ES2327640T3 - Sustancias biologicamente activas a partir de un peptido intestinal vasoactivo para el tratamiento de afecciones pulmonares intersticiales. - Google Patents
Sustancias biologicamente activas a partir de un peptido intestinal vasoactivo para el tratamiento de afecciones pulmonares intersticiales. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de una sustancia para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad o panbronquiolitis difusa, en la cual la sustancia mencionada es un péptido o un polipéptido que contiene la siguiente secuencia de aminoácidos: Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu (ID DE SEC Nº 4).
Description
Sustancias biológicamente activas a partir de un
péptido intestinal vasoactivo para el tratamiento de afecciones
pulmonares intersticiales.
La presente invención hace referencia a la
utilización de péptidos de elevada acción biológica y farmacológica
para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática (IPF),
neumonitis por hipersensibilidad o panbronquiolitis difusa. Los
péptidos que, según la presente invención se pueden utilizar para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas, contienen, al menos,
una secuencia de aminoácidos específica de elevada conservación, que
al parecer juega un papel importante en relación con los
acontecimientos biológicos relevantes en las enfermedades
mencionadas. Se pudo demostrar que, especialmente el péptido natural
conocido "péptido intestinal vasoactivo (VIP)" y el
"polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria, o
pituitary adenylate cyclase-activating polypeptid
(PACAP)", que contienen estas secuencias específicas, son
sustancias activas potentes que pueden ser utilizadas de manera
exitosa para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática y
neumonitis por hipersensibilidad. Por otro lado, la presente
invención presenta composiciones que son útiles para el tratamiento
de afecciones pulmonares intersticiales.
Las afecciones intersticiales son un grupo
heterogéneo de reacciones infecciosas crónicas en el pulmón. Existen
diferentes formas de afecciones pulmonares intersticiales, por
ejemplo, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la neumonitis por
hipersensibilidad, o la panbronquiolitis difusa. Los procesos
patofisiológicos que surgen durante el desarrollo de las afecciones
se caracterizan por una combinación de lesiones en los tejidos y una
temperatura de los tejidos elevada, que conduce, de una normal
funcionalidad conservativa del crecimiento celular, a una
progresiva formación de cicatrices. Las propiedades características
de esta reacción comprenden una repetida destrucción de los tejidos
y una actividad proteolítica intensiva con una modificación de la
composición de los componentes de matriz extracelular. Estos
procesos provocan un desplazamiento de la respuesta inmune celular
y a un crecimiento fuertemente inducido del tejido mesenquimal.
Las citoquinas, como el factor de necrosis
tumoral alfa y otros factores del crecimiento como el "Factor de
crecimiento transformante beta1 (TGFbeta)" ya han sido vinculadas
desde hace tiempo con estos procesos. TGFbeta es, probablemente, el
factor de crecimiento más importante por su efecto fuertemente
estimulante sobre el crecimiento del tejido mesenquimal y a causa
de su capacidad de modificar los procesos inmunológicos celulares.
TGFbeta es conocido por activar fuertes fibrosis pulmonares en
modelos animales si el mismo es expresado de forma excesivamente
intensa. Una superproducción significativamente elevada de esta
sustancia de crecimiento también ha sido observada en fibrosis
pulmonares humanas. El efecto de una transformación de la respuesta
inmune a través del TGFbeta también es conocido. Éste comprende la
inhibición de la producción de la sustancia Interferón gamma, la
supresión de las reacciones inmunológicas dependientes de Interferón
gamma, como así también la inducción de linfocitos CD8+
inmunosupresores. De hecho, se ha observado ya desde hace años que
en el caso de pacientes con fibrosis progresiva se lleva a cabo una
modificación de la inmunidad celular, independientemente de las
lesiones originales en el tejido en sí. Nuevas investigaciones han
demostrado que la formación progresiva de cicatrices en fibrosis
pulmonar idiopática está vinculada con la modificación del balance
de citoquinas en la dirección de la denominada reacción "T
ayudante tipo 2". Esta reacción está caracterizada por el
incremento de la denominada citoquina Th2, como, por ejemplo, la
interleuquina 4 (IL-4), IL-10 y
IL-13, y por una reducción, hasta la pérdida
completa, de la producción de Interferón gamma, el mediador
principal de la denominada reacción "T ayudante tipo 1". A
diferencia de las reacciones inflamatorias crónicas en la fibrosis,
una inflamación aguda del intersticio pulmonar, por ejemplo, como
consecuencia de una infección por bacterias, está caracterizada por
una producción simultánea de las citoquinas T ayudantes tipo 1 y T
ayudantes tipo 2, por ejemplo, Interferón gamma,
IL-12 y IL-4. Adicionalmente,
también se lleva a cabo una producción incrementada de TGFbeta,
probablemente como signo de la activación de la curación de la
lesión.
