EA015576B1 - Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина - Google Patents

Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина Download PDF

Info

Publication number
EA015576B1
EA015576B1 EA200801676A EA200801676A EA015576B1 EA 015576 B1 EA015576 B1 EA 015576B1 EA 200801676 A EA200801676 A EA 200801676A EA 200801676 A EA200801676 A EA 200801676A EA 015576 B1 EA015576 B1 EA 015576B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
alkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
EA200801676A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801676A1 (ru
Inventor
Жерар Муэне
Даньель Краво
Дидье Месанжо
Original Assignee
Поксель Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Поксель Сас filed Critical Поксель Сас
Publication of EA200801676A1 publication Critical patent/EA200801676A1/ru
Publication of EA015576B1 publication Critical patent/EA015576B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей сенсибилизатор инсулина, такой как бигуанид или PPARγ агонист, и производное триазина формулы (I), где значения радикалов раскрыты в описании

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции производных триазина или их описанных фармацевтически приемлемых солей с сенсибилизаторами инсулина для производства лекарственного средства, которое может использоваться в лечении инсулинонезависимого диабета и патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину.
Технические предпосылки
Сахарный диабет (или диабет) представляет собой одно из самых превалирующих заболеваний в мире на сегодняшний день. Индивидуумы, страдающие от диабета, могут быть разделены на два класса, а именно диабет типа I, или инсулинозависимый сахарный диабет, и диабет типа II, или инсулинонезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ). Инсулинонезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ) насчитывает приблизительно 90% от всех диабетиков; по оценкам, от 12 до 14 миллионов взрослых людей страдают от диабета только в США (6,6% населения). ΝΙΌΌΜ характеризуется голодной гипергликемией и чрезмерным повышением уровней глюкозы в плазме крови после еды. ΝΙΌΌΜ ассоциируется с различными долгосрочными осложнениями, включая микроваскулярные заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, и макроваскулярные заболевания, такие как коронарная болезнь сердца. Многочисленные исследования на животных моделях показали причинную связь между длительными осложнениями и гипергликемией. Последние результаты, полученные в ходе исследований контроля и осложнений диабета (ОССТ), а также стокгольмские исследования сначала показали эту связь у человека путем демонстрации того факта, что больные с инсулинозависимым диабетом имеют значительно более низкий риск развития и прогрессирования таких осложнений, если они подвергаются строгому контролю гликемии. Строгий контроль, как предполагают, также является выгодным для пациентов с ΝΙΌΌΜ.
Гипергликемия в случае ΝΙΌΌΜ ассоциируется с двумя биохимическими аномалиями, а именно устойчивостью к инсулину и недостаточностью секреции инсулина.
Начальное лечение ΝΙΌΌΜ основывается на контролируемой диете и контролируемых физических упражнениях, поскольку значительное количество диабетиков имеют избыточный вес или ожирение (~67%), а также поскольку потеря веса может улучшить секрецию инсулина и чувствительность к инсулину и приводить к нормальной гликемии.
Пациентов, страдающих от гипергликемии, которые не могут быть подвергнуты исключительно диете и/или физическим упражнениям, лечат с помощью антидиабетических агентов.
В монотерапии для лечения ΝΙΌΌΜ в настоящее время используются несколько категорий оральных антидиабетических агентов:
стимуляторы секреции инсулина. Они представлены, в первую очередь, сульфонилмочевинами (СМ) и глинидами. В отношении СМ следует упомянуть, в частности, карбутамид (Глюцидорал®), глибенкламид/глибурид (Даонил®, Эуглюкан®), глибомурид (Глутрил®), гликлазид (Диамикрон®), глимепирид (Амарел®) и глипизид (Глибенес®). В отношении глинидов можно упомянуть, в частности, репаглинид (НовоНорм®);
агенты, которые уменьшают гликогенез, представленные бигуанидами. Следует упомянуть, в частности, метформин (Глюкофаг®, Стагид®);
сенсибилизаторы инсулина, представленные в основном тиазолидиндионами (ΤΖΌ). Следует упомянуть, в частности, пиоглитазон (Актоз®) и розиглитазон (Авандиа®);
ингибиторы альфа-глюкозидазы. Следует упомянуть, в частности, акарбозу (Глюкор®) и миглитол (Диастабол®).
Однако монотерапия может демонстрировать потерю эффективности с течением времени. Это называется вторичной недостаточностью. Таковая может представлять вплоть до 50% неудовлетворительных ответов через 10 лет лечения. Проведенные исследования показали, что является возможным решить эту проблему путем комбинации в одной и той же фармацевтической форме метформина и ΤΖΌ (ЕР 869796 В1, ЕР 861666 В1).
Кроме того, комбинация метформин + розиглитазон (Авандамет®) продается на рынке.
Однако комбинации на основе метформина имеют побочные эффекты, ассоциированные с использованием метформина, в частности кишечные симптомы, такие как тошнота, диарея и брюшная боль. Производные триазина с антидиабетическим эффектом, сравнимые с метформином, были описаны в \νϋ 01/55122). Однако их комбинации ранее никогда не предлагались.
Заявителем разработана новая фармацевтическая композиция, включающая антидиабетический агент триазинового типа, такой как те, что описаны в νθ 01/55122, и сенсибилизатор инсулина.
Неожиданно было показано, что комбинации в соответствии с изобретением демонстрируют синергетическую активность и весьма сильное снижение побочных эффектов по сравнению с известными комбинациями.
