JPH04193896A

JPH04193896A - 活性ペプチド

Info

Publication number: JPH04193896A
Application number: JP1277267A
Authority: JP
Inventors: Noboru Yanaihara; 矢内原　昇
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-10-26
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1992-07-13
Also published as: WO1991006565A1; EP0450100A1; EP0450100A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は平滑筋弛緩作用を有する新規な活性ペプチドに
関する。

（従来の技術）血流増加作用を有する天然ペプチドとして、ヒトの腸管
に存在するＶＩＰ（Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ　１ｎｔｅｓ
ｔｉｎａｌｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）や毒トカゲの毒液
より単離されたヘロデルミン（Ｈｅｌｏｄｅｒｍｉｎ）
が知られている。しかしこれらを医薬として使用するに
はＶＩＰでは効果の持続性、ヘロデルミンでは弛緩の強
度等に問題がある。

（発明が解決しようとする課題）本発明者らは、これらの点を解決するべく、前記へロデ
ルミンやＶＩＰの誘導体を化学合成し、より優れた活性
を有するペプチドを提供することを目的とした。

（課′題を解決するための手段）本発明は次に示す平滑筋弛緩作用を有する活性ペプチド
に関する。

（１）Ｈ−Ｈｉ　５−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ａ　Ｉａ−１１
ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ｇ　１　ｎ−Ｇ　］　］ｎ−Ｔ
ｙｒ−５ｅｒ−Ｌｙｓ−ＬｅｕＬｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌ
ｙｓ−Ｌｅｕ−Ａ　ｌ　ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ
−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−５ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ
−Ｇ　Ｉ　ｙ−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｘ　−Ｈ２（式中Ｘは−１−３ｅｒ又は−８ｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｘ
を示す）（２）Ｈ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−
Ｙ　−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈ
ｒ−Ｚ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−
Ｇｉｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−５ｅｒ−１
１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−ＮＦ
２（式中Ｙｌ：ＬＶａｌ又はｃｒｙを示し、Ｚは−又は
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕを示す）上記（］、）はへロロブルミを短縮ペプチドとした誘導
体であり、上記（２）はＶＩＰの短縮ペプチドとへロデ
ルミンの短縮ペプチドを結合させたものである。

更に具体的に説明すると次のようになる。

ヘロデルミンの構造は次式に示される。

Ｈ−Ｈｉ　５−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ−Ｉ　Ｉｅ−
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ｔｙｒ−５ｓ　
ｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｅｕ−Ａ　１ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙ’ｒ
−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−３ｅｒ−１１ｅ−１：ｅｕ−Ｇ　
ｌｙ−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−ＮＦ２このヘロデルミンの１−３３位（以下ｎａ（１−３３）
と略す）、１−３２位（以下Ｈｄ（１−３２）と略す）
、１−３１位（以下Ｈｄ（１−３１）と略す）の短縮ペ
プチドを実施例で詳述する、固相法又は液相法で化学合
成した。これらはイヌ大腿動脈における試験で、持続的
に血管平滑筋を弛緩させ、血流増加作用を示した。

またＶＩＰの構造は次式に示される。

Ｈ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇ　Ｉｎ−Ｍｅ　ｔ−Ａ　ｌ
　ａ−Ｖａ　１−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ
ｓｎ−５ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２コノＶ
ＩＰノ１−１１位（以下ＶＩＰ（１−１１）ト略ｔ　Ｉ
Ｌ！：　前記へロデルミンの１２−３１位（以下Ｈｄ（
１２−３１）と略す）（同時にＶＩＰの５位のＶａｌを
Ｇｌｙに置き換えた場合も実施）または１５−３１位（
以下Ｈｄ（１５−３１）と略す）とを実施例で詳述する
固相法又は液相法で化学合成した。これらはイヌ大腿動
脈における試験で血管平滑筋を弛緩させ、血流増加作用
を示した。

以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。

実施例中に用いた略号は次のとおりであるＢｏｃ　　　
　：　Ｌ−ｂｕｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌＢｚｌ
　　　　：　ｂｅｎｚｙｌ　ｅｔｈｅｒＴｏｓ　　　　
：　ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌＣＱＺ　　　
　：　２−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏ
ｎｙｌＣＩ２２＋Ｂｚｌ　　：　２，６−ｄｉｃｈｌｏ
ｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｅｔｈｅｒＯｃＨｅｘ　　　　　：
　　ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ　　ｅｓｔｅｒＤＣＣ：　　
Ｎ、Ｎ−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ　　ｃａｒｂｏｄｉ
ｉｍｉｄｅＨＯＢｔ　　　　：　１−ｈｙｄｒｏｘｙ　
ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌａＮＨ５：　　Ｎ−ｈｙｄｒ
ｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅＭＡ法　　　＋　Ｍｉｘ
ｅｄ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　ｍｅｔｈｏｄＡＥ法　　　
：　ａｃｔｉｖｅ　ｅｓｔｅｒ　ｍｅｔｈｏｄＴＬＣ：
　　ｔｈｉｎ　　１ａｙｅｒ　　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙＨＰＬＣ：　　ｈｉｇｈ　　ｐｅｒｆｏｒｍａ
ｎｃｅ　　１ｉｑｉｄ　　ｃｈｒｏｍａｔ。

