JP2007326873A - 肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する医薬を製造するための化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】高血圧症、特に肺循環又は体循環における動脈血管の拡張及び再構築を伴う医学的介入において、高血圧症に関連した病気を治療するための治療薬として生物学的及び製薬学的に活性の高いペプチドを提供する。
【解決手段】前記のペプチドは、肺及び細動脈高血圧症と関連して重要な役割を果たすと思われる少なくとも１種の特異的な高保存アミノ酸残基配列を含有する。これらの特異的な配列を有する公知の天然産ペプチドである“血管作動性腸管ペプチド(ＶＩＰ)”及び“脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）”は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、及び体循環の高血圧症を治療するために首尾よく使用できる有力な薬物である。
【選択図】なし
【解決手段】前記のペプチドは、肺及び細動脈高血圧症と関連して重要な役割を果たすと思われる少なくとも１種の特異的な高保存アミノ酸残基配列を含有する。これらの特異的な配列を有する公知の天然産ペプチドである“血管作動性腸管ペプチド(ＶＩＰ)”及び“脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）”は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、及び体循環の高血圧症を治療するために首尾よく使用できる有力な薬物である。
【選択図】なし
Description
本発明は、肺循環又は体循環における高血圧症に関連した病気を治療するための肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する医薬を製造するための（特に動脈血管の拡張及び再構築を伴う医学的介入において）生物学的及び製薬学的に活性の高いペプチドの使用に関する。前記の病気を治療するために本発明に従って使用できる前記ペプチドは、少なくとも１つの特異的な高保存 (highly conservative)アミノ酸残基配列を含有し、肺高血圧症及び細動脈高血圧症と関連して重要な役割を果たすと思われる。特に、これらの特異的配列を有する公知の天然産ペプチドである“血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）”及び“脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）”が原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、及び体循環の高血圧症を治療するために首尾よく使用できる有力な薬物であることを明らかにし得る。
肺高血圧症:
原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）は、診断後３年以内に進行性の右心不全を引き起こす致命症である。最近、この疾患に関連した種々の病態生理学的変化、例えば血管狭窄、血管リモデリング（すなわち、肺動脈耐性血管の中膜及び内膜両方の増殖）、及び原位置の（in situ）血栓症が特定されている（例えば：D'Alonzo, G.E., Barst, R.J., Ayres, S.M. et al., Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann. Intern. Med., 115, 343-349, 1-9-1991； Palevsky, H.I., Schloo, B.L., Pietra, G.G. et al., Primary pulmonary hypertension. Vascular structure, morphometry, and responsiveness to vasodilator agents. Circulation, 80, 1207-1221. 1989； Rubin, L.J., Primary pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 336, 111-117. 9-1-1997; Wagenvoort, C.A. and Wagenvoort, N., Primary pulmonary hypertension： a pathological study of the lung vessel in 156 clinically diagnosed cases. Circulation, 42, 1163-1184, 1970； Wood, P., Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. Br. Heart J., 20, 557-570, 1958)。血管及び内皮のホメオスターシスの欠陥は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成低下、トロンボキサンの産生増大、酸化窒素の生成減少及びエンドセリン-1の合成増加から明らか
である（Giaid, A. and Saleh, D., Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 333, 214-221, 1995; Xue, C. and Johns, R.A., Endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension [letter]. N. Engl. J. Med., 333, 1642-1644, 14-12-1995)。ＰＰＨにおいて肺動脈のＶＳＭＣの細胞内遊離カルシウム濃度が高められることが報告されている。
原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）は、診断後３年以内に進行性の右心不全を引き起こす致命症である。最近、この疾患に関連した種々の病態生理学的変化、例えば血管狭窄、血管リモデリング（すなわち、肺動脈耐性血管の中膜及び内膜両方の増殖）、及び原位置の（in situ）血栓症が特定されている（例えば：D'Alonzo, G.E., Barst, R.J., Ayres, S.M. et al., Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann. Intern. Med., 115, 343-349, 1-9-1991； Palevsky, H.I., Schloo, B.L., Pietra, G.G. et al., Primary pulmonary hypertension. Vascular structure, morphometry, and responsiveness to vasodilator agents. Circulation, 80, 1207-1221. 1989； Rubin, L.J., Primary pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 336, 111-117. 9-1-1997; Wagenvoort, C.A. and Wagenvoort, N., Primary pulmonary hypertension： a pathological study of the lung vessel in 156 clinically diagnosed cases. Circulation, 42, 1163-1184, 1970； Wood, P., Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. Br. Heart J., 20, 557-570, 1958)。血管及び内皮のホメオスターシスの欠陥は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成低下、トロンボキサンの産生増大、酸化窒素の生成減少及びエンドセリン-1の合成増加から明らか
