JP2000297038A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JP2000297038A JP2000297038A JP2000027100A JP2000027100A JP2000297038A JP 2000297038 A JP2000297038 A JP 2000297038A JP 2000027100 A JP2000027100 A JP 2000027100A JP 2000027100 A JP2000027100 A JP 2000027100A JP 2000297038 A JP2000297038 A JP 2000297038A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutical composition
- administration group
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 心臓血管障害及びそれに起因する障害の治療
薬として有用な新規医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその
薬理学的に許容しうる塩とアンジオテンシン変換酵素阻
害薬とを含有する医薬組成物。
薬として有用な新規医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその
薬理学的に許容しうる塩とアンジオテンシン変換酵素阻
害薬とを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】４−ヒドロキシアルキル−Ｎ−［５−ア
ルキルフェニル−６−［２−（５−ハロピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド誘導体がエンドセリン拮抗作用を有
し、心不全などの種々の病態の治療に有用であることは
知られている（特開平８−９９９６１号公報）。
ルキルフェニル−６−［２−（５−ハロピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド誘導体がエンドセリン拮抗作用を有
し、心不全などの種々の病態の治療に有用であることは
知られている（特開平８−９９９６１号公報）。
【０００３】一方、エナラプリルやイミダプリル等のア
ンジオテンシン変換酵素阻害薬（以下、「ＡＣＥ阻害
薬」と称する。）が降圧作用を有し、心不全などの種々
の病態の治療に有用であることも知られている（米国特
許公報４３７４８２９号、特開昭５８−２０３９７１号
公報）。
ンジオテンシン変換酵素阻害薬（以下、「ＡＣＥ阻害
薬」と称する。）が降圧作用を有し、心不全などの種々
の病態の治療に有用であることも知られている（米国特
許公報４３７４８２９号、特開昭５８−２０３９７１号
公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心臓血管障
害及びそれに起因する障害の治療薬として有用な新規医
薬組成物を提供するものである。
害及びそれに起因する障害の治療薬として有用な新規医
薬組成物を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、エンドセリン拮抗作用を有するベンゼンスルホ
ンアミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩とＡＣ
Ｅ阻害薬とを含有する医薬組成物が、それぞれの化合物
を単独投与した場合よりも極めて優れた心機能改善作用
・心不全治療作用を示し、心不全などの心臓血管障害及
びそれに起因する障害の治療に有用であることを見出し
た。
の結果、エンドセリン拮抗作用を有するベンゼンスルホ
ンアミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩とＡＣ
Ｅ阻害薬とを含有する医薬組成物が、それぞれの化合物
を単独投与した場合よりも極めて優れた心機能改善作用
・心不全治療作用を示し、心不全などの心臓血管障害及
びそれに起因する障害の治療に有用であることを見出し
た。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1はヒドロキシ基で置換された
低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はハロゲン
原子を表す。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
体又はその薬理学的に許容しうる塩とアンジオテンシン
変換酵素阻害薬とを含有する医薬組成物に関する。
低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はハロゲン
原子を表す。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
体又はその薬理学的に許容しうる塩とアンジオテンシン
変換酵素阻害薬とを含有する医薬組成物に関する。
【０００９】本発明の医薬組成物は、心臓血管障害及び
それに起因する障害の治療、とりわけ、心不全の治療に
有用である。そのような障害の例としては、心不全の
他、高血圧症、腎実質性高血圧症、冠状動脈症、腎及び
心筋虚血症、腎不全、透析、クモ膜下出血、レーノー病
症候群及び肺動脈高圧等が挙げられる。
それに起因する障害の治療、とりわけ、心不全の治療に
