ−αモジュレータに対する月に２回の投与計画を提供する。本発明は、

、又はその薬学的な塩に対する月に２回の投与計画を提供する。さらに、本発明は、ＰＰＡＲ−α化合物に対する、薬学的に有効な隔週の投与計画を提供する。本発明は、

、又はその薬学的な塩に対する隔週の投与計画を提供する。概説すると、本発明は一態様において、例えば、隔日、又は隔週に１回、又は月に１回の投薬など、アゴニストを毎日よりも低頻度で少なくとも所定期間投薬することを含む投薬スケジュールに従ってＰＰＡＲ−αアゴニストを投与することを含む、例えば高脂血症などの疾病又は病態をＰＰＡＲ−αアゴニストで治療する方法を提供する。最も好ましいＰＰＡＲ−αアゴニストは、ＬＹ５１８６７４である。

本発明の他の実施形態は、毎日、又は毎日よりも低頻度の投薬用製剤であって、活性なＰＰＡＲ−αアゴニストが服用単位当たり約７５μｇ以下を含有するように調剤された製剤である。他の実施形態において、服用単位は服用単位当たり約５０μｇ以下を含有するのが好ましいかもしれない。他の望ましい実施形態は、服用単位当たり約２５μｇ以下を含有する製剤である。経口服用形態に好ましい活性ＰＰＡＲ−αアゴニストは、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸である。経口投与される２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸は既に、ヒト患者における予想外の作用強度が立証されている。経口服用形態は固体として提供することが特に好ましいかもしれない。患者に最低の有効用量を与えて、薬物を摂取する特定の患者で出現し得る望ましくない副作用を最低限にしつつ最大限の治療上の効果をもたらすことが、特に望ましい可能性がある。

本発明の別の特徴は服用単位当たり約２５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸と、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する固体製剤である。本発明の別の特徴は服用単位当たり約２５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸と、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する固体経口製剤である。本発明の別の特徴は服用単位当たり２５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸と、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む経口製剤である。服用単位の各々が約５μｇ〜約２５μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含有することが特に望まれる場合もある。服用単位が約１０μｇ〜約２５μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含有することが好ましい場合もある。経口製剤は通常、液体又は固体の服用単位として与えられるであろう。

ＰＰＡＲ−αアゴニストを毎日又は１日２回投与することを含む、従来教示された投与計画と比較して、本発明の投与計画は、例えば、血中脂質の制御などの効力を有意に低減させることなく、肝臓、心臓又は骨格筋毒性などの望ましくない効果に対する危険性の有意な減少をもたらすかもしれない。又は、例えば、強力なＰＰＡＲ−αアゴニストへの患者の曝露を最低限化することでさらに、投薬量が患者における有害反応につながる可能性を最低限化できる。

本発明の投与計画は、他の治療と組み合わせて用いてもよい。例えば、本発明のＰＰＡＲ−αアゴニスト投与計画は、スタチン又はインスリン感作を高める薬物と組み合わせて使用できる。

本明細書で用いる場合、「ＰＰＡＲ−αアゴニスト」は、容認され、確証が得られたＰＰＡＲ−α活性のアッセイによって立証され、ヒトＰＰＡＲ−αを選択的に活性化する何れの化合物も、又はＰＰＡＲ−αアゴニストとして一般的に認知されている何れの化合物も包含する。例えば、‘５５３特許に記載のＰＰＡＲ−αアッセイ方法を参照されたい。かかるＰＰＡＲ−αアゴニストは、１種以上のＰＰＡＲサブタイプのアゴニストであってもよいが、ＰＰＡＲ−αアゴニストは、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、又はＰＰＡＲ−γ／δ二重活性よりも格段に強く、ＰＰＡＲ−αを選択的に活性化するであろう。一般に、ＰＰＡＲ−αアゴニストは、他のＰＰＡＲサブタイプの何れに対するよりも２倍以上強力なＰＡＲ−αのアゴニストであることが好ましい。好ましいＰＰＡＲ−αアゴニストとして、例えば‘５５３特許に開示されているものが挙げられる。特に好ましいのは、臨床開発中であるＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙのＬＹ５１８６７４、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸などの、ＰＰＡＲ−αアゴニスト化合物である。

