CZ284972B6 - Peptidy s organoprotektivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Peptidy s organoprotektivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284972B6 CZ284972B6 CZ94205A CZ20594A CZ284972B6 CZ 284972 B6 CZ284972 B6 CZ 284972B6 CZ 94205 A CZ94205 A CZ 94205A CZ 20594 A CZ20594 A CZ 20594A CZ 284972 B6 CZ284972 B6 CZ 284972B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pro
- chain
- leu
- formula
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 106
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract 2
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 11
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims description 8
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 7
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 7
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 claims description 6
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims description 6
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 3
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 3
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 3
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 2
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 2
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- SOACYAXADBWDDT-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SOACYAXADBWDDT-CYDGBPFRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 claims 2
- SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N (4S)-4-[(2-aminoacetyl)amino]-5-[(2S)-2-(carboxymethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims 1
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 claims 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 13
- -1 BPC compound Chemical class 0.000 abstract description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 8
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 6
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 6
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 6
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 5
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044522 Traumatic haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 206010043827 tibia fracture Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Peptidy, které mají organoprotektivní účinnost téhož typu jako známá sloučenina BPC, avšak mají kratší řetězec aminokyselin než uvedená známá látka, takže vyvolávají menší množství vedlejších účinků. Peptidy jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití u chorob, vyvolaných stresem, úrazů, zánětů, šoku, při mozkových poruchách, vředové chorobě a podobných stavech.
ŕ
Description
Peptidy s organoprotektivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových peptidů s vysokou biologickou účinností téhož typu jako v případě známé sloučeniny BPC, avšak s kratším řetězcem aminokyselin a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Biologicky účinná bílkovina s organoprotektivním účinkem, izolovaná z lidského nebo živočišného organismu a označená BPC (Body Protecting Compound) byla popsána v EP č. 432 400 a také v P. Sikiric a další, Exp. Clin. Gastroenterol., 1, 15-26, 1991. Tato sloučenina má velmi široké spektrum biologické účinnosti, chrání například proti vředové chorobě, má hepatoprotektivní, protivirový, antiedematosní účinek, sloučenina je obecně protizánětlivá, chrání proti vzniku zhoubných nádorů apod. Její molekulová hmotnost je vysoká, 40 000 ± 5 000, struktura je jen částečně stanovena. Bílkovinu je možno použít k léčení svrchu uvedených onemocnění, dále u poruch nervového systému, poruch dopaminergní etiologie, při chirurgických a stomatologických zákrocích, u poruch fertility a ve veterinárním lékařství. Toto široké spektrum účinnosti však může být důsledkem nedostatečně stanovené chemické struktury této látky nebo dokonce důsledkem nedostatečné čistoty nebo nedostatečné homogenity sloučeniny BPC po její izolaci.
Nyní bylo zjištěno, že některé syntetické peptidy, obsahující pouze 5 až 15 zbytků aminokyselin, s molekulovou hmotností 900 až 1600 mají biologickou účinnost BPC, avšak při zvýšené selektivitě.
Uvedené nové peptidy je možno získat daleko hospodárnějším způsobem. Tyto látky také vyvolávají daleko menší počet vedlejších reakcí vzhledem ktomu, že obsahují menší počet zbytků aminokyselin než BPC.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nová skupina syntetických peptidů s překvapivě vysokou biologickou účinností, zvláště ve smyslu protektivního účinku na organismus. Tyto syntetické látky s velmi dobře definovanou strukturou jsou velmi výhodné ve srovnání sjen částečně definovanou vysokomolekulámí bílkovinou BPC, kterou je možno získat jen velmi obtížným postupem z pochybných přírodních zdrojů.
Podstatu vynálezu tedy tvoří peptidy s organoprotektivním účinkem, obsahující 8 až 15 zbytků aminokyselin s následujícím strukturním vzorcem
Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa
10 15 kde
Xaa znamená zbytek neutrální alifatické aminokyseliny jako Ala, bAla, Leu, Ile, Gly, Val, Nle, Nva,
Yaa znamená zbytek bazické aminokyseliny, jako Lys, Arg, Orn, His,
-1 CZ 284972 B6
Zaa znamená zbytek kyselé aminokyseliny, jako Glu, Asp, Aad nebo Apm, přičemž alespoň jeden ze zbytků Xaa nebo Zaa může být vynechán a současně mohou být vynechány zbytky v polohách 10 až 15, molekula peptidu je popřípadě cyklizována amidovou vazbou mezi prvním a posledním zbytkem aminokyseliny.
Aminokyseliny jsou označeny běžnými třípísmenovými kódy, pod zbytkem je vyznačena jeho poloha v řetězci peptidu. Pokud jde o možnou substituci zbytků ve významu Xaa, Yaa a Zaa, je možno použít některé méně obvyklé zbytky, z tohoto důvodu uvádíme zkratky těchto zbytků:
bAla kyselina beta-aminopropionová
Nva nor-valin
Apm kyselina 2-aminopimelová
Aad kyseliny 2-aminoadipová.
Výhodné jsou zejména následující peptidy.