ｒａｐＭＴＦＡ　　　　　　　：　　Ｌｒ１ｆｌｕｏｒｏａｃｅ
ｔｉｃ　　ａｃｉｄＮＩＩＩＭ　　　　　　　：　　Ｎ
−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅＩＢＣ：　　ｉｓ
ｏ−ｂｕｔｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ実施例ＩＨｄ（１−３３）の合成（固相法）ベックマン社製ペプチド合成機Ｍｏｄｅ１９９０Ｇの反
応層に２．ＯＯｇのベンズヒドリルアミンポリスチレン
樹脂（アミノ基含量０．５ｍｍｏｆ／ｇ樹脂：（株）ペ
プチド研究所より購入）を添加しＣＨ２ＣＬにて２時間
撹拌し膨潤させる。

次に以下に示すステップ■からステップＯの手順により
Ｂｏｃ−Ｐｒｃ＋−ＯＨを反応させる。

■ＣＨ２Ｃｌ２２２０ｍ（２で３回洗浄。

■３０％ＴＦＡのｃＨ２ＣＱ２溶液２０ｍ（２で予備洗
浄。

■３０％ＴＦＡのＣＯ，Ｃｌ２２溶液２０ｍ４で脱保護
する。

■ＣＨ２Ｃｌ２２２０ｍαで６回洗浄。

■７％Ｎ−メチルモルホリンのＣＨ２ＣＱ２溶液２０ｍ
溶液２倫■７％Ｎ−メチルモルホリンのＣＨ２ＣＱ□溶
液２０ｍ（２で中和。

■ＣＨ２Ｃｌ２２　２０ｍＱで６回洗浄。

■Ｂｏｃ保護アミノ酸３．ＱｍｍｏｌとＴ（ＯＢｔ３．
ＯｍｍｏｌをＤＭＦ　７ｍＱ　　及びＣＨ２Ｃα２　７
ｍＱ混液に溶解し添加。

■０．５Ｍ’　ＤＣＣ　ＣＨ２ＣＱ２溶液を６ｍＱ加え
て２時間撹拌する。

（ｉｃＨａｃＱｚ　２０ｍＱで３回洗浄。

以上によってＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨの導入が終了する。

以下順次Ｃ末端Ｐｒｏ残基より、所定の保護アミノ酸を
導入するが、その各縮合反応ではステップ■よりＯを繰
り返す。加える保護アミノ酸は以下の順序である。いず
れも３．Ｏｍｍｏｌである。またＨＯＢ　ｔについても
３．０ｍｍｏｌを共存させるが旧Ｓはそのイミダゾール
がＨＯＢ　ｔによる変化を受けるため最終Ｎ端のＨｊｓ
のカップリングにおいてはＨＯＢ　ｔを使用しない。

Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−０Ｈｓ　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔ。

５）−０）（’４１５ＡｃＯＥｔ４１５Ｈ２０，Ｂｏｃ
−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｉ２０、Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨ・
ｌ／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ１Ｂｏ
ｃ−Ａｌａ−ＯＨＸＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ４２０゜Ｂｏ
ｃ−Ｔｙｒ（ＣＬＩ２４ｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（ＣＩ２４）−０Ｈ，Ｂｏａ−ＧＩｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｉ２０、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｂｏｃ
−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｉ２０、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１２４）
−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ
−Ｈ，０１Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｉ２０．　Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ（ＣＱ、・Ｚ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ
）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＣＱ２・Ｂｚｌ）−０ＨＸ
Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ。

Ｂｏａ−１１ｅ−ＯＨ”ｌ／２Ｈ２０，Ｂｏ’ｃ−Ａｌ
ａ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−０Ｈ，Ｂ
ｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）−ＯＨ以上の操作がすべて終了すると樹脂上に、次
の保護ペプチドが合成される。

Ｂｏｃ−Ｈｉ　５（Ｔｏｓ）−５ｅｒ（Ｂｚ　１　）−
Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−Ａ　Ｉａ−１１ｅ−Ｐｈｅ−
Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ　）−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　１ｎ−Ｔｙｒ
（ＣＩ２ｘ　・Ｂｚ　１　）−３ｅｒ（Ｂｚ　１　）−
Ｌｙｓ（ＣＱ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌ
ｙｓ　（ＣＩ２−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌｅｕ−
Ｇ　ｌ　ｎ＝７− −Ｌｙｓ（Ｃ４−Ｚ）−Ｔｙｒ　（Ｃｆｆ、　・Ｂｚ　
１　）−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−５ｅｒ（Ｂｚ　１）−１
１ｅ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ−３ｅｒ（ＢｚＩ）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ
−ＮＨ−樹脂。

この樹脂上に結合した保護ペプチドはデシケータ−中で
一夜乾燥する。乾燥した保護ペプチド樹脂の内２．０ｇ
を取り、アニソール２．ＱｍＱ存在下フッ化水素２０ｍ
１２で０℃、１時間処理する。フッ化水素を留去し、エ
ーテルで洗浄し、十分乾燥させた後、３Ｍ酢酸１００ｍ
αにペプチドを溶解させ、不溶樹脂を濾去する。得られ
た濾液は凍結乾燥し、８９２ｍｇの粗ペプチドが得られ
る。この粗ペプチドは３Ｍ酢酸水溶液を溶出液とする５
ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５カラムクロマトグラフイー（
３Ｘ１４０ｃｍ）によるゲル濾過で脱塩、続いて０．０
１Ｎ　ＨＣＱ／ＣＨ；ｃＮ系の溶媒で溶出するＹＭＣＰ
ａｃｋ　Ｄ−ＯＤＳ−５カラム（２Ｘ２５ｃｍ）による
逆相クロマトグラフィーにより精製した。このようにし
て得た精製ペプチドの酸加水分解後のアミノ酸分析値を
示す。