有用である。そのような障害の例としては、心不全の
他、高血圧症、腎実質性高血圧症、冠状動脈症、腎及び
心筋虚血症、腎不全、透析、クモ膜下出血、レーノー病
症候群及び肺動脈高圧等が挙げられる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、ベンゼンスルホ
ンアミド誘導体［Ｉ］の好ましい例としては、Ｒ1が２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチ
ル基、Ｒ3が臭素原子である化合物が挙げられる。
ンアミド誘導体［Ｉ］の好ましい例としては、Ｒ1が２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチ
ル基、Ｒ3が臭素原子である化合物が挙げられる。
【００１１】また、ＡＣＥ阻害薬の好ましい例として
は、エナラプリル、イミダプリル、アラセプリル、ベナ
ゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、シラザプリラ
ート、デラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミ
プリル、スピラプリル、ゾフェノプリルなどの化合物、
またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられ
るが、これら化合物のうち、エナラプリル、イミダプリ
ル、またはそれらの薬理的に許容しうる塩が特に好まし
い。
は、エナラプリル、イミダプリル、アラセプリル、ベナ
ゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、シラザプリラ
ート、デラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミ
プリル、スピラプリル、ゾフェノプリルなどの化合物、
またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられ
るが、これら化合物のうち、エナラプリル、イミダプリ
ル、またはそれらの薬理的に許容しうる塩が特に好まし
い。
【００１２】本発明において、ベンゼンスルホンアミド
誘導体［Ｉ］及びＡＣＥ阻害薬は、遊離の形でも又その
薬理的に許容し得る塩の形でも使用できる。
誘導体［Ｉ］及びＡＣＥ阻害薬は、遊離の形でも又その
薬理的に許容し得る塩の形でも使用できる。
【００１３】薬理的に許容し得る塩としては、無機酸若
しくは有機酸との酸付加塩、無機酸塩、有機塩基又はア
ミノ酸との塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭
化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、酒石酸などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩などの
有機塩基塩、リシン塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
しくは有機酸との酸付加塩、無機酸塩、有機塩基又はア
ミノ酸との塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭
化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、酒石酸などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩などの
有機塩基塩、リシン塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【００１４】ベンゼンスルホンアミド誘導体［Ｉ］の薬
理的に許容しうる塩としては、ナトリウム塩が好まし
い。またＡＣＥ阻害薬として、上記化合物の薬理的に許
容しうる塩を使用する場合には、例えば、エナラプリル
・マレイン酸塩、イミダプリル・塩酸塩を好適に用いる
ことができる。
理的に許容しうる塩としては、ナトリウム塩が好まし
い。またＡＣＥ阻害薬として、上記化合物の薬理的に許
容しうる塩を使用する場合には、例えば、エナラプリル
・マレイン酸塩、イミダプリル・塩酸塩を好適に用いる
ことができる。
【００１５】また、薬理的に許容し得る塩には、分子内
塩、付加物、溶媒和物あるいは水和物などのいずれもが
含まれる。
塩、付加物、溶媒和物あるいは水和物などのいずれもが
含まれる。
【００１６】本発明の組成物は、経口的にも非経口的に
も投与することができるが、とりわけ、経口投与が好ま
しい。
も投与することができるが、とりわけ、経口投与が好ま
しい。
【００１７】経口的に投与する場合、経口投与に適する
賦形剤とともに医薬製剤の形で用いることができる。こ
の場合、適当な賦形剤としては、例えば、デンプン、ラ
クトース、グルコース、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントガム、ポリビニルピロリドン、ショ糖、トウモ
ロコシデンプン、ポリエチレングリコール、タルク、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の慣用の
増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が挙げられる。
賦形剤とともに医薬製剤の形で用いることができる。こ
の場合、適当な賦形剤としては、例えば、デンプン、ラ
