KR20010005678A - 비인슐린의존성 당뇨병 치료용 레티노이드계 분자 - Google Patents

비인슐린의존성 당뇨병 치료용 레티노이드계 분자 Download PDF

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Abstract

전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 9-시스 레티노산에 구조적으로 연관된 특정 레티노이드 화합물을 사용하여, 비인슐린의존성 당뇨병 (NIDDM) 을 갖거나 발전할 실질적 위험이 있는 환자에 있어 NIDDM 의 치료 및/또는 예방법을 제공한다. 상기 화합물은 단독으로 또는 티아졸리딘디온과 같은 기타 항당뇨병유발제와 함께 투여할 수 있다.

Description

비인슐린의존성 당뇨병 치료용 레티노이드계 분자{RETINOID RELATED MOLECULES FOR THE TREATMENT OF NON-INSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS}
100명 중 3명 가량이 당뇨병을 앓고 있다. 이들 중, 상당 비율, 즉 미국 내 당뇨병으로 진단받은 약 6백만명의 약 90-95% 가 비인슐린의존성 당뇨병 (NIDDM) 또는 II 형 당뇨병으로 이루어져 있다.
NIDDM 은 인슐린 분비 및 작용 이상 및 인슐린저항성으로 특징된다. 더 구체적으로는, NIDDM 은 말초조직 (골격근 및 지방조직) 내 인슐린저항성의 결과인 고혈당증으로 특징되는데, 이는 그 안에서 포도당의 인슐린자극 흡수/이용이 둔해지기 때문에 발생하며, 간에서는, 포도당 배출의 인슐린 억제가 불충분하기 때문에 발생한다. 이러한 인슐린 작용의 손상은 증가된 공복시 혈당 및 포도당 불내성의 전개에 중요한 역할을 한다.
현재, NIDDM 치료 및 예방법은 식이요법 및 운동을 포함한다 (이는 NIDDM 및 인슐린저항성이 비만과 밀접하게 연관되어 있기 때문이다). 또한, 혈당치를 억제하기 위한 혈당강하 약물의 경구 투여는 또 다른 NIDDM 치료 수단이다. 이러한 혈당강하제는 인슐린 및 술포닐우레아함유 제제를 포함한다. 그러나, 상기 요법은 현저한 단점, 특히, 고인슐린혈증에 기인하며 잠재적으로 생명을 위협하는 저혈당증의 발생을 야기한다. 이는 저혈당증이 당뇨병의 주요 사망원인인 심혈관질환의 위험성 상승과 관련되기 때문에 문제가 된다. 따라서, 순환계 인슐린 농도를 증가시키지 않는 당뇨병 치료법을 제공하는 것이 매우 유익하다.
최근, 새로운 종류의 합성 약물, 티아졸리딘디온(TZD)이 규명되었는데, 이 약물은 상기 호르몬에 저항성인 환자에 있어서 인슐린에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 나타난다. 티아졸리딘디온은 인슐린저항성을 개선시키며, 매우 많은 투여량을 투여할 때에도 저혈당 상태를 일으키지 않으면서 혈장 포도당 및 인슐린 (증가된 경우)을 정상화시킨다고 보고되었다. TZD 인슐린 감작제, 예컨대, 시글리타존, 엔글리타존, 피오글리타존, BRL 49653 (5-[(4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)-에톡시)페닐)메틸]-2,4-티아졸리딘디온) 및 트로글리타존은 간의 글루코스 배출의 인슐린매개 억제 및 지방조직에 의한 인슐린자극 포도당 흡수 및 이용을 향상시킨다. 또한, TZD 는 인슐린 반응성의 증가에 기여하는 당전달체 (예컨대 Glut 4) 발현을 변경하는 것으로 보고되었다.
하나의 특정 TZD 구성원인 트로글리타존이 III기 임상시험에서 NIDDM 에 대해 효과적임이 최근 보고되었다 (Nolan 등, N, Engl. J. Med., 331:1188-1193, 1994). 효과적인 항당뇨제로서 TZD 의 효능은 지방유발 작용, 즉, 전(前)지방세포를 지방세포로 분화시키는 능력과 거의 일치한다 (Harris 및 Kletzien, Mol. Pharmacol., 45:439-445, 1994; Wilson 등, J. Med. Chem., 39:665-668, 1996). 또한, TZD 는 근원성(筋原性) 세포를 지방세포유사 세포로 변환시키는 것으로 보고되었다 (Teboul 등, J. Biol. Chem., 270:28183-28187, 1995).
분자 수준에서, TZD 는 지방발생에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 (Spiegelman 및 Flier, Cell, 87:377-389, 1996; Tontonoz 및 Spiegelman, Cell, 79:1147-1156, 1994) 핵수용체 PPARγ의 조절자로 작용하는 것으로 나타났다 (Lehmann 등, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). 그러나, TZD 가 NIDDM에 있어 인슐린 민감성을 증가시키는 정확한 세포 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았다. 더욱이, TZD 의 주요 문제점은 그의 생체내 독성 부작용이다.
아주 최근, PCT출원 WO 97/10819 (상기 출원의 우선일 후 1997년 3월 27일 공개)는 특정 유형의 레티노이드, 즉 RXR 작용제(agonist)가, 단독으로 또는 티아졸리딘디온 화합물과 같은 PPARγ 작용제와 함께 투여될 때 NIDDM 을 치료하는 데 사용될 수 있음을 개시하였다. 그러나, 본 발명의 특정 레티노이드는 상기 문헌에 언급되지 않았다.
[발명의 간단한 설명]
본 발명은 통상의 레티노이드 활성을 나타내지 않는 특정 레티노이드계 분자를 치료용으로 사용할 수 있다는 발견에 관한 것이다. 보통의 레티노이드와는 달리 상기 화합물은 F9 기형암 세포 또는 P12 다능성 기형암 세포의 분화를 유발하는 능력이 감소되거나 없다. 그러나, 상기 화합물은 잠재적으로 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 매우 강력하게 유발한다. 이러한 특성은 상기 분자가 생체내에서 잘 허용된다는 사실, 즉 통상의 레티노이드 독성을 나타내지 않는다는 사실과 더불어 이들로 하여금 NIDDM 의 치료 및/또는 예방에서의 사용에 적합하게 한다.
본 발명은 9-시스 레티노산과 구조적으로 연관된 특정 레티노이드계 화합물이 전(前)지방세포로부터 지방세포로의 분화를 효과적으로 유발한다는 발견에 관한 것이다. 상기 화합물, 및 그를 함유하는 조성물은 비인슐린의존성 당뇨병 (NIDDM)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
도 1 은 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 본 발명에 따른 다양한 레티노이드의 능력을 여러 농도에서 비교한다.
도 2 는 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 본 발명에 따른 다양한 레티노이드의 능력을 7 일간에 걸쳐 비교한다.
[발명의 목적]
NIDDM 을 치료 및/또는 예방하는 개선된 신규 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
9-시스 레티노산과 구조적으로 연관되고, 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 특정 레티노이드계 분자를 NIDDM 의 치료 및/또는 예방용으로 사용하는 것이 본 발명의 보다 구체적 목적이다.
9-시스 레티노산과 구조적으로 연관되고 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 하나 이상의 레티노이드계 분자 및 하나 이상의 트리아졸리딘디온 (TZD) 화합물의 배합을 포함하는, NIDDM 의 치료 또는 예방용으로 채택된 신규 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 구체적 목적이다.
본 발명은 통상의 레티노이드 활성을 나타내지 않는 특정 레티노이드계 분자가 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발하는 능력을 나타낸다는 발견에 근거한다. 또한, 상기 분자는 생체내 부작용을 나타내지 않는다. 이러한 지방발생 활성은 상기 화합물, 및 그의 이성질체 또는 약학상 허용 가능한 염을 NIDDM 의 치료 또는 예방에 적합하도록 한다. 특히, 상기 화합물은 그의 지방발생 활성에 근거하여 TZD 와 유사한 효과적 항당뇨병유발 작용을 나타낸다. 그러나, TZD 와는 달리, 상기 레티노이드 화합물은 생체내 투여에서 독성 부작용을 나타내지 않는데, 상기 분자는 통상의 레티노이드 독성을 나타내지 않고 동물에게 잘 허용되는 것으로 나타났기 때문이다.
여기 보고된 레티노이드유사 분자는 US 08/429,0096 (1995.4.26 출원)에 개시되었으며, 현재 허용된다. 상기 출원은 또한 그의 합성 방법을 기재한다.
보다 구체적으로, 놀랍게도 하기 레티노이드 화합물이 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 효과적으로 유발한다는 것이 발견되었다:
6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)니코틴산 (실시예에서 C1) (화합물 1);
4-(3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산 (실시예에서 C2) (화합물 2);
4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)벤조산 (실시예에서 C3) (화합물 3);
4-(3-이소프로필-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산 (화합물 4);
4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산 (화합물 5);
4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산 (화합물 6);
4-(3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산 (화합물 7);
3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산 (화합물 8); 및
3-메틸-4-(3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산 (화합물 9).
화합물 1 내지 9 로 나타낸 상기 레티노이드계 분자의 구조를 다음 장에 나타낸다.
상기 논의되고, 하기 실시예에 나타나는 바, 상기 화합물은 효과적으로 지방발생을 촉진한다. 따라서, 상기 화합물 또는 그의 이성질체 또는 약학상 허용 가능한 염을 NIDDM 의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
본 화합물을 NIDDM 의 치료 및/또는 예방에 사용함에 있어, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료학상 또는 예방학상 유효량을 함유하는 치료/예방용 조성물은 NIDDM 을 갖거나 또는 발전의 위험이 있는 대상자에게 투여된다.
이러한 약학/치료학상의 조성물은, 주어진 조성물에 대해 선택된 투여 방식과 상용적이고 약학상 허용 가능한 베히클, 담체 또는 희석제, 및 치료학상 또는 예방학상 유효한 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학상 허용 가능한 염 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 임의의 적당한 수단, 예컨대, 전신, 장관, 비경구, 국소 또는 점안으로 수행할 수 있다. 그러나, 경구 투여가 일반적으로 바람직하다.
장관 투여에 있어서, 의약/약제 조성물은 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체 소포체 (방출을 조절할 수 있는 것) 형태일 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 조성물은 관류 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 신체 중량 당 약 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 1일 투여량으로 투여하며, 매일 1 내지 3 회의 비율로 투여한다.
국소 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 조성물은 연고, 크림, 유액, 포마드, 분말, 고약, 함침 패드, 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 이들은 또한 방출을 조절할 수 있는 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체 소포체 또는 중합체 패치 및 히드로겔의 형태로 제공될 수 있다. 또, 상기 국소 투여용 조성물은 무수 형태 또는 수성 형태로 제공될 수 있다. 점안 투여에 있어서는 주로 안약이다.
상기 국소 또는 점안 적용용 조성물은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염 중의 하나를, 바람직하게는 조성물 총중량에 대해 0.001 내지 5 중량% 범위의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 추가로, 불활성 또는 약역학상(藥力學上) 활성인 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 NIDDM 의 치료 또는 예방에 적당한 기타 약물을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 치료/예방용 조성물은 시글리타존, 엔글리타존, 피오글리타존, BRL 49653 (5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온) 및 트로글리타존과 같은 티아졸리딘디온 하나 이상과 함께, 본 발명에 따른 레티노이드 화합물 하나 이상을 함유한다. 이들 지방발생제의 배합은 지방발생 활성에 적어도 부가적인 효과와 잠재적으로는 상승효과를 가져온다. 또, 본 치료 또는 예방용 조성물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 기타 약물을 추가로 함유할 수 있다.
언급한 바, 본 발명의 레티노이드 화합물은 이미 NIDDM 으로 진단받은 자, 즉, 활성인 질병 상태를 나타내는 자를 치료하는 데 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 또 다른 중요한 응용은 본 레티노이드 화합물을 NIDDM 의 예방을 위해, 예컨대 유전 및/또는 기타 위험 요소로 인해 당뇨병으로 발전할 실질적 위험이 있는 자에 사용하는 것을 포함한다. 이러한 위험 요소로는, 예를 들면, 비만, 및 췌장 이식이 포함된다. 또, 상기 화합물 또는 그의 약학상 허용 가능한 염은 NIDDM 의 조기(早期), 즉 증상발현전 징후를 나타내는 자를 치료하는 데 사용할 수 있다. NIDDM 의 조기 징후를 나타내는 자 또는 NIDDM 으로 발전할 실질적 위험이 있는 자를 규명하는 방법은 당뇨병 기술에 있어 공지되어 있으며, 혈당치 측정도 포함된다.
본 발명 및 그의 이점을 더 설명하기 위해, 하기 실시예가 주어지나, 예시를 위함이지 절대 한정적인 것은 아니다.
실시예 I
여러 농도에서 지방발생 활성에 대한 본 화합물의 효과
3T3-L1 전지방세포 (ATCC)를 24 혈(穴) 조직 배양 플레이트 중 10% 송아지혈청 및 DMEM 에 혈(穴) 당 5 ×104개의 세포로 시드(seed)한다. 합류 (confluence)에 도달한 지 이틀 후, 10% 우태아혈청을 함유하는 DMEM 중 적당한 대조 화합물과 본 발명에 따른 여러가지 화합물을 첨가하여 분화를 유발한다. 매질 및 화합물을 매 3일 마다 바꾼다. 7일의 후합류 후 세포를 고정시키고, 세포질 내 지질 액적의 축적을 오일 레드 O 염색으로 측정한다.
대조 세포 (베히클)를 포함한 모든 세포를 0.2% 최종 용매 농도를 넘지 않는 수준으로, 약간량의 디메틸술폭시드 (DMSO)로 처리한다.
모두 트랜스인 RA (tRA) 및 9-시스 RA (9cRA) 를 대조 화합물로 사용한다.
오일 레드 O 염색: 7일의 후합류 후, 세포를 PBS 로 두 번 세정하고, 10% 포르말린에서 고정시키고, PBS 로 한 번 더 세정한다. 이어 세포를 60% 오일 레드 O 용액으로 30 분간 염색한다. 이어 세포를 물로 각각 15 분씩 두 번 세정한다. 100 ml 이소프로판올에 용해시킨 0.5 g 오일 레드 O 로부터 오일 레드 O 원액을 제조하고, PBS 에 희석하기 전 여과하여 60% 오일 레드 O 용액을 만든다.
상기 실험의 결과가 도 1 에 포함되어 있다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발함을 입증한다. 대조적으로, 대조 화합물은 유사한 활성을 나타내지 않는다. 또, 결과는 이러한 분화가 농도의존적 방식으로 유발됨을 나타낸다.
실시예 II
본 화합물의 지방발생에 대한 시간 경과에 따른 효과
3T3-L1 전지방세포 (ATCC)를 24 혈 조직 배양 플레이트 중 10% 송아지혈청 및 DMEM 에 혈 당 5 ×104개의 세포로 시드한다. 합류에 도달한 지 이틀 후, 10% 우태아혈청을 함유하는 DMEM 에 본 발명에 따른 여러가지 화합물을 첨가하여 분화를 유발한다 (0 일). 매질 및 화합물을 매 3일 마다 바꾼다. 지시된 날에 세포를 고정시키고, 실시예 I 의 설명과 같이 처리한다.
대조 세포 (베히클)를 포함한 모든 세포를 0.2% 최종 용매 농도를 초과하지 않는 디메틸술폭시드 (DMSO) 의 동 부피로 처리한다.
분화에 대한 양(陽)의 대조로서, 세포를 ml 당 10 ㎍ 인슐린 및 1 μM 덱사메타손 (Ins/Dex)으로 처리한다. 1 μM 의 모두 트랜스인 RA (tRA) 및 2 μM 의 9-시스 RA (9cRA)를 추가적 대조로서 사용한다.
C1, C2 및 C3 를 1 μM 의 최종 농도로 사용한다.
상기 실험의 결과가 도 2 에 포함된다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 시간의존적 방식으로 전지방세포로부터 지방세포로의 분화를 유발함을 보여준다. 대조적으로, 대조 화합물, 인슐린, 덱사메타손, 모두 트랜스인 RA 및 9-시스 RA 는 유사한 활성을 나타내지 않는다.
따라서, 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 시간 및 농도 의존적 방식으로 지방발생을 효과적으로 유발함을 실증한다. 따라서, 이들은 NIDDM 의 치료 및/또는 예방에 있어 상기 치료를 필요로 하는 대상자에게 효과적인 치료 및/또는 예방용 제제를 제공한다.

Claims (15)

  1. 비인슐린의존성 당뇨병 (NIDDM)을 갖고 있거나 또는 NIDDM 으로 발전할 실질적 위험이 있는 대상자의 NIDDM 을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학상 허용 가능한 염의 예방학상 또는 치료학상 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 방법:
    6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)니코틴산;
    4-(3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)벤조산;
    4-(3-이소프로필-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산;
    4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산;
    3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산;
    3-메틸-4-(3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산.
  2. 제 1 항에 있어서, 기타 항당뇨병유발제 하나 이상을 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기한 기타 항당뇨병유발제가 티아졸리딘디온인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 시글리타존, 엔글리타존, 피오글리타존, 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 및 트로글리타존으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 전신, 장관, 비경구, 국소 또는 점안으로 투여되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 엘릭시르, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어, 나노스피어, 지질 또는 중합체 소포체 (방출조절을 제공), 연고, 크림, 유액, 포마드, 분말, 고약, 함침 패드, 젤, 스프레이, 로션 및 현탁액으로 이루어진 군에서 선택된 약학상 허용 가능한 형태로 함유되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 약 0.01 내지 100 mg/kg(체중) 의 1일 투여량으로, 1일 약 1 내지 3 회 투여되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 유전 및/또는 기타 위험 인자로 인해 NIDDM 으로 발전할 실질적 위험이 있는 대상자에게 투여되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 대상자가 재발형 II 당뇨병으로 발전할 위험이 있는 자인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물이 주사로 투여되는 방법.
  12. 비인슐린의존성 당뇨병 (NIDDM)의 치료 및/또는 예방용으로 채택된 조성물로서, 하기의 배합을 포함하는 조성물:
    (i) 하기로 이루어진 군에서 선택된 레티노이드계 화합물 또는 그의 약학상 허용 가능한 염 하나 이상:
    6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)니코틴산;
    4-(3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸티오)벤조산;
    4-(3-이소프로필-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산;
    4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)벤조산;
    4-(3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산;
    3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸티오)벤조산;
    3-메틸-4-(3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸옥시)벤조산;
    (ii) 티아졸리딘디온 화합물 하나 이상; 및
    (iii) 약학상 허용 가능한 담체 또는 부형제.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 티아졸리딘디온 화합물이 시글리타존, 엔글리타존, 피오글리타존, 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 및 트로글리타존으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 경구 투여용으로 채택된 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 엘릭시르, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어, 나노스피어, 지질 또는 중합체 소포체 (방출조절을 제공), 연고, 크림, 유액, 포마드, 분말, 고약, 함침 패드, 젤, 스프레이, 로션 및 현탁액으로 이루어진 군에서 선택된 형태인 조성물.
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