Ａｓｐ（１）０．９８　Ｔｈｒ（２）１．９１５ｅｒ（
５）４．５５　Ｇｌｕ（３）３．０１Ｇｌｙ（１）１．
０９　Ａｌａ（４）３．７４１１ｅ（２）ｌ−８９Ｌｅ
ｕ（６）６．０３Ｔｙｒ（２）２．０５　Ｐｈｅ（１）
１．０１　Ｌｙｓ（３）３．２１　Ｈｉｓ（１）１．０
８Ａｒｇ（１）０．９０　Ｐｒｏ（’ｌ）０．９９Ｈａ
（１−３３）の合成（液相法）Ｈｄ（１−３３）の１−６位、７−９位、１０−１５位
、１６−２０位、２１−２３位、および２４−３３位に
相当するペプチドを常法に従い、活性エステル法又は混
合酸無水物法等を用い゛　て合成した。ここで合成した
各ペプチドを以下に示す。

（１）Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）−５ｅｒ（Ｂｚ　
１　）−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）　−Ａ　Ｉａ−１１ｅ−
Ｐｈｅ−ＯＨ（２）Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　Ｉ）−Ｇｉｎ−Ｇｌｎ−
ＯＨ（３）−Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ４，・ＢｚＩ）−５ｅ
ｒ（ＢｚＩ）−Ｌｙｓ（（Ｊ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−ＯＨ（４）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ２・Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ（５）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｆｆ
４）−Ｔｙｒ（ＣＬ４ｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（６）Ｂｏ
ｃ−Ａ　ｌ　ａ−５ｅｒ（Ｂｚ　ｌ）　−１１ｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｇ　Ｉｙ−５ｅｒ（Ｂｚ　ｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ
２これらのペプチドをＣ端部より順次活性エステル法に
よりフラグメント縮合を行い、保護Ｈａ（１−３３）を
得た。保護Ｈｄ（１−３３）をアニソール存在下フッ化
水素中で処理し、ゲル濾過クロマトグラフィー（セファ
デックスＧ−２５）、分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃｏ　ｌｕ
ｍｎ　：　ＹＭＣＰａｃｋ　Ｄ−ＯＤＳ−５）で精製し
、精製ｎｄ（１−３３）を得た。

実施例２Ｈｄ（１−３２）の合成ベックマン社製ペプチド合成機Ｍｏｄｅ１９９０Ｂを用
い実施例１と同様に合成し、ｎａ（１−３２）を得た。

又液相法も同様に行いＨｄ（１−３２）を得た。

アミノ酸分析（酸分解、６Ｎ　ＨＯｆｆ、１１０℃、２
４時間）Ａｓｐ（１）１．０２　Ｔｈｒ（２）２．０１
’　５ｅｔ（５）４．６２　Ｇｌｕ（３）３．０３Ｇｌ
ｙ（１）１．０８　Ａｌａ（４）４．１７１１ｅ（２）
１．８１　Ｌｅｕ（６）５．９４Ｔｙｒ（２）１．９１
　Ｐｈｅ（１）１．０３　Ｌｙｓ（３）３．３０旧５（
１）１．０４Ａｒｇ（１）０．９８実施例３ベックマン社製ペプチド合成機Ｍｏｄｅｌ　９９０Ｃを
用い実施例１と同様に合成し、Ｈｄ（１−３１）を得た
。又液相法についても同様に行い、Ｈｄ（１−３１）を
得た。

アミノ酸分析（酸分解、６ＮＨＣＱ、、１１０℃、２４
時間）Ａｓｐ（１）１．０８　Ｔｈｒ（２）１．９６５
ｅｒ（４）３．７６０１ｕ（３）３．１０Ｇｌｙ（１）
１．１３　Ａｌａ（４）４．１４１１ｅ（２）１．９０
　Ｌｅｕ（６）６−０９Ｔｙｒ（２）１．９７　Ｐｈｅ
（１）１．０９　Ｌｙｓ（３）２．９７　Ｈｉｓ（１）
０．９８Ａｒｇ（１）０．８４実施例４［ＧＩｙ５］−ＶＩＰ（１１１）　Ｈｄ（１２−３１）
−ＮＨｚの合成（液相法）［Ｇ１ｙ’１−ＶＩＰ（ｌ−
１１）　Ｈｄ（１２−３１）−ＮＨｚの１−４位、５−
９位、ｌＯ：１５位、１６−２０位、２１−２３位、２
４−３１位に相当するペプチドをＳｔｅｐｗｉｓｅ　ｅ
ｌｏｎｇａｔｉｏｎ法により、ＢＯＣ−アミノ酸を順次
結合し、合成した。縮合法は、活性エステル法（ＡＥ法
）、混合酸無水物法ＣＭＡ法）を用いて行った。ここで
合成したペプチドはそれぞれ、以下に示すものである。