Peptid s řetězcem č. 1:
Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val 15 1015
Peptid s řetězcem č. 2:
Gly Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val
1015
Peptid s řetězcem č. 3:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val
1015
Podle dalšího provedení se vynález týká také analogických peptidů, zakončených na C-zakončení amidovou nebo karboxylovou skupinou, svrchu uvedeného obecného vzorce, v němž alespoň jedna a nejvýš 7 zbytků aminokyselin v oblasti 1 až 15 je vynecháno a alespoň jeden ze zbývajících zbytků aminokyselin je substituován zbytky z následující tabulky I:
Tabulka I
| Zbytek | Substituce |
| Xaa | neutrální alifatická aminokyselina: Ala, bAla, Leu, Ile, Gly, Val, Nle, Nva |
| Yaa | basická aminokyselina: Lys, Arg, Om, His |
| Zaa | kyselá aminokyselina: Glu, Asp, Asd, Apm |
Dále budou uvedeny některé výhodné peptidy z této skupiny:
Peptid s řetězcem č. 4:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 15 10 14
-2CZ 284972 B6
Peptid s řetězcem č. 5:
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ale Gly Leu Val
5 1014
Peptid s řetězcem č. 6:
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala
58
Peptid s řetězcem č. 7:
Asp Pro Pro Pro Ile Arg Pro Ala Asp
59
Peptid s řetězcem č. 8:
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp
59
Podle dalšího provedení vynálezu je možno peptidy se svrchu uvedeným strukturním vzorcem, v nichž alespoň jeden zbytek aminokyseliny je vynechán a zbývající zbytky aminokyselin mohou být nahrazeny podle tabulky I převést na cyklickou formu tvorbou nové skupiny CO-NH mezi prvním a posledním zbytkem aminokyseliny v molekule. Z těchto peptidů jsou výhodné následující sloučeniny:
Peptid s řetězcem č. 9:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val | 2_____________5___________ 10______________13 |
Peptid s řetězcem č. 10:
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp
I 2 5 9 I
Bylo prokázáno, že svrchu popsané peptidy mají biologickou účinnost, která je srovnatelná nebo vyšší než biologická účinnost bílkoviny BPC.
Byly také provedeny farmaceutické zkoušky při použití uvedených peptidů na běžných modelech in vitro a in vivo a byly zjištěny následující farmakologické vlastnosti:
1. Žaludeční vřed, vyvolaný stresem z imobilizace
V pokuse byli použiti krysí samci kmene Wistar s hmotností 180 až 200 g. Všechna zvířata byla imobilizována břichem vzhůru na 48 hodin při teplotě místnosti. Bezprostředně poté byla zvířata usmrcena a poškození bylo změřeno. Byly použity peptidy s řetězci č. 4, 6 a 2 v dávce 10 pg nebo 10 ng/kg b.w., i.p. nebo i.g. jednu hodinu před začátkem pokusu.
Všechna podání i.g. i i.p. měla ochranný účinek, i tak nízké dávky jako 10 ng/kg b.w. poskytovaly dobrou ochranu proti poškození.
-3 CL 284972 B6
2. Cystaminový model vředu
Pro pokus byly užity bílé krysí samice kmene Wistar s hmotností 180 až 200 g. Zvířatům byl 5 podán podkožně nebo b.w. v dávce 400 mg/kg cystaminhydrochlorid, rozpuštěný v destilované vodě. Po 24 hodinách byla zvířata usmrcena. Peptid s řetězcem č. 4 byl podán v dávkách 1,0 pg, 100 ng a 50 ng/kg b.w., i.p. a i.g. Bylo možno pozorovat významný ochranný účinek, závislý na velikosti dávky. Bylo možno pozorovat stejnou účinnost pro intraperitoneální a intragastrické podání účinné látky.
3. Bukální edém, vyvolaný terpentinem
K pokusu byly užity krysy kmene Wistar s hmotnostní 180 až 240 g, vždy 10 krys ve skupině. Terpentin byl podán do sliznice v dávce 0,02 ml/krysa. Kontrola: 0,02 ml 0,9% roztoku chloridu 15 sodného ve vodě do sliznice, 2krát. Peptidy s řetězci 2 a 4 byly podány v dávkách 10 pg a ng/kg i.p. a i.g. jednu hodinu před podáním terpentinu. Bukální edém byl měřen 24 hodin po podání dráždicí látky. Statistická analýza byla provedena Mann-Whitneyovým testem. Sledované peptidy byly účinné v dávkách 10 pg/kg b.w.
4. Chirurgický zákrok: účinek na kožní řezy
K pokusu byli použiti samci bílých krys kmene Wistar, 10 krys s hmotností 200 až 250 g pro každý pokus. Krysy s kožními ranami byly chovány jednotlivě v oddělených klecích. Zvířata byla uvedena do lehké éterové narkózy a pak byly na kůži zad provedeny dva řezy o délce 3 cm 25 vždy 1,5 cm od střední čáry. Jedna z nich byla uzavřena dvěma chirurgickými svorkami a druhá ponechána bez ošetření. Bezprostředně po provedení obou řezů byl intradermálně mezi oba řezy aplikován peptid s řetězcem č. 4 ve fyziologickém roztoku chloridu sodného v dávce 1,0 pg a 1,0 ng/kg b.w. nebo v případě kontrol 0,5 ml/kg fyziologického roztoku/kg.
V případě obou ran, jak po uzavření svorkami, tak bez ošetření, bylo možno pozorovat velmi dobrý hojivý účinek. Po 5 dnech bylo možno pozorovat u ošetřené skupiny menší množství zánětlivých buněk a podstatně lépe vyvinutá retikulinová vlákna než u kontrol.
5. Účinek na pokusné spáleniny
Pro tento pokus byli použiti bílí samci kmene Wistar, v každé skupině bylo užito 10 krysích samců s hmotností 200 až 250 g. V lehké éterové narkóze byla nosní sliznice uvedena do styku na 5 sekund s kauterem. Peptid s řetězcem č. 4 byl podán v dávce 10 pg/kg i.p. jednu hodinu před vyvoláním poškození. Kontrolám bylo podáno 5,0 ml/kg fyziologického roztoku i.p. Zákrok 40 obvykle vyvolal velký otok nozder a byl obvykle smrtelný u kontrolních (avšak nikoliv u ošetřených) zvířat do devátého dne po provedení zákroku. Na rozdíl od kontrol bylo možno u ošetřených zvířat pozorovat jen velmi mírný posttraumatický otok nozder. V důsledku toho bylo normální nosní dýchání jen málo ovlivněno a krysy proto zákrok přežily.