本明細書で用いる場合、「ＳＤＳＳ」の用語は単純盲検、単一偽薬対照、段階的用量漸増試験を意味し、「ＭＤＳＳ」の用語は複数回服用偽薬対照、段階的用量漸増試験を意味する。

代表的な毎日の薬物投与計画に加えて、薬物服用の間隔が１日よりも長い投与計画を用いる薬物の例がある。間隔は２日間（すなわち、隔日投薬）、若しくは１週間（すなわち、１週間に１回の投薬）でも、又は毎日の投薬を一定期間行った後に長期の無投薬期間を設けてもよく、基本的な原理は同じである。本発明において、１日よりも長い服用同士の間隔を意図的に含む何れの療法も、毎日よりも低頻度の投薬と称する。

本明細書で用いる場合、化合物ＬＹ５１８６７４及び２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸は、各々、以下の構造式

を有する化合物をいう。

毎日よりも低頻度の投薬は、特定の薬理学的作用物質で有用であることが知られている。例えば、毎日よりも低頻度の投薬は、グルココルチコイド療法が基軸となる治療領域で検討される。例えば、ＡｘｅｌｒｏｄＬ．，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，４^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ１，ｐｐ７７９−ｆｆ，（１９８６）；ＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４８^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｓｅｃｔｉｏｎｏｎ ΔＳＯＮＥ，ｐｐ２４０８−２４０９，（１９９４）；ＨｏｌｌａｎｄａｎｄＴａｙｌｏｒ，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ＪＦａｍｉｌｙＰｒａｃ３２：５１２−５１９，（１９９１）；ａｎｄＨｏｄｓｏｎＥＭ，ＫｎｉｇｈｔＪＲ，ＷｉｌｌｉｓＮＳ，ａｎｄＣｒａｉｇＪＣ，Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ（ＣｏｃｈｒａｎｅＲｅｖｉｅｗ），ＴｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，Ｉｓｓｕｅ４，（２００１）を参照されたい。

骨粗鬆症の予防及び治療に使用されるアレンドロネートは元来、毎日の投薬のために開発された。その後、副作用として認められる食道炎を最低限化するなどの様々な理由により、本薬物の週に１回の投薬が承認された。この場合、骨がその薬物の標的組織であるので、具体的に薬物が骨のみに分布するという薬物動態学の知見を用い、低頻度の投薬で充分に効果的であるであろうと予測された。例えば、Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ，ＴＪ，ＵｐｄａｔｅｏｎＡｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ：Ｏｎｃｅ−Ｗｅｅｋｌｙｄｏｓｉｎｇ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ２：１４６１−１４７２，（２００１）を参照されたい。

ＰＰＡＲ−αアゴニストの毎日よりも低頻度の投与計画の臨床効果は、その薬物の薬物動態と無関係であると思われる。例えば、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸は、数時間以内に身体から排出されると考えられるが、ＰＰＡＲ−αアゴニストの有益な効果は、身体から当該薬物が効果的に排出された後でも持続する。

ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＬＹ５１８６７４は目下、冠状動脈アテローム性硬化症の進行を緩徐にする効果（基線からの粥腫体積の変化率の、標準的ケアのバックグラウンド状態の偽薬に対する低減）について、血管内超音波を用いて２年間研究されている。加えて、ＬＹ５１８６７４は、頸動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を緩徐にする効果（すなわち、平均最高ＣＩＭＴの進行の、標準的ケアのバックグラウンド状態の偽薬に対する統計的に有意な低減）について、頚動脈内膜・中膜厚（ＣＩＭＴ）を用いて２年間研究されている。ＬＹ５１８６７４化合物は、心血管性の罹患率／死亡率の統計的に有意な低減について、標準的ケアのバックグラウンド状態の偽薬に対する、重大な心臓系有害事象（ＭＡＣＥ）の二次的予防の相対的な低減を用いて５年間研究されている。ＬＹ５１８６７４はまた、偽薬に対する、血管炎症（例えば、ｈｓＣＲＰ）に関連するバイオマーカーの統計的に有意な低減との関連性、及び血管の画像化試験で示されうる粥状硬化の退行についても研究されている。ＬＹ５１８６７４化合物は、低ＨＤＬ及び高トリグリセリドの患者における異脂肪血症の治療によって粥状硬化の進行を緩徐化するのに有益である可能性がある。