（１）Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−
Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｌａ−ＯＨ−ＩＩ− （２）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１）−
Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｓｎ−ＯＨ（３）Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ（ＣＩ２２・Ｂｚ　ｌ　）−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１　）
−Ｌｙｓ（ＣＩ　・Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｏ
Ｈ（４）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ２４）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ（５）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＱ、・
Ｚ）−Ｔｙｒ（ＣＬ　・Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（６）
Ｂｏｃ−Ａｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−ＮＨ２（１）Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−
５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｌａ−Ｏ
Ｈの合成りｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）　−ＯＨ（ＭＷ３１５　
、３７）９　、４６ｇ、　ＮＨ３（ＭＷ　１１５　、０
９）３．８０ｇｔ＝　ＤＣＣを縮合剤として縮合し、（
１）Ｂｏａ−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−ＯＮＨＳ（ＭＷ
４１２−４４）１４−０５ｇ（収率８５．０２％）を得
た。−（１）４．５３ｇ、　　Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ’（Ｍ
Ｗ８９．１１）Ｏ−９８ｇを活性エステル法（ＡＥ法）
により縮合し、（１）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）
−Ａｌａ−ＯＨ（ＭＷ３８６．４４）：１２６ｇ（収率
７６．８％）を得た。（１）２．００ｇをＴＦＡ処理し
、脱Ｂｏｃ化した後、Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ
（ＭＷ２９５．３３）１．８４ｇと混合酸無水物法（Ｍ
Ａ法）により縮合し、（１）Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ａｓｐ（Ｏｃ４ｅｘ）−Ａｌａ−ＯＨ（ＭＷ５６３．
６５）２．５４ｇ（収率８７，１％〕を得た。（１）１
．１７ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化した後、Ｂｏａ−
Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−０Ｈ（ＭＷ４０９．４４）１．　ｌ
ｏｇとＭＡ法により縮合し、（ｆｆ）Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（
Ｔｏｓ）−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅ
ｘ）−Ａ　ｌａ−ＯＨ（ＭＷ８５４　、９８）　９４０
ｍｇ（収率５３．０％）を得た。

（２）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａ
ｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−Ａｓｎ−ＯＨの合成りｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−ＯＮＨＳ（ＭＷ４１
２．４４）６．１９ｇ、　　Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ（ＭＷ１
３２．１４）１．９８ｇをＡＥ法により縮合し、（マ）
Ｅｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｃ４ｅｘ）−Ａｓｎ−ＯＨ（ＭＷ４
２９．４９）４−　ｌｏｇ（収率６３．６％）を得た。

（Ｄ３．８７ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化した後、Ｂ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　ｌ）−Ｏｆ（（ＭＷ３０９．３６
）とＭＡ法により縮合し、（■）ＢｏＣ−Ｔｈｒ　（Ｂ
ｚ　ｌ　）−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−Ａｓｎ−ＯＨ（
ＭＷ６２０　、７２）３．７０ｇ（収率６６．２％）ｔ
−得り、（Ｗ）３．７０ｇヲＴＦＡ処理Ｌ、脱Ｂｏｃ化
した後、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＲ（ＭＷ２６５．３２）２
．２１ｇとＭＡ法により縮合し、（ｔＴ）Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｓｎ
−ＯＨ（ＭＷ７６７−９１）４−０４ｇ（収率８８．３
％）を得た。

（Ｗ）１．５４ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化した後、
ＢｏＣ−Ｇ　Ｊ　ｙ−ＯＨ（ＭＷ１７５．２０）０．４
９ｇとＭＡ法により縮合し、（■）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−Ａ
ｓｎ−ＯＨ（ＭＷ８２４．９８）１．１３ｇ（収率６８
．５％）を得た。

（３）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（ＣＩ２２　・Ｂｚ　ｌ　）−
Ｔｈｒ　（Ｂｚ　］　）−Ｌｙｓ（ｃｏ、・Ｚ）　−Ｌ
ｅｕ−Ａｌａ−ＯＨの合成りｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＭＷ２３１．２９）１１．５６
ｇ、　ＮＨ３（ＭＷＩＩ５．０９）５．７５ｇをＤＣＣ
を縮合剤として、縮合し、ＣＩＩ）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｏ
ＮＨＳ（ＭＷ３２８．３６）１２．３１ｇ（収率７５．
０％）を得た。（ｆｆ）９．８５ｇをＨ−Ａｌａ−ＯＨ
（ＭＷ８９．１１）２．６７ｇとＡＥ法により縮合し、
（Ｘ）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ（ＭＷ３０２．３
８）８．１２ｇ（収率８９．３％）を得た。（Ｄ４．Ｏ
ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化した後、ＢＯｃ−Ｌｅｕ
−ＯＨ（ＭＷ２３１．２９）４．８８ｇとＭＡ法により
縮合し、（■）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ
（ＭＷ４１５．５４）３ｊ２ｇ（収率６７．７ｇ）を得
た。（ＩＴ）２．５０ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化し
た後、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（（４・Ｚ）−０Ｈ（ＭＷ４１４
．８９）３．６１ｇとＭＡ法により縮合し、（ＩＩ）Ｂ
ｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ（２４）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
ＯＨ（ＭＷ７１２．３０）４．８７ｇ（９４，０％）を
得た。（ＩＴ）２．３５ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏａ化
した後、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　Ｉ）−□Ｈ（ＭＷ３０
９．３６）１．３６ｇとＭＡ法により縮合し、（Ｉｆ）
Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｆｆ−Ｚ）−Ｌ
ｓｕ−Ｌｅｕ−Ａ　ｌａ−ＯＨ（ＭＷ９０３．５２）２
．１５ｇＣ収率７２．１％）を得た。

（ＩＩ）２．２０ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化した後
、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ０，２・Ｂｚｌ）−０Ｈ（ＭＷ４
４０．３２）１．４０ｇとＭＡ法により縮合し、（ＩＮ
）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＣＱｚ４ｚｌ）−Ｌｙｓ（（４４）
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ（ＭＷ１２２５．７１
）２．９８ｇ（収率９９．８％）を得た。

（４）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ２４）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨの合成りｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＮＨ５
（ＭＷ３２８．３６）３．２８ｇとＨ−Ｃ，ｌｎ−ＯＨ
ｌｎ−０Ｈ（。

１６）１．４６ｇをＡＥ法により縮合し、（ＸＹ）Ｂｏ
ｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ（ＭＷ３５９．４４）２．４
８ｇ（収率６９．１％）を得た。（ＸＤ３．ｌＯｇをＴ
ＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（Ｍ
Ｗ１８９．２３）２゜１２ｇとＨＡ法により縮合し、（
Ｘｖｌ）Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−ＯＨ（ＭＷ
４３０．５３）１．９３ｇ（収率５２．０％）を得た。