6. Vliv na hojení zlomenin
K pokusu byli užiti bílí krysí samci kmene Wistar s hmotností 270 až 300 g. V éterové narkóze byla rukou zlomena ve střední části levá holenní kost. Nebylo použito žádné znehybnění a zvířata se mohla volně pohybovat po kleci. Zvířata byla usmrcena 5., 8., 12. nebo 30. dne po 50 zlomení holenní kosti.
Peptid s řetězcem č. 4 byl podán v dávce 10 pg/kg i.p. 1 hodinu před zlomeninou a pak jednou denně (poslední podání 24 hodin před usmrcením). Kontrolní skupině bylo podáno současně
-4CZ 284972 B6 stejné objemové množství 0,9% vodného roztoku chloridu sodného, 5,0 ml/kg i.p.). V každém ze zkoumaných časových intervalů bylo možno pozorovat u všech zvířat, jimž byl podán peptid prokazatelně rychlejší hojení. U všech těchto zvířat se také vyvinul podstatně menší posttraumatický hematom než u kontrolních zvířat a také funkce se navrátila rychleji.
7. Protivirový účinek
Protivirový účinek byl sledován na novorozených myších kmene Balb-C ve stáří 24 hodin, obojího pohlaví.
Byly připraveny suspenze virů, a to: ARBO-viry TBE (Tick Bome Encephalitis), Bhania, Dengue 1, 2, 3, 4, Sinbis, West-Nile, Calovo, Hepatitis A, LCM (Lymphatic choriomeningitis) a Herpes Typ I v ředění 10'2 a v množství 0,02 ml/myš byly podány i.c. nebo p.o. (Hepatitis A). Vzhledem k rozdílům ve virulenci byly dávky upraveny tak, že byly srovnatelné vzhledem k LDjoo v 0,02 ml i.c. (nebo p.o. v případě Hepatitis A) v ředění 10’2. Tímto způsobem bylo možno srovnávat průběh různých virových infekcí bez ohledu na možné naočkování různých koncentrací virů.
Peptid s řetězcem č. 4 byl užit v koncentraci 20,0 pg v 1 ml v 0,9% vodném roztoku chloridu sodného a byl podán pouze jednou v dávce 2,0 pg/kg i.c. nebo i.p.:
a) 2 hodiny před podáním viru (-2h),
b) současně s infekcí (0).
Kontroly: tentýž objem fyziologického roztoku chloridu sodného i.c. nebo i.p.. Výsledky jsou shrnuty v tabulce II. Čísla udávají počet dnů, po nichž infikované myši uhynuly.
Tabulka II
| Virus | Způsob ošetření zvířat | ||||||||||||||
| Fyziologický roztok : | Syntetický fragment 4 | ||||||||||||||
| -2h | X | - -k - | 0x | k - | -2h’ | í | - h - | 0x | |||||||
| i.p. | 1 | i.c. | i.p. | i.c. | i.p. | : i.c. | i.p. | i.c. | |||||||
| TBE | a | 5 | 1 | 5 | 5 | 5 | ; | n.d. | : n.d. | 20 | 20 | ||||
| Bhania | a | 5 | • “ * k * | 5 | ” k ” • ~ k “ | 5 | 5 | b - | n.d. | : n.d. | 20 | 20 | |||
| Dengue 1 | a | 5 | L . | 5 | • - k - | 5 | . _ I___ | 5 | k - | n.d. | n.d. | _ L - | 20 | k - | 20 |
| Dengue 2 | a | 5 | . L _ | 5 | • . | 5 | _ _ L _ | 5 | n.d. | • n.d. | 20 | 20 | |||
| Dengue 3 | a | 5 | Γ | 5 | • “ k “ | 5 | 5 | n.d. | : n.d. | 20 | 20 | ||||
| Dengue 4 | a | 5 | E “ .μ - | 5 | - - k ~ | 5 | - - k - | 5 | . - μ _ | n.d. | : n.d. | 20 | _ _ μ _ « | 20 | |
| Sinbis | a | 5 | ,_p _ | 5 | . . μ . | 5 | - - k - | 5 | • · b - | n.d. | ! n.d. | • k - | 20 | _ - k - - | 20 |
| WestNile | a | 5 | .L _ | 5 | 5 | 5 | _ L, _ | n.d. | n.d. | 20 | L - . | 20 | |||
| Calovo | a | 5 | Γ | 5 | r · - _ L - | 5 | ” ” Γ | 5 | Γ “ k · | n.d. | : n.d. | 15 | _ - μ _ . | 15 | |
| Hepatitis | A+ | 5 | 5 | r - -k - | 5 | _ _ U - | 5 | · k _ | n.d. | : n.d. | - k - | 20 | • . μ . . | 20 | |
| LCM | 5 | - k - | 5 | - - k - | 5 | • - k - | 5 | • - k - | n.d. | • n.d. | - k - | 20 | - . μ .. | 20 | |
| Herpes typ | 1 | 5 | L | 5 | 5 | 5 | _ _ L | n.d. | • n.d. | _ L _ | 20 | _____ | 20 | ||
| žádný | - - - r--- r r i---- r r r ___L ____1______ L. ________L ______1___________L______ - - - _ L_ ______- - - - | ||||||||||||||
| (zdravá zvířata) | n.d. | n.d. | • | n.d. | n.d. | n.d. | : n.d. | - | n.d. | • | n.d. |
n.d. = nebylo stanoveno: zvířata byla pozorována po dobu 40 dnů po aplikaci viru, nedošlo k žádnému uhynutí.
a = ARBO-viry + = perorální aplikace viru x = zvířata byla ošetřena 2 hodiny před aplikací viru (-2h) nebo současně s aplikací viru (0)
P < 0,01, užito bylo 8 myší na jednu skupinu.
