CN1256630A - 用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的类维生素a相关分子 - Google Patents

用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的类维生素a相关分子 Download PDF

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Abstract

提供采用特定的类维生素A化合物,在有相当风险发生非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的受治疗者中治疗和/或预防NIDDM的方法,所述类维生素A化合物在结构上与9－顺式视黄酸相关,它们诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。这些化合物可以单独给予或结合其它抗糖尿病发生药(诸如噻唑烷二酮)一起给予。

Description

用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的类维生素A相关分子
                  本发明的技术领域
本发明涉及一个发现，即结构上于9-顺式视黄酸相关的某些类维生素A(retinoid)相关化合物，有效地诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。这些化合物和含有它们的组合物可用以治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。
                   发明背景
100个人中大约有3个人患有糖尿病。在这些人中，在美国诊断患有糖尿病的大约六百万人中大比例，即大约90-95％，即为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病。
NIDDM的特征为胰岛素抗性和于胰岛素分泌和作用相关的异常。更具体地讲，NIDDM的特征为高血糖，这是外周组织(骨骼肌和脂肪组织)中胰岛素抗性的结果，它的发生是因为其中胰岛素刺激的葡萄糖的吸收/利用钝化；而在肝脏中，它的发生是因为对葡萄糖输出的胰岛素抑制不足。这些胰岛素作用的损害在发生禁食血液葡萄糖升高和葡萄糖不耐性中起重要作用。
目前，NIDDM的治疗和预防的方法包括膳食和运动(因为NIDDM和胰岛素抗性与肥胖密切相关)。此外，口服低血糖药物来控制血液葡萄糖水平是另一种治疗NIDDM的方法。这类低血糖药物包括含胰岛素和磺酰脲的制剂。然而，这些疗法具有显著的缺点，特别是，发生潜在威胁生命的低血糖，这可归因于血胰岛素过多。这成问题，因为低血糖与心血管疾病风险升高有关，心血管疾病是糖尿病患者的主要杀手。因此，提供不提高循环胰岛素浓度的治疗糖尿病的方法，将是非常有益的。
最近，鉴定出一类新的合成药物-噻唑烷二酮(TZD)，已经表明这类药物在抗胰岛素的患者中提高对胰岛素的敏感性。据报道，噻唑烷二酮减轻胰岛素抗性，并使血浆葡萄糖和胰岛素(在抗胰岛素患者中升高)正常化，而且甚至当以非常高的剂量给予时，也不引起低血糖状态。TZD胰岛素致敏物例如为ciglitazone、englitazone、pioglitazone、BRL 49653(5-[(4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)-乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)和troglitazone，它们增强了胰岛素介导的对肝葡萄糖输出的抑制，并且增强了胰岛素刺激的脂肪组织对葡萄糖的吸收和利用。此外，已经报道TZD改变葡萄糖转运蛋白(例如Glut 4)的表达，该转运蛋白的表达导致胰岛素反应性增加。
最近报道，一个具体的TZD成员troglitazone在III期临床实验中有效抵抗NIDDM(Nolan等，N.Engl.J.Med.，331：1188-1193，1994)。TZD作为有效抗糖尿病药物的效力密切匹配脂肪生成作用，即它们使前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力(Harris和Kletzien，Mol.Pharmacol.，45：439-445，1994；Wilson等，J.Med.Chem.，39：665-668，1996)。此外，已经报道，TZD将肌源细胞转化为脂肪细胞样细胞(Teboul等，J.Biol.Chem.，270：28183-28187，1995)。
已经在分子水平上表明TZD作为核受体PPARγ的调节物起作用(Lehmann等，J.Biol.Chem.，270：12953-12956，1995)，该核受体已知在脂肪生成中起重要作用(Spiegelman和F1ier，Cell，87：377-389，1996；Tontonoz和Spiegelman，Cell，79：1147-1156，1994)。然而，对TZD在NIDDM中提高胰岛素敏感性的准确的细胞机制尚未清楚地了解。而且，TZD的主要问题是其在体内的毒性副作用。
新近，PCT申请WO 97/10819(在该中请优先权日后，于1997年3月27日公布)公开了某些类型的类维生素A，即RXR激动剂，当它们单独给予或结合PPARγ激动剂(诸如噻唑烷二酮化合物)一起给予时，可以用以治疗NIDDM。然而，其中没有提及本发明的具体类维生素A。