A causa del reconocimiento usualmente tardío de
la fibrosis pulmonar idiopática, los procesos celulares tempranos
de la afección casi no se pueden reconocer. La intensidad de la
curación de las lesiones es influenciada directamente por los
mecanismos de infección, que, a su vez, provocan una conversión
elevada de componentes de la matriz extracelular y de otros
componentes celulares. Las infecciones crónicas, usualmente
originadas por un proceso inicial de infecciones, producen
reacciones de curación de lesiones patológicamente elevadas. Incluso
en el caso en que se conozcan los agentes que originan las
infecciones en este momento no existen en el mercado medicamentos
con los cuales se pueden tratar exitosamente las fibrosis orgánicas.
Millones de personas mueren debido a una lenta destrucción de los
sistemas orgánicos vitales debido a una reestructuración patológica
de sus tejidos funcionales. Estos procesos se describen como
fibrosis iniciada y controlada por mecanismos fibroproliferativos.
La única solución hoy en día son los transplantes de órganos,
vinculados con muchos riesgos y costos intensivos.
Las reacciones fibroproliferativas afectan a
todos los órganos del cuerpo. En el tejido de intercambio gaseoso
del pulmón se lo conoce como fibrosis pulmonar, en el hígado, como
cirrosis y en el riñón como glomerulosclerosis. Estos estados se
denominan, colectivamente, afecciones fibroproliferativas. En la
fibrosis el tejido sano es reemplazado progresivamente por tejido
conectivo y tejido de apoyo.
Este proceso se basa en un crecimiento de las
células de tejido, acelerado patológicamente, que usualmente es
responsable de la realización de la curación normal de lesiones. Por
ello las afecciones fibroproliferativas se definen como afecciones
de la curación acelerada descontrolada de lesiones. En la fibrosis
el tejido orgánico funcional es reemplazado hasta alcanzar la
pérdida total de la funcionalidad orgánica.
Hoy se conocen más de 150 diferentes mecanismos
por cuya acción pueden producirse daños en los pulmones, lo cual
puede, a su vez, desencadenar una curación fibroproliferativa de
lesiones.
Entre estos mecanismos que desencadenan
enfermedades se cuentan las infecciones crónicas, la exposición al
polvo de origen orgánico o inorgánico, diferentes medicamentos y
mecanismos autoinmunes.
De todos modos, el proceso fibrótico en sí es un
proceso autónomo. Infecciones menores pueden producir una
aceleración drástica del proceso de fibrosis. Las afecciones
crónicas virales son, probablemente, el origen más frecuente de
fibrosis progresiva, a pesar de los tratamientos imunosupresores. El
caso es similar para infecciones crónicas bacteriales y fungales,
con o sin reacción gastrointestinal, que pueden desencadenar
infecciones crónicas de los bronquios terminales, que tienen una
influencia directa sobre el proceso de curación de lesiones en los
alveolos adyacentes. En el plano celular juegan un papel importante
las células que presentan antígeno, como lo son las células
dendríticas, en la patofisiología de las afecciones mencionadas.
Debido a su funcionamiento excesivo, se activan en exceso, por
ejemplo, los linfocitos T, lo cual puede conducir a una activación
inmunológica crónica. Por ello son deseables sustancias para el
tratamiento de las afecciones mencionadas que puedan provocar una
inhibición de la actividad excedente de las células dendríticas.
La presente invención describe, por primera vez,
la relevancia preclínica/celular de VIP, PACAP y sustancias con la
actividad biológica del VIP o PACAP para el tratamiento de fibrosis
pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad y
panbronquiolitis difusa.
El VIP y el PACAP se sintetizan en diferentes
áreas del sistema nervioso central, por ejemplo, en regiones
específicas del cerebro como el hipocampo y el córtex, como así
también en ganglios periféricos. El VIP es liberado, además, por
células inmunológicas.
El VIP es un péptido compuesto por 28
aminoácidos y que presenta las siguientes secuencia de aminoácidos
(del término N al C):
Las personas sanas presentan concentraciones de
VIP de, aproximadamente, 40 pg/ml de suero.
