JP6960164B2 - 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 - Google Patents

不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 Download PDF

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Description

本発明は、肺高血圧症の予防又は治療剤に関する。
肺高血圧症は、心臓から肺に血液を送る肺動脈の血圧が高くなり心臓及び肺の機能に障害をもたらす疾患であり、一般に「高血圧」と言われる症状とは全く異なる疾患である。また、肺高血圧症は致死性の高い重篤な疾患であるため、その治療法の開発が急がれている。
従来、肺高血圧症の治療としては、カテーテルで血管を広げる治療、血栓を取り除く外科手術等の処置がされているが、より侵襲性の低い治療法が望まれている。また、投薬治療としては、血管拡張剤等が知られているが（非特許文献１等）、かかる治療法で救えない患者は依然として多く、さらなる肺高血圧症治療剤の開発が強く望まれている。
J Clin Invest. 2012;122(12): 4306-4313 PLOS ONE 2014; Vol 9, Issue 9, e108957: 1-10 American Thoracic Society International Conference Abstracts 2012, B63, A3406
本発明の目的は、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物を有効成分とする新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することにある。
かかる状況の下、本発明者らは数千種類の化合物について検討した結果、後述する一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、肺高血圧症の原因の一つと言われる、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制すること、そして肺高血圧症の予防及び治療効果を有することを見出した。本発明は、かかる新規の知見に基づくものである。
従って、本発明は、以下の項を提供する：
項１．下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。］
項２．−Ａ−が−ＮＨ−である、項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項３．Ｒ１及びＲ４が共に水素である、項１又は２に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項４．Ｒ５が水素である、項１〜３のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項５．Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１〜４のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項６．Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基である、項１〜５のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項７．Ｒ２が水素又はアルキル基である、項１〜６のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項８．−Ａ−が−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ２が水素又はアルキル基であり、
Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基であり、かつ
Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項９．Ｒ２が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、項１〜８のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項１０．Ｒ２が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項１１．経口投与剤である、項１〜１０のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
項１２−１．下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、肺高血圧症を予防又は治療する方法：
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。］。
項１２−２．−Ａ−が−ＮＨ−である、項１２−１に記載の方法。
項１２−３．Ｒ１及びＲ４が共に水素である、項１２−１又は１２−２に記載の方法。
項１２−４．Ｒ５が水素である、項１２−１〜１２−３のいずれか１項に記載の方法。
項１２−５．Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１２−１〜１２−４のいずれか１項に記載の方法。
項１２−６．Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基である、項１２−１〜１２−５のいずれか１項に記載の方法。
項１２−７．Ｒ２が水素又はアルキル基である、項１２−１〜１２−６のいずれか１項に記載の方法。
項１２−８．−Ａ−が−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ２が水素又はアルキル基であり、
Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基であり、かつ
Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１２−１に記載の方法。
項１２−９．Ｒ２が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、項１２−１〜１２−８のいずれか１項に記載の方法。
項１２−１０．Ｒ２が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項１２−１〜１２−８のいずれか１項に記載の方法。
項１２−１１．経口投与により行われる、項１２−１〜１２−１０のいずれか１項に記載の方法。
項１３−１．肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の使用：
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。］。
項１３−２．−Ａ−が−ＮＨ−である、項１３−１に記載の使用。
項１３−３．Ｒ１及びＲ４が共に水素である、項１３−１又は１３−２に記載の使用。
項１３−４．Ｒ５が水素である、項１３−１〜１３−３のいずれか１項に記載の使用。
項１３−５．Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１３−１〜１３−４のいずれか１項に記載の使用。
項１３−６．Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基である、項１３−１〜１３−５のいずれか１項に記載の使用。
項１３−７．Ｒ２が水素又はアルキル基である、項１３−１〜１３−６のいずれか１項に記載の使用。
項１３−８．−Ａ−が−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ２が水素又はアルキル基であり、
Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基であり、かつ
Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１３−１に記載の使用。
項１３−９．Ｒ２が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、項１３−１〜１３−８のいずれか１項に記載の使用。
項１３−１０．Ｒ２が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項１３−１〜１３−８のいずれか１項に記載の使用。
項１３−１１．予防又は治療剤が経口投与剤である、項１３−１〜１３−１０のいずれか１項に記載の使用。
項１４−１．肺高血圧症の予防又は治療に使用するための下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩：
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。］。
項１４−２．−Ａ−が−ＮＨ−である、項１４−１に記載の化合物又はその塩。
項１４−３．Ｒ１及びＲ４が共に水素である、項１４−１又は１４−２に記載の化合物又はその塩。
項１４−４．Ｒ５が水素である、項１４−１〜１４−３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−５．Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１４−１〜１４−４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−６．Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基である、項１４−１〜１４−５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−７．Ｒ２が水素又はアルキル基である、項１４−１〜１４−６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−８．−Ａ−が−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ２が水素又はアルキル基であり、
Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基であり、かつ
Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である、項１４−１に記載の化合物又はその塩。
項１４−９．Ｒ２が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、項１４−１〜１４−８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−１０．Ｒ２が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項１４−１〜１４−８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項１４−１１．経口投与による肺高血圧症の予防又は治療に使用するための項１４−１〜１４−１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を用いることによって、新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することができる。
実施例１において測定した肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞の増殖に対する各種化合物の影響を示す。 実施例１において測定した肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制能試験における各化合物のアルキル基の長さとDay2/day0 の細胞数比との関係を示す。 実施例２において測定した肺高血圧症モデル動物におけるＲＶＳＰ、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓに対するCEL-3の影響を示す。 実施例３において測定したSU5416/hypoxia誘発肺高血圧モデルラットにおけるＲＶＳＰ、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓに対するCEL-3の影響を示す。
肺高血圧症の予防又は治療剤
本発明は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。］
を提供する。本明細書において、上記式（Ｉ）で表される化合物を単に化合物（Ｉ）と示すこともある。
本発明において、「アルキル基」とは、別途規定しない限り、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、炭素数１〜２０の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基等が挙げられる。具体的には、アルキル基には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−イコシル基等が含まれる。
本発明において、「ハロゲン原子」としては、別途規定しない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、−Ａ−は、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−を示す。一般式（Ｉ）中、−Ａ−としては、−ＮＨ−が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ１としては、水素が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ１により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基等がより好ましく、メチル基等がより好ましい。
本発明において、低級アルキル基としては、例えば、前述したアルキル基のうち、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、同一又は異なって、水素又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ２としては、アルキル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、直鎖でも分枝鎖状でもよいが、直鎖状が好ましい。また、Ｒ２により表わされるアルキル基としては、肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制の観点から、比較的長鎖のアルキル基が好ましい。Ｒ２により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１以上のアルキル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基が好ましく、炭素数４以上のアルキル基がより好ましく、炭素数５以上のアルキル基がより好ましく、炭素数７以上のアルキル基がより好ましく、炭素数９以上のアルキル基がより好ましく、炭素数１１以上のアルキル基がより好ましい。また、炭素数の上限は特に限定されないが、Ｒ２により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数２０以下のアルキル基が挙げられ、炭素数１９以下のアルキル基が好ましく、炭素数１７以下のアルキル基がより好ましく、炭素数１５以下のアルキル基がより好ましく、炭素数１３以下のアルキル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ３としては、ハロゲン原子、アルキル基等が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３により表わされるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、塩素、臭素等が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ３により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４は、水素又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ４としては、水素が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ４により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、水素又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ５としては、水素が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ５により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ６は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ６としては、水素、ハロゲン原子等が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ６により表わされるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、塩素、臭素等が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ６により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ６により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。一般式（Ｉ）中、Ｒ７としては、水素、ハロゲン原子等が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７により表わされるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、塩素、臭素等が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７により表わされるアルキル基としては、前述のものが挙げられ、低級アルキル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ７により表わされるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等が好ましく、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、不飽和炭化水素６員環を形成してもよい。不飽和炭化水素６員環としては、ベンゼン環等が挙げられる。Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６が結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子と共に、ベンゼン環を形成する場合、基
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通り。］
は、基
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−及びＲ５は前記の通り。］
となる。
また、本発明において、一般式（Ｉ）中、基
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通り。］
は、基
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通り。］
または、基
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通り。］
を意味する。
本発明においては、
Figure 0006960164
［式中、−Ａ−、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通り。］
が好ましい。
本発明においては、一般式（Ｉ）において、−Ａ−が−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ２が水素又はアルキル基であり、
Ｒ３がハロゲン原子又はアルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７が水素又はハロゲン原子であり、かつＲ６及びＲ７の少なくとも一方がハロゲン原子である化合物が好ましい。
具体的には、化合物（Ｉ）としては、例えば、下記のものが挙げられる：
Figure 0006960164
Figure 0006960164
上記式中、ＭｅＯ−はメトキシ基を示す。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。
溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ（ジメチルスフホキシド）等が例示される。
本発明においては、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩そのものを肺高血圧症の予防又は治療剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
また、上記医薬組成物は、化合物（Ｉ）又はその塩以外に、肺高血圧症の予防又は治療作用を有するとされている化合物をさらに含んでいてもよい。肺高血圧症の予防又は治療作用を有することが知られている化合物としては、例えば、プロスタサイクリン製剤（エポプロステノール等）、PDE5阻害薬（タダラフィル等）、エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン等）が挙げられる。
医薬組成物の実施形態において、組成物中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は特に限定されず、化合物（Ｉ）の含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等）、外用剤（吸入薬、軟膏、クリーム、貼付薬等）等が挙げられる。
本発明において、化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、化合物（Ｉ）の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、約５０００ｍｇ以下、好ましくは約１０００ｍｇ以下になる量とすればよい。また、本発明によれば、化合物（Ｉ）は低用量でも効果を奏するため、化合物（Ｉ）の投与量として、成人に対する１日投与量が、約１００ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約８ｍｇ以下、約５ｍｇ以下等であってもよい。化合物（Ｉ）又はその塩の投与量の下限も特に限定されず、例えば、化合物（Ｉ）の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、０．１ｍｇ以上、好ましくは０．５ｍｇ以上の範囲で適宜設定できる。１日１回投与する場合は、１製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの３分の１量が含まれていればよい。
本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられ、好ましくはヒトである。
本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、少なくとも肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制することにより肺高血圧症、特に特発性肺動脈性肺高血圧症を予防、治療緩和する。従って、本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩を含む肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制剤も提供する。尚、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）のうち、セラストラマイシン（後述する化合物CEL-1）がジンクフィンガープロテインZFC3H1と結合して、転写因子ＮＦ−κＢが関連するシグナルトランスダクションを阻害することが知られている（非特許文献２）。また、従来、IMD-0354（N-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide）という特定の化合物についてＮＦ−κＢ阻害作用を有し、肺動脈平滑筋細胞の増殖を抑制し、そして肺高血圧症治療効果を有する可能性があるとの報告がされている（非特許文献３）。しかし、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、上記IMD-0354とは全く構造の異なる化合物である。さらに、本発明者らは、ＮＦ−κＢ阻害作用を有することが知られている化合物として、Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（N-p-Tosyl-L-phenylalanine chloromethyl ketone）、コーヒー酸フェネチルエステル（Caffeic acid phenethyl ester）及びＮα−ｐ−トシル−Ｌ−リジン−クロロメチルケトン塩酸塩（Nα-p-Tosyl-L-lysine chloromethyl ketone hydrochloride）について、これらの化合物を最終濃度５μＭとなるように添加する以外、後述する実施例１に記載の方法と同様にして肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制効果を調べたところ、十分な肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制は得られなかった（データ示さず）。かかる点からも本発明における化合物（Ｉ）による肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制効果及び肺高血圧症の予防又は治療効果は従来技術から予想し得ないものである。尚、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制剤の有効成分、製剤形態、投与量等は、肺高血圧症の予防又は治療剤と同様である。
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
下記化合物を用い、これらの化合物による肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞（IPAH-PASMC line:1）の増殖抑制能を評価した。
Figure 0006960164
尚、これらの化合物は東北大学薬学部での合成により入手した。具体的には、まず、10%FBS培地（DMEMにFBSを10%添加）に懸濁した特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞（IPAH-PASMC）を、5万cell/ml で66μl ずつ96 well plate に細胞播種を行った（day-1）。細胞播種24時間後（当該時点をday0とする）に終濃度100nM,1μM, 5μM になるよう、300nM,3μM,15μM のCEL-1〜CEL-13を1%DMSOを含む10%FBS溶液で33μlずつ各wellに添加した。コントロールには、CEL-1〜8、CEL-10、CEL13-15、CEL-19に代えて、1%DMSOを含む10%FBSを33μl添加した。day0（CEL-1〜8、CEL-10、CEL13-15、CEL-19の添加直前）にCellTiter 96（登録商標） AQueous One Solution Cell Proliferation Assay ,promega MTT assay を行いcell viabilityを確認した。さらにCEL-1〜8、CEL-10、CEL13-15、CEL-19添加の48時間後（day2）に再びMTT assayを行い、cell viabilityの変化を見ることで、細胞増殖抑制効果を評価した。結果を表１及び図１に示す。
Figure 0006960164
表１及び図１に示すように、CEL-1〜8、CEL-10、CEL13-15、CEL-19の48時間刺激によって、特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞の細胞増殖抑制効果を認めた。
また、一般式（Ｉ）におけるＲ２がアルキル基の場合の、当該アルキル基の長さと肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制効果との関連を探るため、上記肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞（IPAH-PASMC line:1）の増殖抑制能試験を３回行い、各化合物のアルキル基の長さと、5μM濃度の当該化合物で48時間刺激した結果（Day2/day0 の細胞数比の平均値）を、グラフ化した。当該グラフを図２に示す。当該アルキル基の長さとDay2/day0 の細胞数比とについてPeason corelation の検定を行ったところ、P値＝0.0298で有意差をもって相関が認められた。従って、一般式（Ｉ）におけるＲ２がアルキル基の場合、炭素数が大きいほど肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制能が高い傾向にあることが分かった。
実施例２
次に、in vivoで、CEL-3による肺高血圧症の治療効果を評価した。具体的には、低酸素誘発肺高血圧モデルマウスに対しCEL-3の影響を検討した。マウスは、C57BL/6 9週齢雄性マウス(n=14）に対して8-12％酸素濃度の低酸素チャンバーで飼育することで肺高血圧モデルを作製した。低酸素チャンバーに入れる前にDMSO50%で溶解したCEL-3の入ったosmotic pumpを留置し、10mg/kg/dayでCEL-3を持続皮下注射した。Vehicle 群については、同濃度のDMSO溶液をosmotic pumpで投与した。低酸素チャンバーで3週間飼育後に殺処分し、圧力カテーテル 1.2F(米国トランソニック・サイセンス社)により右室収縮期圧（RVSP）を測定した。また、ホルマリン固定後に右室と左室を切り分けることにより右室／（左室＋中隔）重量比（RV/[LV+S]）を測定した。そしてこれらの結果から、肺高血圧症の程度を評価した。なお、上記試験前におけるVehicle群及びCEL-3投与群の体重はいずれも25.6±0.3gであった。また、試験後におけるVehicle群及びCEL-3投与群の体重はそれぞれ24.2±0.8g、23.9±0.7gであった。
この結果を図３に示す。図３に示すように、CEL-3 治療群はコントロール群に比べ、右室収縮気圧と右室／（左室+中隔）重量比の増悪を抑制し、低酸素誘発肺高血圧症の発症を抑制する示唆する結果であった。すなわち、低酸素誘発肺高血圧マウスにおいて、CEL-3投与によりRVSP,RV/[LV+S]ともに増悪が抑制され、CEL-3が肺高血圧予防効果を持つことが動物実験で示唆された。
実施例３
更に、ヒト肺動脈性肺高血圧症に最も近い病理像を呈するモデルである、SU5416/hypoxia誘発肺高血圧モデルラットに対しCEL-3の影響を検討した。ラットは、Sprague-Dawley雄性ラット 6週齢(n=12)に対してSU5416を20mg/kgで皮下注射後、8-12%酸素濃度の低酸素チャンバーで3週間飼育し、その後2週間正常酸素下で飼育することで肺高血圧モデルを作製した。3週間の低酸素刺激後、DMSO 10%で溶解したCEL-3 3mg/kgでの腹腔内注射を2週間連日行った。Vehicle群については、同濃度のDMSO溶液を腹腔内注射した。CEL-3で2週間治療後に殺処分し、圧力カテーテル 1.6F(米国トランソニック・サイセンス社)により右室収縮期圧（RVSP）を測定した。また、ホルマリン固定後に右室と左室を切り分けることにより右室／（左室＋中隔）重量比（RV/[LV+S]）を測定した。そしてこれらの結果から、肺高血圧症の程度を評価した。なお、上記試験前におけるControl群、Vehicle群及びCEL-3投与群の体重はそれぞれ160.8±1.7g、163.4±2.5g、158.9±1.9gであった。また、試験後におけるControl群、Vehicle群及びCEL-3投与群の体重はそれぞれ355.4±5.1g、264.9±9.3g、260.0±11.1gであった。
この結果を図４に示す。図４に示すように、CEL-3 治療群はコントロール群に比べ、右室収縮気圧と右室／（左室+中隔）重量比の増悪を抑制し、SU5416/hypoxia誘発肺高血圧症の発症の抑制を示唆する結果であった。すなわち、低酸素誘発肺高血圧マウスにおいて、CEL-3投与によりRVSP,RV/[LV+S]ともに増悪が抑制され、CEL-3が肺高血圧予防効果を持つことが動物実験で示唆された。

Claims (8)

  1. 下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
    Figure 0006960164
     ［式中、
    −Ａ−が−ＮＨ−であり、
    Ｒ １ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ が全て水素であり、
    Ｒ ２ が水素又は炭素数が１−２０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、
    Ｒ ３ がハロゲン原子又は炭素数１−６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、かつ
    Ｒ ６ 及びＲ ７ が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である。］
  2. Ｒ２が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、請求項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  3. Ｒ２が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  4. 経口投与剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
  5. 肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の使用：
    Figure 0006960164
     ［式中、
    −Ａ−が−ＮＨ−であり、
    Ｒ １ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ が全て水素であり、
    Ｒ ２ が水素又は炭素数が１−２０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、
    Ｒ ３ がハロゲン原子又は炭素数１−６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、かつ
    Ｒ ６ 及びＲ ７ が水素又はハロゲン原子であり、かつ少なくとも一方がハロゲン原子である。］。
  6. Ｒ ２ が炭素数４以上の直鎖状アルキル基である、請求項５に記載の使用。
  7. Ｒ ２ が炭素数７以上の直鎖状アルキル基である、請求項５に記載の使用。
  8. 肺高血圧症の予防又は治療剤が経口投与剤である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
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