BRPI0620985A2

BRPI0620985A2 - composição farmacêutica contendo derivados de triazina e sensibilizadores de insulina, uso de ditos compostos e kit

Info

Publication number: BRPI0620985A2
Application number: BRPI0620985-8A
Authority: BR
Inventors: Gerard Moinet; Daniel Cravo; Didier Mesangeau
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2011-11-29
Also published as: AU2006334734B2; EA200801676A1; FR2896159B1; WO2007079917A2; EP1971330A2; BRPI0620985B1; DE602006016014D1; EP1971330B1; US20100285117A1; AR059032A1; KR20140033498A; SI1971330T1; ZA200806947B; EA015576B1; JP5249782B2; US20140050786A1; ATE476179T1; KR101482685B1; CA2640897A1; CA2640897C

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO DERIVADOS DE TRIAZINA E SENSIBILIZADORES DE INSULINA, USO DE DITOS COMPOSTOS E KIT. A presente invenção refere-se a combinações de derivados de triazina e de sensibilizadores de insulina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DERIVADOS DE TRIAZINA E SEN- SIBILIZADORES DE INSULINA, USO DE DITOS COMPOSTOS E KIT".

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de derivados de triazina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos com um sensibilizador de insulina, para a fabricação de um medi- camento que pode ser usado no tratamento de diabetes não-dependente de insulina, e patologias associadas com a síndrome de resistência à insulina.

Antecedente Técnico

"Diabetes mellitus" (ou diabetes) é uma das doenças mais pre- valecente no mundo hoje. Os indivíduos que sofrem de diabetes têm sido divididos em duas classes, a saber, diabetes mellitus dependente de insuli- na, ou tipo I, e diabetes mellitus não-dependente de insulina, ou tipo Il (NIDDM). A diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM) perfaz aproximadamente 90% de todos os diabéticos, e é estimada afetar 12 a 14 milhões de adultos nos Estados Unidos sozinha (6,6% da população). NIDDM é caracterizada ambas por hiperglicemia de jejum e aumento pós- prandial exagerado em níveis plasmáticos de glicose. NIDDM é associada com uma variedade de complicações de longo prazo, incluindo doenças mi- crovasculares, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia, e doenças ma- crovasculares, tais como doença coronária do coração. Numerosos estudos em modelos de animal mostram um relacionamento causai entre complica- ções de longo prazo e hiperglicemia. Os resultados recentes obtidos pelo Ensaio de Controle e Complicações de Diabetes (DCCT), e o Estudo Pros- pectivo de Estocolmo, demonstrou primeiro este relacionamento em homens mostrando que diabéticos dependentes de insulina têm um risco substanci- almente inferior de desenvolvimento e progressão destas complicações se eles são submetidos a controle glicêmico mais severo. O controle mais seve- ro é também esperado beneficiar pacientes com NIDDM.

A hiperglicemia no caso de NIDDM está associada com duas anomalias bioquímicas, a saber, resistência à insulina e insuficiência de se- creção de insulina.

O tratamento inicial de NIDDM é baseado em uma dieta contro- lada e exercício físico controlado, visto que um número considerável de dia- béticos estão acima do peso ou obesos (-67%), e visto que a perda de peso pode aperfeiçoar a secreção de insulina e sensibilidade à insulina, e conduz a glicemia normal.

Os pacientes que sofrem de uma hiperglicemia que não pode ser controlada somente por dieta e/ou exercício físico são então tratados com antidiabéticos orais.

Um número de categorias de antidiabéticos orais são atualmente usados na monoterapia para o tratamento de NIDDM:

• Estimuladores de secreção de insulina. Eles são representados, primei- ramente, por sulfoniluréias (SU) e por "glinidas". Com relação a SUs, menção será feita, em particular, de carbutamida (Glucidoral®), gliben- clamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glutril®), gliclazida (Diamicron®), glimepirida (Amarei®) e glipizida (Glibenese®). Com rela- ção à "glinidas", menção será feita, em particular, de repaglinida (No- voNorm®);

• agentes que reduzem a glucogênese, representados pelas biguanidas. Menção será feita, em particular, da metformina (Glucophage®, Stagid®);

• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por tiazolidi- nedionas (TZD). Menção será feita, em particular, de pioglitazona (Ac- tos®) e rosiglitazona (Avandia®);

• inibidores de alfa-glucosidase. Menção será feita, em in particular, de acarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).