VIP es una neurohormona muy difundida que
controla una gran cantidad de efectos fisiológicos, por ejemplo, la
secreción gastrointestinal, la distensión de la musculatura lisa
gastrointestinal o la lipólisis en adipocitos. En condiciones
fisiológicas, VIP es un mediador neuroendócrino. Los informes en la
literatura hacen referencia al efecto regulatorio de VIP respecto
del crecimiento y la proliferación tanto de células sanas como así
también de células malignas (Hultgardh et al.
Growth-inhibitory properties of vasoactive
intestinal polypeptide (Propiedades inhibidoras del crecimiento de
polipéptidos intestinales vasoactivos). Regul. Pept. 22,
267-274. 1988). Los efectos biológicos se
transmiten a través de los receptores específicos
(VIP-R), que están localizados en las superficies
de diferentes tipos celulares (Ishihara et al., Functional
expression and tissue distribution of a novel receptor for
vasoactive intestinal polypeptide. (Expresión funcional y
distribución de tejidos de un nuevo receptor de polipéptidos
intestinales vasoactivos) Neuron 8, 811-819. 1992).
VIP influye en el crecimiento de células malignas de
neuroblastomas, cáncer de mama, de pulmón e intestinal (Moody et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 4345, 1993), induciendo
los receptores propios. En algunos casos el VIP induce una división
celular dosis dependiente (Wollman et al., Brain Res., 624,
339, 1993). VIP y análogos y derivados biológicamente funcionales
presentan un efecto de distensión sobre musculatura lisa (Maruno
et al., VIP inhibits basal and
histamine-stimulated proliferation of human airway
smooth muscle cells. (VIP inhibe la proliferación basal e
histamínicamente estimulada de las células musculares lisas de las
vías respiratorias humanas) Am.J.Physiol. 268,
L1047-L1051, 1995), presentan actividad
broncodilatadora sin efectos secundarios cardiovasculares intensos,
tienen efectos sobre el asma, en la presión sanguínea, impotencia,
isquemia y en afecciones neurológicas como la enfermedad de
Alzheimer (ver, por ejemplo, las memorias WO 9106565, EP 0536741, US
3,880,826, EP 0204447, EP 0405242, WO 9527496, EP 0463450, EP
0613904, EP 0663406, WO 9735561, EP 0620008).
Se hallaron receptores VIP en el epitelio de la
tráquea y en los bronquiolos. También en macrófagos, se encuentran
expresados rodeando capilares, en el tejido conectivo de la traquea
y en los bronquios, en paredes alveolares y en el revestimiento de
las venas y arterias pulmonares. Las fibras nerviosas peptidérgicas
parecen ser responsables en el pulmón de la síntesis de VIP (Dey
et al., Localization of VIP-immunoreactive
nerves in airways and pulmonary vessels of dogs, cat, and human
subjects. (Localización de nervios inmunoreactivos en vías
respiratorias y fibras pulmonares de perros, gatos y seres humanos)
Cell and Tissue Research 220, 231-238. 1981; Said,
S. I. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in asthma
(Polipéptidos intestinales vasoactivos en el asma) Ann. N. Y. Acad.
Sci. 629, 305-318. 1991). VIP reduce la resistencia
en el tejido pulmonar (Hamasaki et al., Relaxant action of
VIP on cat pulmonary artery: comparison with acetylcholine,
isoproterenol, and PGE1. (Acción relajante de VIP en la arteria
pulmonar de un gato: comparación con acetilcolina, isoproterenol y
PGE1) J. Appl. Physiol. 54, 1607-1611. 1983;
Iwabuchi et al., Vasoactive intestinal peptide causes nitric
oxide-dependent pulmonary vasodilation in isolated
rat lung. (El péptido intestinal vasoactivo causa una vasodilatación
pulmonar óxidodependiente en pulmón aislado de rata) Respiration
64, 54-58. 1997; Saga, T. and Said, S. I. Vasoactive
intestinal peptide relaxes isolated strips of human bronchus,
pulmonary artery, and lung parenchyma (El péptido intestinal
vasoactivo relaja segmentos aislados de bronquios humanos, arteria
pulmonar y parenquima pulmonar). Trans. Assoc. Am. Physicians. 97,
304-310. 1984). Otros estudios demuestran una tasa
elevada de expresión de VIP-R en el pulmón,
caracterizada por una tasa elevada de absorción de VIP marcados
radioactivamente (Raderer et al.,
123I-labelled vasoactive intestinal peptide
receptor scintigraphy in patients with colorectal cancer.