（ｒｌ’ｌ）９００ｍｇをＴＦＡ処理し、脱ＢｏＣ化後
、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＭＷ２３１．２９）６８０ｍ
ｇとＨＡ法により縮合し、（ｘ■）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ′−ＯＨ（ＭＷ５４３．６９）７
１０ｍｇ（収率６２．５％）を得た。（Ｘ■）６７０ｍ
ｇをＴＦＡ処理し、脱ＢＯＣ化、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＱ
４）−０）１（ＭＷ４１４．８９）６６０ｍｇと１ｉｌ
Ａ法により縮合し、（ｘ■）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ２４
）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ（ＭＷ８４
０．４５）８５０ｍｇ（８２，１％）を得た。

（５）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ２・Ｚ）−Ｔｙｒ（ＣＬ　
・Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨの合成りｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃｆ
ｆｚ　・Ｂｚ）−０Ｈ（ＭＷ４４２．３２）２２．１２
ｇとＮＨ３（ＭＷ１１５．０９）６．３３ｇをＤＣＣを
縮合剤として、縮合し、（Ｘｌｌ）ＢＯＣ−ＴｙｒＣＣ
Ｑｘ　・Ｂｚｌ）−ＯＮＨ５（ＭＷ５３９．４０）１５
．８４ｇ（収率５８．７％）を得た。（ｘＤ５．３９ｇ
とＨ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＭＷ１３１．１８）１．３１ｇを
、ＡＥ法により縮合し、（ＸＩ）ＢｏＣ−Ｔｙｒ（Ｃ０
，２・Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＭＷ５５３．４８）３
．９３ｇ（収率７１．１％）を得た。（ＸＸ）２．３３
ｇをＴＦＡ処理し、脱ＢＯＣ化後、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｏ
ｆｆ−Ｚ）−０Ｈ（ＭＷ４１４゜８９）２．０９ｇとＭ
Ａ法により縮合Ｌ、（ＩＩＩ）Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ＋２
−Ｚ）−Ｔｙｒ（Ｃｆ２ｚ・Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（
ＭＷ８５０．２４）２．５６ｇ（収率７１．７％）を得
た。

（６）Ｂｏａ−Ａ　１ａ−３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）　−１
１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　ｙ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１　）−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成りｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ（ＭＷ３０９’、３６
）６．１９ｇにＮＭＭ、　　ＩＢＣを当量加え、混合酸
無水物をつくり、そこへ、ＮＨ５（ＭＷ１１５゜０９）
２−５３ｇを反応させ、活性エステルに変換する。次い
で、ＮＨ３・Ｉ２０を１０倍量加え、アミド化し、（Ｉ
ＩＩ）ＢｏＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨｚ（ＭＷ３０８
．３９）３．６９ｇ（収率５９．８％）を得た。（１１
１）２．ＯＯｇをＴＦＡｆｉ理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｔａｓ）−０Ｈ（ＭＷ４２８−４９）３．
０６ｇとＭＡ法により縮合し、（ＩＩＩ）Ｂｏｃ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ　）−Ｔｈｒ（Ｂｚ　ｌ　）　−ＯＨ（ＮＨ
６１８、７５）　３−１２ｇ（７７、６％）を得た。（
ｏｘ）２．１６ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏ
ｃ−３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−ＯＨ（ＭＷ２９５．３３）
　１　、１３ｇとＭＡ法により縮合し、（［Ｎ）Ｂｏｃ
−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｎｌ（２（ＭＷ７９５．９６）２．２９ｇ（収率
８２．２％）を得た。（ＸＸｆｆ）２．ＯＯｇをＴＦＡ
処理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ
（ＭＷ２８８．３６）帆８７ｇとＭＡ法により縮合し、
（Ｘ　Ｘ　Ｖ　）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｙ−Ｓｅｒ（
Ｂｚ　Ｉ　）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ　Ｉ　
）　−ＮＨｚ　（ＭＷ９６６．１９）２−１９ｇ（収率
９０．７％）を得た。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨは
、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＮＨ３とＨ−Ｇｌｙ−ＯＨ′４：
ＡＥ法により縮合し、収率７８．７％で得た。（Ｘ　Ｘ
　９１）２．００ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ後、Ｂｏ
ｃ−１１ｅ−ＯＨ（ＭＷ２３１．２９）０．．７２ｇと
ＭＡ法により縮合し、（ＸＸ■）Ｂｏｃ−Ｉ　１　ｅ−
Ｌｅｕ−Ｇ　１ｙ−５ｅｒ（Ｂｚ　１　）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ　ｌ　）−ＮＨ２（ＭＷ１０？’
１．３５）１．９９ｇ（収率８９．１％）を得た。（Ｘ
　Ｉｌｌ）８３０ｍｇをＴＦＡ処理し、脱ＢＯｃ化後、
Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ（ＭＷ２９５゜３３）
２７０ｍｇとＭＡ法により縮合し、（ＩＸ［Ｉ）Ｂｏｃ
−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｉ　１　ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　ｙ
−３ｅｒ（Ｂｚ　１　）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（
Ｂｚ　ｌ　）−ＮＨ２（ＭＷ１２５６．５６）６３０ｍ
ｇ（収率６６．８％）を得た。（０１１）６３０ｍｇを
ＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏｃ、−Ａｌａ−ＯＨ
（ＭＷ１８９．２２）１１０ｍｇとＭＡ法により縮合し
、（ＩＸＩ）Ｂｏｃ−Ａｌａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−１１
ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｙ−５ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ）−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ　Ｉ）−ＮＨ２（ＭＷ１３２７
．６５）５７０ｍｇ（収率８５．９％）を得た。

