JP2009523143A - トリアジン誘導体およびＰＰＡＲα作動薬の組合せ - Google Patents

トリアジン誘導体およびＰＰＡＲα作動薬の組合せ Download PDF

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Abstract

本特許出願は、トリアジン誘導体およびＰＰＡＲα作動薬の組合せに関する。

Description

発明の分野
本発明は、非インスリン依存性糖尿病およびインスリン抵抗症候群に随伴した病態の治療で使用することのできる医薬の製造のための、トリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩とＰＰＡＲα作動薬との薬剤組成物に関する。
技術背景
「真性糖尿病」（または糖尿病）は、今日、世界で最も一般的な疾患の１つである。糖尿病に罹っている個人は、２つのクラス、つまり、Ｉ型すなわちインスリン依存性真性糖尿病およびＩＩ型すなわち非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分けられている。非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、全糖尿病のおよそ９０％を占め、米国だけで１２００万〜１４００万の成人を冒していると推定されている（人口の６．６％）。ＮＩＤＤＭは、絶食時高血糖症および血漿グルコース濃度の過度の食後の増加の両方により特徴付けられる。ＮＩＤＤＭは、微小血管疾患、例えば、網膜症、腎症および神経障害等、ならびに大血管疾患、例えば、冠状動脈性心臓病等を含めた様々な長期合併症に関係する。動物モデルでの多数の研究は、長期合併症と高血糖症との間の因果関係を示している。糖尿病抑制と合併症試行（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ）（ＤＣＣＴ）およびストックホルム予測研究（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ）により得られた最近の結果は、インスリン依存性糖尿病が、これらがしっかりとした血糖抑制を受ける場合は、これらの合併症の発症および進行の危険性を実質的に少なくすることを示すことにより、ヒトにおけるこの関係を最初に証明した。しっかりとした抑制は、また、ＮＩＤＤＭ患者の利益になることが期待される。
ＮＩＤＤＭの場合の高血糖症は、２つの生化学的異常、すなわち、インスリン抵抗性およびインスリン分泌の不足に関係する。
ＮＩＤＤＭの初期治療は、非常に多くの糖尿病患者が太り過ぎまたは肥満であること（約６７％）および体重を減らすことがインスリン分泌およびインスリンに対する感受性を改善し、正常な血糖をもたらすことができることから、栄養制限食および制御された運動に基づく。
食事療法および／または運動だけでは制御することのできない高血糖症に罹っている患者は、経口糖尿病薬で治療を受ける。
経口糖尿病薬のいくつかの範疇のものが、ＮＩＤＤＭの治療のための単剤療法で現在使用されている。
インスリン分泌促進剤。これらは、初めに、スルホニル尿素（ＳＵ）および「グリニド」（ｇｌｉｎｉｄｅ）で表される。ＳＵに関しては、特に、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）（Ｇｌｕｃｉｄｏｒａｌ(登録商標)）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）／グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）（Ｄａｏｎｉｌ(登録商標)、Ｅｕｇｌｕｃａｎ(登録商標)）、グリボムリド（ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）（Ｇｌｕｔｒｉｌ(登録商標））、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ(登録商標)）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（Ａｍａｒｅｌ(登録商標)）およびグリピジド（Ｇｌｉｂｅｎｅｓｅ(登録商標)）が挙げられる。「グリニド」に関しては、特に、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）（ＮｏｖａＮｏｒｍ(登録商標)）が挙げられる。
ビグアナイドで表される、糖生成を減少させる作用薬。特に、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ(登録商標)、Ｓｔａｇｉｄ(登録商標)）が挙げられる。
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）で主に表される、インスリン増感剤。特に、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｃｔｏｓ(登録商標)）およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ(登録商標)）が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害剤。特に、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｇｌｕｃｏｒ(登録商標)）およびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（Ｄｉａｓｔａｂｏｌ(登録商標)）が挙げられる。
メトホルミンのそれに匹敵する抗糖尿病薬効果を持つトリアジン誘導体はＷＯ０１／５５１２２に記載されている。
さらに、糖尿病患者は、心血管病態、特に、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の進展に関して危険な状態にある集団として知られている。これは、一部、高脂質血症または高コレステロール血症等の因子に対する大きな感受性によるものである。２００２年５月に、全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）が発表した勧告は、血清中の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の濃度を低下させることが主な治療方法を残しているが、低濃度の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）および／または高濃度のトリグリセリドを有する患者を確認することもまた重要であることを述べている。特に、肝臓（ＶＬＤＬ）または腸（キロミクロン）由来の、トリグリセリドに富むリポタンパク質は高い粥腫発生の危険性を示すことが示されている（Ｄ．Ｂ．Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、４１（１）、１５３頁〜１５８頁（１９９５年））。これらの「悪玉」リポタンパク質が進展するそのメカニズムは、高濃度のトリグリセリドおよび低濃度のＨＤＬを有する患者がなぜ特別の注意を必要とするのかを説明する。これらのメカニズムは、糖尿病の場合に利用可能な適当な治療方法ならびに血糖不調節および脂質不均衡の両方を正すことのできる新規な医薬を有することの重要性を示唆している。
代謝症候群の治療に向けて打ち出された指針および勧告は、運動および体重管理の食事療法を展開することにより、原因、例えば、過剰体重および肥満等に焦点を当てることを示唆している。