クトース、グルコース、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントガム、ポリビニルピロリドン、ショ糖、トウモ
ロコシデンプン、ポリエチレングリコール、タルク、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の慣用の
増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が挙げられる。
【００１８】一方、非経口的に投与する場合には、注射
剤、経皮投与製剤、座剤等として使用することができ
る。
剤、経皮投与製剤、座剤等として使用することができ
る。
【００１９】これらの製剤とする場合には、本発明の組
成物を適当な基剤中に含有させ、所望に応じこの技術分
野で汎用される種々の添加剤、例えば溶解補助剤、等張
化剤、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促進剤等を加
えて常法により製することができる。
成物を適当な基剤中に含有させ、所望に応じこの技術分
野で汎用される種々の添加剤、例えば溶解補助剤、等張
化剤、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促進剤等を加
えて常法により製することができる。
【００２０】本発明の組成物は、ベンゼンスルホンアミ
ド誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩及びＡＣ
Ｅ阻害薬の両活性成分を単一の配合製剤中に一緒に含有
させ投与することが好ましいが、両活性成分をそれぞれ
別個の製剤型とし、同時に又は順次投与することもでき
る。
ド誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩及びＡＣ
Ｅ阻害薬の両活性成分を単一の配合製剤中に一緒に含有
させ投与することが好ましいが、両活性成分をそれぞれ
別個の製剤型とし、同時に又は順次投与することもでき
る。
【００２１】両活性成分の配合比率は、心機能改善作用
や心臓血管障害及びそれに起因する障害の治療効果が相
乗的に表れるように配合すれば良い。一般的にはベンゼ
ンスルホンアミド誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し
得る塩１重量部に対し、ＡＣＥ阻害薬を０．０１〜１０
００重量部、とりわけ、０．１〜１００重量部とするの
が好ましい。
や心臓血管障害及びそれに起因する障害の治療効果が相
乗的に表れるように配合すれば良い。一般的にはベンゼ
ンスルホンアミド誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し
得る塩１重量部に対し、ＡＣＥ阻害薬を０．０１〜１０
００重量部、とりわけ、０．１〜１００重量部とするの
が好ましい。
【００２２】一日当たりの投与量は、例えば年齢、体
重、症状、投与経路等の因子によって変わるが、前記配
合比率の範囲内で、ベンゼンスルホンアミド誘導体
［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩が０．００１〜１
０００ｍｇ、とりわけ０．０１〜１００ｍｇであり、Ａ
ＣＥ阻害薬が０．００１〜１０００ｍｇ、とりわけ０．
０１〜１００ｍｇとするのが好ましい。
重、症状、投与経路等の因子によって変わるが、前記配
合比率の範囲内で、ベンゼンスルホンアミド誘導体
［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩が０．００１〜１
０００ｍｇ、とりわけ０．０１〜１００ｍｇであり、Ａ
ＣＥ阻害薬が０．００１〜１０００ｍｇ、とりわけ０．
０１〜１００ｍｇとするのが好ましい。
【００２３】本発明において、低級アルキル基としては
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、とりわ
け１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、とりわ
け１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。
【００２４】実験例 １ 〔心不全治療効果〕本発明の医薬組成物が優れた心不全
治療効果を有することを示すため、以下の心不全モデル
による実験を行った。心不全の治療においては予後の改
善効果が最も重要とされているため、慢性心不全モデル
として広く用いられている心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．
１４．６）の生存率を心不全の予後の改善効果の指標と
し、本発明の医薬組成物投与群（以下、併用投与群と呼
ぶ）の生存率と、ベンゼンスルホンアミド誘導体もしく
はその薬理的に許容しうる塩またはＡＣＥ阻害薬をそれ
ぞれ単独投与した群の生存率を比較した。
治療効果を有することを示すため、以下の心不全モデル
による実験を行った。心不全の治療においては予後の改
善効果が最も重要とされているため、慢性心不全モデル
として広く用いられている心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．
１４．６）の生存率を心不全の予後の改善効果の指標と
し、本発明の医薬組成物投与群（以下、併用投与群と呼
ぶ）の生存率と、ベンゼンスルホンアミド誘導体もしく
