KR20200102982A

KR20200102982A - 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법

Info

Publication number: KR20200102982A
Application number: KR1020207011597A
Authority: KR
Inventors: 소피 할라코우-보제크
Original assignee: 폭셀
Priority date: 2017-10-02
Filing date: 2018-10-02
Publication date: 2020-09-01
Also published as: BR112020006472A2; WO2019069230A1; US11617754B2; CN111163782A; IL273723A; JP2020536121A; US20200316078A1; TW201924689A; MX2020003243A; ZA202002292B; CA3078163A1; EP3691650A1

Abstract

본 발명은 보존된 박출률을 갖는 심부전(HFPEF)의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, HFPEF 환자 또는 HFPEF 발생 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 투여하는 단계를 포함한다.

Description

보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법

본 발명은 의약 분야, 특히 심장학에 관한 것이다. 본 발명은 보존된 박출률을 갖는 심부전에 대한 신규 치료를 제공한다.

심부전(HF)은 전세계적인 심혈관계 발병률 및 사망률의 주요 원인이다. 서양 인구의 약 2% 및 75세 초과의 10%의 성인에서 발병한다(Lam et al., 2011, Eur. J. Heart failure 13:18-28). 심부전은 65세 초과의 성인에서 입원하는 가장 흔한 원인이다(Lam et al).

HF는 발병된 심장 면, 질환의 중증도, 침범된 심장 기능 또는 손상된 심주기(cardiac cycle)의 기(phase) 같은 상이한 기준에 따라 분류될 수 있다. 심주기는 두 개의 주요 기인 수축기와 확장기를 포함한다. 수축기는 심장이 신체, 뇌와 폐로 혈액을 추진해 뿜어내도록 수축하는 심주기인 반면, 확장기는 심장이 이완하고, 하대정맥(IVC) 및 상대정맥(SVC)를 통해 신체로부터 돌아오는 유입 혈액으로 충전되는 심주기이다. 심부전의 보다 잘 규정된 유형은 수축기의 손상과 연관된다. 그러한 심부전에서, 심실은 적절하게 수축하지 못하여 박출률의 감소를 야기한다. 이러한 유형의 심부전은 감소된 박출률을 갖는 심부전(HFREF)으로 명명된다. 심부전의 또 다른 유형은 확장기의 장애와 연관된다. 그러한 심부전에서, 박출률은 보존된다(보존된 박출률을 갖는 심부전 또는 HFPEF). HFPEF는 심장의 좌심실의 확장 성능에서의 감소와 연관된다. 실제로, 심근이 뻣뻣하게 되고, 그의 이완능을 잃으면, 좌심실은 수축 후에 혈액을 쉽게 충전할 수 없고, 상승된 심실 충전 압력의 결과로 인해 심박출량은 감소하거나 정상적으로 유지된다. HFPEF는 심장근육세포 비대 및 심근 내 증가된 간질성(interstitial) 콜라겐 침적 및 칼슘 침적에 의해 조직학적으로 종종 특징지어지며, 이는 전체적으로 감소된 팽창성 및 LV 순응성(compliance)을 야기하는 것으로 추정된다.

심부전 환자의 약 절반은 HFPEF를 앓는다. 실제로, 심부전 환자의 대략 54%(Lam et al; Redfield et al, 2003, Jama 289:194-202; Kitzman et al, 2001, Am. J. Cardiol. 87:413-419; Devereux et al., 2000, Am. J. Cardiol. 86:1090-1096; Ceia et al., 2002, Eur. J. Herat Failure 4:531-539) 및 급성 심부전으로 입원한 환자의 46 내지 51%가 HFPEF를 갖는다(Lam et al; Fonarow et al., 2007, J. Am. College Cardiol. 50:768-777; Yancy et al., 2006, J. Am. College Cardiol. 47:76-84).

매년, 신규 심부전 사례 수는 증가하고 있다. 실제로, 미국에서 신규 심부전 사례 수는 2000년에 48,000명에서 2007년에 670,000명으로 증가하여(Lam et al; Lloyd-Jones et al., 2010, Circulation 121:586-613), 이전의 예측을 크게 초과하였으며, 이는 이후 수십년간 추가의 극적인 증가가 예측될 것임을 제안한다. 심부전 건수의 절반이 HFPEF로 이루어진다고 가정하면, HFPEF 부하에서의 균등한 증가가 예상될 수 있다. 심부전 사례의 총 부하의 비율로서 HFPEF의 상대적 유병률은 인구 노령화에 따라 증가하고 있기 때문에, 이는 심지어 적게 추산한 것일 수 있으며(Lam et al; Owan et al., 2005, Prog. Cardiofasc. Dis. 47:320-332), HFREF 환자에서의 생존율은 개선되고 있지만 HFPEF 환자에서는 그렇지 않다. 따라서, 이미 유행병이지만, HFPEF의 유병률에서의 추가의 극적인 증가가 예측된다(Lam et al).

HFREF에서 실질적인 임상적 장점을 제공하는 다수의 치료법이 오늘날 이용가능하다. 그러나, 이들 치료법은 HFPEF를 치료 또는 예방하는 데 효과적이지 않다(From et al., Cardiovascular Therapeutics, 2011, 29:e6-21). HFPEF 환자에서 장기적으로 결과를 개선시키는 효과적인 식이 또는 약학적 개입은 현재는 존재하지 않는다(Oghlakian et al., 2011, Mayo Clin Proc. 86:531-539; Komajda M. et al, 2014, Eur. Heart J, 35: 1022-1032). 환자가 견딜만한 만성 질환의 경우, 요법은 단지 고혈압과 같은 악화 인자들을 완화시키는 것에 대한 것이다. 이에 따라, HFPEF 치료의 신규 방법 개발에 대한 강한 필요가 존재한다. 본 발명은 이들 및 기타 다른 요구들을 충족시키고자 한다.

본 발명자들은 놀랍게도 트리아진 유도체인 이메글리민(imeglimin)이 HFPEF 치료에 매우 효과적임을 발견하였다. 실제로, 심장 확장기 기능부전 및 구체적으로 HFPEF의 평가에 사용되는 대사 증후군의 모델인 주커(Zucker) fa/fa 래트의 모델에서, 본 발명자들은 래트들이 이메글리민으로 처리된 경우 그들의 확장기 파라미터의 큰 개선을 나타낸다는 것을 관찰하였다. 본 발명자들은 특히 처리 후 9일째 및 90일째에 주커 fa/fa 래트에서 좌심실 확장기말 압력-부피 관계에서의 현저한 감소를 주목하였다. 좌심실 확장기말 압력-부피 관계는 확장기 기능부전 및 좌심실 강직의 지수이며, 구체적으로 HFPEF의 지수이다. 좌심실 확장기말 압력-부피 관계의 감소는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트의 처리 후 9일째 및 90일째에, 심지어 각각 약 26% 및 58%였다.

따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 HFPEF의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 HFPEF 환자 또는 HFPEF 발생 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 제2 양태에서, HFPEF 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 HFPEF 환자 또는 HFPEF 발생 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 치료될 환자는 인간, 더 바람직하게는 성인 인간으로, 바람직하게는 적어도 50세, 더 바람직하게는 적어도 60세, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 75세의 인간이다.