である（Giaid, A. and Saleh, D., Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 333, 214-221, 1995; Xue, C. and Johns, R.A., Endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension [letter]. N. Engl. J. Med., 333, 1642-1644, 14-12-1995)。ＰＰＨにおいて肺動脈のＶＳＭＣの細胞内遊離カルシウム濃度が高められることが報告されている。
肺高血圧症の治療は不十分である。現行の治療は、カルシウムチャンネル遮断薬やプロスタサイクリンを必要とする。多数の組織、心臓及び肺組織における血管拡張が挙げられるが、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰがヒトの肺高血圧症の治療に有効であるという臨床的証拠はこれまで存在していない。本発明は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）及びＰＰＨに関連した細動脈高血圧症の治療のためにＶＩＰ又はＰＡＣＡＰの生物学的活性をもつ化合物の臨床関連性を初めて開示するものである。
動脈高血圧症：
肺循環に匹敵して、体循環の内皮細胞は、血管平滑筋の緊張を調節し且つ本態性高血圧症の病態生理学に関わる弛緩因子と収縮因子とを放出する。内皮依存性の血管拡張は、主として酸化窒素によって調節されるが、しかしまた未確認の内皮誘導過分極因子及びプロスタサイクリンによっても調節される。内皮誘導収縮因子としては、エンドセリン-１、血管収縮薬プロスタノイド、アンギオテンシンＩＩ及びスーパーオキシドアニオンが挙げられる。生理学的条件下では、弛緩因子と収縮因子との均衡のとれた放出が存在する。この均衡は、心臓血管疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及びその他の病気において変えることができ、それによって血管及び終末器の損傷のさらなる進行に寄与することができる。特に、酸化窒素の生体利用性の低下を招く内皮機能障害は、本態性高血圧症をもつ患者の内皮依存性の血管拡張を損ない、しかもアテローム性動脈硬化症の早期発生の決定因子でもあり得る。酸化窒素活性の低下の種々のメカニズムが、高血圧状態及び幾つかの心臓血管疾患において明らかにされており、内皮機能障害は血管の機能不全に先立って生じると思われる。
肺循環に匹敵して、体循環の内皮細胞は、血管平滑筋の緊張を調節し且つ本態性高血圧症の病態生理学に関わる弛緩因子と収縮因子とを放出する。内皮依存性の血管拡張は、主として酸化窒素によって調節されるが、しかしまた未確認の内皮誘導過分極因子及びプロスタサイクリンによっても調節される。内皮誘導収縮因子としては、エンドセリン-１、血管収縮薬プロスタノイド、アンギオテンシンＩＩ及びスーパーオキシドアニオンが挙げられる。生理学的条件下では、弛緩因子と収縮因子との均衡のとれた放出が存在する。この均衡は、心臓血管疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及びその他の病気において変えることができ、それによって血管及び終末器の損傷のさらなる進行に寄与することができる。特に、酸化窒素の生体利用性の低下を招く内皮機能障害は、本態性高血圧症をもつ患者の内皮依存性の血管拡張を損ない、しかもアテローム性動脈硬化症の早期発生の決定因子でもあり得る。酸化窒素活性の低下の種々のメカニズムが、高血圧状態及び幾つかの心臓血管疾患において明らかにされており、内皮機能障害は血管の機能不全に先立って生じると思われる。
ＶＩＰ及びＰＡＣＡＰは、中枢神経系の種々の要素、例えば海馬及び皮質のような特定の脳領域で合成され、また脳下垂体や抹消神経節においても合成される。ＶＩＰはさらに、免疫細胞及びある種の腫瘍性細胞（例えば、膵癌）によって分泌される。
血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）：
ＶＩＰは次のアミノ酸配列（Ｎ−末端からＣ−末端まで）からなるアミノ酸２８個のペプチドである。
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (配列番号１)
ＶＩＰは次のアミノ酸配列（Ｎ−末端からＣ−末端まで）からなるアミノ酸２８個のペプチドである。
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (配列番号１)
健康な個体(individulas)は、低いＶＩＰ濃度（＜４０ ｐｇ／ｍｌ血清)を示す。
ＶＩＰは幅広く分布するペプチドホルモンであり、種々の生理学的応答、例えば胃腸分泌、胃腸血管及び呼吸平滑筋の弛緩、脂肪細胞の脂肪分解、下垂体ホルモン分泌、並びに中枢神経系に注射した後の興奮及び高体温を仲介する。ＶＩＰは生理学的条件下では神経分泌の伝達物質として働く。最近の幾つかの知見は、ＶＩＰが正常細胞及び悪性細胞の成長と増殖も調節することを示唆している（Hultgardh, Nilsson A.. Nilsson, J., Jonzon, B. et al., Growth-inhibitory properties of vasoactive intestinal polypeptide. Regul. Pept., 22, 267-274, 1988)。生物効果は、種々の細胞の表面膜上に配置された特異的受容体（ＶＩＰ−Ｒ）によって仲介される(Ishihara, T., Shigemoto, R., Mori, K. et al., Functional expression and tissue distribution of a novel receptor for vasoactive intestinal polypeptide. Neuron, 8, 811-819, 1992)。VTPは、神経芽細胞腫、乳癌、肺癌及び大腸癌由来の新生細胞に対して、それ自体の受容体を含めてフィードバック機構によって、刺激効果及び栄養効果を発揮し得る(例えば、Moody et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 4345, 1993)。ある場合には、VIPは有糸分裂の用量に依存した刺激を生じた(Wollman et al.. Brain Res., 624, 339, 1993)。VIP並びにその生物学的機能性類縁体及び誘導体が、血管平滑筋弛緩活性(Maruno, K., Absood, A., and
Said, S.I., VIP inhibits basal and histamine-stimulated proliferation of human airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol., 268, L1047-L1051, 1995)、毛髪成長活性、アポトーシス活性、著しい心臓血管副作用のない高められた持続性の気管支拡張活性を有することが明らかにされ、しかも喘息などの気管支痙攣、幾つかのケースの高血圧症、インポテンス、虚血症、ドライアイ及び精神障害、例えばアルツハイマー病に関連した疾患又は病気に対して有効である(例えば、国際出願公開第9106565号、欧州特許第0536741号、米国特許第3,880,826号、欧州特許第0204447号、欧州特許第0405242号、国際出願公開第9527496号、欧州特許第0463450号、欧州特許第0613904号、欧州特許第0663406号、国際出願公開第9735561号、欧州特許第0620008号公報参照)。
Said, S.I., VIP inhibits basal and histamine-stimulated proliferation of human airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol., 268, L1047-L1051, 1995)、毛髪成長活性、アポトーシス活性、著しい心臓血管副作用のない高められた持続性の気管支拡張活性を有することが明らかにされ、しかも喘息などの気管支痙攣、幾つかのケースの高血圧症、インポテンス、虚血症、ドライアイ及び精神障害、例えばアルツハイマー病に関連した疾患又は病気に対して有効である(例えば、国際出願公開第9106565号、欧州特許第0536741号、米国特許第3,880,826号、欧州特許第0204447号、欧州特許第0405242号、国際出願公開第9527496号、欧州特許第0463450号、欧州特許第0613904号、欧州特許第0663406号、国際出願公開第9735561号、欧州特許第0620008号公報参照)。