ＰＰＡＲ−αアゴニストである医薬製剤は、インスリン耐性を改善する（ホメオスタシスモデル判定及び定性的インスリン感度チェック指数の低減）のに有益である可能性がある。さらに、ＰＰＡＲ−αアゴニストは、血清遊離脂肪酸を低下させ、アディポネクチンを増加させ、且つ局所炎症反応を低減できる（高感度Ｃ−反応性タンパク質［ｈｓＣＲＰ］、インターロイキン−６［ＩＬ−６］、及び腫瘍壊死因子アルファ［ＴＮＦ−］）。さらに、ＰＰＡＲ−αアゴニストは、空腹時トリグリセリドのレベルを低下させ、且つＡＳＣＶＤの危険性をさらに低下させるかもしれないアテローム斑の安定性を増強できる。

本明細書で用いる場合、「毎日よりも低頻度の投薬」は、例えば、隔日、隔週、若しくは月に１回、又はＰＰＡＲ−αアゴニスト無投与の１日より長い間断を少なくとも１回含むなど、投薬の頻度が毎日よりも低い期間を少なくとも１回意図的に含む投与計画を示すのに使用する。途切れすなわち無投与の日を含む投与計画の場合、本明細書で用いる際は、初期の用量を一旦投与しておき、かかる途切れすなわちＰＰＡＲ−αアゴニスト無投与の日々に、アゴニストの投与が前後する必要がある。これは、投薬における１日よりも長い途切れを含む投与計画を包含することを意味する。例えば、この発明の投与計画としては、１日投与且つ２日非投与，１日投与且つ５日非投与，１日投与且つ７日非投与，１日投与且つ６日非投与，１日投与且つ１４日非投与，１日投与且つ１３日非投与，１日投与且つ２１日非投与，１日投与且つ２０日非投与，１日投与且つ３０日非投与，１日投与且つ２８日非投与，１日投与且つ１１日非投与，１日投与且つ２２日非投与，１日投与且つ１日非投与等を含む療法が挙げられる。これは、１日当たりの服用の平均回数に関わらず当てはまる。例えば、隔日に１日２回投与することは、毎日よりも低頻度の投薬となるであろう。本発明の投与計画は、数日又は数週間の、毎日又は日に２回の投薬の後に、毎日よりも低頻度の投薬の期間を設けることを含むことができる。本明細書で用いる場合、投薬日、すなわちアゴニストの投与日は、その特定の日に１回、２回、又は何回でも服用することを包含する。

好ましい投与計画は、週に１回の、又は隔週に１回の投薬の期間、すなわち無投与で継続する６日若しくは１３日間を含むものである。本発明のＰＰＡＲ−αアゴニスト投与計画が、スタチン若しくはインスリン感度を高める薬物（単数種又は複数種）、又は他の付加的な薬物（単数種又は複数種）の投与と組み合わせて用いられる場合（「併用治療」と総称）、当該併用治療は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト療法と同じか又は異なる投与計画で投与できる。本明細書で用いる場合「投薬」及び「投与」は、同一の意味を有する。

本明細書で用いる場合、「７５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸」という用語は、製剤が服用単位当たり約７５μｇを超えない２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含むことを意味する。一般に、服用単位の各々は１μｇ以上の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含有することが好ましい。

本明細書で用いるように、「ＬＹ５１８６７４」という用語は、遊離酸又はその薬学的な塩としての２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を意味する。２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の好ましい塩はナトリウム塩である。

実施例１
低用量及び／又は毎日よりも低頻度の投与計画臨床試験
単純盲検、単回（ＳＤＳＳ）及び複数回服用（ＭＤＳＳ）、偽薬対照、用量漸増試験は、肥満の健常男女における経口的に投与した試験薬の安全性、薬物動態、及び薬力を評価するように設計する。被験者の異なる３群は、期間１及び２の間の試験薬用量の１段階漸増を完了する（ＳＤＳＳ）。合計６種の、試験すべき作用用量（０．１、１、１０、３０、６０、及び１００ｍｇ）を含むように設計する。高用量への漸増は、先行用量での安全性の判定に基づいて決定する。期間１及び２の用量の漸増間隔の最短時間は１週間である。