바람직하게는, 환자는 박출률이 45% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 55% 이상이다.

바람직하게는, 이메글리민은 약 10 mg/체중 kg/일 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 15 mg/체중 kg/일 내지 약 60 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 20 mg/체중 kg/일 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 더 바람직하게는 약 30 mg/체중 kg/일 내지 약 45 mg/체중 kg/일에 포함되는 농도로 환자에게 투여된다.

바람직하게는, 환자는 바람직하게는 비만 및 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 일유전자성 진성 당뇨병, 및 일과성 신생아 고혈당으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 증후군을 앓는다.

도 1a 및 1b: 이메글리민 처리는 주커 fa/fa 래트에서 좌심실 확장기 기능부전을 개선시킨다
도 1a: 비히클을 이용한 린(lean) 래트(흰색 네모), 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 네모), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(그물눈 네모)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 LV 확장기말 압력.
도 1b: 비히클을 이용한 린 래트(흰색 네모), 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 네모), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(그물눈 네모)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 LV 이완 상수 타우(Tau).
도 1c: 비히클을 이용한 린 래트(흰색 네모), 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 네모), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(그물눈 네모)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 LV 확장기말 압력 부피 관계.
*: p <0.05 대 린; †: p <0.05 대 비히클을 이용한 주커
도 2a 및 도 2b: 이메글리민 처리는 주커 fa/fa 래트에서 심박출량 및 심근 관류를 증가시킨다
도 2a: 비히클을 이용한 린 래트(흰색 네모), 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 네모), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(그물눈 네모)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 심박출량.
도 2b: 비히클을 이용한 린 래트(흰색 네모), 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 네모), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(그물눈 네모)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 심근 관류.
*: p <0.05 대 린; †: p <0.05 대 비히클을 이용한 주커
도 3: 이메글리민 처리는 주커 fa/fa 래트의 중격 관상동맥의 아세틸콜린-유도된 이완에서의 손상을 방지한다.
도 3은 비히클을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 원), 또는 이메글리민을 이용한 주커 fa/fa 래트(흑색 삼각형)의, 9일(왼쪽) 또는 90일(오른쪽)의 처리 후 아세틸콜린에 의해 유도된 중격 관상동맥 이완을 나타낸다. 24주령의 처리되지 않은 린 래트(흰색 원)를 건강한 대조군으로서 사용하였다.
*: p <0.05 대 린 래트; †: p <0.05 대 비히클을 이용한 주커

본 발명자들은 놀랍게도 이메글리민이 HFPEF 치료에 매우 효과적임을 발견하였다. 실제로, HFPEF의 평가에 사용되는 대사 증후군 모델인, 주커 fa/fa 래트 모델에서, 이메글리민으로 처리된 경우 그러한 래트는 그의 확장기 파라미터의 큰 개선을 나타낸다. 본 발명자들은 특히 이메글리민 처리 후 주커 fa/fa 래트에서 좌심실 확장기말 압력-부피 관계의 중요한 감소를 주목하였다. 좌심실 확장기말 압력-부피 관계는 HFPEF에서 주요 인자인 LV 순응성의 지수이다.

정의

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "심부전(HF)", "울혈성 심부전", "만성 심부전", 및 "급성 심부전"은 상호교환가능하게 사용되며, 이는 심장이 적절한 속도로 혈액을 펌프할 수 없거나, 증가된 좌심실 충전 압력 존재 하에서만 펌프가능할 수 있는 임의의 상태를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "적절한 속도"는 신체의 요구를 충족시키기에 충분한 혈액을 공급하는 것을 가능하게 하는 속도를 지칭한다. 심장이 정상의 좌심실 충전 압력에서 신체의 나머지 부분에 혈액을 적절히 펌프할 수 없는 경우, 혈액은 폐 내에 예비될 수 있고, 이는 폐가 액체로 충혈되도록 한다. 심부전의 통상적인 증상은 숨가쁨(호흡곤란), 피곤, 허약, 똑바로 누웠을 때 호흡의 어려움, 및 다리, 발목 또는 복부 팽창(부종)을 포함한다. 심부전의 원인은 관상동맥 질환, 전신성 고혈압, 심근병증 또는 심근염, 선천성 심질환, 심장 판막 이상 또는 심장 판막증, 중증 폐 질환, 당뇨병, 중증 빈혈 갑상선기능항진증, 부정맥 또는 심박장애(dysrhythmia) 및 심근경색을 포함한 각종 장애에 관련된다.

심부전은 정상 또는 감소된 좌심실 박출률 존재 하에 발생할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "보존된 박출률을 갖는 심부전", "정상 박출률을 갖는 심부전" 또는 "확장기 심부전(DHF)"은 동일하고, 이는 심부전을 앓으며, 대조군(예를 들어, 건강한 개인)에 비교해서, 또는 건강한 개체군으로부터의 평균 값에 비교해서, 그의 좌심실 박출률의 현저한 감소를 나타내지 않는 환자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 박출률이 40%, 바람직하게는 45% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 55% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 60% 이상인 경우, 박출률은 정상으로 분류되고, HF를 앓는 환자는 HFPEF를 갖는 것으로서 분류된다. HFPEF는 보통 비만, 당뇨병 및 고혈압과 같은 위험 인자를 갖는 더욱 노령의 환자에서 발생하며, 여성에서 더 흔하다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "박출률"은 좌심실 박출량(stroke volume)을 그의 확장기말 부피로 나눈 것을 지칭한다. 즉, 용어 "박출률"은 각각의 심박에 따라 충전된 심실 밖으로 펌프되어지는 혈액의 백분율을 지칭한다. 예를 들어 초음파심도(echocardiogram)를 이용한 박출률 측정 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "대상체", "개인" 또는 "환자"는 상호교환가능하고, 동물, 바람직하게는 포유동물, 훨씬 더 바람직하게는 인간을 지칭한다. 그러나, 용어 "대상"은 또한 비-인간 동물, 구체적으로 포유동물, 그중에서도 예컨대 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비-인간 영장류를 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "처리", "처리하다" 또는 "처리하는"은, 환자의 건강 상태를 개선시키고자 하는 임의의 활동, 예컨대 질환 또는 장애의 치료, 지체, 악화의 지연을 지칭한다. 특정 구현예에서, 이러한 용어는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 연관된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다른 구현예에서, 이러한 용어는 하나 이상의 치료제를 그러한 질환 또는 장애를 갖는 대상에게 투여한 결과, 그 질환 또는 장애의 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 질환 또는 장애는 HFPEF이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는 질환 또는 병태 및/또는 그에 수반되는 증상의 시작의 방지 또는 대상체가 질환을 갖게 되는 것을 막는 방법을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는 또한 질환 및/또는 그에 수반되는 증상의 시작을 지연시키는 것 및 대상체가 질환을 갖게 될 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 용어 "방지한다", "방지하는" 및 "방지"는 "예방 치료"를 포함할 수 있으며, 이는 질환 또는 병태를 갖지는 않지만, 질환 또는 병태의 재발생 또는 질환 또는 병태의 재발의 위험이 있거나 그에 민감한 대상체에서, 질환 또는 병태의 재발생 가능성 또는 이전에-제어된 질환 또는 병태의 재발 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "질환"은, 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않는 경우 대상체의 건강이 계속하여 악화되는 대상체의 건강 상태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "장애"는, 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만 대상체의 건강 상태가 장애가 없었을 경우보다 덜 양호한 대상체의 건강 상태를 지칭한다. 치료되지 않은 채로 두는 경우, 장애가 대상체의 건강 상태에서의 추가의 저하를 반드시 일으키지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유효 성분", "활성 성분" "활성 약학 성분", 및 "치료제"는 균등한 것이며, 치료 효과를 갖는 성분을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료 효과"는, HFPEF의 시작 또는 발생을 방지 또는 지연시킬 수 있거나, HFPEF의 영향을 치료 또는 약화시킬 수 있는, 본 발명에 따른 활성 성분에 의해 또는 약학 조성물에 의해 유도되는 효과를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "부형제 또는 약학적으로 허용가능한 담체"는 약학 조성물 중에 존재하는 활성 성분을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 그의 첨가는 최종 생성물에 특정의 점조성 또는 기타 물리적 또는 미각적 특성을 부여하고자 하는 목적을 가질 수 있다.

