BRPI0620992A2 - composição farmacêutica compreendendo uma combinação de derivados de triazina e agonistas de ppar alfa, bem como uso e kit compreendendo a referida combinação - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO UMA COMBINAçãO DE DERIVADOS DE TRIAZINA E AGONISTAS DE PPAR ALFA, BEM COMO USO E KIT COMPREENDENDO A REFERIDA COMBINAçãO. A presente invenção refere-se a combinações de derivados de triazina e de agonistas de PPAR<244>.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA COMBINAÇÃO DE DE- RIVADOS DE TRIAZINA E AGONISTAS DE PPAR ALFA, BEM COMO USO E KIT COMPREENDENDO A REFERIDA COMBINAÇÃO"
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de derivados de triazina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes des- critos com um agonista de PPARa1 para a produção de um medicamento que pode ser usado no tratamento de diabetes não-dependente de insulina, e patologias associadas com a síndrome de resistência às diabetes.
Antecedente técnico
"Diabetes mellitus" (ou diabetes) é uma das doenças mais prevale- cente no mundo hoje. Os indivíduos que sofrem de diabetes têm sido divididos em duas classes, a saber, diabetes mellitus dependente de insulina, ou tipo I, e diabetes mellitus não-dependente de insulina, ou tipo Il (NIDDM). A diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM) perfaz aproximadamente 90% de todos os diabéticos, e é estimada afetar 12 a 14 milhões de adultos nos Esta- dos Unidos sozinha (6,6% da população). NIDDM é caracterizada ambas por hiperglicemia de jejum e aumento pós-prandial exagerado em níveis plasmáti- cos de glicose. NIDDM é associada com uma variedade de complicações de longo prazo, incluindo doenças microvasculares, tais como retinopatia, nefropa- tia e neuropatia, e doenças macrovasculares, tais como doença coronária do coração. Numerosos estudos em modelos de animal mostram um relaciona- mento causai entre complicações de longo prazo e hiperglicemia. Os resultados recentes obtidos pelo Erfsaio de Controle e Complicações de Diabetes (DCCT) e o Estudo Prospectivo de Estocolmo demonstrou primeiro este relacionamento em homens mostrando que diabéticos dependentes de insulina têm um risco substancialmente inferior de desenvolvimento e progressão destas complica- ções se eles são submetidos a controle glicêmico mais severo. O controle mais severo é também esperado beneficiar pacientes com NIDDM.
A hiperglicemia no caso de NIDDM está associada com duas anomalias bioquímicas, a saber, resistência à insulina e insuficiência de se- creção de insulina. O tratamento inicial de NIDDM é baseado em uma dieta contro- lada e exercício físico controlado, visto que um número considerável de dia- béticos estão acima do peso ou obesos (-67%), e visto que a perda de peso pode aperfeiçoar a secreção de insulina e sensibilidade à insulina, e conduz a glicemia normal.
Os pacientes que sofrem de uma hiperglicemia que não pode ser controlada somente por dieta e/ou exercício físico são então tratados com antidiabéticos orais.
Um número de categorias de antidiabéticos orais são atualmente usados na monoterapia para o tratamento de NIDDM:
• Estimuladores de secreção de insulina. Eles são represen- tados, primeiramente, por sulfoniluréias (SU) e por "glinidas". Com relação a SUs, menção será feita, em particular, de carbutamida (Glucidorai®), glibenclamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glutril®), gliclazida (Diamicron®), glimepirida (Amarei®) e glipizida (Glibenese®). Com relação a "glinidas", menção será feita, em particular, de repaglinida (NovoNorm®);
• agentes que reduzem a glucogênese, representados pelas biguanidas. Menção será feita, em particular, da metformina (Glucophage®, Stagid®);
• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por tiazolidinedionas (TZD). Menção será feita, em particu- lar, de pioglitazona (Actos®) e rosiglitazona (Avandia®);
• inibidores de alfa-glucosidase. Menção será feita, em in par- ticular, de acarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).
Derivados de triazina com um efeito antidiabético comparável àquele de metformina foi descrito em WO 01/55122.