(escintigrafía de receptor de péptidos intestinales vasoactivos
marcados con 123I en pacientes con cáncer colorectal) Br. J. Cancer
78, 1-5. 1998; Raderer et al.,
Iodine-123-vasoactive intestinal
peptide receptor scanning in patients with pancreatic cancer
(Escaneado de receptor de péptidos intestinales vasoactivos con
yodo-123 en pacientes con cáncer de páncreas). J.
Nucl. Med. 39, 1570-1575. 1998; Raderer et
al., Value of peptide receptor scintigraphy using
(123)I-vasoactive intestinal peptide and
(111)In-DTPA-D-Phel-octreotide
in 194 carcinoid patients (Valor del receptor de péptidos en
escintigrafía usando péptidos intestinales vasoactivos con 123I y
(111)In-DTPA-D-Phel-octreotido
en 194 pacientes carcinoides) Vienna University Experience, 1993 a
1998. J. Clin. Oncol. 18, 1331-1336. 2000; Virgolini
et al., Vasoactive intestinal peptide receptor scintigraphy
(Escintigrafía del receptor de péptidos intestinales vasoactivos).
J. Nucl. Med. 36, 1732-1739. 1995).
PACAP es un neuropéptido compuesto por 38
aminoácidos con la siguiente secuencia de aminoácidos (del término
N al C):
Se identificaron dos formas de péptidos:
PACAP-38 y el PACAP-27 acortado en
el término C. PACAP-27, que presenta una homología
del 68% respecto del VIP, tiene la siguiente secuencia de
aminoácidos (de término N al C):
PACAP es un fuerte estimulador de la adenil
ciclasa e induce con ello el 3, 5 monofosfato de adenosina cíclica
(cAMP) en diferentes células. La sustancia activa actúa como una
hormona en el hipotálamo, como neurotransmisor, neuromodulador,
vasodilatador y factor neurotrófico. El PACAP también estimula la
liberación de insulina. El PACAP, como factor neurotrófico,
participa del desarrollo del cerebro durante la embriogénesis. En el
cerebro desarrollado el PACAP parece actuar como factor
neuroprotectivo que impide una destrucción neuronal debido a
múltiples lesiones. El PACAP está ampliamente difundido en el
cerebro y en los órganos periféricos, especialmente, en e páncreas,
en las gónadas y en el tracto respiratorio. Se han descrito tres
receptores de PACAP. El receptor tipo I presenta una elevada
afinidad con el PACAP (y una afinidad muy baja para VIP), mientras
que el receptor tipo II presenta afinidades similares para PACAP y
VIP. Existe otro receptor específico para PACAP, el PAC1.
En la presente invención describimos el uso de
sustancias activas conocidas, adecuadas para la fabricación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de fibrosis
pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad o
panbronquiolitis difusa.
Descubrimos, sorprendentemente, que los péptidos
con una secuencia de aminoácidos decapéptidos de elevada
conservación
Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu
(ID DE SEC Nº 4) son inhibidores de alta efectividad de la
maduración de células dendríticas y tienen una elevada efectividad
si se administran a pacientes que padecen de fibrosis pulmonar
idiopática, neumonitis por hipersensibilidad o panbronquiolitis
difusa. Se prefieren las sustancias que contienen esta secuencia de
aminoácidos y contengan, en total, 10-60,
preferentemente, 10-38, de modo preferido,
10-28 o 10-27 aminoácidos y que
posean características biológicas idénticas al VIP o PACAP, que
también contengan la secuencia de aminoácidos correspondientemente
conservada.
En general, se halló que los péptidos y
polipéptidos similares a VIP y PACAP, que actúan con la función y
la eficiencia terapéuticas mencionadas, presentan la siguiente
secuencia de aminoácidos:
(A)_{n}-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-(B)_{m}
en la cual A, B representa cualquier aminoácido
natural y A y B son independientes entre sí; n, m son marcadores de
posición con valores de 0-25; n y m son
independientes entre sí. El valor de m es, preferentemente,
4-18, de modo preferente, 5-15, de
modo más preferido aún, 10-15.
