FR2896159A1

FR2896159A1 - Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.

Info

Publication number: FR2896159A1
Application number: FR0600344A
Authority: FR
Inventors: Gerard Moinet; Daniel Cravo; Didier Mesangeau
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2007-07-20
Anticipated expiration: 2026-01-13
Also published as: WO2007079917A3; BRPI0620985B8; ATE476179T1; DK1971330T3; AU2006334734B2; CY1110789T1; ES2347177T3; EP1971330B1; KR20080088630A; FR2896159B1; JP2009523142A; IL192558A; KR20140033498A; CA2640897C; CA2640897A1; EP1971330A2; US20140050786A1; BRPI0620985A2; AU2006334734A1; AR059032A1

Abstract

La présente invention concerne des combinaisons de dérivés de triazine et d'agents sensibilisateurs à l'insuline.

Description

Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition

pharmaceutique de dérivés de triazines ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables décrits avec un agent sensibilisateur à l'insuline pour fabriquer un médicament utilisable dans le traitement du diabète non insulinodépendant et des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.

Arrière plan technologique Le diabetes mellitus (ou diabète) est aujourd'hui l'une des maladies to des plus répandues dans le monde. Les sujets atteints de diabète ont été divisés en deux classes, à savoir le type I ou diabetes mellitus insulinodépendant et le type II ou diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM). Le diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM) représente approximativement 90% de tous les sujets diabétiques, et l'on estime qu'il 15 affecte de 12 à 14 millions d'adultes, seulement aux Etats-Unis (6,6% de la population). Le NIDDM est caractérisé à la fois par une hyperglycémie à jeun et également par des augmentations post-prandiales exagérées de taux de glucose plasmatique. Le NIDDM est associé à un grand nombre de complications à long terme, comprenant les maladies microvasculaires telles 20 que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, ainsi que les maladies macrovasculaires telles que la cardiopathie coronaire. De nombreuses études chez le modèle animal montrent une relation causale entre les complications à long terme et l'hyperglycémie. Les résultats récents obtenus par le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et le Stockholm Prospective 25 Study ont mis pour la première fois en évidence cette relation chez l'homme en montrant que les sujets atteints de diabète insulinodépendant présentent un risque substantiellement moins élevé de développement et de progression de ces complications lorsqu'ils sont soumis à un contrôle glycémique plus rigoureux. On s'attend également à ce qu `un contrôle plus rigoureux soit en 30 faveur des patients NIDDM. 2 L'hyperglycémie chez le NIDDM est associée à deux anomalies biochimiques, à savoir une résistance à l'insuline et une insuffisance de sécrétion d'insuline. Le traitement initial du NIDDM s'appuye sur un régime alimentaire et sur l'exercise physique contrôlés puisqu'un nombre important de diabétiques sont en surcharge pondérale ou obèse (environ 67%) et puisqu'une perte de poids peut améliorer la sécrétion d'insuline, la sensibilité à l'insuline et conduire à une normoglycémie. Les patients atteints d'une hyperglycémie qui ne peut être contrôlée io uniquement par un régime et/ou l'exercice physique sont alors traités avec des antidiabétiques oraux. Plusieurs catégories d'antidiabétiques oraux sont actuellement utilisées en mono-thérapie pour traiter le NIDDM : • les agents qui stimulent la sécrétion d'insuline. Ils sont représentés is d'une part par les sulfonylurées (SU) et par les glinides . Concernant les SU, on citera en particulier la carbutamide (Glucidoral ), le glibenclamide/glyburide (Daonil , Euglucan ), le glibomuride (Glutril ), le gliclazide (Diamicron ), le glimépiride (Amarel ), le glipizide (Glibénèse ). Concernant les glinides , on citera en particulier le répaglinide (NovoNorm ). 20 • les agents qui diminuent la glucogénèse représentés par les biguanides. On citera en particulier la metformine (Glucophage , Stagid ). • les sensibilisateurs à l'insuline représentés principalement par les thiazolidinediones (TZD). On citera en particulier la pioglitazone (Actos ), la rosiglitazone (Avandia ). 25 • les inhibiteurs d'alpha-glucosidase. On citera en particulier l'acarbose (Glucor ) et le miglitol (Diastabol ). Toutefois, la monothérapie peut présenter une perte d'efficacité au cours du temps. C'est ce que l'on appelle une défaillance secondaire . Celle-ci peut représenter jusqu'à 50% de réponse non satisfaisante au bout de dix ans 30 de traitement. Les études conduites ont montré qu'il était possible de répondre à ce problème en combinant dans la même forme pharmaceutique la metformine avec des TZD (EP 869796 B1, EP 861666 B1). 3 Par ailleurs, la combinaison metformine + rosiglitazone (Avandamet ) a été mise sur le marché. Toutefois, ces combinaisons à base de metformine présentent des effets indésirables liés à l'utilisation de metformine en particulier des symptômes intestinaux tels que nausées, diarrhées, douleurs abdominales. Des dérivés triaziniques présentant un effet antidiabétique comparable à la metformine ont été décrits dans WO 01/55122. Mais leur combinaison n'a jamais été suggérée. La demanderesse a mis en évidence une nouvelle composition pharmaceutique, comprenant un antidiabétique de type triazinique comme ceux décrits dans WO 01/55122 et un inhibiteur sensibilisateur à l'insuline. De façon inattendue, les combinaisons selon l'invention présentent une activité synergique et réduisent de façon significative les effets secondaires des combinaisons connues.