（７）保護［Ｇ１ｙ’１−ＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（
１２−３１）−Ｎｌ（ｚの合成（ＸＸＸ）９００ｍｇを
ＴＦＡ処理し、脱ＢＯＣ化後、（ＩＩＩ）６９３ｍｇと
ＤＣＣ−ＨＯＢＬ法により縮合反応を行った。常法に従
い後処理し、メタノールで洗浄し、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（（
４４）−Ｔｙｒ（ＣＱ２・Ｂｚ　ｌ　）−Ｌｅｕ−Ａ　
Ｉａ−５ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
３ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
　Ｉ　）−ＮＨ２（ＭＷ２０５９．７６）　１．２２ｇ
（収率８７．４％）を得た。（［１１）１．００ｇをＴ
ＦＡ処理処理膜ＢＯＣ化後、（１■）４９０ｍｇとＤＣ
Ｃ−ＨＯＢｔ法により、フラグメント縮合し、得られた
粗生成物をＤＭＦに溶解後、Ａｃ０Ｅｔ／エーテル（１
／４）により再沈澱し、（ＩＸＩＩ）ＢｏＣ−Ｌｙｓ（
Ｃ１２・Ｚ）’Ｌｅｕ−Ａ　ｌ　ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　
ｎ−Ｌｙｓ（Ｃ１ｌ　・Ｚ）−Ｔｙｒ　（ＣＱ、２・Ｂ
Ｚ　ｌ　）−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）
−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−３ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ　）
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨｉ（Ｍ
Ｗ２７８２．０８）１　、１６ｇ（収率８５．９％）を
得た。（ＨＸＩ）１．００ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ
化後、（Ｘｌｌ）６６２ｍｇと、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ法に
より、フラグメント縮合し、上述した方法と同様に後処
理し、（ＩＩＩＩ）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ０，２・Ｂｚ　
ｌ　）−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ　）−Ｌｙｓ　（ＣＱ−
Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ　ＣＣＱ、−
Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ　
（Ｃ４・Ｚ）−Ｔｙｒ（（Ｊ　２　・Ｂｚ　ｌ　）−Ｌ
ｅｕ−ＡＩａ−５ｅｒ（ＢｚＩ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ
Ｉｙ−３ｅｒ（ＢｚＩ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（
Ｂｚｌ）−ＮＨ２（ＭＷ３８８９．６９）１．３９ｇ（
収率９９．４％）を得た。

（ＸＸＸＩ）６００ｍｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後
、（ｌＩむ１８６ｍｇとＤＣＣ−ＨＯＢｔ法により、フ
ラグメント縮合し、上述した方法と同様に後処理し、（
ＸＸＸＩＶ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　
１）−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ）−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（（４
２・Ｂｚ　１）−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｌｙｓ　（
Ｃ（ｔ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉ　ａ−Ｌｙｓ　
（Ｃ（２−Ｚ　）−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｙｓ（Ｃ４−Ｚ）−Ｔｙｒ（（Ｊ２・Ｂｚ　１　
）−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−５ｅｒ（Ｂｚ　１）−１１ｅ−
Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−５ｅｒ（Ｂｚ　ｌ）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）−ＮＨ２（ＭＷ４５９６
．５２）４８０ｍｇ（収率６７．７％）を得ｆ：　、（
ＸＸＸｆｆ）４００ｍｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏａ化後
、（ｆｆ）１４９ｍｇとＤＣ−Ｃ−ＨＯＢｔ法により、
フラグメント縮合し、保護（ｃｒｙ’コ−ＶＩＰ（１−
１１）−Ｈａ（１２−３１）−ＮＨｚ３８０ｍｇ（収率
８１．９％）を得た。

（８）［Ｇ１ｙ’］−ＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（１２
−３１）　ｌ１ｌ）Ｉ２の合成保護［Ｇｌｙ’］−ＶＩ
Ｐ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）−ＮＨｚ、２００
ｍｇを無水フッ化水素−アニソール（１０：１）の混液
、５ｍ１２に溶解させ、０℃、６０分間脱保護反応を行
った。常法に従い後処理後、３Ｍ＝酢酸で抽出した。抽
出液を凍結乾燥し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマ
トグラフィー（セファデックスｃ−２５）、逆相ＨＰＬ
Ｃ（ＹＭＣＰａｃｋＤ−ＯＤＳ−５、溶出液：Ｏ，ＯＩ
Ｎ塩酸−アセトニトリル混合液）ｌ−Ｊ：　リ精製シ、
［Ｇｌｙ５コーＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１
）−ＮＨ２２５ｍｇを得た。

アミノ酸分析（酸分解、６Ｎ　ＨＣｌ２，１１０℃、２
４時間）Ａｓｐ（３）３．３３　Ｔｈｒ（３）２．９４
５ｅｒ（３）２．８４　Ｇｌｕ（１）１．０９Ｇｌｙ（
２）２．１０　Ａｌａ（４）４．１７１１ｅ（１）１．
００　Ｌｅｕ（６）６．３２Ｔｙｒ（２）１．９２　Ｐ
ｈｅ（１）１．０２　Ｌｙｓ（３）３．２２　Ｈｉｓ（
１）１．０６Ａｒｇ（１）１．０８ＨＰＬＣによる分析溶出時間１４．６分（カラムＹＭＣ
Ｐａｃｋ　Ｒ−ＯＤＳ−５０，４６Ｘ２５ｃｍ、溶出液
帆０１Ｎ塩酸／アセトニトリル８０／２０−５０１５０
　、グラジェント時間３０分、検出；ＵＶ（２１０ｎｍ
）、流量１．０ｍｆｆ／１ｎｉｎ）（固相法による合成
）ベックマン社製ベグチド合成機Ｍｏｄｅ＋　９９０Ｇを
用い実ｍ例１と同様に合成Ｌ　［ＧＩｙ５］−ＶＩＰ（
１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）−ＮＨｚを得た。