용어 "분량" "양" 및 "수준"은, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 분자 또는 성분의 절대적인 정량을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유효량"은 HFPEF 관련 질환 또는 장애의 유해한 효과를 방지, 제거 또는 감소시키기에 충분하거나 효과적인 활성 성분의 분량을 지칭한다. 투여되는 분량은 치료될 대상체, HFPEF의 증상, 등에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 구체적으로, 투여 용량 및 섭생(regimen)은 치료될 HFPEF의 성질, 단계 및 중증도, 및 치료될 대상체의 체중, 연령 및 전반적인 건강, 및 의사의 판단에 따를 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "진단"은 대상체의 HFPEF 발병가능성 여부에 대한 결정을 지칭한다.

용어 "약"은 명시된 값의 ±10%의 범위 값을 지칭한다. 예를 들어, "약 50"은 50의 ±10% 값, 즉 45 내지 55의 범위의 값을 포함한다. 바람직하게는, 용어 "약"은 명시된 값의 ±5%의 범위의 값을 지칭한다.

제1 양태에서, 본 발명은 HFPEF 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 HFPEF를 갖는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 투여하는 단계를 포함한다.

제2 양태에서, 발명은 또한 HFPEF 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 HFPEF 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 HFPEF 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 HFPEF 환자에게 단독 활성 성분으로서 치료 유효량의 이메글리민을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.

HFPEF 환자

본 발명에 따른 방법은 HFPEF가 발병한 환자를 치료하고자 한다.

환자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 훨씬 더 바람직하게는 인간이다. 그러나, 환자는 또한 치료를 필요로 하는 비-인간 동물일 수 있으며, 구체적으로 포유동물, 그중에서도 예컨대 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 당나귀, 토끼, 페럿(ferret), 모래쥐(gerbil), 햄스터, 친칠라, 래트, 마우스, 기니 피그 및 비-인간 영장류일 수 있다.

본 발명에 따른 인간 환자는 어린이, 유아, 청소년 또는 성년, 바람직하게는 성인일 수 있다.

본 발명에 따른 인간 환자는, 바람직하게는 적어도 40세의 성인, 더 바람직하게는 적어도 50세의 성인, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60세의 성인, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 65세의 성인, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70세의 성인이다. 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 인간 환자는, 적어도 75세의 성인이다. 일부 구현예에서, 성인은 약 40세 이상이거나, 성인은 약 50세 이상이거나, 성인은 약 60세 이상이거나, 성인은 약 65세 이상이거나, 성인은 약 70세 이상이거나, 성인은 약 75세 이상이다.

바람직하게는, 환자는 여성이다.

바람직하게는, 환자는 HFPEF 진단을 받았다.

제1 구현예에서, 환자는 심부전을 앓고 보존된 박출률을 나타낼 때, 구체적으로 대조군(예를 들어, 건강한 개인)에 비교해서, 또는 건강한 개체군으로부터의 평균 값에 비교해서 그의 좌심실 박출률의 현저한 감소를 나타내지 않는 경우, HFPEF에 걸린 것으로서 여겨진다. 바람직하게는, HFPEF를 앓는 환자의 박출률은 약 40% 이상, 바람직하게는 약 45% 이상, 더 바람직하게는 약 50% 이상이다. 대안적으로, HFPEF를 앓는 환자의 박출률은 약 55% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상이다.

또 다른 구현예에서, 정상 박출률과 함께 상승된 B-형 나트륨뇨 펩티드(BNP) 수준을 나타낼 때, 환자는 HFPEF에 걸린 것으로서 여겨질 수 있다. 바람직하게는, 환자가 약 35 pg/ml 초과, 바람직하게는 약 50 pg/ml 초과, 더 바람직하게는 약 75 pg/ml 초과, 훨씬 더 바람직하게는 약 100 pg/ml 초과, 훨씬 더 바람직하게는 약 200 pg/ml 초과의 BNP 혈액 농도를 나타낼 때, 환자는 상승된 BNP 수준을 갖는다.

심초음파검사 기법은 확장기 기능부전을 진단하는 데 사용될 수 있으며, HFPEF 진단을 확인하기 위하여 다수의 심초음파검사 파라미터의 측정을 요구할 수 있다. 따라서, 조합된 접근방식이 요구된다. 다수의 심초음파검사 파라미터는 민감하고 특이적인 것으로서 제안되어왔으며, 이는 승모판 유입 속도 패턴, 폐정맥 흐름 패턴, E:A 역전, 조직 도플러 측정(즉, E/E' 비율), 및 M-모드 에코 측정(즉, 좌심방 크기의 측정)을 포함한다. 알고리즘은 다수의 심초음파검사 파라미터를 조합하여 추가로 개발되어왔다. 당업자는 가장 적절한 파라미터 및/또는 알고리즘을 선택할 수 있다.

확장기 기능부전의 4가지 기본 심초음파검사 패턴이 존재하며, 이는 I 내지 IV로 등급화된다:

- 가장 온화한 형태는 "이상 이완 패턴", 또는 등급 I 확장기 기능부전으로 으로 명명된다. 승모판 유입 도플러 초음파심도에서, 정상의 E/A 비의 역전이 존재한다. 이러한 패턴은 일부 환자에서 나이에 따라 정상적으로 발생될 수 있는 것이며, 많은 등급 I 환자는 심부전의 임의의 임상적 징후 또는 증상을 갖지 않을 것이다;

- 등급 II 확장기 기능부전은 "유사 정상 충전 동력학"으로 명명된다. 이는 중간정도의 확장기 기능부전으로 간주되며, 상승된 좌심방 충전 압력과 연관된다. 이들 환자는 보다 흔히 심부전 증상을 갖고, 많은 이들이 좌측의 심장에서 상승된 압력으로 인한 좌심방 확장을 갖는다;

- 등급 III 및 등급 IV 확장기 기능부전은 "제한적 충전 동력학"으로 명명된다. 이들 둘은 모두 확장기 기능부전의 증증 형태로, 환자들은 진행된 심부전 증상을 갖는 경향이 있다:

· 등급 III 확장기 기능부전 환자는, 이들이 발살바 조작(Valsalva maneuver)을 수행하는 경우, 초음파심도에 대한 이들의 확장기 이상의 역전을 입증할 것이다. 이는 "가역적인 제한적 확장기 기능부전"으로 지칭된다;

· 등급 IV 확장기 기능부전 환자는 그의 초음파심도 이상의 가역성을 입증하지 않을 것이며, 이에 따라 "고정된, 제한적 확장기 기능부전"을 앓는다고 명명된다.