Além disso, pacientes diabéticos são também conhecidos como sendo uma população em risco com relação ao desenvolvimento de patolo- gias cardiovasculares, em particular, arteriosclerose e aterosclerose. Isto é parcialmente devido a maior susceptibilidade a fatores, tais como hiperlipi- demia ou hipercolesterolemia. Em Maio de 2002, as recomendações publi- cadas pelo Programa de Educação de Colesterol Nacional (NCEP) cita que, embora reduzindo o nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL) no soro permanece o caminho terapêutico principal, é tam- bém importante identificar pacientes com um baixo nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL), e/ou altos níveis de triglice- rídeos. Tem sido mostrado, em particular, que lipoproteínas ricas em triglice- rídeos que se originam, ou do fígado (VLDL), ou do intestino (chilomicrons), apresentam um alto risco aterogênico (D.B. Zilversmit, Clin. Chem., 41(1), 153-158, (1995)). O mecanismo via a qual estas lipoproteínas "más" se de- senvolvem explica porque pacientes com um alto nível de triglicerídeos e um baixo nível de HDL requerem atenção particular. Estes mecanismos suge- rem a importância de ter-se disponível, no caso de pacientes diabéticos, ca- minhos terapêuticas apropriados e novos medicamentos capazes de cor- rigirem ambos desregulação glicêmica e desequilíbrio de lipídeo.
As diretrizes e recomendações impostas para o tratamento de síndrome metabólica sugerem a focalização nas causas, tais como peso em excesso e obesidade pelo desenvolvimento de exercício físico, e dietas de controle de peso.
O nível de colesterol LDL pode ser reduzido usando-se agentes, tais como inibidores 3-hidróxi-3-metilglutarila-coenzima A (HMG-CoA) reduc- tase. A aspirina para o risco trombótico e agentes hipertensivos são cami- nhos terapêuticos usados.
Com relação ao tratamento de um alto nível de triglicerídeos, os agentes mais comumente usados são agonistas de PPARa e, em particular, fibratos. Os compostos mais comumente usados são:
• fenofibrato (Lipanthyl®)
• bezafibrato (Befizal®)
• ciprofibrato (Lipanor®)
• gemfibrozil (Lipur®).
Outros agonistas de PPARa são descritos em WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149 e US 6 008 239. PPARçx representam um subgrupo da família de receptores nu- cleares conhecidos como PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Recep- tors). PPARa é mais particularmente expresso em tecidos capazes de cata- bolisar grandes quantidades de ácidos graxos, tais como o fígado, o coração e tecido adiposo marrom. Os PPARas ativados formam dímeros com RXRs (retinóide X receptores) e seu heterodímero, na ligação a elementos de res- posta, regulam um certo número de genes envolvidos em metabolismo de lipídeo intracelular e extracelular, tais como acil-CoA oxidase, acil-CoA sinte- tase e as apolipoproteínas A-I1 A-Il e O-111.
Os fibratos foram mencionados acima como agonistas PPARa.
É sabido que fibratos reduzem o nível plasmático de triglicerídeos e coleste- rol e que, conseqüentemente, eles são úteis na prevenção de patologias cardiovasculares no caso de pacientes dislipidêmico. Além disso, fibratos, tais como gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato e ciprofibrato aumentam o ní- vel de colesterol HDL.
Tem sido considerado que um tratamento combinando uma re- dução de glicemia em paralelo com uma redução dos fatores lipídicos, e, em particular, de triglicerídeos, pode conduzir a melhor controle dos fatores de risco no caso de pacientes que sofrem de diabetes não-dependente de insu- lina, tais como complicações macrovasculares e microvasculares, obesidade e resistência à insulina.
Desse modo, uma combinação de metformina com um fibrato que é útil para o tratamento de diabetes não-dependente de insulina foi des- crita em EP 1 054 665, o fibrato sendo escolhido de fenofibrato e bezafibra- to. Contudo, dados os efeitos indesejáveis de metformina, parece ser impor- tante ter disponível uma nova combinação que não apresente estes problemas.
A requerente tem demonstrado que este problema pode ser re- solvido com uma nova composição farmacêutica para redução dos parâme- tros glicêmicos e lipídicos de pacientes que sofrem de diabetes não- dependente de insulina, e compreendendo um agente antidiabético de tipo triazina, tais como aqueles descritos em WO 01/55122 e um agonista de PPARa. Tal composição farmacêutica não foi descrita até aqui. Além disso, totalmente inesperadamente, as combinações de acordo com a invenção reduzem significantemente os efeitos colaterais, tais como as enfermidades gastrointestinais, tais como náusea e diarréia.