＝１９一実施例５ｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈａ（１２−３１）−Ｎｎ２ノ合
成（液相法）以下［Ｇ１ｙ５］−ＶＩＰ（１−１１）−
Ｈｄ（１２−３１）−ＮＨｚの合成で既に記載の事項は
省略する。

（１）Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａ
ｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｓｎ−ＯＨの合成（■）１．１５ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後、Ｂｏ
ｃ　’　Ｖａ　ｌ−ＯＨ（１−０Ｈ（，２６）０．３９
ｇとＭＡ法により縮合し、（ＸＸＸＶ）Ｂｏａ−Ｖａｌ
−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　ｌ）−Ａｓｐ（Ｏｃ−Ｈｅｘ
）−Ａｓｎ−ＯＨ（ＭＷ８６７．０４）０．７８ｇ（収
率６０％）を得た。

（２）保護ＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）−
ＮＨ２の合成（ｒｒχＤ６００ｍｇをＴＦＡ処理し、脱
Ｂｏｃ化後、（ＸＸＨ）１９５ｍｇとＵＣＣ−ＨＯＢｔ
法により、フラグメント縮合し、得られた粗結晶をＤＭ
Ｆに溶解後、Ａｃ０Ｅｔ／−Ｔ−−チル（１／４）によ
る再沈法により精製し、（ＸＸＸＶＩ）Ｂｏｃ−Ｖａｌ
−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１　）−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ
）　−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（（４２・Ｂｚ　１　）−Ｔｈｒ
（Ｂｚ　１　）　−Ｌｙｓ　（ＣＱ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌ
ｅｕ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ　（Ｃｆｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａ
　ｌ　ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ（ＣＩ２　・Ｚ）
−Ｔｙｒ（ＣＩ２２　’　Ｂｚ　１　）−Ｌｅｕ−Ａ　
ｌ　ａ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１　）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ
　１ｙ−３ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚ　ｌ　）−ＮＨ２（Ｍｗ４６３８．５８）を５
３０ｍｇ（７４，１％）得た。（ＸＸＩＶＩ）４００ｍ
ｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後、（ｆｆ’）　１４７
ｍｇとＤＣＣ−ＨＯＢｔ法により、フラグメント縮合し
、上述した方法と同様に後処理し、保護ｖ＋ｐ（１−１
１）−Ｈａ（１２−３１）−Ｎｕ２Ｑｔｗ５３７５．４
３）３７０ｍｇ（収率７９．８％）を得た。

（３）ｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）−Ｎｎ
２の合成保護ＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）
−ＮＨｚ、２００ｍｇを無水フッ化水素−アニソール（
１０：１）の混液、５ｍＱに溶解させ、０℃、６０分間
脱保護反応を行った。常法に従い後処理後、３Ｍ−酢酸
で抽出した。抽出液を凍結乾燥し、得られた粗生成物を
ゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−２５
、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＰａｃｋ　Ｄ−０，ＤＳ−５溶
出液；０−０１Ｎ塩酸−アセトニトリル混合液）により
精製しＶＴＰ（１−１１）−Ｈｄ（１２−３１）−ＮＬ
　１８ｍｇ−ｔ−得た。アミノ酸分析（酸分解、６Ｎ　
ＨＯ２゜１１０℃、２４時間）Ａｓｐ（３）２．８８　Ｔｈｒ（３）２．９２５ｅｔ（
３）２．７８　Ｇｌｕ（１）１．０５Ｇｌｙ（１）１．
０７　Ａｌａ（４）４．２１　Ｖａｌ（１）０．９７１
１ｅ（１）１．０２Ｌｅｕ（６）６−１３　Ｔｙｒ（２
）２．０８　Ｐｈｅ（１）０．９５　Ｌｙｓ（３）３．
０５Ｈｉｓ（１）１．０１　　Ａｒｇ（１）０．９５Ｈ
ＰＬＣによる分析：溶出時間１４．９分（カラムＹＭＣ
ＰａｃｋＲ−ＯＤＳ−５０，４６Ｘ２５ｃｍ、溶出液０
．０１Ｎ塩酸／アセトニトリル８０／２０−５０１５０
グラジ工ント時間３０分、検出器；ＵＶ（２１０ｎｍ）
、流量１．０ｍｌ／ｍ１ｎ）（固相法による合成）ベックマン社製ペプチド合成機Ｍｏｄｅ１９９０Ｃを用
い、実施例１　、！：同様に合成し、ｖ＋ｐ（１−１１
）−ｎａ（１２−３１）−ＮＨ２を得た。

実施例６ｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈｄ（１５−３１）−ＮＨ２ノ合
成（液相法）（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ（２ｚ・Ｂｚｌ
）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−ＯＨの合成りｏ６−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ（ＭＷ３０９’、３８）４．６４
ｇ、　ＮＨ５（１１５，０９）１゜７３ｇをＤＣＣを縮
合剤として縮合し、（ＩＸＸＩりＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−ＯＮＨ５（ＭＷ４０６．４５）５．２２ｇ（収率
８５．６％）を得り。（ＸＩＸ■）４．０６ｇとＨ−Ａ
ｌａ−ＯＨ（ＭＷ８９．１１）０．８９ｇをＡＥ法によ
り縮合し、（ＸＸＸ■）Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａ
ｌａ−ＯＨ（ＭＷ３８０．４７）３．３０ｇ（収率８６
．７％）を得た。（ＩＸＸ■）５．０ｇをＴＦＡ処理Ｌ
　、ＭＡＡｌ１：、ｌ：　ｌ：ｌ縮合Ｌ、（ＸＸＸＩＩ
）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ（２ｚ・Ｂｚｌ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ａｌａ−ＯＨ（ＭＷ７０２．６４）５．３０ｇ（
収率５７．４％）を得た。

（２）保護ＶＩＰ（１−１１）−Ｈｄ（１５−３１）−
ＮＨ２ノ合成（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｉ）５００ｍｇをＴＦＡ処
理し、脱Ｂｏｃ化後、（ＸＨＩ［）１９０ｍｇとＤＣＣ
−ＨＯＢｔ法によりフラグメント縮合し、（ＸＸＩＩ）
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｃ（２２・Ｂｚ　Ｉ）−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚ　Ｉ　）　−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ（ＣＩ２−Ｚ）−Ｌｅ
ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ（Ｃ（２−Ｚ
）　−Ｔｙｒ　（Ｃ（２−Ｂｚ）−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−
３ｅｒ（Ｂｚ　１）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｙ−３ｅ
ｒ’（Ｂｚ　ｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
　Ｉ）−ＮＨｚ（ＭＷ３３６６．５６）３００ｍｇ（収
率４９．６％）を得た。（ＸＸＸＸ）をＴＦＡ処理し、
脱Ｂｏｃ化後、（ＸＸＩＶ）１１６ｍｇとＤＣＣ−ＨＯ
Ｂｔ法により、（１１Ｘｘ１）Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ（Ｃ４２・Ｂｚ　Ｉ）−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ　）
　−Ａ　１　ａ−Ｌｙｓ（（Ｊｌ−Ｚ）　−Ｌｅｕ−Ａ
　１　ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　ｎ−Ｌｙｓ　（Ｃ（２−Ｚ
）−Ｔｙｒ（ＣＩ２２・Ｂｚ　）−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−
３ｅｒ　（Ｂｚ　１　）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｙ−
３ｅｒ（Ｂｚ　Ｉ　）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−ＮＨｚ（ＭＷ４１１５．４７）２７６ｍｇ（収
率７５．３％）を得た。（ＸＸ　Ｘ　Ｘ　Ｉ　）２６０
ｍｇをＴＦＡ処理し、脱Ｂｏｃ化後Ｑ）１６２ｍｇとＤ
ＣＣ−ＨＯＢｔ法により、保護ｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈ
ｄ（１５−３１）−ＮＨ２（Ｍｗ４８５２．４１）２３
２ｍｇ（収率７５．７％）を得た。

（３）ｖ＋ｐ（１−１１）−ｔｒａ（１５−３１）−Ｎ
Ｈｗの合成保護ｖ＋Ｐ（１−１１）−Ｈｄ（１５−３１
）−ＮＨ，，１５０ｍｇを無水７・ン化水素／アニソー
ル（１０：１）の混液、５ｍｌに溶解させ、０℃、６０
分間脱保護反応を行った。常法に従い後処理後、３Ｍ−
酢酸で抽出した。抽出液を凍結乾燥し、得られた粗生成
物をゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−
２５、溶出液３Ｍ酢酸）、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＰａｃ
ｋ　Ｄ−ＯＤＳ−５、溶出液：Ｏ，ＯＩＮ塩酸−アセト
ニトリル混合液）により精製しｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈ
ｄ（１５−３１）−ＮＨ２，１３ｍｇを得た。アミノ酸
分析（酸分解、６Ｎ　ＨＣ４Ｓ１１０℃、２４時間）Ａｓｐ（３）２．９１　Ｔｈｒ（３）２．９４５ｅｔ（
３）２．６５　Ｇｌｕ（１）１．０６Ｇｌｙ（１）１．
０８　Ａｌａ（４）３．９３　Ｖａｌ（１）０．９６１
１ｅ（１）１．０９ＬｅＧ（４）４．２６　Ｔｙｒ（２
）２．Ｏ１’Ｐｈｅ（１）０．９７　Ｌｙｓ（２）２．
０６Ｈ４ｓ（１）１．０５　Ａｒｇ（Ｌ］１．０３ＨＰ
ＬＣによる分析；溶出時間１５．１分（カラムＹＭＣＰ
ａｃｋ　Ｒ−ＯＤＳ−５、帆４６Ｘ２５ｃｍ、溶出液０
．０ＩＮ塩酸／アセトニトリル８０／２０−５０１５０
グラジ工ント時間３０分、検出波長：ＵＶ（２１０ｎｍ
）、流量１．０ｍｌ／ｍ１ｎ）（固相法による合成）ベックマン社製ペプチド合成機Ｍｏｄｅ１９９０Ｃを用
い、実施例１と同様に合成し、ｖ＋ｐ（１−１１）−Ｈ
ｄ（１５−３１）−ＮＨ，を得た。

（発明の効果）本発明により血管平滑筋を弛緩させ、血流増加作用を有
する新たなペプチドが合成された。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式で示されるペプチド【遺伝子配列があります】（式中Ｘは−、Ｓｅｒ又はＳｅｒ−Ｐｒｏを示す）（２
）次式で示されるペプチド【遺伝子配列があります】（式中ＹはＶａｌ又はＧｌｙを示し、Ｚは−又はＬｙｓ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕを示す）