被験者の３群の各々は、活性治療対偽薬の比を２：１としたおよそ９名の被験者からなり、偽薬投与の順序は試験のＳＤＳＳ及びＭＤＳＳ部の双方にわたって無作為化する。被験者の３群すべてがＳＤＳＳ及びＭＤＳＳ部の双方に関わるように、スケジュールを設定すべきである。しかしながら、ＳＤＳＳ部はＭＤＳＳの開始の数ヶ月前に完了及び分析する（期間３／４）。元の試験の４５日のＭＤＳＳ部は、試験の初めの１４日間、毎日投与する４種の作用用量（０．０２５、０．１、１及び１０ｍｇ）を試験するように設計する。ＭＤＳＳ部では、被験者を補充して被験者の４群を形成する。およそ３６名の被験者（服用群当たり９名）を、試験のＭＤＳＳ部に参入させる。

安全性の判定は、身体検査、有害事象の監視、心電図、臨床検査、及び生命徴候測定によって、試験全体を通じて実施する。薬力学的評価は、単回服用安全性部の間の食後脂質応答を含む。複数回服用安全性試験の間の、薬力学的評価は、経口耐糖能試験、空腹時脂質パネル、及び食後脂質試験を含む。統計的脂質パネルは、トリグリセリド、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール［ＬＤＬ−Ｃ］、高密度リポタンパク質コレステロール［ＨＤＬ−Ｃ］、コレステロール代謝に対してアポリポタンパク質Ａ１、Ａ２、Ｂ、及びＣ３を含んでいた。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）及びアディポネクチンは、それぞれ、炎症及びペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）γ活性に対するバイオマーカーとして測定する。動的脂質試験はグルコース及びトリグリセリドの食後測定を含む。実施例１の臨床試験は、本明細書でそれぞれ請求する、低用量の試験薬及び／又は毎日よりも低頻度の投薬の有効性を立証するのに有用であり得る。

結果
ＳＤＳＳ臨床試験は試験薬としてＬＹ５１８６７４を用い、実質的に本実施例１に前記した通りに行った。胃腸不耐性は高用量の投与を禁止して３０及び６０ｍｇで判定した。従って、第６番目の用量（１００ｍｇ）は０．０１ｍｇ用量に置き換えた。

０．０１ｍｇ用量を摂取している患者は、高用量で観察される低減に一致したＬＤＬ−Ｃの低減を示した。ＡｐｏＢ及びＡｐｏＣはＬＤＬ−Ｃの変化で認められたと同様に減少していた。肥満の健常被験者で、化合物は経口投与後速やかに吸収された。最高濃度の中央時間（ｔｍａｘ）はおよそ０．５〜１時間であった。曝露は試験した範囲では用量に比例するようであった。単回及び複数回服用投与の後の化合物の薬物動態に、差は認められなかった。２日以内にＬＹ５１８６７４の定常量の曝露に達し、蓄積は最低限であり（１．３５以下の平均蓄積比）、短い半減期（１０時間未満）に一致する結果であった。

ＳＤＳＳ試験の結果
食事負荷試験（ＭＴＴ）は、試験薬としてＬＹ５１８６７４を用い、本明細書中、実施例１における記載に実質的に従って行った臨床試験のＳＤＳＳ部の間の各単回服用の２４〜３７時間後に実施した。データは、朝食から昼食までの食後時間（効果曲線下面積［ＡＵＥＣ｛２４−２８｝］）、昼食後（ＡＵＥＣ［２８−３７］）、及び期間全体（ＡＵＥＣ［２４−３７］）にわたり、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸及びグルコースについての濃度−時間曲線下面積を算出することによって分析する。

ＬＹ５１８６７４は本明細書の表１に示すように、トリグリセリド（ＴＧ）ＡＵＥＣを迅速且つ顕著に低下させた。さらに、ＬＹ５１８６７４はおよそ１ｍｇで最大のＡＵＥＣ低下に達するようである、明瞭な用量応答を呈する。服用２８時間〜から３７時間後の間に得られるデータによって示されるように、試験期間全体で効果は顕著に継続している。

単回服用部における食事負荷試験からの、試験薬と偽薬との間のトリグリセリドＡＵＥＣ（ｍｍｏｌ−時間／Ｌ）の比較

略語：ＡＵＥＣ＝効果曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＳＤＳＳ＝単回服用安全性試験；ＴＧ＝トリグリセリド。
＊ｐ−値＜０．０５。