Los polipéptidos o péptidos, en los cuales
(A)_{n} (si n > 2), la secuencia de tripeptidos
His-Ser-Asp (ID DE SEC Nº 14) y/o
Phe-Thr-Asp (ID DE SEC Nº 13) en
dirección terminal N superan la secuencia de decapeptidos
(1-10 posiciones de los aminoácidos) especificada,
presentan una actividad incrementada.
La actividad especialmente mejorada la muestran
los polipéptidos, asimismo (A)_{n} (si n > 2) significa
(X)_{o}-Phe-Thr-Asp-(Y)_{p}
y (X)_{o} (si o > 2) significa
(X')_{q}-His-Ser-Asp-(X'')_{r},
asimismo, X, Y, X', X'' representa un aminoácido natural; y o, p,
es un marcador de posición para los valores 0-11, y
r, q son marcadores de posición con valores de 0-4.
Se prefieren los valores de o y p de 0-8, más aún
se prefieren los valores de 1-5. Los valores
preferidos de r son 0-2.
Los ejemplos preferidos que entran en la fórmula
genérica descrita presentan las siguientes secuencias de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
Resumiendo, se puede decir que la presente
invención describe el siguiente objeto:
La utilización de una sustancia para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis
pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad y su
utilización en pacientes, asimismo, la sustancia presenta la
actividad biológica de VIP o PACAP.
Las sustancias adecuadas que presentan los
efectos terapéuticos acorde a la invención son aquellas que
presentan la misma actividad que VIP o PACAP, pero también
incrementada o reducida.
La utilización terapéutica de VIP y de péptidos
relacionados también es conocida. La memoria de presentación
internacional WO 03/046145 A, por ejemplo, presenta la utilización
de VIP en el tratamiento de hipertonía y de la terapia enfocada en
las células de cáncer de mama, la memoria WO 03/045330 A pública la
utilización de VIP en el tratamiento de hipertonía y artritis
inducida por colágeno y de la terapia enfocada en células de cáncer
de mama, la memoria WO 02/043746 A publica la utilización de VIP en
el tratamiento de hipertonía, la memoria WO 03/061680 A publica la
utilización de un péptido que comprende ID DE SEC Nº: 4 e ID DE SEC
Nº: 13 o ID DE SEC Nº: 4, ID DE SEC Nº: 13 e ID DE SEC Nº: 14, como
se describe en la presente declaración, para el tratamiento de
afecciones relacionadas con COPD (chronic obstructive pulmonary
disease o enfermedad pulmonar obstructiva crónica -EPOC-),
incluyendo la bronquitis crónica, la bronquiectasia y los efisemas y
para el tratamiento de ARDS (acute adult respiratory distress
síndrome o síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto
-SDRA-) y la memoria WO 03/103702 A presenta la utilización de un
péptido que comprende ID DE SEC Nº: 4 e ID DE SEC Nº: 13 o ID DE
SEC Nº: 4, ID DE SEC Nº: 13 e ID DE SEC Nº: 14, como descrito en la
presente declaración, para el tratamiento de sarcoidosis e
hipertonía pulmonar secundaria. Los tratamientos para las
afecciones pulmonares intersticiales de la fibrosis pulmonar
fibrosis pulmonar idiopática también son conocidos, por ejemplo, la
memoria WO 03/051388 A publica la utilización de Interferón gamma
para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática. Pero la
utilización de VIP y de péptidos relacionados para el tratamiento de
fibrosis pulmonar idiopática, neumonía hipersensitiva o
panbronquiolitis difusa, como se reivindica en la presente
declaración, no ha sido publicada anteriormente.
Se prefieren las sustancias acordes a la
invención que presentan la misma actividad biológica o una actividad
mayor. Todas las sustancias que se engloban en este grupo presentan
la secuencia de aminoácidos
Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu
(ID DE SEC Nº 4).
La presente invención también comprende
derivados de los péptidos y polipéptidos publicados con la misma
actividad biológica.
La expresión "misma actividad
biológica" significa la actividad biológica, fisiológica o
terapéutica o la misma funcionalidad, comparada con las
características relevantes de los péptidos y polipéptidos
mencionados, preferentemente, con los de VIP o PACAP.