- 1 015576
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей в качестве активного начала:
ί) сенсибилизатор инсулина, который представляет собой бигуанид или ΡΡΑΚγ агонист; и ίί) соединение формулы (I) н к4
И I I < Ύ Т кз
N N К5 Р6 (I) в которой Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 являются независимо выбранными из одной из следующих групп:
-Н,
-(С1-С20)алкила, необязательно замещенного (С1-С5)алкилом,
-(С2-С20)алкенила,
-(С6-С14)арил(С1 -С20)алкила,
Κ1 и Κ2, с одной стороны, и К3 и Κ4, с другой стороны, могут образовывать с атомом азота п-членное кольцо (п равно 3-8);
Κ5 и Κ6 являются независимо выбранными из следующих групп:
-Н,
-(С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С6-С14)арилокси, трифторметилом,
-(С3-С8)циклоалкила,
-(С6-С14)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (С1-С5)алкокси,
-(С6-С14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, (С6-С14)арил(С1 -С5)алкила;
К5 и К6 могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, т-членное кольцо (т равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и которые могут являться замещенными гидроксилом, (С1-С5)алкилом или (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода С10-С30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (С1-С5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом, а также рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически при емлемыми наполнителями.
Одна частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), где К5 представляет собой водород.
Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых К5 и К6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, т-членное кольцо (т равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которые могут являться замещенными одной или более из следующих групп: (С1-С5)алкилом, гидроксилом или (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, или образуют с атомом углерода С10-С30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (С1-С5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых К5 и К6 являются независимо выбранными из следующих групп: групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С6-С14)арилокси или трифторметилом.
Предпочтительно, когда Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного (С1-С5)алкилом; более предпочтительно Κ1=Κ2=Η и К3=К4=(С1-С20)алкил, необязательно замещенный (С1-С5)алкилом, или наоборот.
Предпочтительно, когда Κ5 и Κ6 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С6-С14)арилокси, трифторметилом; более предпочтительно Κ5=Η и К6=(С1-С20)алкил, необязательно замещенный гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С6-С14)арилокси, трифторметилом, или наоборот.
Более частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина являются соединениями формулы (I), в которых Κ1 и К2 представляют собой группы метила, а К3 и К4 представляют собой водород.
Термин т-членное кольцо, образованное К5 и Κ6, в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила.
Термин полициклическая группа, образованная К5 и Κ6 означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток.
- 2 015576
Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают:
Формула Соль
1 А НС1
2 си, н сн, -Ν, _Ν. ,Ν, н,с γ γ сн, ΝγΗ СН, НС1
3 С Κι 3 Η ,Ν. .Ν .ΝΗ, н=с Υ τ N N Н,С СН,
4 Ό Η -Ν ,Ν. .ΝΗ. V Ίί Г 1 N N 0 НС1
5 ίΗ· Η ДС .Ν. .ΝΗ, н’с Ύ Υ N N η.,ο'Άη, Метансульфонат
Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых К5 и К.6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, т-членное кольцо (т равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которые могут являться замещенными одной или более из следующих групп: (С1-С5)алкилом, амино, гидроксилом, (С1-С5)алкиламино, алкокси(С1-С5), (С1-С5)алкилтио, (С6-С14)арилом, (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, или образуют с атомом углерода С10-С30 полициклический остаток, необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых К5 и К6 являются независимо выбранными из следующих групп: групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Предпочтительно, когда К1, К2, К3 и К4 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси или (С3-С8)циклоалкилом; более предпочтительно К1=К2=Н и К3=К4=(С1-С20)алкил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, (С3-С8)циклоалкилом, или наоборот.
Предпочтительно, когда К5 и К6 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; более предпочтительно К5=Н и Я6=(С1-С20)алкил, необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом, или наоборот.
Более частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина являются соединениями формулы (I), в которых К1 и К2 представляют собой группы метила, а К3 и К4 представляют собой водород.
Термин т-членное кольцо, образованное К5 и К6, в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила.
Термин полициклическая группа, образованная К5 и К6 означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток.
- 3 015576
Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают:
Формула Соль
1 н Η,ο'Ύγ’ А НС1