Contudo, a monoterapia pode mostrar uma perda de eficiência com o tempo. Esta é referida como "deficiência secundária". Esta pode re- presentar até 50% de resposta insatisfatória após 10 anos de tratamento. Os estudos conduzidos mostraram que é possível lidar com este problema pela combinação na mesma forma farmacêutica metformina com TDZs (EP 869 796 B1 ou EP 861 666 B1). Além disso, a combinação metformina + rosiglitazona (Avanda- met®) tem sido comercializada.

Contudo, estas combinações baseadas em metformina têm efei- tos adversos associados com o uso de metformina, em particular, sintomas intestinais, tais como náusea, diarréia e dor abdominal. Os derivados de tria- zina com um efeito antidiabético comparável à metformina foram descritos em WO 01/55122. Contudo, sua combinação nunca foi sugerida.

A requerente desenvolveu uma nova composição farmacêutica compreendendo um agente antidiabético de tipo triazina, tal como aquele descrito em WO 01/55122, e um sensibilizador de insulina.

Inesperadamente, as combinações de acordo com a invenção mostram atividade sinergística, e reduzem significantemente os efeitos cola- terais das combinações conhecidas.

Descrição da Invenção

A presente invenção se refere a uma nova composição farma- cêutica compreendendo um sensibilizador de insulina e um composto da fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:

-H,

-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquila,

-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcoxi,

-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcoxi,

-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcoxi, -hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1-C5)alquila ou (C1- C5)alcóxi,

-(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

- (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogê- nio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila,

-(C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a par- tir de Ν, O e S, e opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1 -C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-Cl4)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, tri- fluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:

-H,

-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogê- nio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila,

-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

-hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila,

-(C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a par- tir de Ν, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogê- nio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

- (C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

- R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual ele são fixados em um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1- C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, {C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6- C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,

ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila,

R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivel- mente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, tautômeros, enantiômeras, diastereoisôme- ras e epímeras, ou misturas destas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 é hidrogênio.

Outro grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 formam com o átomo de carbono ao qual eles são fixados em um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: (C1- C5)alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alquilamino, alcóxi(C1-C5), (C1- C5)alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alcoxi, ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10-C30 opcio- nalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1- C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.

Outro grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente escolhi- dos a partir dos seguintes grupos:

-grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.

Preferivelmente, Rl, R2, R3 e R4 são independentemente esco- lhidos de H e grupos (C1-C20)alquila, opcionalmente substituídos por halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila; mais preferivel- mente, R1=R2=H e R3=R4=(c1-C20)alquila, opcionalmente substituído por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, ou vice-versa.

Preferivelmente, R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila, opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C6-C14)- arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila; mais preferivelmente, R5=H e R6=(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila, ou vice-versa.

Um grupo mais particular da invenção se refere a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazinas são compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.

O termo "anel m-membrado formado por R5 e R6" em particular significa um anel saturado, tal como um grupo ciclohexila, piperidila ou tetra- hidropiranila.

O termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico baseado em carbono opcionalmente substituído e, em parti- cular, um resíduo esteróide.

Os compostos da fórmula (I) que podem especialmente ser mencionados incluem: <table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table>

e, mais preferivelmente, o composto do Exemplo 18.

De acordo com ainda outra concretização preferida, a invenção mais particu- larmente se refere a composições farmacêuticas escolhidas de:

• (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1, 3,5-triazina cloridra- to, e rosiglitazona; • (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridra- to, e troglitazona;

• (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridra- to, e pioglitazona;

• (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridra- to, e muraglitazar.