La expresión "derivado" significa
una sustancia peptídica que proviene de manera más o menos directa
del péptido correspondiente, como, por ejemplo, de VIP o PACAP y
que es transformada por adiciones, deleciones, mutaciones o
modificaciones, sin cambiar las características biológicas del
péptido original. Los derivados de VIP utilizables son los
presentados, por ejemplo, en las memorias WO 8905857, WO 9106565, EP
0663406 y WO 9729126 (VIP protegido por Fmoc). La expresión también
comprende conjugados de péptidos y polipéptidos acorde a la
invención, que consisten en el péptido o polipéptido original y
están acoplados a sustancias lipófilas como, por ejemplo,
liposomas. Los liposomas VIP están descritos, por ejemplo, en las
memorias WO 9527496 o WO 9735561 y presentan características
mejoradas en cuanto a la biodisponibilidad y la protección contra
fisión proteolítica. Además de ello, la expresión también incluye
fragmentos y fragmentos ligeramente modificados como formas
acortadas.
La expresión "análogo" significa una
sustancia que presenta otra estructura y composición, en comparación
con los polipéptidos y péptidos de la invención, preferentemente,
con los de VIP, sin embargo, sin modificación de las
características biológicas. Los análogos del VIP pueden ser péptidos
naturales o sintéticos, pero también no péptidos. Acorde a la
invención, los análogos de VIP son péptidos. Encontramos ejemplos de
los análogos de VIP en la memoria EP 0325044 (péptidos cíclicos),
EP 0225020 (péptidos lineales), EP 0536741 (modificaciones cíclicas
de VIP), EP 0405242, EP 0184309 y EP 0613904. La expresión también
comprende homólogos VIP o PACAP, que no son VIP ni PACAP pero
presentan grandes similitudes estructurales respecto de VIP. Un
homólogo VIP de ese tipo es, acorde a la invención, el PACAP mismo
y su forma corta PACAP-27. Los homólogos VIP/PACAP
son péptidos que contienen una o múltiples secuencias de
aminoácidos de consenso. Ejemplos de ello son el péptido
histidina-isoleucina (PHI), el péptido histidina
metionina (PHM), el péptido "del factor que libera la hormona del
crecimiento" ("human growth hormone releasing factor")
(GRF), PACAP, secretina y glucagon.
La expresión "forma estabilizada"
describe un derivado o análogo, asimismo, el péptido original fue
modificado para obtener una mayor estabilidad y una mayor vida
media en sangre y en suero. Estas formas estabilizadas son
preferidas si el polipéptido es fragmentado por actividad
enzimática. Posibles formas estabilizadas son péptido o
polipéptidos cíclicos como por ejemplo, VIP cíclico o PACAP cíclico,
proteínas de fusión, preferentemente, proteínas de fusión Fc o
polipéptidos pegilados, por ejemplo, VIP o PACAP pegilado. Los
métodos para la fabricación de tales polipéptidos son conocidos por
el estado actual de la técnica. Los polipéptidos y las proteínas
pueden ser protegidos contra la proteolisis por la adhesión de
grupos químicos. Tales proteolisis pueden evitarse de manera
efectiva si las enzimas proteolíticas entran en contacto físico con
la estructura química de adhesión y de ese modo impiden la
degradación proteíca. El polietilenglicol es una estructura química
de ese tipo, que protege de manera comprobada contra la proteolisis
(Sada, et al., J. Fermentation Bioengineering 71:
137-139, 1991). Adicionalmente se conoce, en la
actuación protectora mencionada contra las lisis proteícas, que las
modificaciones químicas de proteínas biológicamente activas en
ciertas circunstancias brindan otras ventajas, por ejemplo, el
incremento de la estabilidad y del tiempo de permanencia en la
circulación, o una reducción de la inmunogenidad. (US 4 179 337;
Abuchowski et al., Enzymes as Drugs. (Enzimas como drogas);
J.S. Holcerberg y J. Roberts, eds. páginas 367-383,
1981; Francis, Focus on Growth Factors (Enfoque sobre el factor de
crecimiento) 3: 4-10; EP 0 401 384).
La expresión "proteínas de fusión"
significa que una sustancia, especialmente en forma estabilizada,
que consiste en un polipéptido acorde a la invención,
preferentemente, VIP o derivado o análogo de VIP, así como PACAP,
es fusionado con otro péptido u otra proteína. Una proteína de ese
tipo es, preferentemente, una molécula de inmunoglobulina, con
mayor preferencia, un fragmento de ella, del modo más preferido, una
porción de Fc de una molécula IgG, preferentemente, una IgG1. Una
proteína de fusión de Fc-VIP está descrita en la
memoria WO 200024278 y presenta una vida media mejorada en suero y
en sangre. Otro ejemplo es Fc-PACAP y
FC-PACAP-27.