                      发明简述
本发明涉及这一发现：不表现出典型的类维生素A活性的特定的类维生素A相关分子，可以用作治疗药物。这些化合物与正常的类维生素A不同，表现出诱导F9畸胎瘤细胞或P12多能畸胎瘤细胞分化的能力降低或没有此能力。然而，这些化合物非常有效地潜在地诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。这一特性结合以下事实，使得它们很好地适用于治疗和/或预防NIDDM，所述事实为：这些分子在体内很好地耐受，即它们不表现出典型的类维生素A的毒性。
                     附图简述
图1比较了按照本发明的各种类维生素A在不同浓度下诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力。
图2比较了按照本发明的各种类维生素A在7天的时间内诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力。
                     发明目的
本发明的一个目的是提供新的和改进的用于治疗和/或预防NIDDM的方法。
本发明的更具体的目的是使用特定的类维生素A相关分子治疗和/或预防NIDDM，其中所述类维生素A相关分子在结构上与9-顺式视黄酸相关，它们诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。
本发明的另一具体目的是提供新的适用于治疗或预防NIDDM的组合物，该组合物包含至少一种类维生素A相关分子和至少一种噻唑烷二酮(TZD)化合物的组合，其中所述类维生素A相关分子在结构上与9-顺式视黄酸相关，所述分子诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。
                     发明详述
本发明基于以下发现：不表现出典型的类维生素A活性的某些类维生素A型分子，表现出诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力。此外，这些分子在体内不表现出有害副作用。这种脂肪生成作用使得这些化合物及其异构体或其药用可接受的盐很好地适用于治疗或预防NIDDM。具体地说，根据这些化合物与TZD相似的脂肪生成活性，它们应该表现出有效的抗糖尿病发生的作用。然而，与TZD不同，这些类维生素A化合物在体内给予时，应该不表现出毒性副作用，因为这些分子不表现出典型的类维生素A毒性，并且已经表明在动物中很好地耐受。
在1995年4月26日申请的美国专利申请系列第08/429,0096(现已颁发专利)中公开了本文报道的类维生素A样分子。该申请进一步描述了合成它们的方法。
更具体地讲，已经惊奇地发现，以下类维生素A化合物有效地诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞：6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代(naphtylthio))烟酸
(在实施例中称为C1)(化合物1)；4-(3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸
(在实施例中称为C2)(化合物2)；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代)苯甲酸
(在实施例中称为C3)(化合物3)；4-(3-异丙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸(化合物4)；4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸(化合物5)；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸(化合物6)；4-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸(化合物7)；3-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸
(化合物8)；和3-甲基-4-(3-乙基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸
(化合物9)。
下面提出鉴别为化合物1-9的以上鉴定的类维生素A相关分子的结构。
Figure A9880513100091
如上所讨论并在以下实施例中所示的，这些化合物有效地促进脂肪生成。因此，这些化合物或其异构体或其药用可接受的盐，可以用以治疗和/或预防NIDDM。
在使用题述化合物治疗和/或预防NIDDM中，将一种治疗/预防组合物给予有发生NIDDM风险的受治疗者，其中所述治疗/预防组合物包含至少一种治疗或预防有效量的按照本发明的化合物。
这类药用/治疗组合物将包含一种溶媒、载体或稀释剂和治疗或预防有效量的至少一种按照本发明的化合物或其药用可接受的盐或异构体，所述溶媒、载体或稀释剂是药用可接受的，并且与选择用于给定组合物的给药方法模式相匹配。