Descrição da invenção
A presente invenção, desse modo, se refere a uma nova compo- sição farmacêutica compreendendo uma agente antidiabético de tipo triazi- na, conforme descrita em WO 01/55122 e um agonista de PPARa com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Preferivelmente, o derivado de triazina é representado pela fór- mula geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5) alquila ou (C1-C5)afcóxi,
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi,
-hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi,
-(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, 6
trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituídos por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes gru- pos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometi- la, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de Ν, O e S1 e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1 -C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual ele são fixados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possi- velmente sendo substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5) al- quila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila,
e também as formas racêmicas, tautômeros, enantiômeras, dias- tereoisômeras e epímeras, ou misturas destas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "anel m-membrado formado por R5 e R6" em particular significa um anel saturado, tal como um grupo ciclohexila, piperidila ou tetra- hidropiranila.
O termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico baseado em carbono opcionalmente substituído e, em parti- cular, um resíduo esteróide.
Um grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 é hidrogênio.
Outro grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 formam com o átomo de carbono ao qual eles são fixados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmen- te contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: (C1- C5) alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alquilamino, alcoxi(C1-C5), (C1-C5) alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1 -C5)alcóxi,
ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10- C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5) alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14) arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
Outro grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente escolhi- dos a partir dos seguintes grupos:
-grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
Um grupo mais particular da invenção se refere a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazinas são compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.
Os compostos da fórmula (I) que podem especialmente serem mencionados incluem:
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e, mais preferivelmente, o composto do Exemplo 18.
De acordo com ainda outra concretização preferida, a invenção mais particularmente se refere a composições farmacêuticas escolhidas de:
• (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3,5-triazina, um sal correspondente desta com ácidos orgânicos ou minerais farmaceuti- camente aceitáveis, e fenofibrato;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila- 1,3,5-triazina bezafibrato;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina, ou um sal correspondente deste, e gemfibrozil;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina, e ciprofibrato.
Preferivelmente, o agonista de PPARa é escolhido a partir de todos os agonistas de PPARa geralmente usados na terapia humana ou veterinária. Mais particularmente, ele é escolhido de bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato e os compostos descritos em WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149 e US 6 008 239. Os agonistas de PPARa podem também estar na forma de sais farmaceutica- mente aceitáveis, tais como, em uma maneira não-limitativa, o cloridrato, bro- midrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroa- cetato ou acetato, o íon sódio, o íon potássio, o íon cálcio ou o íon magnésio.
A invenção também se refere às formas tautoméricas, enantiô- meras, diastereoisômeras e epímeras, e misturas destas, dos compostos da fórmula geral (I).
Os compostos da invenção da fórmula (I), conforme definido a- cima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais.
Para a proposta da presente invenção, o termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais" signi- fica qualquer sal preparado a partir de ácido orgânico ou inorgânico não- tóxico farmaceuticamente aceitável. Tais ácidos incluem ácido acético, ácido benzenossülfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido eta- nossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido bromí- drico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-toluenossulfônico. Ácido clorídrico é vantajosamente usado.
A invenção também se refere a sais quirais dos compostos da fórmula (I) usados para a separação dos racematos dos compostos da fór- mula (I).
Por meio de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usados: ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L- di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)- (+)-málico, ácido (S,)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, áci- do R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogêniofosfônico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandéiico, ácido D-tartárico, ácido L- tartárico, ou uma mistura de dois ou mais destes.
Os compostos da fórmula (I) acima também incluem os pró- fármacos destes compostos.
O termo "pró-fármacos" significa compostos que, quando admi- nistrados ao paciente, são química e/ou biologicamente convertidos no corpo vivo em compostos da fórmula (I).
