MXPA01011989A - Metodos y compuestos para inhibir depositos de amiloide. - Google Patents

Metodos y compuestos para inhibir depositos de amiloide.

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MXPA01011989A
MXPA01011989A MXPA01011989A MXPA01011989A MXPA01011989A MX PA01011989 A MXPA01011989 A MX PA01011989A MX PA01011989 A MXPA01011989 A MX PA01011989A MX PA01011989 A MXPA01011989 A MX PA01011989A MX PA01011989 A MXPA01011989 A MX PA01011989A
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MX
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iapp
hydrogen
alkyl
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MXPA01011989A
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Walter A Szarek
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Univ Kingston
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Abstract

Se presentan metodos y composiciones que son utiles para el tratamiento de la amiloidosis. En particular, se proporcionan metodos y composiciones para inhibir, prevenir y tratar deposito de amiloide, por ejemplo, en isletas pancreaticas, en donde los depositos de amiloide son depositos de amiloide asociado con polipeptidos de amiloide de isletas (IAPP). Los metodos de la invencion incluyen la administracion a un sujeto de un compuesto terapeutico que inhibe los depositos de amiloide asociado con IAPP. Por consiguiente, las composiciones y los metodos de la presente invencion son utiles para inhibir la amiloidosis asociada con IAPP en trastornos en los cuales ocurren tales depositos de amiloide, como por ejemplo diabetes.

Description

MÉTODOS Y COMPUESTOS PARA INHIBIR DEPÓSITOS DE AMILOIDE • Esta solicitud reclama los beneficios de prioridad de conformidad con 35 U.S.C. 119 (e) sobre la Solicitud Provisional Norteamericana copendiente No. 60/135,545, presentada el día 24 de Mayo de 1999, y Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/143,123, presentada el día 9 de Julio de 1999, cuyos contenidos enteros se incorporan aquí por referencia. Esta solicitud está también relacionada con la Patente Norteamericana No. 5,972,328, expedida el día 26 de Octubre de 1999, cuyos contenidos enteros se incorporan aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INV?NCIÓN La amiloidosis se refiere a una condición patológica caracterizada por la presencia de amiloide. El término amiloide es un término genérico que se refiere a un grupo de depósitos de proteínas intracelulares y extracelulares diversos pero específicos asociados con varios padecimientos diferentes. Aun cuando son diversos en su ocurrencia, todos los depósitos de amiloide tienen propiedades morfológicas comunes, incluyendo el hecho que se tiñen con colorantes específicos (por ejemplo rojo Congo) , y tienen una apariencia birrefringente característica (caracterizada a veces como "rojo-verde") en luz polarizada después de la tinción. Comparten también características ultraestructurales comunes así como espectros infrarrojos y difracción de rayos x comunes. La amiloidosis puede ser clasificada clínicamente como primaria, secundaria, familiar y/o aislada. Las formas aisladas de amiloidosis son las formas que tienden a involucrar un sistema de órgano único. Amiloidosis diferentes son también caracterizadas por el tipo de proteína presente en el depósito. Por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tales como scrapie, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y similares son caracterizadas por la aparición y acumulación de una forma resistente a proteasa de una proteína prion (conocida como Ascr o PrP-27) en el sistema nervioso central. De manera similar, la enfermedad de Alzheimer, otro trastorno neurodegenerativo, se caracteriza por angiopatía congofílica, placas neurítica y aglomeraciones neurofibrilares, que tienen las características de amiloides. En este caso, el amiloide en placa y vasos sanguíneos es formado por la proteína beta. Otras enfermedades tales como diabetes juvenil o bien diabetes de adulto, complicaciones de hemodiálisis de largo plazo y secuelas de inflamación duradera o discrasias de células plasmáticas se caracterizan por la acumulación de amiloides de manera sistémica. En cada uno de estos casos, una proteína amiloidogénica diferente está involucrada en el depósito de amiloide. Se sabe que un polipéptido de amiloide de isleta (IAPP) puede formar fibrilas que son depositadas en el páncreas de pacientes con diabetes de tipo II, formando depósitos. Una vez formados estos depósitos de amiloides, no existe ninguna terapia conocida ni tratamiento que reduzca o depure significativamente los depósitos in situ. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención ofrece métodos y composiciones que son útiles para el tratamiento de la amiloidosis. En particular, se divulgan métodos y composiciones para inhibir, prevenir o tratar el depósito de amiloides, por ejemplo, en isletas pancreáticas en donde los depósitos amiloidóticos a tratar son, por ejemplo, depósitos de amiloides asociados con polipéptido de amiloide de isleta (IAPP) que tienen por lo menos cierta estructura de hoja ß. Los métodos de la invención involucran la administración a un sujeto de un compuesto terapéutico que inhibe, reduce o trastorna depósitos de amiloides, por ejemplo, depósitos de amiloides asociados con IAPP. Por consiguiente, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para inhibir la amiloidosis en trastornos en los cuales ocurre dicho depósito de amiloides, como por ejemplo diabetes. En una modalidad, se proporciona un método para inhibir el depósito de amiloide, especialmente depósito de amiloide asociado con IAPP, en un sujeto, en donde una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de IAPP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado al sujeto de tal manera que se inhiba dicho depósito de amiloide asociado con IAPP. Tales compuestos incluyen los compuestos de la siguiente fórmula general en donde C es un átomo de carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q son independientemente 0 o bien 1; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pH fisiológico; R* y R~ son, independientemente hidrógeno, alquilo, un grupo aniónico a pH fisiológico, o bien R y R , juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo heterocíclico; R: es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R , R , y R' son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C. a C,,; o bien un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Compuestos terapéuticos preferidos incluyen ácido 3- (3-hidroxi-1-propil ) amino-1-propansulfónico; ácido 2-amino-5-fosfovalérico; 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina; ácido ciclohexilsulfámico; O-fosfo-L-serina; ácido hexafluoroglutárico; ácido 3-amino-2-hidroxi-l-propansulfónico; ácido 8-metoxi-5-quinolinsulfónico; y ácido 3-dimetilamino-l-propansulfónico, los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, ácidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, se proporciona un método para inhibir el depósito de amiloide, especialmente depósito de amiloide asociado con IAPP, en un sujeto, en donde se administra una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto, de tal manera que se inhiba dicho depósito de amiloide asociado con IAPP. Tales compuestos incluyen los compuestos de la siguiente fórmula general en donde A1, A2, AJ, A4, A5 y A6 son independientemente, alquilo, 0, S, o bien -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y q son, independientemente 0, 1, o bien 2; R , R, R9, R10, R11, R12, R13, y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes (por ejemplo R7 y R8) pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido. En una modalidad, R13 puede ser aniónico. Compuestos terapéuticos preferidos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y los compuestos presentados en las figuras 1-9. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para reducir los depósitos de amiloides asociados con IAPP en un sujeto que tiene depósitos de amiloides asociados con IAPP, el método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se reduzcan depósitos de amiloides asociados con IAPP. Los compuestos terapéuticos de la invención son administrados a un suj eto por una vía que es efectiva para inhibir el depósito de amiloide asociado con IAPP . Vías adecuadas de administración incluyen administración oral, transdérmica, subcutánea, sublingual, bucal, inyección intravenosa e intraperitoneal. Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención ofrece además composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la amiloidosis. Las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto terapéutico de la invención en una cantidad efectiva para inhibir el depósito de amiloide asociado con IAPP, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1-14 representan estructuras químicas ejemplares de compuestos descritos en la especificación. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención será ilustrada más cabalmente con referencia a las definiciones presentadas abajo. El término "amiloide" incluye amiloide asociado con IAPP, incluyendo, sin limitación, amiloide de hoja ß ensamblados sustancialmente a partir de subunidades IAPP. El término "inhibición" de depósito de amiloide incluye la prevención o detención de la formación de amiloide asociado con IAPP como por ejemplo, fibrilogenesis, inhibiendo o disminuyendo la velocidad de depósito de amiloide asociado con IAPP adicional en un sujeto con amiloidosis, por ejemplo, que tiene ya depósitos de amiloides, y reduciendo o invirtiendo los depósitos de amiloides asociados con IAPP en un sujeto con amiloidosis en curso. La inhibición del depósito de amiloide es determinada con relación a un sujeto no tratado o bien con relación al sujeto tratado antes del tratamiento, o bien, por ejemplo, es determinada por mejora clínicamente medible de la función pancreática en un paciente diabético. Esteres, ácidos o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto terapéutico, en caso aplicable, se encuentran dentro del alcance de la invención como por ejemplo, sales de metales alcalinos, metales alcalinos tórreos, cationes de valencia más alta (por ejemplo, sal de aluminio) , contraión policatiónico o de amonio. Cuando un compuesto es aniónico, una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal sódica. Otras sales que se contemplan también son, por ejemplo, sales de HCl, ácido cítrico, ácido tartárico, dentro de sus rangos farmacéuticamente aceptables. El compuesto terapéutico de la invención puede ser administrado en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se emplea aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y de retardo de absorción, y similares que son compatibles con la actividad del compuesto y son fisiológicamente aceptables para el sujeto. Un ejemplo de un vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina normal amortiguada (NaCl 0.15 molar). Excepto en la medida en que un medio convencional o un agente convencional es incompatible con el compuesto terapéutico, su uso en las composiciones adecuadas para administración farmacéutica se contempla. Compuestos activos complementarios pueden también ser incorporados en las composiciones. Un "grupo aniónico" como se emplea aquí, se refiere a un grupo cargado negativamente a pH fisiológico. Grupos aniónicos preferidos incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, y fosforotioato o equivalentes funcionales de los mismos. El término "equivalentes funcionales" de grupos aniónicos incluyen bioisósteros, por ejemplo, bioisósteros de un grupo carboxilato. Los bioisósteros abarcan tanto equivalentes bioisostéricos clásicos como equivalentes bioisostéricos no clásicos. Bioisósteros clásicos y no clásicos son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Silvermann, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.; San Diego, CA, 1992, páginas 19-23). Un grupo aniónico particularmente preferido es un carboxilato. El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituido con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C?-Cáo para cadena recta, C3-C30 para cadena ramificada) , y con mayor preferencia tiene 20 o menos átomos de carbono en la estructura. De manera similar, cicloalquilos pueden tener de 4 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, con mayor preferencia tiene 5, 6 o 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. Además, el término alquilo incluye tanto "alquilos insustituidos" como "alquilos sustituidos", este último término refiriéndose a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. Se entenderá por parte de los expertos en la materia que las porciones sustituidas en la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, en caso apropiado. Cicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos arriba. Una porción "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo) ) . El término "arilo" incluye aquí grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Grupos arilo incluyen también grupos aromáticos fusionados policíclicos tales como naftilo, quinolilo, indolilo, y similares. Estos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden también conocerse como "arilheterociclos", "heteroarilos" o bien "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o varias posiciones de anillo con sustituyentes tales como los descritos arriba, como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarb nilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alqui1arilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. Grupos arilo pueden también estar fusionados o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos con el objeto de formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . El término "alquenilo" y el término "alquinilo" incluyen grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos arriba, pero que contienen por lo menos un enlace doble o un enlace triple, respectivamente . A menos que el número de átomos de carbono sea especificado de manera diferente, el término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo, de conformidad con lo definido arriba, pero que tiene de uno a diez átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a seis átomos de carbono en su estructura. De manera similar, los términos "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. Grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. El término "heterociclilo" o bien "grupo; heterocíclico" incluyen estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, con mayor preferencia anillos de 4 a 7 miembros, dichas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Grupos heterociclilo incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o varias posiciones con tales sustituyentes descritos arriba como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o una porción aromática o heteroaromática. El término "policiclilo" o el término "grupo policíclico" incluyen dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes, t por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Anillos unidos a través de átomos no adyacentes se conocen como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos arriba como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o una porción aromática o heteroaromática. El término "heteroátomo" incluye un átomo de cualquier elemento otro que carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El término "arilaldehído", como se emplea aquí, incluye compuestos representados por la fórmula Ar-C(0)H, en donde Ar es una porción arilo (de conformidad con lo descrito arriba) y -C(0)H es un grupo formilo o aldehido. Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. Se entenderá por consiguiente que los isómeros que provienen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden ser obtenidos en forma sustancialmente pura por técnicas clásicas de separación y por síntesis controlada de manera estereoquímica. Además, alquenos o alquinas pueden incluir ya sea la geometría E o la geometría Z, en caso apropiado. Los presentes métodos y composiciones, en modalidades, inhiben, previenen y tratan el depósito de amiloide en isletas pancreáticas en donde los depósitos amiloidóticos a tratar son depósitos de amiloide asociado con polipéptido de amiloide de isleta (IAPP), por ejemplo, que tienen por lo menos cierta estructura de hoja ß. Los métodos de la invención incluyen la administración a un sujeto de un compuesto terapéutico que inhibe, reduce o trastorna los depósitos de amiloides asociados con IAPP. Por consiguiente, las composiciones y métodos de la invención son útiles para inhibir la amiloidosis en trastornos en los cuales ocurre depósito de amiloide como por ejemplo diabetes. En una modalidad, se proporciona un método para inhibir el depósito de amiloide asociado con IAPP en un sujeto, en donde una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado al sujeto de tal manera que dicho depósito de amiloide asociado con IAPP sea inhibido. Tales compuestos incluyen los compuestos de la siguiente fórmula general : en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q son, independientemente, 0 o 1; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a pH fisiológico; Y es un 10 grupo aniónico a pH fisiológico; R1 y R2 son, independientemente hidrógeno, alquilo, un grupo aniónico a pH fisiológico, o R1 y R", conjuntamente con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 15 átomos en el anillo heterocíclico; RJ es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; _R4, R5, y R° son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C a C5; o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
• En una modalidad, W es ;de preferencia -COOH; Y es de 20 preferencia -COOH, -S03H, -P03H;, o bien -0P(0) (OH):; R: es de preferencia H, Me o hidroxipropilo; R~ es de preferencia H, Me o -SO3H; R3 es de preferencia H, F, o bien OH; en donde R" y R2, juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, forman un heterociclo insustituido o sustituido, los 25 grupos preferidos incluyen 10 R4, R5, y R6, son de preferencia H o bien F; A es de preferencia H, CH, CF o alquilo que puede estar sustituido o insustituido, recto, ramificado o cíclico, por ejemplo, ciciohexilo. Compuestos terapéuticos preferidos incluyen ácido 3- (3- 15 hidroxi-1-propil) amino-1-propansulfónico; ácido 2-amino-5- fosfovalérico; - 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina; ácido ciclohexilsulfá ico; O-fosfo-L- serina; ácido hexafluoroglutárico; ácido 3-amino-2-hidroxi-l- propansulfónico; ácido 8-metoxi-5-quinolinsulfónico; y ácido 20 3-dimetilamino-l-propansulfónico, los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, ácidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. t En otra modalidad, se proporciona un método para inhibir el depósito de amiloide, asociado con IAPP, en un sujeto, en 25 donde una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado a un sujeto de tal manera que se inhiba dicho depósito de amiloide asociado con IAPP. Tales compuestos incluyen los compuestos de la siguiente fórmula general: en donde A", A2, A3, A4, A5 y A° son independientemente, alquilo, O, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y q son, independientemente 0, 1, o bien 2; R , R", RQ, R" , R--, R'", R* y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes (por ejemplo R1 y R ) pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido. En una modalidad, R~" puede ser aniónico.
Compuestos terapéuticos preferidos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y los compuestos presentados en las figuras 1-9. Un aspecto adicional de la invención incluye composiciones farmacéuticas para tratar la amiloidosis. Los compuestos terapéuticos en los métodos de la invención, de conformidad con lo descrito arriba, pueden estar incorporados en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva para inhibir la amiloidosis o reducir el depósito de amiloide, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En los métodos de la presente invención, se inhibe el depósito de amiloide en un sujeto, mediante la administración de un compuesto terapéutico de la invención al sujeto. El término sujeto incluye organismos vivos én donde puede ocurrir amiloidosis. Ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. La administración de las composiciones de la presente invención a un sujeto a tratar puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos, en dosificaciones y durante períodos efectivos para inhibir el depósito de amiloide o reducir el depósito de amiloide en el sujeto. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico necesario para lograr un efecto terapéutico puede variar de conformidad con factores tales como la cantidad de amiloide ya depositada en el sitio clínico en el sujeto, la edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto terapéutico para inhibir el depósito de amiloide o reducir el depósito de amiloide en el sujeto. Regímenes de dosificación pueden ser ajustados para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden ser administradas diariamente o bien la dosis puede ser reducida de manera proporcional de conformidad con lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica. El compuesto activo puede ser administrado por vías tales como administración oral, sublingual, bucal, transdérmica, subcutánea, intravenosa e intraperitoneal. Según la vía de administración, el compuesto activo puede estar revestido con un material con el objeto de proteger el compuesto contra la acción de ácidos, enzimas y otras condiciones naturales que pueden desactivar el compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados con el objeto de asegurar una distribución apropiada in vivo. Por ejemplo, los compuestos terapéuticos de la invención pueden ser formulados, por ejemplo, en liposomas. Para mayor información sobre métodos de fabricación de liposomas, véase, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,522,811; 5,374,548; y 5,399,331. Los liposomas pueden comprender una o varias porciones transportadas selectivamente en órganos o célµlas específicas ("por porciones de enfoque"), proporcionando así una administración enfocada de fármacos (véase, por ejemplo, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). Porciones de enfoque ejemplares incluyen folato o biotina (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,416,016 de Low et al.); manósidos (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038) ; anticuerpos (P.G.
Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); receptor de proteína A surfactante (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); gpl20 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); véase también K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273. En una modalidad preferida, los compuestos terapéuticos de la invención son formulados en liposomas; en una modalidad más preferida, los liposomas incluyen una porción de enfoque. Para administrar el compuesto terapéutico por una vía de administración otra que la vía parenteral, puede ser necesario revestir el compuesto con un material para evitar su desactivación o bien co-administrar el compuesto con un material para evitar su desactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede ser administrado a un sujeto en un vehículo apropiado, por ejemplo, liposomas o diluyente. Diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones salinas y soluciones amortiguadoras acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales (Strejan et al., (1984) J. Neuroimmunol. 7_ : 21 ) . El compuesto terapéutico puede también ser administrado de manera parenteral, sublingual, bucal, intraperitoneal, intraespinal o intracerebral . Se pueden preparar dispersiones por ejemplo en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos . Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso con inyección incluyen soluciones acuosas estériles (cuando están solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe estar fluida en la medida en que existe una capacidad de manejo fácil con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión q e^ contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida como por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento come por ejemplo lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse a través de varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. Una absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante la inclusión en la composición de un agente que retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina. Soluciones estériles que pueden ser inyectadas pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno de los ingredientes mencionados arriba o con una combinación de los ingredientes mencionados arriba, de conformidad con lo requerido, seguido por esterilización por filtración. En general, las dispersiones son preparadas mediante la incorporación del compuesto ( terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los mencionados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado en vacío y liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada de manera estéril. El compuesto terapéutico puede ser administrado oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o bien un vehículo comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes pueden también encontrarse encerrado en una cápsula de gelatina dura o blanda, comprimido en tabletas, o bien incorporado directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, el compuesto terapéutico puede estar incorporado con excipientes y utilizado en forma de tabletas que pueden ser comidas, tabletas sublinguales/bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. El porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones puede evidentemente variar. La cantidad del compuesto terapéutico en tales composiciones terapéuticamente útiles ee tal que se logra una dosificación adecuada. Es especialmente provechoso formular composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y para una mayor uniformidad de la dosificación. Una forma unitaria de dosificación como se emplea aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico que se calcula para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención son indicadas por (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la formación de un compuesto terapéutico de este tipo para el tratamiento de depósito de amiloide en sujetos y depende directamente de (a) dichas características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a lograr, y (b) de dichas limitaciones inherentes en la técnica de formación de un compuesto terapéutico de este tipo para el tratamiento de depósito de amiloide en sujetos. Compuestos activos son administrados en una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para inhibir el depósito de amiloide en un sujeto. La expresión "una dosificación terapéuticamente efectiva", inhibe de preferencia el depósito de amiloide y/o reduce depósitos de amiloide en por lo menos aproximadamente 20%, con mayor preferencia por lo menos aproximadamente 40%, con preferencia aun mayor en por lo menos aproximadamente 60%, y especialmente en por lo menos aproximadamente 80% con relación a sujetos no tratados o bien al mismo sujeto antes del tratamiento. La capacidad de un compuesto para inhibir el depósito de amiloide o reducir los depósitos de amiloide puede evaluarse en un sistema de modelo de animal que puede predecir la eficacia de inhibición de depósito de amiloide o reducción de depósitos de amiloide en enfermedades humanas. La capacidad de un compuesto para inhibir el depósito de amiloide puede también evaluarse mediante el examen de le capacidad del compuesto para inhibir el depósito de amiloide in vitro o ex vivo, por ejemplo, utilizando un ensayo ELISA. El efecto de un compuesto sobre la estructura secundaria del amiloide puede ser determinado adicionalmente por ensayo de tioflavina T (ThT) , microscopía infrarroja (IR) o discroismo circular (CD) . CD y espectroscopia IR son técnicas particularmente útiles puesto que la información obtenida es una medición directa de la capacidad de un compuesto de prueba para prevenir o revertir la amiloidosis, mediante la determinación del efecto estructural de un compuesto sobre el doblado de proteína de amiloide y/o formación de fibrilas. Esto contrasta con métodos previamente conocidos que miden el tráfico celular de precursores de proteína de amiloide o interacciones entre amiloide y proteínas de matriz extracelulares, proporcionando solamente una evidencia indirecta de la actividad inhibidora de amiloide potencial. Se debe observar que CD y espectroscopia IR pueden también detectar compuestos que provocan un incremento, por ejemplo, del doblado de hoja ß de proteína de amiloide, y por consiguiente estabilizan la formación de fibrilas de amiloide. El depósito de amiloide es un proceso de varias etapas. Por consiguiente, un agente útil para el tratamiento de la amiloidosis tiene muchos modos potenciales de acción. Un agente que inhibe el depósito de amiloide puede actuar en una o varias de las siguientes formas, que se presentan a título ilustrativo pero no limitativo: 1. Inhibición o retardo de doblado de proteína en solución; 2. Inhibición o retardo de agregación/elongación de péptidos de amiloides oligomerizados en fibrilas y/o depósitos; y 3. Trastorno/disolución/modificación de fibrilas de amiloides y/o depósitos. Las categorías 1 y 2 corresponden a la prevención de la formación de depósitos de amiloide (disminución de la velocidad o suspensión del depósito de amiloide) , y la categoría 3 corresponde a la remoción o modificación de depósito ya existentes (remoción o reducción de depósitos de amiloide existentes) . 28 La invención se ilustra adicionalmente a través de los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitativos de la presente invención. EJEMPLO 1 5 Determinación de la velocidad de formación de fibrilas de amiloide por espectroscopia de tioflavina T La tioflavina T (ThT) se une sobre proteínas de amiloides en formación de hojas ß, mostrando una fluorescencia amarilla a partir de secciones tisulares y fibrilas in vitro. La 10 detección de fluorescencia ThT puede ser utilizada como un ensayo sensible para la formación de fibrilas de amiloides en condiciones diferentes. Este ensayo ha sido utilizado en experimentos para determinar los efectos de compuestos de la invención sobre la formación de fibrilas de amiloides. 15 Método Se disolvió IAPP humano sintético (Bachem) en trifluoroetanol al 40% y se liofilizó en alícuotas de tamaños convenientes. Se preparó IAPP inmediatamente antes de las mediciones mediante la disolución en 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol 20 al 40% (HFIP) en agua para mantener el péptido en la conformación de hélice alfa y soluble. Se preparó una solución madre de ThT (2.5 mM) , 7.9 mg en 10 mL de Tris-HCl pH 7.0 y se filtró (0.22 um) . Soluciones fueron contenidas en la oscuridad hasta su uso. La fluorescencia fue examinada a 25 una excitación de 440 nm (hendidura 5 nm) , y emisión a 482 nm (hendidura 10 nm) con agitación. Se agregó 25 ml de solución madre de ThT (concentración final 62.5 µM) a la muestra de péptido y se llegó a 1 L en la cubeta. La muestra fue agitada durante 5 minutos antes de tomar una lectura. Mediciones fueron efectuadas en un punto de tiempo inicial (5 minutos a partir de la preparación de la muestra) , a intervalos durante las siguientes 4-6 horas y después de incubación durante la noche a temperatura ambiente. Ciertos compuestos (o bien sus sales), según lo indicado, de conformidad con lo divulgado aquí, es decir, ácido 3- (3-hidroxi-1-propil) amino-1-propansulfónico; ácido 2-amino-5-fosfovalérico; 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina; ácido ciclohexilsulfámico; O-fosfo-L-serina; ácido hexafluoroglutárico; ácido 8-metoxi-5-quinolinsulfónico; ácido 3-amino-2-hidroxi-l-propansulfónico; y ácido 3-dimetilamino-l-propansulfónico, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, fueron encontrados, utilizando este ensayo, como teniendo una acción de inhibición o prevención del ensamblaje de fibrilas asociadas con IAPP. EJEMPLO 2 Un análisis de dicroísmo circular fue efectuado para confirmar la actividad de ciertos compuestos terapéuticos para prevenir o inhibir la formación de fibrilas asociadas con IAPP de conformidad con la presente divulgación mediante la determinación de la presencia o ausencia de conformación de hoja ß. Los resultados aparecen en la tabla 1. El ensayo se lleva a cabo de la siguiente manera: INSTRUMENTO Y PARÁMETROS Instrumento: espectropolarímetro JASCO J-715 Celda/cubeta: Hellma quartz (QS) con longitud de trayecto 1.0 mm Temperatura ambiente Intervalo de longitud de onda: 250 nm-190 nm Resolución: 0.1 nm Ancho de banda: 1.0 nm Tiempo de respuesta: 1 segundo Velocidad de exploración: 20 nm/ in Número de espectros utilizados: 5 El ensayo, un procedimiento de co-incubación, examina la capacidad de un compuesto o sustancia para inhibir el ensamblaje de fibrilas de amiloides, por ejemplo, para probar la presencia de conformación de hojas ß a iloidóticas en presencia de IAPP soluble. Muestras son efectuadas en presencia y ausencia (es decir, agua solamente) de agente de amortiguamiento, lo que se efectúa para determinar si se observan efectos de competición con el amortiguador iónico (habitualmente fosfato) . A. Ensayo en agua solamente Se agregan componentes utilizados en una proporción molar de 1:10 [péptidos: compuesto]; se agregan 10 µL de 10 mg/mL de solución madre de IAPP (volumen final de péptido: 100 µg) a la solución acuosa que contiene compuesto en un volumen final de 400 µl. El pH de la solución de ensayo final es medido para asegurar que no hay fluctuación y que el espectro es acumulado utilizando los parámetros mostrados arriba. B. Ensayo en amortiguador de fosfato Se agrega la cantidad deseada de compuesto para lograr una proporción molar 1:10 en 10 mM amortiguador de fosfato, pH 7. Se agregan 10 µL de 10 mg/mL de solución madre IAPP (volumen final de péptido: 100 µg) a la solución amortiguada de fosfato que contiene el compuesto y se lleva a un volumen final de 400 µL. El pH de la solución de ensayo final es medido para asegurar que no hay ninguna fluctuación, y ei espectro es acumulado empleando los parámetros mostrados arriba. En ambos ensayos, se efectúa una muestra de control con cada grupo de prueba. Este control contiene péptidos solamente en agua o amortiguador a un volumen final similar de 400 µl. Se recogen inicialmente espectros para el control (primer experimento) y al final de la prueba (experimento final) para asegurar que el péptido no ha sido sometido a agregación extensa durante el transcurso del ensayo. Espectros para los controles son utilizados para comparar con las mediciones obtenidas con las muestras tratadas.
CO-INCUBACIÓN: Se prepara una solución madre fresca 1 mg/mL de IAPP en amortiguador de fosfato 10 mM, pH 7. Se agrega la cantidad deseada de compuesto para lograr una proporción molar 1:10 en amortiguador de fosfato 10 mM, pH 7. Se incuba durante 3 días a temperatura ambiente. Se llega a un volumen final de 400 µL con amortiguador de fosfato 10 mM, pH 7. El pH de la solución de ensayo final es medido para asegurar que no hay ninguna fluctuación y el espectro es acumulado empleando los parámetros mostrados arriba. Se efectúa un control similar para propósitos de comparación. ANÁLISIS DE DATOS Gráficas de espectros (control y tratados) son ensambladas individualmente y los cambios de elipticidad a 218 nm son examinados. Este mínimo es correlacionado directamente con la cantidad de hoja ß presente en la muestra. Cambios en dirección positiva o negativa son observados y un valor relativo ("activo" o "no activo") es asignado al compuesto como una medición de la actividad. TABLA 1 Compuesto Actividad ácido 3- (3-hidroxi-l-propil) amino-1-propansulfónico Activa ácido DL-2-amino-5-fosfovalérico Activa 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, HCl Activa ácido ciclohexilsulfámico, sal sódica Activa O-fosfo-L-serina Activa ácido hexafluoroglutárico Activa ácido 8-metoxiquinolin-5-sulfónico, sal sódica Activa 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro- Activa piridina, sal sódica ácido 3-amino-2-hidroxi-l-propansulfónico Activa ácido 3-dimetilamino-l-propansulfónico ( Activa EJEMPLO 3 La síntesis de un compuesto de la invención, 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, en forma de sal sódica, se describe a continuación. A una solución de 4-fenilpiridina (15.5 g, 0.1 mol) en acetona (100 mL) , se agregó 1, 3-propansultona (12.2 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente. La mezcla fue después calentada a temperatura de reflujo durante la noche. La suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente. El sólido fue recogido por filtración y lavado con acetona. A una solución del sólido (31 g) en metanol (500 mL) se agregó borohidruro de sodio (10 g, 260 mmol) en porciones, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua destilada (50 ml) para destruir el exceso de borohidruro de sodio. La mezcla fue diluida con metanol (200 ml) , y neutralizada con resina de intercambio de iones Amberlite IR-120 (forma H+, 300 g) . Se formó un precipitado blanco. El precipitado y la resina fueron removidos por filtración y tratados con agua destilada (400 mL) a una temperatura de aproximadamente 100° C. La mezcla fue filtrada y la resina residual fue lavada con agua destilada caliente (2 x 200 mL) .
• Los filtrados y lavados fueron combinados y concentrados 5 hasta sequedad. El residuo fue co-evaporado con metanol (3 x 200 mL) y después recristalizado a partir de etanol-agua {8:2 (v/v)} para proporcionar 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina en forma de cristales blancos (26 g, 93%) . Los espectros X y 13C NMR correspondieron con la estructura. 10 A una solución de 4-fenil-l- (3' -sulfopropil) -1, 2, 3, 6- • tetrahidropiridina (5.6 g, 20 mmol) obtenida arriba en etanol (180 mL) se agregó hidróxido de sodio (1.2 g, 30 mmol). La suspensión fue calentada a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla fue después enfriada a temperatura 15 ambiente. La primera cosecha del producto (3.9 g, 64%) fue recogida por filtración. El filtrado fue concentrado hasta sequedad y el residuo fue recristalizado a partir de etanol para proporcionar la segunda cosecha de producto (2.0 g, 32%). X NMR (400 MHz, D20) : d 1.85 (quinteto, 2 H, J 20 8.7, 7.7 Hz, 2 H-2' ) , 2.39-2.45 ( , 4 H, 2 H-3' y 2 H-3) , 2.59 (t, 2 H, J 5.6 Hz, 2 H-2), 2.80 (t, 2 H, J 7.7 Hz, 2 H- 1'), 3.00 (br s, 2 H, 2 H-6) , 6.00 (br s, 1 H, H-5) , 7.18- 7.36 (m, 5 H, Ar) . 13C NMR (100.6 MHz, D;0) : d 23.90 (C-2'), 29.01 (C-3), 51.69, 51.76 (C-2, C-3'), 54.45 (C-6) , 58.12 25 (C-l'), 123.75 (C-5), 127.31, 130.01, 131.24 (Ar) , 136.89 (C-4), 142.47 (Ar) . EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar empleando solamente experimentos de rutina numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos aquí. Tales equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones siguientes. Los contenidos de todas las referencias patentes expedidas así como solicitudes de patente publicadas citadas aquí en esta solicitud se incorporan por referencia. Ácido 3-[2-(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)]-l-propansulfónico Ácido 3-[2-(6,7-dimetoxi-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-propansulfónico Ácido 3- [2- (6-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propansulfónico Sal sódica de 2- (2-sulfobencil ) -1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Sal sódica de 2- (2-sulfobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Hidrocloruro de 1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina CO NH na Sal disódica de ácido 3- [2- (3-carboxi-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil ) ] -1-propansulfónico N-metil-N-fenil-3- [2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoq?inolinil) ]-l-propansulfonamida 00 u.
Sal sódica de ácido de 4- [2- (1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ] -1-butansulfónico Ácido 4-[2-(6 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-butansulfónico Ácido 4- [2- (6-me toxi- 1,2, 3, -tetrahidroisoquinolinil) ]-l-butansul fónico M a SOiH Sal disódica de ácido 3- [2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propiltiofosfónico Sal sódica de ácido 3- [2- (6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-propansulfónico ""XO N^^^s^»,* Sal sódica de ácido 3- [2- (8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propansulfónico Ácido de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-isoquinolinsulfónico Sal sódica de ácido 3- [2- (6-dimet i lamino- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propansulfónico lKxa Sal sódica de ácido 3- [2- (6-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-propansulfónico °xo XN^X^SO,» Ácido 4-[2-(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-butansul fónico 00. 'SOjH Ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfónico l-sulfopropil-2- [2- (1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil)metil] 4, 5-dihidroimidazol Sal sódica de ácido 3- [7-metoxi-2- (1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolinil) ]-l-propilfosfónico Sal disódica de ácido 3-[6-metoxi-2- (1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) ]-l-propilfosfónico M? )0 N s^ N^POjN 2 Sal disódica de ácido 3- [8-metoxi-2- (1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propilfosfónico Sal disódica de ácido 3- [2- ( 3-metoxicarbonil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolinil ) ] -1-propilfosfónico Éster dietílico de ácido 3- [6-metoxi-2- (1, 2, 3, 4- 15 tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propilfosfónico 20 Éster dietílico de ácido 3- [7-metoxi-2- (1, 2, 3, - tetrahidroisoquinolinil) ] -1-propilfosfónico 25 Sal disódica de N-fosfonacetil-6-metoxi-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina Hidrocloruro de 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Sal sódica de N-sulfoacetil-1 , 2, 3, -tetrahidroisoquinolina 15 20 Hidrocloruro de N-etil-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 25 Hidrocloruro de N-p ^rop Pi±lJ.-1,,2¿, J 3, -4i--rt_e-tt-r*-a,hw? •d_>ro? •soquinol ina Hidrocloruro de N-propil-6-metoxi-l,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina 10 5-t(l,2,3,4-tetrahidroiSoquinol-2-il)metil]isoxazol-3-ol 15 20 5-i<6- ßtcxi-l,2,3,.-tetrahidrois0(!ui„01-2-il)meti1ns0>!azol. 3-01 25 Trihidrato de (±) -hidrobromuro de laudanosol ina (-) -tartrato de (-) -1- [5-cloro-2- (metilamino) fenil] - 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina 15 Ácido (S) - (-) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolincarboxílico 20 Hidrobromuro de tetrahidropapaverolina (hidrobromuro de orlaudanosolina) 25 3-fenil-5-[2-(l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinoiil) metil] isoxazol 3-metil-5-[2-(l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil) metil] isoxazol Ácido 5- [2- (1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil)metil] isoxazol-3- carboxílico 15 20 5-fenil-3-[2-(l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil) etil] isoxazol 25 Ácido 3- [2- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolil)metil] isoxazol-5- carboxílico Ácido (2S) -2-amino-2- [3- (2-1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolilmetil) isoxazol-2-il] acético 10 15 3- [2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil) -metil] isoxazol-5-L- alaniña 20 4- [2- (1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil) metil] -L-fenilalaniña co r?:o,ß 25 5- [2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil) metil) -1H-1, 2, 3,4-tetrazol 5- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolil-6-il) -1H-1, 2, 3, 4-tetrazol 5- [6- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolil) etil )-lH-l, 2,3,4-tetrazol 5-{2-[6-(l,2,3,4-tetrahidroisoqninolil) ]etil}-lH-l, 2, 3, 4-tetrazol 5- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-7il) -1H-1, 2, 3, 4-tetrazol 5- [7- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolil) metil)-lH-l, 2,3,4-tetrazol « M'Nv eo NH 5-{2-[7-(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolil) ] etil}-lH-l, 2, 3, 4-tetrazol 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 7-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-carbonitrilo 15 20 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo 25 6-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina • " O 7-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 7- (3, 4, 5-trimetoxibenzoil) amino-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina 15 20 7-ß-D-glucopiranosil-6-metoxi-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 25 6-ß-D-glucopiranosil-7-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Ácido (1,2,3, -tetrahidroisoquinol-l-il) fosfónico 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-l, 3-dioxoleno [4, 5-g] isoquinolina 15 20 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [g] isoquinolina 25 (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinol-7-ilsulfonil) aminobenceno 1- [ (1,2, 3,4-tetrahidroisoquinol-7-ilsulfonil)amino] -3, 4- diclorobenceno 7- (2, 2, 2-trif luorocaetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina 15 20 7-bencil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina OU OH 25 -Aj-a'' 7-benzol-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 7-acetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Ácido 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico 15 20 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida 25 7-aminometil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 7-hidroximetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 10 7-metil-l, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina 15 Me C*H • 20 7-hidroxi-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina CO» 25 7- (metansulfonil) amino-1, 2, 3, -tetrahidrcisoquinolina 7- (metansulfonil) aminometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ÍSOJHN. L .¿^ -N1H 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfona ida .JCO 7-trifluorometil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 7-metiltio-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 10 • CO Ácido 8-hidroxi-5-quinolinsul fónico 15 20 Ácido 8-hidroxi-7-yodo-5-quinolinsulfónics 25 Sal sódica de ácido 5-cloro-8-quinolilmetilsulfónico Sal sódica de ácido 5, 8-dibromo-6-quinolilmetilsulfónico Sal sódica de ácido 8-etoxi-5-quinolinsulfónico 20 Sal sódica de ácido 5-cloro-6-quinolilmetilsulfónico 25 Amarrillo quinolina Sal sódica de ácido 5-bromo-6-quinolilmetilsulfónico Ácido 7-bromo-8 -hidroxi -5-quinolinsul fónico 20 Ácido 7-cloro-8-hidroxi-5-quinolinsulfónico 25 Ácido 5-cloro-8-hidroxi-7-quinolinsulfónico Ácido 5-bromo-8-hidroxi-7-quinolinsulfónico Ácido 8-hidroxi-2-met i 1-5-quinol insul fónico Ácido 8-hidroxi-2-metil-5, 7-quinolindisulfónico Ácido 5-cloro-8-hidroxi-2-meti1-7-quinolinsulfónico Ácido 5-bromo-8-hidroxi-2-metil-7-quinol insul fónico Sal disódica de ácido 2, 6-quinolildimetildisulfónico 15 • 20 Sal disódica de ácido 5-cloro-2 , 6- quinolildimetildisul fónico 25 Sal sódica de ácido 8-metoxi-5-quinolinsulfónico 8-metoxi-5- [N- (2-N' ,N' -dietiletilamino) quinolinsulfonamida 8-metoxi-5-[N- (2-N' ,N' -indolinetilamino) quinolinsulfonamida 20 Sal sódica de ácido ciclohexilsulfámico O- SO,N? 25 Sulfato de sal disódica de ácido 2-hidroxietilsulfámico Na03SNHCH2CH OS?3Na Sulfato de sal disódica de ácido 3-hidroxietilsulfámico Na03SNHCH2CH2CH2OSO;.Na 5 Disulfato de sal disódica de ácido N,N-Bis(2- hidroxietil) sulfámico Na03SN (CH2CH:OS?3Na ) : Ácido 3- [2- (1,2, 3, , 5, 6, 7, 8-octahidroisoquinolinil) -1- propansul fónico 10 Ácido 4- [2- (1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahidroisoquinolinil) -1- 15 butansulfónico 20 Ácido hexafluoroglutárico 25 Ácido 3, 3-bis (trifluorometil) -2, 2, 4, 4-tetrafluoro-1, 5- pentandióico Ácido 2, 2, 3, 3-tetrafluoro-1, -butandióico Ácido 2, 2, 4 , 4-tetraf luoro-1, 5-pentandióico 15 20 Ácido hexafluoro-1, 3-propandisulfínico 25 Ácido 2, 2-difluoro-l , 3-propandióico Ácido 3-hidroxil-2, 2,4,4, 4-pentafluoro-3-fenilbutanoico 15 20 25

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir depósitos de amiloides asociados con IAPP en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva 5 de un compuesto inhibidor de IAPP o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir dichos depósitos de amiloides asociados con IAPP. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la 10 fórmula • en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q áfl} son, independientemente, 0 o bien 1; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a 20 pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pH fisiológico; R* y R' son, independientemente hidrogene, alquilo, un grupo aniónico a pH fisiológico, o R1 y R~, i juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual estar. unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o 25 sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo heterocíclico; R" es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R4, R y R" son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C.-C-; • o bien un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, ácidos o 10 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. • El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la fórmula 25 en donde A1, A2, AJ, A4, A5 y A6 son independientemente, alquilo, 0, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y • q son, independientemente 0, 1, o bien 2; R7, R8, Rs, R10, R , R12, R13, y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes pueden formar un anillo cíclico c heterocíclico insustituido o sustituido. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, er. { fc 10 donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, y los compuestos presentados en las figuras 1-9. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, er. donde dicho sujeto tiene depósitos de amiloide asociado 15 con IAPP en isletas pancreáticas. 7. Un método para inhibir la fibrilogenesis de IAPP en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto • de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, de tal manera que se inhibe la fibrilogenesis de IAPP. 8. Una composición farmacéutica para inhibir depósitos de amiloide asociado con IAPP, que comprende una cantidad inhibidora de amiloide de un compuesto terapéutico de 25 la fórmula en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, , o, p y q son, independientemente, 0 o bien 1; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o bien un grupo aniónico a pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pH fisiológico; R1 y R" son, independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo aniónico a pH fisiológico, o R1 y R", juntos con el nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo heterocíclico; R3 es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R4, R~, y R° son, independientemente, hidrogene o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C: a C6; o bien un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho comcuesto inhibidor de i IAPP se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, ácidos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. Una composición farmacéutica para inhibir depósitos de amiloide asociados con IAPP que comprende una cantidad inhibidora de amiloide de un compuesto terapéutico de la fórmula 15 en donde A1 , , A3, A4 , A5 y A6 son independientemente, alquilo, O, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual ) son, independientemente, 0 o bien 1 ; 1 , p y • q son, independientemente 0, 1 , o bien 2 ; R , R , R ', 20 R", R"1 , R12, R"J, y R-4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o ari lo, y grupos R adyacentes pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido . 11. La composición farmacéutica de conformidad con la 25 reivindicación 10, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 1-9. 12. Un método para reducir depósitos de amiloide asociado • con IAPP en un sujeto que tiende depósitos de amiloide 5 asociado con IAPP, el método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de IAPP, o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se inhiban dichos depósitos de amiloides 10 asociado con IAPP. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la fórmula 20 en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q son, independientemente, 0 o bien 1; n es un número ^entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a t pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pH fisiológico; R1 y R2 son, independientemente hidrógeno, 25 alquilo Ci a C4, un grupo aniónico a pH fisiológico, o R1 y R", juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo • heterocíclico; RJ es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C-. a C6; o un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en 10 donde dicho compuesto inhibidor de IAPP se selecciona • dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, ácidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12 en 15 donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la 25 en donde A1, A", A3, A4, A5 y A6 son independientemente, alquilo, 0, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y • q son, independientemente 0, 1, o bien 2; R , R^, R', R10, Ru, R::, R13, y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en 10 donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo • que consiste de los compuestos presentados en las figuras 1-9. 17. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho sujeto tiene depósitos de amiloide asociado 15 con IAPP en isletas pancreáticas. 18. Un método para inhibidor depósitos de amiloide en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto • de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 25 en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q son, independientemente, 0 o bien 1; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a • pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pE 5 fisiológico; R1 y R2 son, independientemente hidrógeno, alquilo Ci a C, un grupo aniónico a pH fisiológico, o R1 y R2, juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituidc o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo 10 heterocíclico; RJ es hidrógeno, halógeno, tiol c hidroxilo; R4, R°, y R6 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo Ci a C6; o bien un éster, ácido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir dichos depósitos de 15 amiloide. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP se • selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 10-14, y esteres, 20 ácidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20. Un método para inhibir depósitos de amiloide er. un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la 25 fórmula ntemente, alquilo, 0, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y q son, independientemente 0, 1, o 2; R , R", R", R" , 15 R**, R?:, R13, y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido de tal manera • que se inhiban tales depósitos de amiloide. 20 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 1-9. ' 22. El uso de un compuesto inhibidor de IAPP, o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad caracterizada por depósitos de amiloide asociado con IAPP. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la 5 fórmula en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q son, independientemente, 0 o bien I; n es un número entero de 0 a 3; W es hidrógeno o un grupo aniónico a 15 pH fisiológico; Y es un grupo aniónico a pH fisiológico; R^ y R2 son, independientemente hidrógeno, alquilo C a C4, un grupo aniónico a pH fisiológico, o ? bien R" y R-, juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo 20 insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo heterocíclico; RJ es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R4, R5, y RQ son, independientemente, t hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C. 'a Ce,' o bien una sal farmacéuticairente aceptable del 25 mismo. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos • presentados en las figuras 10-14, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 22 en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP es de la fórmula • 20 en donde A: , A2, A3, A4, A" y A6 son independientemente, alquilo, O, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual ) son, independientemente, 0 o bien 1 ; 1 , p y q son, independientemente 0, 1 , o bien 2 ; R , R", R', R: - , R11, R12, R13, y R14 son, independientemente, 25 hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes (por ejemplo R* y R") pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, y los compuestos presentados en las figuras 1-9. 27. Una composición farmacéutica para inhibir depósitos de amiloide asociado con IAPP, que comprende una cantidad # 10 inhibidora de amiloide de un compuesto terapéutico de la fórmula • en donde C es carbono, N es nitrógeno, 1, m, o, p y q 20 son, independientemente, 0 o bien 1; n es un número entero de 0 a 3; es hidrógeno o un grupo aniónico a pH fisiológico; Y es un grupo a iónico a pH fisiológico; R y R" son, independientemente hidrógeno, alquilo, un grupo aniónico a pH fisiológico, o R" y R~, 25 juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, pueden formar un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo heterocíclico; R3 es hidrógeno, halógeno, tiol o hidroxilo; R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; y A es hidrógeno o alquilo C. a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, en donde dicho compuesto inhibidor de IAPP se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos ilustrados en las figuras 10-14, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una composición farmacéutica para inhibir depósitos de amiloide asociado con IAPP, que comprende una cantidad inhibidora de amiloide de un compuesto terapéutico de la fórmula en donde A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente, alquilo, 0, S, o -NH; m y n (para cada grupo A individual) son, independientemente, 0 o bien 1; 1, p y • q son, independientemente 0, 1, o 2; R7, R8, Rs, R1C, 5 R11, Rl, R13, y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, aliciclilo, heterociclilo o arilo, y grupos R adyacentes pueden formar un anillo cíclico o heterocíclico insustituido o sustituido. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la 4fc 10 reivindicación 29, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de los compuestos presentados en las figuras 1-9. 31. El uso de un compuesto de conformidad con lo establecido en cualesquiera de las reivindicaciones 22- 15 26 en la preparación de un fármaco para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósitos de amiloide asociado con IAPP. • 20 25
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040208875A1 (en) * 1995-03-15 2004-10-21 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
DE60042896D1 (de) * 1999-04-28 2009-10-15 Bellus Health Int Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von amyloidosis mit sulphonatderivaten
US6562836B1 (en) * 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
EP1237547A2 (en) * 1999-07-09 2002-09-11 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
CA2462851A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
JP4705756B2 (ja) * 2002-02-07 2011-06-22 仁 遠藤 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物
AU2003303141A1 (en) 2002-04-30 2004-07-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease
ES2473581T3 (es) * 2002-05-31 2014-07-07 Proteotech Inc. Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopat�as tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson
US20050154011A1 (en) * 2003-02-20 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids
CA2521189A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
AU2011250847B2 (en) * 2003-06-23 2013-06-20 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7414076B2 (en) * 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
SI1646659T1 (sl) * 2003-06-23 2014-07-31 Kiacta Sarl Postopek za pripravo spojin 1,3-propan disulfonske kisline
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7253306B2 (en) * 2003-06-23 2007-08-07 Neurochem (International) Limited Pharmaceutical drug candidates and methods for preparation thereof
CN100528840C (zh) * 2003-06-23 2009-08-19 贝卢斯健康(国际）有限公司 改进的候选药物及其制备方法
BRPI0411743A (pt) * 2003-06-23 2006-08-08 Neurochem Int Ltd método e composições para tratar doenças relacionadas a amilóides
US7244764B2 (en) * 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20080004211A1 (en) * 2004-02-23 2008-01-03 Paul Fraser Inhibitors of Amyloid Fibril Formation and Uses Thereof
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
US20060183800A1 (en) * 2004-11-12 2006-08-17 Xianqi Kong Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases
US20060167057A1 (en) * 2004-11-16 2006-07-27 Xianqi Kong Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases
CA2592320C (en) * 2004-12-22 2015-11-24 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
DE602006009641D1 (de) * 2005-04-07 2009-11-19 Astrum Therapeutics Pty Ltd Komplementäre zusammensetzungen zur verringerung der blutzuckerspiegel und zur behandlung von diabetes
US20060252819A1 (en) * 2005-04-07 2006-11-09 Astrum Therapeutics Pty Ltd Compounds to treat amyloidosis and prevent death of beta-cells in type 2 diabetes mellitus
TW200716088A (en) * 2005-04-15 2007-05-01 Neurochem Int Ltd Formulations and methods for treating amyloidosis
AU2006251832A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
US20070049638A1 (en) * 2005-07-21 2007-03-01 Neurochem (International) Limited Polymorphic forms of 3-amino-1-propanesulfonic acid
ES2352801T3 (es) * 2005-12-22 2011-02-23 Kiacta Sàrl Tratamiento de nefropatía diabética.
CA2666246C (en) 2006-10-12 2013-12-31 Bellus Health (International) Limited Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
EP2101772B1 (en) * 2006-12-06 2012-04-25 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
MX2009006768A (es) * 2006-12-22 2009-08-31 Bellus Health Int Ltd Metodos, compuestos, y composiciones para tratar trastornos metabolicos y diabetes.
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2349988A4 (en) * 2008-11-14 2012-05-02 Bellus Health Inc ORGANIC NUTRIENT SALTS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
ES2662072T3 (es) * 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2528404T3 (es) * 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2446971T3 (es) * 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
IN2012DN00352A (es) * 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
SG10201600910YA (en) 2009-08-10 2016-03-30 Bhi Ltd Partnership Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propanedisulfonic acid
CN102573794B (zh) 2009-08-19 2017-03-15 康奈尔大学 供生理注射用的半胱氨酸
WO2011156389A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 The Regents Of The University Of California The islet amyloid polypeptide toxic oligomer is a biomarker of heart or kidney failure in type-2 diabetes mellitus
NZ607257A (en) * 2010-08-16 2015-02-27 Cognoptix Inc System and method for detecting amyloid proteins
EP2714682B1 (en) 2011-05-24 2016-03-16 Università degli Studi di Bari "Aldo Moro" Novel tetrahydroisoquinoline compounds for use in the diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases
EP2944628B1 (en) 2011-11-30 2017-01-04 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
SI3052096T1 (en) * 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
WO2016196569A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof
JP7168456B2 (ja) 2016-07-08 2022-11-09 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ インドリン誘導体およびそれらを使用するならびに生産する方法
US20230148589A1 (en) * 2020-03-31 2023-05-18 Lg Chem, Ltd. Composition for protecting islet transplantation

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3872125A (en) 1973-03-03 1975-03-18 Sandoz Ag 3-substituted-4-aryl isoquinolines
FR2384751A1 (fr) 1977-03-23 1978-10-20 Francaise Coop Pharma Nouveaux derives de la taurine a activite neuro-musculaire renforcee
CA1144937A (en) 1977-12-22 1983-04-19 Dke J.E. Helgstrand Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections
FR2457281A1 (fr) 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US5087618A (en) 1982-05-18 1992-02-11 University Of Florida Redox carriers for brain-specific drug delivery
FR2529546A1 (fr) 1982-07-05 1984-01-06 Meram Lab Nouveaux sels d'amino-(et imino-)acides a, o-sulfoniques n-substitues, vecteurs cationiques de haute penetration cellulaire
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
IT1193590B (it) 1983-01-07 1988-07-08 Loris Jacopo Bononi Derivati amino-alchil-solfonici,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
FR2595356B1 (fr) 1986-03-05 1991-05-24 Pasteur Strasbourg Universite Derives des nitro ou aminobenzyltetrahydroisoquinoleines, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant, proprietes pharmacologiques et applications
SE454299B (sv) * 1986-10-08 1988-04-18 Westermark P Sats innehallande polypeptid som finns i pankreasoamyloid och/eller antikroppar riktade mot polypeptiden
US5166320A (en) 1987-04-22 1992-11-24 University Of Connecticut Carrier system and method for the introduction of genes into mammalian cells
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
DE3940410A1 (de) 1989-12-04 1991-06-06 Schering Ag Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten
FR2657164B1 (fr) 1990-01-16 1992-04-03 Cit Alcatel Installation de detection de fuite a pompe holweck a prise intermediaire.
US5385915A (en) 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
US5242932A (en) 1991-12-17 1993-09-07 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with alzheimer disease
DE4021066A1 (de) 1990-07-03 1992-01-09 Hoechst Ag Langzeitprophylaxe gegen erkrankungen, die durch viren oder durch unkonventionelle viren verursacht werden
CA2104594C (en) 1991-02-22 2004-05-11 Howard K. Shapiro Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology
US5164295A (en) 1991-03-06 1992-11-17 The Upjohn Company Method for identifying amyloid protein-extracellular matrix protein affinity altering compounds
IT1245907B (it) * 1991-05-17 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Uso dei glicosaminoglicani nel trattamento della nefropatia diabetica e della neuropatia diabetica.
US5276059A (en) 1992-07-10 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of diseases associated with amyloid formation
EP0611966A1 (en) * 1993-02-19 1994-08-24 Bayer Corporation Method, composition and device for measuring the ionic strength or specific gravity of a test sample
US5840294A (en) 1993-03-29 1998-11-24 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US5643562A (en) * 1993-03-29 1997-07-01 Queen's University Of Kingston Method for treating amyloidosis
US5972328A (en) * 1993-03-29 1999-10-26 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
EP1060750B1 (en) 1993-03-29 2005-12-07 Queen's University At Kingston Propane-1,3-disulfonic acid and its pharmaceutically acceptable salts for treating amyloidosis
DE4313118A1 (de) 1993-04-22 1994-10-27 Hoechst Ag Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika
AU6836394A (en) 1993-06-01 1994-12-20 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of metabotropic receptor agonists in progressive neurodegenerative deseases
US5576419A (en) * 1993-06-30 1996-11-19 Regents Of The University Of Minnesota Mild solid-phase synthesis of aligned branched triple-helical peptides
AU7642494A (en) 1993-08-31 1995-03-22 Gliatech Inc. Inhibition of beta amyloid binding to glycosaminoglycans for treatment of alzheimer's disease
US6187991B1 (en) 1995-05-23 2001-02-13 Pfizer Inc Transgenic animal models for type II diabetes mellitus
US5858326A (en) * 1995-06-06 1999-01-12 Neurochem, Inc. Methods of increasing amyloid deposition
CA2242851A1 (en) 1995-08-17 1997-02-27 The Ontario Cancer Institute Protein fibril assembly assay
AU6887996A (en) 1995-09-01 1997-04-01 Washington University School Of Medicine Method of reducing neurotoxic injury with zinc chelators
JPH0995444A (ja) * 1995-10-02 1997-04-08 Teijin Ltd アミロイド蛋白凝集阻害剤
US5972956A (en) 1995-11-02 1999-10-26 Warner-Lambert Company Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones
AU703540B2 (en) 1996-03-26 1999-03-25 Meddiss, Incorporated Methods for inducing analgesia or anesthesia and treating or preventing ischemic injury of tissues in general
US6043283A (en) 1996-09-20 2000-03-28 Baylor College Of Medicine Tyramine compounds and their neuronal effects
US5927328A (en) * 1996-09-26 1999-07-27 Masco Corporation Self closing faucet with timing mechanism
JP2002514184A (ja) 1996-09-27 2002-05-14 ギルフォード ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｎａａｌａｄアーゼ組成物ならびに動物におけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法
SE9604582D0 (sv) 1996-12-13 1996-12-13 Astra Ab Novel compounds
NZ550116A (en) * 1997-08-18 2008-03-28 Neurochem Int Ltd Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US5869469A (en) 1997-08-18 1999-02-09 Queen's University At Kingston Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis
JP4659209B2 (ja) * 1997-08-28 2011-03-30 ユニバーシティ・オブ・ワシントン アルツハイマー病および他のアミロイド症を治療するための特定の糖組成物
US5952389A (en) 1998-01-13 1999-09-14 Synchroneuron Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders
US6166320A (en) * 1998-03-19 2000-12-26 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Tandem solar cell
US6310073B1 (en) * 1998-07-28 2001-10-30 Queen's University At Kingston Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions
WO2000057707A1 (en) 1999-03-15 2000-10-05 Proteotech, Inc. Methods of treating alzheimer's disease and other amyloidoses using hypericum perforatum and derivatives thereof
DE60042896D1 (de) 1999-04-28 2009-10-15 Bellus Health Int Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von amyloidosis mit sulphonatderivaten
US6562836B1 (en) * 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
EP1237547A2 (en) 1999-07-09 2002-09-11 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation

Also Published As

Publication number Publication date
US6562836B1 (en) 2003-05-13
US7786174B2 (en) 2010-08-31
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US20080227767A1 (en) 2008-09-18
CN1377260A (zh) 2002-10-30
CA2684016A1 (en) 2000-11-30
JP2003500350A (ja) 2003-01-07
AU4905000A (en) 2000-12-12
US7393875B2 (en) 2008-07-01
NZ566739A (en) 2009-10-30
WO2000071101A2 (en) 2000-11-30
CA2373093C (en) 2010-01-19

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