등급 III 또는 등급 IV 확장기 기능부전 중 어느 하나의 존재는 현저히 나쁜 예후와 연관된다. 이들 환자는 좌심방 확장을 가질 것이다.

이에 따라, 특정 구현예에서, 환자는 심부전과 확장기 기능부전, 바람직하게는 적어도 등급 I, 더 바람직하게는 등급 II, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 등급 III을 나타내는 경우, HFPEF에 걸린 것으로서 여겨질 수 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 환자는 심부전 및 등급 IV의 확장기 기능부전을 나타내는 경우, HFPEF에 걸린 것으로서 여겨진다.

특정 구현예에서, 하기의 경우, 환자는 HFPEF에 걸린 것으로서 여겨진다:

a) 환자가 하나 또는 몇몇 개의 심부전의 통상적인 증상, 바람직하게는 적어도 2개의 심부전의 통상적인 증상, 더 바람직하게는 적어도 3개의 심부전의 통상적인 증상, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 4개의 심부전의 통상적인 증상, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 6개의 심부전의 통상적인 증상, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 8개의 심부전의 통상적인 증상을 나타내는 경우로, 상기 증상은 바람직하게는 숨가쁨 또는 호흡곤란, 구체적으로 단일 활동(isolated effort)의 호흡곤란, 피곤, 어지러움, 똑바로 누웠을 때 호흡 곤란, 만성 기침 또는 천명, 다리, 발목 또는 복부의 팽창(부종), 구역질, 식욕 부진, 혼동 또는 손상된 사고(thinking), 및 높은 심박으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 환자는 이들 모든 증상을 나타내는 경우; 및

b) 약 40% 이상, 바람직하게는 약 45% 이상, 더 바람직하게는 약 50% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 55% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 60% 이상의 박출률의 경우; 및

c) 선택적으로, 구체적으로 박출률이 약 40% 내지 50%에 포함될 때, 정상 확장기말 부피가 바람직하게는 97 ml/m² 미만, 더 바람직하게는 50 ml/m² 내지 97 ml/m²에 포함되는 경우,

d) 선택적으로, 구체적으로 박출률이 약 40% 내지 50%에 포함될 때, 바람직하게는 이례적으로 이상 초음파심박 파라미터(들)에 의해 증명되는 확장기 기능이 하기와 같은 경우:

- E/E' > 8, 바람직하게는 E/E' > 12, 훨씬 더 바람직하게는 E/E' > 13인 경우; 및

- 선택적으로, 구체적으로 8 < E/E' < 12인 때, 하기 파라미터들 중 하나, 바람직하게는 하기 파라미터들 중 둘, 더 바람직하게는 하기 파라미터들 모두인 경우:

· 폐정맥 흐름에 관련하여, Ap-Am > 20 ms, 바람직하게는 Ap-Am > 30 ms; 및

· 바람직하게는 40 ml/m² 초과의, 확장된 좌심방; 및

· 바람직하게는 남성에서 149 g/m² 초과 및 여성에서 122 g/m² 초과의 좌심실 질량 지수를 갖는 좌심실 비대; 및

· E/A < 0.5 및 TDM > 280 ms; 및

· 심방 세동; 또는

- 선택적으로, 구체적으로 8 < E/E' < 12인 때, BNP 혈액 농도가 35 pg/ml 초과, 바람직하게는 50 pg/ml 초과, 더 바람직하게는 75 pg/ml 초과, 훨씬 더 바람직하게는 100 pg/ml 초과, 훨씬 더 바람직하게는 200 pg/ml 초과인 경우.

바람직하게는, 환자는 비만 또는 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 일유전자성 진성 당뇨병, 및 일과성 신생아 고혈당과 같은 대사 증후군을 추가로 앓는다. 일부 구현예에서, 환자는 2형 당뇨병을 추가로 앓는다.

바람직하게는, 환자는 고혈압, 상승된 공복 혈장 글루코스, 높은 혈청 트리글리세라이드, 낮은 고밀도 지단백질(HDL) 수준, 또는 이들의 혼합을 추가로 앓는다. 환자는 또한 관상동맥 질환, 전신성 고혈압, 심근병증 또는 심근염, 선천성 심질환, 심장 판막 이상 또는 심장 판막증, 중증 폐 질환, 중증 빈혈 갑상선기능항진증, 부정맥 또는 심박장애 및 심근경색을 추가로 앓을 수 있다.

바람직하게는, 환자는 내피 기능부전을 추가로 앓는다.

바람직하게는, 환자는 이미 심부전 치료를 받았다.

특정 구현예에서, 환자는 HFPEF를 갖지 않지만 HFPEF 발생의 위험이 있다. HFPEF 발생의 위험이 있는 환자는 반드시 심부전을 앓는 것은 아니다. 그러나, 그러한 환자는 하나 또는 몇몇 심부전 증상들을 여전히 나타낼 수 있다.

HFPEF 발생의 위험이 있는 환자는, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 등급 I 또는 등급 II, 바람직하게는 등급 I의 확장기 기능부전을 나타내고, 심부전을 앓지는 않는 환자일 수 있다.

HFPEF 발생의 위험이 있는 환자는 또한, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 심부전의 일부 증상, 바람직하게는 단지 2개의 심부전 증상을 나타내는 환자일 수도 있으며, 이는 숨가쁨, 다리 부음, 및 운동 불내성, 및/또는 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 기타 다른 위험 인자들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

- HFPEF에 대한 유전적 소인;

- HFPEF를 갖는 가족 구성원;

- 심근경색;

- 심근병증;

- 심실 확장기 기능부전;

- 심실 수축기 기능부전;

- 심실 수축기 강직;

- 심실 강직 및 기능부전;

- 내피 기능부전;

- 좌심방 기능부전;

- 폐 고혈압;

- 자율신경 기능부전(예를 들어, 심박수 변동부전; 교감신경성 과활성);

- 골격근 기능부전(예를 들어, 손상된 혈관확장; 교감신경성 과활성 및 에고플렉스(ergoreflex) 자극); 또는

- 빈혈증.

이에 따라, 특정 양태에서, 본 발명은 또한 HFPEF 예방 방법에 관한 것으로서, 여기서 본 방법은 HFPEF 발생의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 또한 HFPEF 예방 방법에 관한 것으로서, 여기서 본 방법은 HFPEF 발생의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 HFPEF 예방 방법에 관한 것으로서, 여기서 본 방법은 HFPEF 발생의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 단일 활성 성분으로서 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.