2 СН- , сн ΐ 1 Η ΐ 3 ,Ν- .Ν- н.с γ γ сн, Ν^,Ν Сн, НС1
3 ίΗ> Н ΜχΝ н,с’^чсн3
4 ίΗ> Η „С-Ν^-Ν ΝΗ, π·0 Υ ΐΓ Η-^Ν 0 НС1
5 ?Нз Η π/γΥ*' н3с^сн3 Метансульфонат
6 Η Ν-,Ν н>с‘>'ч-''''Х'0Н
7 сн, ι 3 Η х-Ч- ,ΝΚ V Υ Υ ! НС1
8 СН, 1 3 Η Η ,Ν- ^.Ν. λ. Ύ Ύ Υ ΝχΝ НС1
9 СН, ί * Η Η Η,ο-ΝγΝγΝγΟΗ· ΝΧΝ Снз н^^сн, НС1
10 ΐΗ· Η ν'γΝγΝ Η Η ό НС1
11 ΐ· Η ΑΥυ™' Ν,-Ν φ ΟΜβ НС1
12 ίΗ· Η Η,ο-ΝγΝγΝΗ= N N φ он НС1
13 сн, н η,°Ύτνη’ Ν Η Φ он
14 СИ3 н н ,Ν. -ГС -СН.. н5с γ а Η N н3сЛснэ Фумарат
- 4 015576
Формула Соль
15 ¥4 н сн, -Ν- -Ν4 н>с Ύ Т ΝχΝ Н^^СНз НС1
16 СН, 1 н н ,Ν- -Η- н,с γ γ 'сн, ΝχΝ щс'хн, НС1
17 Л н Г\ ^γΥ^ ΝΧΝ нд-Мн, НС1
18 Vм’ и .Ν- .НН, м ¥ Г 1 Н^« СН, НС1
19 н.Су^-~усн. СН. н.о'^'КЛД ΗΝ^,Ν НН, НС1
20 ΓγΛν Ч^ ΝΧΧΝ 0 Карбонат
21 Н ГЛ н.с'Ч'У'^ Ν^,Ν сн, Карбонат
22 Л н и ДК-Ν. -Нх н3с γ γ сн, Ν^-Ν 0 НС1
23 ?н> н н ό НС1
24 ν'·*· сн. ΧψΟ—3 --γπ; ΗΝ^Ν νη2 НС1
- 5 015576
Формула | Соль
25 О „ , Ν Ν .[ТТ ΗΝγ;Ν мн. НС1
26 ОН, н н с'УУ'-'ч Ν^,Ν СН, НС1
27 сн, н,с'нуЯуш' Ок? НС1
28 ?н’ и ·ν'κγΝγΝΗ> ф он НС1
29 СН, Η.ο'Υτ’*’· Ν^Ν Η,Ο^ Сн> Карбонат
30 снз и ν'Υγ14 ΓΊ СН, СН, Карбонат
31 ΐΗ> н Н/Е Ίι ιΓ N N ¢5 НС1
32 Н ν'ΎΝγΝΗ’ Ν^,Ν СН, Карбонат
33 СН, Η,ο'Ύ'γ14’ НС1
- 6 015576
Формула Соль
34 У н >ο'κΎνΥΝΗ: N N ό пара- то луолсульфонат
35 СН, н ΝχΝ Н.-С^СН, НС1
36 см, 'Λ пара- толуолсульфонат
37 снг н,С'^ЙуМКг ΝγΝ σ пара- то луолсульфонат
38 сн3 Η/ΤΝγΒγΝΗ' Ν_Ν 0 НС1
39 Η,ο'ΝγΜγΝΗί N N 0 сн, НС1
40 ?н· н νΎγΗ' ΚγΝ О НС1
41 СН, ΛΥ1 ХО пара- толуолсульфонат
42 Vм· н Η5ο'ΝγΝγΚΗ' N N МС Л н.с^сн, НС1
43 сн, н ^'ΝγΝγΝΗϊ ΝγΝ 1.СН, сн, НС1
44 ^'ΝγΥΝΗί N N НС1
45 ?·* н •ΑΥ* Ύ ό пара- толуолсульфонат
и более предпочтительно соединение примера 18.
- 7 015576
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением изобретение также относится к фармацевтическим композициям, выбранным из:
(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и розиглитазон;
(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и троглитазон;
(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и пиоглитазон; (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и мураглитазар.
Термин сенсибилизатор инсулина означает любое соединение, способное повышать чувствительность тканей к инсулину. Сенсибилизаторы инсулина включают, например, ингибиторы тирозин фосфатазы (РТР ингибиторы), С8К-3 ингибиторы, агонисты рецептора ретиноида X (ΚΧΚ агонисты), глитазоны (ΤΖΌ), не-ΤΖΌ ΡΡΑΚγ агонисты, ΡΡΑΚα/ΡΡΑΚγ двойные агонисты, агонисты на основе соединений, содержащих ванадий, и биагуаниды, например метформин. Сенсибилизаторы инсулина могут быть также в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, но без ограничения, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат метансульфонат, трифторацетат или ацетат, иона натрия, иона калия, иона кальция или иона магния.
Термин глитазоны включает, но без ограничения, энглитазон, дарглитазон, циглитазон, ΌΚΡ2189, ВМ-13,1246, ΑΥ-31637, ΥΜ268, ΑΌ-5075, ΌΝ-108, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС555, Т-174 и ΚΚΡ297.
Термин не-ΤΖΌ ΡΡΑΚγ агонист, в частности, включает аналоги №(2-бензоилфенил)-Ь-тирозина, такие как, но без ограничения, С1-262570 и ΤΤΤ501.
Термин ΡΡΑΚα/ΡΡΑΚγ двойной агонист включает, но без ограничения, соединения, такие как NN€.'-61-4655. ΤΖΌ18, ΌΥ-510929, ΌΥ-465608, Τ8Ν862, С\У-409544. мураглитазар, рагаглитазар, тезаглитазар, а также соединения, описанные в \УО 03/011819 (пример 8) и \УО 00/039113 (пример 16Ь, описывающий оксеглитазар).
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, как определено выше, содержащие в достаточной мере основную группу или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот.
Для целей настоящего изобретения термин соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот означает любую соль, полученную из любой нетоксической фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, лимонную, угольную, этансульфоновую, фумаровую, глюкуроновую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, молочную, миндальную, яблочную, малеиновую, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, винную и паратолуолсульфоновую кислоты. Преимущественно используют хлористоводородную кислоту.
Изобретение также относится к хиральным солям соединений формулы (I), используемым для разделения рацематов соединений формулы (I).
В качестве примера используются следующие хиральные кислоты:
(+)-О-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-п-толил-Ь-винная кислота, (+)-О-ди-О,О'-п-толил-Ь-винная кислота, (К)-(+)-яблочная кислота, (8)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота,
К-(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфарная кислота, (-)-камфарная кислота, (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,
О-(-)-миндалевая кислота,
Ь-(+)-миндалевая кислота,
Ό-винная кислота,
Ь-винная кислота или смесь двух или более.
Соединения формулы (I), описанные выше, также включают пролекарственные формы этих соединений.
Термин пролекарственные формы означает соединения, которые при введении пациенту химически и/или биологически превращаются в живом организме в соединения формулы (I).