ＶＩＰ受容体は、気管及び細気管支の気道上皮上で検出されている。また、VIP受容体は、毛細血管を取り巻くマクロファージにおいて、気管と気管支の連結組織において、肺胞壁において並びに肺静脈及び肺動脈の内膜下において発現されている。
ペプチド作用性神経線維は、肺のVIPの源であると考えられる(例えば：Dey, R.D., Shannon-WA, Jr, and Said, S.I., Localization of VIP-immunoreactive nerves in airways and pulmonary vessels of dogs, cat, and human subjects. Cell and Tissue Research, 220, 231-238, 1981; Said, S.I., Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in asthma. Ann. N.Y. Acad. Sci., 629, 305-318, 1991)。VIPは肺血管系の抵抗を低下させる(例えば：Hamasaki, Y., Mojarad, M., and Said, S.I., Relaxant action of VIP on cat pulmonary artery: comparison with acetylcholine, isoproterenol, and PGE1. J. Appl. Physiol., 54, 1607-1611, 1983; Iwabuchi, S., Ono, S., Tanita, T. et al., Vasoactive intestinal peptide causes nitric oxide-dependent pulmonary vasodilation in isolated rat lungs. Respiration, 64, 54-58, 1997; Saga, T. and Said, S.I., Vasoactive intestinal peptide relaxes isolated strips of human bronchus, pulmonary artery and lung parenchyma. Trans. Assoc. Am. Physicians, 97, 304-310, 1984)。また、種々の研究は、９９ｍＴｃ−ＶＩＰを注射されたＰＰＨ患者の肺における放射標識ＶＩＰの高い取り込みを反映した肺で高い割合のVIP-Rの発現を明らかにしている(例えば：Raderer, M., Kurtaran, A., Hejna, M. et al., 123I-labelled vasoactive intestinal peptide receptor scintigraphy in patients with colorectal cancer. Br. J. Cancer, 78, 1-5, 1998; Raderer, M., Kurtaran, A., Yang, Q. et al., Iodine-123-vasoactive intestinal peptide receptor scanning in patients with pancreatic cancer. J. Nucl. Med., 39, 1570-1575, 1998; Raderer, M., Kurtaran, A., Leimer, M. et al., Value of peptide receptor scintigraphy using (123)I-vasoactive intestinal peptide and (111)In-DTPA-D-Phe1-octreotide in 194 carcinoid patients: Vienna University Experience, 1993 to 1998. J. Clin. Oncol., 18, 1331-1336, 2000; Virgolini, I., Kurtaran, A., Raderer, M. et al., Vasoactive intestinal peptide receptor scintigraphy. J. Nucl. Med., 36, 1732-1739, 1995)。
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）：
ＰＡＣＡＰは、次のアミノ酸残基３８個を含有する配列（Ｎ末端からＣ末端まで）からなるヒツジの視床下部から単離された神経ペプチドである：
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-LysGln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-ArgTyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys (配列番号２)
ＰＡＣＡＰは、次のアミノ酸残基３８個を含有する配列（Ｎ末端からＣ末端まで）からなるヒツジの視床下部から単離された神経ペプチドである：
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-LysGln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-ArgTyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys (配列番号２)
２つの形のペプチド、すなわちＰＡＣＡＰ−３８とＣ末端切断ＰＡＣＡＰ−２７が同定されている。ＶＩＰと６８％の相同性をもつＰＡＣＡＰ−２７は、次の配列（Ｎ末端からＣ末端まで）を有する：
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu (配列番号３)
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu (配列番号３)
ＰＡＣＡＰはアデニル酸シクラーゼを刺激することにおいて非常に重要であり、従って種々の細胞においてアデノシン ３，５−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を増加させることにおいて非常に重要である。この化合物は、視床下部ホルモン、神経伝達物質、神経修飾物質、血管拡張剤及び神経栄養因子として機能する。下垂体細胞におけるＰＡＣＡＰの主要な調節の役割は、脳下垂体細胞の成長と分化とを制御する下垂体ホルモン及び／又は調節タンパク質の遺伝子発現を調節するものであると思われる。これらの効果は、パラクリン又はオートクライン作用によって直接又は間接に示されると思われる。ＰＡＣＡＰは、内分泌系において副腎髄質由来のアドレナリン用の有力な分泌促進物質として重要な役割を果たす。また、この化合物はインスリンの放出を刺激する。精子形成中の精巣胚芽細胞におけるＰＡＣＡＰの期(stage)特異的な発現は、胚芽細胞の成熟においてその調節の役割を示唆している。卵巣では、ＰＡＣＡＰは排卵前小胞の顆粒膜細胞中で過渡的に発現され、しかも卵巣中のＬＨ誘導細胞事象、例えば小胞のアポトーシスの防止に関係があると思われる。中枢神経系において、ＰＡＣＡＰは神経伝達物質又は神経修飾物質として働く。さらに重要なことは、ＰＡＣＡＰが脳の発生中に重要な役割を果たし得る神経栄養因子であるということである。成人の脳では、ＰＡＣＡＰは、種々の障害からもたらされる神経損傷を弱める神経保護因子として機能すると思われる。ＰＡＣＡＰは、脳及び周辺器官、特に内分泌の膵臓、性腺、並びに呼吸器及び生殖器系に幅広く分布する。二つの型のＰＡＣＡＰ結合部位がすでに特定されている。Ｉ型の結合部位はＰＡＣＡＰに対して高親和性を示し（且つＶＩＰに対してより低い親和性を示し）、これに対してＩＩ型の結合部位はＰＡＣＡＰ及びＶＩＰに対して同様の親和性をもつ。ＰＡＣＡＰ受容体の分子クローニングは、３種類の異なる受容体サブタイプの存在を示した。これらの受容体は、ＰＡＣＡＰ特異的ＰＡＣ１受容体であり、この受容体は数種類の伝達系に連結され、また二つのＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ−未分化(indifferent)ＶＰＡＣ１受容体及びＶＰＡＣ２受容体は主としてアデニル酸シクラーゼに連結される。ＰＡＣ１受容体は、特に脳及び下垂体並びに副腎に豊富であり、これに対してＶＰＡＣ受容体は主として肺、肝臓及び精巣で発現される。
血管の緊張