Descriptif de l'invention La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique comprenant un sensibilisateur à l'insuline et un composé de la formule générale (I) : R2 H R4 R1'NNR3 NxN R5 R6 (I) dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -H - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), - alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) 4 - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05) - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05) - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05), aikylamino (Cl-05), aryl (C6-C114) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6-C14) 15 oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être 20 substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: 25 -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 30 -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- s C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1- 05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, to carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, ~s carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-o C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 20 -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 - aryl (C6-C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyrnéthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont 30 fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl- C5) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant io être substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C114)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6), ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges et les sels pharmaceutiquement acceptables. 15 Un groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont 20 des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons, (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: alkyle (C1-05), amino, hydroxy, alkylamino(Cl-05), alkoxy(C 1 -05), alkylthio(C1 -05), 25 aryle(C6- C 14), aryl(C6-C 1 4)-alkoxy(C1 -05), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou 30 carboxyéthyle. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -alkyle (C1-C20) sustitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. De préférence, R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ; plus préférentiellement, R1=R2=H et lo R3=R4= alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ou inversement. De préférence, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 15 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; plus préférentiellement, R5=H et R6=alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou 20 carboxyéthyle ou inversement. Un groupe plus particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. 25 Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahydropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de stéroïde. 30 A titre de composé de formule (I), on peut notamment citer : Formule Sel 1 F HCI fH3 H H NYNYNH2 3C N NN HC~ 3 2 CH H CH3 HCI H3C~N` 'N` 'N,CH3 NyN CH3 3 CH3 H N CSN rj(NH2 3 N N H3CXCH3 4 CH3 H HCI H C•N` 'NyNH2 3 N~N ÇH3 H Methane- sulphonate H3C"Y""2 NxN H3C CH3 â CH3 H H3C.N` 'N` - NH, N N H3Ci~OH 7 ÇH3 H ` 'NH2 H C,NyN` 3 N HCI ` 'N 0H H2C 8 CH3 H H H7C.N~N"N~~CH' N N7 HJCXCH3 HCI 9 ÇH3 H H "3C N`j 'NTCH3 N N CH3 HCI H3CxCH3 ÇH3 H H C"Ny N yNHz 3 10 N N HCI 11 CH, HCI H NH, 3 H C"NyN I N N OMe 12 CH, H HCI H C"NyNyNHZ 3 N N OH ,13 ?H, H H,C"N` 'NyNHz N N OH 14 CH Fumarate 3 H H H C,N N N~CH, N ! H,CxCH, CH CH3 H HCI H3C'NYNYNCH, 15 NXN H3C CH3 16 ?H33 H H HCI H3C,N II N II N` CH3 N N H3CxCH, 17 i CH3 HCI H HJC.N ( 'N N N H3CXCH, lo CH3 H 18 ~NN NH2 HCI H3C ` ' jY NyN CH3 H,C CHI CH CH, 19 CH CH HCI H,C'N` 'N , HNN~` 'N NH1 H H carbonate 20 'NH2 N` 'N I` 21 CH3 H H3C,N"NY0 NN N Y Carbonate CH3 22 ÇH3 H H HCI H3C,N` 'N` 'N, CH3 N 23 ÇH3 H H H ,N N NCH3 3C Y Y NN HCI 24 H,C CH HCI CH3 CH,• OH H}C..N` 'N N HN / NH, 0 25 H HCI OF) OH CH CH CH,. H3C'NYN OH HT'N`'N NH, 26 ÇH3 H H HCI H3C•NYNYN~~CH2 N"N CH3 27 H3C,N` CH3 H HCI 'N` 'NH2 N N 28 ÇH3 H HCI H3C-NY NYNH2 N N OH 29 ÇH3 N Carbonate NH2 H3C.N(NII N N H3C) CH3 30 CH3 H Carbonate N N NH2 H3C Y Y CH3 CH3 31 CH HCI H H_C- Y . 2 N N ÇH3 H Carbonate H,C,N~NyNH2 32 N N CH3 ÇH3 H HCI ,N33N NH H3C Y Y 2 N,N 34 CH3 H Para-toluene- H3C,NïNrNHz sulphonate N N CH 3 35 H3C,N~!Nil NHz HCI / INI N H,CxCH3 CH3 H 36 H C,N` 'NyNHz Para-toluene- 3 sulphonate N N FF F 37 CH3 H Para-toluene- N N . sulphonate H3C' i if 2 N N 138 CH3 H HCI H3C-"y" /NHz NX" O- CH3 H 3 T 39 NxN HCI CH3 40 CH3 H C-'y" ` 'NHz H3 `~ HCI i o 41 ÇH3 H Par H3C,N` 'NyNHz N N X o e- sulp honat nate 42 CH3 H NHz H C,N N 3 Y N HCI YN H3C H3C CH3 143 CH, H HCI H3C"N` 'N(NH2 N N CH, CH, '' 44 ÇH3 H HCI H C"NYN` NHz 3 N ' H3C~CH3 N OH, H Para-toluene- N N NH sulphonate H5C"YY 45 N N i Et plus préférentiellement le composé de l'exemple 18. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne plus particulièrernent les compositions pharmaceutiques choisies parmi : • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1,3,5-triazine, et la rosiglitazone. • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et la troglitazone. • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthylro 1,3,5-triazine, et la pioglitazone. • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et le muraglitazar. Par sensibilisateur à l'insuline, on entend tout composé suceptible d'augmenter la sensibilité des tissus par rapport à l'insuline. Les sensibilisateurs 15 à l'insuline comprennent par exemple les inhibiteurs de la tyrosine phosphatase (inhibiteurs de la PTP), les inhibiteurs de GSK-3, les agonistes des récepteurs rétinoïdiens X (agonistes des RXR), les glitazones (TZD), les agonistes du PPARy non TZD, les agonistes doubles PPARa/ PPARy, les agonistes à base de composés contenant du vanadium, les biguadines tels que par exemple la 20 metformine. Les sensibilisateurs à l'insuline pourront se présenter également 14 sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables tels que, de manière non limitative, le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, le méthane sulfonate, le trifluoroacétate, l'acétate, l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium, l'ion magnésium.