按照本发明的化合物的给予可以通过任何合适的方法进行，例如系统、肠、胃肠外、局部或眼给药。然而，一般最好是口服。
对于肠给药，所述药物/药用组合物可以为片剂、明胶胶囊、包糖衣片剂、糖浆、悬浮剂、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球体或纳球体(nanosphere)或提供控释的脂质或聚合溶媒。对于胃肠外给药，所述组合物可以为用于输注或注射的溶液或悬浮剂。
按照本发明的化合物给予的日剂量一般为大约0.1mg/kg至100mg/kg体重，以每diem 1-3剂的速率给予。
对于局部给药，基于按照本发明化合物的药用组合物可以以以下形式提供：软膏、乳膏、乳剂、pommade、粉剂、油膏、浸渗垫、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。它们也可以以以下形式提供：微球体或纳球体、或提供控释的脂质或聚合溶媒、或聚合贴剂和水凝胶。而且，用于局部给药的这些组合物可以以无水形式或水性形式提供。对于眼给药，它们主要是洗眼剂。
用于局部或眼给药的这些组合物，含有至少一种按照本发明的化合物或一种其盐，其浓度范围最好为该组合物总重量的0.001％至5％(重量)。
按照本发明的药物组合物，可以另外含有惰性或药代动力学活性的添加剂。特别是，按照本发明的组合物可以包含适用于治疗或预防NIDDM的其它药物。
在优选实施方案中，本发明的治疗/预防组合物将包含至少一种按照本发明的类维生素A化合物，结合至少一种噻唑烷二酮化合物，诸如ciglitazone、englitazone、pioglitazone、BRL 49653(5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]2-4-噻唑烷二酮)和troglitazone。这些脂肪生成药物的组合应该对脂肪生成活性提供至少额外的和潜在的协同作用。此外，题述治疗或预防组合物还可以包含可用以治疗或预防糖尿病的其它药物。
所述本发明的类维生素A化合物将最好用来治疗已诊断患有NIDDM的人，即表现出活动期疾病状态的人。然而，本发明的另一种重要的应用包括在有相当风险发生糖尿病(例如因为遗传和/或其它风险因素)的人中，使用题述类维生素A化合物预防NIDDM。作为实例，这类风险因素包括肥胖和胰脏移植。此外，这些化合物或其药用可接受的盐可以用来治疗表现出早期NIDDM(即NIDDM临证前期征)的人。表现出NIDDM早期征或有相当风险发生NIDDM的人的鉴别方法，是糖尿病领域已知的，包括测量葡萄糖水平。
为了进一步说明本发明及其优点，给出以下具体实施例，不用说，这些实施例仅仅是说明性的并且决不是限制性的。
                     实施例1
    题述化合物在不同浓度下对脂肪生成活性的作用
将3T3-L1前脂肪细胞(ATCC)以5×104细胞/孔接种于24孔组织培养板中的DMEM和10％牛血清中。达到汇合后2天，通过加入含10％胎牛血清的DMEM中的不同的按照本发明的化合物以及合适的对照化合物，诱导分化。每三天更换培养基和化合物。汇合后7天，将细胞固定，并且通过油红O染色(oil red O staining)，测量细胞质中脂滴的累积。
包括对照细胞(载体)在内的所有细胞，用相同体积的二甲基亚砜(DMSO)处理，二甲基亚砜的水平不超过0.2％的最终溶剂浓度。
所有反式RA(tRA)和9-顺式RA(9cRA)用作对照化合物。
油红O染色：汇合后7天，所述细胞用PBS洗涤，以10％福尔马林固定，并用PBS再洗涤一次。然后细胞用60％油红O溶液染色30分钟。然后用水两次洗涤细胞，每次15分钟。通过将0.5g油红O溶于100ml异丙醇中，制备油红O贮存液，将其在于PBS中稀释之前过滤，以提供60％油红O溶液。
图1含有这些实验的结果。这些结果证实：本发明人的化合物诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。相反，对照化合物不表现出相似的活性。而且，所述结果表明，这种分化以浓度依赖性方式诱导。
                     实施例II
        题述化合物随时间对脂肪生成的作用
将3T3-L1前脂肪细胞(ATCC)以5×104细胞/孔接种于24孔组织培养板中的DMEM和10％牛血清中。达到汇合后2天，通过加入含10％胎牛血清的DMEM中的不同的按照本发明的化合物，诱导分化(第0天)。每三天更换培养基和化合物。在指定的天数将细胞固定，并按实施例I解释的方法处理。
包括对照细胞(载体)在内的所有细胞，用相同体积的二甲基亚砜(DMSO)处理，二甲基亚砜决不超过0.2％的最终溶剂浓度。
作为分化的阳性对照，细胞用10μg胰岛素/ml和1μM地塞米松(Ins/Dex)处理。用1μM所有反式RA(tRA)和2μM 9-顺式RA(9cRA)作为另外的对照。
C1、C2和C3以1μM的终浓度使用。
图2含有这些实验的结果。这些结果表明，按照本发明的化合物以时间依赖性方式，诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。相反，对照化合物胰岛素、地塞米松、所有反式RA和9-顺式RA，不表现出相似的活性。
因此，获得的结果证实：本发明的化合物有效地以时间和浓度依赖性方式，诱导脂肪生成。所以，它们应该提供有效的治疗和/或预防药物，以在需要这种治疗的受治疗者中治疗和/或预防NIDDM。

Claims (15)

1.在有相当风险发生非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的受治疗者中治疗和/或预防NIDDM的方法，所述方法包括给予预防或治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代)烟酸；4-(3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代)苯甲酸；4-(3-异丙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸；3-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸；3-甲基-4-(3-乙基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸；或其药用可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述方法还包括给予至少一种其它抗糖尿病发生药。
3.权利要求2的方法，其中所述其它抗糖尿病发生药是噻唑烷二酮。
4.权利要求3的方法，其中所述化合物选自ciglitazone、englitazone、pioglitazone、(5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)和troglitazone。
5.权利要求l的方法，其中系统、肠、胃肠外、局部或眼给予所述化合物。
6.权利要求l的方法，其中口服所述化合物。
7.权利要求1的方法，其中所述化合物包含于选自以下的药用可接受的形式：片剂、明胶胶囊、包糖衣片剂、糖浆、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球体、纳球体(nanosphere)、提供控释的脂质或聚合溶媒、软膏、乳膏、乳剂、pommade、粉剂、油膏、浸渗垫、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。
8.权利要求1的方法，其中所述化合物给予的日剂量为大约0.01mg/kg至100mg/kg体重，以每diem 1-3剂的速率给予。
9.权利要求1的方法，将其给予由于遗传和/或其它风险因素而有相当风险发生NIDDM的受治疗者。
10.权利要求9的方法，其中所述受治疗者是有风险发生复发性II型糖尿病的人。
11.权利要求1的方法，其中通过注射给予所述化合物。
12.适用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的组合物，所述组合物包含以下组合
(i)至少一种选自以下的类维生素A相关化合物6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代)烟酸；4-(3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫代)苯甲酸；4-(3-异丙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸；4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)苯甲酸；4-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸；3-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘硫代)苯甲酸；3-甲基-4-(3-乙基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)苯甲酸；或其药用可接受的盐；
(ii)至少一种噻唑烷二酮化合物；和
(iii)一种药用可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述噻唑烷二酮化合物选自ciglitazone、englitazone、pioglitazone、(5-[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和troglitazone。
14.权利要求12的组合物，它适于口服。
15.权利要求14的组合物，它为选自以下的形式：片剂、明胶胶囊、包糖衣片剂、糖浆、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球体、纳球体、提供控释的脂质或聚合溶媒、软膏、乳膏、乳剂、pommade、粉剂、油膏、浸渗垫、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。
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