- 8 015576
В данном описании используемые термины имеют, если не указано иное, следующие значения: термин (С1-С2о)алкил означает линейный или разветвленный радикал алкила, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Среди С1-С20 радикалов алкила могут быть специально упомянуты, без ограничения, следующие: радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, децила, додецила, гексадецила и октадецила;
термин (С1-С20)алкенил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме двойных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этенила, проп-2-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-2-енила, пент-3-енила и пент-4-енила;
термин (С1-С20)алкинил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме тройных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этинила, проп-2-инила, бут-2-инила, бут-3-инила, пент-2-инила, пент-3-инила и пент-4-инила;
термин алкокси относится к термину алкилокси;
термин галоген означает фтор, хлор или бром;
термин (С6-С14)арил означает ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую по крайней мере одно кольцо, которое имеет систему конъюгированных пи-электронов, и включает биарилы, которые могут быть необязательно замещенными. Следует упомянуть, в частности, радикалы бифенила, фенила, нафтила, антрила и фенантрила;
термин гетеро(С6-С14)арил означает 6-14-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, другие атомы представляют собой атомы углерода. Среди гетероатомов следует упомянуть, в частности, кислород, серу и азот. Среди гетероарильных радикалов следует упомянуть, в частности, радикалы фурила, тиенила, пиридила, пирролила, пиримидила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, хинолила и тиазолила;
термин (С3-С8)циклоалкил означает насыщенное углеводородное кольцо и включает моноциклические, бициклические и полициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. В частности, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы циклопропила и циклобутила.
При этом понятно, что соединения, которые являются полезными в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать ассиметричные центры. Эти ассиметричные центры могут быть независимо в К- или 8-конфигурации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения, которые являются полезными в соответствии с изобретением, могут также демонстрировать геометрическую изомерию. При этом ясно, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси соединения формулы (I), приведенного выше. Изомеры этого типа могут быть выделены из таких смесей путем использования или адаптации известных процессов, например хроматографических методик или методик перекристаллизации, или же они могут быть получены отдельно из приемлемых изомеров их промежуточных соединений.
Энантиомеры соединений в соответствии с изобретением и способ их разделения являются специально описанными в патентной заявке \¥О 2004/089917, содержание которой введено в данное описание как ссылка.
Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, как получено в соответствии с патентной заявкой \УО 2004/089917, например А1 полиморфной форме соли (+)-2-амино-3,6дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5-триазина гидрохлорида.
Настоящее изобретение также относится к другим полиморфным формам соединений, таким как Н1 полиморфная форма соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида, которая может быть получена так, как описано ниже.
Приблизительно 3 г А1 формы примера 18 растворяют в 50 мл 1 моль/л НС1 при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор оставляют для выпаривания при комнатной температуре в открытой лабораторной посуде до тех пор, пока не образуются кристаллы.
Характеристику осуществляют с помощью:
1) Фурье-ИК-спектроскопия:
Вгйкег Уес1ог 22, спектральное разрешение: 2 см-1, сканирование: 32,
КВК носитель (аналогично способу А АА21505).
Для оценки интенсивности ИК-полос ИК-спектры нормализовали с помощью векторизации в спектральном интервале 4000-400 см-1 как спектр поглощения.
Осуществляли предварительную доводку:
з: А>0,05 т: 0,01<А<0,05 го: А<0,01
- 9 015576
2) Фурье-спектроскопия комбинационного рассеяния в ближней ИК-области:
Вгикег ЯР8-100, возбуждение: 1064 нм, спектральное разрешение: 1 см-1,
1000 мВт,
1000 сканирований, сфокусированный, алюминиевый кристаллизатор (аналогично способу ЯА АА21505).
Для оценки полос комбинационного рассеивания спектры комбинационного рассеивания нормализовали путем векторизации в спектральном интервале 3600-200 см-1.
Осуществляли предварительную доводку:
§: А>0,05 т: 0,01<А<0,05 ν: А<0,01
3) Порошковая рентгеновская дифракция (ХЯЭ): Дифрактометр Ώ5000 (Вгикег АХ8)
Излучение СиКа1 при 1,5406 А (ϋ=30 кВ, А=40 мА)
Режим работы в проходящем свете
Датчик в положении приема
Первичный монохроматор
Границы угла: 3-65°26
Ширина периода: 0,05 °20
Время/этап измерения: 1,4 с
ΧΚΏ устройство установлено на 2Θ ± 0,1° Результаты.
А1 форма.
ХЯЭ:
№ ά[Α]
1 5,98
2 5,26
3 4,35
4 3,57
5 3,50
6 3,36
7 3,31
8 3,04
9 2,90
10 2,74
20 Ι/Ιο
14,8 85
16,8 83
20,4 30
24,9 100
25,4 53
26,5 96
26,9 52
29,3 57
30,8 30
32,7 35
Полосы Фурье-ИК спектроскопии (в см-1):
3384 +/- 1,5 (т), 3199 +/- 1,5 (т), 3163 +/- 1,5 (т), 3107 +/- 1,5 (т), 2993 +/- 1,5 (т), 2983 +/- 1,5 (т), 1652 +/- 1,5 (я), 1606 +/- 1,5 (в), 1576 +/- 1,5 (з), 1557 +/- 1,5 (з), 1505 +/- 1,5 (з), 1449 +/- 1,5 (т), 1427 +/- 1,5 (т), 1405 +/- 1,5 (т), 1383 +/-
1,5 (т), 1348 +/- 1,5 (т), 1306 +/- 1,5 (т), 1263 +/- 1,5 (те), 1235 +/- 1,5 (те), 1185 +/- 1,5 (те), 1096 +/- 1,5 (те), 1068 +/- 1,5 (те), 980 +/- 1,5 (те), 946 +/- 1,5 (те), 868 +/- 1,5 (те), 761 +/- 1,5 (те), 687 +/- 1,5 (т), 655 +/- 1,5 (т), 558 +/- 1,5 (те), 521 +/-
1,5 (те), 478 +/- 1,5 (те)