O termo "sensibilizador de insulina" significa qualquer composto capaz de aumentar a sensibilidade de tecidos a insulina. Os sensibilizadores de insulina incluem, por exemplo, inibidores de tirosina fosfatase (inibidores de PTP), inibidores de GSK-3, agonísticos de receptor de retinóide X (ago- nísticos de RXR), glitazonas (TZD), agonísticos de PPARy sem TZD, agonís- ticos duplos de PPARa/ PPARy, agonísticos baseados em compostos con- tendo vanádio, e biguanidas, por exemplo, metformina. Os sensibilizadores de insulina podem também estarem na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, em uma maneira não-limitativa, o cloridrato, hidrobro- meto, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluora- cetato ou acetato, o íon sódio, o íon potássio, o íon cálcio, ou o íon magné- sio.

O termo "glitazonas" inclui, em uma maneira não-limitativa, engli- tazona, darglitazona, ciglitazona, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, MCC555, T-147 e KRP297.

O termo "agonístico de PPARy sem TZD", mais particularmente, inclui análogos de N-(2-benzoilfenila)-L-tirosina, tais como, em uma maneira não-limitativa, GI-262570 e JTT501.

O termo "agonístico duplo de PPARa/ PPARy" inclui, em uma maneira não-limitativa, compostos, tais como: NNC-61-4655, TZD18, LY- 510929, LY-465608, LSN862, GW-409544, Muraglitazar, Regaglitazar, Te- saglitazar, e também os compostos descritos em WO 03/011819 (Exemplo 8) e WO 00/039113 (Exemplos 16 b descrevendo oxeglitazar).

Os compostos da invenção da fórmula (I), conforme definido a - cima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais.

Para a proposta da presente invenção, o termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais" signi- fica qualquer sal preparado a partir de ácido orgânico ou inorgânico não- tóxico farmaceuticamente aceitável. Tais ácidos incluem ácido acético, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido eta- nosulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidro- brômico, ácido hidroclórico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, áci- do malêico, ácido metanosulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamói- co, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-toluenosulfônico. Ácido hidroclórico é vantajosamente usado.

A invenção também se refere a sais quirais dos compostos da fórmula (I) usados para a separação dos racematos dos compostos da fórmula (I).

Por meio de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usados:

ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L- di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)- (+)-mélico, ácido (S)(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, áci- do R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogêniofosfônico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S)(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L- tartárico, ou uma mistura de dois ou mais destes.

Os compostos da fórmula (I) acima também incluem as pró- fármacos destes compostos.

O termo "pró-fármacos" significa compostos que, quando admi- nistrados ao paciente, são quimicamente e/ou biologicamente convertidos no corpo vivo em compostos da fórmula (I).

Na presente descrição, os termos usados têm, a menos que de outro modo indicado, os seguintes significados:

- o termo "(C1-C20)alquila" denota um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais alquila C1-C20 que podem ser especialmente mencionados, em uma maneira não- limitativa, estão, radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecila;

- o termo "(C1-C20)alquenila" denota um radical baseado em hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de dupla ligação. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomo de carbonos, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;

- o termo "(C1-C20)alquinila" denota um radical baseado em hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de tripla ligação. Como radicais alquilenos contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e pent-4-inila;

- o termo "alcóxi" se refere ao termo "alquila-oxi";

- o termo "halogênio" se refere, em uma maneira não-limitativa, a flúor, cloro ou bromo;

- o termo "(C6-C14)arila(C1-C20)alquila" se refere aos grupos - alquilarila correspondentes. Menção será feita, em particular, de grupos ben- zila e fenetila;

- o termo "(C6-C14)arila" se refere a um grupo aromático con- tendo de 6 a 14 átomos de carbono com pelo menos um dos anéis tendo um sistema de pi elétrons conjugados, e incluindo biarilas, que podem ser op- cionalmente substituídas. Menção será feita, em particular, a radicais bifeni- la, fenila, naftila, antrila e fenatrila;

- o termo "hetero(C6-C14)arila" se refere a um heterociclo aro- mático 6-14-membrado contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Entre os heteroátomos, menção será feita, em particu- lar, a oxigênio, enxofre e nitrogênio. Entre os radicais heteroarila, menção será feita mais particularmente a radicais furila, tienila, piridila, pirrolila, piri- midila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tiazolila; - o termo "(C3-C8)cicloalquila" se refere a um anel baseado em hidrocarboneto saturado, e contém radicais monocíclicos, bicíclicos e policí- clicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Menção será feita, em uma maneira não-limitativa, a radicais ciclopropila e ciclobutila.

Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros as- simétricos podem ser, independentemente, em uma configuração R ou S. Será claro a um versado na técnica que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geométrico. Deve ser compreendido que a presente invenção inclui isôméros geométricos indi- viduais e estereoisômeros e misturas destes, incluindo misturas racêmicas de compostos da fórmula (I) acima. Isôméros deste tipo podem ser separa- dos de misturas destes por aplicação ou adaptação de processos conheci- dos, por exemplo, técnicas de cromatografia ou recristalização, ou eles são preparados separadamente de isôméros adequados de seus intermediários.

Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para a preparação dos mesmos são especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, o conteúdo do qual sendo aqui incorpo- rado por referência.

O presente pedido de patente também se refere a formas poli- mórficas dos compostos, conforme obtidas de acordo com o pedido de pa- tente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimérica A1 do sal (+)-2- amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato.

A presente invenção também se refere a outras formas polimór- ficas dos compostos, tal como a forma H1 polimórfica do sal (+)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato, que pode ser prepa- rada conforme segue:

Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvi- dos em 50 ml de 1 mol/l HCI à temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar a temperatura ambiente, em um béquer aberto, até que um resíduo sólido se cristalize.

A caracterização é realizada por: ■ espectroscopia FT-IR:

- Vetor Brüker 22

- 2 cm-1 de resolução espectral

- 32 varreduras

- discos KBR (análogo ao método A AA21505)

- Para avaliar a intensidade das faixas de IV, os espectros de IF foram nor- malizados por vetorização na faixa espectral 4000-400 cm-1 como um espec- tro de absorção.

Pré-ajuste foi realizado:

- s: A >0,05

- m: 0,01 < A < 0,05

- w: A <0,01.

■ espectroscopia FT-Raman:

- Brüker RFS-100

- excitação: 1064 nm

- resolução espectral: 1 cm-1

- 1000 mW

- 1000 varreduras

- focalizado

- cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505)

- Para avaliar a intensidade das faixas Raman, os espectros de Raman fo- ram normalizados por vetorização na faixa espectral 3600-200 cm-1. Pré- ajuste foi realizado:

- s: A > 0,05

- m: 0,01 < A < 0,05

- w: A < 0,01

■ Difração de raio-X de pó (XRD)

• difractômetro D5000 (Brüker AXS)

• radiação CuKa1 a 1,5406 Á (U=30 kV, A=40 mA)

• Modo de transmissão

• Detector na posição sensitiva

• Monocromatador primário • Faixa de ângulo: 3-65°2θ

• Largura de estágio: 0,05 °2Θ

• Tempo de medição/estágio: 1,4 s

• A máquina XRD é ajustada em 2Θ ± 0,1

Resultados

Forma A1:

XRD:

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Faixas FT-IR (em cm"1):

3384 ± 1.5 (m), 3199 ± 1.5 (m), 3163 ± 1.5 (m), 3107 ± 1.5 (m), 2993 ± 1.5 (m), 2983 ± 1.5 (m), 1652 ± 1.5 (s), 1606 ± 1.5 (s), 1576 ± 1.5 (s), 1557 ± 1.5 (s), 1505 ± 1.5 (s), 1449 ± 1.5 (m), 1427 ± 1.5 (m), 1405 ± 1.5 (m), 1383 ± 1.5 (m), 1348 ± 1.5 (m), 1306 ± 1.5 (m), 1263 ± 1.5 (w), 1235 ± 1.5 (w), 1185 ± 1.5 (w), 1096 ± 1.5 (w), 1068 ± 1.5 (w), 980 ± 1.5 (w), 946 ± 1.5 (w), 868 ± 1.5 (w), 761 ± 1.5 (w), 687 ± 1.5 (m), 655 ± 1.5 (m), 558 ± 1.5 (w), 521 ± 1.5 (w), 478 ± 1.5 (w)