Na presente descrição, os termos usados têm, a menos que de outro modo indicado, os seguintes significados:
- o termo "(C1-C20)alquila" denota um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais alquila C1-C20 que podem ser especialmente mencionados, em uma maneira não- limitativa, estão, radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecila;
- o termo "(C1-C20)alquenilan denota um radical baseado em hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na; forma de dupla ligação. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomo de carbonos, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;
- o termo "(C1-C20)alquinila" denota um radical baseado em hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de tripla ligação. Como radicais alquilenos contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e pent-4-inila;
- o termo "alcóxi" se refere ao termo "alquil-óxi";
- o termo "halogênio" se refere, em uma maneira não-limitativa, a flúor, cloro ou bromo;
- o termo "(C6-C14)arila" se refere a um grupo aromático con- tendo de 6 a 14 átomos de carbono com pelo menos um dos anéis tendo um sistema de pi elétrons conjugados, e incluindo biarilas, que podem ser op- cionalmente substituídas. Menção será feita, em particular, a radicais bifeni- la, fenila, naftila, antrila e fenatrila;
- o termo "hetero(C6-C14)arila" se refere a um heterociclo aro- mático 6-14-membrado contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Entre os heteroátomos, menç.ão será feita, em particu- lar, a oxigênio, enxofre e nitrogênio. Entre os radicais heteroarila, menção será feita mais particularmente a radicais furila, tienila, piridila, pirrolila, piri- midila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tiazolila;
- o termo "(C3-C8)cicloalquila" se refere a um anel baseado em hidrocarboneto saturado, e contém radicais monocíclicos, bicíclicos e policí- clicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Menção será feita, em uma maneira não-limitativa, a radicais ciclopropila e ciclobutila;
- o termo "(C6-C14)arila(C1-C20)alquila" se refere aos grupos alquilarila correspondentes. Menção será feita em particular a grupos benzila e fenetila.
Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros as- simétricos podem ser, independentemente, em uma configuração R ou S. Será claro a um versado na técnica que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geométrico. Deve ser compreendido que a presente invenção inclui isômeros geométricos indi- viduais e estereoisômeros e misturas destes, incluindo misturas racêmicas de compostos da fórmula (I) acima. Isômeros deste tipo podem ser separa- dos de misturas destes por aplicação ou adaptação de processos conheci- dos, por exemplo, técnicas de cromatografia ou recristalização, ou eles são preparados separadamente de isômeros adequados de seus intermediários.
Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para a preparação dos mesmos são especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, o conteúdo do qual sendo aqui incorpo- rado por referência. O presente pedido de patente também se refere a formas poli- mórficas dos compostos, conforme obtidas de acordo com o pedido de pa- tente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimérica A1 do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
A presente invenção também se refere a outras formas polimór- ficas dos compostos, tal como a forma H1 polimórfica do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, que pode ser preparada conforme segue:
Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvi- dos em 50 ml de 1 mol/l HCI à temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar a temperatura ambiente, em um béquer aberto, até que um resíduo sólido se cristalize.
A caracterização é realizada por: espectroscopia FT-IR:
- Vetor Brüker 22
- 2 cm'1 de resolução espectral
- 32 varreduras
- discos KBR (análogo ao método A AA21505)
- Para avaliar a intensidade das faixas de IV, os espectros de IF foram normalizados por vetorização na faixa espectral 4000-400 cm"1 como um espectro de absorção.
Pré-ajuste foi realizado:
- s: A > 0,05
- m: 0,01 < A < 0,05
- w: A <0,01.
espectroscopia FT-Raman: Brüker RFS-100 excitação: 1064 nm resolução espectral: 1 cm'1 - 1000 rnW - 1000varreduras - focalizado -cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505)
-Para avaliar a intensidade das faixas Raman, os espectros de Raman foram normalizados por vetorização na faixa es- pectral 3600-200 cm"1. Pré-ajuste foi realizado:
-s: A > 0,05
-m: 0,01 < A <0,05
-w: A <0,01
▪ Difração de raio X de pó (XRD) ▪ difractômetro D5000 (Brüker AXS) ▪ radiação CuKaI a 1,5406 Á (U=30 kV, A=40 mA) ▪ Modo de transmissão ▪ Detector na posição sensitiva ▪ Monocromatador primário ▪ Faixa de ângulo: 3-65°2θ ▪ Largura de estágio: 0,05 °2Θ ▪ Tempo de medição/estágio: 1,4 s
A máquina XRD é ajustada em 2Θ ± 0,1
Resultados
Forma A1:
XRD:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Faixas FT-IR (em cm'1):
3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (S), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m), 1383 +/-1,5 (m), 1348 +/- 1,5 (m), 1306 +/-1,5 (m), 1263 +/- 1,5 (w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/- 1,5 (W), 1096 +/-1.5 (w), 1068 +/- 1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/-1,5 (w), 478 +/-1,5 (w) Faixas FT-Raman (em cm"1):
3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m), 479 +/- 1,5 (m), 410 +/-1,5 (m), 401 +/-1,5 (m), 307 +/-1,5 (m)
Forma H1
XRD:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Faixas FT-IR (em cm'1):
3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/- 1,5 (w), 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940 +/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w)
Para a proposta deste texto, é compreendido que as formas tau- toméricas são incluídas na menção de um dado grupo, por exemplo, ti- o/me rcapto ou oxo/hidróxi.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são úteis no tratamento de patologias associadas com síndrome de re- sistência à diabetes (síndrome X). A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na a- ção de insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (N0. 14), 671-677)), e é envol- vida em um grande número de condições patológicas, tais como diabetes e, mais particularmente, diabetes não-dependente de insulina (diabetes tipo Il ou NIDDM), dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial, e também certas complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, ateroscle- rose, retinopatia e neuropatia.