本単回服用試験の結果は、毎日よりも低頻度の投与計画を用いて１００μｇという低用量で服用した場合に、ＬＹ５１８６７４が薬学的に望ましい効果を与えることができることを例示している。

ＭＤＳＳ試験の結果
治療期間（第１〜１４日まで）及び回復期間（第１５〜４４日まで）からのＬＤＬ−Ｃについてのデータを図１に示す。ＬＤＬ−Ｃは、総コレステロール及びアポリポタンパク質Ｂ及びＣ３に対すると同様の応答で、ＬＹ５１８６７４により劇的に低下した。全用量で、これらのパラメータに同程度の変化がもたらされた。全パラメータは投薬の中止後２週間以内に基線まで戻った。ＬＹ５１８６７４の半減期が約１０時間であるにも関わらず、投薬を中止した後ほぼ１４日間薬理学的効果が維持されることは、毎日よりも低頻度の投与計画がＬＹ５１８６７４に対して望ましいかもしれないことをさらに裏付けている。本試験の結果は、毎日よりも低頻度の投与計画を用いて２５μｇという低用量で服用した場合に、ＬＹ５１８６７４が薬学的に望ましい効果を与えることができることを例示している。

実施例２
本発明で請求する低用量の有効性は、以下の実施例によってさらに立証できる。

本実施例は成人男性被験者における経口試験薬の安全性、耐性、薬物動態及び薬力を判定するための、単回及び複数回服用、無作為化、単純盲検、偽薬対照試験である。本試験は単回服用及び複数回服用に対する二部からなっている。本試験のために選択される用量は１μｇ、１０μｇ、２５μｇ及び１００μｇとなるであろう。被験者は４服用群に割り当てられることになる。被験者は試験薬又は偽薬の単回及び複数回服用の双方を受けることになる。各被検者はその単回及び複数回服用期間において、同じ試験薬用量（又は偽薬）を受けることになる。各被検者は第１日すなわち試験薬若しくは偽薬服用前の第１９日に時間を合わせた安全性測定（ＥＣＧ、血圧及び脈拍）の対照日（基線日）を持つことになり、第−日（単回服用期間の投薬日の前日）に臨床試験ユニット（ＣＲＵ）に入院し、そして第２２日までＣＲＵに滞在することになる。被験者は安全性評価後第２２日に退院することになる。退院後、被験者は最後の服用後５から１０日の間に、経過観察評価のためにＣＲＵを訪れることになる。

第１日に、被験者は試験薬（又は偽薬）の単回服用を受けることになり、第６日に、被験者は複数回服用期間の第１回の投薬を開始することになる。被験者は第７〜第１９日に毎朝、試験薬（又は偽薬）を摂取することになる（表１）。

投薬スケジュール−表１

ａ：４０名の被験者を参入することを意図する。

上限５２名の被験者を４服用群に参入させて、最低３２名の被験者（１群当たり８名）が完了すればよいこととする。試験薬の複数回服用は各群の全被験者（８名活性薬及び２名偽薬）で、第１日から第６日の朝まで安全性情報を得た後に開始すべきである。次の服用群に対する単回服用の投与は、前群に対する全被験者から最終投薬時（第１９日）に安全性状態を得た後に行うべきである。安全性は試験全体を通じて判定することになる。血液試料は活性な試験薬及び偽薬を摂取している全被験者から採取することになる。実施例２の臨床試験は試験薬としてＬＹ５１８６７４を用い、日本人男性被験者で、実質的に本明細書にて前記した通りに行うことができる。本試験の設計を使用して、それぞれ２５μｇ、１０μｇ及び１μｇのＬＹ５１８６７４を含有する投薬量の臨床的有効性を立証できる。