이메글리민 , 약학 조성물, 용량, 섭생 및 투여

본 발명에 따른 방법은 환자에게 치료 유효량의 이메글리민 또는 치료 유효량의 이메글리민을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

이메글리민은 글리민(glimins) 화합물 부류에 속하는 트리아진 유도체(테트라하이드로트리아진)이며, (+)-2-아미노-3,6-디하이드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 또는 (6R)-(+)-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-1,3,5 트리아진에 상응하며, 이는 예를 들어 WO 2009/095159, WO 2012/072663, WO 2010/012746, WO 2009/141040, 또는 이들의 조합에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 이메글리민은 또한 미국 특허 7,034,021, 7,452,883, 7,767,676, 7,501,511, 8,227,465, 8,791,115, 8,217,040, 8,461,331, 8,846,911, 9,035,048, 8,742,102, 8,592,370, 8,980,828, 8,742,103, 9,271,984, 및 8,937,066에 기재되어 있다.

일부 구현예에서, 이메글리민은 염산염 형태로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 대상체에 투여되는 이메글리민의 양은 이메글리민 자유 염기의 양을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 구현예는, 이메글리민 염산염이 사용된 경우, "이메글리민"으로 지칭될 수 있다.

바람직하게는, 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 통상의 부형제는 당업자에게 잘 알려진 기법에 따라 사용될 수 있다. 이메글리민을 포함하는 약학 조성물은 당업자에게 알려진 표준 약학적 실무에 따라 제형화된다(Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York).

바람직하게는, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이용한 처리는, HFPEF를 진단받은 후 한달 이내로, 바람직하게는 1주일 이내로 시작한다. 가장 바람직한 구현예에서, 처리는 진단일 또는 진단받은 다음 날에 시작한다.

이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이용한 처리는 단일 용량 또는 다중 용량로서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 다중 용량으로 투여된다.

바람직하게는, 처리는 규칙적으로, 바람직하게는 매일 내지 매주, 더 바람직하게는 매일 투여된다. 일 구현예에서, 처리는 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 처리는 1일 수 회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회, 훨씬 더 바람직하게는 1일 2회이다.

이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 처리 기간은 바람직하게는 1일 내지 50주, 더 바람직하게는 1일 내지 24주에 포함된다. 특정 구현예에서, 처리는 HFPEF가 지속되는 한 유지된다. 가장 바람직한 구현예에서, 처리는 생애 치료이다.

투여되는 이메글리민의 양은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 결정되어야 한다. 환자의 생리학적 데이터(예를 들어, 연령, 체격, 체중, 및 일반 건강 상태) 및 투여 경로를 고려하여 적절한 투약량을 결정하여야 하며, 이에 따른 치료 유효량이 환자에게 투여될 것이다.

바람직한 구현예에서, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이용한 처리의 1일 당 투여되는 총 이메글리민 용량은 약 500 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 1000 내지 약 4000, 더 바람직하게는 약 1500 mg 내지 약 3500 mg, 훨씬 더 바람직하게는 약 2000 mg 내지 약 3000 mg에 포함된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 이메글리민은 약 10 mg/체중 kg/일 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 15 mg/체중 kg/일 내지 약 60 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 20 mg/체중 kg/일 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 더 바람직하게는 약 30 mg/체중 kg/일 내지 약 45 mg/체중 kg/일에 포함되는 양으로 환자에게 투여된다.

일 구현예에서, 이메글리민은 약 500 mg, 약 1000 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 약 2500 mg, 약 3000 mg, 약 3500 mg, 약 4000 mg, 약 4500 mg, 약 5000 mg의 1일 용량, 또는 상기 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위의 1일 용량으로 환자에게 투여된다.

일 구현예에서, 이메글리민은 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 또는 3000 mg의 1일 용량으로 환자에게 투여된다.

이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 통상의 투여 경로, 예컨대 국소, 장관, 구체적으로 경구 또는 직장, 비경구, 구체적으로 정맥, 비강내, 근육내, 피부, 피하, 또는 안내 투여 경로 등에 의해 투여될 수 있다.

바람직하게는, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 장관 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 정맥 투여 경로에 의해 투여된다. 장관 투여되는 경우, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여 경로에 의해 투여된다. 가장 바람직한 구현예에서, 이메글리민은 경구 투여된다.

경구 투여를 위해, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 겔 캡슐, 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르(elixir), 용액, 에멀션, 현탁액 및 농축액과 같은 통상의 경구 투약 형태로 제형화될 수 있다. 비독성 고체 담체 또는 희석제가 경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이메글리민은 정제로서 투여된다.

압축 정제를 위해서는, 응집성을 분말화된 재료에 부여하는 작용제인 결합제가 또한 필요하다. 붕괴제도 또한 정제의 해체를 촉진하기 위해 정제에서 일반적으로 필요하다. 나아가, 제조 공정에서의 표면에 대한 정제 재료의 부착을 방지하기 위하여, 그리고 제조 동안 분말 재료의 흐름 특성을 개선시키기 위하여, 윤활제 및 활택제도 또한 정제 내에 포함될 수 있다. 필요한 경우, 맛을 마스킹하거나, 유효 성분의 장내 용해 또는 지연된 방출을 가능하게 하기 위하여, 정제는 알려진 기법들에 의해 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 약학 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 수용액은 유효 성분을 물에 용해시키고, 이어서 풍미제, 착색제, 안정화제 및/또는 증점제를 필요한 경우 첨가함으로써 수득될 수 있다. 용해도를 개선시키기 위하여, 약학적으로 허용가능한 비수성 용매가 첨가될 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액은 미분된 유효 성분을 점질성 생성물과 함께 물에 분산시킴으로써 수득될 수 있다.

주사용 약학 형태는, 예를 들어 다음 방법에 의해 수득될 수 있다. 유효 성분은 수성 매질 또는 유성 매질 중 어느 하나에, 분산제, 보존제, 등장화제, 및 선택적으로 기타 다른 첨가제, 예컨대 원하는 경우 가용화제 또는 안정화제와 함께, 용해, 현탁 또는 에멀션화된다.

외용 약학 형태는 유효 성분을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 조성물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어 고체 형태를 수득하기 위하여, 유효 성분은 그를 분말로 전환시키기 위하여 부형제 및 증점제로 처리될 수 있다. 액체 약학 조성물은 앞서 나타낸 바와 같이, 주사용 형태와 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 반고체 약학 형태는 바람직하게는 수성 또는 유성 겔 형태 또는 포마드(pomade) 형태이다. 이들 조성물은 선택적으로 pH 조절제 및 보존제를 함유할 수 있다.

경피 투여를 위하여, 약학 조성물은 연고, 크림 또는 겔 형태로 제형화될 수 있고, 침투를 촉진시키기 위해 적절한 침투제 또는 세제가 사용될 수 있다.

경점막 투여를 위하여, 비강 스프레이, 직장 또는 질 좌약이 사용될 수 있다. 활성 화합물은 알려진 임의의 좌약 기재 내로 혼입될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 투여시 실질적으로 즉시 또는 투여 후 임의의 예정된 시간 또는 기간 동안 활성 약물을 방출하도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 환자에게 지연된 방출로 투여될 수 있다. 지연된 방출 투여는 특정 기간에 걸쳐 약물의 특정 수준을 달성하기 위한 약물 전달 방법이다.