ＬＤＬコレステロールの濃度は、作用薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤等を使用して低下させることができる。血栓の危険性に対するアスピリンおよび昇圧薬も、また、使用される治療方法である。
高濃度のトリグリセリドの治療に関して最も一般的に使用される作用薬はＰＰＡＲα作動薬、特に、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）である。最も一般的に使用される化合物は、
フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標））
ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（Ｂｅｆｉｚａｌ（登録商標））
シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｌｉｐａｎｏｒ（登録商標））
ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）（Ｌｉｐｕｒ（登録商標））
である。
その他のＰＰＡＲα作動薬は、ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２８１４９および米国特許第６００８２３９号に記載されている。
ＰＰＡＲαは、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ））として知られている一群の核受容体のサブグループを表す。ＰＰＡＲαは、さらに具体的にいえば、多量の脂肪酸を異化することのできる組織、例えば、肝臓、心臓および褐色脂肪組織で発現する。活性化ＰＰＡＲαは、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）と二量体を形成し、このヘテロ二量体は、応答要素へ結合して、細胞内および細胞外脂質代謝、例えば、アシル−ＣｏＡ酸化酵素、アシル−ＣｏＡシンテターゼならびにアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩおよびＣ−ＩＩＩに含まれるある数の遺伝子を調節する。
フィブレートは、ＰＰＡＲα作動薬として上で述べられている。フィブレートが、トリグリセリドおよびコレステロールの血漿濃度を低減すること、したがって、これらが異脂肪血症患者の場合の心血管病態を予防するのに有用であることは公知である。さらに、ジェムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよびシプロフィブレート等のフィブレートは、ＨＤＬコレステロールの濃度を増加する。
脂質因子、特に、トリグリセリドの減少と平行して血糖の減少を組み合わせた治療は、非インスリン依存性糖尿病および関連病態、例えば、大血管および微小血管合併症、肥満症およびインスリン抵抗性等に罹っている患者の場合の危険因子の良好な制御をもたらすことができると想定されている。
この様に、メトホルミンと、非インスリン依存性糖尿病の治療に有用なフィブレートとの組合せはＥＰ１０５４６６５に記載されており、フィブレートはフェノフィブレートおよびベザフィブレートから選択される。しかしながら、メトホルミンの望ましくない効果を与えるため、これらの欠点を持たない利用可能な新規な組合せを有することが重要であると思われる。
本出願人は、この問題が、ＷＯ０１／５５１２２に記載されている様なトリアジン型の抗糖尿病薬とＰＰＡＲα作動薬を含む、非インスリン依存性糖尿病に罹っている患者の血糖および脂質パラメータを減少させるための新規な薬剤組成物で解決することができることを証明した。そのような薬剤組成物は今日まで記載されていない。さらに、まったく予期せぬことに、本発明による組合せは、副作用、例えば、胃腸障害等、例えば、吐き気および下痢等を顕著に低減する。
発明の説明
したがって、本発明は、ＷＯ０１／５５１２２に記載のトリアジン型の抗糖尿病薬およびＰＰＡＲα作動薬を、１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤と一緒に含む新規な薬剤組成物に関する。
好ましくは、トリアジン誘導体は、一般式（Ｉ）：
Figure 2009523143
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
Ｈ、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール
から選択され、
一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができ、。
Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
Ｈ、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、またはこれらの混合物、および薬剤として許容される塩で表される。
用語「Ｒ５およびＲ６で形成されるｍ員環」とは、飽和環、例えば、シクロヘキシル、ピペリジルまたはテトラヒドロピラニル基等を特に意味する。
用語「Ｒ５およびＲ６で形成される多環式基」とは、場合により置換された炭素を基にした多環式基、特に、ステロイド残基を意味する。
本発明の１つの特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
本発明のその他の特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合した炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含み、以下の基：（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシの１つまたは複数で置換されていることができるｍ員環（ｍは３〜８）を形成し、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成する式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
本発明のその他の特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５およびＲ６が、独立に、次の基：
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
本発明のさらなる特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関する。
特に挙げることのできる式（Ｉ）の化合物としては、
Figure 2009523143
Figure 2009523143
Figure 2009523143
Figure 2009523143
Figure 2009523143
Figure 2009523143
さらに好ましくは、実施例１８の化合物が挙げられる。
なおその他の好ましい実施形態によれば、本発明は、さらに具体的にいえば、
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンまたは薬剤として許容される有機もしくは無機酸を伴う相当するこの塩およびフェノフィブレート、
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩およびベザフィブレート、
