WO2018016596A1 - ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 - Google Patents

ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018016596A1
WO2018016596A1 PCT/JP2017/026313 JP2017026313W WO2018016596A1 WO 2018016596 A1 WO2018016596 A1 WO 2018016596A1 JP 2017026313 W JP2017026313 W JP 2017026313W WO 2018016596 A1 WO2018016596 A1 WO 2018016596A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pulmonary hypertension
acid
pparα agonist
therapeutic agent
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/026313
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
下川　宏明
公雄 佐藤
佐藤　大樹
Original Assignee
国立大学法人東北大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人東北大学 filed Critical 国立大学法人東北大学
Priority to US16/319,113 priority Critical patent/US20210369664A1/en
Priority to JP2018528871A priority patent/JP6976577B2/ja
Publication of WO2018016596A1 publication Critical patent/WO2018016596A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension.
  • Pulmonary hypertension is a disease that causes an increase in blood pressure in the pulmonary artery that sends blood from the heart to the lungs and causes damage to the function of the heart and lungs, and is a disease that is completely different from the symptoms generally referred to as “high blood pressure”.
  • high blood pressure a disease that is completely different from the symptoms generally referred to as “high blood pressure”.
  • pulmonary hypertension is a highly fatal and serious disease, the development of a treatment method is urgently needed.
  • An object of the present invention is to provide a novel preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising a compound that has not been known for the therapeutic effect of pulmonary hypertension so far as an active ingredient.
  • the present inventors have examined thousands of compounds, and as a result, a compound having PPAR ⁇ agonist activity suppresses abnormal proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells, which is said to be one of the causes of pulmonary hypertension. And, it has been found to have an effect of preventing and treating pulmonary hypertension.
  • the present invention is based on such novel findings.
  • Item 1 A prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension, comprising a PPAR ⁇ agonist.
  • PPAR ⁇ agonists are pyrinic acid, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate, 2-[[4- [2-[[(cyclohexylamino) carbonyl] (4-cyclohexylbutyl) amino] ethyl] phenyl] Thio] -2-methylpropanoic acid, leukotriene B4, oleylethanolamide, tetradecylthioacetic acid, N-((2S) -2-(((1Z) -1-methyl-3-oxo-3- (4- ( Trifluoromethyl) phenyl) prop-1-enyl) amino) -3- (4- (2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy) phenyl) propyl) propanamide And 1-[(4-chlorophenyl) methyl] -3
  • Item 3 The preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension according to Item 2, wherein the PPAR ⁇ agonist is at least one selected from the group consisting of pyrinic acid, bezafibrate, clofibrate, and fenofibrate, or a salt thereof.
  • Item 4. The preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension according to any one of Items 1 to 3, which is an orally administered agent.
  • Item 5-1 A method for preventing or treating pulmonary hypertension, comprising administering an effective amount of a PPAR ⁇ agonist.
  • PPAR ⁇ agonists are pyrinic acid, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate, 2-[[4- [2-[[(cyclohexylamino) carbonyl] (4-cyclohexylbutyl) amino] ethyl] phenyl] Thio] -2-methylpropanoic acid, leukotriene B4, oleylethanolamide, tetradecylthioacetic acid, N-((2S) -2-(((1Z) -1-methyl-3-oxo-3- (4- ( Trifluoromethyl) phenyl) prop-1-enyl) amino) -3- (4- (2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy) phenyl) propyl) propanamide And 1-[(4-chlorophenyl) methyl]
  • Item 5-3 The method according to Item 5-2, wherein the PPAR ⁇ agonist is at least one selected from the group consisting of pyrinic acid, bezafibrate, clofibrate, and fenofibrate, or a salt thereof.
  • Item 5-4 The method according to any one of Items 5-1 to 5-3, wherein the PPAR ⁇ agonist is administered orally.
  • Item 6-1 Use of a PPAR ⁇ agonist for producing a preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension.
  • PPAR ⁇ agonists are pyrinic acid, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate, 2-[[4- [2-[[(cyclohexylamino) carbonyl] (4-cyclohexylbutyl) amino] ethyl] phenyl] Thio] -2-methylpropanoic acid, leukotriene B4, oleylethanolamide, tetradecylthioacetic acid, N-((2S) -2-(((1Z) -1-methyl-3-oxo-3- (4- ( Trifluoromethyl) phenyl) prop-1-enyl) amino) -3- (4- (2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy) phenyl) propyl) propanamide And 1-[(4-chlorophenyl) methyl]
  • Item 6-3 The use according to Item 6-2, wherein the PPAR ⁇ agonist is at least one selected from the group consisting of pyrinic acid, bezafibrate, clofibrate, and fenofibrate, or a salt thereof.
  • Item 6-4 The use according to any one of Items 6-1 to 6-3, wherein the preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension is an oral administration agent.
  • Item 7-1 A PPAR ⁇ agonist for use in the prevention or treatment of pulmonary hypertension.
  • Item 7-3 The PPAR ⁇ agonist according to Item 7-2, which is at least one selected from the group consisting of pyrinic acid, bezafibrate, clofibrate, and fenofibrate, or a salt thereof.