특정 구현예에서, 이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이용한 처리는 신체 운동, 구체적으로 유산소 운동 훈련, 바람직하게는 최대 산소 소비량에서의 유산소 운동 훈련과 함께, 및/또는 특정 식이요법, 구체적으로 칼로리 제한 식이 및/또는 고질산염 식이와 함께 사용된다.

일부 구현예에서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 순차적으로 투여된다. 제2 약학 작용제는 감소된 박출률을 갖는 심부전 치료용 약물일 수 있으며, 이는 ACE 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, I_f 채널 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 베타 차단제, 스타틴, 및 아세틸살리실산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 제2 약학 작용제는 또한 환자가 2형 당뇨병을 앓는 경우, 항당뇨 약물일 수도 있다. 일부 구현예에서, 제2 약학 작용제는 인슐린, 알파-글루코시다제 저해제, 비구아니드, 도파민 효현제, DPP-4 저해제, 글루카곤-유사 펩티드, 메글리티니드, 나트륨 글루코스 수송체(SGLT2 또는 SGLT1/2) 저해제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이메글리민 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의, 약학 조성물 형태, 투여 경로 및 투여 용량은 질환의 유형 및 중증도, 환자, 구체적으로 환자의 연령, 체중, 성별 및 일반 건강상태에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.

과학 논문 및 개요, 특허 공개 공보, 등록 특허 또는 임의의 기타 다른 참고문헌을 포함하여, 본 출원에 언급된 모든 참고문헌은 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함되고, 이는 이들 참고문헌의 모든 결과, 표, 도면 및 내용을 포함한다.

상이한 의미를 갖지만, 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)" 및 "함유하는(containing)"은 본 출원 명세서 전체에서 서로 대체될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태 및 장점은 하기 실시예에 기재될 것이며, 이는 예시적인 것이지 제한적이지는 않은 것으로 간주되어야 한다.

실시예

재료 및 방법

동물 및 처리

12주령 수컷 주커 fa/fa 래트 또는 Ch. River(US)로부터 구매한 린 대조군 래트에서 실험을 수행하였다.

동물을 표준 실험실 조건 하에서 우리 당 2마리 유지시키고, (오전 9시 및 오후 6시에) 위관 영양법에 의해 약물을 150 mg/kg 1일 2회(bid)의 용량으로, 9일 또는 90일 동안 투여하였다. 심장 기능부전에 대한 이메글리민의 효과를 평가하였다.

· 제1 실험 프로토콜:

주커 fa/fa 동물을 그의 체중에 따라 랜덤으로 2개 군으로 하고, 그 후 3개의 군을 구성하였다:

- 린 래트(비히클로 처리 n=12)

- 대조군 주커 fa/fa 래트(비히클로 처리 n=18)

- 150 mg/kg 1일 2회의 용량으로, 이메글리민 처리된 주커 fa/fa 래트(n=18)

단기간 처리 후(9일), 심장 기능(심초음파검사 및 MRI) 및 심장 혈액동력학을 모든 래트에 대해 평가하였다(최종 처리한지 1시간 후).

· 제2 실험 프로토콜:

- 린 래트(비히클로 처리 n=18)

- 대조군 주커 fa/fa 래트(비히클로 처리 n=24)

- 150 mg/kg 1일 2회의 용량으로 이메글리민 처리된 주커 fa/fa 래트(n=24)

장기간 처리 후(90일), 심장 기능(심초음파검사 및 MRI) 및 심장 혈액동력학을 모든 래트에 대해 평가하였다(최종 처리한지 1시간 후).

비히클 및 약물 현탁액의 제조

비히클: 5 g의 메틸셀룰로스를 칭량하고, 증류수 1 리터 내에서 교반함으로써 완전히 균질화하였다(18시간 내지 24시간 동안). 스톡(stock) 용액을 4℃에 저장하였다.

이메글리민 현탁액을 연구에서 사용된 농도(150 mg/kg)로 제조하고, 메틸셀룰로스 용액 10 mL 중에 균질화하였다. 약물 현탁액을 투여일에 제조하였다.

체중 및 음식 섭취

이메글리민 처리 농도의 조정을 위해 체중을 1주일에 1회 측정하였다.

심초음파 검사

9일 및 90일의 처리 후에, 래트 상에서 연구를 수행하였다. 이러한 목적을 위하여, 래트를 메토헥시탈로 마취시키고, 가슴을 면도하고, 14 MHz에서 작동하는 M12L 선형 프로브가 장착되고 에코팩(Echopac) PC 소프트웨어(GE medical)가 장착된 비비드(Vivid) 7 초음파 음향측심기록장치(echograph)를 이용하여, 이전에 기재된 바와 같이 초음파심도를 수행하였다(Gomez E et al, J Mol Cell Cardiol, 2012, 52: 1257-1264; Vercauteren M et al, Circulation, 2006, 114: 2498-2507). 간략하게는, M-모드 투사(tracings)를 기록하기 위하여, 좌심실의 2차원 단축 시야를 유두근 수준에서 수득하였다. 심초음파검사 미국 협회(American Society of Echocardiography)의 첨단기술 방법에 의해, 적어도 3회의 연속 심주기로부터, LV 직경을 측정하였다.

LV 유출 속도를 단속파(pulsed-wave)에 의해 측정하고, 심박출량(CO)을 CO = 대동맥 VTI×[π×(LV 유출 직경/2)²]×심박수(식에서, VTI는 속도-시간 적분임)로 계산하였다.

측정은 이전의 결과 및 처리군에 대해 모르는 관찰자들에 의해 수행되었다.

심근 관류

9일 및 90일의 처리 후, 메토헥시탈-마취된 동물에서 브루커 바이오스펙(Bruker Biospec) 4.7 테슬라(Tesla) MRI를 이용하고, 조영제 적용을 필요로 하지 않는 획득 T1 시퀀스를 이용하여, 기저 심근 관류를 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다(Merabet N et al, J Mol Cell Cardiol, 2012, 52: 660-666; Banquet S et al, Circulation, 2011, 124: 1059-1170). 간략하게는, 능동적으로 분리되고 온수 순환을 이용하여 가온되는 패드 상에 동물을 엎드린 자세로 위치시키고, 상기 패드를 사용하여 동물의 생리학적 온도를 유지시켰다. 가슴 위치에서 래트의 각 측부에 두 개의 피하 전극을 위치시킴으로써 ECG 신호를 모니터링하였다. 전극을 ECG 기폭 단위에 연결하였다. 기폭 단위의 특징으로서, ECT 및 호흡 기폭제 펄스는 모두 ECG 및 호흡 EMG 신호 둘 모두를 포함하는 관찰된 신호로부터 유래되었다. 표준 조정 후에, 스카우트(scout) 영상을 획득하여 관류 영상 시퀀스에 대한 단축면을 결정하였다. RF 신호의 최적화 후, 관류 시퀀스를 진행하여 동맥 스핀 라벨링(Arterial Spin Labeling: ASL) 기법에 의해 심근 조직 관류의 결정을 가능하게 하였으며, 여기에서 영상 볼륨으로부터의 동맥 업스트림 내 혈액은 자성으로 "표지화된다". 그 결과, 영상화된 단편에서 조직으로의 혈액 공급에 따라 영상 강도 변화가 일어난다. 스핀 표지화 없이 획득된 영상을 빼면, 정적 스핀으로부터의 백그라운드 신호가 제거되고, 그 영상 차이는 관류를 정량화하는 데 사용될 수 있다. 겉보기 T1 영상의 역전의 차이는, 이후 rCBF = L(1/T1sel-1/T1nonsel)에 따라 국소 심장 혈류(rCBF)의 측량을 산출하며, 식에서 L은 혈액-조직 분배 계수이다.