Neste particular, referência será feita, por exemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 or Horm. Res., 1992,38,28-32.
O objetivo da presente invenção é propor uma composição far- macêutica para aperfeiçoar significantemente a condição de diabéticos.
As composições farmacêuticas da invenção especialmente têm atividade hipoglicemiante e hipolipidemiante.
Os compostos da fórmula (I) são, portanto, úteis no tratamento de patologias associadas com hiperglicemia e dislipidemia.
A composição farmacêutica compreendendo o composto de tria- zina da fórmula (I), em combinação com um agonista de PPARa, pode ser preparada pela mistura junta dos vários princípios ativos, ou todos juntos ou independentemente, com um suporte fisiologicamente aceitável, um excipi- ente, um aglutinante, um diluente, etc. Ela é, então, administrada oralmente ou não-oralmente, por exemplo, via a rota parenteral, intravenosa, cutânea, nasal ou retal. Se os princípios ativos são formulados independentemente, as formulações correspondentes podem ser misturadas juntas extemporane- amente usando-se um diluente e são, em seguida, administradas, ou podem ser administradas independentemente uma da outra, ou sucessiva ou se- qüencialmente.
As composições farmacêuticas da invenção incluem formula- ções, tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsulas de géis, xaropes, e- mulsões e suspensões, e também formas usadas para administração não- oral, por exemplo, injeções, pulverizações ou supositórios.
As formas farmacêuticas podem ser preparadas via técnicas convencionais conhecidas.
A preparação de uma forma farmacêutica sólida oralmente ad- ministrada será realizada pelo seguinte processo: um excipiente (por exem- plo, lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um disintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, cálcio carboximetilcelulose, ácido algínico, sódio carbo- ximetilcelulose, dióxido de silício coloidal, sódio croscarmelose, Crospovido- na, goma guar, magnésio silicato de alumínio, celulose microcristalina, pó de celulose, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido glicolato, etc.), um aglutinante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido algínico, carbômero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrin, glicose líquida, magnésio silicato de alumínio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma guar, etc.), e um lubrifi- cante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio (s) ativo(s), e a mistura obtida é, em seguida, transformada em comprimidos. Se necessário, o comprimido pode ser revestido, via as técnicas conhecidas, de modo a mascarar o sabor (por exemplo, com pó de cacau, hortelã, borneol, pó de cinnamon, etc.), ou para permitir dissolução entérica ou liberação sustentada dos princípios ati- vos. Os produtos de revestimento que podem ser usados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, celulose acetoftalato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato e Eudragit® (copolímero de ácido metacríli- co-ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + macrogol + óxido de titânio + lactose monohidrato). Corantes farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser adicionados (por exemplo, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lago de quinolina amarela, etc.). Formas farmacêuticas, tais como comprimidos, pós, sachês e cápsulas de gel podem ser usadas para uma administração oral.
As formas farmacêuticas líquidas para administração oral inclu- em soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser ob- tidas dissolvendo-se os princípios ativos em água, seguido pela adição de aromatizantes, corantes, estabilizadores e espessador, se necessário. De modo a aperfeiçoar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno gli- glicol, ou outros solventes não-aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões aquosas para uso oral podem ser obtidas pela dispersão dos princípios ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tais como gomas natural ou sintética, resinas, metilcelulose ou sódio carboxime- tilacelulose.
As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por exemplo, pelo seguinte processo. O(s) princípio(s) ativo(s) é (são) dissolvi- do(s), suspenso(s) ou emulsificado(s), ou em um meio aquoso (por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer1 etc.), ou em um meio oleoso (por exemplo, um óleo de planta, tal como óleo de oliva, óleo de semente de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., ou propileno glicol), com um dispersante (por exemplo, Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metil, p- hidroxibenzoato de propila, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente de isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, gli- cose, etc.), e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente de solubilização (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.), ou um estabilizador (por exemplo, albumina de soro humano).
Uma forma farmacêutica para uso externo pode ser obtida de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida, contendo o(s) princípio (s) ativo(s). Por exemplo, para obter-se uma forma sólida, o(s) princípio(s) ati- vo(s) é (são) tratado(s) sozinho(s) ou como misturas, com excipientes (por exemplo, lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sacarose, etc.) e um agente de espessamento (por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polímeros acrílicos, etc.), de modo a convertê-los em pó. As com- posições farmacêuticas líquidas são preparadas substancialmente do mes- mo modo como as formas para injeção, conforme indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão preferivelmente na forma de géis aquosos ou oleosos, ou na forma de uma pomada. Estas composições po- dem opcionalmente conter um regulador de pH (por exemplo, ácido carbôni- co, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), e um agente conservante (por exemplo, ésteres ácido p-hidroxibenzóico, clo- robutanol, cloreto de benzalcônio, etc.), e também outros aditivos.
A dose diária de agonistas de PPARa é entre 50 mg e 2000 mg, e aquela dos compostos da fórmula (I) é entre 200 mg e 2000 mg por dia. Esta dose dependerá do paciente, e será adaptada em conseqüência.
A proporção relativa dos constituintes nas composições farma- cêuticas da presente invenção leva em consideração as dosagens recomen- dadas dos respectivos princípios ativos. Estas proporções relativas dos ago- nistas de PPARa, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e dos compostos da fórmula (I), ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes, variam, desse modo, em conseqüência. Por exemplo, a razão de peso do composto da fórmula (I) em relação ao agonista de PPARa pode variar entre 1/1 e 20/1, e, preferivelmente, de 2/1 a 5/1. A freqüência de administração dos compostos da invenção é entre uma e duas administrações por dia. No caso onde as doses de compostos da fórmula (I) necessitam de mais do que uma administração diária, as quantidades de agonistas de PPARa e a razão de agonista de PPARa/composto da fórmula (I) serão ajustadas em conse- qüência.
O objetivo da presente invenção é também propor um método de tratamento via co-administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e de um agonista de PPARa, e também kits para permitir esta co-administração.
A presente invenção também se refere a kits que são adequados para o tratamento pelos métodos descritos acima. Estes kits compreendem uma composição contendo o composto da fórmula (I) nas dosagens indica- das acima, e uma segunda composição contendo o agonista de PPARa nas dosagens indicadas acima, para uma administração simultânea, separada ou seqüencial, em quantidades eficazes de acordo com a invenção.
O termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou seqüencial de um ou mais compostos ao mesmo paciente, so- bre um período que pode ser até 2 horas, ou ainda até 12 horas. Por exem- plo, o termo co-administração inclui (1) uma administração simultânea dos dois compostos, (2) uma administração do primeiro, seguida 2 horas mais tarde pela administração do segundo composto, (3) uma administração do primeiro, seguida 12 horas mais tarde pela administração do segundo com- posto.
Os exemplos abaixo de composições de acordo com a invenção são dados como ilustrações não-limitativas.
EXEMPLOS
As quantidades são expressas em uma base de peso. Exemplo de formulação 1:
cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3, 5-triazina: 1000 mg
fenofibrato: 100 mg celulose microcristalina: 110 mg croscarmelose: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estearato de magnésio: 14 mg Opadry: 24 mg Exemplo de formulação 2:
cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimeti|amino-6-metil-1,3, 5-triazina: 1000 mg
fenofibrato: 50 mg celulose microcristalina: 60 mg croscarmelose: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estearato de magnésio: 9 mg Opadry®: 24 mg Exemplo de formulação 3:
cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3, 5-triazina: 750 mg
gemfibrozil: 200 mg celulose microcristalina: 60 mg croscarmelose: 21 mg polivinilpirrolidona: 30 mg estearato de magnésio: 10.5 mg Opadry®: 18 mg
Resultados biológicos para as combinações de acordo com a invenção
Camundongos homozigotos machos C57BL/Ks/Ola/Hsd/lep ob/ob são tratados por duas semanas em um ambiente de temperatura, umidade e luz controlados (21-23°C, ciclos de dia-noite 12-12 horas). Eles são alimentados em uma dieta de laboratório padrão, e dados acesso livre à água. Após aclimatação, eles são randomizados em grupos de 10 com base no peso corpóreo, conforme segue:
- veículo: camundongos não-tratados,
- grupo A: camundongos tratados uma vez por dia com o sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina a uma taxa de 100 mg/kg,
- PPARa grupo 100: camundongos tratados uma vez por dia com um agonista de PPARa a uma taxa de 100 mg/kg,
- PPARa 100 + composto grupo 100: camundongos tratados uma vez por dia com agonista de PPARa a uma taxa de 100 mg/kg e sal de cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina a uma taxa de 100 mg/kg.
Os níveis de triglicerídeo de soro (expressos em g/L) são medi- dos no início e final do estudo para cada grupo.

Claims (18)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo: i) um agonista de PPARα, ii) a derivado de triazina da fórmula (I): <formula>formula see original document page 27</formula> em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos: • H, • (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5) alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, • (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi, • (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi, • (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi, • hetero(C3-C8)cicloalquila que apresenta um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1- C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi, • (C6-C14)aril(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorome- tila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • (C1-C13)heteroarila apresentando um ou mais heteroátomos escolhi- dos a partir de N1 O e S, e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1 -C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formam com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) op- cionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de Ν, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes gru- pos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos: H, • (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) al- quilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) al- quilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, · (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) al- quilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) al- quilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluo- rometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • hetero(C3-C8)cicloalquila apresentando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de Ν, O e S1 e opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5) al- cóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, • (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorome- tila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (C1-C13)heteroarila apresentando um ou mais heteroátomos escolhi- dos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1 -C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1 -C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 possivelmente formam com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmente con- tendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivel- mente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6- C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou car- boxietila, ou possivelmente formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 juntos também possivelmente representam o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8) ci- cloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, dias- tereoisômeras, epímeras e polimorfas, e misturas das mesmas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1- C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14) aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila, mais preferivelmente R5 representa hidrogênio e R6 representa (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, ou vice versa.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da formula (I) em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende um com- posto da fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila, e R3 e R4 repre- sentam um hidrogênio.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, ou uma das formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, diastereoisômeras, epímeras e misturas das mesmas, ou uma sais farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (-)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) está na forma de um cloridrato.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que contém entre 50 mg e 600 mg do agonista de PPARa.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que contém entre 200 mg e 2000 mg do composto da fórmula (I).
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada em que o agonista de PPARa é esco- lhido dentre fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil e ciprofibrato.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o agonista de PPARa é escolhido dentre fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil e ciprofibrato e o com- posto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metila-1,3,5- triazina, opcionalmente na forma de um cloridrato.
13. Uso de um agonista de PPARa em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma com- binação medicinal para o tratamento de e/ou prevenção de diabetes.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o trata- mento de e/ou prevenção de diabetes não-dependente de insulina.
15. Uso de um agonista de PPARa em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento de pelo menos uma das patologias associadas com síndrome de resistência a insulina, escolhida dentre dislipidemia, obesi- dade, hipertensão arterial, e complicações microvasculares e macrovascula- res, por exemplo, aterosclerose, retinopatia, nefropatia e neuropatia.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a -15, caracterizado pelo fato de que o agonista de PPARa é escolhido dentre fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil e ciprofibrato ou da combinação como definida na reivindicação 12.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a -16, caracterizado pelo fato de que a administração do composto da fórmula (I) e do agonista de PPARa é simultânea, separada ou seqüencial.
18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um compos- to da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um agonista de PPARa, como definido na reivindicação 11, para administra- ção simultânea, separada ou seqüencial.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
MXPA05004296A (es) * 2002-10-21 2005-11-23 Johnson & Johnson Tratamiento del sindrome x con tetralinas e indanos sustituidos.
EP1424070A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Combination of a PPAR alpha agonist and metformin for decreasing the serum triglycerides
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance

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