Le terme glitazones comprend de manière non limitative l'englitazone, la darglitazone, la ciglitazone, le DRF2189, le BM-13.1246, l'AY- 31637, l'YM268, l'AD-5075, le DN-108, la rosiglitazone, la pioglitazone, la troglitazone, le MCC555, le T-174 et le KRP297. Le terme agoniste du PPARy non TZD comprend plus lo particulièrement des analogues de la N-(2-benzoylphenyl)-L-tyrosine tels que, de manière non limitative, le GI-262570, et le JTT501. Le terme agoniste double PPARa/ PPARy comprend, de manière non limitative, des composés tels que : NNC-61-4655, TZD18, LY-510929, LY-465608, LSN862, GW-409544, Muraglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, 15 ainsi que les composés décrits dans WO 03/011819 (exemple 8) et WO 00/039113 (exemple 16 b décrivnat l'oxéglitazar). Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment basique ou les deux peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement 20 acceptables. Par le terme sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables , on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement acceptable. De tels acides incluent l'acide 25 acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide carbonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide mucique, l'acide nitrique, l'acide pamoïque, l'acide 3o panthothénique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide tartarique et l'acide paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique.

L'invention se rapporte également aux sels chiraux des composés de formule (I) utilisés pour la séparation des racémates des composés de formule (I). A titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D- di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique , acide (-)-L-di-O,O'-ptoluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalen-2,2'-diyl hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2- to phénylpropionique , acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. 15 Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant, en composés de formule (I). Dans la présente description, les termes utilisés ont, sauf indications contraires, les significations suivantes : 20 - le terme alkyl(e)(C1-C20) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle C1-C20, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 25 - le terme alcényl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthényle, prop-2-ènyle, but-2-ényle, but-3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle. 30 - le terme alcynyl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3-ynyle, pent-2-ynyle, pent-3-ynyle, pent-4-ynyle. - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy . - le terme halogènes se réfère de façon non limitative au fluor, au 5 chlore, au brome. - le terme aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) se réfère aux groupes alkylaryl correspondants. On citera en particulier les groupes butyle et phénétyle. - le terme aryle (C6-C14) se réfère à un groupe aromatique ayant 6-1 4 atomes de carbone avec au moins un des cycles ayant un système d'électrons conjugés pi et comprend les biaryles qui peuvent être optionnellement substitués. On citera en particulier les radicaux biphényle, phényle, naphthyle, anthryle, phénanthryle. - le terme hétéroaryle (C6-C14) se réfère à un hétérocycle 15 aromatique ayant 6-14 sommets avec 1-4 hétéroatomes, les autres atomes étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes, on citera en particulier l'oxygène, le soufre, l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles, on citera plus particulièrement les radicaux, furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, quinolyle, thiazolyle, 20 - le terme cycloalkyle (C3-C8) se réfère à un cycle hydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono- et bi- et poly- cycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbones. On citera de façon non limitative les radicaux, cyclopropyle, cyclobutyle. II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention 25 peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des 30 stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Les énantiomères des composés selon l'invention ainsi que leur procédé 5 de préparation sont notamment décrits dan la demande WO 2004/089917 dont le contenu est incorporé ici par référence. Egalemerit, la présente demande concerne les formes polymorphiques des composés, telles qu'obtenues selon la demande WO 2004/089917 telle que par exemple la forme polymorphique Al du sel de chlorhydrate (+)-2-amino-3,6dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine. La présente invention concerne également les autres formes polymorphiques des composés telle que la forme polymorphique H1 du sel de chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, qui peut être préparée de la façon suivante : 15 Approximativement 3 g de la forme Al de l'exemple 18 sont dissouts dans 50 mL de HCI 1 mol/L à température ambiante. La solution obtenue, limpide, est laissée évaporer à température ambiante, dans un bécher ouvert, jusqu'à ce qu'un résidu solide cristallise. La caractérisation est effectuée par : 20 • Spectroscopie FT-IR : - Bruker Vector 22 - 2 cm-1 de résolution spectrale - 32 scans - pastilles KBR (analogue à la méthode A AA21505) 25 - Pour évaluer l'intensité des bandes IR, les spectres IR ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale de 4000-400 cm-1 comme spectre d'absorption. L'ajustage préalable a été effectué : - s: A>0.05 30 -m: 0.0'1 <A<0.05 - w: A < 0.01. • Spectroscopie FT-Raman : -Bruker RFS-100 - excitation : 1064 nm - résolution spectrale : 1 cm-1 -1000 mW - 1000 scans - Focalisé - Godet aluminium (analogue à la méthode RA AA21505) - Pour évaluer l'intensité des bandes Raman, des spectres Raman ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale 3600-200 cm-1. ~o L'ajustage préalable a été effectué : - s: A > 0.05 -m: 0.01 <A<0.05 - w: A<0.01 15 • Diffraction aux rayons X sur poudre (XRD) ^ diffractomètre D5000 (Bruker AXS) ^ radiation CuKal à 1.5406 A (U=30 kV, A=40 mA) ^ Mode transmission ^ Détecteur en position sensible 20 ^ Monochromateur primaire ^ Gamme d'angle : 3-65 20 ^ Largeur de palier : 0.05 20 ^ Temps de mesure/palier : 1.4s ^ L'instrument XRD est contrôlé pour 20 0.1 .