血管の緊張は、内皮、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、外在性及び内在性神経のいずれかで局部的に産生される種々の血管作用性エフェクター物質の複雑なネットワークによって調節され、しかも血管の血流それ自体によって調節される。交感神経回路及び副交感神経回路の他に、末梢神経系由来の神経ペプチもまた血管緊張の調節において重要な役割を果たすと思われる。血管緊張の調節に最も重要な回路の一つは、内皮の酸化窒素合成酵素(ecnos、ＮＯＳ ＩＩＩ）による酸化窒素の産生である。
血管の緊張は、内皮、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、外在性及び内在性神経のいずれかで局部的に産生される種々の血管作用性エフェクター物質の複雑なネットワークによって調節され、しかも血管の血流それ自体によって調節される。交感神経回路及び副交感神経回路の他に、末梢神経系由来の神経ペプチもまた血管緊張の調節において重要な役割を果たすと思われる。血管緊張の調節に最も重要な回路の一つは、内皮の酸化窒素合成酵素(ecnos、ＮＯＳ ＩＩＩ）による酸化窒素の産生である。
発明の概要
本発明の目的は、ＰＰＨ、ＳＰＨ、及び体循環の高血圧症の予防及び／又は治療に有用な公知化合物及び新規化合物の新規な使用を提供することにある。
本発明の目的は、ＰＰＨ、ＳＰＨ、及び体循環の高血圧症の予防及び／又は治療に有用な公知化合物及び新規化合物の新規な使用を提供することにある。
意外にも、高保存デカペプチド配列：
Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu
を有し且つこのデカペプチド配列の近くにＮ末端方向にトリペプチド配列His-Ser-Asp及びPhe-Thr-Aspを有するポリペプチド又はペプチドが高血圧症の症状及び疾患を患う患者に投与した場合に肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する高い効果を示すことが知見された。この配列を有し且つ全体でアミノ酸残基を１０〜３８個、好ましくは１０〜２８個又は１０〜２３個有する化合物は、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰ（これらも前記の高保存配列を有する）と極めて似た生物学的機能又は同じ生物学的機能をもつ。本発明の別の結果は、ＶＩＰ、ＰＡＣＵＰ及びその先端切断体（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、例えばＰＡＣＡＰ−２７もまた、ヒトの前記の病気の基礎となっている種々の細胞プロセスの阻害及び／又は調節によりＰＰＨ、ＳＰＨ、及び体循環の高血圧症の予防及び治療用の高活性化合物であるということである。
Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu
を有し且つこのデカペプチド配列の近くにＮ末端方向にトリペプチド配列His-Ser-Asp及びPhe-Thr-Aspを有するポリペプチド又はペプチドが高血圧症の症状及び疾患を患う患者に投与した場合に肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する高い効果を示すことが知見された。この配列を有し且つ全体でアミノ酸残基を１０〜３８個、好ましくは１０〜２８個又は１０〜２３個有する化合物は、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰ（これらも前記の高保存配列を有する）と極めて似た生物学的機能又は同じ生物学的機能をもつ。本発明の別の結果は、ＶＩＰ、ＰＡＣＵＰ及びその先端切断体（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、例えばＰＡＣＡＰ−２７もまた、ヒトの前記の病気の基礎となっている種々の細胞プロセスの阻害及び／又は調節によりＰＰＨ、ＳＰＨ、及び体循環の高血圧症の予防及び治療用の高活性化合物であるということである。
一般的に、次の群：
（式中、Ｘ１〜Ｘ２２は天然産アミノ酸残基である）
から選択されるペプチド又はポリペプチドが前記の治療機能及び効果を示すことができることが知見された。
（式中、Ｘ１〜Ｘ２２は天然産アミノ酸残基である）
から選択されるペプチド又はポリペプチドが前記の治療機能及び効果を示すことができることが知見された。
要約すれば、本発明の目的は、次の主題を提供することにある：
・ 前記の特定のペプチド又はポリペプチド、好ましくはＶＩＰ、ＰＡＣＫＡＰ及び先端切断ＰＡＣＫＵＰの生物学的機能を有する化合物を患者に投与することからなるヒトの肺動脈血管の平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖を抑制するための使用
・ 前記の病気が原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である前記の使用
・ 前記の病気が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である前記の使用
・ 前記の病気が二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）である前記の使用
・ 前記の病気が細動脈高血圧症である前記の使用
・ 前記の細動脈高血圧症がＰＰＨに関係したものである前記の使用
・ 前記の細動脈高血圧症がＰＰＨに関係した心不全である前記の使用
・ 前記のペプチド及び／又はポリペプチドの投与後に肺動脈圧が１０％よりも大きく、好ましくは２０％よりも大きく、最も好ましくは３０％よりも大きく低下する対応する使用
・ 前記の化合物の投与後に拡張期の血圧が５〜２５％、好ましくは１０〜２０％低下し且つ収縮期の血圧が１０〜３０％、好ましくは１０〜２５％低下する対応する使用。
・ 前記の特定のペプチド又はポリペプチド、好ましくはＶＩＰ、ＰＡＣＫＡＰ及び先端切断ＰＡＣＫＵＰの生物学的機能を有する化合物を患者に投与することからなるヒトの肺動脈血管の平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖を抑制するための使用
・ 前記の病気が原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である前記の使用
・ 前記の病気が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である前記の使用
・ 前記の病気が二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）である前記の使用
・ 前記の病気が細動脈高血圧症である前記の使用
・ 前記の細動脈高血圧症がＰＰＨに関係したものである前記の使用
・ 前記の細動脈高血圧症がＰＰＨに関係した心不全である前記の使用
・ 前記のペプチド及び／又はポリペプチドの投与後に肺動脈圧が１０％よりも大きく、好ましくは２０％よりも大きく、最も好ましくは３０％よりも大きく低下する対応する使用
・ 前記の化合物の投与後に拡張期の血圧が５〜２５％、好ましくは１０〜２０％低下し且つ収縮期の血圧が１０〜３０％、好ましくは１０〜２５％低下する対応する使用。
詳細な説明
本発明の治療効果をもつ適当な化合物は、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰの生物学的活性と同じ活性をもつ化合物であるが、低下した又は高められた生物学的活性をもつ化合物でもある。本発明の好ましい化合物は、同じか又は高められた生物学的活性をもつ。この群の範囲に入る化合物は全て、次の配列 Arg-Lys-Gin-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu を有する。
本発明の治療効果をもつ適当な化合物は、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰの生物学的活性と同じ活性をもつ化合物であるが、低下した又は高められた生物学的活性をもつ化合物でもある。本発明の好ましい化合物は、同じか又は高められた生物学的活性をもつ。この群の範囲に入る化合物は全て、次の配列 Arg-Lys-Gin-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu を有する。
また、本発明は、前記の生物学的活性と同じ生物学的活性をもつ前記のペプチド及びポリペプチドの誘導体も包含する。
前記の“同じ生物学的活性”という用語は、前記のペプチド及びポリペプチド、好ましくはＶＩＰ又はＰＡＣＡＰの諸関連特性に匹敵する生物学的、生理学的又は治療活性又は機能性を意味する。