実施例３
毎日よりも低頻度の投薬の前臨床試験
ヒトのアポＡ−Ｉを遺伝子導入したマウスにおいて試験を実施し、毎日よりも低頻度の投薬パラダイムにおいて試験薬がＨＤＬ−Ｃを増加させ、且つ血清トリグリセリドを低下させる能力の特徴付けを行うこととする。動物を６群に分けて、毎日、隔日、３日ごと又は週１回の何れかにて２週間、遊離酸の懸濁液又は賦形剤（１重量／用量％ＣＭＣ、０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）を用いた経口胃管栄養法によって０．３ｍｇ／ｋｇの試験薬を服用させることになる。動物はＣＯ_２で安楽死させた後、心臓穿刺によって脱血させることになる。ファストタンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によるＨＤＬ−コレステロールの定量のため、並びに個々の動物からの酵素解析による総血清コレステロール及びトリグリセリドの定量のために、血清を調製することになる。毎日よりも低頻度の投薬で試験薬を投与した動物からのトリグリセリド及びＨＤＬ−コレステロールレベルを、毎日の投薬パラダイムで投与された動物から得たレベルと比較することになる。

試験薬の毎日よりも低頻度の投薬パラダイムによるＬＤＬ−コレステロールに対する効果は、高脂肪／高コレステロール食餌（１０％ココナッツオイル、０．１２％コレステロール）を給餌したゴールデンシリアンハムスターを用いて定量することになる。動物を６群に分けて、毎日、隔日、３日ごと又は週１回の何れかにて２週間、遊離酸の懸濁液又は賦形剤（１重量／用量％ＣＭＣ、０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）を用いた胃管栄養法によって３ｍｇ／ｋｇの試験薬を服用させることになる。動物をＣＯ２で安楽死させた後、心臓穿刺によって脱血させることになる。ファストタンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によるＬＤＬ−コレステロールの定量のために、血清を調製することになる。毎日よりも低頻度の投薬で試験薬を投与した動物からのＬＤＬ−コレステロールレベルを、毎日の投薬パラダイムで投与された動物から得たレベルと比較することになる。

これらの試験の結果は、ＬＹ５１８６７４によって媒介されるトリグリセリド低下、ＨＤＬ上昇、及びＬＤＬ低下の効力が、毎日よりも低頻度の用量投与で達成されるかもしれないことを立証するのに有用でありうる。

実施例４
実質的に実施例１に記載の通りに完遂した治験−ＭＤＳＳ試験からの結果を用いた、毎日よりも低頻度の投薬の臨床的シミュレーション
本発明によって請求する、毎日よりも低頻度の投薬の有効性は数理シミュレーションによってさらに立証できる。薬物濃度の時間経過とＬＤＬ低下の時間経過とを関連付けるＭＤＳＳのデータに基づいて、モデルを構築した。その関連性はＬＹ５１８６７４のＬＤＬ低下効果に対する作用の機構としてのＬＤＬクリアランスの、仮説的シミュレーションに基づく。そのモデルによって、投与計画の多くの異なるシナリオのシミュレーションが可能になった。毎日よりも低頻度の服用の有効性を示すために、以下の９０日の投薬シナリオをシミュレートし、偽薬と比較した。毎日１回の投薬、服用なしの１日で中断する毎日１回の６投薬期間、服用なしの１日で中断する毎日１回の２投薬期間、隔日で１回投薬、３日ごとに１回服用、毎週１回服用。投与の総用量は投薬シナリオ全体で同様に維持し、毎日よりも低頻度の投薬シナリオに対する投薬期間での毎日の投薬量は、毎日１回の投薬シナリオと比べて高くした。開始時の基線ＬＤＬ−Ｃは１４２ｍｇ／ｄＬであり、これはＭＤＳＳ試験で観察した。数理シミュレーションで用いた用量は毎日１回の投薬シナリオにつき１００μｇであった。本明細書に記載の数理シミュレーションを作成するのに使用する方法は、当業者に既知の代表的な方法と一致している。

結果
モデルで予測されるＬＤＬの時間経過を図２に示す。
ＬＤＬ時間経過下面積（ＡＵＥＣ−ＬＤＬ）は有効性の総計を表し、治療の開始から３週間後に比較した場合に、それは定常状態の挙動を表す。治療開始３〜から１３週間後のＡＵＥＣ−ＬＤＬを、前記シナリオにつき算出して表３に示す。図２及び表３から認められるように、全ての投与計画で、偽薬に比して様々な程度の明瞭な有効性がもたらされる。

