JP2003500350A - アミロイド沈着物を阻害するための方法および化合物 - Google Patents

アミロイド沈着物を阻害するための方法および化合物

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Abstract

(57)【要約】 アミロイド症の治療において有用な方法および組成物。特に、例えば膵島におけるアミロイド沈着を阻害、予防および治療するための方法および組成物であって、アミロイド症沈着物は島アミロイドポリペプチド（IAPP）に関連するアミロイド沈着または沈着物である方法および組成物が提供される。本発明の方法は、被検者にIAPP関連アミロイド沈着物を阻害する治療化合物を投与することを含む。したがって、本発明の組成物および方法は、糖尿病などのそのようなアミロイド沈着が発生する障害においてIAPP関連アミロイド症を阻害するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、同時係属中の1999年5月24日出願の米国特許仮出願第60/135,545号
および1999年7月9日出願の米国特許仮出願第60/143,123号に対し、合衆国法典第
35巻 119(e)に基づく優先権の恩典を主張するものであり、これらの全内容は参
照として本明細書に組み込まれる。本出願は1999年10月26日発行の米国特許第5,
972,328号にも関係し、その全内容は参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】 発明の背景 アミロイド症とはアミロイドの存在を特徴とする病的状態を意味する。アミロ
イドは、いくつかの異なる疾患に関連する、多様であるが特異的な細胞内蛋白質
および細胞外蛋白質の沈着物群を意味する総称である。アミロイド沈着物の発生
は多様であるが、これらはすべて、特定の色素（例えばコンゴーレッド）で染色
されることを含む共通の形態学的性質を有し、染色後に偏光中で特徴的な複屈折
の外観（「赤−緑」と特徴付けられることもある）を有する。これらはまた、共
通の超微細構造上の特徴ならびに共通のＸ線回折および赤外スペクトルも有する
。
【０００３】 アミロイド症は臨床上、原発性、続発性、家族性および／または孤立性に分類
することができる。アミロイド症の孤立型は単一の臓器系に波及する傾向がある
ものである。異なるアミロイドは沈着物中に存在する蛋白質の型によっても特徴
付けられる。例えば、スクレイピー、牛海綿状脳症、クロイツフェルト−ヤコブ
病などの神経変性疾患は、中枢神経系におけるプリオン蛋白質（AScrまたはPrP-
27と呼ばれる）のプロテアーゼ耐性型の出現および蓄積によって特徴付けられる
。同様に、もう一つの神経変性障害であるアルツハイマー病は、コンゴ色素親和
性脈管症、神経炎性斑および神経原線維濃縮体によって特徴付けられ、これらは
すべてアミロイドの特徴を有している。この場合、斑および血管アミロイドはβ
蛋白質によって形成される。若年性糖尿病および成人発症性糖尿病、長期血液透
析の合併症ならびに長年にわたる炎症または形質細胞疾患の続発症などの他の疾
患は、全身のアミロイド蓄積によって特徴付けられる。これらの場合はそれぞれ
、異なるアミロイド発生蛋白質がアミロイド沈着に関与している。
【０００４】 島アミロイドポリペプチド（IAPP）は、II型糖尿病患者の膵臓に沈着する原線
維を形成して沈着物を形成することが可能であると知られている。これらのアミ
ロイド沈着物がいったん形成されると、沈着物をインサイチューで有意に減少さ
せる、または除去する治療法または処置は知られていない。
【０００５】 発明の概要 本発明は、アミロイド症の治療において有用な方法および組成物を提供する。
特に、方法および組成物は、例えば膵島におけるアミロイド沈着を阻害、予防お
よび治療するために開示されており、治療するアミロイド沈着物は、例えば少な
くともいくつかのβシート構造を有する島アミロイドポリペプチド（IAPP）に関
連するアミロイド沈着物である。本発明の方法は、被検者にアミロイド沈着物、
例えばIAPP関連アミロイド沈着物を阻害、減少または分解する治療化合物を投与
することを含む。したがって、本発明の組成物および方法は、糖尿病などのその
ようなアミロイド沈着が発生する障害においてアミロイド症を阻害するために有
用である。
【０００６】 一つの態様において、被検者におけるアミロイド沈着、特にIAPP関連アミロイ
ド沈着を阻害するための方法であって、被検者にIAPP阻害化合物またはその薬学
的に許容される塩の有効な量を、該IAPP関連アミロイド沈着が阻害されるように
投与する方法が提供される。そのような化合物には下記の一般式の化合物または
その薬学的に許容されるエステル、酸、もしくは塩が含まれる：
【化１３】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0または1で
あり；nは0から3の整数であり；Wは水素または生理的pHにおけるアニオン基であ
り；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、アルキ
ル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結合し
ている窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複素環もしくは
置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒドロキ
シルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素もしくはハロゲンであり；かつAは
水素もしくはC1からC6アルキルである。
【０００７】 好ましい治療化合物には、3-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ-1-プロパンス
ルホン酸、2-アミノ-5-ホスホ吉草酸、4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,
3,6-テトラヒドロピリジン、シクロヘキシルスルファミン酸、O-ホスホ-L-セリ
ン、ヘキサフルオログルタル酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸
、8-メトキシ-5-キノリンスルホン酸、および3-ジメチルアミノ-1-プロパンスル
ホン酸、図10〜14に示す化合物、ならびにその薬学的に許容されるエステル、酸
、または塩が含まれる。
【０００８】 もう一つの態様において、被検者におけるアミロイド沈着、特にIAPP関連アミ
ロイド沈着を阻害するための方法であって、被検者にIAPP阻害化合物またはその
薬学的に許容されるエステル、酸もしくは塩の有効な量を、該IAPP関連アミロイ
ド沈着が阻害されるように投与する方法が提供される。そのような化合物には下
記の一般式の化合物が含まれる：
【化１４】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基（例
えばR7とR8）は無置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。一
つの態様において、R13はアニオン性であってもよい。
【０００９】 好ましい治療化合物には1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、および図1〜9に
示す化合物が含まれる。
【００１０】 もう一つの態様において、本発明はIAPP関連アミロイド沈着物を有する被検者
におけるIAPP関連アミロイド沈着物を減少させる方法であって、被検者にIAPP阻
害化合物またはその薬学的に許容されるエステル、酸もしくは塩の有効な量を、
IAPP関連アミロイド沈着物が減少するように投与することを含む方法に関する。
【００１１】 本発明の治療化合物は被検者にIAPP関連アミロイド沈着を阻害するために有効
な経路で投与される。適当な投与経路には、経口投与、経皮注入、皮下注射、舌
下注入、口腔内注入、静脈内注射および腹腔内注射が含まれる。治療化合物は、
薬学的に許容される媒体と共に投与することもできる。
【００１２】 本発明はさらに、アミロイド症を治療するための薬学的組成物を提供する。薬
学的組成物はIAPP関連アミロイド沈着を阻害するために有効な量の本発明の治療
化合物と、薬学的に許容される媒体とを含む。
【００１３】 発明の詳細な説明 本発明は下記の定義を参照することによって、より十分に例示されると考えら
れる。
【００１４】 「アミロイド」は、実質的にIAPPサブユニットから構築されるβシートアミロ
イドを含むが、これに限定されることはないIAPP関連アミロイドを含む。アミロ
イド沈着の「阻害」は、IAPP関連アミロイド形成、例えば原線維形成を防止また
は停止すること、アミロイド症、例えばすでにアミロイド沈着物を有する被検者
におけるさらなるIAPP関連アミロイド沈着を阻害または減速すること、および進
行中のアミロイド症を有する被検者におけるIAPP関連アミロイド沈着を減少また
は逆行させることを含む。アミロイド沈着の阻害は、未治療被検者と比較して、
もしくは治療前の治療被検者と比較して調べるか、または例えば糖尿病患者にお
ける膵機能の臨床上測定可能な改善によって調べた。
【００１５】 治療化合物の薬学的に許容されるエステル、酸または塩、例えばアルカリ金属
、アルカリ土類金属、より高い原子価のカチオン（例えばアルミニウム塩）、ポ
リカチオン対イオンまたはアンモニウム塩は、適応可能な場合には、本発明の範
囲内である。化合物がアニオン性である場合、好ましい薬学的に許容される塩は
ナトリウム塩である。他の塩、例えばHCl、クエン酸、酒石酸塩も、それらの薬
学的に許容される範囲内で企図される。
【００１６】 本発明の治療化合物は、薬学的に許容される媒体中で投与することができる。
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される媒体」は、化合物の活
性に適合性で、かつ被検者にとって生理的に許容される、任意の媒体およびすべ
ての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収
遅延剤などを含む。薬学的に許容される媒体の一例は通常の緩衝化生理食塩水（
0.15M NaCl）である。いかなる通常の媒質または物質も治療化合物と不適合であ
る場合を除き、薬学的投与に適した組成物におけるその使用が企図される。補助
的活性化合物も組成物に組み込むことができる。
【００１７】 「アニオン基」は、本明細書において用いられる場合、生理的pHで負に荷電し
ている基を意味する。好ましいアニオン基には、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホ
ン酸塩、スルフィン酸塩、スルファミン酸塩、テトラゾリル、リン酸塩、ホスホ
ン酸塩、ホスフィン酸塩、およびホスホロチオ酸塩またはその機能的等価物が含
まれる。アニオン基の「機能的等価物」は、生体同配体、例えばカルボキシレー
ト基の生体同配体を含む。生体同配体は、典型的生体等配電子等価物および非典
型的生体等配電子等価物の両方を含む。典型的および非典型的生体等配電子等価
物は、当技術分野においては公知である（例えば、Silverman, R.B.の薬物デザ
インおよび薬物作用の有機化学、Academic Press, Inc.：カリフォルニア州サン
ディエゴ、1992年、pp.19〜23を参照されたい）。特に好ましいアニオン基はカ
ルボン酸塩である。
【００１８】 「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアル
キル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換ア
ルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。好ましい態様において、直鎖または分枝
鎖アルキルはそのバックボーンに30個またはそれ以下の炭素原子を有し（例えば
、直鎖についてはC1〜C30、分枝鎖についてはC3〜C30）、より好ましくはバック
ボーンに20個またはそれ以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはそ
の環構造に4〜10個の炭素原子を有してもよく、より好ましくはその環構造に5、
6または7個の炭素を有する。
【００１９】 さらに、アルキルという用語は「無置換アルキル」および「置換アルキル」の
両方を含み、後者は炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素上の水素に代わる置換
基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、
ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコ
キシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シアノ、ア
ミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ
、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、ア
ミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン
酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリ
フルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、または芳香族部分もしくはヘテロ芳
香族部分を含むことができる。当業者であれば、炭化水素鎖上に置換された部分
は、適当な場合にはそれ自体が置換されうることを理解すると思われる。シクロ
アルキルはさらに、例えば前述の置換基で置換されることができる。「アラルキ
ル」部分はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル
））である。
【００２０】 本明細書における「アリール」という用語は、0個から4個のヘテロ原子を含ん
でいてもよい5員および6員単環芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、
チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラ
ゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを
含む。アリール基はまた、ナフチル、キノリル、インドリルなどの多環式融合芳
香族基も含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」
、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。芳香環は
環上の一つまたは複数の位置に、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカル
ボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン
酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールア
ミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒド
リル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ア
ジド、複素環、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分などの前述の置換基
で置換されていてもよい。アリール基はまた、芳香族ではない脂環または複素環
と融合または架橋されて、多環（例えばテトラリン）を形成することもできる。
【００２１】 「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、前述のアルキルと長さお
よび可能な置換が類似であるが、それぞれ少なくとも一つの二重結合または三重
結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
【００２２】 炭素数が別に規定されていない限り、「低級アルキル」は前述の定義のとおり
であるが、そのバックボーン構造に1個から10個の炭素、より好ましくは1から6
個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」およ
び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は低級アルキ
ルである。
【００２３】 「複素環」または「複素環基」という用語は、3員環から10員環構造、より好
ましくは4員環から7員環であって、1から4個のヘテロ原子を含む環構造を含む。
複素環基にはピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタ
ム、スルトンなどが含まれる。複素環は一つまたは複数の位置に、例えばハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオ
カルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シアノ
、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールア
ミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボ
ニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）
、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカル
ボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、
トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、または芳香族部分もしくはヘテ
ロ芳香族部分などの前述の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】 「多環」または「多環基」という用語は、二つまたはそれ以上の環（例えば、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／また
は複素環）であって、2個またはそれ以上の炭素が二つの隣接する環、例えば「
融合環」に共通である環を含む。非隣接原子を通じて連結されている環は「架橋
」環と呼ばれる。多環の各環は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカル
ボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン
酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールア
ミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒド
リル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ア
ジド、複素環、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分などの前述の置換基
で置換されていてもよい。
【００２５】 「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む
。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００２６】 「アリールアルデヒド」という用語は、本明細書において用いられる場合、Ar
がアリール部分（前述のとおり）であり、-C(O)Hがホルミル基またはアルデヒド
基である、式Ar-C(O)Hで表される化合物を含む。
【００２７】 本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことに気がつくと思わ
れる。したがって、そのような不斉から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異
性体およびジアステレオマー）は、そうではないことが示されない限り本発明の
範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、典型的な
分離技術および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形で得るこ
とができる。さらに、アルケンまたはアルキンは、適当な場合にはE型またはZ型
の幾何学的配置のいずれかを含むこともできる。
【００２８】 複数の態様において、本発明の方法および組成物は、治療すべきアミロイド症
沈着物が島アミロイドポリペプチド（IAPP）関連アミロイド沈着物、例えば少な
くともいくつかのβシート構造を有する沈着物である、膵島のアミロイド沈着を
阻害、予防および治療する。本発明の方法は、被検者にIAPP関連アミロイド沈着
物を阻害、減少または分解する治療化合物を投与することを含む。したがって、
本発明の組成物および方法は、糖尿病などのそのようなアミロイド沈着が発生す
る障害においてアミロイド症を阻害するために有用である。
【００２９】 一つの態様において、被検者におけるIAPP関連アミロイド沈着を阻害するため
の方法であって、被検者にIAPP阻害化合物またはその薬学的に許容されるエステ
ル、酸もしくは塩の有効な量を、該IAPP関連アミロイド沈着が阻害されるように
投与する方法が提供される。そのような化合物には下記の一般式の化合物または
その薬学的に許容されるエステル、酸、もしくは塩が含まれる：
【化１５】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0または1で
あり；nは0から3の整数であり；Wは水素または生理的pHにおけるアニオン基であ
り；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、アルキ
ル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結合し
ている窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複素環もしくは
置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールまたはヒドロキシ
ルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素またはハロゲンであり；かつAは水素
またはC1からC6アルキルである。
【００３０】 一つの態様において、Wは好ましくは-COOHであり、Yは好ましくは-COOH、-SO3 H、-PO3H2、または-OP(O)(OH)2であり、R1は好ましくはH、Meまたはヒドロキシ
プロピルであり、R2は好ましくはH、Meまたは-SO3Hであり、R3は好ましくはH、F
、またはOHであり、R1およびR2がそれらが結合している窒素と共に無置換または
置換複素環を形成する場合、好ましい基には下記のものが含まれ、
【化１６】
【化１７】
【化１８】 R4、R5、およびR6は好ましくはHまたはFであり、Aは好ましくはH、CH、CF2また
は置換もしくは無置換、直鎖、分枝鎖もしくは環状でもよいアルキル、例えばシ
クロヘキシルである。
【００３１】 好ましい治療化合物には、3-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ-1-プロパンス
ルホン酸、2-アミノ-5-ホスホ吉草酸、4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,
3,6-テトラヒドロピリジン、シクロヘキシルスルファミン酸、O-ホスホ-L-セリ
ン、ヘキサフルオログルタル酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸
、8-メトキシ-5-キノリンスルホン酸、および3-ジメチルアミノ-1-プロパンスル
ホン酸、図10〜14に示す化合物、ならびにその薬学的に許容されるエステル、酸
、または塩が含まれる。
【００３２】 もう一つの態様において、被検者におけるIAPP関連アミロイド沈着を阻害する
ための方法であって、被検者にIAPP阻害化合物またはその薬学的に許容されるエ
ステル、酸もしくは塩の有効な量を、該IAPP関連アミロイド沈着が阻害されるよ
うに投与する方法が提供される。そのような化合物には下記の一般式の化合物が
含まれる：
【化１９】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基（例
えばR1とR2）は無置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。一
つの態様において、R13はアニオン性であってもよい。
【００３３】 好ましい治療化合物には1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、および図1〜9に
示す化合物が含まれる。
【００３４】 本発明のさらなる局面は、アミロイド症を治療するための薬学的組成物を含む
。本発明の方法における治療化合物は、本明細書において前述のとおり、薬学的
に許容される媒体中、アミロイド症を阻害するか、またはアミロイド沈着物を減
少させるために有効な量で薬学的組成物中に組み込むことができる。
【００３５】 本発明の方法において、被検者のアミロイド沈着は、本発明の治療化合物を被
検者に投与することによって阻害される。被検者という用語はアミロイド症が発
生しうる生物を含む。被検者の例にはヒト、類人猿、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ
、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が含まれる。
本発明の組成物の治療すべき被検者への投与は、公知の方法を用い、被検者にお
けるアミロイド沈着を阻害するか、またはアミロイド沈着物を減少させるために
有効な用量および期間で実施することができる。治療効果を得るために必要な治
療化合物の有効な量は、被検者において臨床ですでに沈着しているアミロイドの
量、被検者の年齢、性別および体重、ならびに治療化合物が被検者のアミロイド
沈着を阻害するか、またはアミロイド沈着物を減少させる能力などの因子に応じ
て異なりうる。投与法は最適治療反応が得られるように調節することができる。
例えば、数回に分割した用量を毎日投与してもよく、または治療状況の緊急性に
よって示されるとおり、用量を比例的に減少させてもよい。
【００３６】 活性化合物は、経口、舌下、口腔内、経皮、皮下、静脈内および腹腔内の投与
などの経路で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物は酸、酵素
および化合物を不活化しうる他の自然条件の作用から化合物を保護するための物
質中でコーティングすることもできる。
【００３７】 本発明の化合物を、インビボでの適当な分散を確実にするために調合すること
ができる。例えば、本発明の治療化合物を、例えばリポソーム中で調合すること
もできる。リポソームを製造する方法については、例えば米国特許第4,522,811
号、同第5,374,548号、および同第5,399,331号を参照されたい。リポソームは特
定の細胞または臓器に選択的に輸送される一つまたは複数の部分（「標的指向性
部分」）を含むことができ、したがって標的指向薬物送達を提供する（例えば、
V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685を参照されたい）。例示的な
標的指向性部分には葉酸塩またはビオチン（例えば、Lowらの米国特許第5,416,0
16号参照）、マンノシド（Umezawaら、(1988) Biochem. Biophys. Res. Commun.
153:1038）、抗体（P.G. Bloemanら(1995) FEBS Lett. 357:140；M. Owaisら(1
995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180）、界面活性剤プロテインA受容体
（Briscoeら(1995) Am. J. Physiol. 1233:134）、gp120（Schreierら(1994) J.
Biol. Chem. 269:9090）が含まれ、K. ケイナネン（Keinanen）; M.L. ラウカ
ネン（Laukkanen)（1994) FEBS Lett. 346:123、J.J. キリオン（Killion）; I.
J. フィドラー（Fidler）(1994) Immunomethods 4:273も参照されたい。好まし
い態様において、本発明の治療化合物はリポソーム中で調合され、より好ましい
態様において、リポソームは標的指向性部分を含む。
【００３８】 治療化合物を非経口投与以外で投与するために、化合物をその不活化を防ぐた
めの物質でコーティングするか、または同時投与する必要がある場合もある。例
えば、治療化合物を被検者に適当な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で
投与することもできる。薬学的に許容される希釈剤には食塩水および水性緩衝化
溶液が含まれる。リポソームには水中油中水型CGF乳濁液ならびに通常のリポソ
ームが含まれる（Strejanら、(1984) J. Neuroimmunol. 7:27）。
【００３９】 治療化合物は非経口、舌下、口腔内、腹腔内、脊髄内、または脳内投与するこ
ともできる。分散剤は、例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、お
よびその混合物、ならびに油中で調製することができる。通常の保存および使用
条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでいて
もよい。
【００４０】 注射用の使用に適した薬学的組成物には、無菌水性溶液（水溶性の場合）また
は分散液、および無菌注射用溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が含
まれる。すべての場合に、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能な程
度に流動性がなくてはならない。組成物は製造および保存の条件下で安定でなく
てはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対し保護されていなけれ
ばならない。媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール
、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、その適当
な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒質でありうる。適当な流動性は
、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には要求さ
れる粒径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持すること
ができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベ
ン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによっ
て達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、ま
たはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含むこ
とが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる物質
、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含むことに
よって可能となる。
【００４１】 無菌注射溶液は、必要とされる量の治療化合物を適当な溶媒中に、必要に応じ
て前述の成分の一つまたは組み合わせと共に組み込み、続いてろ過滅菌すること
により調製することができる。一般に分散液は、治療化合物を、基本分散媒質お
よび前述の成分から必要とされる他の成分を含む無菌媒体中に組み込むことによ
って調製される。無菌注射溶液調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製法は
、活性成分（すなわち、治療化合物）とさらに任意に追加される所望の成分の粉
末を、そのあらかじめ滅菌ろ過した溶液から生成する真空乾燥および凍結乾燥で
ある。
【００４２】 治療化合物は、例えば不活性希釈剤または同化性食用担体と共に経口投与する
ことができる。治療化合物および他の成分は、硬殻もしくは軟殻ゼラチンカプセ
ル中に封入する、圧縮して錠剤とする、または被検者の食餌に直接組み込むこと
もできる。経口治療投与のために、治療化合物は賦形剤と共に組み込み、摂取可
能錠、舌下／口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ
、カシェ剤などの形で用いることができる。組成物および調製物中の治療化合物
のパーセンテージは当然ながら変動しうる。そのような治療上有用な組成物中の
治療化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。
【００４３】 投与を容易にし、用量を均等にするために、用量単位型の非経口組成物を調製
することは特に有利である。本明細書において用いられる場合、用量単位型は治
療すべき被検者のための単位用量に合わせた、物理的に個別の単位を意味し、各
単位は所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の治療化合物を、必要と
される薬学的媒体と共に含む。本発明の用量単位型の仕様は、（ａ）治療化合物
の独特の特徴および得られる特定の治療効果、ならびに（ｂ）被検者におけるア
ミロイド沈着治療のためのそのような治療化合物を調合する技術分野に固有の制
限によって規定され、かつそれらに直接依存する。
【００４４】 活性化合物は、被検者におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な、治療上
有効な用量で投与される。「治療上有効な用量」は、未治療被検者または同じ被
検者の治療前と比較して、好ましくは少なくとも約20％、より好ましくは少なく
とも約40％、さらにより好ましくは少なくとも約60％、さらにより好ましくは少
なくとも約80％アミロイド沈着を阻害するか、またはアミロイド沈着物を減少さ
せる。
【００４５】 化合物がアミロイド沈着を阻害するか、またはアミロイド沈着物を減少させる
能力は、ヒト疾患においてアミロイド沈着を阻害するか、またはアミロイド沈着
物を減少させる際の有効性を予測しうる動物モデル系で評価することができる。
化合物がアミロイド沈着を阻害する能力は、化合物がアミロイド沈着を阻害する
能力をインビトロまたはエクスビボで、例えばELISAアッセイ法を用いて試験す
ることによっても評価することができる。アミロイドの二次構造に対する化合物
の作用はさらに、チオフラビンT（ThT）アッセイ法、円二色性（CD）または赤外
（IR）分光法によって調べることができる。
【００４６】 CD分光法およびIR分光法は、アミロイド蛋白質の折りたたみおよび／または原
線維形成に対する化合物の構造的作用を調べることにより得られる情報は試験化
合物がアミロイド症を予防または逆行させる能力の直接の尺度であるため、特に
有用な方法である。これは、アミロイド蛋白質前駆体の細胞移行またはアミロイ
ドと細胞外マトリックス蛋白質との間の相互作用を測定し、アミロイド阻害活性
の可能性の間接的証拠のみを提供する、以前から公知の方法とは対照的である。
CDおよびIR分光法は、例えばアミロイド蛋白質のβシートの折りたたみの増加を
引き起こし、それによりアミロイド原線維の形成を安定化させる化合物を検出す
ることもできることに、さらに留意すべきである。
【００４７】 アミロイドの沈着は多段階プロセスである。したがって、アミロイド症を治療
するための有用な物質は、多くの可能な作用機序を有している。アミロイド沈着
を阻害する物質は一つまたは複数の下記の様式で作用すると考えられるが、これ
らの様式は例示のために示すにすぎず、限定的なものではない： 1. 溶液中の蛋白質折りたたみの阻害または遅延； 2. オリゴマー化されたアミロイドの原線維および／または沈着物への凝集／伸
長の阻害または遅延；ならびに 3. アミロイド原線維および／または沈着物の分解／溶解／改変； 分類1および2はアミロイド沈着物形成の防止（アミロイド沈着の減速または停止
）に対応し、分類3はすでに形成されている沈着物の除去または改変（既存のア
ミロイド沈着物の除去または減少）に対応する。
【００４８】 本発明は下記の実施例によって詳細に例示されるが、これらの実施例は本発明
をさらに限定すると解釈されるべきではない。
【００４９】 実施例１チオフラビンT分光法によるアミロイド原線維形成速度の評価 チオフラビンT（ThT）はβシート構造のアミロイド蛋白質に結合し、インビト
ロで組織切片および原線維から黄色蛍光を示す。ThT蛍光の検出を、異なる条件
下におけるアミロイド原線維形成の高感度アッセイ法として用いることができる
。このアッセイ法を、アミロイド原線維形成に対する本発明の化合物の作用を調
べるための実験で用いた。
【００５０】 方法 合成ヒトIAPP（Bachem）を40％トリフルオロエタノールに溶解し、都合のよい
サイズのアリコートに凍結乾燥した。IAPPを、ペプチドのαヘリックス構造およ
び可溶性を維持するために40％ 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（
HFIP）／水に溶解することにより、測定直前に調製した。ThT（2.5mM）の保存溶
液を、7.9mgを10mLのトリス-HCl（pH7.0）に溶解し、ろ過（0.22μm）して調製
した。溶液は使用まで暗所に保存した。蛍光を、撹拌しながら440nmの励起（ス
リット5nm）で、および482nmで発光（スリット10nm）して測定した。ペプチド試
料に25mlのThT保存溶液（最終濃度62.5μM）を加え、キュベット中で1mLとした
。値を読み取る前に試料を5分間撹拌した。測定は室温で開始時（試料調製から5
分）、その後4〜6時間は間欠的、および終夜インキュベート後に行った。
【００５１】 本明細書に開示されている特定の化合物（または、示されたとおり、それらの
塩）、すなわち3-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ-1-プロパンスルホン酸、2-
アミノ-5-ホスホ吉草酸、4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン、シクロヘキシルスルファミン酸、O-ホスホ-L-セリン、ヘキサフ
ルオログルタル酸、8-メトキシ-5-キノリンスルホン酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ
-1-プロパンスルホン酸、および3-ジメチルアミノ-1-プロパンスルホン酸、なら
びに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンは、このアッセイ法を用いて、IAPP関連
原線維組立を阻害または防止することが判明した。
【００５２】 実施例２ 円二色性分析を実施して、βシート構造の有無を調べることによる本発明の開
示に係り、特定の治療化合物のIAPP関連原線維形成の防止または阻害における活
性を確認した。結果を表１に示す。
【００５３】 アッセイ法は下記のとおりに実施した。装置およびパラメーター 装置：JASCO J-715分光偏光計 セル／キュベット：Hellma石英（QS）パス長1.0mm 室温 波長幅：250nm〜190nm 分解能：0.1nm 帯域幅：1.0nm 反応時間：1秒 スキャン速度：20nm/分 スペクトル測定数：5
【００５４】 このアッセイ法は同時インキュベーション法で、例えば、可溶性IAPP存在下で
のアミロイド症βシート構造の有無を試験するために、化合物または物質がアミ
ロイド原線維の組立を阻害する能力を調べる。試料を緩衝剤存在下および非存在
下（すなわち水だけ）で測定するが、これはイオン性緩衝液（通常はリン酸塩）
により競合作用が見られるかどうかを調べるために行うものである。
【００５５】A. 水だけでのアッセイ法 用いる成分をモル比1：10［ペプチド：化合物］で加える；すなわち化合物を
含む水溶液に10mg/mLのIAPP保存溶液10μL（最終100μgのペプチド）を加えて最
終容量400μＬとする。最終アッセイ溶液のpHを測定して、変動がないことを確
認し、前述のパラメーターを用いてスペクトルを積算する。
【００５６】B. リン酸緩衝液でのアッセイ法 所望の量の化合物を加えて10mMリン酸緩衝液（pH7）中、モル比1：10とする。
化合物を含むリン酸緩衝化溶液に10mg/mLのIAPP保存溶液10μL（最終100μgのペ
プチド）を加えて最終容量400μＬとする。最終アッセイ溶液のpHを測定して、
変動がないことを確認し、前述のパラメーターを用いてスペクトルを積算する。
【００５７】 いずれのアッセイ法においても、各試験群と共に対照試料を測定する。この対
照は同様の最終容量400μLの水または緩衝液中にペプチドのみを含む。対照のス
ペクトルを開始時（第１回測定）と試験終了時（最終測定）に収集し、アッセイ
中にペプチドが大規模に凝集していないことを確認する。対照のスペクトルを用
いて、治療試料で得られた測定結果を比較する。
【００５８】同時インキュベーション： 10mMリン酸緩衝液（pH7）中1mg/mLのIAPP保存溶液を新しく作製する。所望の
量の化合物を加えて10mMリン酸緩衝液（pH7）中、モル比1：10とする。室温で3
日間インキュベートする。10mMリン酸緩衝液（pH7）で最終容量400μＬとする。
最終アッセイ溶液のpHを測定して、変動がないことを確認し、前述のパラメータ
ーを用いてスペクトルを積算する。
【００５９】 比較のために同様の対照を測定する。
【００６０】データ解析 スペクトルのプロット（対照および治療試料）を別々に集め、218nmでの楕円
率の変化を調べる。この最小値は試料中のβシートの量と直接相関する。プラス
またはマイナスのいずれかの方向への変化が認められ、相対値（「活性」または
「不活性」）を活性尺度として化合物に割り当てる。
【００６１】
【表１】
【００６２】 実施例３ 本発明の化合物4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
リジンのナトリウム塩の合成を以下に示す。
【００６３】 4-フェニルピリジン（15.5g、0.1mol）のアセトン（100mL）溶液に1,3-プロパ
ンスルトン（12.2g、0.1mol）を室温で加えた。次いで、混合物を還流温度で終
夜加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却した。固体をろ取し、アセトンで洗
浄した。固体（31g）のメタノール（500mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（10
g、260mmol）を分割して加え、混合物を室温で2時間撹拌した。蒸留水（50mL）
を加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。混合物をメタノール（20
0ml）で希釈し、Amberlite IR-120イオン交換樹脂（H+型、300g）で中和した。
白色沈殿物が生成した。沈殿物および樹脂をろ過して除去し、蒸留水（400mL）
を加えて約100℃で処理した。混合物をろ過し、残存する樹脂を熱い蒸留水（2×
200mL）で洗浄した。ろ液および洗液を合わせて濃縮乾固した。残渣をメタノー
ル（3×200mL）と共沸させ、次いでエタノール−水｛8：2（v/v）｝から再結晶
させて4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを白
色結晶で得た（26g、93％）。1Hおよび13C NMRスペクトルは構造に一致していた
。
【００６４】 上で得られた4-フェニル-1-(3'-スルホプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリ
ジン（5.6g、20mmol）のエタノール（180mL）溶液に水酸化ナトリウム（1.2g、3
0mmol）を加えた。懸濁液を還流温度で30分間加熱した。次いで、混合物を室温
まで冷却した。生成物の第一収集物（3.9g、64％）をろ過により回収した。ろ液
を濃縮乾固し、残渣をエタノールから再結晶させて生成物の第二収集物（2.0g、
32％）を得た。
【００６５】等価物 当業者であれば、通常の実験法だけを用いて本明細書に記載の特定の方法に対
する多くの等価物を理解するか、または確かめることができると思われる。その
ような等価物は本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲の対象となる
。本出願の全体を通して引用されるすべての参照文献、発行特許、および公開特
許出願の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１〜１４】 本明細書に記載の化合物の例示的化学構造を示す図である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/473 31/473 31/4741 31/4741 31/675 31/675 31/706 31/706 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 (31)優先権主張番号 ０９／５７６，６７７ (32)優先日 平成12年５月23日(2000．5．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 スザレック ワルター エイ． カナダ国 オンタリオ州 キングストン スート 301 オンタリオ ストリート 165 (72)発明者 ウェーバー ドナルド イー． カナダ国 オンタリオ州 キングストン カレッジ ビュー クレセント 27 (72)発明者 コン シャンキ カナダ国 ケベック州 ドラルド−デス− オルミュークス プレイス アンゴラ 130 (72)発明者 グプタ アジャイ カナダ国 ケベック州 ポイント−クレイ ル セント−ルイス 255 (72)発明者 ミグニュールト デイビッド カナダ国 ケベック州 ラバル アパート メント ７ チャブリアー 750 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA662 ZC352 4C086 AA01 AA02 BC13 BC28 BC30 DA38 EA04 GA07 GA08 NA14 ZA66 ZC35 4C206 AA01 AA02 DA21 DA35 JA06 JA11 MA01 MA04 MA14 NA14 ZA66 ZC35

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被検者におけるIAPP関連アミロイド沈着物を阻害するための
    方法であって、被検者にIAPP阻害化合物またはその薬学的に許容されるエステル
    、酸もしくは塩の有効な量を、IAPP関連アミロイド沈着物が阻害されるように投
    与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物またはその薬学的に許容
    されるエステル、酸、もしくは塩である、請求項１記載の方法： 【化１】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0または1で
    あり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基で
    あり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、アル
    キル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結合
    している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換もしくは置換
    された複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒドロ
    キシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素もしくはハロゲンであり；かつA
    は水素もしくはC1からC6アルキルである。
  3. 【請求項３】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬学
    的に許容されるエステル、酸、または塩からなる群より選択される、請求項２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物である、請求項１記載の
    方法： 【化２】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基は無
    置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。
  5. 【請求項５】 化合物が1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび図1〜9に
    示される化合物からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 被検者が膵島にIAPP関連アミロイド沈着物を有する、請求項
    １記載の方法。
  7. 【請求項７】 被検者におけるIAPP原線維形成を阻害するための方法であっ
    て、被検者にIAPP阻害化合物またはその薬学的に許容されるエステル、酸もしく
    は塩の有効な量を、IAPP原線維形成が阻害されるように投与することを含む方法
    。
  8. 【請求項８】 IAPP関連アミロイド沈着物を阻害するための薬学的組成物で
    あって、下記の式の治療化合物またはその薬学的に許容されるエステル、酸、も
    しくは塩のアミロイド阻害量を含む組成物： 【化３】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0もしくは1
    であり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基
    であり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、ア
    ルキル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結
    合している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複素環もし
    くは置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒド
    ロキシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素またはハロゲンであり；かつA
    は水素もしくはC1からC6アルキルである。
  9. 【請求項９】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬学
    的に許容されるエステル、酸、または塩からなる群より選択される、請求項８記
    載の薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 IAPP関連アミロイド沈着物を阻害するための薬学的組成物
    であって、下記の式の治療化合物のアミロイド阻害量を含む組成物： 【化４】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基は無
    置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。
  11. 【請求項１１】 化合物が図1〜9に示される化合物からなる群より選択され
    る、請求項１０記載の薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 IAPP関連アミロイド沈着物を有する被検者におけるIAPP関
    連アミロイド沈着物を減少させるための方法であって、被検者にIAPP阻害化合物
    またはその薬学的に許容されるエステル、酸もしくは塩の有効な量を、IAPP関連
    アミロイド沈着物が阻害されるように投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物またはその薬学的に許
    容されるエステル、酸、もしくは塩である、請求項１２記載の方法： 【化５】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0もしくは1
    であり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基
    であり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、C1
    からC4アルキル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそ
    れらが結合している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換も
    しくは置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒ
    ドロキシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素またはハロゲンであり；かつ
    Aは水素もしくはC1からC6アルキルである。
  14. 【請求項１４】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬
    学的に許容されるエステル、酸、または塩からなる群より選択される、請求項１
    ３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物である、請求項１２記
    載の方法： 【化６】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基は無
    置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。
  16. 【請求項１６】 化合物が図1〜9に示される化合物からなる群より選択され
    る、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 被検者が膵島にIAPP関連アミロイド沈着物を有する、請求
    項１２記載の方法。
  18. 【請求項１８】 被検者におけるアミロイド沈着物を阻害するための方法で
    あって、被検者に下記の式の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、酸
    、もしくは塩の有効な量を、アミロイド沈着物が阻害されるように投与すること
    を含む方法： 【化７】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0もしくは1
    であり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基
    であり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、C1
    からC4アルキル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそ
    れらが結合している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複
    素環もしくは置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもし
    くはヒドロキシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素もしくはハロゲンであ
    り；かつAは水素またはC1からC6アルキルである。
  19. 【請求項１９】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬
    学的に許容されるエステル、酸、または塩からなる群より選択される、請求項１
    ８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 被検者におけるアミロイド沈着物を阻害するための方法で
    あって、被検者に下記の式の化合物の有効な量を、アミロイド沈着物が阻害され
    るように投与することを含む方法： 【化８】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基は無
    置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。
  21. 【請求項２１】 化合物が図1〜9に示される化合物からなる群より選択され
    る、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 IAPP関連アミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患状
    態を治療するための、IAPP阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 【請求項２３】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物またはその薬学的に許
    容される塩である、請求項２２記載の使用： 【化９】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0もしくは1
    であり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基
    であり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、ア
    ルキル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結
    合している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複素環もし
    くは置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒド
    ロキシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素もしくはハロゲンであり；かつ
    Aは水素またはC1からC6アルキルである。
  24. 【請求項２４】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬
    学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２３記載の使用。
  25. 【請求項２５】 IAPP阻害化合物が下記の式の化合物である、請求項２２記
    載の使用： 【化１０】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基（例
    えばR1およびR2）は無置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい
    。
  26. 【請求項２６】 化合物が1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび図1〜9
    に示される化合物からなる群より選択される、請求項２５記載の使用。
  27. 【請求項２７】 IAPP関連アミロイド沈着物を阻害するための薬学的組成物
    であって、下記の式の治療化合物またはその薬学的に許容される塩のアミロイド
    阻害量を含む組成物： 【化１１】 式中、Cは炭素であり、Nは窒素であり、l、m、o、pおよびqは独立に0もしくは1
    であり；nは0から3の整数であり；Wは水素もしくは生理的pHにおけるアニオン基
    であり；Yは生理的pHにおけるアニオン基であり；R1およびR2は独立に水素、ア
    ルキル、生理的pHにおけるアニオン基であるか、またはR1およびR2はそれらが結
    合している窒素と共に、複素環中に3個から7個の原子を有する無置換複素環もし
    くは置換複素環を形成してもよく；R3は水素、ハロゲン、チオールもしくはヒド
    ロキシルであり；R4、R5、およびR6は独立に水素もしくはハロゲンであり；かつ
    Aは水素もしくはC1からC6アルキルである。
  28. 【請求項２８】 IAPP阻害化合物が図10〜14に示される化合物およびその薬
    学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２７記載の薬学的組成物
    。
  29. 【請求項２９】 IAPP関連アミロイド沈着物を阻害するための薬学的組成物
    であって、下記の式の治療化合物のアミロイド阻害量を含む組成物： 【化１２】 式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立にアルキル、O、S、または-NHであり
    ；mおよびn（各個々のA基について）は独立に0または1であり；l、pおよびqは独
    立に0、1、または2であり；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立
    に水素、アルキル、脂環、複素環またはアリールであり、かつ隣接するR基は無
    置換もしくは置換された環または複素環を形成してもよい。
  30. 【請求項３０】 化合物が図1〜9に示される化合物からなる群より選択され
    る、請求項２９記載の薬学的組成物。
  31. 【請求項３１】 IAPP関連アミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患状
    態を治療するための医薬品の製造における、請求項２２〜２６のいずれか一項記
    載の化合物の使用。
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