8. Antidepresivní účinnost
Aby bylo možno stanovit antidepresivní účinnost, byl použit test s nuceným plaváním podle publikace Porsolt a dalšé, Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978.
K pokusu byli užiti krysí samci kmene Wistar s hmotností 180-240 g. Sledovaný peptid s řetězcem č. 4 byl podán první den po předběžné zkoušce a druhý den jednu hodinu před pokusem i.p.
Kontrolní skupina: fyziologický roztok chloridu sodného i.p.
Zvířata byla pozorována 5 minut. Pak byla měřena doba nehybnosti (Ti).
Tj pro kontrolní skupinu byla přibližně 150 sekund, u skupiny, jíž byl podáván peptid byla pouze 60-70 sekund. Tento účinek trval velmi dlouho, po 16 dnech jej ještě bylo možno prokázat.
Závislost účinku na dávce:
pg až 10 ng/kg: plný účinek pg/kg: stále ještě prokazatelný účinek pg/kg: účinek mizí.
9. Účinek na modelu Parkinsonovy choroby
K tomuto sledování byly užity známé modely Parkinsonovy choroby (Karakola a další, Pharmacol. Toxicol., 67, 95-100, 1990), reserpinový model a model MPTP.
K pokusu byly užiti myší samci NMRI-Hannover (pro model MPTP) nebo myši obojího pohlaví (pro reserpinový model).
a) MPTP byl podán v dávce mg/kg i.p. jednou denně po šest po sobě následujících dnů a pak po další 4 po sobě následující dny ve vyšší dávce 50 mg/kg. Sledovaný peptid s řetězcem č. 4 byl podán v dávce 1,5 pg a 15,0 ng/kg i.p. 15 minut před každým podáním MPTP nebo 15 minut po něm.
b) Reserpin byl podáván v dávce 5 mg/kg i.p.. Zkoumaný peptid byl podán v dávce 10 pg nebo 10 ng/kg i.p. 15 minut před podáním reserpinu nebo 24 hodin po jeho podání v téže dávce.
Kontroly: stejný objem fyziologického roztoku chloridu sodného, 5 ml/kg i.p.
Po předběžném podání peptidu bylo možno pozorovat podstatné snížení hypokinesie, rigidity (katalepsie) a třesu.
U modelu MPTP došlo po předběžném podání peptidu k daleko menšímu vývoji katalepsie, snížena byla také akinesie a vznik třesu.
-6CZ 284972 B6
V případě, že byl peptid podán 15 minut po podání MPTP, došlo k zábraně dalšího vývoje katalepsie po MPTP a výrazně byla snížena také katalepsie a třes. Obvyklá vysoká mortalita (50 %) pozorovaná po jediném podání MPTP byla snížena jak u zvířat, jímž byl peptid podán předběžně, tak u zvířat, jimž byl podán po podání MPTP.
10. Vliv peptidu na haemorrhagický šok
Ke všem pokusům byly užity krysí samice bílého kmene Wistar s hmotností 150 až 180 g.
Účinek na haemorrhagický šok byl sledován ve dvou sériích pokusů.
a) Zvířatům byla odebrána krev (1 ml v prvních třech minutách, pak v průběhu 2 minut zbytek) až do uhynutí. Pak byl stanoven objem krve do uhynutí v případě, že byl podán 15 minut před odběrem krve peptid s řetězcem č. 4 v dávce 10,0 pg nebo 10 ng/kg i.p. nebo fyziologický roztok chloridu sodného v množství 5,0 ml/kg i.p.. Po podání peptidu s řetězcem č. 4 bylo zapotřebí k uhynutí zvířete odebrat daleko větší objem krve než v případě kontrol, zejména při použití vyšší dávky peptidu.
b) Krevní tlak byl snížen odebráním řízeného množství krve a pak byl udržován po dobu 5 minut na hodnotě 30-35 mm Hg.
Pak byl nitrožilně podán peptid s řetězcem č. 4 v dávce 10,0 pg nebo 10,0 ng/kg nebo 3,0 ml fyziologického roztoku chloridu sodného i.v. Na rozdíl od kontrol došlo po podání peptidu k podstatnému zvýšení krevního tlaku, který pak byl udržován, takže nedošlo k uhynutí zvířete.
Z uvedených pokusů tedy vyplývá, že sledovaný peptid je velmi účinný při zlepšení celkových příznaků v důsledku velké ztráty objemu krve.
11. Vliv na letální ozáření
K pokusům byly užity myši kmene NMRI-Hannover ve stáří 5 až 6 týdnů, obojího pohlaví. Syntetický peptid s řetězcem č. 4 byl podán v dávce 20 pg/kg i.p. jednu hodinu před nebo po ozáření. Kontrolním zvířatům byl současně podán stejný objem, 5,0 ml/kg fyziologického roztoku chloridu sodného i.p. Zdravými kontrolami byla zvířata, která nebyla ozářena a rovněž jim nebyl podán ani peptid ani fyziologický roztok. Ozáření: Tetron 80 (Co 60, 2200 Ci). Neanestetizované myši v klecích, 16 myší ve skupině byly vystaveny záření na celém povrchu, užita byla supralethální dávka 9 Gy na ploše 20x20 cm ze vzdálenosti 80 cm.
Uhynutí zvířat bylo odečítáno dvakrát denně po dobu 30 dnů.
Všechna kontrolní zvířata uhynula v časovém rozmezí 7 až 12 dnů (LD^o/12)·
U zdravých neozářených zvířat nebylo v průběhu této doby možno pozorovat žádné uhynutí.