La sustancia acorde a la invención puede ser
utilizada para la obtención de un medicamento o de un diagnóstico,
para evaluar las características patofisiológicas en un
individuo.
La expresión "individuo" hace
referencia, preferentemente, a mamíferos, especialmente, a humanos.
La sustancia es utilizada en composiciones y formulaciones
farmacéuticas, en las cuales son utilizadas, como regla general,
soportes farmacéuticos, o solventes farmacéuticamente aceptables.
Las técnicas para la formulación y utilización de las sustancias de
la presente invención puede tomarse de "Remington's Pharmaceutical
Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA.
Del modo en que se utiliza aquí, la expresión
"soporte farmacéuticamente aceptable" significa una
composición de vehículo o excipiente, que sea inerte, no tóxica,
sólida o líquida.
Para las inhalaciones, la sustancia acorde a la
invención se debe llevar, preferentemente, a la forma en aerosol.
Los aerosoles y las técnicas para su fabricación se conocen en el
estado actual de la técnica. Se prefieren los aerosoles que se
aplican mediante aparatos de inhalación y que contienen un péptido o
polipéptido de la presente invención, por ejemplo, VIP o PACAP en
el caso de tener que tratar directamente síntomas pulmonares.
Las unidades terapéuticas de la sustancia acorde
a la invención pueden ser aplicadas diariamente una vez, o en
múltiples aplicaciones de pequeñas dosis.
Las sustancias de la invención pueden ser
aplicadas a un paciente o bien como sustancia individual o en
combinación con otras sustancias activas, como, por ejemplo, con
bloqueadores de canales de calcio (diltiazem), sustancias
inmunosupresivas (prednisolona), agentes antimicróbicos como
antibióticos o bacteriófagos, que actúan específicamente contra
estafilococos, pseudomonadas, burkholderia, haemophilus,
estreptococos, u otras bacterias en los pulmones, sustancias que
bloquean los receptores beta-adrenergicos y
antagonistas de receptores de la angiotensina o inhibidores de las
enzimas de conversión de la angiotensina (ramipril), sustancias
antiproliferatias (atorvastatina), antagonistas de los receptores
de endotelina, (Bosentan, Altrasentan, Sitaxsentan, Enrasentan, BMS
193884, Darusentan, TBC 3711, BSF 208075, BSF 302146, SPP 301), u
otras sustancias antiproliferativas (D-24851,
Mesilato de Imatinib). La presente invención también hace
referencia a la terapia combinada de los péptidos presentados con,
al menos, uno de los medicamentos mencionados.
Sorprendentemente, hallamos que los péptidos y
polipéptidos, como están definidos en las reivindicaciones,
especialmente, VIP y PACAP, son inhibidores de la maduración de
células dendríticas humanas y presentan efectos positivos en el
tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática,
neumonitis por hipersensibilidad y panbronquiolitis difusa.
Ejemplo
En las figuras 1-11 se muestra
el efecto de VIP en la maduración de células dendríticas humanas. CD
83 es una proteína de superficie característica en células
dendríticas maduras. Si su presencia en las células es reducida
significa que las células aún son inmaduras y no pueden ejercer su
función biológica. En la utilización de 1 micromol de VIP (figura
5), o, especialmente, en el caso de 9.1 micromoles de VIP (figura 9)
se muestra un retroceso dramático de la molécula de superficie CD
83. Este retroceso se demuestra con el valor M1 38.22 -en la
medición con VIP 9.1 micromoles- en comparación con el valor M1
81.26 (figura 10) -en la medición de células no tratadas (figura
1)- en el denominado análisis celular activado por fluorescencia, en
el cual se rastrean con anticuerpos con marcas fluorescentes las
superficies celulares en busca de los antígenos correspondientes
(en este caso, CD83). El efecto del VIP en la molécula CD 83 es
específico, dado que otras moléculas de superficie -como la
denominada MHC I (véase figuras 2, 6 y 10) o MHC II (véase figuras
3, 7 y 11) -son reducidas en un grado mucho menor con el mismo
tratamiento con VIP. Esto se demuestra en el valor M1 70.57 para MHC
I con 9.1 micromoles de VIP en comparación con el valor de M1 85.59
para MHC I en células no tratadas, así como en el valor M1 77.73
para MHC II con 9.1 micromoles de VIP en comparación con el valor M1
83.94 para MHC II en el caso de células no tratadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- VIP
- = Péptido intestinal vasoactivo
- PACAP
- = Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypeptid (Polipéptidos activadores de la adenilil ciclasa {}\hskip0.2cm de pituitaria)
- IPF
- = fibrosis pulmonar idiopática
- TGFbeta
- = Transforming growth factor beta1 (Factor beta1 de transformación de crecimiento)
- cAMP
- = 3, 5 monofosfato de adenosina cíclica
- PHI
- = Péptido Histidina Isoleucina
- PHM
- = Péptido Histidina metionina
- GRF
- = péptidos "human growth hormone releasing factor" ("del factor que libera la hormona del creci- {}\hskip0.2cm miento")
- CD 83
- = Cluster of Differentiation (Grupo de diferenciación) número 83
- MHC I
- = Major Histocompatibility Complex class 1 antigen (antígeno del complejo mayor de histocom- {}\hskip0.2cm patibilidad de clase 1)
- MHC II
- = Major Histocompatibility Complex class 2 antigen (antígeno del complejo mayor de histocom- {}\hskip0.2cm patibilidad de clase 2).