Полосы Фурье-спектроскопия комбинационного рассеяния в ближней ИК-области (в см-1):
3217 +/- 1,5 (те), 2994 +/- 1,5 (т), 2983 +/- 1,5 (т), 2936 +/- 1,5 (з), 2883 +/- 1,5 (т), 1645 +/- 1,5 (те), 1602 +/- 1,5 (т), 1554 +/- 1,5 (т), 1453 +/- 1,5 (т), 1428 +/-
1,5 (т), 1349 +/- 1,5 (те), 1308 +/- 1,5 (те), 979 +/- 1,5 (т), 866 +/- 1,5 (те), 761 +/-
1,5 (те), 686 +/- 1,5 (з), 583 +/- 1,5 (т), 555 +/- 1,5 (з), 525 +/- 1,5 (т), 479 +/- 1,5 (т), 410 +/- 1,5 (т), 401 +/- 1,5 (т), 307 +/- 1,5 (т)
- 10 015576
Н1 форма. ΧΚΌ:
№ й[А] 20 1/1о
I 8,03 11,0 69
2 7,27 12,2 25
3 6,11 14,5 24
4 4,01 22,1 86
5 3,64 24,5 100
6 3,26 27,3 51
7 3,08 29,0 29
8 3,04 29,4 34
9 2,82 31,7 61
10 2,66 33,6 26
Полосы Фурье-ИК спектроскопии (в см-1):
3386 +/- 1,5 (ш), 3080 +/- 3 (ш), 1706 +/- 1,5 (к), 1691 +/- 1,5 (з), 1634 +/- 1,5 (т),
1513 +/- 1,5 (т), 1445 +/- 1,5 ίνν), 1241 +/- 1,5 (ад), 1079 +/- 1,5 (ад), 989 +/- 1,5 (ад), 940 +/- 1,5 (ίν), 861 +/- 1,5 (ν/), 823 +/- 1,5 (ад), 675 +/- 1,5 (ад), 603 +/- 1,5 (ад), 573 +/- 1,5 (ад), 549 +/- 1,5 (ад), 527 +/- 1,5 (ад)
Для целей настоящего изобретения понятно, что таутомерные формы включены в понимание данной группы, например тио/меркапто или оксо/гидрокси.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными в лечении патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину (синдром X).
Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (для сравнения Ргс55С Мей1са1е, 1997, 26 (Νο. 14), 671-677) и является вовлеченной в большое количество патологических состояний, таких как диабет, в частности инсулинонезависимый диабет (диабет типа II или МОЭМ), дислипедемия, ожирение и артериальная гипертензия, а также некоторые микрососудистые и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и нейропатию.
В этой связи можно упомянуть, например, П1аЬе1С8, том 37, 1988, 1595-1607; 1оигпа1 о£ 01аЬе1е5 апй ϊΐ8 Сотрйсайопк, 1998, 12, 110-119 или Ногт. Кек., 1992, 38, 28-32.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для значительного улучшения состояния диабетиков.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, в частности, обладают гипогликемической активностью.
Соединения формулы (I) являются, таким образом, полезными для лечения патологий, ассоциированных с гипергликемией.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение триазина формулы (I) в комбинации с сенсибилизатором инсулина, может быть получена путем смешивания различных активных начал, или вместе или независимо, с физиологически приемлемой основой, наполнителем, связующим, разбавителем и т.д. Потом композицию вводят перорально или путем, отличным от перорального, например парентеральным, внутривенным, подкожным, назальным или ректальным путем. Если активные начала рецептируются независимо, то соответствующие композиции могут быть смешаны вместе непосредственно перед употреблением при использовании разбавителя и потом вводятся или могут вводиться независимо друг от друга либо непрерывно, либо последовательно.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают формы, такие как гранулы, порошки, таблетки, гелевые капсулы, сиропы, эмульсии или суспензии, а также формы, используемые для введения, отличного от перорального, например, инъекций, аэрозолей или суппозиториев.
Фармацевтические формы могут быть получены посредством известных традиционных методик.
Получение вводимой перорально твердой фармацевтической формы будет осуществляться с помощью следующего процесса: наполнитель (например, лактоза, сахароза, крахмал, манит и т.д.), дезинтегрирующий агент (например, карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон гуаровая камедь, силикат магния-алюминия, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы, предварительно желатинированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолат и т.д.), связующий агент (например, альфа-крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, альгинат натрия, мальтодекстрин, жидкая глюкоза, силикат магния-алюминия, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза гуаровая камедь и т.п.) и лубрикант (например, тальк, стеарат магния, полиэтилен 600 и т.п.), например, прибавляются к активному(ым) началу(ам) и полученную смесь потом подвергают таблетированию. Если это является необходимым, то таблетка покрывается с помощью известных методик для того, чтобы маскировать вкус (например, порошком какао, мяты, борнеолы, корицы и т. п.), или для того, чтобы позволить осуществить растворение в кишечнике или отсроченное высвобождение активных начал. Продукты для
- 11 015576 покрытия, которые могут использоваться, представляют собой, например, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и Еийгадй® (сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты), Орайгу® (гидроксипропилметилцеллюлоза + макрогол + оксид титана + моногидрат лактозы). Могут прибавляться фармацевтически приемлемые красители (например, желтый оксид железа, красный оксид железа, желтый пигмент хинолина и т.д.). Фармацевтические формы, такие как таблетки, порошки, пакеты и гелевые капсулы, могут использоваться для перорального введения.
Жидкие фармацевтические формы для перорального введения включают растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы могут быть получены путем растворения активных начал в воде, после чего прибавляют вкусовые агенты, красители, стабилизаторы и загуститель, в случае необходимости. Для того чтобы улучшить растворимость, можно прибавлять этанол, пропиленгликоль или другие фармацевтически приемлемые неводные растворители. Водные суспензии для орального применения могут быть получены путем диспергирования мелко измельченных активных соединений в воде с вязким продуктом, таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия.