  • Item 7-4 The PPAR ⁇ agonist according to any one of Items 7-1 to 7-3 for use in the prevention or treatment of pulmonary hypertension by oral administration.
  • a novel preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension can be provided by using a component having a PPAR ⁇ agonist activity inhibitory action.
  • Pioglitazone and rosiglitazone are compounds having PPAR ⁇ agonist activity and are not PPAR ⁇ agonists.
  • PPAR ⁇ and PPAR ⁇ have completely different functions in the living body. Specifically, the activation of PPAR ⁇ is known to have a function of reducing blood neutral fat. It is activated using free fatty acids, leukotriene B4, etc. as physiological ligands, leading to a decrease in blood triglyceride concentration through peroxisome growth. On the other hand, PPAR ⁇ is more related to sugar metabolism.
  • adipocytes functions such as increasing adiponectin to improve insulin resistance are known. Therefore, the effect of the present invention that pulmonary hypertension can be prevented or treated by using a PPAR ⁇ agonist is unexpected from the prior art.
  • Example 1 The right ventricular systolic pressure and right ventricle / (left ventricle + ventricular septum) weight ratio in Example 1 are shown.
  • staining of the lung tissue sample in Example 1 is shown. * Means P ⁇ 0.05.
  • the proliferation rate of the pulmonary artery smooth muscle cell in Example 2 is shown.
  • the right ventricular systolic pressure and the right ventricle / (left ventricle + ventricular septum) weight ratio in Example 3 are shown. * Means P ⁇ 0.05.
  • Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension The present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension containing a PPAR ⁇ agonist.
  • Pirinic acid WY-14463, Cas No. 50892-23-4, [[4-chloro-6-[(2,3-dimethylphenyl) amino] pyrimidin-2-yl] thio] acetic acid ([[4-Chloro- 6-[(2,3-dimethylphenyl) amino] pyrimidin-2-yl] thio] acetic acid)); Bezafibrate (Bezafibrate, Bezatol, Bezalip, Cas No.
  • Oleylethanolamide (CasNo. 111-58-0, N- (2-hydroxyethyl) oleic acid amide); Tetradecylthioacetic acid (Cas No. 2921-20-2, Tetradecylthioacetic acid); GW6471 ((Cas No.
  • pyrinic acid bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, salts thereof and the like are preferable, and pyrinic acid represented by the following formula:
  • Fenofibrate represented by the following formula:
  • PPAR ⁇ agonists can be used singly or in combination. So far, no PPAR ⁇ agonist has been reported to have a preventive or therapeutic effect on pulmonary hypertension. Therefore, the effect of the present invention cannot be expected from the prior art.
  • the PPAR ⁇ agonist is a low molecular compound such as the compounds listed above (for example, a compound having a molecular weight of 5000 or less, preferably 2000 or less, more preferably 1000 or less, particularly preferably 500 or less).
  • a high molecular compound (a compound having a molecular weight higher than that of the low molecular weight compound.
  • a compound having a molecular weight exceeding 500, a compound having a molecular weight exceeding 1000, a compound having a molecular weight exceeding 2000, a compound having a molecular weight exceeding 5000, etc.) May be.
  • the PPAR ⁇ agonist or a salt thereof, which is an active ingredient of the present invention has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, etc., unless any isomer is specified, Inventions using these isomers and inventions using a mixture of various isomers can be encompassed by the present invention.
  • the salt of a PPAR ⁇ agonist that is an active ingredient of the present invention includes a salt of an acid addition salt and a base.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, succinic acid Salt, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethane
  • organic acid salts such as sulfonates, and acidic amino acid salts such as glutamates and aspartates.
  • salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, salts with organic bases such as pyridine salt and triethylamine salt, bases such as lysine and arginine. And salts with sexual amino acids.
  • the salt of the PPAR ⁇ agonist includes a halide (chloride, etc.) and the like.
  • the PPAR ⁇ agonist that is the active ingredient of the present invention may exist in the form of a hydrate or a solvate, these hydrates and solvates are also included in the compound that is the active ingredient of the present invention.
  • Solvents that form solvates include alcohols such as ethanol and propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, ketones such as acetone, dimethyl sulfoxide (DMSO) Etc. are exemplified.
  • the PPAR ⁇ agonist or a salt thereof which is the active ingredient of the present invention, is used as an agent for preventing or treating pulmonary hypertension
  • various pharmaceutically acceptable carriers for example, isotonic agents, chelating agents
  • Stabilizers for example, Stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, solubilizers, thickeners, and the like.
  • isotonic agents include sugars such as glucose, trehalose, lactose, fructose, mannitol, xylitol, and sorbitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, and calcium chloride.
  • examples include inorganic salts.
  • chelating agents include edetate salts such as disodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, ethylenediaminetetraacetate, nitrilotriacetic acid or salts thereof, hexametalin Examples include acid soda and citric acid.
  • Examples of the stabilizer include sodium bisulfite.
  • Examples of the pH regulator include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid, and citric acid, and further alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, or hydrogen carbonate. Salts, alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium citrate, bases such as trometamol, and the like.