<110> Mondobiotech Laboratories
Anstalt
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Sustancias con actividad biológica
del péptido intestinal vasoactivo para el tratamiento de afecciones
pulmonares intersticiales
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PMB-0304 INT
\vskip0.400000\baselineskip
<150> CH 01229/03
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-07-14
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4).. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)..(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X at positions 24-27
may be any naturally occuring amino acid re sidue; X at position 28
may be H or any naturally occuring amino acid residue (X en las
posiciones 24-27 puede ser cualquier residuo
aminoácido, X en la posición 28 puede ser H o cualquier aminoácido
natural)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISCFEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)..(38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X is any naturally occuring amino
acid residue (X es cualquier residuo aminoácido natural)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip1cm
Claims (11)
1. Utilización de una sustancia para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que
padecen fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por
hipersensibilidad o panbronquiolitis difusa, en la cual la
sustancia mencionada es un péptido o un polipéptido que contiene la
siguiente secuencia de aminoácidos:
2. Utilización acorde a la reivindicación 1, en
la cual el péptido o polipéptido mencionado contiene, además, una
secuencia de aminoácidos de la siguiente secuencia:
3. Utilización acorde a la reivindicación 1, en
la cual el péptido o polipéptido mencionado presenta, además, la
siguiente secuencia de aminoácidos:
\hskip0.3cm(A)_{n}-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-(B)_{m};
en la cual A y B pueden ser, independientemente
entre sí, cualquier aminoácido natural; y n y m pueden ser,
independientemente entre sí, un marcador de posición para valores de
0-25.
4. Utilización acorde a la reivindicación 3, en
la cual, si n > 2, (A)_{n} presenta la siguiente
secuencia:
\hskip0.3cm(X)_{o}-Phe-Thr-Asp-(Y)_{p};
en la cual X y Z pueden ser, independientemente
entre sí, cualquier aminoácido natural; y o y p pueden ser,
independientemente entre sí, un marcador de posición para valores de
0-11.
5. Utilización acorde a la reivindicación 4, en
la cual, si n > 2, (X)_{o} presenta la siguiente
secuencia:
\hskip0.3cm(X')_{q}-His-Ser-Asp-(X'')_{r};
en la cual X' y X'' pueden ser,
independientemente entre sí, cualquier aminoácido natural; y r y q
pueden ser, independientemente entre sí, un marcador de posición
para valores de 0-4.
6. Utilización acorde a la reivindicación 3, en
la cual la secuencia del péptido o polipéptido descrito es
seleccionado del siguiente grupo:
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(iii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(iv)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(v)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vi)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(viii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ix)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(x)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(xi)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X^{1}-X^{22}
puede ser cualquier aminoácido natural.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización acorde a las reivindicaciones
1-6, en la cual cada uno de los péptidos o
polipéptidos mencionados se encuentra en una forma
estabilizada.
8. Utilización acorde a las reivindicaciones
1-7, en la cual la enfermedad mencionada es una
fibrosis pulmonar idiopática.
9. Utilización acorde a las reivindicaciones
1-7, en la cual la enfermedad mencionada es una
neumonitis por hipersensibilidad.
10. Utilización acorde a las reivindicaciones
1-7, en la cual la enfermedad mencionada es una
panbronquiolitis difusa.
11. Utilización acorde a las reivindicaciones
1-7, en la cual los péptidos de acción terapéutica
se aplican en aerosoles.
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