前記の“誘導体”という用語は、対応するペプチド、例えばＶＩＰ又はＰＡＣＫＵＰそれ自体から多かれ少なかれ直接由来し且つ親ペプチドの生物学的特性を改変させることなく幾つかの追加、削除、変異又は修飾によって改変されたペプチド化合物を意味する。適当なＶＩＰ誘導体は、例えば国際出願公開第8905857号、同第9106565号、欧州特許第0663406号及び国際出願公開第9729126号（Ｆｍｏｃ保護したＶＩＰ）各明細書に記載されている。この用語は、本発明のペプチド及びポリペプチドの複合体であって、親油性エンティティー(entities)、例えばリポソームに連結された親ペプチド又はポリペプチドからなる複合体も包含する。ＶＩＰ−リポソーム生成物は、例えば国際出願公開第9527496又は同第9735561号明細書に記載されており、生体利用性及びタンパク質分解に関して改良された特性を有する。また、この用語は、断片、僅かに修飾された断片、例えば先端切断体も包含する。
前記の“類縁体”という用語は、本発明のポリペプチド及びペプチド、好ましくはＶＩＰに匹敵する種々の構造及び組成を有し得るが、改変された生物学的特性を有することのない化合物を意味する。ＶＩＰ類縁体は天然又は合成ペプチドであってもよいが、非ペプチドであってもよい。本発明のＶＴＰ類縁体は、ペプチドであることが好ましい。公知のＶＩＰ類縁体の具体例は、欧州特許第0325044号明細書(環状ペプチド)、欧州特許第0225020号明細書(線状ペプチド)、欧州特許第0536741号(環状VIP修飾物)、欧州特許第0405242号、同第0184309号及び同第0613904号明細書に記載されている。この用語は、ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰの同属体も包含する、該同属体はＶＩＰでもＰＡＣＡＰでもないが、ＶＩＰと極めて構造類似性を示す。本発明のかかるＶＩＰ同属体は、ＰＡＣＡＰそれ自体及びその先端切断体ＰＡＣＡＰ−２７である。また、この用語は、例えばＶＩＰ、両親媒性へリックスを形成することができるかかる同属体も包含する。好ましいＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ同属体は、共通配列を１個又はそれ以上有するペプチドである。その具体例は、ペプチド ヒスチジン イソロイシン （ＰＨＩ）、ペプチド ヒスチジン メチオニン （ＰＨＭ）、ヒト成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、セクレチン及びグルカゴンである。
前記の“安定化された”という用語は、親ペプチドが血液及び血清中でよりよい安定性と増大した半減期を得るために改変された誘導体 又は 類縁体を意味する。かかる安定化された形は、前記ポリペプチドが酵素活性によって断片化される場合に好ましい。可能な安定化された形は、環状ペプチド又はポリペプチド、例えば環状ＶＩＰ又は環状ＰＡＣＡＰ、融合タンパク質、好ましくはＦｃ−融合タンパク質又はＰＥＧ付加ポリペプチド(pegylated polypeptide)、例えば、ＰＥＧ付加ＶＩＰ又はＰＡＣＡＰである。かかるポリペプチドを製造する方法は、当該技術では周知である。
ポリペプチド及びタンパク質は、化学部分を結合させることによりタンパク質分解から保護し得る。かかる結合は、タンパク質主鎖それ自体との物理的接触からタンパク質分解酵素を効果的に保護し得、従って分解を防止し得る。ポリエチレングリコールは、かかる化学部分の一つであり、タンパク質分解から保護することが明らかにされている(Sada, et al., J. Fermentation Bioengineering, 71: 137-139, 1991)。タンパク質分解切断からの保護の他に、生物学的に活性なタンパク質の化学修飾が、ある状況下で更なる利点、例えば安定性、及び治療タンパク質の循環時間の増大並びに免疫原性の低下を提供することが認められている(米国特許第4,179,337号明細書； Abuchowski et al., Enzymes as Drugs.; J.S. Holcerberg and J. Roberts, eds. pp.367-383, 1981; Francis, Focus on Growth Factors, 3：4-10; 欧州特許第0 401 384号明細書)。ポリエチレングリコールの添加は、ＰＥＧ付加されていない化合物と比べて生理学的pHで本発明のペプチド及びポリペプチドの安定性を高める。前記のＰＥＧ付加ポリペプチド／タンパク質も塩に関して安定化される。
前記の“融合タンパク質”という用語は、本発明のポリペプチドからなる化合物、特に安定化された形の化合物、好ましくはＶＴＰ又はＶＴＰ誘導体あるいは類縁体、例えばＰＡＣＡＰであって、別のペプチド又はタンパク質に融合される化合物を意味する。かかるタンパク質は、好ましくは免疫グロブリン分子、さらに好ましくはその断片、最も好ましくはＩｇＧ分子、好ましくはＩｇＧ１のＦｃ部分である。Ｆｃ−ＶＩＰ融合タンパク質は、国際出願公開第200024278号明細書に記載され、血清及び血液中で改善された半減期を示す。別の例は、Ｆｃ−ＰＡＣＡＰ及びＦＣ−ＰＡＣＡＰ−２７である。
本発明で使用する化合物は、医薬として使用できるし又は個体の病理学的状況を評価するための診断手段として使用できる。
前記の“個体(individual)”という用語は、好ましくは哺乳動物、特にヒトを示す。本発明で使用する化合物は、原則として製薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含有してなる医薬組成物及び製剤に使用される。本発明で使用する化合物の製剤化及び投与の方法は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Co.,（米国ペンシルバニア州イーストン）に見出し得る。
本明細書で使用したように、“製薬学的に許容し得る担体”という用語は、活性化合物と又は患者とあるいはその他の製剤、例えば錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物と悪影響を及ぼす反応をしない不活性、無毒性の固体もしくは液状充填剤、希釈剤又はカプセル化材料を意味する。適当な好ましい液状担体は当該技術において周知であり、例えば滅菌水、食塩水、水性デキストロース、砂糖溶液、エタノール、グリコール類及び油類、例えば石油、動物、植物又は合成起源の油類、例えば落花生油、大豆油及び鉱油である。
本発明で使用する化合物の製剤は、非経口投与用の代表である慣用の無毒の製薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与薬(unit dose)として投与し得る。
前記の“非経口”という用語は、本明細書では皮下、静脈内、関節内及び気管内注射並びに輸液法を包含する。非経口組成物及び組み合わせ物は、ボーラスの形態で又は公知の方法による定常輸液として静脈内投与するのが最も好ましい。
また、経口投与あるいは吸入又は鼻腔用スプレーによる投与などのその他の投与法も適当である。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤及び湿潤剤を含有する。錠剤は当該技術で周知の方法により被覆されていてもよい。
吸入法については、本発明で使用する化合物はエアゾールの形態で導入することが好ましい。エアゾール及びこれを調製する方法は、当該技術で周知である。本発明で使用するペプチド又はポリペプチド、例えばVIP又はPACAPを入れた吸入装置で適用できるエアゾールは、直接に肺症状を治療しなければならない場合に好ましい。
本発明で使用する化合物の単位投与薬は、所望の投与薬を調製するために本発明で使用する化合物又はそのサブマルティプル（sub-multiples）の一日当たり必要量を含有し得る。所定の患者(哺乳動物、例えばヒト）用の最適な治療許容用量及び線量率(dose rate)は、種々様々な因子、例えば使用する特定の活性物質の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間及び経路、クリアランス率、酵素活性、治療の目的、すなわち治療又は予防、及び治療すべき病気の性質に左右される。従って、治療する患者（生体内）における組成及び組み合わせにおいて、本発明で使用する化合物の医薬有効一日当たり用量は、約５ｎｇ〜２００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは２０ｎｇ〜２０μｇ／ｋｇ体重である。