Résultats Forme Al : No. d[A] 29 I/lo 1 5.98 14.8 85 2 5.26 16.8 83 3 4.35 20.4 30 4 3.57 24.9 100 3.50 25.4 53 6 3.36 26.5 96 7 3.31 26.9 52 8 3.04 29.3 57 9 2.90 30.8 30 2.74 32.7 35 bandes FT IR (en cm-l) : 3384 +/- 1.5 (m), 3199 +/- 1.5 (m), 3163 +/- 1.5 (m), 3107 +/- 1.5 (m), 2993 +1-1.5 (m), 2983 +/- 1.5 (m), 1652 +/- 1.5 (s), 1606 +/- 1.5 (s), 1576 +1- 1.5 (s), 10 1557 +/- 1.5 (s), 1505 +/- 1.5 (s), 1449 +/- 1.5 (m), 1427 +/- 1.5 (m), 1405 +/-1.5 (m), 1383 +/- 1.5 (m), 1348 +/- 1.5 (m), 1306 +1- 1. 5 (m), 1263 +/- 1.5 (w), 1235 +/- 1.5 (w), 1185 +1- 1.5 (w), 1096 +/- 1.5 (w), 1068 +1- 1.5 (w), 980 +/- 1.5 (w), 946 +1- 1.5 (w), 868 +1- 1.5 (w), 761 +/- 1.5 (w), 687 +1- 1.5 (m), 655 +1- 1.5 (m), 558 +1- 1.5 (w), 521 +/- 1.5 (w), 478 +/- 1.5 (w) bandesFT Raman (en cm-1) : 3217 +/- 1.5 (w), 2994 +/- 1.5 (m), 2983 +/- 1.5 (m), 2936 +/- 1.5 (s), 2883 +/-1.5 (m), 1645 +/-. 1.5 (w), 1602 +/- 1.5 (m), 1554 +1- 1.5 (m), 1453 +/- 1.5 (m), 1428 +/- 1.5 (m), 1349 +/- 1.5 (w), 1308 +/- 1.5 (w), 979 +1- 1.5 (m), 866 +/- 1.5 (w), 761 +1- 1.5 (w), 686 +/- 1.5 (s), 583 +/- 1.5 (m), 555 +1-1. 5 (s), 525 +1- 1.5 (m), 479 +/- 1.5 (m), 410 +1- 1.5 (m), 401 +/- 1.5 (m), 307 +/- 1.5 (m) 19 XRD: 5 Forme H 1 XRD: bandes FT IR (en cm-1) : 5 3386 +1- 1.5 (m), 3080 +1- 3 (m), 1706 +/- 1.5 (s), 1691 +/- 1.5 (m), 1513 +/1.5 (m), 1445 +/- 1.5 (w), 1241 +/- 1.5 (w), 1079 +/- 1.5 (w), 940 -F/1.5 (w), 861 +/- 1.5 (w), 823 +1- 1.5 (w), 675 +/- 1.5 (w), 573 +1-1.5 (w), 549 +1- 1.5 (w), 527 +1- 1.5 (w) 20 No. d[A] 20 I/lo 1 8.03 11.0 69 2 7.27 12.2 25 3 6.11 14.5 24 4 4.01 22.1 86 5 3.64 24.5 100 6 3.26 27.3 51 7 3.08 29.0 29 8 3.04 29.4 34 9 2.82 31.7 61 10 2.66 33.6 26 2896159 (s), 1634 +/- 1.5 +/- 1.5 (w), 989 +/- 1.5 (w), 603 lo Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome 15 d'insulinorésistarice (syndrome X). L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulinodépendant (diabète de type II ou 20 NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines 21 complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. 5 Res., 1992, 38, 28-32. La présente invention a pour but de proposer une composition pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique. Notamment, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent io une activité hypoglycémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. La composition pharmaceutique comprenant le composé triazinique de formule (I) en combinaison avec un sensibilisateur à l'insuline peut être 15 préparée en mélangeant les différents principes actifs soit tout ensemble soit de manière indépendante avec un support physiologicalement acceptable, un excipient, un liant, un diluant, etc. Elle est ensuite administrée par voie orale ou non orale telle que par voie parentérale, intraveineuse, cutanée, nasale ou rectale. Lorsque les principes actifs sont formulés de manière indépendante, les 20 formulations correspondantes peuvent être mélangées extemporanément en utilisant un diluant et sont ensuite administrées ou peuvent être administrées indépendamment l'une de l'autre soit de manière successive soit de manière séquentielle. Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des 25 formulations telles que les granulés, les poudres, les comprimés, les gélules, les sirops, les émulsions, les suspensions, ainsi que les formes utilisées pour des administrations non orales comme par exemple les injections, les sprays, les suppositoires. Les formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques 30 conventionnelles connues. La préparation d'une forme pharmaceutique solide administrée oralement sera effectuée selon le procédé suivant : un excipient (par exemple le lactose, le sucrose, l'amidon, le mannitol, etc.) , un désintégrant (par exemple le carbonate de calcium, la carboxyméthylcellulose de calcium, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon, etc.), un liant (par exemple l'alpha-amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la dextrine, l'éthylcellulose, l'alginate de sodium, la maltodextrine, le glucose to liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme guar, etc.) et un lubrifiant (par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, etc.) sont par exemple ajoutés au(x) principe(s) actif(s) et le mélange obtenu est ensuite comprimé. Si cela est nécessaire, le comprimé peut être enrobé par les techniques connues, afin de 15 masquer le goût (par exemple à l'aide du cacao en poudre, de la menthe, du bornéol, de la canelle en poudre, etc.) ou pour permettre une dissolution entérique ou pour permettre une libération prolongée des principes actifs. Les produits d'enrobage qui peuvent être utilisés sont par exemple l'éthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, le polyoxyéthylène glycol, l'acétophtalate de cellulose, 20 le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, et l'Eudragit (copolymère acide méthacrylique-acide acrylique, I'OPADRY (hydroxy-propylméthylcellulose + macrogol + oxyde de titane + monohydrate de lactose). Des colorants pharmaceutiquernent acceptables peuvent également être ajoutés (par exemple l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge, laque de jaune de quinoléïne, etc.). 25 Des formes pharmaceutiques telles que les comprimés, poudres, sachets et gélules peuvent être utilisées pour une administration orale. Les formes pharmaceutiques liquides pour administration orale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Les solutions aqueuses peuvent être obtenues par solubilisation des principes actifs dans 30 l'eau avec ensuite addition d'arômes, de colorants, de stabilisants et d'agent épaississant si nécessaire. Afin d'améliorer la solubilité, il est possible d'ajouter de l'éthanol, du propylène glycol ou d'autres solvants non aqueux acceptables 23 sur le plan pharmaceutique. Les suspensions aqueuses pour usage oral peuvent être obtenues par dispersion des principes actifs finement divisés dans l'eau avec un produit visqueux tel les gommes naturelles ou synthétiques, les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium. s Les formes pharmaceutiques pour injection peuvent être par exemple obtenues selon le procédé suivant. Le(s) principe(s) actif(s) sont dissous, mis en suspension ou en émulsion soit dans un milieu aqueux (par exemple de l'eau distillée, du sérum physiologique, une solution de Ronger, etc.), soit dans un milieu huileux (par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile ~o de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de maïs, etc. ou le propylène glycol), avec un dispersant (par exemple le Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodium, etc.), un conservateur (par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le 15 phénol, etc.), un agent isotonique (par exemple le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbiitol, le glucose, etc.),ainsi que d'autres additifs, tels que si cela est souhaité, un agent solubilisant (par exemple le salycilate de sodium, l'acétate de sodium, etc.), un stabilisant (par exemple l'albumine de sérum humain). 