ES2347177T3 - Combinacion de derivados de triazina y sensibilizadores de insulina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo:# i) un sensibilizador de insulina# ii) un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables# **(Ver fórmula)** en el que:# R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de los grupos siguientes:# H-,# alquilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,# alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-# alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-# cicloalquilo(C3-C8)- opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,# heterocicloalquilo(C6-C8)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5) - o alcoxi (C1-C5)-# arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# arilo(C6-C14)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# heteroarilo(C1-C13)-, que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# R1 y R2, por una parte, y R3 y R4, por la otra, forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de n-miembros (n entre 3 y 8) que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# R5 y R6 se eligen independientemente de los grupos siguientes:# H-,# alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# cicloalquilo(C3-C8)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# heterocicloalquilo(C3-C8)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14) alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# arilo(C6-C14)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# heteroarilo(C1-C13)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# R5 y R6 posiblemente forman con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de m miembros (m entre 3 y 8) que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# o posiblemente forma con el átomo de carbono un resto policíclico C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,# R5 y R6 juntos también posiblemente representan el grupo =O o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o grupo heteroarilo que posiblemente está sustituido con un grupo alquilo(C1-C5)-, cicloalquilo(C3-C8)-, arilo(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)- o acilo(C1-C6)-,# y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Combinación de derivados de triazina y
sensibilizadores de insulina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales
descritas farmacéuticamente aceptables con un sensibilizador de
insulina, para la fabricación de un medicamento que puede usarse en
el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina y las
patologías asociadas con el síndrome de la resistencia a la
insulina.
La "diabetes mellitus" (o diabetes)
es una de las enfermedades más prevalentes hoy día en el mundo. Se
ha dividido a los individuos que sufren de diabetes en dos clases,
llamadas la diabetes mellitus de tipo I o dependiente de
insulina y la diabetes mellitus de tipo II o no dependiente
de insulina (NIDDM). La diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM) es responsable por aproximadamente el 90% de todos
los diabéticos, y se estima que afecta de 12 a 14 millones de
adultos solamente en Estados Unidos (6,6% de la población). NIDDM
se caracteriza tanto por la hiperglucemia en ayunas como por
aumentos exagerados de las concentraciones plasmáticas de glucosa
después de las comidas. NIDDM está asociada con una variedad de
complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades
microvasculares, tales como la retinopatía, nefropatía y neuropatía,
y enfermedades macrovasculares, tales como la enfermedad coronaria
cardiaca. Numerosos estudios en modelos animales muestran una
relación causa efecto entre las complicaciones a largo plazo y la
hiperglucemia. Resultados recientes obtenidos por el Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) (ensayo de control de la
diabetes y sus complicaciones) y el Stockholm Prospective Study
(estudio prospectivo de Estocolmo) han demostrado por primera vez
esta relación en el ser humano mostrando que los diabéticos
dependientes de la insulina tienen un riesgo sustancialmente más
bajo en cuanto al desarrollo y progresión de estas complicaciones si
están sujetos a un control glucémico más riguroso. Se espera que el
control más riguroso beneficie también a los pacientes de
NIDDM.
La hiperglucemia en el caso de NIDDM está
asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber la resistencia a la
insulina y la insuficiencia en la secreción de insulina.
El tratamiento inicial de NIDDM está basado en
una dieta controlada y ejercicio físico controlado, ya que un
número considerable de diabéticos tienen sobrepeso o son obesos
(\sim67%) y puesto que la pérdida de peso puede mejorar la
secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a
una glucemia normal.
A los pacientes que sufren de hiperglucemia que
no puede ser controlada solo por la dieta y/o el ejercicio físico
se les trata entonces con antidiabéticos orales.
Actualmente se usan varias categorías de
antidiabéticos orales en monoterapia para el tratamiento de
NIDDM:
\bullet estimuladores de la secreción de
insulina. Están representados, primeramente, por las sulfonilureas
(SU) y por las "glinidas". En cuanto a las Sus, puede
mencionarse en particular la carbutamida (Glucidoral®),
glibenclamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida
(Glutril®), glicazida (Diamicron®), glimepirida (Amarel®) y
glipizida (Glibenese®). En cuanto a las "glinidas", se
mencionará en particular a la repaglinida (NovoNorm®);
\bullet agentes que reducen la glucogénesis,
representados por las biguanidas. Se mencionará en particular la
metformina (Glucophage®, Stagid®);
\bullet sensibilizadores de insulina,
representados principalmente por las tiazolidinadionas (TZD). Se
mencionará en particular a la pioglitazona (Actos®) y la
rosiglitazona (Avandia®);
\bullet inhibidores de la
alfa-glucosidasa. Se mencionará en particular a la
acarbosa (Glucor®) y miglitol (Diastabol®).