Ve srovnání s kontrolními skupinami nebylo možno pozorovat žádný rozdíl ve skupině, jíž byl podán peptid 1 hodinu po ozáření. Avšak ve skupině, jíž byl peptid podán 1 hodinu před ozářením bylo možno pozorovat podstatné prodloužení doby přežití a 70% zvýšení LD1Oo ve srovnání s kontrolami.
12. Účinek na vyvolané malformace
Pro všechny tyto pokusy byly užity myší samice kmene NMRI-Hannover ve stáří dvou měsíců s průměrnou hmotností 25 g bez předchozí kopulace. Pak byla u myších samic v estru uskuteč
-7CZ 284972 B6 něna kopulace přes noc při použití zkušených zdravých samců. Po 20 dnech březosti byly myši usmrceny.
Vitamin A byl podán v dávce 15 700 jednotek/kg i.m. desátého dne březosti v dávce 0,05 ml/kg).
Současně byl podán peptid s řetězcem č. 4 v dávce 10 pg nebo 10 ng/kg i.p.
Kontrolní zvířatům byl podán fyziologický roztok chloridu sodného, 5,0 ml/kg i.p.
Jako zdravé kontroly byla použita zvířata, kterým nebyl podán vitamin A, avšak byl jim podán v téže době i.p. fyziologický roztok chloridu sodného nebo roztok peptidů 4 v téže dávce.
Ve skupině zdravých zvířat (fyziologický roztok) ani ve skupině zvířat, jimž byl podáván peptid nebylo možno pozorovat žádné malformace.
Výsledky, které jsou shrnuty v následující tabulce III prokazují překvapivě vysoký a na velikosti dávky závislý ochranný účinek peptidů proti malformacím, vyvolaným podáváním vitaminu A.
Tabulka III - makroskopické pozorování
| Ošetření | • Celkový počet plodů | • Celkový počet malformo- • váných plodů |
| Kontroly | ΐ 55 | i 0 |
| (fyz. roztok) | J | |
| Vitamin A | Í 54 | : 36 |
| Vitamin A + | ||
| peptid 4 | : 36 | : 13 |
| 10 ng/kg | ||
| Vitamin A + | ||
| peptid 4 | : 18 | : 1 |
| 10 pg/kg |
13. Akutní toxicita
Akutní toxicita syntetických peptidů byla stanovena u myších samic s hmotností přibližně 20 g. Pro každý pokus i kontrolu bylo užito 6 zvířat.
Peptidy s řetězci 2, 3, 4 a 6 byly podány v dávkách 8, 25 a 50 mg/kg i.v. Kontrolní skupině bylo podáno 5,0 ml/kg 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného. Pak byla zvířata následujících 15 dnů pozorována na příznaky toxicity.
V použitých dávkách peptidů nebylo možno pozorovat žádné známky toxicity a žádné uhynutí. Bylo však možno pozorovat zajímavý jev významně zvýšené motility a živosti zvířat po dobu 2 hodin po podání peptidů.
Podle výsledků farmakologických zkoušek je možno uzavřít, že peptidy poskytují organismu ochranu proti stresům a chorobám a obecně normalizují funkce organismu.
-8CZ 284972 B6
Peptidy by tedy měly být účinné při prevenci a léčení řady onemocnění a poruch u lidí i u zvířat.. Zejména jde o následující typy poruch:
- poruchy a onemocnění vyvolaná stresem,
- gastrointestinální vředy různého původu,
- záněty a otoky různého původu,
- poranění, spáleniny, zlomeniny kostí a obecně chirurgické choroby a zákroky,
- virové infekce,
- šok,
- Parkinsonova nemoc,
- ochrana proti poškození a záření a
- ochrana proti vzniku malformací.
Obecně je možno uvedené peptidy použít u široké škály farmaceutických prostředků v kombinaci s netoxickým farmaceutickým nosičem nebo nosným prostředím, plnivem, netoxickým pufrem, nebo spolu s fyziologickým roztokem chloridu sodného. Farmaceutické prostředky s obsahem uvedených peptidů je možno použít místně nebo systemicky v kapalné formě, pevné formě, polotuhé formě, ve formě injekčního roztoku, tablety, mazání, lotionu, kapsle, tablety, určené k rozpuštění pod jazykem a podobně.
Peptidy budou obecně podávány v dávce 10'5 až 10‘2 mg/kg hmotnosti v případě systemického podání. Při místním podání bude koncentrace vyšší, například 0,1 až 0,5%.
Velmi příznivá je nepřítomnost jakýchkoliv známek toxicity až do dávek 50 mg/kg hmotnosti a také dobrá účinnost uvedených látek při perorálním podání (intragastricky).
Popsané peptidy je možno synthetizovat při použití postupné kondenzace chráněných aminokyselin v homogenním kapalném systému nebo s výhodou postupem s použitím pevné fáze. Pro přípravu cyklických peptidů se připraví částečně chráněné lineární peptidy s požadovanou délkou řetězce, například ve formě alkylesterů na C-terminálním konci s následným převedeným na azid, navázáním a odstraněním ochranných skupin. Je také možno cyklizovat částečně chráněný lineární peptid s volnými terminálními skupinami působením difenylfosforylazidu ve velmi zředěném roztoku.
Vynález bude nyní popsán ve svém praktickém provedení v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza peptidů s použitím ochranné skupiny Boc
Při syntéze peptidů bylo jako výchozí materiál užito 100 mg Boc-Val-PAM (PAM byl získán od Applied Biosystems, substituce 0,56 meq/g, jde o derivát kyseliny aminoacyl—4-(oxymethyl)fenyloctové a aminopolystyrenu). Boc-aminokyseliny (Boc = terc.butoxykarbonyl) byly jedna po druhé kondenzovány na polymemí nosič při použití diisopropylkarbodiimidu (DIPC) jako kondenzačního Činidla. V každém stupni byla skupina Boc odstraněna působením 50% roztoku kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu. Aminoskupina pak byla podrobena deprotonaci působením diisopropylethylaminu.