併用療法
本発明で使用する化合物は、それを必要とする対象、例えばヒト患者に、それ自体で、あるいは適当な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物として、病気の進行を少なくとも阻止するのに十分な用量で投与し得る。治療有効量は、単独で投与してもよいし、あるいはその他の医薬有効化合物、例えば他の血管拡張薬、例えばエポプロステロール、イロプロスト、ユニプロスト；カルシウムチャンネル遮断剤、例えばジルチアゼム；ホスホジエステラーゼアイソザイム阻害剤、例えばシルデナフィル、免疫抑制剤例えばグルココルチコステロイド類、例えばプレドニソロン、抗菌剤、例えば抗生物質、強心薬(inotropic agent)及び／又は血管拡張効果薬、例えばβ-アドレナリン作動性受容体 遮断剤及びアンギオテンシン受容体拮抗薬又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばラミプリル、脂質低下及び抗増殖剤、例えばアトロバスタチン、エンドセリン受容体拮抗薬、例えばアルトラセンタン（Altrasentan）、シタックスセンタン（Sitaxsentan）、エンラセンタン、BMS 193884、ダルセンタン(Darusentan)、TBC 3711、BSP 208075、BSF 302146、SPP 301、あるいはその他の抗増殖性化合物、例えばD-24851、イマチニブメシレート、グアニルヒドラゾンCNI-1493と組み合わせて補助治療剤として投与してもよい。
本発明で使用する化合物は、それを必要とする対象、例えばヒト患者に、それ自体で、あるいは適当な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物として、病気の進行を少なくとも阻止するのに十分な用量で投与し得る。治療有効量は、単独で投与してもよいし、あるいはその他の医薬有効化合物、例えば他の血管拡張薬、例えばエポプロステロール、イロプロスト、ユニプロスト；カルシウムチャンネル遮断剤、例えばジルチアゼム；ホスホジエステラーゼアイソザイム阻害剤、例えばシルデナフィル、免疫抑制剤例えばグルココルチコステロイド類、例えばプレドニソロン、抗菌剤、例えば抗生物質、強心薬(inotropic agent)及び／又は血管拡張効果薬、例えばβ-アドレナリン作動性受容体 遮断剤及びアンギオテンシン受容体拮抗薬又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばラミプリル、脂質低下及び抗増殖剤、例えばアトロバスタチン、エンドセリン受容体拮抗薬、例えばアルトラセンタン（Altrasentan）、シタックスセンタン（Sitaxsentan）、エンラセンタン、BMS 193884、ダルセンタン(Darusentan)、TBC 3711、BSP 208075、BSF 302146、SPP 301、あるいはその他の抗増殖性化合物、例えばD-24851、イマチニブメシレート、グアニルヒドラゾンCNI-1493と組み合わせて補助治療剤として投与してもよい。
本発明で使用する化合物を単独で又は前記の種々の物質と組み合わせて用いる療法は、これらの薬物を必要としている対象において存在するが望ましくない薬物効果を低減し得るように思われる。
前記及び特許請求の範囲に記載のペプチド及びポリペプチド、特にＶＩＰ及びＰＡＣＡＰは、下記の実施例で例証されるように 肺高血圧症及び全身性高血圧症の治療に有益な効果を有することが知見されたことは意外なことであった。これらのデータは、これまで十分に治療できなかった病気の治療について劇的な向上を示している。前記の高保存デカペプチド配列を有する試験した全てのポリペプチドが効果があることが本発明の利点である。
臨床治験を裏付ける生体外実験データ
ＶＩＰの血清濃度は、ＰＰＨ患者、その他の患者又は健常対照の間で著しい相違を示す（図１）。ＶＩＰ−Ｒの発現の免疫組織学的分析は、その発現と病気の状態との間の緊密な関係を明らかにする（図２ａ及び２ｂ）。ＶＩＰ−Ｒ ｍＲＮＡ蓄積は容易に検出できるＰＰＨであるが、ほんの僅か低い水準のＶＩＰ−Ｒ ｍＲＮＡの蓄積が健常対照において検出することができる（図３）。同様に、ＶＩＰに対する高められた受容体結合活性が、健常被験者に比べてＰＰＨ患者の肺耐性脈管から調製された肺動脈血管平滑筋細胞（ＰａＶＳＭＣ）の一次培養物において認められる（図４ａ及び４ｂ）。図８は、酸素正常状態及び低酸素の条件下での肺動脈のヒトの内皮細胞におけるｅｃｎｏｓ（ＮＯＳ ＩＩＩ）の発現に対するＶＩＰの効果を表す。その状況ではｅｃｎｏｓは常に低下する。薬理学的には、酸化窒素は、ＰａＶＳＭＣの細胞内遊離カルシウム濃度を低下させることによって血管拡張を誘発する。同様に、ＶＩＰ作用の分子機構は、図９に例示されるようにＶＳＭＣにおける細胞内遊離カルシウム濃度の低下を明らかに伴う。また、ＶＩＰはＰａＶＳＭＣの増殖を阻止する（図１０）。ヒトの肺動脈の動脈輪に対するＶＩＰの血管拡張効果を図６に示す。
ＶＩＰの血清濃度は、ＰＰＨ患者、その他の患者又は健常対照の間で著しい相違を示す（図１）。ＶＩＰ−Ｒの発現の免疫組織学的分析は、その発現と病気の状態との間の緊密な関係を明らかにする（図２ａ及び２ｂ）。ＶＩＰ−Ｒ ｍＲＮＡ蓄積は容易に検出できるＰＰＨであるが、ほんの僅か低い水準のＶＩＰ−Ｒ ｍＲＮＡの蓄積が健常対照において検出することができる（図３）。同様に、ＶＩＰに対する高められた受容体結合活性が、健常被験者に比べてＰＰＨ患者の肺耐性脈管から調製された肺動脈血管平滑筋細胞（ＰａＶＳＭＣ）の一次培養物において認められる（図４ａ及び４ｂ）。図８は、酸素正常状態及び低酸素の条件下での肺動脈のヒトの内皮細胞におけるｅｃｎｏｓ（ＮＯＳ ＩＩＩ）の発現に対するＶＩＰの効果を表す。その状況ではｅｃｎｏｓは常に低下する。薬理学的には、酸化窒素は、ＰａＶＳＭＣの細胞内遊離カルシウム濃度を低下させることによって血管拡張を誘発する。同様に、ＶＩＰ作用の分子機構は、図９に例示されるようにＶＳＭＣにおける細胞内遊離カルシウム濃度の低下を明らかに伴う。また、ＶＩＰはＰａＶＳＭＣの増殖を阻止する（図１０）。ヒトの肺動脈の動脈輪に対するＶＩＰの血管拡張効果を図６に示す。
実施例１
重篤なＰＰＨをもつ患者を、ジルチアゼム、フロセミド 及び抗凝血薬を用いて治療した。右心カテーテル挿入法(Swan-Ganz, Baxter, Irvine, CA, USA)を行って平均肺動脈圧（ｍｐａｐ）、心拍出量（ＣＯ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、混合静脈血酸素飽和度（ＳＶＯ２％）及び全身動脈酸素圧（ＰａＯ２％）を測定した。ＶＩＰ（０．９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中１００μｇ）を、３μmの粒度を使用するMicroDrop Master Jet (MPV、Truma、ドイツ)で１５分間吸入させて前記の物質の肺胞沈殿(alveolar deposition)を得た。別法として、ＶＩＰをポータブルポンプ装置（ＣＡＤＤ−１、Pharmacia-Upjohn、オーストリア国ヴィエンナ)によって２０（ｎｇ／ｋｇ.ｂ.ｗ.／ｍｉｎ）をｉ.ｖ.注射した。肺の血行動態及びガス交換を、VIPの吸入又はｉ.ｖ．注射前又はその１５分後に測定した。集中治療室で右心カテーテル挿入法を実施した。その患者をオンライン心電図で監視し、観血式血圧(invasive blood pressure)及び全身動脈酸素飽和度(ＳａＯ２％)(Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン)を測定した。全ての血行動態及び酸素測定を、心拍出量コンピューター(Explorer、Baxter)及び圧力監視キット(Baxter, Irvine, CA, USA)を用いて行った。算出は患者データ管理装置（ＣａｒｅＶｕｅ ９０００、Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン）で標準式に従って行った。血液ガス分析を橈骨動脈及び肺動脈から血液を採取することにより行った(自動血液ガス装置ＡＶＬ−９９５−Ｈｂ、オーストリア国)。
ＶＩＰを用いて急性試験前及び後のＰＰＨ患者の血行動態パラメーターを図５及び６それぞれに要約する。ベースラン（ＶＩＰの吸入前)では、ｍＰＡＰは６３ ｍｍＨｇであり、ＣＩは３.６ｌ・ｍｉｎ−１であり、ＰＶＲは１２ woodであり、ＰＣＷＰは９ ｍｍＨｇであり、ＰａＯ２は９１％であり且つＳｖＯ２は６１％であった。ＶＩＰ １００μｇの吸入添加は、肺の血行動態を向上し；ベースラインに比べてｍＰＡＰを４９ ｍｍＨｇに低下させ且つＰＶＲを９ woodに低下させ、ＰａＯ２を９３％に低下させ且つＳｖＯ２を６３％に低下させた。