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, la monoterapia puede mostrar
pérdida de eficacia con el tiempo. Esto es referido como
"deficiencia secundaria". Esto puede representar hasta un 50%
de una respuesta no satisfactoria después de 10 años de tratamiento.
Los estudios realizados han mostrado que es posible manejarse este
problema combinando en la misma forma farmacéutica metformina con
TZDs (documentos de patente europea EP 869 796 B1 o EP 861 666
B1).
Además, la combinación metformina +
rosiglitazona (Avandamet®) está comercializada.
Sin embargo, estas combinaciones basadas en la
metformina tienen efectos secundarios asociados con el uso de la
metformina, en particular síntomas intestinales, tales como náusea,
diarrea y dolor abdominal. Derivados de la triazina con un efecto
antidiabético comparable a la metformina se han descrito en el
documento de patente internacional WO 01/55122. Sin embargo, nunca
se ha sugerido su combinación.
\newpage
El solicitante ha desarrollado una nueva
composición farmacéutica que comprende un agente antidiabético del
tipo triazina, tal como aquellos descritos en el documento de
patente internacional WO 01/55122 y un sensibilizador de
insulina.
Inesperadamente, las combinaciones según la
invención muestran actividad sinérgica y reducen significativamente
los efectos secundarios de las combinaciones conocidas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina
y un compuesto de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de
los grupos siguientes:
H-,
alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)- o cicloalquilo
(C3-C8)-,
(C3-C8)-,
alquenilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)- o
alcoxi(C1-C5)-,
alquinilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)- o
alcoxi(C1-C5)-,
cicloalquilo(C3-C8)
opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)-
o alcoxi(C1-C5)-,
heterocicloalquilo(C3-C8)-
que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y
opcionalmente sustituido con
alquilo(C1-C5)-o alcoxi
(C1-C5)-,
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5),
alquilamino(C1-C5),
ariloxi(C6-C14),
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5),
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heteroarilo(C1-C13)-, que
porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente
sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R1 y R2, por una parte, y R3 y R4, por la otra,
forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de
n-miembros (n entre 3 y 8) que opcionalmente
contienen uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que
posiblemente está sustituido con uno o más de los siguientes
grupos: amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-alquiltío(C1-C5),
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 se eligen independientemente de los
grupos siguientes:
H-,
alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
alquenilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
alquinilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
cicloalquilo(C3-C8)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heterocicloalquilo(C3-C8)-
que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que está
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heteroarilo(C1-C13)- que
porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que está
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltio(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)
alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo,
carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 posiblemente forman con el átomo de
carbono al que están unidos un anillo de m miembros (m entre 3 y 8)
que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y
S y que posiblemente está sustituido con amino, hidroxi, tío,
halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
o posiblemente forman con el átomo de carbono un
resto policíclico de C10-C30 opcionalmente
sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 juntos también posiblemente representan
el grupo =O o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo
heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo que está posiblemente
sustituido con un grupo alquilo(C1-C5),
cicloalquilo(C3-C8),
arilo(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)
o acilo(C1-C6),
y también las formas racémicas, tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y mezclas de los mismos,
y las sales farmacéuticamente aceptables.
Un grupo particular de la invención se refiere a
las composiciones farmacéuticas según la invención en las que los
derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en los que R5
es hidrógeno.
Otro grupo particular de la invención se refiere
a las composiciones farmacéuticas según la invención en las que los
derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en los que R5
y R6 forman con el átomo de carbono al que están unidos un anillo
de m miembros (m entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está
sustituido con uno o más de los grupos siguientes:
alquilo(C1-C5)-, amino, hidroxi,
alquilamino(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
arilo(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
o forman con el átomo de carbono un resto policíclico
C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi,
tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
Otro grupo particular de la invención se refiere
a las composiciones farmacéuticas según la invención en las que los
derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en los que R5
y R6 se escogen independientemente de los grupos siguientes:
grupos alquilo(C1-C20)
opcionalmente sustituidos con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
Preferiblemente R1, R2, R3 y R4 se escogen
independientemente de H y grupos
alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente
con halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)- o
cicloalquilo(C3-C8)-; más preferiblemente,
R1=R2=H y R3=R4=alquilo(C1-C20) sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)- o
cicloalquilo(C3-C8)- o viceversa.
Preferiblemente, R5 y R6 se escogen
independientemente de H y grupos
alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente
con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo; más
preferiblemente, R5=H y R6=alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo o
viceversa.
Un grupo más particular de la invención se
refiere a las composiciones farmacéuticas según la invención en las
que los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en
los que R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un
hidrógeno.
El término "un anillo de m miembros formado
por R5 y R6" en particular significa un anillo saturado, tal como
un grupo ciclohexilo, piperidilo o tetrahidropiranilo.
El término "grupo policíclico formado por R5 y
R6" significa un grupo policíclico basado en el carbono
opcionalmente sustituido y en particular un resto esteroide.