Faixas FT-Raman (em cm"1):

3217 ± 1.5 (w), 2994 ± 1.5 (m), 2983 ± 1.5 (m), 2936 ± 1.5 (s), 2883 ± 1.5 (m), 1645 ± 1.5 (w), 1602 ± 1.5 (m), 1554 ± 1.5 (m), 1453 ± 1.5 (m), 1428 ± 1.5 (m), 1349 ± 1.5 (w), 1308 ± 1.5 (w), 979 ± 1.5 (m), 866 ± 1.5 (w), 761 ± 1.5 (w), 686 ± 1.5 (s), 583 ± 1.5 (m), 555 ± 1.5 (s), 525 ± 1.5 (m), 479 ± 1.5 (m), 410 ± 1.5 (m), 401 ± 1.5 (m), 307 ± 1.5 (m) Forma Η1

XRD:

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Faixas FT-IR (em cm-1):

3386 ± 1.5 (m), 3080 ± 3 (m), 1706 ± 1.5 (s), 1691 ± 1.5 (s), 1634 ± 1.5 (m), 1513 ± 1.5 (m), 1445 ± 1.5 (w), 1241 ±1.5 (w), 1079 ± 1.5 (w), 989 ± 1.5 (w), 940 ± 1.5 (w), 861 ± 1.5 (w), 823 ± 1.5 (w), 675 ± 1.5 (w), 603 ± 1.5 (w), 573 ± 1.5 (w), 549 ± 1.5 (w), 527 ± 1.5 (w)

Para a proposta deste texto, é compreendido que as formas tau- toméricas são incluídas na menção de um dado grupo, por exemplo, ti- o/mercapto ou oxo/hidroxi.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são úteis no tratamento de patologias associadas com síndrome de re- sistência às diabetes (síndrome X).

A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na a- ção de insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677), e é envol- vida em um grande número de condições patológicas, tais como diabetes e, mais particularmente, diabetes não-dependente de insulina (diabetes tipo Il ou NIDDM), dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial, e também certas complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, ateroscle- rose, retinopatia e neuropatia.

Neste particular, referência será feita, por exemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 or Horm. Res., 1992, 38, 28-32.

O objetivo da presente invenção é propor uma composição far- macêutica para aperfeiçoar significantemente a condição de diabéticos.

As composições farmacêuticas da invenção especialmente têm atividade hipoglicemiante e hipolipidemiante.

Os compostos da fórmula (I) são, portanto, úteis no tratamento de patologias associadas com hiperglicemia e dislipidemia.

A composição farmacêutica compreendendo o composto de tria- zina da fórmula (I), em combinação com um sensibilizador de insulina, pode ser preparada pela mistura junta dos vários princípios ativos, ou todos juntos ou independentemente, com um suporte fisiologicamente aceitável, um exci- piente, um ligante, um diluente, etc. Ela é, então, administrada oralmente ou não-oralmente, por exemplo, via a rota parenteral, intravenosa, cutânea, na- sal ou retal. Se os princípios ativos são formulados independentemente, as formulações correspondentes podem ser misturadas juntas extemporanea- mente usando-se um diluente e são, em seguida, administradas, ou podem ser administradas independentemente uma da outra, ou sucessivamente ou seqüencialmente.

As composições farmacêuticas da invenção incluem formula- ções, tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsula de géis, xaropes, e- mulsões e suspensões, e também formas usadas para administração não- oral, por exemplo, injeções, pulverizações ou supositórios.

As formas farmacêuticas podem ser preparadas via técnicas convencionais conhecidas.