Фармацевтические формы для инъекции могут быть получены, например, с помощью следующего процесса. Активное(ые) вещество(а) растворяют, суспендируют или эмульгируют либо в водной среде (например, дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера и т.д.) либо в масляной среде (например, растительном масле, таком как оливковое масло, сезамовое масло, масло из семян хлопчатника, кукурузном масле и т.д. или пропиленгликоле) с диспергирующим агентом (например, Тетееи 80, НСО 60 (№кко Сйешюак), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т. д.), консервантом (например, метил п-гидроксибензоатом, пропил п-гидроксибензоатом, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.д.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия, глицерином, сорбитом, глюкозой и т.д.), а также другими добавками, такими как, если это является желательным, солюбилизирующий агент (например, салициалт натрия, ацетат натрия и т.д.), или стабилизатором (например, человеческим сывороточным альбумином).
Фармацевтическая форма для наружного использования может быть получена из твердой, полутвердой или жидкой композиции, содержащей активное(ые) начало(а). Например, для того чтобы получить твердую форму, активное(ые) начало(а) обрабатывают отдельно или в виде смесей с помощью наполнителей (например, лактозы, манита, крахмала микрокристаллической целлюлозы, сахарозы и т.д.) и загустителя (например, природных смол, производных целлюлозы, акриловых полимеров и т.д.) для того, чтобы превратить их в порошок. Жидкие фармацевтические композиции получают существенно тем же способом, что и формы для инъекции, как указано выше. Полутвердые фармацевтические формы предпочтительно представляют собой такие в форме водных или масляных гелей или в форме мази. Эти композиции могут необязательно содержать регулятор рН (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористо-водородную кислоту, гидроокись натрия и т.д.) и консервирующий агент (например, эстеры п-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, хлорид бензалкония и т.д.), а также другие добавки.
Суточные дозировки сенсибилизатора инсулина составляют от 5 до 50 мг.
В частности, если в настоящем изобретении используют розиглитазон, то суточная доза составляет от 1 до 8 мг, в частности 4 мг. Если используют пиоглитазон, то суточная доза составляет от 15 до 45 мг. Если используют мураглитазар, то суточная доза составляет от 0,5 до 200 мг, предпочтительно 5 мг.
Суточные дозы соединений формулы (I) составляют от 200 до 2000 мг.
Относительные соотношения компонентов фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением принимают во внимание рекомендуемые дозировки соответствующих активных начал. Такие соотношения соответствующих количеств сенсибилизаторов инсулина или их фармацевтически приемлемых солей и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таким образом, вследствие этого варьируют. Предпочтительно весовое соотношение сенсибилизатора инсулина и соединения формулы (I) колеблется в интервале от 1/2 до 1/2000, в частности от 1/4 до 1/2000, и особенно от 1/5 до 1/2000. Частота введения соединений в соответствии с изобретением составляет от одного до двух раз в сутки. В случае, когда дозы соединения формулы (I) требуют более чем одного введения в сутки, количества сенсибилизаторов инсулина и соотношения сенсибилизатор инсулина/соединение формулы (I) будут вследствие этого варьировать.
Целью настоящего изобретения также является предложить способ лечения с помощью совместного введения эффективного количества соединения формулы (I) и сенсибилизатора инсулина, а также наборы, позволяющие осуществлять такое совместное введение.
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые являются приемлемыми для лечения с помощью способов, раскрытых выше. Такие наборы включают композицию, содержащую соединение формулы (I) в дозировках, указанных выше, и вторую композицию, содержащую сенсибилизатор инсулина в дозировках, указанных выше, для одновременного, раздельного или последовательного введения в эффективных количествах в соответствии с изобретением.
- 12 015576
Термин совместное введение означает одновременное, раздельное или последовательное введение одного или более соединений тому же пациенту в течение периода времени, который может составлять вплоть до 2 ч или даже вплоть до 12 ч. Например, термин совместное введение включает:
(1) одновременное введение двух соединений;
(2) введение первого, спустя 2 ч введение второго соединения;
(3) введение первого, спустя 12 ч введение второго соединения.
Представленные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением приведены в качестве
неограничивающих иллюстраций. Примеры
Количества выражаются на основе веса.
Пример композиции 1.
(+)-2 - Амино -3,6 -дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазин:
гидрохлорид: 1000 мг
розиглитазон: 4 мг
микрокристаллическая целлюлоза: 114 мг
кроскармелоза: 28 мг
поливинилпирролидон: 40 мг
стеарат магния: 14 мг
Орабгу: 24 мг
Пример композиции 2.
(+)-2 - Амино -3,6 -дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазин:
гидрохлорид: 1000 мг
пиоглитазон: 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза: 115,5 мг
кроскармелоза: 28 мг
поливинилпирролидон: 40 мг
стеарат магния: 9 мг
Орабгу®: 24 мг
Пример композиции 3.
(+)-2 - Амино -3,6 -дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазин:
гидрохлорид: 750 мг
розиглитазон: 2 мг
микрокристаллическая целлюлоза: 110 мг
кроскармелоза: 21 мг
поливинилпирролидон: 30 мг
стеарат магния: Орабгу®: 10,5 мг 18 мг
Пример композиции 4.
(+)-2 - Амино -3,6 -дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазин:
гидрохлорид: 1000 мг
мураглитазар: 5 мг
микрокристаллическая целлюлоза: 150 мг
кроскармелоза: 24 мг
поливинилпирролидон: 44 мг
стеарат магния: Еибгадб®: 8 мг 24 мг
Биологический анализ.
Модулирование уровней глюкозы с помощью комбинаций в соответствии с изобретением с сенсибилизаторами инсулина.
Способность соединений в соответствии с изобретением в комбинации с антидиабетическими соединениями сенсибилизаторов инсулина модифицировать уровни глюкозы в крови оценивали ίη νίνο у диабетических СК крыс.
Антидиабетические агенты отдельно или в комбинации вводили два раза в день СК крысам в течение 4 дней. Оральный анализ глюкозной толерантности (ОСТТ) проводили после последнего дня лече ния.
ОСТТ осуществляли утром после 3 ч голодания путем перорального создания глюкозной нагрузки 2 г/кг на массу тела. Образцы крови собирали из хвостовой вены через 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 и 120 мин для определения уровней глюкозы.
- 13 015576
Результаты для комбинаций в соответствии с изобретением.
Комбинацию розиглитазона и гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6метил-1,3,5-триазина анализировали так, как описано ниже. Два соединения вводили порознь или в комбинации. Дозы, используемые для гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6метил-1,3,5-триазина, составляли 50 и 100 мг/кг перорально два раза в сутки в течение 4 дней. Для розиглитазона использовали дозы 1 и 5 мг/кг перорально два раза в сутки в течение 4 дней. Подвергали анализу следующие комбинации: гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил1,3,5-триазина: 100 мг/кг и розиглитазон: 5 мг/кг перорально два раза в день в течение 4 дней.
Лечение Гликемия перед лечением ммоль/л Г ликемия через 4 дня после лечения ммоль/л % вариации против контроля Гликемия К. под кривой (лис) % сниженияАиС против контроля
КонтрольОК п=8 12,93 +/ 0,41 13,10 +/- 0,87 3343 +262
Гидрохлорид (+)2-амино-3,6дигидро-4диметиламино-бметил- 1,3,5триазина 100 мг/кг два раза в сутки 12,95 +/- 0,41 11,01 +/- 0,37 -16% 2688 +/- 99 -19,6%
Розиглитазон 5 мг/кг два раза в сутки 12,81 +/- 0,27 10,52 +/- 0,84 -19,7% 2954 +/- 150 -11,6%
Гидрохлорид (+)2-амино-3,6дигидро-4диметиламино-6метил-1,3,5триазина 100 мг/кг два раза в сутки + Розиглитазон 5 мг/кг два раза в сутки 12,86 +/- 0,52 10,03 +/- 0,35 -23,4% 2311 +/- 121 -30,9%
Через 4 дня после лечения (плацебо) гликемия контрольных СК диабетических мышей не подвергалась изменению или повышалась в значительной степени. При дозах 5 мг/кг розиглитазон и 100 мг/кг гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина эти агенты индуцировали снижение голодных уровней глюкозы в плазме крови. Однако более высокую переносимость глюкозы наблюдали при использовании гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино6-метил-1,3,5-триазина, а не розиглитазона.
В комбинации розиглитазон 5 мг/кг и гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина 100 мг/кг продемонстрировали более высокую эффективность, чем каждое соединение отдельно. Комбинация сенсибилизатора инсулина, такого как розиглитазон, и соединения, такого как гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5триазина, обеспечивала более высокую эффективность в отношении переносимости глюкозы и уровня глюкозы в плазме крови, чем каждое из соединений.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала:
    ί) сенсибилизатор инсулина, который представляет собой бигуанид или РРАКу агонист;
    ίί) соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями (I) в которой К.!, К2, К3 и К4 являются независимо выбранными из одной из следующих групп:
    -Н,
    -(С1-С20)алкила, необязательно замещенного (С1-С5)алкилом,
    -(С2-С20)алкенила,
    -(С6-С14)арил(С1 -С20)алкила;
    К; и К2, с одной стороны, и К3 и К4, с другой стороны, могут образовывать с атомом азота п-членное кольцо (п равно 3-8);
    К5 и К6 являются независимо выбранными из следующих групп:
    -Н,
    -(С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом, (С6-С;4)арилокси, трифторметилом,
    -(С3-С8)циклоалкила,
    -(С6-С;4)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (С1-С5)алкокси,
    -(С6-С14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, (С6-С14)арил(С1 -С5)алкила;
    К5 и К6 могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, т-членное кольцо (т равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и которые могут являться замещенными гидроксилом, (С1-С5)алкилом или (С6-С14)арил(С1-С5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода С10-С30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (С1-С5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом, а также их рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая соединение формулы (I), в которой К5 представляет собой водород.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая соединение формулы (I), в которой К5 и Кб являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом или трифторметилом.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой Кь К2, К3 и К4 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного (С1-С5)алкилом.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой К5 и К6 являются независимо выбранными из Н и групп (С1-С20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (С1-С5)алкилом или трифторметилом.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая соединение формулы (I), в которой К1 и К2 представляют собой группу метила и К3 и К4 представляют собой водород.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соединение формулы (I) находится в форме гидрохлорида.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является бигуанидом.
    - 15 015576
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является ΡΡΑΚγ агонистом, где ΡΡΑΚγ агонист представляет собой глитазон (ΤΖΌ).
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой глитазон (ΤΖΌ), выбранный из розиглитазона, пиоглитазона и троглитазона.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой ΡΡΑΚγ агонист, выбранный из мураглитазара, тезаглитазара и резаглитазара.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мг сенсибилизатора инсулина.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 200 до 2000 мг соединения формулы (I).
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение сенсибилизатора инсулина и соединения формулы (I) составляет от 1/2 до 1/2000.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой розиглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой пиоглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-
    3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой троглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-
    3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой мураглитазар, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-
    3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является приемлемой для перорального введения и находится в форме порошка, таблетки с покрытием, гелевой капсулы, пакета, раствора, суспензии или эмульсии.
  24. 24. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как оно определено в одном из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения диабета, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или ΡΡΑΚγ агонист.
  25. 25. Применение по п.24 для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения инсулинонезависимого диабета.
  26. 26. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как определено в любом из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения по крайней мере одной из патологий, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, выбранных из дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, микрососудистых и макрососудистых осложнений, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или ΡΡΑΚγ агонист.
  27. 27. Применение по любому из пп.24-26, отличающееся тем, что сенсибилизатор инсулина является таким, как определено в любом из пп.11-14.
  28. 28. Применение по любому из пп.24-27, в котором комбинация является такой, как определено в одном из пп.18-22.