  • preservatives include paraoxybenzoic acid esters such as sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, chloride Quaternary ammonium salts such as benzethonium and cetylpyridinium chloride, alkyl polyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine and the like can be mentioned.
  • paraoxybenzoic acid esters such as sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate
  • chlorhexidine gluconate benzalkonium chloride
  • chloride Quaternary ammonium salts such as benzethonium
  • antioxidant examples include sodium bisulfite, dry sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherol and the like.
  • solubilizer examples include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, D-mannitol and the like.
  • thickening agent examples include polyethylene glycol, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol.
  • the pharmaceutical composition may further contain a compound that is supposed to have a preventive or therapeutic action for pulmonary hypertension.
  • a compound that is supposed to have a preventive or therapeutic action for pulmonary hypertension include epoprostenol, sildenafil, bosentan and the like.
  • the content of the PPAR ⁇ agonist or a salt thereof in the composition is not particularly limited, and is, for example, 90% by mass or more, 70% by mass or more, 50% by mass or more in terms of the content of the PPAR ⁇ agonist. 30% by mass or more, 10% by mass or more, 5% by mass or more, 1% by mass or more.
  • the form of the preparation is not particularly limited.
  • oral administration agents such as tablets, pills, capsules, powders, granules, syrups, etc .; injections (intravenous injection, intramuscular injection, local injection, etc.), mouthwashes, infusions
  • various preparation forms such as parenteral preparations such as suppositories, external preparations (ointments, creams, patches, inhalants) and suppositories.
  • parenteral preparations such as suppositories, external preparations (ointments, creams, patches, inhalants) and suppositories.
  • preferable examples include oral administration agents (tablets, pills, capsules, powders, granules, syrups, etc.), external preparations (ointments, creams, patches, inhalants), and the like.
  • oral administration agents tablettes, granules, syrups, etc.
  • external preparations ointments, creams, patches, inhalants
  • the dosage of the PPAR ⁇ agonist or a salt thereof varies depending on the administration route, the age, weight, symptoms, etc. of the patient and cannot be generally defined, but the daily dosage for an adult is usually about The amount may be 5000 mg or less, preferably about 1000 mg or less, more preferably 500 mg or less.
  • the lower limit of the dose of the PPAR ⁇ agonist or a salt thereof is not particularly limited.
  • the daily dose for an adult is usually 1 mg or more, preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more. It can be set appropriately. When it is administered once a day, it is sufficient that this amount is contained in one preparation, and when it is administered three times a day, this one-third amount may be contained in one preparation.
  • the preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension of the present invention is administered to a patient such as a mammal.
  • mammals include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep and the like.
  • the preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension of the present invention prevents or treats pulmonary hypertension, particularly pulmonary arterial pulmonary hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, etc. by suppressing at least abnormal proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells.
  • the present invention also provides a pulmonary artery smooth muscle cell abnormal growth inhibitor comprising a PPAR ⁇ agonist or a salt thereof.
  • the active ingredient, formulation, dosage, etc. of the pulmonary artery smooth muscle cell abnormal growth inhibitor are the same as those for the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension.
  • Non-patent Document 4 abnormal proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells is associated with an increase in apoptosis resistance and abnormal mitochondrial function.
  • Non-patent Document 4 Even if a certain compound can suppress the proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells that are not pulmonary hypertension, the compound is not necessarily capable of suppressing even abnormal proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells that are pulmonary hypertension. Absent. That is, it can be said that the above-described effects of the present invention have been clarified only by examples and the like described later.
  • WY-14463 for WY-14463, 1 mg of WY-14463 is dissolved in 0.1 ml of DMSO, and the DMSO solution of WY-14463 is added to ultrapure water. (MQ or ultrapure water) was used to make a 100 ml solution). Mixing was performed according to the previous report, and the concentration was 3 mg / kg / day (Andrew D, et al. Hepatology. 2012; 56: 281-290). Since the amount of meal changed during hypoxic stimulation, the amount of meal was measured every day to adjust the dietary concentration.
  • Control group PPAR ⁇ agonist:-, Hypoxia [3wks] :-
  • Vehicle group PPAR ⁇ agonist:-, Hypoxia [3wks]: +
  • WY-14643 administration group PPAR ⁇ agonist: +, Hypoxia
  • the average body weight of [3wks]: +) was 29.2 ⁇ 1.2 g, 28.9 ⁇ 1.0 g, and 29.6 ⁇ 1.4 g, respectively.
  • the average body weights of the Control group, Vehicle group, and WY-14643 administration group after the above test were 32.1 ⁇ 2.1 g, 23.5 ⁇ 1.8 g, and 25.7 ⁇ 2.0 g, respectively.
  • the number of pulmonary blood vessels containing thrombus was counted for a range of about 100 mm 2 in a formalin-fixed lung tissue slide, and the number of pulmonary blood vessels containing the thrombus per 100 mm 2 was calculated. The results are shown in the “Pulmonary arty with Clots” graph of FIG. Further, blood was collected from the inferior vena cava of each group of mice using 3.8% citric acid as an anticoagulant and then centrifuged at 1000 G for 15 minutes at 4 ° C. to obtain plasma.