Los compuestos de fórmula (I) que pueden ser
especialmente mencionados incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y más preferiblemente el compuesto
del Ejemplo
18.
Según todavía otra realización preferida, la
invención se refiere más particularmente a composiciones
farmacéuticas escogidas de:
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
y rosiglitazona;
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
y troglitazona;
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
y pioglitazona;
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
y muraglitazar.
El término "sensibilizador de insulina"
significa cualquier compuesto capaz de aumentar la sensibilidad de
los tejidos a la insulina. Sensibilizadores de insulina incluyen,
por ejemplo, los inhibidores de la tirosina fosfatasa (inhibidores
de PTP), inhibidores de GSK-3, agonistas del
receptor retinoide X (agonistas de RXR), glitazonas (TZD),
agonistas de PPAR\gamma noTZDs, agonistas dobles de
PPAR\alpha/PPAR\gamma, agonistas basados en compuestos que
contienen vanadio, y biguanidas, por ejemplo la metformina. Los
sensibilizadores de insulina pueden estar también en forma de sales
farmacéuticamente aceptables, tales como, en forma no limitante, de
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato,
citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato o acetato, el ión sodio,
ión potasio, ión calcio o ión magnesio.
El término "glitazonas" incluye, de forma
no limitante, englitazona, darglitazona, ciglitazona, DRF2189,
BM-13. 1246, AY-31637, YM268,
AD-5075, DN-108, rosiglitazona,
pioglitazona, troglitazona, MCC555, T-174 y
KRP297.
El término "agonista de PPAR\gamma no
TZDs" incluye más particularmente los análogos de
N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina,
tales como, de forma no limitante, GI-262570 y
JTT501.
El término "agonistas dobles de
PPAR\alpha/PPAR\gamma" incluye, de forma no limitante,
compuestos tales como: NNC-61-4655,
TZD18, LY-510929, LY-465608, LSN862,
GW-409544, muraglitazar, ragaglitazar, tesaglitazar,
y también los compuestos descritos en el documento de patente
internacional WO 03/011819 (Ejemplo 8) y el documento de patente
internacional WO 00/039113 (Ejemplo 16 b que describe al
oxeglitazar).
Los compuestos de la invención de la fórmula (I)
como se definió anteriormente, que contienen una función lo
suficientemente básica, o ambos, pueden incluir las sales
farmacéuticamente aceptables correspondientes de ácidos orgánicos o
minerales.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "sales farmacéuticamente aceptables correspondientes de
ácidos orgánicos o minerales", significa cualquier sal preparada
a partir de cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico
farmacéuticamente aceptable. Dichos ácidos incluyen el ácido
acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, carbónico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, láctico, mandélico, málico, maleico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico,
tartárico y para-toluensulfónico. Se usa el ácido
clorhídrico con ventaja.
La invención también se refiere a las sales
quirales de los compuestos de la fórmula (I) usadas para la
separación de los racematos de los compuestos de la fórmula
(I).
Como ejemplo, se usan los ácidos quirales
siguientes:
(+)-D-di-O-benzoiltartárico,
(-)-L-di-O-benzoiltartárico,
(-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (R)-(+)-málico, (S)-(-)-málico, (+)-canfánico,
(-)-canfánico, R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfónico, (+)-canfórico, (-)-canfórico, (S)-(+)-2-fenilpropiónico, (R)-(+)-2-fenilpropiónico, D-(-)-mandélico, L-(+)-mandélico, D-tartárico, L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los mismos.
(-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (R)-(+)-málico, (S)-(-)-málico, (+)-canfánico,
(-)-canfánico, R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfónico, (+)-canfórico, (-)-canfórico, (S)-(+)-2-fenilpropiónico, (R)-(+)-2-fenilpropiónico, D-(-)-mandélico, L-(+)-mandélico, D-tartárico, L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior
incluyen también los profármacos de estos compuestos.
El término "profármaco" significa
compuestos que, cuando se administran a un paciente son química y/o
biológicamente convertidos en el cuerpo vivo en compuestos de la
fórmula (I).
En la presente descripción, los términos usados
tienen, a no ser que se indique de otra manera, los significados
siguientes:
el término
"alquilo(C1-C20)" representa un radical
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 20 átomos de
carbono. Entre los radicales alquilo C1-C20 que
pueden mencionarse especialmente, de forma no limitativa, están el
radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo;
el término
"alquenilo(C1-C20)" representa un
radical basado en los hidrocarburos lineales o ramificados que
contiene una o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. Puede
hacerse mención, de forma no limitativa, entre los radicales
alquilenos que contienen de 1 a 20 átomos de carbono de los
radicales etenilo, propen-2-ilo,
buten-2-ilo,
buten-3-ilo,
penten-2-ilo,
penten-3-ilo y
penten-4-ilo;
el término
"alquinilo(C1-C20)" representa un
radical basado en los hidrocarburos lineales o ramificados que
contiene una o más insaturaciones en forma de enlaces triples. Puede
hacerse mención, de forma no limitativa, entre los radicales
alquilenos que contienen de 1 a 20 átomos de carbono de los
radicales etinilo, propin-2-ilo,
butin-2-ilo,
butin-3-ilo,
pentin-2-ilo,
pentin-3-ilo y
pentin-4-ilo;
el término "alcoxi" se refiere al término
"alquil-oxi";
el término "halógeno" se refiere, de forma
no limitativa, al flúor, cloro o bromo;
el término
"arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)"
se refiere a los grupos alquilarilos correspondientes. Puede
mencionarse en particular a los grupos bencilo y fenetilo;
el término
"arilo(C6-C14)" se refiere a un grupo
aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono donde al menos uno
de los anillos tiene un sistema de electrones pi conjugados, y que
incluye biarilos, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Pueden mencionarse en particular los radicales bifenilo, fenilo,
naftilo, antrilo y fenantrilo;
el término
"heteroarilo(C6-C14)" se refiere a un
heterociclo aromático de 6 a 14 miembros que tiene de 1 a 4
heteroátomos, los otros átomos son átomos de carbono. Entre los
heteroátomos, puede mencionarse en particular al oxígeno, azufre y
nitrógeno. Entre los radicales heteroarilo, pueden mencionarse más
particularmente los radicales furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo,
pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
quinolilo y tiazolilo;
el término
"cicloalquilo(C3-C8)" se refiere a un
anillo hidrocarbonado saturado que contiene radicales monocíclicos,
bicíclicos y policíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Pueden
mencionarse, de forma no limitativa, los radicales ciclopropilo y
ciclobutilo.
Se apreciará que los compuestos que son útiles
según la presente invención pueden contener centros asimétricos.
Estos centros asimétricos pueden, independientemente, estar en la
configuración R o S. Será claro para una persona con conocimientos
de la técnica que ciertos compuestos que son útiles según la
invención pueden también mostrar isomerismo geométrico. Debe
entenderse que la presente invención incluye los isómeros
geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de los mismos,
incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la fórmula (I)
anterior. Los isómeros de este tipo pueden separarse de las mezclas
de los mismos aplicando o adaptando procedimientos conocidos, por
ejemplo técnicas cromatográficas o de recristalización, o se
preparan por separado a partir de isómeros adecuados de sus
productos intermedios.
Los enantiómeros de los compuestos según la
invención y los procedimientos para su preparación se describen
especialmente en la solicitud de patente internacional WO
2004/089917, cuyo contenido se incorpora a esta solicitud como
referencia.
La solicitud de patente presente se refiere
también a las formas polimórficas de los compuestos, obtenidos
según la solicitud de patente internacional WO 2004/089917, por
ejemplo la forma polimorfa A1 de la sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
La presente invención se refiere también a otras
formas polimorfas de los compuestos, tales como la forma polimorfa
H1 de la sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
que puede prepararse como sigue:
Aproximadamente 3 g de la forma A1 del Ejemplo
18 se disuelven en 50 ml de 1 mol/l de HCl a temperatura ambiente.
Se deja evaporar a temperatura ambiente la solución clara obtenida,
en un matraz abierto, hasta que cristaliza un residuo sólido.
La caracterización se realiza por:
\sqbullet Espectroscopia de
FT-IR:
- Brüker Vector 22
- resolución espectral 2 cm^{-1}
- 32 escáneres
- discos de KBr (análogos al método A AA21505)
para evaluar la intensidad de las bandas de IR,
se normalizaron los espectros de IR por vectorización en el
intervalo espectral 4.000-400 cm^{-1} como un
espectro de absorción.
Se realizó el preajuste:
- -s:
- A > 0,05
- -m:
- 0,01 < A < 0,05
- -w:
- A < 0,01
\vskip1.000000\baselineskip
\sqbullet Espectroscopia de
FT-Raman
- -
- Brüker RFS-100
- -
- excitación: 1064 nm
- -
- resolución espectral 1 cm^{-1}
- -
- 1.000 mW
- -
- 1.000 escáneres
- -
- focalizado
- -
- crisol de aluminio (análogo al método RA AA21505)
para evaluar la intensidad de las bandas de
Raman, se normalizaron los espectros de Raman por vectorización en
el intervalo espectral 3.600-200 cm^{-1}.
Se realizó el preajuste:
- - s:
- A > 0,05
- - m:
- 0,01 < A < 0,05
- - w:
- A < 0,01
\newpage
\sqbullet Difracción de rayos X de polvo
(XRD)
- \sqbullet
- difractómetro D5000 (Brücker AXS)
- \sqbullet
- radiación CuK\alpha1 a 1,5406 \ring{A} (U=30 kV, A=40 mA)
- \sqbullet
- modo de transmisión
- \sqbullet
- detector en posición de sensibilidad
- \sqbullet
- monocromador primario
- \sqbullet
- intervalo del ángulo: 3-65º2\theta
- \sqbullet
- anchura de paso: 0,05º2\theta
- \sqbullet
- tiempo de medida/paso: 1,4 s
- \sqbullet
- El aparato de XRD está puesto a 2\theta \pm 0,1º.
3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5
(m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/-
1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505
+/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m),
1383 +/- 1,5 (m), 1348 +/- 1,5 (m), 1306 +/- 1,5 (m), 1263 +/- 1,5
(w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/- 1,5 (w), 1096 +/- 1,5 (w), 1068 +/-
1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/-
1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/-
1,5 (w), 478 +/- 1,5 (w)
3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5
(m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/-
1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349
+/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w),
761 +/- 1,5 (w), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s),
525 +/- 1,5 (m), 479 +/- 1,5 (m), 410 +/- 1,5 (m), 401 +/- 1,5 (m),
307 +/- 1,5 (m)
3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5
(s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/-
1,5 (w), 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940
+/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603
+/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w)
Para los propósitos de esta memoria, se entiende
que se incluyen las formas tautómeras cuando se menciona un grupo
dado, por ejemplo tío/mercapto u oxo/hidroxi.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención son útiles en el tratamiento de patologías
asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome
X).
La resistencia a la insulina se caracteriza por
una reducción en la acción de la insulina (cf. Presse Médicale,
1997, 26 (Nº 14), 671-677) y está envuelta en un
gran número de condiciones patológicas, tales como la diabetes y
más particularmente la diabetes no dependiente de insulina (diabetes
de tipo II o NIDDM), dislipidemia, obesidad e hipertensión
arterial, y también en ciertas complicaciones micro y
macrovasculares, por ejemplo la aterosclerosis, retinopatía y
neuropatía.
En relación a esto, se hace referencia a, por
ejemplo, Diabetes, volumen 37, 1988,
1595-1607; Journal of Diabetes and its
Complications, 1998, 12, 110-119 o Horm.
Res., 1992, 38, 28-32.
\newpage
El objeto de la presente invención es proponer
una composición farmacéutica para mejorar significativamente la
condición de los diabéticos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
tienen especialmente actividad hipoglucémica.
Los compuestos de la fórmula (I) son por lo
tanto útiles en el tratamiento de patologías asociadas a la
hiperglucemia.
La composición farmacéutica que comprende el
compuesto de triazina de la fórmula (I) en combinación con un
sensibilizador de insulina puede prepararse mezclando juntos los
varios principios activos, o todos juntos o independientemente con
un soporte biológicamente aceptable, un excipiente, aglutinante,
diluyente, etc. Se administra después de forma oral o no oral, por
ejemplo por vía parenteral, intravenosa, cutánea, nasal o rectal.
Si se formulan los principios activos independientemente, las
formulaciones correspondientes pueden mezclarse juntas de forma
extemporánea usando un diluyente y después se administran o pueden
administrarse independientemente la una de la otra, tanto
sucesivamente como secuencialmente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen formulaciones, tales como gránulos, polvos, comprimidos,
cápsulas de gelatina, jarabes, emulsiones y suspensiones, y también
formas usadas para la administración no oral, por ejemplo
inyecciones, pulverizadores o supositorios.
Las formas farmacéuticas pueden prepararse por
medio de técnicas convencionales conocidas.
La preparación de una forma farmacéutica sólida
administrada oralmente se realizará por los procedimientos
siguientes: un excipiente (por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón,
manitol, etc.), un desintegrante (por ejemplo carbonato cálcico,
carboximetilcelulosa cálcica, ácido algínico, carboximetilcelulosa
sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica,
crospovidona, goma de guar, silicato de aluminio y magnesio,
celulosa microcristalina, polvo de celulosa, almidón
pregelatinizado, alginato sódico, glicolato de almidón, etc.), un
aglutinante (por ejemplo almidón alfa, goma arábiga,
carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa,
ácido algínico, carbomer, dextrina, etilcelulosa, alginato sódico,
maltodextrina, glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio,
hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, goma de guar, etc.) y un
lubricante (por ejemplo talco, estearato magnésico, polietileno
6000, etc.) se añaden, por ejemplo a los principio(s)
activo(s) y la mezcla obtenida se comprime. Si es necesario,
el comprimido puede después recubrirse con técnicas conocidas, a
fin de ocultar el sabor, (por ejemplo con polvo de cacao, menta,
borneol, polvo de canela, etc.) o para permitir la disolución
entérica o la liberación sostenida de los principios activos. Los
productos de recubrimiento que pueden usarse son, por ejemplo,
etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polioxietilenglicol,
acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y
Eudragit® (copolímero del ácido metacrílico-ácido acrílico),
Opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa + Macrogol + óxido de titanio +
monohidrato de lactosa). Pueden añadirse colorantes
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo óxido de hierro amarillo,
óxido de hierro rojo, lago amarillo de quinolina, etc.). Pueden
utilizarse formas farmacéuticas, tales como comprimidos, polvos,
sobres y cápsulas de gelatina para la administración oral.