심장 혈액 동력학

좌심실 기능을, 9일 또는 90일의 처리 후, 좌측 압력 부피 곡선을 이용하여 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다(Fang Y et al, J Mol Cell Cardiol., 2011, 51:168-176; Fang YH et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 59: 260-267). 간략하게는, 압력-전도도 유닛(MPCU-200, Millar)에 연결된 2F 소형 조합된 전도도 카테터-미압계(모델 SPR-819, Millar Instruments)를 좌심실로 들어가는 경동맥을 통해 역행 진전시켰다. 이 카테터는 4개의 백금 전극에 의해 둘러싸인 미압계를 가지며; 두 개의 최외측 전극은 20 kHz의 주파수에서 0.1 mA의 전류를 생성하고, 이는 두 개의 최내측 전극에 의해 감지된다. 압력-부피(PV) 루프는, 복부 대동맥을 면봉으로 부드럽게 막음으로써 기저선에서 부하(loading)동안 기록되었다. 데이터를 저장하고 밀러(Millar) 전도도 데이터 획득 및 분석 소프트웨어를 이용함으로써 분석하였다. 최종적으로, 압력-부피 곡선으로부터 하기 파라미터를 측정/계산하였다:

- 좌심실 확장기말 압력;

- 좌심실 수축기말 압력;

- 좌심실 이완 상수 타우;

- 좌심실 확장기말 압력-부피 관계; 및

- 좌심실 이완기말 압력-부피 관계.

관상동맥 내피 기능

관상동맥 내피 기능을, 9일 또는 90일의 처리 후, 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다(Fang YH et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 59: 260-267; Mulder et al., Eur Heart J., 2008, 29:2171-2179). 간략하게는, 좌심실 기능 평가의 종료시, 심장을 제거하여 즉시 냉장 산소화 크렙스(Krebs) 버퍼 내에 위치시켰다. 동맥의 1.5 내지 2 mm 길이의 절편을 주의하여 절개하고, 소형 용기의 근운동 기록기에 탑재하였다. 평형화 기간 후에 정상화 절차를 수행하였다. 내측 직경이 170 μm 미만인 절편을 배재시켜 기계적 내피 손상 및 비특이적 기능부전을 회피하였다. 아세틸콜린에 대한 농도-반응 곡선(10^-8 내지 3×10^- ⁵ mol/L)을 세로토닌-비수축된(precontracted) 절편에서 수행하였다(10^- ⁵ mol/L).

심장 조직학

처리 기간 종료시, 심장을 떼어내었다. 고정 후, 좌심실을 동일한 두께의 3개 구획으로 절단하였다. 심장 절단물들을 탈수시키고, 파라핀 내에 포매시켰다. 3 μm 두께의 절단물들을 각각의 블록으로부터 잘라내고 유리 슬라이드 상에 탑재하였다. 절단물들을 콜라겐 측정을 위해 시리우스 레드(Sirius red)로 염색하였다. 이전에 기재된 바와 같이, 이미지 분석 시스템에 연결된 현미경을 이용하여 슬라이드를 500배 확대하였다(Mulder et al., J.Am.Coll.Cardiol., 1997). 콜라겐에 의해 점유된 표면을 영상의 표면으로 나누어서 좌심실 내 콜라겐 밀도를 계산하였다.

혈장 아질산염 농도

3요오드화물계 화학발광을 이용하여 NO 생성의 마커로서 혈장 아질산염 측정을 수행하였다. NO 신호를 산화질소 분석기(NOA^TM 280, Sievers Instruments Inc., 미국 콜로라도 볼더 소재)를 이용하여 정량하였다.

좌심실 산화 스트레스

스핀 프로브 1-히드록시-3-메톡시카르보닐-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘(CMH, Noxygen, 독일 소재)을 이용하여 전자 상자성 공명 분광법(EPR)에 의해 좌심실 균질액(9일 또는 90일의 처리 후 수득) 내에서 좌심실 활성 산소종 생성 수준을 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다(Mulder P, Eur Heart J. 2008;29:2171-2179). 25 μM 데페록사민 및 5 μM 디에틸디티오카바메이트를 함유하는 크렙스-HEPES 버퍼(0.1 M NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1 mM KH2PO4, 5.6 mM D(+)-글루코스, 20 mM Na-HEPES, pH 7.4) 중에서, CMH 스톡 용액(50 mM)을 제조하였다. 이러한 CMH 스톡 용액은, CMH 산화를 방지하기 위하여 실험 전에 탈산소화시켰다. 2 mM ADP 및 미토콘드리아 호흡 기질을 함유하는 크렙스-HEPES 버퍼, 10 mM 글루타메이트 및 4 mM 말레이트 중에서 1시간 인큐베이션 후, 샘플을 액체 질소 내 주사기 내에서 동결시키고, 분석때까지 -80℃에서 유지하였다. 초산화물 및 퍼옥시니트라이트 반응에 의해 주로 유도된, 안정적인 3-메톡시카르보닐-프록실(CM·) 내로의 CMH의 산화를 MiniScope MS-200 X-밴드 분광계(Magnettech, 독일 소재)를 이용하여 기록하였다. 필드 스캔을 위한 EPR 기기 세팅은 다음과 같았다: Bo-field 3356.98 G, 마이크로파 전력 1 mW, 마이크로파 감쇠 20 dB, 변조 주파수 9.74 GHz, 변조 진폭 5 G, 스캔 시간 60초. 스펙트럼의 강도는 중심선의 높이로부터 측정하였다. CP° 표준물을 이용하여 CM· 생성을 정량화하고, 총 단백질 중 mg 당 CM·의 μmol로 표시하였다.

통계 분석

모든 결과는 평균 ± SEM로 제공한다.

대사 증후군의 효과를 평가하기 위하여, 미처리된 주커 fa/fa 및 린 래트에서 수득된 모든 파라미터들을, 스튜던트 독립 양측 t-검정에 의해 비교하였다. 장기 또는 단기 이메글리민 처리의 효과를 평가하기 위하여, 9일 및 90일 처리된 주커 fa/fa 래트에서 수득된 모든 파라미터를, 스튜던트 독립 양측 t-검정을 이용하여, 시간-매칭된 미처리된 주커 fa/fa와 비교하였다.

스튜던트 독립 양측 t-검정으로서 모수(parametric) 검정을 적용하기 전에, 데이터의 가우스(Gaussian) 분포를 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 정규성 검정 및 콜모고로프-스미로프(Kolmogorov-Smirnov) 검정에 의해, 그리고 QQplot 및 정규확률도에 의해 도표적으로 평가하였다.

결과

HFPEF에 대한 이메글리민의 보호 효과를 조사하기 위해 대사 증후군의 래트 모델에서의 이러한 임상전 연구를 설계하였다. 실제로, 비만 주커 fa/fa 래트는 HFPEF 환자들에 매우 유사한 심장 기능부전을 발생하는 것으로 알려져 있다. 주커 fa/fa 래트를 150 mg/kg 이메글리민으로 9일 또는 90일 동안, 1일 2회 처리하였다.

13주령 및 24주령의 처리되지 않은 주커 fa/fa 래트는 아래를 나타낸다:

· 좌심실 확장기 기능부전:

- 증가된 LV 확장기말 압력(도 1a 비교);

- 증가된 LV 이완 상수 타우(도 1b 비교); 및

- 증가된 LV 확장기말 압력 부피 관계(도 1c 비교).

· 감소된 심박출량(도 2a 비교) 및 심근 관류(도 2b 비교)와 연관.

이들 파라미터는 HFPEF에서 통상적이다.

주커 fa/fa 래트를 90일 동안 이메글리민으로 처리했을 때, LV 확장기말 압력(도 1a), LV 이완 상수 타우(도 1b) 및 LV 확장기말 압력 부피 관계(도 1c)의 현저한 감소 및 증가된 심박출량과 심근 관류(도 2a 및 도 2b 참조)도 관찰되었다.

특히, 심근 관류에서의 증가 및 좌심실 확장기말 압력-부피 관계의 감소는 단지 9일 처리 후 이미 현저하였다.

LV 순응성은 90일 처리 후 약 50% 증가되었다.

나아가, 이메글리민 처리는 관상동맥 내피-의존적 이완을 개선시키는 것으로 나타났다. 실제로, 9일 및 90일 동안 이메글리민 투여는 90일에 미처리된 주커 fa/fa 래트에서 관찰된 중격 관상동맥의 아세틸콜린-유도된 이완에서의 손상을 방지하였다(도 3 비교).

추가적으로, 결과는 LV 간질성 콜라겐이 린 래트에 비교시 24주령의 주커 fa/fa 래트에서 현저히 증가하였음을 나타낸다(표 1 비교). 이메글리민의 90일 투여는 LV 콜라겐 밀도를 현저히 감소시켰다(표 1 비교). 이러한 감소된 LV 콜라겐 축적은 아마도, 이메글리민을 이용한 장기간 처리 후 LV 순응성의 추가 개선에 기여한다.

린 래트에 비교시, 혈장 아질산염 수준은 13주령 및 24주령의 미처리된 주커 fa/fa 래트에서 감소한 한편, LV 활성 산소종(ROS) 생성 또한 증가하였다(표 1 비교). 9일 및 90일 이메글리민 처리는 ROS 수준을 감소시키고, 혈장 아질산염 수준을 증가시켰다(표 1 비교).

LV 조직 ROS 생성에서 관찰된 이러한 감소는 NO의 중화를 제한하며, 이는 혈장 아질산염의 증가에 의해 시사된 바와 같이 증가된 NO 생물학적 이용률을 초래한다. NO 생물학적 이용률의 이러한 증가는 직접 및 간접적인 메커니즘을 통해 LV 확장기 기능부전의 즉각적인 개선에 기여하는 것 같다. 실제로, 감소된 심근 NO 생물학적 이용률은 근세포 휴지기 긴장(resting tension)을 증가시키고 LV 기능부전을 악화시키는 한편(Van Heerebeek et al., Circulation., 2008, 117:43-51; Gillebert et al., Am J Physiol., 1992, 263:H857-865; Van Heerebeek et al., Curr Diab Rep., 2009, 9:79-86), 그의 보조-인자인 테트라하이드로바이옵테린, NO 공여체 또는 내피 NO 합성효소 인핸서의 투여를 통해 유도되는 NO 생물학적 이용률/생성에서의 증가는 LV 확장기 기능부전을 개선시킨다(Silberman et al., Circulation., 2010, 121:519-528; Matter et al., Circulation., 1999, 99:2396-2401; Fraccarollo et al., Circulation., 2008, 118:818-827). 나아가, 관상동맥 내피 의존성 확장의 개선에 의해 예시된 바와 같이, 관상동맥 맥관구조 수준에서 NO-생물학적 이용률의 개선은, 이메글리민 처리 후 관찰된 심근 조직 관류에서의 증가를 통해, LV 확장기 기능부전의 개선에 기여할 수 있을 것이다. 실제로, 이메글리민에 의한 심근 관류의 정상화는 아마도 주커 fa/fa 래트에서 관찰된 LV 조직 저산소증 및 LV 기능부전을 유도하는 메커니즘의 연이은 활성화를 방지한다.

본 연구는, 처리 과정에서 매우 초기에, 이메글리민이 주커 fa/fa 래트에서 LV 확장기 기능부전의 파라미터를, 미처리된 주커 fa/fa 래트에 비해, 강하게 개선시켰음을 입증하며, 이는 HFPEF의 진전에 대한 이메글리민의 명확한 유리한 효과의 기초가 된다.

Claims

보존된 박출률을 갖는 심부전(HFPEF) 환자 또는 HEPEF 발생 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민을 투여하는 단계를 포함하는, 보존된 박출률을 갖는 심부전(HFPEF)의 치료 또는 예방 방법.
HFPEF 환자 또는 HEPEF 발생 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 이메글리민 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HEPEF 치료 또는 예방 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 인간, 바람직하게는 성인 인간인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 환자는 인간 여성인, 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 환자는 적어도 50세, 바람직하게는 적어도 60세, 더 바람직하게는 적어도 75세인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 박출률은 45% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 55% 이상인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이메글리민은 약 10 mg/체중 kg/일 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 15 mg/체중 kg/일 내지 약 60 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 20 mg/체중 kg/일 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 더 바람직하게는 약 30 mg/체중 kg/일 내지 약 45 mg/체중 kg/일의 양으로 환자에게 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이메글리민의 양은 1일 당 약 500 mg 내지 약 3000 mg인, 방법.
제8항에 있어서, 상기 이메글리민의 양은 1일 당 약 1000 mg 내지 약 3000 mg인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이메글리민은 경구 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이메글리민은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여되는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 이메글리민은 하루 1회 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이메글리민은 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 형태로 투여되는 것인, 방법.
제13항에 있어서, 이메글리민은 염산염 형태로 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 대사 증후군, 바람직하게는 비만 및 당뇨병, 구체적으로 2형 당뇨병, 일유전자성 진성 당뇨병, 및 일과성 신생아 고혈당으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 증후군을 앓는 것인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 환자는 제2 당뇨병을 앓는 것인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 함께 투여되는 것인, 방법.
제17항에 있어서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 동시에 투여되는 것인, 방법.
제17항에 있어서, 이메글리민은 제2 약학 작용제와 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제는 항당뇨 약물인, 방법.
제20항에 있어서, 상기 제2 약학 작용제는 인슐린, 알파-글루코시다제 저해제, 비구아니드, 도파민 효현제, DPP-4 저해제, 글루카곤-유사 펩티드, 메글리티니드, 나트륨 글루코스 수송체(SGLT2 또는 SGLT1/2) 저해제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.