はその薬理的に許容しうる塩またはＡＣＥ阻害薬をそれ
ぞれ単独投与した群の生存率を比較した。
【００２５】１．実験 （検体化合物） 検体化合物Ａ ： ４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド（一般式［Ｉ］において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチル基、Ｒ3が臭素
原子である化合物）のナトリウム塩 検体化合物Ｂ ： （Ｓ）−１−［Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル） （実験方法）雌雄心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．１４．
６）を１ゲージ一匹づつの単飼育とし、粉末飼料及び飲
水は自由摂取させた。かかる予備飼育後、ハムスターを
体重により、検体化合物Ａ単独投与群、検体化合物Ｂ単
独投与群、併用投与群および非投与群の４群に群分け
し、５０週令より実験を開始した。
メチルエチル）−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド（一般式［Ｉ］において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチル基、Ｒ3が臭素
原子である化合物）のナトリウム塩 検体化合物Ｂ ： （Ｓ）−１−［Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル） （実験方法）雌雄心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．１４．
６）を１ゲージ一匹づつの単飼育とし、粉末飼料及び飲
水は自由摂取させた。かかる予備飼育後、ハムスターを
体重により、検体化合物Ａ単独投与群、検体化合物Ｂ単
独投与群、併用投与群および非投与群の４群に群分け
し、５０週令より実験を開始した。
【００２６】薬物の投与は、各群に対して、粉末飼料に
検体化合物を下記投与量の通り配合し、混飼投与で行っ
た。非投与群には粉末飼料のみを与えた。一週間に１
回、体重及び飼料の摂取量を測定した。実験は生存個体
数の最も多い群が５０％の生存率になった時点で終了し
た。死亡例については、剖検を行い、心臓死以外の原因
で死亡した例は除外して生存率を算出した。
検体化合物を下記投与量の通り配合し、混飼投与で行っ
た。非投与群には粉末飼料のみを与えた。一週間に１
回、体重及び飼料の摂取量を測定した。実験は生存個体
数の最も多い群が５０％の生存率になった時点で終了し
た。死亡例については、剖検を行い、心臓死以外の原因
で死亡した例は除外して生存率を算出した。
【００２７】生存率の統計解析には、カプラン−メイヤ
ー法（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法）を用いて、生存率
曲線の推定を行った後、ログ−ランク テスト（ｌｏｇ
−ｒａｎｋ ｔｅｓｔ）により有意差検定を行った。
ー法（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法）を用いて、生存率
曲線の推定を行った後、ログ−ランク テスト（ｌｏｇ
−ｒａｎｋ ｔｅｓｔ）により有意差検定を行った。
【００２８】（投与量） 検体化合物Ａ投与群 ： 検体化合物Ａを約１．６ｍｇ
／ｋｇ／日 検体化合物Ｂ投与群 ： 検体化合物Ｂを約３６ｍｇ／
ｋｇ／日 併 用 投 与 群 ： 上記用量の検体化合物Ａおよ
びＢを混合して投与自由摂取による混餌投与のため、投
与量にはある程度の変動がみられたが、概ね、上記の投
与量であった。
／ｋｇ／日 検体化合物Ｂ投与群 ： 検体化合物Ｂを約３６ｍｇ／
ｋｇ／日 併 用 投 与 群 ： 上記用量の検体化合物Ａおよ
びＢを混合して投与自由摂取による混餌投与のため、投
与量にはある程度の変動がみられたが、概ね、上記の投
与量であった。
【００２９】２．結果 結果を図１に示す。
【００３０】図１から明らかなように、併用投与群で
は、非投与群、検体化合物Ａ単独投与群、及び検体化合
物Ｂ単独投与群のいずれの群に対しても、有意な生存率
の延長を示した（ｐ＜０．００１）。
は、非投与群、検体化合物Ａ単独投与群、及び検体化合
物Ｂ単独投与群のいずれの群に対しても、有意な生存率
の延長を示した（ｐ＜０．００１）。
【００３１】また、各群の５０％生存日数（各群におい
てハムスターの生存率が５０％になった日数）は下表１
の通りであった。併用投与群の生存日数が単独投与群に
対し相乗的に延長されたことが明らかである。
てハムスターの生存率が５０％になった日数）は下表１
の通りであった。併用投与群の生存日数が単独投与群に
対し相乗的に延長されたことが明らかである。
【００３２】
【表１】
【００３３】実験例 ２ 検体化合物Ｂである（Ｓ）−１−［Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル）に代えて、検体化合物
Ｃとして（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１
Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］プロピオニル］−１−メチル−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸（イミダプリル）を
用いる（但し、投与量は約３０ｍｇ／ｋｇ／日）以外は