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩または相当するこの塩およびジェムフィブロジル、
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩およびシプロフィブレート
から選択される薬剤組成物に関する。
好ましくは、ＰＰＡＲα作動薬は、ヒトおよび動物の治療で一般的に使用されるすべてのＰＰＡＲα作動薬から選択される。さらに具体的にいえば、それは、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ジェムフィブロジル、シプロフィブレートおよびＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２８１４９および米国特許第６００８２３９号に記載されている化合物から選択される。ＰＰＡＲα作動薬は、また、薬剤として許容される塩の形態、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩または酢酸塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオン等の形態であってもよいがこれらに限定されない。
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性型、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、およびこれらの混合物に関する。
上で定義されている式（Ｉ）の本発明の化合物、十分な塩基性機能を含む化合物、または両方は、有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩を含んでもよい。
本発明の目的に対して、用語「有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩」とは、任意の非毒性の薬剤として許容される有機または無機酸から調製される任意の塩を意味する。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、炭酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸が好都合に使用される。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物の分離のために使用される式（Ｉ）の化合物のキラル塩に関する。
例えば、次のキラル酸が使用される：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノリン酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはこれらの２つ以上の混合物。
上記式（Ｉ）の化合物は、また、これらの化合物のプロドラッグを含む。
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与した場合に、生体において、式（Ｉ）の化合物に化学的におよび／または生物学的に転換される化合物を意味する。
本明細書では、使用される用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基の中では、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルケニル」という用語は、二重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エテニル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニルおよびペント−４−エニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキニル」という用語は、三重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エチニル、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニルおよびペント−４−イニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素または臭素を意味するがこれらに限定されない。
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、場合により置換されていてもよい、共役パイ電子系を有する環の少なくとも１つを持ち、バイアリールを含む６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基を意味する。例としては、特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が挙げられる。
「ヘテロ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含み、その他の原子が炭素原子である、６〜１４員芳香族複素環を意味する。ヘテロ原子の中では、特に、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール基の中では、さらに具体的にいえば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリル基が挙げられる。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素を基にした環を意味し、３〜８個の炭素原子を含む単環式、二環式および多環式基を含む。例としては、シクロプロピルおよびシクロブチル基が挙げられるがこれらに限定されない。
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、相当するアルキルアリール基を意味する。特に、ベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。
本発明による有用な化合物は不斉中心を含んでもよいことが理解される。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳ配置であってもよい。本発明による有用なある種の化合物は、また、幾何異性を示してもよいことは当業者に明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の、ラセミ体混合物を含めた、個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物を含むことが理解されるべきである。このタイプの異性体は、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー方法もしくは再結晶化方法の適用または適合によりこれらの混合物から分離することができ、あるいはこれらは、これらの中間体の適当な異性体から別々に調製される。
本発明による化合物の鏡像異性体およびそれらを調製するための方法は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７に特に記載されている。
本特許出願は、また、特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７により得られるような化合物の多形形態、例えば、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩のＡ１多形形態の塩に関する。
本発明は、また、次の様にして調製することのできる、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩のＨ１多形形態の塩等の化合物のその他の多形形態に関する：
約３ｇ実施例１８のＡ１形態を、５０ｍｌの、１モル／ｌＨＣｌに室温で溶解する。得られた透明な溶液を、室温で、開放ビーカー中で、固体残渣が結晶化するまで蒸発させる。
特徴付けは以下の方法で行われる：
ＦＴ−ＩＲ分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２
２ｃｍ-1スペクトル分解
３２スキャン
ＫＢＲディスク（Ａ ＡＡ２１５０５方法に類似）
ＩＲバンドの強度を評価するために、ＩＲスペクトルは、吸収スペクトルとして４０００〜４００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した。
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
ＦＴ−ラマン分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ ＲＦＳ−１００
励起：１０６４ｎｍ
スペクトル分解能：１ｃｍ-1
１０００ｍＷ
１０００スキャン
焦点合わせ
アルミニウム坩堝（ＲＡ ＡＡ２１５０５方法に類似）
ラマンバンドの強度を評価するために、ラマンスペクトルは、３６００〜２００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した。
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
粉末ｘ−線回折（ＸＲＤ）
回折計 Ｄ５０００（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ）
放射線 １．５４０６ÅでのＣｕＫα１（Ｕ＝３０ｋＶ、Ａ＝４０ｍＡ）
転送方式
感応位置での検出器
一次モノクロメーター
角度範囲：３〜６５°２θ
ステージ幅：０．０５°２θ
測定時間／ステージ：１．４秒
ＸＲＤ装置は２θ±０．１°で設定される。
結果
Ａ１形態：
Figure 2009523143
Ｈ１形態
Figure 2009523143
このテキストの目的に対しては、互変異性型は、特定の基、例えば、チオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシの記述の中に含まれることが理解される。
本発明による薬剤組成物は、インスリン抵抗症候群（症候群Ｘ）に随伴した病状の治療に有用である。
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の減少によって特徴付けられ（Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ、１９９７年、２６（Ｎｏ.１４）、６７１頁〜６７７頁を参照）、大多数の症状状態、例えば、糖尿病、更に具体的に言えば、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満症および動脈性高血圧症、ならびにまた、或種の微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害等に含まれる。
これに関しての参照は、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、ｖｏｌ.３７、１９８８年、１５９５頁〜１６０７頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８年、１２、１１０頁〜１１９頁またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９２年、３８、２８頁〜３２頁に対して為される。
本発明の目的は、糖尿病の状態を顕著に改善するための薬剤組成物を提案することである。
本発明の薬剤組成物は、特に、低血糖剤および脂質低下剤活性を有する。
式（Ｉ）の化合物は、したがって、高血糖症および異脂肪血症に随伴した病態の治療に有用である。
ＰＰＡＲα作動薬との組合せで式（Ｉ）のトリアジン化合物を含む薬剤組成物は、種々の活性成分を、全部一緒にまたは独立に、薬剤として許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と一緒に混合することにより調製することができる。次いで、それは、例えば、非経口、静脈、皮膚、鼻腔または直腸経路を介して、経口または非経口投与される。活性成分が独立に調剤される場合は、相当する調剤は、希釈剤を使用してその場で一緒に混合されることができ、次いで投与され、または互いに独立に、連続してもしくは逐次に投与されることができる。
本発明の薬剤組成物としては、顆粒、粉末、錠剤、ゲルカプセル、シロップ、エマルションおよび懸濁液等の調剤、ならびに非経口投与のために使用される形態、例えば、注射液、スプレーまたは座薬が挙げられる。
薬剤形態は、公知の通常の方法により調製することができる。
経口投与される固体薬剤形態の調製は、次の方法で行われる：賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール等）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、微結晶セルロース、セルロース粉末、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプン等）、結合剤（例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マルトデキストリン、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアーガム等）および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン６０００等）を、例えば、活性成分に添加し、次いで、得られた混合物を錠剤化する。必要に応じて、（例えば、ココア粉末、ミント、ボルネオール、シナモン粉末等で）味を隠すかまたは活性成分の腸内溶解もしくは持続放出を可能にするために、錠剤を公知の方法で被覆することができる。使用することのできるコーティング材料は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)（メタクリル酸−アクリル酸コポリマー）、Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)（ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋マクロゴール＋酸化チタン＋ラクトース１水和物）である。薬剤として許容される着色剤（例えば、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、キノリンイエローレーキ等）が添加されてもよい。錠剤、粉末、サシェおよびゲルカプセル等の薬剤形態は経口投与のために使用することができる。
経口投与のための液体薬剤形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、次いで、必要に応じて、芳香剤、着色剤、安定剤および増粘剤の添加により得ることができる。溶解度を改善するために、エタノール、プロピレングリコールまたはその他の薬剤として許容される非水性溶剤を添加することは可能である。経口使用のための水性懸濁液は、微細活性成分を水に、粘稠生成物、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロースもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース等と一緒に分散させることにより得ることができる。
注射のための薬剤形態は、例えば、次の方法により得ることができる。活性成分は、水性媒体（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液等）中でまたは油性媒体（例えば、植物油、例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等、またはプロピレングリコール）中で、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ ６０(Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等）、および等張剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース等）およびまたその他の添加剤、例えば、必要に応じて、可溶化剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）または安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）と一緒に溶解、懸濁または乳化される。
外用のための薬剤形態は、活性成分を含む、固体、半固体または液体組成物から得ることができる。例えば、固体形態を得るには、活性成分は単独でまたは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、スクロース等）および増粘剤（例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、アクリルポリマー等）との混合物として処理し、それらを粉末に転換する。液体薬剤組成物は、既に示した注射用の形態と実質的に同じ方法で調製される。半固体薬剤形態は、好ましくは、水性もしくは油性ゲルの形態またはポマードの形態である。これらの組成物は、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンズアルコニウム等）およびまたその他の添加剤を場合により含んでもよい。
ＰＰＡＲα作動薬の１日量は、１日当たり、５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物の１日量は、１日当たり、２００ｍｇ〜２０００ｍｇである。この投与量は患者に依存し、結果として適合される。
本発明の薬剤組成物の構成成分の相対割合は、それぞれの活性成分の推薦される投薬量を考慮に入れる。ＰＰＡＲα作動薬、または薬剤として許容されるこの塩、および式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるこの塩のこれらの相対的割合は、したがって、結果として変動する。例えば、ＰＰＡＲα作動薬に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、１／１〜２０／１、好ましくは、２／１〜５／１の範囲であってもよい。本発明の化合物の投与の頻度は、１日当たり１〜２回の投与である。式（Ｉ）の化合物の投与量が１日１回の投与より多く必要な場合は、ＰＰＡＲα作動薬の量およびＰＰＡＲα作動薬／式（Ｉ）の化合物比は結果として調整される。
本発明の目的はまた、式（Ｉ）の化合物およびＰＰＡＲα作動薬の有効量の併用投与による治療方法、およびまたこの併用投与を可能にするためのキットを提案することである。
本発明は、また、上述の方法による治療に適したキットに関する。これらのキットは、本発明による有効量で、同時、別々または逐次投与のために、上で示された投薬量で式（Ｉ）の化合物を含む組成物および上で示された投薬量でＰＰＡＲα作動薬を含む第二組成物を含む。
「併用投与」という用語は、２時間までまたは更に１２時間までであってもよい期間にわたって、同じ患者に対して１つまたは複数の化合物の同時、別々または逐次投与を意味する。例えば、併用投与という用語は、（１）２つの化合物の同時投与、（２）最初の投与、続いて２時間後の第２の化合物の投与、（３）最初の投与、続いて１２時間後の第２の化合物の投与、を含む。
本発明による組成物の以下の実施例は、非限定的例示として与えられる。
実施例
量は重量基準で表示される。
調剤例１：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
フェノフィブレート：１００ｍｇ
微結晶セルロース：１１０ｍｇ
クロスカルメロース：２８ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１４ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ：２４ｍｇ。
調剤例２：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
フェノフィブレート：５０ｍｇ
微結晶セルロース：６０ｍｇ
クロスカルメロース：２８ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：９ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：２４ｍｇ。
調剤例３：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：７５０ｍｇ
ジェムフィブロジル：２００ｍｇ
微結晶セルロース：６０ｍｇ
クロスカルメロース：２１ｍｇ
ポリビニルピロリドン：３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１０．５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：１８ｍｇ。
本発明による組合せに対する生物学的結果
雄の同型マウスＣ５７ＢＬ／Ｋｓ／Ｏｌａ／Ｈｓｄ／ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂを、調節した温度、湿度および光（２１〜２３℃、１２〜１２時間昼−夜循環）の部屋で２週間育てる。これらを標準的な実験室用飼料で給餌し、水を自由に与えた。順応後、マウスを、体重を基準として、次の通り、１０のグループに無作為に分けた：
ビヒクル：未処置マウス、
グループＡ：１日１回、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの塩酸塩で、１００ｍｇ／ｋｇの割合で処置したマウス、
ＰＰＡＲα１００グループ：１日１回、ＰＰＡＲα作動薬で、１００ｍｇ／ｋｇの割合で処置したマウス、
ＰＰＡＲα１００＋化合物１００グループ：１日１回、１００ｍｇ／ｋｇの割合のＰＰＡＲα作動薬および１００ｍｇ／ｋｇの割合の（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの塩酸塩で処置したマウス。
血清トリグリセリド濃度（ｇ／Ｌで表示される）を、開始時および各グループの試験の最後に測定する。

Claims (27)

  1. 活性成分として、
    ｉ）ＰＰＡＲα作動薬、
    ｉｉ）式（Ｉ）
    Figure 2009523143
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
    Ｈ、
    ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
    ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
    ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
    （Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
    Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール
    から選択され、
    一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができ、
    Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
    Ｈ、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
    Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
    アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
    または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
    Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］のトリアジン誘導体、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体、ならびにこれらの混合物、さらに薬剤として許容される塩を１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
  2. Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
  3. Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  5. Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され、さらに好ましくは、Ｒ５＝ＨおよびＲ６＝アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、またはその逆である式（Ｉ）の化合物を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  6. Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  8. 式（Ｉ）の化合物が、（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  10. 式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  11. ＰＰＡＲα作動薬が、薬剤として許容される塩の形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  12. 前記薬剤組成物が５０ｍｇ〜６００ｍｇのＰＰＡＲα作動薬を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  13. 前記薬剤組成物が２００ｍｇ〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  14. ＰＰＡＲα作動薬対式（Ｉ）の化合物の重量比が、１／１〜１／２０であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  15. ＰＰＡＲα作動薬が、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジルおよびシプロフィブレートから選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  16. ＰＰＡＲα作動薬がフェノフィブレートであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  17. ＰＰＡＲα作動薬がベザフィブレートであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  18. ＰＰＡＲα作動薬がジェムフィブロジルであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、好都合には塩酸塩の形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  19. ＰＰＡＲα作動薬がシプロフィブレートであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  20. 前記薬剤組成物が、経口投与に適している、粉末、被覆錠剤、ゲルカプセル、サシェ、溶液、懸濁液またはエマルションである、前記請求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  21. 糖尿病の治療および／または予防のための医薬組合せの調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物との組合せでのＰＰＡＲα作動薬の使用。
  22. 非インスリン依存性糖尿病の治療および／または予防のための医薬組合せの調製のための、請求項２１に記載の使用。
  23. 異脂肪血症、肥満症、動脈性高血圧症、ならびに微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症および神経障害から選択される、インスリン抵抗症候群に随伴した病態の少なくとも１つの治療のための医薬組合せの調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物との組合せでのＰＰＡＲα作動薬の使用。
  24. ＰＰＡＲα作動薬が、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジルおよびシプロフィブレートから選択されることを特徴とする、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 組合せが、請求項１６から１９に記載の通りであることを特徴とする、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 式（Ｉ）の化合物の投与およびＰＰＡＲα作動薬の投与が、同時、別々または逐次である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 同時、別々または逐次投与のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および請求項１５に記載のＰＰＡＲα作動薬を含むキット。
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