A preparação de uma forma farmacêutica sólida oralmente ad- ministrada será realizada pelo seguinte processo: um excipiente (por exem- plo, lactose, sucrose, amido, manitol, etc.), um disintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, cálcio carboximetilcelulose, ácido algínico, sódio carbo- ximetilcelulose, dióxido de silicone coloidal, sódio croscarmelose, Crospovi- dona, goma guar, magnésio silicato de alumínio, celulose microcristalina, pó de celulose, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido glicolato, etc.), um ligante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido algínico, carbômero, dextrin, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrin, glicose líquida, magnésio silicato de alumínio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma guar, etc.), e um Iubrifi- cante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio (s) ativo(s), e a mistura obtida é, em seguida, transformada em comprimidos. Se necessário, o comprimido pode ser revestido, via as técnicas conhecidas, de modo a mascarar o sabor (por exemplo, com pó de cacau, hortelã, borneol, pó de cinnamon, etc.), ou para permitir dissolução entérica ou liberação sustentada dos princípios ati- vos. Os produtos de revestimento que podem ser usados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, celulose acetoftalato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato e Eudragit® (copolímero de ácido metacríli- co-ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + macrogol + óxido de titânio + Iactose monohidrato). Corantes farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser adicionados (por exemplo, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lago de quinolina amarela, etc.). Formas farmacêuticas, tais como comprimidos, pós, sachês e cápsulas de géis podem ser usadas para uma administração oral.

As formas farmacêuticas líquidas para administração oral inclu- em soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser ob- tidas dissolvendo-se os princípios ativos em água, seguido pela adição de aromatizantes, corantes, estabilizadores e espessador, se necessário. De modo a aperfeiçoar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno gli- col, ou outros solventes não-aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As sus- pensões aquosas para uso oral podem ser obtidas pela dispersão dos prin- cípios ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tais co- mo gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou sódio carboximeti- lacelulose.

As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por exemplo, pelo seguinte processo. 0(s) princípio(s) ativo(s) é (são) dissolvi- so(s), suspenso(s) ou emulsificado(s), ou em um meio aquoso (por exemplo, água destilada, salina fisiológica, solução de Ringer, etc.), ou em um meio oleoso (por exemplo, um óleo de planta, tal como óleo de oliva, óleo de se- mente de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., ou pro- pileno glicol), com um dispersante (por exemplo, Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente de preservação (por exemplo, metila p-hidroxibenzoato, propila p- hidroxibenzoato, álcool benzila, clorobutanol, fenol, etc.), um agente de iso- tonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, glicose, etc.), e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente de solubilização (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.), ou um estabilizador (por exemplo, albumina de soro humano).

Uma forma farmacêutica para uso externo pode ser obtida de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida, contendo o(s) princípio (s) ativo(s). Por exemplo, para obter-se uma forma sólida, o(s) princípio(s) ati- vo(s) é (são) tratado(s) sozinho(s) ou como misturas, com excipientes (por exemplo, lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sucrose, etc.) e um espessador (por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polí- meros acrílicos, etc.), de modo a convertê-los em pó. As composições far- macêuticas líquidas são preparadas substancialmente do mesmo modo co- mo as formas para injeção, conforme indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão preferivelmente na forma de géis aquosos ou oleosos, ou na forma de uma pomada. Estas composições podem opcio- nalmente conter um regulador de pH (por exemplo, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido hidroclórico, hidróxido de sódio, etc.), e um a - gente de preservação (por exemplo, p-hidroxibenzóico ácido ésteres, cloro- butanol, benzalcônium cloreto, etc.), e também outros aditivos.

As doses diárias dos sensibilizadores de insulina são entre 0,5 mg e 50 mg.

Mais particularmente, se, na presente invenção, rosiglitazona é usada, a dose diária é entre 1 mg e 8 mg, mais preferivelmente 4 mg. Se pioglitazona é usada, a dose diária é entre 15 mg e 45 mg. Se muraglitazar é usada, a dose diária é entre 0,5 mg e 20 mg, preferivelmente 5 mg. As doses diárias dos compostos da fórmula (I) são entre 200 mg e 2000 mg.

A proporção relativa dos constituintes das composições farma- cêuticas da presente invenção leva em consideração as dosagens recomen- dadas dos respectivos princípios ativos. Estas proporções relativas de sen- sibilizadores de insulina, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e dos compostos da fórmula (I), ou de sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes, variam, desse modo, em conseqüência. Por exemplo, a razão de inibidor de sensibilizador de insulina para o composto da fórmula (I) varia entre 1/2 e 1/2000, mais particularmente de 1/4 a 1/2000, e, especialmente, de 1/5 a 1/2000. A freqüência de administração dos compostos da invenção é entre 1 e 2 administrações por dia. No caso onde as doses de compostos da fórmula (I) necessitam de mais do que uma administração diária, as quantidades de sensibilizadores de insulina e as razões de inibidor de sensibilizador de insu- lina/composto da fórmula (I) serão ajustadas em conseqüência.