Las formas farmacéuticas líquidas para la
administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Las soluciones acuosas pueden obtenerse disolviendo los principios
activos en agua, seguido de la adición de saborizantes, colorantes,
estabilizantes y espesantes, si es necesario. Para mejorar la
solubilidad, es posible añadir etanol, propilenglicol u otros
disolventes no acuosos farmacéuticamente aceptables. Las
suspensiones acuosas para uso oral pueden obtenerse dispersando los
principios activos finamente divididos en agua con un producto
viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica.
Las formas farmacéuticas para inyección pueden
obtenerse, por ejemplo, por el procedimiento siguiente. El
principio(s) activo(s) se disuelve(n),
suspende(n) o emulsifica(n) o en un medio acuoso (por
ejemplo agua destilada, solución salina fisiológica, solución de
Ringer, etc.) o en un medio oleoso (por ejemplo un aceite vegetal,
tal como aceite de oliva, aceite de semilla de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, etc., o propilenglicol) con un
dispersante (por ejemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals),
polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato sódico, etc.), un
agente preservante (por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol
bencílico, clorobutanol, fenol, etc.), un agente isotónico (por
ejemplo cloruro sódico, glicerol, sorbitol, glucosa, etc.) y
también otros aditivos, tales como, si se desea, un agente
solubilizante (por ejemplo salicilato sódico, acetato sódico, etc.)
o un estabilizante por ejemplo albúmina de suero humano).
Puede obtenerse una forma farmacéutica de uso
externo a partir de una composición sólida, semisólida o líquida
que contenga el principio(s) activo(s). Por ejemplo,
para obtener una forma sólida, el principio(s)
activo(s) se trata(n) solo o como una mezcla, con
excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, almidón, celulosa
microcristalina, sacarosa, etc.) y un espesante (por ejemplo gomas
naturales, derivados de la celulosa, polímeros acrílicos, etc.) de
manera que se conviertan en un polvo. Las composiciones
farmacéuticas líquidas se preparan sustancialmente de la misma
forma que las inyectables, como se ha indicado anteriormente. Las
formas farmacéuticas semisólidas están preferiblemente en la forma
de geles acuosos u oleosos o en la forma de una pomada. Estas
composiciones pueden contener opcionalmente un regulador del pH
(por ejemplo ácido carbónico, fosfórico, cítrico, clorhídrico,
hidróxido sódico, etc.) y un agente preservante (por ejemplo ésteres
del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro
de benzalconio, etc.) y también otros aditivos.
Las dosis diarias de los sensibilizadores de
insulina están entre 0,5 mg y 50 mg.
Más particularmente, si, en la presente
invención se usa la rosiglitazona, la dosis diaria está entre 1 mg
y 8 mg, más preferiblemente 4 mg. Si se usa la pioglitazona, la
dosis diaria está entre 15 mg y 45 mg. Si se usa el muraglitazar,
la dosis diaria está entre 0,5 mg y 20 mg, preferiblemente 5 mg.
La dosis diaria de los compuestos de la fórmula
(I) está entre 200 mg y 2000 mg.
Las proporciones relativas de los constituyentes
de las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen
en cuenta las dosis recomendadas de los principios activos
respectivos. Estas proporciones relativas de los sensibilizadores
de insulina, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de los
compuestos de la fórmula (I), o de sus sales farmacéuticamente
aceptables varían de esta forma en consecuencia. Preferiblemente,
la relación en peso del sensibilizador de insulina al compuesto de
fórmula (I) está en el intervalo entre ½ y 1/2000, más
particularmente de ¼ a 1/2000 y especialmente de 1/5 a 1/2000. La
frecuencia de administración de los compuestos de la invención está
entre 1 y 2 administraciones por día. En el caso en que las dosis de
los compuestos de la fórmula (I) necesitaran más de una
administración diaria, las cantidades de sensibilizadores de
insulina y las relaciones sensibilizador de insulina/compuesto de la
fórmula (I) se ajustan en consecuencia.
El objeto de la presente invención es también
proponer un método de tratamiento por medio de la coadministración
de cantidades eficaces de un compuesto de la fórmula (I) y un
sensibilizador de insulina, y también de kits que permitan esta
coadministración.