20 Une forme pharmaceutique pour usage externe peut être obtenue à partir d'une composition solide, semi-solide ou liquide contenant le(s) principe(s) actif(s). Par exemple, pour obtenir une forme solide, on traite le(s) principe(s) actif(s) seuls ou mélangés à des excipients (par exemple le lactose, le mannitol, l'amidon, la cellulose microcristalline, le sucrose, etc.), un 25 épaississant (par exemple des gommes naturelles, des dérivés de la cellulose, des polymères acryliques, etc.), de manière à les transformer en poudre. Les compositions pharmaceutiques liquides sont sensiblement préparées de la même manière que les formes pour injection comme indiqué précédemment. Les formes pharmaceutiques semi-solides se présentent préférentiellement 30 sous forme de gel aqueux ou huileux ou sous la forme d'une pommade. Ces compositions peuvent contenir de façon optionnelle un agent permettant un contrôle du pH (par exemple l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide 24 citrique, l'acide chlorhydrique, la soude, etc.), et un conservateur (par exemple les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, le chlorobutanol, le chlorure de benzalkonium, etc.), ainsi que d'autres additifs. Les doses journalières pour les sensibilisateurs à l'insuline sont 5 comprises entre 0, 5 mg et 50 mg. Plus particulièrement, si dans la présente invention, on utilise la rosiglitazone, la dose journalière est comprise entre 1 mg et 8 mg, plus préférentiellement 4 mg. Si on utilise la pioglitazone, la dose journalière est située entre 15 rng et 45 mg. Si on utilise le muraglitazar, la dose journalière est 10 située entre 0,5 mg et 20 mg, préférentiellement 5 mg. Les doses journalières des composés de formule (I) se situent entre 200 mg et 2000 mg. La proportion relative des constituants des compositions pharmaceutiques de la présente invention tient compte des posologies 15 recommandées 1pour les principes actifs respectifs. Ces proportions relatives de sensibilisateurs à l'insuline, ou de leurs sels pharmaceuticalement acceptables et des composés de formule (I), ou de leurs sels pharmaceuticalement acceptables varient donc en conséquence. De manière préférée, le rapport pondéral de sensibilisateur à l'insuline au composé de formule (I) varie entre 20 1/2 et 1/2000 et plus particulièrement de '/4 à 1/2000, préférentiellement de 1/5 à 1/2000. La fréquence d'administration des composés de l'invention se situe entre 1 et 2 administrations par jour. Dans le cas où les doses de composés de formule (I) nécessiteraient plus d'une administration journalière, les quantités de sensibilisateurs à l'insuline et les rapports sensibilisateurs à l'insuline/composé 25 de formule (I) seraient ajustés en conséquence. La présente invention a aussi pour but de proposer une méthode de traitement par co-administration de quantités efficaces d'un composé de formule (I) et d'un sensibilisateur à l'insuline ainsi que les kits permettant cette co-administration. 30 La présente invention comprend aussi des kits adaptés au traitement selon les méthodes décrites précédemment. Ces kits comprennent une composition contenant le composé de formule (I) dans les dosages indiqués ci- dessus et une deuxième composition contenant les sensibilisateurs à l'insuline dans les dosages indiqués ci-dessus, pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps en quantités efficaces selon l'invention. Par co-administration , on entend l'administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps d'un ou plusieurs composés au même patient, sur une période pouvant aller jusqu'à 2 heures ou même jusqu'à 12 heures. Par exemple, le terme co-administration comprend (1) une administration simultanée des deux composés, (2) une administration du premier, suivi deux heures après par l'administration du second composé, (3) une administration du premier, suivi douze heures après par l'administration du second composé. Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif.

EXEMPLES Les quantités sont exprimées en poids.

Exemple de formulation 1: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-20 triazine: 1000 mg rosiglitazone : 4 mg cellulose microcristalline : 114 mg croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg 25 stéarate de magnésium : 14 mg OPADRY : 24 mg

Exemple de formulation 2: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-30 triazine:1000 mg. pioglitazone : 25 mg cellulose microcristalline : 115,5 mg15 croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 9 mg OPADRY : 24 mg Exemple de formulation 3 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine: 750 mg. rosiglitazone : 2 mg cellulose microcristalline : 110 mg croscarmellose : 21 mg polyvinylpyrrolidone : 30 mg stéarate de magnésium : 10,5 mg OPADRY : 18 mg Exemple de formulation 4 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:1000 mg. muraglitazar : 5 mg cellulose rnicrocristalline : 150 mg croscarmellose : 24 mg polyvinylpyrrolidone : 44 mg stéarate de magnésium : 8 mg Eudragit : 24 mg Test biologique : Modulation des niveaux de glucose avec les combinaisons de l'invention avec des agents sensibilisateurs à l'insuline La capacité des composés de l'invention en association avec des composés antidiabétiques sensibilisateurs à l'insuline à modifier les niveaux sanguins de glucose est évaluée in vivo chez des rats diabétiques GK. 26 Seuls ou en combinaison, les agents antidiabétiques sont administrés deux fois par jour (bid) chez les rats GK pendant 4 jours. La tolérance du glucose oral (OGTT) est effectuée après le dernier jour de traitement.

OGTT est effectuée le matin après 3 heures de jeûne par administration orale d'une charge de glucose de 2 g/kg de masse corporelle. Les échantillons sanguins sont collectés à partir de la veine de la queue à 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 et 120 mn pour déterminer les niveaux de glucose. Résultats pour les combinaisons selon l'invention

~o La combinaison de rosiglitazone et du sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihyd ro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine a été testée de la façon suivante. Les deux composés ont été administrés seuls et en combinaison. Les doses utilisées pour le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-dirnéthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine ont été de 50 et 100 mg/kg

15 PO bid pendant 4 jours. Pour la rosiglitazone, les doses utilisées ont été de 1 et 5 mg/kg PO bid durant 4 jours. L'association suivante a été testée :

- le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine : 100 mg/kg et rosiglitazone : 5 mg/kg PO bid durant 4 jours.

20 Traitement Glycémie Glycémie % de Glycémie % de avant après 4 variation vs R sous la diminution traitement jours de contrôle courbe de AUC mmol/I traitement (AUC) versus mmol/I contrôle Contrôle GK n=8 12,93 +/- 13,10 +/- 3343 + 262 0,41 0,87 (+)-2-amino-3,6-dihydro-4- 12,95 +/- 11,01 +/- -16% 2688 +1-99 -19,6% dimethylamino-6-methyl- 0,41 0,37 1,3,5-triazine sel de chlorhydrate 100 mg/kg bid Rosiglitazone 5 mg/kg bid 12,81 +1- 10,52 +1--19,7% 2954 +/- -11,6% 0,27 0,84 150 (+)-2-amino-3,6-dihydro-4- 12,86 +1-10,03 +/- -23,4% 2311 +/- -30,9% dimethylamino-6-methyl- 0,52 0,35 121 1,3,5-triazine sel de chlorhydrate 100 mg/kg bid + Rosiglitazone 5 mg/kg bid 28 Après quatre jours de traitement (placebo), la glycémie des rats diabétiques GK contrôle n'a pas été modifiée ou augmentée de façon significative. Aux doses de rosiglitazone 5 mg/kg et du sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine à 100 mg/kg, ces agents ont induit une diminution du glucose plasmatique à jeûn. Mais une meilleure tolérance au glucose a été observée avec le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine qu'avec la rosiglitazone. En combinaison, la rosiglitazone 5 mg/kg et le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine 100 mg/kg ont démontré une bien meilleure efficacité que chaque composé isolé. L'association d'un agent sensibilisateur à l'insuline tel que la rosiglitazone et d'un composé tel que le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine génère une meilleure activité sur la tolérance au glucose 15 et le taux de glucose plasmatique que chacun des composés.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, i) un sensibilisateur à l'insuline ii) un composé, de formule (I) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, R2 H R4 R1NNN,R3 N~N R5 R6 (I) dans laquelle 10 R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), - alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 15 (Cl -05) -acynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis 20 parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle,5-hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6--C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, ~o halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: - H, 15 -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 20 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, 30 carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroarrle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6--C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl- C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (Cl-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(Cl-05) ou acyle(Cl -C6),ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères, polymorphes et leurs mélanges et leurs sels pharma-ceutiquement acceptables.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant un composé de forrnule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis to indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) sustitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 15

4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que RI, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8). 20

5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, 25 trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle.

6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un 30 hydrogène. 15

7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de triazine utilisé est la 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5- triazine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.

8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le dérivé de triazine utilisé est la (-)-2-amino-3,6-clihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. lo

9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le dérivé de triazine utilisé est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.

10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que le composé de formule (I) est sous forme de chlorhydrate. 20

11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est choisi parmi les inhibiteurs de la tyrosine phosphatase (inhibiteurs de la PTP), les inhibiteurs de GSK-3, les agonistes des récepteurs rétinoïdiens X (agonistes des RXR), les glitazones (TZD), les agonistes du PPARy non TZD, 25 les agonistes doubles PPARa/ PPARy, les agonistes à base de composés contenant du vanadium, les biguadines tels que par exemple la metformine.

12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sensibilisateur à 30 l'insuline est une glitazone (TZD).5

13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est une glitazone (TZD) choisie parmi la rosiglitazone, la pioglitazone, la troglitazone.

14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est un agoniste double PPARa/ PPARy choisi parmi le muraglitazar, le tesaglitazar, le resaglitazar.

15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications lprécédentes, caractérisée en ce que les sensibilisateurs à l'insuline sont sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 15 revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0 , 5 mg et 50 mg de sensibilisateur à l'insuline.

17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 200 mg et 20 2000 mg de composé de formule (I).

18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral sensibilisateur à l'insuline au composé de formule (I) est compris entre 1/2 et 25 1/2000.

19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est la rosiglitazone et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, préférentiellement sous la forme d'un chlorhydrate. 35

20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est la pioglitazone et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, préférentiellement sous la forme d'un chlorhydrate.

21. Cornposition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est la troglitazone et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4- ~o diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, préférentiellement sous la forme d'un chlorhydrate.

22. Cornposition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est 15 le muraglitazar et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, préférentiellement sous la forme d'un chlorhydrate.

23. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 20 revendications précédentes, appropriée à une administration orale, dans laquelle la composition pharmaceutique est une poudre, un comprimé enrobé, une gélule, un sachet, une solution, une suspension, une émulsion.

24. Utilisation d'un sensibilisateur à l'insuline en association avec un 25 composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à prévenir et/ou traiter le diabète.

25. Utilisation selon la revendication 24, pour la préparation d'une 30 combinaison médicamenteuse destinée à prévenir et/ou traiter le diabète non insulinodépendant.

26. Utilisation d'un sensibilisateur à l'insuline en combinaison avec un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à prévenir et/ou traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulino- s résistance, choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

27. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 24 à 26, ~o caractérisée en ce que le sensibilisateur à l'insuline est tel que défini selon l'une quelconque des revendications 11 à 14.

28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 24 à 27 telle que la combinaison est telle que définie selon l'une quelconque des 15 revendications 18 à 22.

29. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 24 à 28, telle que l'administration du composé (I) et celle du sensibilisateur à l'insuline sont simultanées, séparées ou étalées dans le temps.

30. Kit comprenant un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un sensibilsateur à l'insuline tel que défini selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, pour être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 20 25