  • concentration (unit ng / ml) in plasma was measured using ELISA kit (CEA506Mu by Life Science Inc.) according to the instructions of the said kit.
  • TAT thrombin-antithrombin complex
  • concentration unit: pg / ml
  • TAT thrombin-antithrombin complex
  • concentration unit: pg / ml
  • TAT thrombin-antithrombin complex
  • the lungs were taken out and fixed with 10% formalin for 24 hours, and then a slide was prepared using a 3 ⁇ m section of the same sample.
  • the slides were subjected to Elastica-Masson staining, which stains elastic fibers to evaluate vascular wall thickening (remodeling). From one mouse, 60-80 20-70 ⁇ m peripheral pulmonary arteries were observed, and wall thickening was divided into three stages. Mild is when double elastic plate is recognized in less than 50% of the entire circumference of the blood vessel, moderate is recognized as double elastic plate in 50% or more and less than 100% of the entire circumference, and altitude is double elastic plate in all circumference. It was defined as the case of admission.
  • Example 2 The effects of PPAR ⁇ agonists WY-14643 and fenofibrate on the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells were evaluated. Specifically, pulmonary artery smooth muscle cells were purchased from Lonza, and the cells were cultured. The cells were seeded so that 3000 cells would enter each well of a 96-well plate, and the number of cells was evaluated as Day 1 by the MTT test method the next day. At Day 1 time, various PPAR ⁇ agonists were added to the culture solution at 10 ⁇ M and cultured for 3 days. In Day 4, the MTT test was performed again. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 4, the cell growth was significantly suppressed in the fenofibrate group.
  • Example 3 Instead of WY-14643, fenofibrate (for fenofibrate, fenofibrate is dissolved in DMSO so that the intake amount is 50 mg / kg / day according to the previous report, and the DMSO solution of fenofibrate is added to ultrapure water (
  • RVSP right ventricular systolic pressure
  • RV right ventricle /
  • the average body weights of the vehicle group and the fenofibrate administration group before the test were 184.89 ⁇ 1.25 g and 185.83 ⁇ 5.96 g, respectively.
  • the average body weights of the Vehicle group and the fenofibrate administration group after the above test were 318.75 ⁇ 17.80 g and 334.30 ⁇ 20.67 g, respectively.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明が解決すべき課題は、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物を有効成分とする新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することである。本発明は、ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。

Description

ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
　本発明は、肺高血圧症の予防又は治療剤に関する。
　肺高血圧症は、心臓から肺に血液を送る肺動脈の血圧が高くなり心臓及び肺の機能に障害をもたらす疾患であり、一般に「高血圧」と言われる症状とは全く異なる疾患である。また、肺高血圧症は致死性の高い重篤な疾患であるため、その治療法の開発が急がれている。
　従来、肺高血圧症の治療としては、カテーテルで血管を広げる治療、血栓を取り除く外科手術等の処置がされているが、より侵襲性の低い治療法が望まれている。また、投薬治療としては、血管拡張剤等が知られているが（非特許文献１等）、かかる治療法で救えない患者は依然として多く、さらなる肺高血圧症治療剤の開発が強く望まれている。
J Clin Invest. 2012;122(12): 4306-4313 Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016 Apr;389(4):369-79 PLoS One. 2015 Jul 24;10(7):e0133391 日本内科学会雑誌 第103巻 第9号：2137-2143
　本発明の目的は、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物を有効成分とする新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することにある。
　かかる状況の下、本発明者らは数千種類の化合物について検討した結果、ＰＰＡＲαアゴニスト活性を有する化合物が、肺高血圧症の原因の一つと言われる、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制すること、そして肺高血圧症の予防及び治療効果を有することを見出した。本発明は、かかる新規の知見に基づくものである。
　従って、本発明は、以下の項を提供する：
　項１．ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。
　項２．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド、及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸からなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
　項３．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びフェノフィブラートからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項２に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
　項４．経口投与剤である、項１～３のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
　項５－１．ＰＰＡＲαアゴニストの有効量を投与することを含む、肺高血圧症を予防又は治療する方法。
　項５－２．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド、及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸からなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項５－１に記載の方法。
　項５－３．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びフェノフィブラートからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項５－２に記載の方法。
　項５－４．ＰＰＡＲαアゴニストの投与が経口投与により行われる、項５－１～５－３のいずれか１項に記載の方法。
　項６－１．肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、ＰＰＡＲαアゴニストの使用。
　項６－２．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド、及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸からなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項６－１に記載の使用。
　項６－３．ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びフェノフィブラートからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項６－２に記載の使用。
　項６－４．肺高血圧症の予防又は治療剤が経口投与剤である、項６－１～６－３のいずれか１項に記載の使用。
　項７－１．肺高血圧症の予防又は治療に使用するためのＰＰＡＲαアゴニスト。
　項７－２．ピリニクス酸、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド、及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸からなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項７－１に記載のＰＰＡＲαアゴニスト。
　項７－３．ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びフェノフィブラートからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、項７－２に記載のＰＰＡＲαアゴニスト。
　項７－４．経口投与による肺高血圧症の予防又は治療に使用するための、項７－１～７－３のいずれか１項に記載のＰＰＡＲαアゴニスト。
　本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト活性阻害作用を有する成分を用いることによって、新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することができる。
　従来、ピオグリタゾン（Pioglitazone）、又はロシグリタゾン（Rosiglitazone）という特定の化合物の投与により肺高血圧症を治療し得るとの報告がされている（非特許文献２、３）。ピオグリタゾン及びロシグリタゾンは、ＰＰＡＲγアゴニスト活性を有する化合物であり、ＰＰＡＲαアゴニストではない。ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγとは生体中での機能が全く異なる。具体的には、ＰＰＡＲαの活性化は、血液の中性脂肪を低下させる等の機能が知られている。遊離脂肪酸、ロイコトリエンB4等を生理的なリガンドとして活性化され、ペルオキシゾームの増生を通じて血中トリグリセリド濃度の低下を導く。一方ＰＰＡＲγは、より糖代謝に関連する。心臓、結腸、腎臓、膵臓、脾臓等、多くの組織で発現し、各筋肉でのグルコースの取り込みに作用する。また、脂肪細胞においては、アディポネクチンを増加させてインスリン抵抗性を改善する等の機能が知られている。従って、ＰＰＡＲαアゴニストを用いることにより肺高血圧症を予防又は治療できるという本発明の効果は、従来技術から予想し得ないものである。
実施例１における右心室収縮期圧及び右室／（左室＋心室中隔）重量比を示す。 実施例１における肺の組織スライド中の１００ｍｍ２当たりの血栓を含む肺血管の本数（Pulmonary artery with Clots）及び血漿サンプル中のD-dimer及びTATの濃度比（D-dimer／TAT）を示す。 実施例１における肺の組織サンプルのＥｌａｓｔｉｃａ－Ｍａｓｓｏｎ染色の結果を示す。＊はＰ＜0.05を意味する。 実施例２における肺動脈平滑筋細胞の増殖割合を示す。＊はＰ＜0.05を意味する。 実施例３における右心室収縮期圧及び右室／（左室＋心室中隔）重量比を示す。＊はＰ＜0.05を意味する。
　肺高血圧症の予防又は治療剤
　本発明は、ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。
　ＰＰＡＲαアゴニストとしては、本発明の属する分野においてＰＰＡＲαアゴニスト活性を有することが知られている化合物を広く用いることができるが、例えば、
ピリニクス酸（ＷＹ－１４６４３、ＣａｓＮｏ．５０８９２－２３－４、［［４－クロロ－６－［（２，３－ジメチルフェニル）アミノ］ピリミジン－２－イル］チオ］酢酸（［［４－Ｃｈｌｏｒｏ－６－［（２，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ｔｈｉｏ］ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ））；
ベザフィブラート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ、ベザトール、ベザリップ、ＣａｓＮｏ．４１８５９－６７－０、２－［４－［２－（４－クロロベンゾイルアミノ）エチル］フェノキシ］－２－メチルプロピオン酸（２－［４－［２－［（４－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］ｐｈｅｎｏｘｙ］－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ））；
クリノフィブラート（リポクリン、ＣａｓＮｏ．３０２９９－０８－２、２，２’－（４，４’－シクロヘキシリデンジフェノキシ）－２，２’－ジメチルジブタン酸（２，２’－（４，４’－Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｄｉｐｈｅｎｏｘｙ）－２，２’－ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｂｕｔａｎｏｉｃ　Ａｃｉｄ））；
クロフィブラート（ビノグラック、ＣａｓＮｏ．６３７－０７－０、２－（４－クロロフェノキシ）イソ酪酸エチル（Ｅｔｈｙｌ　２－（４－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ））；
フェノフィブラート（リピディル、トライコア、ＣａｓＮＯ．４９５６２－２８－９、２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチルプロピオン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ　２－［４－（４－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ］－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））；
シプロフィブラート（ＣａｓＮｏ．５２２１４－８４－３、２－［４－（２，２－ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］－２－メチルプロピオン酸（２－［４－（２，２－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ］－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ａｃｉｄ））；
ＧＷ７６４７（ＣａｓＮｏ．２６５１２９－７１－３、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸（２－［［４－［２－［［（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］（４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｔｈｉｏ］－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ））；
ロイコトリエンＢ４（ＣａｓＮｏ．７１１６０－２４－２、５Ｓ，１２Ｒ－ジヒドロキシ－６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ－エイコサテトラエン酸（５Ｓ，１２Ｒ－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ－ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ））；
オレイルエタノールアミド（ＣａｓＮｏ．１１１－５８－０、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）オレイン酸アミド）；
テトラデシルチオ酢酸（ＣａｓＮｏ．２９２１－２０－２、Ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｔｈｉｏａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）；
ＧＷ６４７１（（ＣａｓＮｏ．８８０６３５－０３－０、（Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド）（（Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－Ｍｅｔｈｙｌ－３－ｏｘｏ－３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－１－ｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－３－（４－（２－（５－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，３－ｏｘａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ））））；
ＭＫ－８８６（ＣａｓＮｏ．１１８４１４－８２－７、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸（１－［（４－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］－３－［（１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ］－α，α－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－（１－ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－Ｉｎｄｏｌｅ－２－ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）））
等が挙げられる。
　これらのＰＰＡＲαアゴニストのうち、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、これらの塩等が好ましく、下記式で表されるピリニクス酸：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
下記式で表されるフェノフィブラート：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
、これらの塩がより好ましい。
これらのＰＰＡＲαアゴニストは一種単独で又は複数を組み合わせて用いることができる。これまで、ＰＰＡＲαアゴニストが肺高血圧症の予防又は治療効果を有することは一切報告されていない。従って、本発明の効果は、従来技術から予想し得ないものである。
　尚、本発明において、ＰＰＡＲαアゴニストとしては、前記に列挙した化合物等の低分子化合物（例えば、分子量５０００以下、好ましくは２０００以下、より好ましくは１０００以下、特に好ましくは５００以下の化合物等）であっても；高分子化合物（上記低分子化合物より分子量の大きい化合物。例えば、分子量が５００を超える化合物、分子量が１０００を超える化合物、分子量が２０００を超える化合物、分子量が５０００を超える化合物等）であってもよい。
　また、本発明の有効成分であるＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体であるか明記がない限り、いずれの異性体を用いた発明も、種々の異性体の混合物を用いた発明も本発明に包含され得る。
　本発明の有効成分であるＰＰＡＲαアゴニストの塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。また、本発明の有効成分であるＰＰＡＲαアゴニストがカチオンである場合、ＰＰＡＲαアゴニストの塩には、ハロゲン化物（塩化物等）等も包含される。
　本発明の有効成分であるＰＰＡＲαアゴニストは、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。
　溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が例示される。
　本発明においては、本発明の有効成分であるＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩そのものを肺高血圧症の予防又は治療剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
　等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
　また、上記医薬組成物は、ＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩以外に、肺高血圧症の予防又は治療作用を有するとされている化合物をさらに含んでいてもよい。肺高血圧症の予防又は治療作用を有することが知られている化合物としては、例えば、エポプロステノール、シルデナフィル、ボセンタン等が挙げられる。
　医薬組成物の実施形態において、組成物中のＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩の含有量は特に限定されず、ＰＰＡＲαアゴニストの含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
　製剤形態は、特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等）、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）等が挙げられる。
　本発明において、ＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩の投与量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、ＰＰＡＲαアゴニストの投与量として、成人に対する１日投与量が通常、約５０００ｍｇ以下、好ましくは約１０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下になる量とすればよい。ＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩の投与量の下限も特に限定されず、例えば、ＰＰＡＲαアゴニストの投与量として、成人に対する１日投与量が通常、１ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上の範囲で適宜設定できる。１日１回投与する場合は、１製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの３分の１量が含まれていればよい。
　本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。
　本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、少なくとも肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制することにより肺高血圧症、特に肺動脈性肺高血圧症や慢性血栓塞栓性肺高血圧症等を予防、治療する。従って、本発明は、ＰＰＡＲαアゴニスト又はその塩を含む肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制剤も提供する。肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制剤の有効成分、製剤形態、投与量等は、肺高血圧症の予防又は治療剤と同様である。
　なお、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖は、アポトーシス抵抗性の増大やミトコンドリア機能異常等が関与しているといわれている（非特許文献４）。このため、ある化合物が、肺高血圧症でない肺動脈平滑筋細胞の増殖を抑制可能であったとしても、当該化合物が、肺高血圧症の肺動脈平滑筋細胞の異常増殖までも抑制可能であるとは限らない。すなわち、本発明による上記効果は、後述する実施例等によってはじめて明らかになったということができる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　実施例１
　肺高血圧症の動物実験で汎用されるモデルである低酸素誘発性肺高血圧マウスに対して、ＰＰＡＲαアゴニスト（ＷＹ－１４６４３，Ｓｉｇｍａ）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで混餌投与した。具体的には、まず、８週齢の雄の野生型マウス（Ｂａｌｂ／ｃマウス、各群、ｎ＝１２）を、透明なアクリル板のボックスに入れた。低酸素発生装置（帝人、日本）を使用し、酸素濃度を１０％に管理し、１２時間ごとに暗転を入れ替える調整をした。低酸素刺激は３週間行っており、この間の食事にＷＹ－１４６４３（ＷＹ－１４６４３としては、１ｍｇのＷＹ－１４６４３を０．１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、当該ＷＹ－１４６４３のＤＭＳＯ溶液を超純水(mQ or ultrapure water)と混合して１００ｍｌとした溶液を用いた）を混餌した。混餌は既報に沿って行い、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした（Andrew D, et al. Hepatology. 2012; 56: 281-290）。食事量は低酸素刺激中に変化するため、食事量を一日ごとに測定し混餌濃度を調整した。対照として、食事としてＷＹ－１４６４３に代えてDMSOと超純水との１：１０００の（Ｖ／Ｖ）混合液を混餌投与する以外、上記と同様にして低酸素刺激を行う試験、及び食事としてＷＹ－１４６４３に代えて上記DMSOと超純水との混合液を混餌投与し、低酸素刺激も行わない試験も行った。
　評価方法：　肺高血圧症の評価
　３週間の低酸素刺激後、イソフルランの麻酔下で、マウスの頸静脈から、１．２Ｆｒのカテーテル（ＳｃｉＳｅｎｓｅ　Ｉｎｃ，　Ｏｎｔａｒｉｏ，　Ｃａｎａｄａ）を挿入し右心室に留置することで、右心室収縮期圧を測定した。また右心室収縮圧測定後、心臓及び肺を取り出した。心臓については右室と左室とを切り分け、その重量比を測定することにより右室肥大の評価を行った。結果を図１に示す。なお、上記試験前におけるControl群(PPARα agonist:－，Hypoxia[3wks]：－)、Vehicle群(PPARα agonist:－，Hypoxia[3wks]：＋)及びＷＹ－１４６４３投与群(PPARα agonist:＋，Hypoxia[3wks]：＋)の平均体重は、それぞれ29.2±1.2g、28.9±1.0g、29.6±1.4gであった。また、上記試験後におけるControl群、Vehicle群及びＷＹ－１４６４３投与群の平均体重は、それぞれ32.1±2.1g、23.5±1.8g、25.7±2.0gであった。
　また、各群について、ホルマリン固定した肺の組織スライドにおいて約１００ｍｍ２の範囲について血栓を含む肺血管の本数を数え、１００ｍｍ２当たりの当該血栓を含む肺血管の本数を算出した。結果を図２の「Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｗｉｔｈ　Ｃｌｏｔｓ」グラフに示す。また、各群のマウスの下大静脈から抗凝固薬として３．８％のクエン酸を使用し血液を採取した後に１０００Ｇ、１５分、４℃の遠心分離をすることにより血漿を得た。得られた血漿サンプルについて、ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ社製のＣＥＡ５０６Ｍｕ）を当該キットの説明書に従い用いて血漿中のD-dimer濃度（単位ng/ml）を測定した。また、上記血漿サンプルについて、ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ社製のＳＥＡ８３１Ｍｕ）を当該キットの説明書に従い用いて血漿中のTAT（トロンビン－抗トロンビン複合体）濃度（単位ｐｇ／ｍｌ）を測定した。得られた数値から算出したＤ－ｄｉｍｅｒ／ＴＡＴの濃度比を、図２の「Ｄ－ｄｉｍｅｒ／ＴＡＴ」に示す。
　肺については、取り出した後に１０％ホルマリンにより２４時間固定し、その後、同検体の３μｍの切片を用いてスライドを作成した。スライドは血管の壁肥厚（リモデリング）を評価するために弾性繊維を染色するＥｌａｓｔｉｃａ－Ｍａｓｓｏｎ染色を施行した。一匹のマウスから６０－８０本の２０－７０μｍの末梢肺動脈を観察し、その壁の肥厚を３段階に分けた。軽度は血管全周の５０％未満に２重弾性板を認める場合、中等度は全周の５０％以上、１００％未満に２重弾性板を認める場合、高度は全周に２重弾性板を認める場合と定義した。
　結果および考察
　ＷＹ－１４６４３を混餌投与された群においては、有意な右心室収縮期圧及び右室肥大の改善がみられた（図１）。また、ＷＹ－１４６４３の混餌投与は、慢性低酸素刺激においてみられた血栓形成の増加を抑制した。また線溶能障害の指標であるＤ－ｄｉｍｅｒ／ＴＡＴ比は低酸素刺激により増加するが、ＷＹ－１４６４３を混餌投与された群においては改善がみられた（図２）。末梢肺血管のリモデリングにおいても有意な改善がみられた。つまりＷＹ－１４６４３の投与が肺高血圧を改善させる結果であった（図３）。
　実施例２
　肺動脈平滑筋細胞の増殖に対するＰＰＡＲαアゴニストであるＷＹ－１４６４３及びフェノフィブラートの効果を評価した。具体的には、肺動脈平滑筋細胞をＬｏｎｚａより購入し、細胞を培養した。９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに３０００個の細胞が入るように播種し、その翌日にＭＴＴ試験法によりＤａｙ１として細胞数を評価した。Ｄａｙ１の時点で、培養液に各種ＰＰＡＲαアゴニストを１０μＭで培養液に添加し、３日間培養した。Ｄａｙ４において、再度ＭＴＴ試験を行った。結果を図４に示す。図４に示すようにフェノフィブラートの群において有意に細胞増殖が抑制される結果であった。
　実施例３
　ＷＹ－１４６４３に代えてフェノフィブラート（フェノフィブラートとしては、既報に沿って５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの摂取量となるように、フェノフィブラートをＤＭＳＯに溶解し、当該フェノフィブラートのＤＭＳＯ溶液を超純水(mQ or ultrapure water)と混合して１００ｍｌとした溶液を用いた）を用いる以外、実施例１と同様にして、低酸素誘発性肺高血圧マウスの右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）及び右室／（左室＋心室中隔）比（ＲＶＨ）に対するフェノフィブラートの影響を測定した。なお、上記試験前におけるVehicle群及びフェノフィブラート投与群の平均体重は、それぞれ184.89±1.25g、185.83±5.96gであった。また、上記試験後におけるVehicle群及びフェノフィブラート投与群の平均体重は、それぞれ318.75±17.80g、334.30±20.67gであった。
　結果を図５に示す。図５に示すように、フェノフィブラートを混餌投与された群においては、有意な右心室収縮期圧及び右室肥大の改善がみられた。

Claims (7)

  1. ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。
  2. ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、２－［［４－［２－［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］－２－メチルプロパン酸、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（（１Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－１－エニル）アミノ）－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニル－１，３－オキサゾール－４－イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド、及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジメチルエチル）チオ］－α，α－ジメチル－５－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－プロパン酸からなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、請求項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  3. ＰＰＡＲαアゴニストが、ピリニクス酸、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びフェノフィブラートからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩である、請求項２に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  4. 経口投与剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  5. 　ＰＰＡＲαアゴニストの有効量を投与することを含む、肺高血圧症を予防又は治療する方法。
  6. 　肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、ＰＰＡＲαアゴニストの使用。
  7. 　肺高血圧症の予防又は治療に使用するためのＰＰＡＲαアゴニスト。
PCT/JP2017/026313 2016-07-20 2017-07-20 ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 WO2018016596A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/319,113 US20210369664A1 (en) 2016-07-20 2017-07-20 Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension which comprises ppar? agonist
JP2018528871A JP6976577B2 (ja) 2016-07-20 2017-07-20 ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-141942 2016-07-20
JP2016141942 2016-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018016596A1 true WO2018016596A1 (ja) 2018-01-25

Family

ID=60993085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/026313 WO2018016596A1 (ja) 2016-07-20 2017-07-20 ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20210369664A1 (ja)
JP (1) JP6976577B2 (ja)
WO (1) WO2018016596A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7127817B2 (ja) 2018-09-07 2022-08-30 国立大学法人 東京大学 肺高血圧治療薬

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060052457A1 (en) * 2002-03-11 2006-03-09 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
JP2007519604A (ja) * 2003-06-27 2007-07-19 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 肺高血圧治療のための吸入可能製剤およびその使用方法
JP2007326873A (ja) * 2000-11-28 2007-12-20 Mondobiotech Licensing Out Ag 肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する医薬を製造するための化合物の使用
JP2008528603A (ja) * 2005-01-28 2008-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ＰＰＡＲ−αモジュレータの製剤及び投与計画

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007326873A (ja) * 2000-11-28 2007-12-20 Mondobiotech Licensing Out Ag 肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する医薬を製造するための化合物の使用
US20060052457A1 (en) * 2002-03-11 2006-03-09 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
JP2007519604A (ja) * 2003-06-27 2007-07-19 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 肺高血圧治療のための吸入可能製剤およびその使用方法
JP2008528603A (ja) * 2005-01-28 2008-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ＰＰＡＲ−αモジュレータの製剤及び投与計画

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7127817B2 (ja) 2018-09-07 2022-08-30 国立大学法人 東京大学 肺高血圧治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP6976577B2 (ja) 2021-12-08
US20210369664A1 (en) 2021-12-02
JPWO2018016596A1 (ja) 2019-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080300293A1 (en) Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
TWI407955B (zh) 高脂血症之預防及／或治療劑
FR2798592A1 (fr) Procede de traitement de troubles mataboliques, en particulier du diabete, ou d'une maladie ou d'une affection associee au diabete
HU224619B1 (hu) Metformin és fibrát kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmények és ezek alkalmazása kórosan magas vércukorszint csökkentését célzó gyógyszerek előállítására
US11911382B2 (en) Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension
AU2017327383A1 (en) Method of reducing thyroid-associated side effects
KR20080088630A (ko) 트리아진 유도체 및 인슐린 감작제의 조합물
KR101516677B1 (ko) 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물
CN113784717A (zh) 一种治疗肺动脉高压和相关性肺动脉高压的方法以及每日给药
US20220288003A1 (en) Compositions and methods for treating retinopathy
WO2018016596A1 (ja) ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
WO2021074357A1 (en) Thiophene derivatives for use in treating portal inflammation and fibrosis
KR102697824B1 (ko) 간 질환의 치료를 위한 병용 요법
JP2002241283A (ja) 低アルブミン血症改善剤
JP6960164B2 (ja) 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤
US10772882B2 (en) Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing crude drug
JP2006347935A (ja) 炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬
US20100159005A1 (en) COMBINATION OF TRIAZINE DERIVATIVES AND PPARalpha AGONISTS
KR20230172463A (ko) 이상지질혈증 또는 심장혈관병의 예방ㆍ치료를 위한 복합 의약
TW202408499A (zh) 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑
KR20230027388A (ko) 지방간염, 지방증 또는 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 제제
JPWO2018034351A1 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
JPWO2019111829A1 (ja) メベンダゾール及び／もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
JPWO2007123126A1 (ja) 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17831112

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018528871

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17831112

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1