-9CZ 284972 B6
Přeměna by měla být v každém stupni vyšší než 99,5 %. V případě, že se to nepodaří, kondenzace se opakuje. Po ukončení syntézy se výsledný produkt odštěpí působením zředěné kyseliny fluorovodíkové (2 hodiny při 0 °C). Jako látka, která váže vznikající ionty se užije anisol. HF se odpaří v proudu dusíku. Surový peptid se izoluje vlitím olejovitého zbytku do 5 bezvodého etheru.
Surový peptid se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii HPLC v reversní fázi při použití sloupce s rozměrem 5x150 mm s náplní silikagelu RP-18, eluce se provádí při použití 0,1% TFA ve směsi vody a acetonitrilu. Detekce: UV absorpce při 225 nm.
io
Syntéza peptidu s řetězcem č. 4 je po jednotlivých stupních znázorněna na obr. 1.
Příklad 2
Syntéza peptidů při použití Fmoc
Při syntéze byly použity standardní aminokyseliny s ochrannou skupinou Fmoc (Fmoc = 9-fluorenylmethyloxykarbonyl). Skupiny na postranním řetězci byly chráněny jako O-terc.20 butyiestery (Asp, Apm, Glu, Aad) a jako deriváty Boc (Lys). První aminokyselina (Val) byla navázána na polymemí nosič - pryskyřici BHA (BHA = benzhydrylaminopryskyřice) při použití diisopropylkarbodiimidu jako vazného činidla. V každém ze stupňů byla ochranná skupina Fmoc odstraněna působením piperidinu. Pak byly stejným způsobem navázány aminokyseliny jedná po druhé až do ukončení syntézy. Odštěpení bylo uskutečněno při použití směsi TFA/TFMSA/ 25 anisol v objemovém poměru 2 : 17 : 52.
Peptid byl pak čištěn při použití HPLC tak, jak bylo popsáno v příkladu 1.
Syntéza peptidu s řetězcem č. 2 je znázorněna podrobněji na obr. 2.
Příklad 3
Syntéza peptidů při použití Ddz
Všechny použité aminokyseliny byly v tomto případě chráněny na aminoskupině v poloze alfa s použitím skupiny Ddz (Ddz - alfa, alfa-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl). Funkce na postranním řetězci byly chráněny skupinou Z (Z = benzyloxykarbonyl) v případě lysinu a skupinou O-terc.-Bu (terc.butylester) v případě kyseliny asparagové a kyseliny glutamové.
Merrifieldův nosič (zesítěný chlormethylovaný polystyrénový gel) s kapacitou l,4mmol/g byl užit pro vazbu první Ddz-aminokyseliny přes česnou sůl. Po kondenzaci s dicyklohexylkarbodiimidem DCC byla v každém stupni odstraněna ochranná skupina Ddz působením 5% roztoku TFA v dichlormethanu a pak byl materiál promyt a následovala deprotonace působením 10% 45 triethylaminu v dichlormethanu. Po deprotonaci byl uskutečněn následující vazný stupeň stejným způsobem. Tyto stupně byly opakovány až do dokončení požadovaného peptidového řetězce.
Nakonec byl peptid odštěpen od polymemího nosiče při použití směsi HBr/TFA/anisol. Po odpaření těkavého podílu byl odštěpený peptid vysrážen z bezvodého éteru a sušen. Pak byl 50 surový peptid čištěn pomocí HPLC stejným způsobem jako v příkladu 1. Syntéza peptidu s řetězcem č. 6 je podrobněji znázorněna na obr. 3.
-10CZ 284972 B6
Příklad 4
Syntéza cyklického peptidu
Způsobem podle příkladu 1 nebo 2 byl předem připraven peptid v částečně chráněné formě, vzorce
OBzl NO2 OBzl
Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp-OH
0,0005-molámí roztok tohoto peptidu v dimethylformamidu byl použit k cyklizaci přidáním difenylfosforylazidu a triethylaminu při teplotě 12 °C po dobu 12 hodin.
Pak byla směs hydrogenována vodíkem v přítomnosti paladia na aktivním uhlí 8 hodin při teplotě 25 °C.
Rozpouštědlo bylo opatrně odpařeno a surový produkt byl čištěn při použití HPLC způsobem podle příkladu 1.
Tímto způsobem byl ve výtěžku 10 % získán cyklický peptid s řetězcem č. 10:
5 10
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp
Příklad 5
Syntéza lineárních a cyklických peptidů při použití Ddz
Tentýž postup jako s použitím skupiny Ddz svrchu byl použit u lineárních i cyklických peptidů. Funkce na postranním řetězci byly chráněny skupinou Z (lysin) nebo O-benzylesterovou skupinou (kyselina glutamová a kyselina asparagová).
Jako polymemí nosič byl použit HYCRAMr (ORPEGEN, Heidleberg SRN), jde o 4-bromkrotonyl-beta-alanylamidomethylpolystyrenovou pryskyřici. První aminokyselina (Ddz-valin) byla navázána na polymemí nosič jako česná sůl.
Pak byla skupina Ddz odstraněna při použití kyseliny trifluoroctové (5%) v dichlormethanu a aminoskupina byla podrobena deprotonaci působením diisopropylethylaminu.
V následujícím stupni byl na zbytek valinu na polymemí matrici navázán Ddz-glycin při použití diisopropylkarbodiimidu DIPC v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu.
Tyto stupně byly opakovány tak dlouho, až byl dokončen peptidový řetězec. Synthetizovaný peptid v chráněné formě pak byl opatrně odštěpen z nosiče HYCRAMr působením tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), rozpuštěného v bezvodém tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyslíku. Jako akceptorová molekula pro allylové skupiny byl užit například morfolin.