La presente invención se refiere también a kits
que son adecuados para el tratamiento por los métodos descritos
anteriormente. Estos kits comprenden una composición que contiene el
compuesto de la fórmula (I) en las dosis indicadas anteriormente y
una segunda composición que contiene los sensibilizadores de
insulina en las dosis indicadas anteriormente, en una
administración simultánea, separada o secuencial, en cantidades
eficaces según la invención.
El término "coadministración" significa la
administración simultánea, separada o secuencial de uno o más
compuestos al mismo paciente, en un periodo que puede ser hasta 2
horas o incluso hasta 12 horas. Por ejemplo, el término
coadministración incluye (1) una administración simultánea de los
dos compuestos, (2) una administración del primero, seguido 2 horas
más tarde de la administración del segundo compuesto, (3) una
administración del primero, seguido 12 horas más tarde de la
administración del segundo compuesto.
Los ejemplos siguientes de las composiciones
según la invención se dan como ilustraciones no limitativas.
Las cantidades se expresan en base al peso.
Ejemplo de formulación
1
Clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina:
1000 mg
Rosiglitazona: 4 mg
Celulosa microcristalina: 114 mg
Croscarmelosa: 28 mg
Polivinilpirrolidona: 40 mg
Estearato magnésico: 14 mg
Opadry: 24 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
2
Clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina:
1000 mg
Pioglitazona: 25 mg
Celulosa microcristalina: 115,5 mg
Croscarmelosa: 28 mg
Polivinilpirrolidona: 40 mg
Estearato magnésico: 9 mg
Opadry®: 24 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
Clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina:
750 mg
Rosiglitazona: 2 mg
Celulosa microcristalina: 110 mg
Croscarmelosa: 21 mg
Polivinilpirrolidona: 30 mg
Estearato magnésico: 10,5 mg
Opadry®: 18 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4
Clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina:
1000 mg
muraglitazar: 5 mg
celulosa microcristalina: 150 mg
croscarmelosa: 24 mg
polivinilpirrolidona: 44 mg
estearato magnésico: 8 mg
Eudragit®: 24 mg
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la invención
en combinación con los compuestos antidiabéticos sensibilizadores
de insulina para modificar las concentraciones de glucosa en sangre
se evaluó in vivo en ratas GK diabéticas.
Solos o en combinación, los agentes
antidiabéticos se administraron dos veces al día (bid) a las ratas
GK durante 4 días. La prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT)
se llevó a cabo después del último día de tratamiento.
OGTT se lleva a cabo por la mañana después de 3
horas de ayuno por administración oral de una carga de glucosa de 2
g/kg de peso corporal. Las muestras de sangre se recogieron de la
vena del rabo a 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90; y 120 minutos para
determinar las concentraciones de glucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de rosiglitazona y de la sal
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
se probó como se indica a continuación. Los dos compuestos se
suministraron solos y en combinación. Las dosis usadas para la sal
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
fueron 50 y 100 mg/kg PO dos veces al día durante 4 días. Para la
rosiglitazona, las dosis usadas fueron 1 y 5 mg/kg PO dos veces al
día durante 4 días. Se probó la combinación siguiente
- La sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina:
100 mg/kg y rosiglitazona: 5 mg/kg PO dos veces al día durante 4
días.
Después de cuatro días de tratamiento (placebo),
la glucemia de las ratas GK diabéticas de control no se modificó o
aumentó significativamente. A dosis de 5 mg/kg de rosiglitazona y
100 mg/kg de la sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
estos agentes indujeron una disminución en la concentración de
glucosa plasmática en ayunas. Sin embargo, se observó mejor
tolerancia a la glucosa con la sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
que con rosiglitazona.
En combinación, la rosiglitazona 5 mg/kg y la
sal clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
100 mg/kg mostraron mucha más eficacia que cada compuesto
individualmente. La combinación de un sensibilizador de insulina,
tal como la rosiglitazona y de un compuesto, tal como la sal
clorhidrato de
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
produce mejor actividad en cuanto a la tolerancia a la glucosa y la
concentración de glucosa plasmática que la de cada uno de los
compuestos.
Claims (30)
1. Una composición farmacéutica que comprende,
como principio activo:
i) un sensibilizador de insulina
ii) un compuesto de la fórmula (I) en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de
los grupos siguientes:
H-,
alquilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)- o
alcoxi(C1-C5)-,
alquenilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)- o
alcoxi(C1-C5)-
alquinilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo(C1-C5)- o
alcoxi(C1-C5)-
cicloalquilo(C3-C8)-
opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)-
o alcoxi(C1-C5)-,
heterocicloalquilo(C6-C8)-
que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y
opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5) -
o alcoxi (C1-C5)-
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5),
alcoxi(C1-C5)-
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heteroarilo(C1-C13)-, que
porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente
sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R1 y R2, por una parte, y R3 y R4, por la otra,
forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de
n-miembros (n entre 3 y 8) que opcionalmente
contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que
posiblemente está sustituido con uno o más de los siguientes
grupos: amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 se eligen independientemente de los
grupos siguientes:
H-,
alquilo(C1-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
alquenilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
alquinilo(C2-C20)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
cicloalquilo(C3-C8)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heterocicloalquilo(C3-C8)-
que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)
alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo,
carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
heteroarilo(C1-C13)- que
porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente
sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)-
opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 posiblemente forman con el átomo de
carbono al que están unidos un anillo de m miembros (m entre 3 y 8)
que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y
S y que posiblemente está sustituido con amino, hidroxi, tío,
halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
o posiblemente forma con el átomo de carbono un
resto policíclico C10-C30 opcionalmente sustituido
con amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 juntos también posiblemente representan
el grupo =O o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo
heterocicloalquilo o grupo heteroarilo que posiblemente está
sustituido con un grupo alquilo(C1-C5)-,
cicloalquilo(C3-C8)-,
arilo(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)-
o acilo(C1-C6)-,
y también las formas racémicas, tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de
los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en el
que R5 es hidrógeno.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1 o 2, que comprende un compuesto de la fórmula (I)
en el que R5 y R6 se escogen independientemente de H y grupos
alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con
amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)-,
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
4. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, tal que R1, R2, R3 y R4 se
escogen independientemente de H y grupos
alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con
halógeno, alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5)- o
cicloalquilo(C3-C8)-.
5. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, tal que R5 y R6 se escogen
independientemente de H y grupos
alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con
amino, hidroxi, tío, halógeno,
alquilo(C1-C5)-,
alcoxi(C1-C5),
alquiltío(C1-C5)-,
alquilamino(C1-C5)-,
ariloxi(C6-C14)-,
arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-,
ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
6. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, que comprende un compuesto de
la fórmula (I) en el que R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4
representan hidrógeno.
7. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
derivado de triazina usado es el
2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el
derivado de triazina usado es
(-)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el
derivado de triazina usado es
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores tal que el compuesto de la
fórmula (I) está en forma de clorhidrato.
11. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el
sensibilizador de insulina se elije de inhibidores de la tirosina
fosfatasa (inhibidores de PTP), inhibidores de
GSK-3, agonistas del receptor retinoide X
(agonistas de RXR), glitazonas (TZD), agonistas de PPAR\gamma
no-TZDs, agonistas dobles de
PPAR\alpha/PPAR\gamma, agonistas basados en compuestos que
contienen vanadio, y biguanidas, por ejemplo la metformina.
12. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es una glitazona (TZD).
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque el sensibilizador de
insulina es una glitazona (TZD) escogida de la rosiglitazona,
pioglitazona y troglitazona.
14. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es un agonista doble de
PPAR\alpha/PPAR\gamma escogido de muraglitazar, tesaglitazar y
resaglita-
zar.
zar.
15. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los
sensibilizadores de insulina están en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
contiene entre 0, 5 mg y 50 mg del sensibilizador de insulina.
17. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
contiene entre 200 mg y 2000 mg del compuesto de la fórmula
(I).
18. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
relación en peso del sensibilizador de insulina al compuesto de la
fórmula (I) está entre 1/2 y 1/2000.
19. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es la rosiglitazona y el compuesto de la
fórmula (I) es
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
preferiblemente en la forma de un clorhidrato.
20. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es la pioglitazona y el compuesto de la
fórmula (I) es
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
preferiblemente en la forma de un clorhidrato.
21. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es la troglitazona y el compuesto de la
fórmula (I) es
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
preferiblemente en la forma de un clorhidrato.
22. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el
sensibilizador de insulina es el muraglitazar y el compuesto de la
fórmula (I) es
(+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
preferiblemente en la forma de un clorhidrato.
23. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores que es adecuada para
administración oral, en la que la composición farmacéutica es un
polvo, un comprimido recubierto, una cápsula de gelatina, un sobre,
una solución, una suspensión o una emulsión.
24. El uso de un sensibilizador de insulina en
combinación con un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación
medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.
25. El uso según la reivindicación 24, para la
preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la
prevención de la diabetes no dependiente de insulina.
26. El uso de un sensibilizador de insulina en
combinación con un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación
medicinal para el tratamiento de al menos una de las patologías
asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina, escogidas de
dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, y complicaciones
micro y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, retinopatía,
nefropatía y neuropatía.
27. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque el
sensibilizador de insulina es como se definió según cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 14.
28. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, de manera que la combinación es como se
definió según una de las reivindicaciones 18 a 22.
29. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, de manera que la administración del
compuesto (I) y del sensibilizador de insulina es simultánea,
separada o secuencial.
30. Un kit que comprende un compuesto de la
fórmula (I), como se definió según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 y un sensibilizador de insulina como se
definió según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para
administración simultánea, separada o secuencial.
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