O objetivo da presente invenção é também propor um método de tratamento via co-administração de doses efetivas de um composto da fór- mula (I) e de um sensibilizador de insulina, e também kits pára permitir esta co-administração.

A presente invenção também se refere a kits que são adequados para o tratamento pelos métodos descritos acima. Estes kits compreendem uma composição contendo o composto da fórmula (I) nas dosagens indica- das acima, e uma segunda composição contendo os inibidores de HMG-CoA reductase nas dosagens indicadas acima, para uma administração simultâ- nea, separada ou seqüencial, em quantidades efetivas de acordo com a in- venção.

O termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou seqüencial de um ou mais compostos ao mesmo paciente, so- bre um período que pode ser até 2 horas, ou ainda até 12 horas. Por exem- plo, o termo co-administração inclui (1) uma administração simultânea dos dois compostos, (2) uma administração do primeiro, seguida 2 horas mais tarde pela administração do segundo composto, (3) uma administração do primeiro, seguida 12 horas mais tarde pela administração do segundo composto.

Os exemplos abaixo de composições de acordo com a invenção são dados como ilustrações não-limitativas.

EXEMPLOS

As quantidades são expressas em uma base de peso. Exemplo de Formulação 1:

(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato: 10OO mg

rosiglitazone: 4 mg

celulose microcristalina: 114 mg

croscarmelose: 28 mg

polivinilpirrolidona: 40 mg

estearato de magnésio: 14 mg

Opadry: 24 mg

Exemplo de Formulação 2:

(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato: 1000 mg

pioglitazona: 25 mg

celulose microcristalina: 115,5 mg

croscarmelose: 28 mg

polivinilpirrolidona: 40 mg

estearato de magnésio: 9 mg

Opadry®: 24 mg

Exemplo de Formulação 3:

(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato: 750 mg

rosiglitazona: 2 mg

celulose microcristalina: 110 mg

croscarmelose: 21 mg

polivinilpirrolidona: 30 mg

estearato de magnésio: 10,5 mg

Opadry®: 18 mg

Exemplo de Formulação 4:

(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina cloridrato: 1000 mg muraglitazar: 5 mg

celulose microcristalina: 150 mg

croscarmelose: 24 mg

polivinilpirrolidona: 44 mg

estearato de magnésio: 8 mg

Opadry®: 24 mg

Teste Biológico: Modulação de níveis de glicose com as combinações da invenção com sensibilizadores de insulina

A capacidade dos compostos da invenção em combinação com compostos antidiabéticos de sensibilização de insulina para modificar os ní- veis de glicose no sangue é avaliada in vivo em ratos GK diabéticos.

Sozinhos ou em combinação, os agentes antidiabéticos são ad- ministrados duas vezes ao dia (bid) aos ratos GK por 4 dias. O teste de tole- rância de glicose oral (OGTT) é realizado após o último dia de tratamento.

OGTT é realizado na manhã após 3 horas de jejum por adminis- tração oral de uma carga de glicose de 2 g/kg de massa corpórea. As amos- tras de sangue são coletadas a partir da veia terminal em 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 e 120 minutos para determinar os níveis de glicose.