Pak byl polymemí nosič odfiltrován a promyt tetrahydrofuranem. Roztok peptidu pak byl zfiltrován přes krátký sloupec silikagelu k odstranění katalyzátoru (paladium).
-11 CZ 284972 B6
Eluát, který obsahoval částečně chráněný peptid 4a byl vysušen a rozpouštědlo bylo opařeno ve vakuu, v němž byl produkt dosušen.
Syntéza lineárního peptidu s řetězcem č. 4
Částečně chráněný peptid 4a byl rozpuštěn ve 2,2,2-trifluorethanoIu a hydrogenován v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí působením plynného vodíku při teplotě 30 °C. Pak byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Surový odparek pak byl čištěn při použití HPLC obdobným způsobem jako v příkladu 1. Po čištění byl získán peptid s řetězcem č. 4. Tento produkt byl totožný s produktem, získaným podle příkladu 1.
Syntéza cyklického peptidu s řetězcem č. 9
Částečně chráněný peptid č. 4a byl rozpuštěn ve směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1:1, čímž vznikl 0,001-molámí roztok. K dosažení cyklizace byl přidán DIPC a HOBt a směs byla ponechána 10 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl roztok odpařen na malý objem, zředěn 2,2,2-trifluorethanolem a čištěn průchodem sloupcem s náplní Sephadexu LH-20. Frakce s obsahem částečně chráněného cyklického peptidu 9a byly odděleny a hydrogenovány v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru při teplotě 30 °C za probublávání vodíkem a intensivního protřepávání celkem 8 hodin.
Pak byl katalyzátor odfiltrován a roztok byl vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Surový peptid byl pak čištěn pomocí HPLC způsoben podle příkladu 1. Získaný čistý cyklický peptid měl řetězec č. 9.
Syntéze na polymemím nosiči HYCRAMr při použití Ddz a cyklizace je podrobněji znázorněna na obr. 4 a 5. Všechny synthetizované peptidy byly kontrolovány na čistotu pomocí HPLC při použití sioupce silikagelu RP-18 (oktadecylsilanizovaný sloupec), eluce se provádí směsí vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové při použití gradientu obvyklým způsobem. Ve všech případech byla čistota vyšší než 95 %.
Peptidy byly charakterizovány analýzou aminokyselin (hodnoty byly v rozsahu 10% teoretického množství), analýzou řetězce, molekulovou hmotností, stanovenou pomocí hmotové FAB spektrometrie a také pomocí UV a IR-spekter, výsledky jsou znázorněny na obr. 6 a 7.
Vynález byl osvětlen na několika specifických provedeních, je však zřejmé, že by bylo možné navrhnout ještě řadu dalších modifikací a změn, které by rovněž spadaly do rozsahu vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptidy s organoprotektivním účinkem, obsahující 8 až 15 zbytků aminokyselin, obecného vzorceXaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa ίο 1 5 10 15 kdeXaa znamená zbytek neutrální alifatické aminokyseliny Ala, bAla, Leu, Ile, Gly, Val, Nle, Nva,Yaa znamená zbytek bazické aminokyseliny Lys, Arg, Om nebo His,Zaa znamená zbytek kyselé aminokyseliny Glu, Asp, Aad nebo Apm,20 přičemž alespoň jeden ze zbytků Xaa nebo Zaa může být vynechán a současně mohou být vynechány zbytky v polohách 10 až 15, molekula peptidu je popřípadě cyklizována amidovou vazbou mezi prvním a posledním zbytkem aminokyseliny.25
- 2. Peptidy podle nároku 1, v nichž je molekula cyklizována amidovou vazbou mezi prvním a posledním zbytkem aminokyseliny.
- 3. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 1, vzorce30 Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val15 1015
- 4. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 2, vzorce35 Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val15 1015
- 5. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 3, vzorce40 Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val1 5 1015
- 6. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 4, vzorce45 Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val15 1014
- 7. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 5, vzorce50 Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Gly Leu Val15 1014-13 CZ 284972 B6
- 8. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 6, vzorceGlu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala1 58
- 9. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 7, vzorceAsp Pro Pro Pro Ile Arg Pro Ala Asp1 59
- 10. peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 8, vzorceGlu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp1 59
- 11. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 9, vzorceLeu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val | 2_____________5 ______________10_____________13|
- 12. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 10, vzorceGly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala AspI 2 59 i
- 13. Peptid podle nároku 1, s řetězcem č. 11, vzorceGlu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asn1 59
- 14. Farmaceutický prostředek, určený pro léčení onemocnění a poruch, způsobených stresem, zánětů, otoků, úrazů, spálenin, virových infekcí, chorob imunologického systému, poruch CNS, gastrointestinálních vředů různého původu, zlomenin kosti, šoku a obecně stavu po chirurgických zákrocích, mozkových poruch a deprese, Parkinsonovy choroby, k ochraně proti poškození zářením a proti malformacím, vyvolaným chemickými látkami, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden peptid podle nároků 1 až 13 spolu s farmaceuticky přijatelným pevným nebo kapalným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92109145A EP0572688B1 (en) | 1992-05-30 | 1992-05-30 | Peptides with organo-protective activity, the process for preparing them and their use in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20594A3 CZ20594A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ284972B6 true CZ284972B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=8209663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94205A CZ284972B6 (cs) | 1992-05-30 | 1993-05-28 | Peptidy s organoprotektivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6211151B1 (cs) |
| EP (2) | EP0572688B1 (cs) |
| JP (1) | JP2783681B2 (cs) |
| KR (1) | KR0180256B1 (cs) |
| AT (2) | ATE152734T1 (cs) |
| AU (1) | AU4319693A (cs) |
| BG (1) | BG61477B1 (cs) |
| CA (1) | CA2114313C (cs) |
| CZ (1) | CZ284972B6 (cs) |
| DE (2) | DE69219590T2 (cs) |
| DK (2) | DK0572688T3 (cs) |
| ES (2) | ES2103854T3 (cs) |
| FI (1) | FI120454B (cs) |
| GR (2) | GR3024379T3 (cs) |
| HK (1) | HK1001004A1 (cs) |
| HU (1) | HU224073B1 (cs) |
| NO (1) | NO310027B1 (cs) |
| PL (1) | PL176208B1 (cs) |
| RO (1) | RO112506B1 (cs) |
| RU (1) | RU2111214C1 (cs) |
| SK (1) | SK278507B6 (cs) |
| UA (1) | UA32523C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993024521A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2103854T3 (es) | 1992-05-30 | 1997-10-01 | Sikiric Predrag | Peptidos con actividad organo protectiva, procedimiento para la preparacion de los mismos y su utilizacion en la terapia. |
| PL304666A1 (en) * | 1992-11-16 | 1995-01-09 | Predrag Sikiric | Peptides of organoprotective activity, method of obtaining them and their application in therapy |
| UA61955C2 (en) | 1997-05-23 | 2003-12-15 | Novel salts of bpc-peptides with organoprojective activity, a process for preparing and use thereof in therapy | |
| US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US20030220258A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
| US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
| RU2252779C1 (ru) * | 2003-09-23 | 2005-05-27 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Способ профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта |
| US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| AU2006266609C1 (en) | 2005-07-05 | 2011-10-27 | Biotempt B.V. | Treatment of tumors |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| JP5307559B2 (ja) * | 2006-03-07 | 2013-10-02 | バイオテンプト ビー．ブイ． | 放射線障害の制御の為にペプチドを使用する方法 |
| CA2677948C (en) * | 2007-02-12 | 2014-12-09 | Biotempt B.V. | Treatment of trauma-hemorrhage with short oligopeptides |
| SI24318A (sl) | 2013-03-13 | 2014-09-30 | Diagen D.O.O. | Nove stabilne soli pentadekapeptida, postopek za njihovo pripravo, njihova uporaba za izdelavo farmacevtskih pripravkov in njihova uporaba v terapiji |
| CN113683663A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-11-23 | 杭州信海医药科技有限公司 | 一种机体保护多肽粗品的纯化方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8717300D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
| CA1337781C (en) * | 1987-08-21 | 1995-12-19 | Takanori Nakamura | Polypeptide from horseshoe crab exhibiting affinity for lipopolysaccharide and method of preparation |
| YU176089A (sh) * | 1989-09-12 | 1992-09-07 | Sikirić, Predrag | Postupak za pripremu supstancije bpc i supstancija bpc |
| ES2103854T3 (es) | 1992-05-30 | 1997-10-01 | Sikiric Predrag | Peptidos con actividad organo protectiva, procedimiento para la preparacion de los mismos y su utilizacion en la terapia. |
-
1992
- 1992-05-30 ES ES92109145T patent/ES2103854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 DE DE69219590T patent/DE69219590T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 DK DK92109145.0T patent/DK0572688T3/da active
- 1992-05-30 EP EP92109145A patent/EP0572688B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 AT AT92109145T patent/ATE152734T1/de active
-
1993
- 1993-05-28 JP JP6500207A patent/JP2783681B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 RO RO94-00101A patent/RO112506B1/ro unknown
- 1993-05-28 UA UA93003868A patent/UA32523C2/uk unknown
- 1993-05-28 CA CA002114313A patent/CA2114313C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 HU HU9400252A patent/HU224073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 WO PCT/EP1993/001352 patent/WO1993024521A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-28 SK SK96-94A patent/SK278507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 DE DE69312232T patent/DE69312232T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 HK HK97102674A patent/HK1001004A1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 CZ CZ94205A patent/CZ284972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 PL PL93302304A patent/PL176208B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 ES ES93912825T patent/ES2107033T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 RU RU94041224A patent/RU2111214C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 AT AT93912825T patent/ATE155485T1/de active
- 1993-05-28 DK DK93912825.2T patent/DK0601154T3/da active
- 1993-05-28 EP EP93912825A patent/EP0601154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 AU AU43196/93A patent/AU4319693A/en not_active Abandoned
- 1993-05-28 US US08/185,883 patent/US6211151B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-26 FI FI940375A patent/FI120454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-27 KR KR1019940700258A patent/KR0180256B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-28 BG BG98426A patent/BG61477B1/bg unknown
- 1994-01-28 NO NO940299A patent/NO310027B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-07 GR GR970402020T patent/GR3024379T3/el unknown
- 1997-10-01 GR GR970402552T patent/GR3024905T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,921 patent/US6268346B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284972B6 (cs) | Peptidy s organoprotektivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| HK1001004B (en) | Bpc peptides, their preparation and use | |
| EP2611825B1 (en) | Solid phase synthesis of h(gly2)glp-2 | |
| JPH02502826A (ja) | 免疫欠損状態の治療のための医薬製剤 | |
| AU638468B2 (en) | Hemoregulatory peptides | |
| US7220725B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide and method for treating pain | |
| JPH10501003A (ja) | 免疫調節作用を有する新規ペプチド | |
| ES2282494T3 (es) | Analogos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, su preparacion y uso. | |
| RU95120588A (ru) | Циклогексапептиды, их смеси, способ их получения и применения | |
| RU2116311C1 (ru) | Пептиды, обладающие органозащитной активностью, фармакологически активная композиция | |
| AU694701B2 (en) | Peptides with organo-protective activity, their preparation and use | |
| HK1187354B (en) | Solid phase synthesis of h(gly2)glp-2 | |
| RU96124479A (ru) | Новые пептиды с иммуномоделирующим действием |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120528 |