実験例１と同様に実験を行ったところ、検体投与開始後
６３日目におけるハムスターの生存率は、検体非投与群
０％、検体化合物Ａ単独投与群４６．７％及び併用投与
群７３．２％であった。
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル）に代えて、検体化合物
Ｃとして（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１
Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］プロピオニル］−１−メチル−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸（イミダプリル）を
用いる（但し、投与量は約３０ｍｇ／ｋｇ／日）以外は
実験例１と同様に実験を行ったところ、検体投与開始後
６３日目におけるハムスターの生存率は、検体非投与群
０％、検体化合物Ａ単独投与群４６．７％及び併用投与
群７３．２％であった。
【００３４】実験例 ３ 〔心機能改善効果〕本発明の医薬組成物が優れた心機能
改善効果を奏することを明らかにするため、心筋症ハム
スター（Ｂｉｏ．１４．６）を用いて以下の実験を行っ
た。本実験では、左心室拡張末期圧および左室ｄｐ／ｄ
ｔ／ｐを心機能の指標として、併用投与群の心機能と、
ベンゼンスルホンアミド誘導体もしくはその薬理的に許
容しうる塩またはＡＣＥ阻害薬をそれぞれ単独投与した
群の心機能を比較した。
改善効果を奏することを明らかにするため、心筋症ハム
スター（Ｂｉｏ．１４．６）を用いて以下の実験を行っ
た。本実験では、左心室拡張末期圧および左室ｄｐ／ｄ
ｔ／ｐを心機能の指標として、併用投与群の心機能と、
ベンゼンスルホンアミド誘導体もしくはその薬理的に許
容しうる塩またはＡＣＥ阻害薬をそれぞれ単独投与した
群の心機能を比較した。
【００３５】１．実験 （検体化合物） 検体化合物Ａ ： ４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド（一般式［Ｉ］において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチル基、Ｒ3が臭素
原子である化合物）のナトリウム塩 検体化合物Ｂ ： （Ｓ）−１−［Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル） （実験方法）雄心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．１４．６）
及び対照正常ハムスター（Ｆ１ｂ）を１ゲージ一匹づつ
の単飼育とし、粉末飼料及び飲水は自由摂取させた。か
かる予備飼育後、心筋症ハムスターを体重により、検体
化合物Ａ単独投与群、検体化合物Ｂ単独投与群、併用投
与群および非投与群の４群に群分けし、また対照正常ハ
ムスターを対照正常群として、５２週令より実験を開始
した。
メチルエチル）−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド（一般式［Ｉ］において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル基、Ｒ2がメチル基、Ｒ3が臭素
原子である化合物）のナトリウム塩 検体化合物Ｂ ： （Ｓ）−１−［Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン（エナラプリル） （実験方法）雄心筋症ハムスター（Ｂｉｏ．１４．６）
及び対照正常ハムスター（Ｆ１ｂ）を１ゲージ一匹づつ
の単飼育とし、粉末飼料及び飲水は自由摂取させた。か
かる予備飼育後、心筋症ハムスターを体重により、検体
化合物Ａ単独投与群、検体化合物Ｂ単独投与群、併用投
与群および非投与群の４群に群分けし、また対照正常ハ
ムスターを対照正常群として、５２週令より実験を開始
した。
【００３６】薬物の投与は、各群に対して、粉末飼料に
検体化合物を下記投与量で配合し混飼投与で行った。対
照正常群及び非投与群には粉末飼料のみを与えた。一週
間に１回、体重及び飼料の摂取量を測定し、非投与群の
生存率が５０％以下の生存率になった時点（実験開始か
ら７週間後）で麻酔下に左心室拡張末期圧および左室ｄ
ｐ／ｄｔ／ｐを測定した。
検体化合物を下記投与量で配合し混飼投与で行った。対
照正常群及び非投与群には粉末飼料のみを与えた。一週
間に１回、体重及び飼料の摂取量を測定し、非投与群の
生存率が５０％以下の生存率になった時点（実験開始か
ら７週間後）で麻酔下に左心室拡張末期圧および左室ｄ
ｐ／ｄｔ／ｐを測定した。
【００３７】統計解析は、一元配置分散分析後、シェッ
フェ（Ｓｃｈｅｆｆｅ）の方法で、ポスト ホック テ
スト（ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔｅｓｔ）による有意差検定
を行い、危険率５％以下を有意差ありとした。
フェ（Ｓｃｈｅｆｆｅ）の方法で、ポスト ホック テ
スト（ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔｅｓｔ）による有意差検定
を行い、危険率５％以下を有意差ありとした。
【００３８】（投与量） 検体化合物Ａ投与群 ： 検体化合物Ａを約１．６ｍｇ
／ｋｇ／日 検体化合物Ｂ投与群 ： 検体化合物Ｂを約３６ｍｇ／
ｋｇ／日 併 用 投 与 群 ： 上記用量の検体化合物Ａおよ
びＢを混合して投与 自由摂取による混餌投与のため、投与量にはある程度の
変動がみられたが、概ね、上記の投与量であった。
／ｋｇ／日 検体化合物Ｂ投与群 ： 検体化合物Ｂを約３６ｍｇ／
ｋｇ／日 併 用 投 与 群 ： 上記用量の検体化合物Ａおよ
びＢを混合して投与 自由摂取による混餌投与のため、投与量にはある程度の
変動がみられたが、概ね、上記の投与量であった。
【００３９】２．結果 測定結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】表２から明らかなように、併用投与群の左
心室拡張末期圧は、非投与群、検体化合物Ａ単独投与
群、及び検体化合物Ｂ単独投与群のいずれの群に対して
も、有意に低く、対照正常群とほぼ同じ値であった。ま
た、左室ｄｐ／ｄｔ／ｐは非投与群、検体化合物Ａ単独
投与群、及び検体化合物Ｂ単独投与群のいずれの群に対
しても、有意に高かった。
心室拡張末期圧は、非投与群、検体化合物Ａ単独投与
群、及び検体化合物Ｂ単独投与群のいずれの群に対して
も、有意に低く、対照正常群とほぼ同じ値であった。ま
た、左室ｄｐ／ｄｔ／ｐは非投与群、検体化合物Ａ単独
投与群、及び検体化合物Ｂ単独投与群のいずれの群に対
しても、有意に高かった。
【００４２】この結果より、本発明の医薬組成物が検体
化合物ＡまたはＢを単独で投与した場合よりも、優れた
心機能改善効果を奏することは明らかである。
化合物ＡまたはＢを単独で投与した場合よりも、優れた
心機能改善効果を奏することは明らかである。
【００４３】
【発明の効果】上記実験結果から明らかなように、本発
明の医薬組成物は、スルホンアミド誘導体［Ｉ］又はそ
の薬理的に許容し得る塩とＡＣＥ阻害薬を、それぞれを
単独投与した場合に比べ、相乗的な心不全の治療効果及
び心機能改善効果を有する。このため、本発明の医薬組
成物は心不全等の心臓血管障害およびそれに起因する障
害の治療に有用である。また、本発明の医薬組成物の毒
性は低く、医薬として安全性が高い。
明の医薬組成物は、スルホンアミド誘導体［Ｉ］又はそ
の薬理的に許容し得る塩とＡＣＥ阻害薬を、それぞれを
単独投与した場合に比べ、相乗的な心不全の治療効果及
び心機能改善効果を有する。このため、本発明の医薬組
成物は心不全等の心臓血管障害およびそれに起因する障
害の治療に有用である。また、本発明の医薬組成物の毒
性は低く、医薬として安全性が高い。
【図１】 実験例１において、非投与群、検体化合物Ａ
単独投与群、検体化合物Ｂ単独投与群、及び本発明医薬
組成物投与群（併用投与群）のそれぞれの生存率の変化
を示す図。
単独投与群、検体化合物Ｂ単独投与群、及び本発明医薬
組成物投与群（併用投与群）のそれぞれの生存率の変化
を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 // Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｂ
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ1はヒドロキシ基で置換された低級アルキル
基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はハロゲン原子を表
す。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導体又はそ
の薬理学的に許容しうる塩とアンジオテンシン変換酵素
阻害薬とを含有する医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ1が２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル基、Ｒ2がメチル基、Ｒ3が臭素原子、薬理学的
に許容しうる塩がナトリウム塩である請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項３】 アンジオテンシン変換酵素阻害薬がエナ
ラプリルまたはその薬理的に許容しうる塩である請求項
２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 アンジオテンシン変換酵素阻害薬がイミ
ダプリルまたはその薬理的に許容しうる塩である請求項
２記載の医薬組成物。 - 【請求項５】心臓血管障害及びそれに起因する障害の治
療薬である請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項６】心不全の治療薬である請求項５記載の医薬
組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000027100A JP2000297038A (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-04 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3073499 | 1999-02-09 | ||
| JP11-30734 | 1999-02-09 | ||
| JP2000027100A JP2000297038A (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-04 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000297038A true JP2000297038A (ja) | 2000-10-24 |
Family
ID=26369136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000027100A Pending JP2000297038A (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-04 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000297038A (ja) |
-
2000
- 2000-02-04 JP JP2000027100A patent/JP2000297038A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2275654T5 (es) | Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos | |
| US6894058B1 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylgutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| US20070105894A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor | |
| EP0741567A1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
| PT1467728E (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo valsartan e inibidores da nep | |
| KR20150046039A (ko) | 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제 | |
| WO2004067003A1 (ja) | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 | |
| JP2002537258A5 (ja) | ||
| SK10822001A3 (sk) | Liek na liečenie vysokého krvného tlaku | |
| JPWO2013081154A1 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
| TW200416031A (en) | Therapeutic treatment | |
| KR20010113537A (ko) | 전신 홍반성낭창 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 성장호르몬 분비촉진제의 용도 | |
| JP2006527177A (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び／又は治療のため薬剤又は医薬組成物 | |
| Burnier et al. | Pharmacokinetic optimisation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor therapy | |
| JP2003277265A (ja) | ｅＮＯＳ発現に起因する疾患の予防または治療薬 | |
| US6878689B2 (en) | Preventives or remedies for heart failure | |
| ES2546619T3 (es) | Composición útil para la prevención de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones en pacientes pre-diabéticos con resistencia a la insulina | |
| JP2000297038A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU2002328569B2 (en) | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist | |
| EP0303357B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline for (treatment of cardiac arrhythmias). | |
| JPH04282313A (ja) | 血圧降下剤 | |
| US11413273B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising unsaturated 5-membered heterocycle-containing compound | |
| JPWO2003047591A1 (ja) | 肺高血圧症予防治療剤 | |
| AU3043601A (en) | Use of pyrimidine endothelin antagonists in companion animals | |
| JPWO2007123126A1 (ja) | 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤 |