PT1971330E

PT1971330E - Associação de derivados de triazina e sensibilizadores de insulina

Info

Publication number: PT1971330E
Application number: PT06829706T
Authority: PT
Inventors: Didier Mesangeau; Gerard Moinet; Daniel Cravo
Original assignee: Poxel Sas
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2010-09-09
Also published as: CN101355933A; DE602006016014D1; KR20080088630A; ES2347177T3; US20100285117A1; FR2896159A1; SI1971330T1; DK1971330T3; BRPI0620985B8; AU2006334734B2; ATE476179T1; KR101482685B1; CA2640897A1; EP1971330B1; ZA200806947B; AR059032A1; IL192558A; CA2640897C; EA015576B1; US8791115B2

Description

ΡΕ1971330 1

DESCRIÇÃO

"ASSOCIAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZINA E SENSIBILIZADORES DE INSULINA" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de derivados de triazina ou os seus sais far-maceuticamente aceitáveis descritos com um sensibilizador de insulina, para o fabrico de um medicamento que pode ser utilizado no tratamento de diabetes não insulino-dependente e patologias associadas à síndrome da resistência a ins-lina.

ANTECEDENTES TÉCNICOS "Diabetes mellitus" (ou diabetes) é hoje uma das doenças mais prevalecentes no mundo. Os indivíduos que sofrem de diabetes foram divididos em duas classes, nomeadamente tipo I ou diabetes mellitus insulino-dependente diabetes e tipo II ou diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM). A diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM) representa aproximadamente 90% de todos os diabéticos, e estima-se que afecte 12 a 14 milhões de adultos só nos Estados Unidos (6,6% da população). A NIDDM é caracterizada por hiperglicémia em jejum e aumentos pós-prandiais dos níveis plasmáticos de glucose. A NIDDM está associada a uma variedade de complicações de longo prazo, 2 ΡΕ1971330 incluindo doenças microvasculares, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia, e doenças macrovasculares, tais como doença cardíaca coronária. Numerosos estudos em modelos animais mostram uma relação causal entre as complicações no longo prazo e a hiperglicémia. Os resultados recentes obtidos pelo "Diabetes Control e Complications Trial" (DCCT) e o "Stockholm Prospective Study" demonstraram pela primeira vez esta relação no homem ao mostrar que os diabéticos insulino-dependentes têm um risco substancialmente menor de desenvolvimento e progressão destas complicações se forem submetidos a um controlo glicémico mais apertado. Também se espera que o controlo mais apertado beneficie os doentes com NIDDM. A hiperglicémia no caso da NIDDM está associada a duas anomalias bioquímicas, nomeadamente resistência à insulina e insuficiência da secreção de insulina. 0 tratamento inicial da NIDDM baseia-se numa dieta controlada e exercício físico controlado, uma vez que um número considerável de diabéticos têm excesso de peso ou são obesos (-67%) e uma vez que a perda de peso pode melhorar a secreção de insulina e a sensibilidade à insulina e levar a uma glicémia normal.

Os doentes que sofrem de uma hiperglicémia que não pode ser controlada somente por uma dieta e/ou exercício físico são então tratados com antidiabéticos orais. 3 ΡΕ1971330 Várias categorias de antidiabéticos orais são actualmente utilizadas em monoterapêutica para o tratamento da NIDDM: estimuladores da secreção de insulina. São representados, primeiramente, por sulfonilureias (SU) e por "glinides". No que se refere às SU, pode mencionar-se em especial carbutamida (Glucidoral®), glibenclamida/gliburide (Daonil®, Euglucan®), glibomuride (Glutril®), gliclazida (Diamicron®), glimepiride (Amarei®) e glipizide (Glibe-nese®). No que se refere aos "glinides", menciona-se em especial o repaglinide (NovoNorm®); - agentes que reduzem a glucogénese, representados pelas biguanidas. Pode mencionar-se em especial a metformina (Glucophage®, Stagid®); sensibilizadores de insulina, representados sobretudo por tiazolidinodionas (TZD). Menciona-se em especial pioglitazona (Actos®) e rosiglitazona (Avandia®); - inibidores de alfa-glucosidase. Menciona-se em especial acarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).

Contudo, a monoterapêutica pode apresentar uma perda de eficácia ao longo do tempo. Esta é referida como "deficiência secundária". Isto pode representar até 50% de resposta insatisfatória após 10 anos de tratamento. Os estudos realizados demonstraram que é possível lidar com 4 ΡΕ1971330 este problema por associaçao na mesma forma farmacêutica de metformina com TZDs (EP 869 796 BI ou EP 861 666 Bl).

Além disso, foi comercializada a associação de metformina + rosiglitazona (Avandamet®.

No entanto, essas associações à base de metformina têm efeitos adversos associados à utilização de metformina, em particular sintomas intestinais, tais como náuseas, diarreia e dor abdominal. Os derivados de triazina com um efeito antidiabético comparável ao da metformina foram descritos no documento WO 01/55122. Contudo, nuca foi sugerida a sua associação. A requerente desenvolveu uma nova composição farmacêutica compreendendo um agente antidiabético do tipo triazina, tal como os descritos no documento WO 01/55122, e um sensibilizador de insulina.

Inesperadamente, as associações de acordo com a invenção apresentam actividade sinérgica e reduzem signif-cativamente os efeitos secundários das associações conhecidas .

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica compreendendo um sensibilizador de insulina e um composto de fórmula geral (I): ΡΕ1971330 5 R2 N R4 r i i

Ri R3

Η N N

em que:

Rl, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente dos grupos seguintes: -H, -(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquilo, -(C2-C20)alcenilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -(C2-C20)alcinilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -(C3-C8)cicloalquilo opcionalmente substituído por (Cl-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -hetero(C3-C8)cicloalquilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi β ΡΕ1971330 -(C6-C14)aril(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)arilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (Cl-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C1-C13)heteroarilo tendo um ou mais heteroátomos selec-cionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6 — C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, RI e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, eventualmente formam com o átomo de azoto um anel com n membros (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e estando eventualmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, 7 ΡΕ1971330 R5 e R6 são seleccionados independentemente dos grupos seguintes: -H, -(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxi-lo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C2-C20)alcenilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C2-C20)alcinilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C3-C8)cicloalquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, ΡΕ1971330 -hetero(C3-C8)cicloalquilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)arilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C1-C13)heteroarilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6 — C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)aril(C1-C5)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, - R5 e R6 eventualmente formam com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anel com m membros (m entre 3 e 8) 9 ΡΕ1971330 opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos seleccio-nados de N, 0 e S e estando eventualmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, ou eventualmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico em C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, R5 e R6 conjuntamente eventualmente também representam o grupo =0 ou =S, estando o átomo de azoto de um grupo heterocicloalquilo ou heteroarilo eventualmente substituído por um grupo (C1-C5)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C14)arilo, (C6-C14)aril(C1-C5)alquilo ou (C1-C6)acilo, e também as formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros e polimorfos, e as suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo específico da invenção relaciona-se com as composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos de fórmula (I) em que R5 é hidrogénio. 10 ΡΕ1971330

Outro grupo específico da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos de fórmula (I) em que R5 e R6 formam com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anel com m membros (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, O e S e estando eventualmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C5)alquilo, amino, hidroxilo, (Cl-C5)alquilamino, alcoxi(C1-C5), (C1-C5)alquiltio, (C6-C14)-arilo, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico em C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril-(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboxi-metilo ou carboxietilo.

Outro grupo específico da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos de fórmula (I) em que R5 e R6 são seleccionados independentemente dos grupos seguintes: grupos (C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo. 11 ΡΕ1971330

Preferencialmente, Rl, R2, R3 e R4 são selec-cionados independentemente de H e grupos (C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquilo; mais preferencialmente, R1=R2=H e R3=R4=(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo ou vice versa.

Preferencialmente, R5 e R6 são seleccionados independentemente de H e grupos (C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)-alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carbo-xietilo; mais preferencialmente, R5=H e R6=(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo ou vice versa.

Um grupo mais específico da invenção refere-se às composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos de fórmula (I) em que Rl e R2 são um grupo metilo e R3 e R4 representam um hidrogénio. 0 termo "anel com m membros formado por R5 e R6" em particular significa um anel saturado, tal como um grupo ciclohexilo, piperidilo ou tetrahidropiranilo. 12 ΡΕ1971330 0 termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico á base de carbono opcionalmente substituído e em particular um resíduo de este-róide.

Os compostos de fórmula (I) que podem ser especialmente mencionados incluem: Fórmula Sal 1 & H J HC1 2 ο·*, ch, i 5 H ' y y ^ Ύ CK, HC1 3 CM, ^SrV^ 4 ÇH» * HC1 5 H Μ'"γΥΝΗί Metanossulfonato 6 Oh» s * H ¥'Y/! 7 CK, H HC1 8 Η K »χκ Hf' CM, HC1 13 ΡΕ1971330 (continuação) Fórmula Sal 9 OH, , ¥'YyV^ N*,* CM. HC1 10 ^ H ** Ύ Y HC1 Qi 11 ¥'WNHí HC1 ma* 12 Φ** H v Y Ύ ' HC1 fk\4 13 Ch, ^· I T OM 14 T s M Sí Nw-N Fumarato 15 ^ * Ç"* ¥'W‘a> HC1 16 Μ H JhL *r Ύ Y CH» V»1 H,C CM, HC1 17 Λ8τ° «jC », HC1 14 ΡΕ1971330 (continuação) Fórmula Sal 18 v* CH, HC1 19 1 «H, HC1 20 H « ^ W . ^ .Nbq. Õ Carbonato 21 ΐΗ> h r\ <Υυ^ mt Carbonato 22 £*’ Η M ,54L jíL *& Y ¥ ^ HC1 23 ^ Η H ^YyV^ õ HC1 24 .fj.J 1 I ^ί ^ m.. HC1 25 ^'VHCExlr m^a m. HC1 26 H H Ύ KW, HC1 15 ΡΕ1971330 (continuação) Fórmula Sal 27 HC1 28 ÇH, HC1 29 Λν·' £-+¾ Carbonato 30 Ç"* » f*S cn, chh Carbonato 31 çm, η,*Τ 1 T ò HC1 32 CM , < 5 n ,JSi^ jlSÍ. j.NH. v Ύ Y ? V" 7 Carbonato 33 Φ*> H v'WHi HC1 34 í»t í * SN ^'Yr^ *yw o para-Tolueno-sulfonato 35 Ψ· H ^Υϊ^ $L ,sH HC1 36 fi-H. > * SH »**. J.NW, γ y * para-Tolueno- Ύ FTr _E_!_ sulfonato 16 ΡΕ1971330 (continuação) Fórmula Sal 37 ÇH. T 2 H ií Y ' N K V rV para-Tolueno-sulfonato 38 .it. JL ,Í£H, γ γ > Õ 0 HC1 39 N HC1 *Y m. 40 Çt-Í, HC1 o 41 ^ tf jXji 0 ^ para-Tolueno-sulfonato 42 $*, H M*c Y Y ' V” HC1 HX.J 43 **· H '^YY· γ k^Clí,: SM,. HC1 44 chL $ * -K WYY ^-N T ttjí CB, HC1 45 ?*> tf para-Tolueno-sulfonato e mais preferencialmente o composto do Exemplo 18. 17 ΡΕ1971330

De acordo com ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se mais particularmente a composições farmacêuticas selecionadas de - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dime-tilamino-6-metil-l,3,5-triazina e rosiglitazona; - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dime-tilamino-6-metil-l,3,5-triazina e troglitazona; - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dime-tilamino-6-metil-l,3,5-triazina e pioglitazona; - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dime-tilamino-6-metil-1,3,5-triazina e muraglitazar. 0 termo "sensibilizador de insulina" significa qualquer composto capaz de aumentar a sensibilidade de tecidos à insulina. Os sensibilizadores de insulina incluem, por exemplo, inibidores de tirosina fosfatase (inibidores de PTP), inibidores de GSK-3, agonistas de receptores X de retinóides (agonistas de RXR), glitazonas (TZD), agonistas de PPARy não TZD, agonistas duplos de PPARa/PPARy, agonistas baseados em compostos contendo vanádio, e biguanidas, por exemplo metformina. Os sensibilizadores de insulina também podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, de um modo não limitativo, o cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, 18 ΡΕ1971330 citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato ou acetato, o ião sódio, o ião cálcio ou o ião magnésio. 0 termo "glitazonas" inclui, de um modo não limitativo, englitazona, darglitazona, ciglitazona, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, rosiglitzona, pioglitazona, troglitazona, MCC555, T-174 e KRP297. 0 termo "agonista de PPARy não TZD" mais particularmente inclui análogos de N-(2-benzoílfenil)-L-tirosina, tais como, de um modo não limitativo, GI-262570 e JTT501. 0 termo "agonista duplo de PPARa/PPARy" inclui, de um modo não limitativo, compostos tais como: NNC-61-4655, TZD18, LY-510929, LY-465608, LSN862, GW-409544, muraglitazar, ragaglitazar, tesaglitazar e também os compostos descritos no documento WO 03/011819 (Exemplo 8) e no documento WO 00/039113 (Exemplo 16b que descreve oxe-glitazar).

Os compostos da invenção de fórmula (I) tal como definida acima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambos, podem incluir os correspondentes sais farmaceuti-camente aceitáveis de ácidos orgânicos ou minerais.

Para efeitos da presente invenção, o termo "correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos ou minerais" significa qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido orgânico ou inorgânico farmaceu- 19 ΡΕ1971330 ticamente aceitável não tóxico. Esses ácidos incluem ácido acético, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido etanossulfónico, ácido fumá-rico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido múci-co, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-toluenossulfónico. 0 ácido clorídrico é utilizado com vantagem. A invenção também de relaciona com os sais quirais dos compostos de fórmula (I) utilizados para a separação dos racematos dos compostos de fórmula (I). A título de exemplo, são utilizados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O-benzoíltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoíltartárico, ácido (-)-L-di-O,0'-p-toluíl-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,0'-p-toluí1-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido A-(-)-1,1'-binafta-leno-2,2'-di-hidrogenofosfónico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenil-propiónico, ácido (R) -(+)-2-fenil-propiónico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou uma mistura de dois ou mais destes.

Os compostos de fórmula (I) acima também incluem os pró-fármacos destes compostos. 20 ΡΕ1971330 O termo "pró-fármacos" significa compostos que, quando administrados ao doente, são quimicamente e/ou biologicamente convertidos no organismo vivo em compostos de fórmula (I).

Na presente descrição, os termos utilizados têm, salvo indicação em contrário, os seguintes significados: - o termo " (C1-C20)alquilo" significa um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais C1-C20 alquilo que podem ser especialmente mencionados, de um modo não limitativo, estão os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo; - o termo "(C1-C20)alcenilo" significa um radical à base de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligações duplas. Como radicais alcileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode fazer-se referência, de um modo não limitativo, aos radicais etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2- enilo, pent-3-enilo e pent-4-enilo; - o termo "(C1-C20)alcinilo" significa um radical à base de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligações triplas. Como radicais alcileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode fazer-se referência, de um modo não limitativo, aos 21 ΡΕ1971330 radicais etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo e pent-4-inilo; - o termo "alcoxi" refere-se ao termo "alquil- oxi"; - o termo "halogéneo" refere-se, de um modo não limitativo, a flúor, cloro ou bromo; - o termo "(C6-C14)aril(C1-C20)alquilo" refere-se aos gorrespondentes grupos alquilarilo. Pode fazer-se referência em particular aos grupos benzilo e fenetilo; - o termo "(C6-C14)arilo" refere-se a um grupo aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono com pelo menos um dos anéis tendo um sistema de electrões pi conjugados, e incluindo biarilos, que podem estar opcionalmente substituídos. Pode fazer-se menção em particular aos radicais bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo; - o termo "hetero(C6-C14)arilo" refere-se a um heterociclo aromático com 6-14 membros contendo 1-4 heteroátomos, sendo os outros átomos átomos de carbono. Entre os heteroátomos, pode mencionar-se em particular oxigénio, enxofre e azoto. Entre os radicais heteroarilo, faz-de referência particularmente aos radicais furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo e tiazo-lilo; 22 ΡΕ1971330 - o termo " (C3-C8)cicloalquilo" refere-se a um anel à base de um hidrocarboneto saturado e contendo radicais monocicliclos, biciclicos e policiclicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Podem ser mencionados, de um modo não limitativo, os radicais ciclopropilo e ciclo-butilo.

Entender-se-á que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar, independentemente, na configuração R ou S. Será evidente para um especialista na matéria que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção também podem apresentar isomeria geométrica. Deve ser entendido que a presente invenção inclui isómeros geométricos e estereoisómeros individuais e as suas misturas, incluindo misturas racémicas de compostos de fórmula (I) acima. Os isómeros deste tipo podem ser separados das suas misturas por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo técnicas cromatográficas ou técnicas de recristalização, ou são preparados separadamente a partir dos isómeros adequados dos seus intermediários.

Os enantiómeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para a sua preparação estão especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, cujo teor aqui é dada como incorporado por citação. O presente pedido de patente também se refere a formas polimórficas dos compostos, obtidas de acordo com o 23 ΡΕ1971330 pedido de patente WO 2004/089917, por exemplo a forma polimórfica AI do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di- hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina. A presente invenção também se relaciona com outras formas polimórficas dos compostos, tais como a forma polimórfica Hl do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di- hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina, que pode ser preparada como se segue:

Aproximadamente 3 g da forma AI do Exemplo 18 são dissolvidos em 50 mL de HC1 1 mol/L à temperatura ambiente. A solução límpida obtida é deixada evaporar à temperatura ambiente, num copo aberto, até cristalizar um resíduo sólido. A caracterização é efectuada por: • espectroscopia FT-IV: - Bruker Vector 22 -1 - resolução espectral de 2 cm - 32 varrimentos - discos de KBR (análogo ao método A AA21505) - Para avaliar a intensidade das bandas no IV, os espectros no IV foram normalizados por vectorização na gama -1 espectroal de 4000-400 cm como um espectro de absorçao.

Efectuou-se o pré-ajustamento: ΡΕ1971330 - 24 - - s: A > 0,05 -m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0,01. • Espectroscopia FT-Raman: - Bruker RFS-100 - excitação: 1064 nm - resolução espectral: 1 cm 1

- 1000 mW - 1000 varrimentos - focalizada

cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505) - Para avaliar a intensidade das bandas Raman, os espectros Raman foram normalizados por vectorização na gama -1 espectral de 3600-200 cm . Foi feito o pre-ajustamento: - s: A > 0,05 -m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0,01 • Difracçao de raios X de pós (XRD) - difractómetro D5000 (Bruker AXS) - radiação CuKal a 1,5406 Ã (U=30 kV, A=40 mA) - Modo de transmissão - Detector em posição sensível - Monocromador primário - Gama do ângulo: 3-65°2θ - Largura do patamar: 0,05°2θ ΡΕ1971330 25 - Tempo de mediçao/patamar: 1,4 s - 0 instrumento de XRD está regulado para 2Θ ± 0,

Resultados

Forma Al: XRD: N° d [A] 2Θ l/lo 1 5, 98 14, 8 85 2 5,26 16,8 83 3 4,35 20,4 30 4 3,57 24, 9 100 5 3,50 25, 4 53 6 3,36 26,5 96 7 3,31 26,9 52 8 3,04 29,3 57 9 2,90 30,8 30 10 2, 74 32, 7 35 (em cm ) :

Bandas no FT-IR 5 (m), ± 1,5 1505 ± 5 (m) , ± 1,5 106 8 ± 3384 ± 1,5 (m) , 3199 ± 1,5 (m), 3163 ± 1, 3107 ± 1,5 (m), 2993 ± 1,5 (m), 2983 ± 1,5 (m), 1652 (s), 1606 ± 1,5 (s), 1576 ± 1,5 (s), 1557 ± 1,5 (s), 1,5 (s), 1449 ± 1,5 (m) , 1427 ± 1,5 (m) , 1405 ± 1, 1383 ± 1,5 (m), 1348 ± 1,5 (m), 1306 ± 1,5 (m) , 1263 (w) , 1235 ± 1,5 (W), 1185 ± 1,5 (w), 1096 ± 1,5 (w) , 26 ΡΕ1971330 (w), 761 ± (w), 521 ± 1.5 (w), 980 ± 1,5 (W), 946 ± 1,5 (w), 868 ± 1,5 1.5 (w), 687 ± 1,5 (m), 655 ± 1,5 (m), 558 ± 1,5 1.5 (w), 478 ±1,5 (w) -1

Bandas no FT-Raman (em cm ) : 3217 ± 1,5 (w), 2994 ± 1,5 (m), 2983 2936 ± i, 5 (s), 2883 ± 1, 5 (m), 1645 ± 1 ,5 (w) , (m) , 1554 ±1,5 (m) , 1453 ± 1,5 (m) , 1428 ± 1,5 1,5 (w) , 1308 ± 1,5 (w) , 979 ± 1,5 (m) , 866 ± 1 ± 1, 5 (W) , 686 ± 1,5 (s) , 583 ± 1,5 (m) , 555 ± 1 ± 1, 5 (m) , 479 ± 1,5 (m) , 410 ± 1,5 (m) , 401 ± 1 ± 1, 5 (m) ± 1,5 (m), 1602 ± 1,5 (m), 1349 ± ,5 (w), 761 ,5 (s), 525 ,5 (m), 307

Forma Hl XRD: N° d[Â] 2Θ l/lo 1 8,03 11, 0 69 2 7,27 12,2 25 3 6,11 14,5 24 4 4, 01 22, 1 86 5 3,64 24,5 100 6 3,26 27,3 51 7 3,08 29,0 29 8 3,04 29,4 34 9 2,82 31, 7 61 10 2,66 33,6 26 -1 -1 27 ΡΕ1971330

Bandas no FT-IR (em cm ) : 3386 ± 1,5 (m) , 3080 ± 3 (m) , 1706 ± 1,5 (s), 1691 ± 1,5 (s), 1634 ± 1,5 (m), 1513 ± 1,5 (m), 1445 ± 1,5 (w) , 1241 ± 1,5 (w) , 1079 ± 1,5 (w), 989 ± 1,5 (w) , 940 ± 1.5 (w), 861 ± 1,5 (w), 823 ± 1,5 (w), 675 ± 1,5 (w), 603 ± 1.5 (W), 573 ± 1,5 (w), 549 ± 1,5 (w), 527 ± 1,5 (w)

Para efeitos deste texto, entende-se que as formas tautoméricas estão incluídas na menção de um dado grupo, por exemplo tio/mercapto ou oxo/hidroxilo.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de patologias associadas à sindrome da resistência à insulina (sindrome X) · A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na acção da insulina (cf. Presse Medicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) e está envolvida num grande número de estados patológicos, tais como diabetes e mais particularmente diabetes não insulino-dependente (diabetes de tipo II ou NIDDM), dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial, e também determinadas complicações microvas-culares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia e neuropatia. A este respeito, faz-se referência, por exemplo, 28 ΡΕ1971330 a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. O objectivo da presente invenção é propor uma composição farmacêutica para melhorar significativamente a patologia da diabetes.

As composições farmacêuticas da invenção especialmente têm actividade hipoglicemiante

Os compostos de fórmula (I) são portanto úteis no tratamento de patologias associadas a hiyperglicémia. A composição farmacêutica compreendendo o composto de triazina de fórmula (I) em associação com um sensibilizador de insulina pode ser preparada por mistura conjuntamente dos vários princípios activos, ou todos juntos ou independentemente com um suporte, excipiente, aglutinante, diluente, etc. fisiologicamente aceitável. É então administrada oralmente ou não oralmente, por exemplo através da via parentérica, intravenosa, cutânea, nasal ou rectal. Se os princípios activos foram formulados independentemente, as correspondentes formulações podem ser misturadas conjuntamente extemporaneamente utilizando um diluente e são depois administradas ou podem ser administradas independentemente umas das outras, sucessivamente ou sequencialmente. 29 ΡΕ1971330

As composições farmacêuticas da invenção incluem formulações, tais como granulados, pós, comprimidos, cápsulas de gelatina, xaropes, emulsões e suspensões, e também formas utilizadas para administração não oral, por exemplo injecções, produtos para pulverização ou supositórios.

As formas farmacêuticas podem ser preparadas pelas técnicas convencionais conhecidas. A preparação de uma forma farmacêutica sólida para administração oral vai ser realizada pelo processo seguinte: um excipiente (por exemplo lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um desintegrante (por exemplo carbonato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, ácido alginico, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silicio coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma de guar, silicato de alumínio e magnésio, celulose microcristalina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido glicolato, etc.), um aglutinante (por exemplo alfa-amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido alginico, carbómero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrina, glucose líquida, silicato de aliumínio e magnésio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma de guar, etc.) e um lubrificante (por exemplo talco, estearato de magnésio, polietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio(s) activo(s) e a mistura obtida é depois transformada em comprimidos. Se necessário, o comprimido pode ser revestido através de 30 ΡΕ1971330 técnicas conhecidas, de forma a marcarar o sabor (por exemplo com cacau em pó, hortelã-pimenta, borneol, canela em pó, etc.) ou a pernmitir a dissolução entérica ou a libertação prolongada dos princípios activos. Os produtos de revestimento que podem ser utilizados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilme-tilcelulose e Eudragit® (copolímero do ácido metacrílico-ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + macrogol + óxido de titânio + mono-hidrsto de lactose). Pode adicionar-se corantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, pigmento corante amarelo de quinolina, etc.). Formas farmacêuticas tais como comprimidos, pós, saquetas e cápsulas de gelatina podem ser utilizadas para administração oral.

As formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas pela dissolução dos princípios activos em água, seguida por adição de aromatizantes, corantes, estabilizantes e espessante, se necessário. De forma a melhorar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno glicol ou outros solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser obtidas por dispersão dos princípios activos finamente divididos em água com um produto viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio. 31 ΡΕ1971330

As formas farmacêuticas para injecção podem ser obtidas, por exemplo, pelo processo seguinte. 0 ou os princípios activos são dissolvidos, suspensos ou emulsionados num meio aquoso (por exemplo água destilada, soro fisiológico, solução de Ringer, etc.) ou num meio oleoso (por exemplo um óleo vegetal, tal como azeite, óleo de sésamo, óleo de algodão, óleo de milho, etc., ou propileno glicol), com um dispersante (por exemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente de isotonicidade (por exemplo cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, glucose, etc.) e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente solubilizante (por exemplo salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.) ou um estabilizador (por exemplo albumina de soro humano).

Uma forma farmacêutica para utilização externa pode ser obtida a partir de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida contendo o ou os princípios activos. Por exemplo, para se obter uma forma sólida, o ou os princípios activos são tratados, sós ou como misturas, com excipientes (por exemplo lactose, manitol, amido, celulose microcris-talina, sacarose, etc.) e um espessante (por exemplo gomas naturais, derivados de celulose, polímeros acrílicos, etc.) de modo a convertê-los em pó. As composições farmacêuticas 32 ΡΕ1971330 líquidas são preparadas substancialmente do mesmo modo que as formas para injecção, tal como indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão preferencialmente na forma de geles aquosos ou oleosos ou na forma de uma pomada. Estas composições podem opcionalmente conter um regulador do pH (por exemplo ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.) e um agente conservante (por exemplo ésteres do ácido p-hidroxibenzóico, clorobutanol, cloreto de benzalcónio, etc.) e também outros aditivos.

As doses diárias dos sensibilizadores de insulina estão entre 0,5 mg e 50 mg.

Mais particularmente, se na presente invenção for utilizada rosiglitazona, a dose diária está entre 1 mg e 8 mg, mais preferencialmente 4 mg. Se se utilizar pioglitazona, a dose diária está entre 15 mg e 45 mg. Se se utilizar muraglitazar, a dose diária está entre 0,5 mg e 20 mg, preferencialmente 5 mg.

As doses diárias dos compostos de fórmula (I) estão entre 200 mg e 2000 mg. A proporção relativa dos constituintes das composições farmacêuticas da presente invenção toma em consideração as dosagens recomendadas dos respectivos princípios activos. Estas proporções relativas de sensibilizadores de insulina, ou dos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, e dos compostos de fórmula (I), ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, consequente- 33 ΡΕ1971330 mente podem variar. Preferencialmente, a proporção em peso de sensibilizador de insulina para o composto de fórmula (I) varia entre 1/2 e 1/2000, mais particularmente entre 1/4 e 1/2000 e especialmente entre 1/5 e 1/2000. A frequência de administração dos compostos da invenção está entre 1 e 2 administrações por dia. No caso em que as doses de compostos de fórmula (I) requerem mais do que uma administração diária, as quantidades de sensibilizadores de insulina e as proporções de sensibilizador de insulina/com-posto de fórmula (I) são ajustadas como consequência. O objectivo da presente invenção também é propor um método de tratamento através da co-administração de quantidades eficazes de um composto de fórmula (I) e de um sensibilizador de insulina, bem como os estojos ("kits") que permitem essa co-administração. A presente invenção também se refere a estojos ("kits") que são adequados para o tratamento pelos métodos descritos acima. Estes estojos ("kits") compreendem uma composição contendo o composto de fórmula (I) nas dosagens indicadas acima e uma segunda composição contendo os sensibilizadores de insulina nas dosagens indicadas acima, para uma administração simultânea, separada ou sequencial, em quantidades eficazes de acordo com a invenção. O termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou sequencial de um ou mais compostos ao mesmo doente, durante um período que pode ser 34 ΡΕ1971330 até 2 horas ou mesmo até 12 horas. Por exemplo, o termo co-administração inclui (1) a administração simultânea dos dois compostos, (2) uma administração do primeiro, seguida 2 horas mais tarde pela administração do segundo composto, (3) uma administração do primeiro, seguida 12 horas depois pela administração do segundo composto.

Os exemplos adiante de composições de acordo com a invenção são apresentados como ilustrações não limitativas .

EXEMPLOS

As quantidades sao expressas com base em peso.

Exemplo de formulação 1: cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil- amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg rosiglitazone: 4 mg celulose microcristalina: 114 mg croscarmelose: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estearato de magnésio: 14 mg

Opadry: 24 mg

Exemplo de formulação 2: cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg ΡΕ1971330 35 pioglitazona: 25 mg celulose microcristalina: 115,5 mg croscarmelose: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estearato de magnésio: 9 mg Opadry®: 24 mg

Exemplo de formulação 3: cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil amino-6-metil-1,3,5-triazina: 750 mg rosiglitazona: 2 mg celulose microcristalina: 110 mg croscarmelose: 21 mg polivinilpirrolidona: 30 mg estearato de magnésio: 10,5 mg

Opadry®: 18 mg

Exemplo de formulação 4: cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil mino-6-metil-1,3,5-triazina: 1000 mg muraglitazar: 5 mg celulose microcristalina: 150 mg croscarmelose: 24 mg polivinilpirrolidona: 44 mg estearato de magnésio: 8 mg Eudragit®: 24 mg 36 ΡΕ1971330

Ensaio biológico: Modulação dos niveis de glucose com as associações da invenção com sensibilizadores de insulina A capacidade dos compostos da invenção em associação com compostos antidiabéticos sensibilizadores de insulina para modificar os niveis de glucose no sangue é avaliada in vivo em ratos GK diabéticos. Sós ou em associação, os agentes antidiabéticos são administrados duas vezes por dia (bid) aos ratos GK durante 4 dias. 0 teste de tolerância à glucose oral (OGTT) é realizado após o último dia de tratamento. 0 OGTT é realizado de manhã após 3 horas de jejum por administração oral de uma carga de glucose de 2 g/kg de massa corporal. As amostras de sangue são colhidas da veia da cauda aos 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 e 120 minutos para determinar os niveis de glucose.

Resultados para as associações de acordo com a invenção A associação e rosiglitazone e do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina foi testada como se segue. Os dois compostos foram administrados sós e em associação. As doses utilizadas para o sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-1,3,5-triazina foram 50 e 100 mg/kg PO duas 37 ΡΕ1971330 vezes por dia durante 4 dias. Para a rosiglitazona, as doses utilizadas foram 1 e 5 mg/kg PO duas vezes por dia durante 4 dias. Foi testada a seguinte associação: - o sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina: 100 mg/kg e rosigli-azona: 5 mg/kg PO duas vezes por dia durante 4 dias.

Tratamento Glicémia antes do tratamento mmol/L Glicémia após 4 dias de trataento mmol/L % de variação vs controlo Glicémia R sob a curva (AUC) % de redução da AUC vs controlo Controlo GK=8 12,93±0,41 13,10±0,87 3343+262 sal cloridrato de (+)-2-amio-3,6-di-hidro-4-di-metilamino-6anetil-l,3,5-triazina 100 mg/kg bid 12,95+0,41 11,01+0,37 -18% 2688+99 -19,6% Rosiglitazona 5 mg/kg bid 12,81±0,27 10,52±0,84 -19,7% 2954±150 -11,6% sal cloridrato de (+)-2-amio-3,6-di-Mdro-4-dÍHmetilamino-6-metil-l,3,5-triazina 100 mg/kg bid + Rosiglitazona 5 mg/kg bid 12,86±0,52 10,03±0,35 -23,4% 2311±121 -30,9%

Após quatro dias de tratamento (placebo), a gli-émia dos ratos GK diabéticos de controlo não foi modificada ou aumentada de forma significativa. A doses de 5 mg/kg de rosiglitazone e 100 mg/kg do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina, estes agentes induziram uma diminuição doo nível de glucose plasmático em jejum. Contudo, observou-se uma melhor tole-ância à glucose com o sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di- 38 ΡΕ1971330 hidro-4-dimetil-amino-6-metil-1,3,5-triazina do que com rosiglitazona.

Em associação, a rosiglitazone a 5 mg/kg e o sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6- metil-1,3,5-triazina a 100 mg/kg apresentaram muito melhor eficácia do que cada composto individualmente. A associação de um sensibilizador de insulina, tal como a rosiglitazona, e de um composto tal como o sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina provoca uma melhor actividade sobre a tolerância à glucose e o nível de glucose plasmática do que cada um dos compostos.

Lisboa, 3 de Setembro de 2010

Claims

ΡΕ1971330 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo, como princípio activo: i) um sensibilizador de insulina, ii) um composto de fórmula (I) em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis

em que: Rl, R2, R3 e R4 sao seleccionados independentemente dos grupos seguintes: -H, -(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquilo, -(C2-C20)alcenilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi 2 ΡΕ1971330 -(C2-C20)alcinilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -(C3-C8)cicloalquilo opcionalmente substituído por (Cl-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -hetero(C3-C8)cicloalquilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por (C1-C5)alquilo ou (C1-C5)alcoxi -(C6-C14)aril(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)- ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)arilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (Cl-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C1-C13)heteroarilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6 — C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, 3 ΡΕ1971330 RI e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, eventualmente formam com o átomo de azoto um anel com n membros (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e estando eventualmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl- C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, R5 e R6 são seleccionados independentemente dos grupos seguintes: -H, -(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C2-C20)alcenilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C2-C20)alcinilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6- 4 ΡΕ1971330 C14) aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C3-C8)cicloalquilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -hetero(C3-C8)cicloalquilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)arilo opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (Cl-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C1-C13)heteroarilo tendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, -(C6-C14)aril(C1-C5)alquilo opcionalmente substituído por 5 ΡΕ1971330 amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, - R5 e R6 eventualmente formam com o átomo de carbono ao qual estão ligados um anel com m membros (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos seleccio-nados de N, 0 e S e estando eventualmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, ou eventualmente formando com o átomo de carbono um residuo policiclico em C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, R5 e R6 conjuntamente eventualmente também representam o grupo =0 ou =S, estando o átomo de azoto de um grupo heterocicloalquilo ou heteroarilo eventualmente substituído por um grupo (C1-C5)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6 — C14)arilo, (C6-C14)aril(C1-C5)alquilo ou (C1-C6)acilo, e também as formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros e polimorfos, e as suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 ΡΕ1971330
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um composto de fórmula (I) em que R5 é hidrogénio.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo um composto de fórmula (I) em que R5 e R6 são seleccionados independentemente de H e grupos (C1-C20)alquilo opcionalmente substituídos por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Rl, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente de H e grupos (C1-C20)-alquilo opcionalmente substituídos por halogéneo, (Cl-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquilo.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 e R6 são seleccionados independentemente de H e grupos (C1-C20)alquilo opcionalmente substituídos por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo. 7 ΡΕ1971330
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo um composto de fórmula (I) em que RI e R2 são um grupo metilo e R3 e R4 representam um hidrogénio.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o derivado de triazina utilizado ser 2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina, ou os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o derivado de triazina utilizado ser (-)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-1,3,5-triazina, ou os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o derivado de triazina utilizado ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina, ou os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o composto de fórmula (I) está na forma de um cloridrato.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser seleccionado de inibidores ΡΕ1971330 de tirosina fosfatase (inibidores de PTP), inibidores de GSK-3, agonistas de receptores X de retinóides (agonistas de RXR), glitazonas (TZD), agonistas de PPARy não TZD, agonistas duplos de PPARa/PPARy, agonistas baseados em compostos contendo vanádio, e biguanidas, por exemplo metformina
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser uma glitazona (TZD).
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser uma glitazona (TZD) seleccionada de rosigli-tazona, pioglitazona e troglitazona.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser um agonista duplo de PPARa/PPARy seleccionado de muraglitazar, tesaglitazar e resaglitazar.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por os sensibilizadores de insulina estarem na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por conter entre 0,5 mg e 50 mg de sensibilizador de insulina. 9 ΡΕ1971330
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por conter entre 200 mq e 2000 mg de composto de fórmula (I).
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a proporção em peso de sensibilizador de insulina para o composto de fórmula (I) estar entre 1/2 e 1/2000.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser rosiqlitazona e o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina, preferencialmente na forma de um cloridrato.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser pioglitazona o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferencialmente na forma de um cloridrato.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser troglitazona e o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferencialmente na forma de um cloridrato. 10 ΡΕ1971330
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser muraglitazar e o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferencialmente na forma de um cloridrato.
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que é adequada para administração oral, em que a composição farmacêutica é um pó, um comprimido revestido, uma cápsula de gelatina, uma saqueta, uma solução, uma suspensão ou uma emulsão.
24. Utilização de um sensibilizador de insulina em associação com um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de uma associação medicamentosa para o tratamento e/ou prevenção de diabetes.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, para a preparação de uma associação medicamentosa para o tratamento e/ou prevenção de diabetes não insulino-dependente.
26. Utilização de um sensibilizador de insulina em associação com um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de uma associação medicamentosa para o tratamento de pelo menos uma das patologias associadas à sindrome da resistência à insulina, seleccionada de dislipidemia, obesidade, 11 ΡΕ1971330 hipertensão arterial, e complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia, nefropatia e neuropatia.
27. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 24 a 26, caracterizada por o sensibilizador de insulina ser como definido de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 14.
28. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 24 a 27, tal que a associação é como definida de acordo com qualquer das reivindicações 18 a 22.
29. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 24 a 28, tal que a administração do composto (I) e a do sensibilizador de insulina são simultâneas, separadas ou sequenciais.
30. Estojo ("Kit") compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 e um sensibilizador de insulina de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 14, para administração simultânea, separada ou sequencial. Lisboa, 3 de Setembro de 2010