重篤なＰＰＨをもつ患者を、ジルチアゼム、フロセミド 及び抗凝血薬を用いて治療した。右心カテーテル挿入法(Swan-Ganz, Baxter, Irvine, CA, USA)を行って平均肺動脈圧（ｍｐａｐ）、心拍出量（ＣＯ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、混合静脈血酸素飽和度（ＳＶＯ２％）及び全身動脈酸素圧（ＰａＯ２％）を測定した。ＶＩＰ（０．９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中１００μｇ）を、３μmの粒度を使用するMicroDrop Master Jet (MPV、Truma、ドイツ)で１５分間吸入させて前記の物質の肺胞沈殿(alveolar deposition)を得た。別法として、ＶＩＰをポータブルポンプ装置（ＣＡＤＤ−１、Pharmacia-Upjohn、オーストリア国ヴィエンナ)によって２０（ｎｇ／ｋｇ.ｂ.ｗ.／ｍｉｎ）をｉ.ｖ.注射した。肺の血行動態及びガス交換を、VIPの吸入又はｉ.ｖ．注射前又はその１５分後に測定した。集中治療室で右心カテーテル挿入法を実施した。その患者をオンライン心電図で監視し、観血式血圧(invasive blood pressure)及び全身動脈酸素飽和度(ＳａＯ２％)(Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン)を測定した。全ての血行動態及び酸素測定を、心拍出量コンピューター(Explorer、Baxter)及び圧力監視キット(Baxter, Irvine, CA, USA)を用いて行った。算出は患者データ管理装置（ＣａｒｅＶｕｅ ９０００、Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン）で標準式に従って行った。血液ガス分析を橈骨動脈及び肺動脈から血液を採取することにより行った(自動血液ガス装置ＡＶＬ−９９５−Ｈｂ、オーストリア国)。
ＶＩＰを用いて急性試験前及び後のＰＰＨ患者の血行動態パラメーターを図５及び６それぞれに要約する。ベースラン（ＶＩＰの吸入前)では、ｍＰＡＰは６３ ｍｍＨｇであり、ＣＩは３.６ｌ・ｍｉｎ−１であり、ＰＶＲは１２ woodであり、ＰＣＷＰは９ ｍｍＨｇであり、ＰａＯ２は９１％であり且つＳｖＯ２は６１％であった。ＶＩＰ １００μｇの吸入添加は、肺の血行動態を向上し；ベースラインに比べてｍＰＡＰを４９ ｍｍＨｇに低下させ且つＰＶＲを９ woodに低下させ、ＰａＯ２を９３％に低下させ且つＳｖＯ２を６３％に低下させた。
実施例２：
ＰＰＨを患っている患者において吸入ＶＩＰの用量を増やすと、用量に応じて平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を低下させ、１００μｇで最大効果を示す。
ＰＰＨを患っている患者において吸入ＶＩＰの用量を増やすと、用量に応じて平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を低下させ、１００μｇで最大効果を示す。
実施例３：
ＰＡＣＡＰの吸入量１００μｇは、ＰＰＨをもつ患者において時間経過に応じて平均肺動脈圧力（ｍＰＡＰ）を低下させる。
ＰＡＣＡＰの吸入量１００μｇは、ＰＰＨをもつ患者において時間経過に応じて平均肺動脈圧力（ｍＰＡＰ）を低下させる。
実施例４：
重いPPHをもつ患者を、ジルチアゼム、フロセミド及び抗凝血薬を用いて治療した。右心カテーテル法(Swan-Ganz, Baxter, Irvine, CA, USA)を行って平均肺動脈圧（ｍｐａｐ）、心拍出量（ＣＯ）、平均動脈圧（ｍＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、混合静脈血酸素飽和度（ＳｖＯ２％）及び全身動脈酸素圧（ＰａＯ２％）を測定した。ＰＣＡＰ（０.９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中１００μｇ）を、３μｍの粒度を使用するMicroDrop Master Jet (MPV, Truma, ドイツ国)により１５分間吸入させて前記物質の肺胞沈殿を得た。肺の血行動態及びガス交換を、PACAPの吸入前又はその15分後に測定した。集中治療室で右心カテーテル法を実施した。この患者をオンライン心電図で監視し、観血式血圧及び全身動脈酸素飽和度（ＳａＯ２％）（Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン）を測定した。全ての血行動態及び酸素測定を心拍出量コンピューター(Explorer, Baxter)及び圧力監視キット(Baxter, Irvine, CA, USA)を用いて行った。算出は患者データ管理装置(CareVue 9000、Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン)で標準の式に従って行った。血液ガス分析を橈骨動脈及び肺動脈から血液を採取することにより行った(自動血液ガス装置ＡＶＬ−９９５−Ｈｂ、オーストリア国)。
ＰＡＣＡＰを用いて急性試験する前及びその後のＰＰＨ患者の血行動態パラメーターを図５ｂに要約する。ベースライン（ＰＡＣＡＰの吸入前）では、ｍＰＡＰは６５ ｍｍＨｇであり、ＣＩは３.２ ｌ・ｍｉｎ−１であり、ＰＶＲは１３ woodであり、ＰＣＷＰは１０ ｍｍＨｇであり、ＰａＯ２は９１％であり且つＳｖＯ２は５９％であった。ＰＡＣＡＰ １００μｇの吸入添加は、肺の血行動態を向上し；ベースラインと比べてｍＰＡＰを４５ ｍｍＨｇに低下させ且つＰＶＲを８ woodに低下させ、ＰａＯ２を９３％に低下させ且つＳｖＯ２を６２％に低下させた。
重いPPHをもつ患者を、ジルチアゼム、フロセミド及び抗凝血薬を用いて治療した。右心カテーテル法(Swan-Ganz, Baxter, Irvine, CA, USA)を行って平均肺動脈圧（ｍｐａｐ）、心拍出量（ＣＯ）、平均動脈圧（ｍＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、混合静脈血酸素飽和度（ＳｖＯ２％）及び全身動脈酸素圧（ＰａＯ２％）を測定した。ＰＣＡＰ（０.９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中１００μｇ）を、３μｍの粒度を使用するMicroDrop Master Jet (MPV, Truma, ドイツ国)により１５分間吸入させて前記物質の肺胞沈殿を得た。肺の血行動態及びガス交換を、PACAPの吸入前又はその15分後に測定した。集中治療室で右心カテーテル法を実施した。この患者をオンライン心電図で監視し、観血式血圧及び全身動脈酸素飽和度（ＳａＯ２％）（Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン）を測定した。全ての血行動態及び酸素測定を心拍出量コンピューター(Explorer, Baxter)及び圧力監視キット(Baxter, Irvine, CA, USA)を用いて行った。算出は患者データ管理装置(CareVue 9000、Hewlett Packard、ドイツ国ベーブリンゲン)で標準の式に従って行った。血液ガス分析を橈骨動脈及び肺動脈から血液を採取することにより行った(自動血液ガス装置ＡＶＬ−９９５−Ｈｂ、オーストリア国)。
ＰＡＣＡＰを用いて急性試験する前及びその後のＰＰＨ患者の血行動態パラメーターを図５ｂに要約する。ベースライン（ＰＡＣＡＰの吸入前）では、ｍＰＡＰは６５ ｍｍＨｇであり、ＣＩは３.２ ｌ・ｍｉｎ−１であり、ＰＶＲは１３ woodであり、ＰＣＷＰは１０ ｍｍＨｇであり、ＰａＯ２は９１％であり且つＳｖＯ２は５９％であった。ＰＡＣＡＰ １００μｇの吸入添加は、肺の血行動態を向上し；ベースラインと比べてｍＰＡＰを４５ ｍｍＨｇに低下させ且つＰＶＲを８ woodに低下させ、ＰａＯ２を９３％に低下させ且つＳｖＯ２を６２％に低下させた。
表１
実施例５：
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患い二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）（ｍＰＡＰ ３２ ｍｍＨｇ）を有する患者を、吸入ＶＩＰ（０.９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中２００μｇ）に対する応答について試験した。ＶＩＰの吸入は、ｍＰＡＰを３２ ｍｍＨｇから２５ ｍｍＨｇに低下させた。この効果は、心拍出量の４.１ １・ｍｉｎ−１から４.８ ｌ・ｍｉｎ−１への増加に匹敵した。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患い二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）（ｍＰＡＰ ３２ ｍｍＨｇ）を有する患者を、吸入ＶＩＰ（０.９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中２００μｇ）に対する応答について試験した。ＶＩＰの吸入は、ｍＰＡＰを３２ ｍｍＨｇから２５ ｍｍＨｇに低下させた。この効果は、心拍出量の４.１ １・ｍｉｎ−１から４.８ ｌ・ｍｉｎ−１への増加に匹敵した。
実施例６：
重篤な本態性細動脈高血圧症を持つ患者を、ニフェジピン及びエナラプリルを用いて治療した。収縮期及び拡張期の全身動脈圧（ＳＡＰ）を動脈内監視によって測定した。ＶＩＰ（２０ ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）をポータブルポンプ装置（ＣＡＤＤ−１、Pharmacia-Upjohn、オーストリア国ヴィエンナ)でｉ.ｖ．注射した。ＶＩＰの血圧降下効果を図７に例示する。ＶＩＰの注射前は、収縮期血圧（ＳＡＰ）は１６５ ｍｍＨｇであり、拡張期血圧（ＤＡＰ）は１１０ ｍｍＨｇであった。ＶＩＰの施用は血圧の相当な低下をもたらし、収縮期血圧を１４５ ｍｍＨｇに、拡張期血圧を９０ ｍｍＨｇに低下させた。
重篤な本態性細動脈高血圧症を持つ患者を、ニフェジピン及びエナラプリルを用いて治療した。収縮期及び拡張期の全身動脈圧（ＳＡＰ）を動脈内監視によって測定した。ＶＩＰ（２０ ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）をポータブルポンプ装置（ＣＡＤＤ−１、Pharmacia-Upjohn、オーストリア国ヴィエンナ)でｉ.ｖ．注射した。ＶＩＰの血圧降下効果を図７に例示する。ＶＩＰの注射前は、収縮期血圧（ＳＡＰ）は１６５ ｍｍＨｇであり、拡張期血圧（ＤＡＰ）は１１０ ｍｍＨｇであった。ＶＩＰの施用は血圧の相当な低下をもたらし、収縮期血圧を１４５ ｍｍＨｇに、拡張期血圧を９０ ｍｍＨｇに低下させた。
カラム（ａ）：健常被験者（ｎ＝３）、カラム（ｂ）：ＰＰＨ（ｎ＝３）。
ＰＰＨ患者（ｂ）及び対照（ａ）の肺組織標本のＶＩＰタンパク質（Ｂ）及びＶＩＰ受容体（ＶＩＰ−Ｒ１）（Ａ）の免疫組織化学的特定を表す。健常者における免疫染色と比べてＰＰＨにおけるＶＩＰタンパク質（矢印）の欠如に注目。反対に、ＶＩＰ受容体の発現は対照と比べてＰＰＨにおいて明らかにアップレギュレートされる。
：ＶＩＰ−反応性線維（Ａ）とＰＶＳＭＣ上のＶＩＰ−Ｒ（Ｂ）との血管当たりのＶＩＰ陽性線維（ｙ軸）を表す。（ａ）対照、（ｂ）ＰＰＨ患者。
ＰＰＨ患者と対照との肺動脈から調製したＶＳＭＣにおけるノーザンブロッティングから証明されるＶＩＰ−Ｒ ｍＲＮＡの転写を表す。
対照患者（４ａ）の肺動脈から調製した単離ＶＳＭＣに対する９９ｍＴｃ−ＶＩＰの結合を表す。
ＰＰＨ患者の肺動脈から調製した単離ＶＳＭＣに対する９９ｍＴｃ−ＶＩＰの結合を表す。対照のＢｍａｘ＝０．６ｐｍ／ｍｇタンパク質、Ｋｄ＝４２ｐＭに対して、ＰＰＨにおける増大した特異的結合（Ｂｍａｘ＝０．９ｐｍ／ｍｇタンパク質）及び結合親和性（Ｋｄ＝１．６ｐＭ）に注目。
ＰＰＨをもつ患者における種々の用量で吸入されたＶＩＰによる肺血液動態の用量に依存した回復を表す〔Ｙ軸：平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）〕。
（５ｂ）：ＶＩＰ（０．９％ＮａＣｌ ３ｍｌ中に１００μｇ）の吸入後の患者のＰＰＨの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の経時減少を表す。
ヒトの肺動脈輪に対するＶＩＰの血管拡張効果を表す。胸部外科手術を受けた患者の動脈を外科的に取り出し、血管緊張に関する標準化された方法のもとで生体外で試験した。８０ミリモルのＫ＋イオンを添加することによって血管の緊張を高めた後に、ＶＩＰを濃度を徐々に高めながら添加すると、血管の緊張の連続した低下が得られる。
本態性高血圧症をもつ患者におけるＶＩＰの静脈内注射後の収縮期及び拡張期血圧に対する効果を表す。患者にＶＩＰを２０ｎｇ/ｋｇ/ｂ.ｗ./分で投与した。血圧を動脈内で測定した。Ｙ軸：圧力（ｍｍＨｇ）、Ｘ軸：時間（分）。
９６時間培養後の、対照被験者の肺動脈から調製した内皮細胞における酸化窒素合成酵素（ｅｃｎｏｓ）の発現を表す。細胞を、ＶＩＰ（１０−７Ｍ）と共に酸素正常状態（−）及び低酸素（＋）の条件下で種々の時間培養した。ウェスタンブロットは、ＶＩＰなしの酸素正常状態の条件下では構成性発現を示す。ＶＩＰが存在しない低酸素条件下では、ｅｃｎｏｓの発現は完全にダウンレギュレートされる。これに対して、ＶＩＰを添加すると、酸素正常状態（−）及び低酸素（＋）の条件下で構成レベルより高いｅｃｎｏｓの高められた発現をもたらす。
肺動脈から調製されたＶＳＭＣにおける細胞内遊離カルシウム濃度のインターロイキン１−ｂ誘導上昇に対するＶＩＰの効果を表す。縦軸−Ｃａ２＋（ｎｍｏｌ）。１−基礎濃度；２−インターロイキン１−ｂ；３−インターロイキン１−ｂ＋ＶＩＰ ２５０ｎｇ／ｍｌ、及び４−ＶＩＰとのインキュベート中のＶＩＰ ５００ｎｇ／ｍｌ細胞内カルシウム濃度；Ｃａ２＋はｆｕｒａ−２法で測定した。
肺動脈血管由来のＶＳＭＣの増殖に対するＶＩＰの効果を表す。 縦軸−対照の増殖％。１−ＶＩＰ無し；２−１０−１２Ｍ ＶＩＰ；３−１０−１１Ｍ ＶＩＰ；４−１０−１０Ｍ ＶＩＰ；５−１０−９Ｍ ＶＩＰ。
Claims (13)
- ヒトの肺及び／又は心臓組織の高血圧症の症状と直接又は間接的に相関関係がある病気又は疾患を患う患者を治療するためのヒト肺動脈血管の血管平滑筋細胞の増殖を抑制する医薬を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が次の群:
（式中、Ｘ１〜Ｘ２２は天然産アミノ酸残基である）
から選択されるペプチド 又はポリペプチドである前記医薬を製造するための化合物の使用。 - 前記医薬の単回投与量が２０ｎｇ〜２０μｇ／ｋｇ体重である請求項１に記載の使用。
- 前記ペプチド又はポリペプチドが同一の生物学的機能をもつ類縁体又は誘導体である請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記ペプチド又はポリペプチドが安定化された形である請求項３に記載の使用。
- 前記の病気が原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記の病気が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記の慢性閉塞性肺疾患が二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）である請求項４に記載の使用。
- 前記の病気が細動脈高血圧症である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記の細動脈高血圧症がＰＰＨに関連するものである請求項８に記載の使用。
- 前記の病気が ＰＰＨに関連した心不全である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記のペプチド又はポリペプチドのいずれかの投与後に肺動脈圧が１０〜３０％低下するものである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
- 前記のペプチド又はポリペプチドのいずれかの投与後に拡張期血圧が５〜２５％低下し且つ収縮期血圧が１０〜３０％低下する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
- 前記のペプチド又はポリペプチドがＶＩＰ又はＰＡＣＡＰ、これらの生物学的に活性な誘導体、先端切断体、類縁体又は融合タンパク質の生物学的機能をもつものであるか、あるいはこれらに機能的に類似しているものである請求項１に記載の使用。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111221 |