偽薬と比較した、３週〜１３週間の投与のＬＤＬ−Ｃ時間曲線下面積

実質的に実施例１に記載の通りに行った試験のＭＤＳＳでの肥満の健常被験者における、１４日及び３０日間にわたってＬＹ５１８６７４の経口用量を毎日投与した後の経過観察に関し、ＬＤＬ−Ｃについて基線からの変化率の時間プロフィールを示す図である。異なる投与計画に従うＬＹ５１８６７４、及び実施例４に記載の偽薬の投与後の、ＬＤＬ−Ｃに対する基線からの変化率の、シミュレーションによる時間プロフィールを示す図である。総用量の投与は、療法を通じて類似のものとする。シミュレーションを作成するのに用いたモデルは、実質的に実施例１に記載の通りに行ったＭＤＳＳ臨床試験の結果に基づくものであった。

Claims

疾患又は病態をＰＰＡＲ−αアゴニストで治療する方法であって、ＰＰＡＲ−αアゴニストを投薬スケジュールに従って投与することを含み、前記投薬スケジュールが毎日よりも低頻度の期間を含む方法。
ＰＰＡＲαアゴニストがＰＰＡＲ−αに対して、ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδ，及びＰＰＡＲγ／δに対するよりも２倍以上選択的である、請求項１記載の方法。
前記治療が用量を漸増させることを含む、請求項１又は２記載の方法。
前記投薬スケジュールがＰＰＡＲ−αアゴニストを投与しない１日以上を含む請求項１から３のいずれか記載の方法。
前記投薬スケジュールがＰＰＡＲ−αアゴニストを投与しない連続７日間を含む、請求項１から４のいずれか記載の方法。
前記投薬スケジュールが週１回及び隔週からなる群より選択される期間よりも低頻度でＰＰＡＲαアゴニストを投与することを含む、請求項１から５のいずれか記載の方法。
前記投薬スケジュールが週１回よりも低頻度である、請求項６記載の方法。
ＰＰＡＲ−αアゴニストが２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその薬学的な塩である、請求項１から７のいずれか記載の方法。
ＰＰＡＲ−αアゴニストが

である請求項１から７のいずれか記載の方法。
前記疾患又は病態が高血糖、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高血圧、肥満症、食欲不振症食欲亢進、神経性食欲不振症、及び虚血再かん流損傷及びアテローム性動脈硬化症等の循環器病、がん及びアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項１から９のいずれか記載の方法。
前記疾患又は病態が異脂肪血症及び循環器病からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
前記疾患又は病態が高脂血症である、請求項１１記載の方法。
前記疾患又は病態がアテローム性動脈硬化症である、請求項１１記載の方法。
インスリン又はインスリン感作を刺激する薬剤を投与することをさらに含む、請求項１から１３のいずれか記載の方法。
望ましくない脂質の血中濃度を低下する薬剤を投与することをさらに含む、請求項１から１４のいずれか記載の方法。
ＨＤＬ又は望ましい脂質の血中濃度を上昇させる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１から１５のいずれか記載の方法。
スタチン又はフィブラートからなる群より選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか記載の方法。
１以上の薬学的に有効な２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩の服用単位を含むキットであって、週１回及び隔週からなる群より選択される投薬間隔を有する継続的計画に従って投与するためのキット。
７５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩と、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する服用単位。
前記服用単位が約５０μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項１９記載の服用単位。
前記服用単位が約２５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２０記載の服用単位。
前記服用単位が約２５μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１記載の服用単位。
前記服用単位が固体製剤である、請求項１９から２２のいずれか記載の服用単位。
前記服用単位が約１０μｇ〜約２５μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１記載の服用単位。
前記服用単位が約５μｇ〜約１０μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１記載の服用単位。
前記服用単位が約５μｇ以下の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１記載の服用単位。
前記服用単位が約１μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１記載の服用単位。
前記服用単位が薬学的製剤である、請求項１９から２７のいずれか記載の服用単位。
前記服用単位が錠剤又はカプセル製剤である、請求項１９から２７のいずれか記載の服用単位。
前記服用単位が錠剤製剤である、請求項２９記載の服用単位。
前記服用単位が経口製剤である、請求項１９から３０のいずれか記載の服用単位。
活性２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸が遊離酸である、請求項１９から３１のいずれか記載の服用単位。
前記服用単位が約５μｇ〜約２５μｇの２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸又はその塩を含有する製剤である、請求項２１から３２のいずれか記載の服用単位。