Resultados das combinações de acordo com a invenção

A combinação de rosiglitazona e do sal de cloridrato de (+)-2- amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3-triazina foi testada conforme segue. Os dois compostos foram administrados sozinhos e em combinação. As doses usadas para o sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4- dimetilamino-6-metila-1,3-triazina foram 50 e 100 mg/kg de PO duas vezes ao dia por 4 dias. Para rosiglitazona, as doses usadas foram 1 e 5 mg/kg de PO duas vezes ao fia por 4 dias. A seguinte combinação foi testada:

- o sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6- metila-1,3-triazina: 100 mg;kg e rosiglitazona: 5 mg/kg de PO duas vezes ao dia por 4 dias. <table>table see original document page 27</column></row><table>

Após 4 dias de tratamento (placebo), a glicemia dos ratos diabé- ticos GK de controle não foi modificada ou significantemente aumentada. Em doses de 5 mg/kg de rosiglitazona e 100 mg/kg do sal de cloridrato de (+)-2- amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3-triazina, estes agentes indu- zem uma diminuição no nível de glicose plasmática de jejum. Contudo, me- lhor tolerância de glicose foi observada com o sal de cloridrato de (+)-2- amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3-triazina do que risoglitazona.

Em combinação, rosiglitazona 5 mg/kg e o sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3-triazina 100 mg/kg mos- trou muito melhor eficiência do que cada composto individualmente. A com- binação de um sensibilizador de insulina, tal como rosiglitazona, e de um composto, tal como o sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4- dimetilamino-6-metila-1,3-triazina, gera melhor atividade na tolerância de glicose e no nível de glicose plasmático do que aquele dos compostos.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compre- ender, como princípio ativo: i) um sensibilizador de insulina, ii) um composto da fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis <formula>formula see original document page 29</formula> em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos: - H, - (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, - (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1 -C5)alquila ou (C1 -C5)alcoxi - (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi - (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi - hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroáto- mos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi - (C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituídos por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometi- la, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por uma ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5) alcó- xi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos: -H, - (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometi- la, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometi- la, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroáto- mos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometi- la, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por a- mino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1 -C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados em um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila, ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 juntos também possivelmente representam o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivelmente sendo substituídas por um grupo (C1-C5)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, diastereoisôme- ras, epímeras e polimorfas, e misturas das mesmas, e os sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5) al- quila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemen- te escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, ou R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substi- tuído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila, e R3 e R4 representam um hidrogênio.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o derivado de triazina usado é 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, ou uma ou mais das formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, diastereoisôme- ros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o derivado de triazina usado é (-)-2-amino- -3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada em que o derivado de triazina usado é (+)-2-amino-3,6-dihidro- -4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) está na forma de um cloridrato.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insu- lina é escolhido de inibidores de tirosina fosfatase (inibidores de PTP), inibi- dores de GSK-3, agonísticos de receptor de retinóide X (agonísticos de RXR), glitazonas (TZD), agonísticos de PPARy sem TZD, agonísticos duplos de PPARa/ PPARy, agonísticos baseados em compostos contendo vanádio, e biguanidas, por exemplo, metformina.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é uma glitazona (TZD) escolhida de rosiglitazona, pioglitazona e troglitazona.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é um agonístico duplo de PPARa/ PPARy de muraglitazar, tesaglitazar e resaglitazar.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que contêm entre 0,5 mg e 50 mg de sensibilizador de insulina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que contém entre 200 mg e -2000 mg de composto da fórmula (I).

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de in- sulina é uma glitazona (TZD) selecionada de rosiglitazona, pioglitazona e troglitazona e o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, preferivelmente na forma de um cloridrato.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é muraglitazar, e o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, preferivelmente na forma de um cloridrato.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é metformina e o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metila-1,3,5-triazina, preferivelmente na forma de um clori- drato

17. Uso de um sensibilizador de insulina em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combi- nação medicinal para o tratamento de e/ou prevenção de diabetes.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o trata- mento de e/ou prevenção de diabetes não-dependente de insulina.

19. Uso de um sensibilizador de insulina em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combi- nação medicinal para o tratamento de pelo menos uma das patologias asso- ciadas com síndrome de resistência à insulina, escolhida de dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial, e complicações microvasculares e macro- vasculares, por exemplo, aterosclerose, retinopatia, nefropatia e neuropatia.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o sensibilizador de insulina é como defini- do em qualquer uma das reivindicações 9 a 11 ou uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que a administração do composto (I) e aquele do sensibilizador de insulina são simultâneas, separadas ou seqüenciais.

22. Kit, caracterizado pelo fato de compreender um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um sensibilizador de insulina como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, para administração simultânea, separada ou seqüencial.