  29. 29. Применение по любому из пп.24-28, в котором введение соединения (I) и сенсибилизатора инсулина является одновременным, раздельным или последовательным.
  30. 30. Набор, включающий соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-10, и сенсибилизатор инсулина, как определено в одном из пп.11-14, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
EA200801676A 2006-01-13 2006-12-18 Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина EA015576B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0600344A FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2006-01-13 Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
PCT/EP2006/012185 WO2007079917A2 (en) 2006-01-13 2006-12-18 Combination of triazine derivatives and insulin sensitisers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801676A1 EA200801676A1 (ru) 2008-12-30
EA015576B1 true EA015576B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=36654309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801676A EA015576B1 (ru) 2006-01-13 2006-12-18 Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8791115B2 (ru)
EP (1) EP1971330B1 (ru)
JP (1) JP5249782B2 (ru)
KR (2) KR20140033498A (ru)
CN (1) CN101355933A (ru)
AR (1) AR059032A1 (ru)
AT (1) ATE476179T1 (ru)
AU (1) AU2006334734B2 (ru)
BR (1) BRPI0620985B8 (ru)
CA (1) CA2640897C (ru)
CY (1) CY1110789T1 (ru)
DE (1) DE602006016014D1 (ru)
DK (1) DK1971330T3 (ru)
EA (1) EA015576B1 (ru)
ES (1) ES2347177T3 (ru)
FR (1) FR2896159B1 (ru)
IL (1) IL192558A (ru)
PL (1) PL1971330T3 (ru)
PT (1) PT1971330E (ru)
SI (1) SI1971330T1 (ru)
WO (1) WO2007079917A2 (ru)
ZA (1) ZA200806947B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
SG171986A1 (en) * 2008-12-12 2011-07-28 Merck Patent Gmbh Combination of insulin with triazine derivatives and its use for treating diabetes
WO2010066901A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Poxel Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with ampk activity
FR2948027A1 (fr) 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
TWI436768B (zh) * 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
KR20120011667A (ko) * 2010-07-29 2012-02-08 광주과학기술원 당뇨병 치료제의 스크리닝 방법
KR101271218B1 (ko) * 2012-12-07 2013-06-07 광주과학기술원 당뇨병 치료제의 스크리닝 방법
WO2019069230A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Poxel METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH PRESERVED EJECTION FRACTION
CA3102412A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
EP3806828A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885980A (en) * 1996-06-25 1999-03-23 Enrique G. Gutierrez Composition and method for treating diabetes
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2004089917A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Process for resolving 2,4-diamino-3,6-dihydro-1,3,5-triazines, useful for the treatment of disorders associated with insulin resistance syndrome
US20050037981A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-17 Beavers Mary Pat Substituted indole-O-glucosides
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
FR2863484B1 (fr) * 2003-12-11 2007-04-13 Oreal Utilisation de composes capables d'agir sur la voie metabolique controlee par la dopachrome tautomerase trp-2 comme agent protecteur des melanocytes du follicule pileux et applications
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885980A (en) * 1996-06-25 1999-03-23 Enrique G. Gutierrez Composition and method for treating diabetes
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2004089917A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Process for resolving 2,4-diamino-3,6-dihydro-1,3,5-triazines, useful for the treatment of disorders associated with insulin resistance syndrome
US20050037981A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-17 Beavers Mary Pat Substituted indole-O-glucosides
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006334734B2 (en) 2012-07-19
EA200801676A1 (ru) 2008-12-30
FR2896159B1 (fr) 2008-09-12
WO2007079917A2 (en) 2007-07-19
EP1971330A2 (en) 2008-09-24
BRPI0620985B1 (pt) 2020-04-28
DE602006016014D1 (de) 2010-09-16
EP1971330B1 (en) 2010-08-04
US20100285117A1 (en) 2010-11-11
AR059032A1 (es) 2008-03-12
KR20140033498A (ko) 2014-03-18
SI1971330T1 (sl) 2010-11-30
ZA200806947B (en) 2009-11-25
JP5249782B2 (ja) 2013-07-31
US20140050786A1 (en) 2014-02-20
ATE476179T1 (de) 2010-08-15
KR101482685B1 (ko) 2015-01-14
CA2640897A1 (en) 2007-07-19
CA2640897C (en) 2015-10-20
IL192558A (en) 2013-04-30
US8791115B2 (en) 2014-07-29
DK1971330T3 (da) 2010-10-25
FR2896159A1 (fr) 2007-07-20
AU2006334734A1 (en) 2007-07-19
CY1110789T1 (el) 2015-06-10
BRPI0620985A2 (pt) 2011-11-29
WO2007079917A3 (en) 2007-08-30
PT1971330E (pt) 2010-09-09
CN101355933A (zh) 2009-01-28
ES2347177T3 (es) 2010-10-26
PL1971330T3 (pl) 2011-01-31
JP2009523142A (ja) 2009-06-18
BRPI0620985B8 (pt) 2021-05-25
KR20080088630A (ko) 2008-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015576B1 (ru) Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина
EP1971339B1 (en) Combination of triazine derivatives and insulin secretion stimulators
TW201836606A (zh) 一種ｍｏｒ激動劑與ｋｏｒ激動劑聯合在製備緩解和／或治療疼痛的藥物中的用途
AU2011315891A1 (en) Compositions and methods of treating pulmonary hypertension
BRPI0621420A2 (pt) composição farmacêutica comprendendo derivados de triazina e inibidores de hmg-coa-reductase, uso de um inibidor de hmg-coa reductase, e kit
EA016869B1 (ru) КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И АГОНИСТОВ PPARα
MX2008008894A (en) Combination of triazine derivatives and insulin secretion stimulators
MX2008008895A (en) Combination of triazine derivatives and insulin sensitisers
JP2024509265A (ja) 赤血球増加症を処置するための組成物および方法
MX2008008887A (en) Combination of triazine derivatives and hmg- coa reductase inhibitors for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM