BR112020006472A2

BR112020006472A2 - método para tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (icfep)

Info

Publication number: BR112020006472A2
Application number: BR112020006472-6A
Authority: BR
Inventors: Sophie Hallakou-Bozec
Original assignee: Poxel
Priority date: 2017-10-02
Filing date: 2018-10-02
Publication date: 2020-10-06
Also published as: TW201924689A; ZA202002292B; IL273723A; EP3691650A1; MX2020003243A; WO2019069230A1; CA3078163A1; CN111163782A; JP2020536121A; US11617754B2; KR20200102982A; US20200316078A1

Abstract

A presente invenção proporciona um método para tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), em que o método compreende administrar a um paciente que tem ou está em risco de desenvolver ICFEP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

Description

MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA (ICFEP) CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere ao campo da medicina, em particular da cardiologia. Ela proporciona novos tratamentos para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Insuficiência cardíaca (IC) é a causa principal de morbidade e mortalidade cardiovascular em todo o mundo. Ela afeta cerca de 2% da população ocidental e 10% dos adultos com mais de 75 anos (Lam et al., 2011, Eur. J. Heart Failure 13:18-28). A insuficiência cardíaca é a causa mais comum de hospitalização em adultos com mais de 65 anos de idade (Lam et al).

[003] A IC pode ser classificada de acordo com diferentes critérios tais como o lado afetado no coração, a gravidade da doença, a função cardíaca afetada ou a fase do ciclo cardíaco que está deficiente. O ciclo cardíaco compreende duas fases principais, a sístole e a diástole. A sístole é a fase do ciclo cardíaco na qual o coração está se contraindo para impulsionar o sangue para fora, para o corpo, cérebro e pulmões, enquanto a diástole é a fase do ciclo cardíaco na qual o coração está relaxando e se enchendo com sangue que entra e que está sendo devolvido do corpo através da veia cava inferior (IVC) e através da veia cava superior (SVC). O tipo de insuficiência cardíaca mais bem definido está associado com uma deficiência da fase sistólica. Em uma tal insuficiência cardíaca, o ventrículo não pode contrair adequadamente o que leva a uma redução da fração de ejeção. Este tipo de insuficiência cardíaca é chamado de Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida (ICFER). Outro tipo de insuficiência cardíaca foi associado com deterioração da fase diastólica. Em uma tal insuficiência cardíaca, a fração de ejeção é preservada (Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada ou ICFEP). A ICFEP está associada com uma diminuição no desempenho diastólico do ventrículo esquerdo do coração. De fato, quando o músculo cardíaco se torna rígido e perde sua habilidade para relaxar, o ventrículo esquerdo não pode encher facilmente com sangue a seguir à contração e o débito cardíaco diminui ou permanece normal como resultado de uma pressão de enchimento ventricular elevada. A ICFEP é frequentemente caracterizada histologicamente por uma hipertrofia dos cardiomiócitos e um aumento de deposição de colágeno intersticial e deposição de cálcio dentro do miocárdio que se assumem como levando coletivamente a distensibilidade e conformidade do VE diminuídos.

[004] Aproximadamente metade dos pacientes de insuficiência cardíaca sofrem de ICFEP. De fato, aproximadamente 54% dos pacientes com insuficiência cardíaca (Lam et al; Redfield et al, 2003, Jama 289:194-202; Kitzman et al, 2001, Am. J. Cardiol. 87:413-419; Devereux et al., 2000, Am. J. Cardiol. 86:1090-1096; Ceia et al., 2002, Eur. J. Herat Failure 4:531-539) e 46-51% dos pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca aguda têm ICFEP (Lam et al; Fonarow et al., 2007, J. Am. College Cardiol. 50:768-777; Yancy et al., 2006, J. Am. College Cardiol. 47:76-84).

[005] A cada ano, o número de novos casos de insuficiência cardíaca está aumentando. De fato, o número de novos casos de insuficiência cardíaca nos EUA aumentou de 48 000 em 2000 para 670 000 em 2007 (Lam et al; Lloyd-Jones et al., 2010, Circulation 121:586-613), excedendo grandemente previsões anteriores e sugerindo que deve ser esperado outro aumento dramático nas próximas décadas. Assumindo que metade do número de casos de insuficiência cardíaca consiste em ICFEP, um aumento igual em carga de ICFEP pode ser projetado. Mesmo estas podem ser estimativas conservadoras, uma vez que a prevalência relativa da ICFEP, como proporção da carga total de casos de insuficiência cardíaca, está aumentando com o envelhecimento da população (Lam et al; Owan et al., 2005, Prog. Cardiofasc. Dis. 47:320-332), e a sobrevivência em pacientes com ICFER está melhorando, mas não naqueles com ICFEP. Consequentemente, embora já seja uma epidemia, é antecipado ainda um aumento dramático na prevalência de ICFEP (Lam et al).

[006] Múltiplas terapias que proporcionam benefício clínico substancial na ICFER estão presentemente disponíveis. Contudo, estas terapias não são eficazes no tratamento ou prevenção da ICFEP (From et al., Cardiovascular Therapeutics, 2011, 29:e6-21). Atualmente, não existem intervenções dietéticas ou farmacológicas eficazes que melhoram os resultados a longo prazo em pacientes com ICFEP (Oghlakian et al., 2011, Mayo Clin Proc. 86:531-539; Komajda M. et al, 2014, Eur. Heart J, 35: 1022-1032). Quando a afeção crônica é tolerável pelo paciente, a terapia se destina somente a aliviar fatores agravantes tais como pressão sanguínea alta. Existe, portanto, uma forte necessidade de desenvolvimento de novos métodos de tratamento da ICFEP. A presente invenção procura satisfazer estas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Surpreendentemente, os inventores descobriram que o Imeglimin, um derivado de triazina, é muito eficaz no tratamento da ICFEP. De fato, em um modelo de Ratos Zucker fa/fa, um modelo de síndrome metabólica usado para a avaliação de disfunção diastólica cardíaca e em particular ICFEP, os inventores observaram que os ratos apresentam um grande melhoramento de seus parâmetros diastólicos quando tratados com imeglimin. Particularmente, eles notaram uma redução significativa da relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo em ratos Zucker fa/fa após 9 e 90 dias de tratamento. A relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo é um índice de disfunção diastólica e rigidez do ventrículo esquerdo e em particular da ICFEP. A redução da relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo foi mesmo de cerca de 26% e 58% após 9 e 90 dias de tratamento dos ratos Zucker fa/fa com imeglimin, respectivamente.

[008] Assim, em um primeiro aspeto, a presente invenção se refere a um método para tratar a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente tendo ou estando em risco de desenvolver ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

[009] A invenção também se refere, em um segundo aspeto, a um método para tratar ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente tendo ou estando em risco de desenvolver ICFEP uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0010] Preferencialmente, o paciente a ser tratado é um humano, mais preferencialmente um humano adulto, preferencialmente de pelo menos 50 anos de idade, mais preferencialmente de pelo menos 60 anos de idade, ainda mais preferencialmente de pelo menos 75 anos de idade.

[0011] Preferencialmente, a fração de ejeção do paciente é maior ou igual a 45%, mais preferencialmente a 50%, ainda mais preferencialmente a 55%.

[0012] Preferencialmente, o imeglimin é administrado ao paciente em uma concentração compreendida entre cerca de 10 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente entre cerca de 15 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 60 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente entre cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferencialmente entre cerca de 30 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 45 mg/kg de peso corporal/dia.

[0013] Preferencialmente, o paciente sofre de uma síndrome metabólica, preferencialmente selecionada do grupo constituído por obesidade e diabetes, em particular diabetes do tipo 2, diabetes mellitus monogênica e hiperglicemia neonatal transitória.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] Figuras 1A e 1B: O tratamento com Imeglimin melhora a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo em ratos Zucker fa/fa

[0015] Figura 1A: Pressão Diastólica Final do VE após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos magros com veículo (caixas brancas), ratos Zucker fa/fa com veículo (caixas pretas) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (caixas sombreadas).

[0016] Figura 1B: Constante Tau de Relaxamento do VE após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos magros com veículo (caixas brancas), ratos Zucker fa/fa com veículo (caixas pretas) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (caixas sombreadas).

[0017] Figura 1C: A Relação de Pressão Volume Diastólico Final do VE após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos magros com veículo (caixas brancas), ratos Zucker fa/fa com veículo (caixas pretas) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (caixas sombreadas). *: p <0,05 vs magros; †: p <0,05 vs Zucker com veículo

[0018] Figuras 2A e 2B: O tratamento com Imeglimin melhora o débito cardíaco e a perfusão miocárdica em ratos Zucker fa/fa

[0019] Figura 2A: Débito Cardíaco após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos magros com veículo (caixas brancas), ratos Zucker fa/fa com veículo (caixas pretas) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (caixas sombreadas).

[0020] Figura 2B: Perfusão Miocárdica após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos magros com veículo (caixas brancas), ratos Zucker fa/fa com veículo (caixas pretas) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (caixas sombreadas).

*: p <0,05 vs magros; †: p <0,05 vs Zucker com veículo

[0021] Figura 3: O tratamento com imeglimin evita a deterioração do relaxamento da artéria coronária septal induzido por acetilcolina em ratos Zucker fa/fa

[0022] A Figura 3 mostra o relaxamento septal coronário induzido por acetilcolina após nove dias (esquerda) ou noventa dias (direita) de tratamento de ratos Zucker fa/fa com veículo (círculos pretos) ou ratos Zucker fa/fa com imeglimin (triângulos pretos). Foram usados ratos magros não tratados de vinte e quatro semanas de idade (círculos brancos) como controle saudável. *: p <0,05 vs ratos magros; †: p <0,05 vs Zucker com veículo

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0023] Surpreendentemente, os inventores descobriram que o imeglimin é muito eficaz no tratamento da ICFEP. De fato, em um modelo de ratos Zucker fa/fa, um modelo de síndrome metabólica usado para a avaliação de ICFEP, esses ratos apresentam um grande melhoramento de seus parâmetros diastólicos quando tratados com imeglimin. Particularmente, os inventores notaram uma redução importante da relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo em ratos Zucker fa/fa após o tratamento com imeglimin. A relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo é um índice de conformidade do VE, um fator-chave em ICFEP.

DEFINIÇÕES

[0024] Como aqui usados, os termos “Insuficiência Cardíaca (IC)”, “insuficiência cardíaca congestiva”, “insuficiência cardíaca crônica” e

“insuficiência cardíaca aguda” são utilizados intermutavelmente e se referem a qualquer afeção na qual o coração é incapaz de bombear sangue a um débito adequado ou é capaz de o fazer apenas na presença de pressões aumentadas de enchimento ventricular esquerdo. Como aqui usado, o termo “débito adequado” refere-se a um débito permitindo fornecer sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo. Quando o coração está incapaz de bombear adequadamente sangue para o resto do corpo a pressões normais de enchimento ventricular esquerdo, o sangue pode se acumular nos pulmões, fazendo os pulmões ficar congestionados com fluido. Sintomas típicos de insuficiência cardíaca incluem falta de ar (dispneia), fadiga, fraqueza, dificuldade em respirar quando deitado e inchaço das pernas, tornozelos ou abdômen (edema). As causas da insuficiência cardíaca estão relacionadas com vários distúrbios incluindo doença arterial coronariana, hipertensão sistêmica, cardiomiopatia ou miocardite, doença cardíaca congênita, válvulas cardíacas anormais ou doença valvular cardíaca, doença grave dos pulmões, diabetes, hipertireoidismo de anemia grave, arritmia ou disritmia e infarto do miocárdio.

[0025] A insuficiência cardíaca pode ocorrer na presença de uma fração de ejeção ventricular esquerda normal ou reduzida. Como aqui usados, os termos “Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada”, “insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal” ou “insuficiência cardíaca diastólica (ICD)”, são equivalentes e se referem a um paciente que sofre de insuficiência cardíaca e que não apresenta uma redução significativa de sua fração de ejeção do ventrículo esquerdo comparada com a de controle (por exemplo, um indivíduo saudável) ou comparada com um valor médio de uma população saudável. Em certas modalidades, uma fração de ejeção é classificada como normal e um paciente sofrendo de IC é classificado como tendo uma ICFEP quando a fração de ejeção é superior ou igual a 40%, preferencialmente superior ou igual a 45%, mais preferencialmente superior ou igual a 50%, ainda mais preferencialmente superior ou igual a 55%, e ainda mais preferencialmente superior ou igual a 60%. A ICFEP ocorre normalmente em pacientes mais velhos com fatores de risco tais como obesidade, diabetes e hipertensão e é mais comum em mulheres.

[0026] O termo “Fração de Ejeção”, como aqui usado, se refere à divisão do volume sistólico do ventrículo esquerdo por seu volume final diastólico. Por outras palavras, o termo "fração de ejeção" se refere à percentagem de sangue que é bombeado para fora de um ventrículo cheio a cada batida cardíaca. Métodos para medir a fração de ejeção, por exemplo com um ecocardiograma, são bem-conhecidos para um perito na técnica.

[0027] Como aqui usados, os termos “sujeito”, “indivíduo” ou “paciente” são intermutáveis e se referem a um animal, preferencialmente a um mamífero, ainda mais preferencialmente a um humano. Contudo, o termo “sujeito” pode também se referir a animais não humanos, em particular mamíferos tais como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas e primatas não humanos, entre outros.

[0028] Como aqui usado, o termo “tratamento”, “tratar” ou “tratando” se refere a qualquer ato destinado a melhorar o estado de saúde de pacientes tal como terapia, retardação, atraso do agravamento de uma doença ou distúrbio.

Em certas modalidades, tais termos se referem ao melhoramento ou erradicação de uma doença ou distúrbio ou sintomas associados com a referida doença ou distúrbio. Em outras modalidades, este termo se refere a minimizar o agravamento da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes terapêuticos a um sujeito com essa tal doença ou distúrbio. Em uma modalidade preferencial, a doença ou distúrbio é ICFEP.

[0029] Como aqui usados, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" se referem a um método de prevenção do aparecimento de uma doença ou afeção e/ou seus sintomas expectáveis ou a impedir que um sujeito adquira uma doença. Como aqui usados, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" também incluem o atraso do aparecimento de uma doença e/ou seus sintomas expectáveis e reduzir o risco de um sujeito adquirir uma doença. Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" podem incluir "tratamento profilático", que se refere a reduzir a probabilidade de uma doença ou afeção se desenvolver de novo, ou de uma nova ocorrência de uma doença ou afeção anteriormente controlada, em um sujeito que não tem, mas está em risco de ou é suscetível de, desenvolver de novo uma doença ou afeção ou uma nova ocorrência da doença ou afeção.

[0030] Como aqui usado, o termo “doença” se refere a um estado de saúde de um sujeito em que o sujeito não pode manter homeostase, e em que se a doença não é melhorada então a saúde do sujeito continua a se deteriorar.

[0031] Como aqui usado, o termo “distúrbio” se refere a um estado de saúde de um sujeito no qual o sujeito é capaz de manter homeostase, mas no qual o estado de saúde do sujeito é menos favorável do que seria na ausência do distúrbio. Não tratado, um distúrbio não causa necessariamente uma redução adicional no estado de saúde do sujeito.

[0032] Como aqui usados, os termos “princípio ativo”, “ingrediente ativo”, “ingrediente farmaceuticamente ativo” e “agente terapêutico” são equivalentes e se referem a um componente que tem um efeito terapêutico.

[0033] Como aqui usado, o termo “efeito terapêutico” se refere a um efeito induzido por um ingrediente ativo ou por uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, capaz de prevenir ou atrasar o aparecimento ou o desenvolvimento de ICFEP, ou curar ou atenuar os efeitos de ICFEP.

[0034] Como aqui usado, o termo “excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer ingrediente exceto ingredientes ativos que estão presentes em uma composição farmacêutica. Sua adição pode pretender conferir uma consistência particular ou outras propriedades físicas ou gustativas ao produto final.

[0035] Os termos “quantidade”, “montante”, e “nível” são aqui usados intermutavelmente e se referem a uma quantificação absoluta de uma molécula ou ingrediente. Como aqui usado, o termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de um ingrediente ativo que é suficiente ou eficaz na prevenção, remoção ou redução dos efeitos deletérios de uma doença ou distúrbio relacionado com ICFEP. A quantidade a ser administrada pode ser adaptada pela pessoa perita na técnica de acordo com o sujeito a ser tratado, os sintomas de ICFEP, etc. Em particular, doses e regime de administração podem ser uma função da natureza, do estado e da gravidade da ICFEP a ser tratada, bem como do peso, idade e saúde global do sujeito a ser tratado, assim como do critério do médico.

[0036] Como aqui usado, o termo “diagnóstico” se refere à determinação da probabilidade de o sujeito estar afetado com ICFEP.

[0037] O termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores de ± 10% do valor especificado. Por exemplo, “cerca de 50” compreende valores de ± 10% de 50, isto é, valores na faixa de 45 a 55. Preferencialmente, o termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores de ± 5% do valor especificado.

[0038] Em um primeiro aspeto, a presente invenção se refere a um método para tratar a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente tendo ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

[0039] Em um segundo aspeto, a invenção também se refere a um método para tratar a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente que tem ICFEP uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin. Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente que tem ICFEP uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin como único ingrediente ativo. Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Paciente com ICFEP

[0040] Os métodos de acordo com a invenção se destinam a tratar um paciente afetado com ICFEP.

[0041] O paciente é um animal, preferencialmente um mamífero, ainda mais preferencialmente um humano. Contudo, o paciente pode também ser um animal não humano, em particular mamíferos tais como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas, burros, coelhos, furões, gerbos, hamsters, chinchilas, ratos, camundongos, porquinhos da índia e primatas não humanos, entre outros, que têm necessidade de tratamento.

[0042] O paciente humano de acordo com a invenção pode ser uma criança, um infante, um adolescente ou um adulto, preferencialmente um adulto.

[0043] O paciente humano de acordo com a invenção é preferencialmente um adulto de pelo menos 40 anos de idade, mais preferencialmente um adulto de pelo menos 50 anos de idade, ainda mais preferencialmente um adulto de pelo menos 60 anos de idade, ainda mais preferencialmente um adulto de pelo menos 65 anos de idade e ainda mais preferencialmente um adulto de pelo menos 70 anos de idade. Em uma modalidade mais preferencial, o paciente humano de acordo com a invenção é um adulto de pelo menos 75 anos de idade. Em algumas modalidades, o adulto tem cerca de 40 anos de idade ou mais, o adulto tem cerca de 50 anos de idade ou mais, o adulto tem cerca de 60 anos de idade ou mais, o adulto tem cerca de 65 anos de idade ou mais, o adulto tem cerca de 70 anos de idade ou mais ou o adulto tem cerca de 75 anos de idade ou mais.

[0044] Preferencialmente, o paciente é uma mulher.

[0045] Preferencialmente, o paciente foi diagnosticado com ICFEP.

[0046] Em uma primeira modalidade, um paciente é considerado como estando afetado com ICFEP quando ele sofre de insuficiência cardíaca e apresenta uma fração de ejeção preservada, em particular, ele não apresenta uma redução significativa de sua fração de ejeção do ventrículo esquerdo comparada com a do controle (por exemplo, de um indivíduo saudável) ou comparada com um valor médio de uma população saudável. Preferencialmente, a fração de ejeção do paciente que sofre de ICFEP é superior ou igual a cerca de 40%, preferencialmente superior ou igual a cerca de 45%, mais preferencialmente superior ou igual a cerca de 50%. Alternativamente, a fração de ejeção do paciente que sofre de ICFEP é superior ou igual a cerca de 55%, preferencialmente superior ou igual a cerca de 60%.

[0047] Em uma outra modalidade, um paciente pode ser considerado como estando afetado com ICFEP quando ele apresenta um elevado nível peptídeo natriurético tipo B (BNP) em combinação com uma fração de ejeção normal. Preferencialmente, um paciente tem um elevado nível BNP quando ele apresenta uma concentração de sangue BNP superior a cerca de 35 pg/mL, preferencialmente superior a cerca de 50 pg/mL, mais preferencialmente superior a cerca de 75 pg/mL, ainda mais preferencialmente superior a cerca de 100 pg/mL, e ainda mais preferencialmente superior a cerca de 200 pg/mL.

[0048] Podem ser usadas técnicas de ecocardiografia para diagnosticar disfunção diastólica e requerer a medição de múltiplos parâmetros ecocardiográficos para confirmar um diagnóstico de ICFEP. Portanto, é necessária uma abordagem combinada. Foram propostos múltiplos parâmetros ecocardiográficos como sensíveis e específicos, incluindo padrões de velocidade de fluxo mitral de entrada, padrões de fluxo das veias pulmonares, E:A reverso, medições Doppler de tecidos (isto é, rácio E/E’) e medições eco de modo M (isto é, do tamanho do átrio esquerdo). Foram ainda desenvolvidos algoritmos que combinam múltiplos parâmetros ecocardiográficos. Um perito na técnica é capaz de escolher os parâmetros e/ou algoritmos mais apropriados.

[0049] Há quatro padrões ecocardiográficos básicos de disfunção diastólica, que são graduados de I a IV: - a forma mais ligeira é chamada de “padrão de relaxamento anormal” ou disfunção diastólica de grau I. No ecocardiograma Doppler de fluxo de entrada mitral, há reversão do rácio E/A normal. Este padrão pode desenvolver-se normalmente com a idade em alguns pacientes, e muitos pacientes de grau I não terão quaisquer sinais clínicos ou sintomas de insuficiência cardíaca; - a disfunção diastólica de grau II é chamada de “dinâmica de enchimento pseudonormal”. Esta é considerada disfunção diastólica moderada e está associada com pressões elevadas de enchimento do átrio esquerdo. Estes pacientes têm mais habitualmente sintomas de insuficiência cardíaca e muitos têm o átrio esquerdo aumentado devido às pressões elevadas no lado esquerdo do coração; - disfunções diastólicas de graus III e IV são chamadas de “dinâmica restritiva de enchimento”. Estas são ambas formas graves de disfunção diastólica e os pacientes tendem a ter sintomas de insuficiência cardíaca avançada: • pacientes com disfunção diastólica de grau III irão demonstrar reversão de suas anormalidades diastólicas no ecocardiograma quando eles realizam a manobra de Valsalva. Isto é referido como “disfunção diastólica restritiva reversível”; • pacientes com disfunção diastólica de grau IV não demonstrarão reversibilidade de suas anormalidades de ecocardiograma e são, portanto, referidos como sofrendo de “disfunção diastólica restritiva fixa”.

[0050] A presença de disfunção diastólica de qualquer dos graus III ou IV está associada com um prognóstico significativamente ruim. Estes pacientes terão aumento do átrio esquerdo.

[0051] Assim, em uma modalidade particular, um paciente pode ser considerado como estando afetado com ICFEP quando ele apresenta uma insuficiência cardíaca e uma disfunção diastólica, preferencialmente pelo menos de grau I, mais preferencialmente pelo menos de grau II, ainda mais preferencialmente pelo menos de grau III. Em uma modalidade mais preferencial, um paciente é considerado como estando afetado com ICFEP quando ele apresenta uma insuficiência cardíaca e uma disfunção diastólica de grau IV.

[0052] Em uma modalidade particular, um paciente é considerado como estando afetado com ICFEP se: a) o paciente apresentar um ou vários sintomas típicos de insuficiência cardíaca, preferencialmente pelo menos 2 sintomas típicos de insuficiência cardíaca, mais preferencialmente pelo menos 3 sintomas típicos de insuficiência cardíaca, ainda mais preferencialmente pelo menos 4 sintomas típicos de insuficiência cardíaca, ainda mais preferencialmente pelo menos 6 sintomas típicos de insuficiência cardíaca, ainda mais preferencialmente pelo menos 8 sintomas típicos de insuficiência cardíaca, os referidos sintomas sendo preferencialmente selecionados do grupo consistindo em falta de ar ou dispneia, em particular uma dispneia de esforço isolado, fadiga, sensação de tontura, dificuldade em respirar quando deitado, tosse crônica ou chiadeira, inchaço das pernas, tornozelos ou abdômen (edema), náuseas, falta de apetite, confusão ou pensamento perturbado e frequência cardíaca elevada; preferencialmente o paciente apresenta todos estes sintomas; e b) uma fração de ejeção for superior ou igual a cerca de 40%, preferencialmente superior ou igual a cerca de 45%, mais preferencialmente superior ou igual a cerca de 50%, ainda mais preferencialmente superior ou igual a cerca de 55%, e ainda mais preferencialmente superior ou igual a cerca de 60%; e c) opcionalmente, em particular quando a fração de ejeção está compreendida entre cerca de 40% e 50%, um volume diastólico final normal for preferencialmente inferior a 97 mL/m2, mais preferencialmente compreendido entre 50 mL/m2 e 97 mL/m2; e d) opcionalmente, em particular quando a fração de ejeção está compreendida entre cerca de 40% e 50%, uma anomalia na função diastólica, preferencialmente evidenciada por parâmetro(s) ecocardiográfico(s) anormal(ais): - um E/E’ > 8, preferencialmente um E/E’ > 12, ainda mais preferencialmente um E/E’ > 13; e - opcionalmente, em particular quando 8 < E/E’ < 12, um dos seguintes parâmetros, preferencialmente dois dos seguintes parâmetros, mais preferencialmente todos os seguintes parâmetros:

• relativamente ao fluxo de veia pulmonar, um Ap-Am > 20 ms, preferencialmente um Ap-Am > 30 ms; e • uma aurícula esquerda dilatada, preferencialmente superior a 40 mL/m2; e • uma hipertrofia ventricular esquerda, preferencialmente com um índice de massa de ventrículo esquerdo superior a 149 g/m2 para os homens e superior a 122 g/m2 para as mulheres; e • um E/A < 0,5 e um TDM > 280 ms; e • uma fibrilação auricular; ou - opcionalmente, em particular quando 8 < E/E’ < 12, uma concentração de sangue BNP superior a 35 pg/mL, preferencialmente superior a 50 pg/mL, mais preferencialmente superior a 75 pg/mL, ainda mais preferencialmente superior a 100 pg/mL, e ainda mais preferencialmente superior a 200 pg/mL.

[0053] Preferencialmente, o paciente sofre ainda de uma síndrome metabólica tal como obesidade ou diabetes, em particular diabetes do tipo 2, diabetes mellitus monogênica e hiperglicemia neonatal transitória. Em algumas modalidades, o paciente sofre de diabetes do tipo 2.

[0054] Preferencialmente, o paciente sofre ainda de hipertensão, glicose do plasma elevada em jejum, triglicerídeos séricos altos, níveis baixos de lipoproteína de alta densidade (HDL) ou uma mistura destes.

[0055] O paciente pode também ainda sofrer de doença arterial coronariana, hipertensão sistêmica, cardiomiopatia ou miocardite, doença cardíaca congênita, válvulas cardíacas anormais ou doença valvular cardíaca,

doença grave dos pulmões, hipertireoidismo de anemia grave, arritmia ou disritmia e infarto do miocárdio.

[0056] Preferencialmente, o paciente sofre adicionalmente de disfunção endotelial.

[0057] Preferencialmente, o paciente já recebeu um tratamento para a insuficiência cardíaca.

[0058] Em uma modalidade particular, o paciente não tem ICFEP, mas está em risco de desenvolver ICFEP. Um paciente em risco de desenvolver ICFEP não sofre necessariamente de insuficiência cardíaca. Contudo, ele pode ainda apresentar um ou vários dos sintomas de insuficiência cardíaca.

[0059] Um paciente em risco de desenvolver ICFEP pode ser, por exemplo, um paciente que apresenta uma disfunção diastólica de grau I ou II conforme definido acima, preferencialmente de grau I, e que não sofre de insuficiência cardíaca.

[0060] Um paciente em risco de desenvolver ICFEP pode também ser, por exemplo, um paciente que apresenta alguns sintomas de insuficiência cardíaca como descrito acima, preferencialmente não mais do que 2 sintomas de insuficiência cardíaca incluindo, mas não se limitando a falta de ar, inchaço das pernas e intolerância ao exercício e/ou um ou mais outros fatores de risco incluindo, mas não se limitando a: - predisposição genética para ICFEP; - um membro da família com ICFEP; - infarto do miocárdio; - cardiomiopatia; - disfunção diastólica ventricular;

- disfunção sistólica ventricular; - endurecimento sistólico ventricular; - endurecimento e disfunção vascular; - disfunção endotelial; - disfunção do átrio esquerdo; - hipertensão pulmonar; - disfunção autonômica (por exemplo, incompetência cronotrópica; hiperativação simpática); - disfunção muscular esquelética (por exemplo, vasodilatação deteriorada; hiperativação simpática e estimulação do ergorreﬂexo); ou - anemia.

[0061] Assim, em um aspeto particular, a invenção também se refere a um método para prevenir a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente em risco de desenvolver ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

[0062] Em um outro aspeto particular, a invenção também se refere a um método para prevenir a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente em risco de desenvolver ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin. Em um outro aspeto, a invenção se refere a um método para prevenir a ICFEP, em que o método compreende administrar a um paciente em risco de desenvolver ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin como único ingrediente ativo. Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Imeglimin, composição farmacêutica, dose, regime e administração

[0063] Os métodos de acordo com a invenção compreendem administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

[0064] O imeglimin é um derivado da triazina (uma tetra-hidrotriazina) pertencente à classe química dos glimins e correspondendo a (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4- dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou (6R)-(+)-4- dimetilamino-2-imino-6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-1,3,5 triazina, que podem por exemplo ser sintetizados como descrito em WO 2009/095159, WO 2012/072663, WO 2010/012746, WO 2009/141040 ou uma combinação destes. O imeglimin é também descrito nas Patentes U.S. Nºs. 7,034,021, 7,452,883, 7,767,676, 7,501,511, 8,227,465, 8,791,115, 8,217,040, 8,461,331, 8,846,911, 9,035,048, 8,742,102, 8,592,370, 8,980,828, 8,742,103, 9,271,984 e 8,937,066.

[0065] Em algumas modalidades, o imeglimin é administrado na forma de um sal cloridrato. Como aqui descrito, a quantidade do imeglimin administrado a um sujeito se refere à quantidade de base livre de imeglimin. As modalidades aqui descritas podem referir-se a "imeglimin" quando é usado o cloridrato do imeglimin.

[0066] Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Os excipientes convencionais podem ser usados de acordo com técnicas bem- conhecidas por peritos da técnica. A composição farmacêutica compreendendo imeglimin é formulada de acordo com a prática farmacêutica convencional (Lippincott Williams & Wilkins, 2000 e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nova Iorque) conhecida por um perito na técnica.

[0067] Preferencialmente, o tratamento com imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção começa não mais de um mês, preferencialmente não mais de uma semana, após a ICFEP ter sido diagnosticada. Em uma modalidade mais preferencial, o tratamento começa no dia do diagnóstico ou no dia seguinte ao do diagnóstico.

[0068] O tratamento com imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada como uma dose única ou em múltiplas doses, preferencialmente em múltiplas doses.

[0069] Preferencialmente, o tratamento é administrado regularmente, preferencialmente entre todos os dias e todas as semanas, mais preferencialmente todos os dias. Em uma modalidade, o tratamento é administrado uma vez por dia. Em uma modalidade particular, o tratamento é administrado várias vezes por dia, preferencialmente 2 ou 3 vezes por dia, ainda mais preferencialmente 2 vezes por dia.

[0070] A duração do tratamento com imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção está preferencialmente compreendida entre 1 dia e 50 semanas, mais preferencialmente entre 1 dia e 24 semanas. Em uma modalidade particular, o tratamento dura enquanto a ICFEP persistir. Em uma modalidade mais preferencial, o tratamento dura toda a vida.

[0071] A quantidade de imeglimin a ser administrada tem de ser determinada por um procedimento padrão bem-conhecido dos peritos na técnica. Os dados fisiológicos do paciente (por exemplo, idade, altura, peso e condição física geral) e as rotas de administração têm de ser tidos em conta para determinar a dosagem apropriada, de modo a ser administrada ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0072] Em uma modalidade preferencial, a dose total de imeglimin administrada por dia de tratamento com imeglimin ou com a composição farmacêutica de acordo com a invenção está compreendida entre cerca de 500 mg e cerca de 5000 mg, preferencialmente entre cerca de 1000 e cerca de 4000, mais preferencialmente entre cerca de 1500 mg e cerca de 3500 mg, ainda mais preferencialmente entre cerca de 2000 mg e cerca de 3000 mg.

[0073] Em uma outra modalidade preferencial, o imeglimin é administrado ao paciente em uma quantidade compreendida entre cerca de 10 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente entre cerca de 15 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 60 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente entre cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia e acerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferencialmente entre cerca de 30 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 45 mg/kg de peso corporal/dia.

[0074] Em uma modalidade, o imeglimin é administrado ao paciente em uma dose diária de cerca de 500 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 2000 mg,

cerca de 2500 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 3500 mg, cerca de 4000 mg, cerca de 4500 mg, cerca de 5000 mg ou em uma gama entre quaisquer dois dos valores anteriores.

[0075] Em uma modalidade, o imeglimin é administrado ao paciente em uma dose diária de 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg ou 3000 mg.

[0076] O imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada por qualquer rota convencional de administração, tal como tópica, enteral, em particular, rota de administração oral ou retal, parenteral, em particular intravenosa, intranasal, intramuscular, cutânea, subcutânea ou intraocular e semelhantes.

[0077] Preferencialmente, o imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada por rota de administração enteral ou parenteral. Quando administrado parenteralmente, o imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente administrado por rota de administração intravenosa. Quando administrado enteralmente, o imeglimin ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente administrado por rota de administração oral. Em uma modalidade mais preferencial, o imeglimin é administrado oralmente.

[0078] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em formas de dosagem orais convencionais, tais como pastilhas, cápsulas, pós, grânulos, cápsulas de gel e preparações líquidas tais como xaropes, elixires, soluções, emulsões, suspensões e gotas concentradas. Podem ser usados transportadores sólidos não tóxicos ou diluentes para administração oral. Em algumas modalidades, o imeglimin é administrado em pastilhas.

[0079] Para pastilhas comprimidas, são também necessários aglutinantes, que são agentes que conferem qualidades de coesão aos materiais em pó. Desintegrantes são também normalmente necessários em pastilhas para facilitar a quebra da pastilha. Além disso, lubrificantes e deslizantes podem também ser incluídos nas pastilhas para prevenir adesão do material da pastilha em superfícies no processo de fabrico e para melhorar as características de fluxo do material em pó durante o fabrico. Se necessário, a pastilha pode ser revestida pelas técnicas conhecidas, para mascarar o gosto ou permitir dissolução entérica ou liberação sustentada dos princípios ativos.

[0080] Formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas por dissolução do princípio ativo em água, seguido de adição de sabores, corantes, estabilizantes e/ou espessantes, se necessário. Para melhorar a solubilidade, pode ser adicionado um solvente não aquoso farmaceuticamente aceitável. As suspensões aquosas para uso oral podem ser obtidas por dispersão do princípio ativo finamente dividido em água com um produto viscoso.

[0081] Podem ser obtidas as formas farmacêuticas para injeção, por exemplo, pelo processo seguinte. O princípio ativo está dissolvido, suspenso ou emulsionado em um meio aquoso ou em um meio oleoso, com um dispersante, um agente conservante, um agente de isotonicidade e opcionalmente outros aditivos, tais como, se desejado, um agente de solubilização ou um estabilizador.

[0082] Formas farmacêuticas para uso externo podem ser obtidas a partir de uma composição sólida, semissólida, ou líquida contendo o princípio ativo. Por exemplo, para obter uma forma sólida, o princípio ativo pode ser tratado com excipientes e um espessante de modo a convertê-los em pó. As composições farmacêuticas líquidas são preparadas substancialmente da mesma maneira nas formas para injetar, como indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semissólidas são preferencialmente na forma de géis aquosos ou géis oleosos ou na forma de pomadas. Estas composições podem opcionalmente conter um regulador de pH e um agente conservante.

[0083] Para administração transdérmica, a composição farmacêutica pode ser formulada em unguento, creme ou na forma de um gel e podem ser usados penetrantes ou detergentes apropriados para facilitar a permeação.

[0084] Para administração transmucosa, podem ser usados pulverizadores nasais, supositórios retais ou vaginais. O composto ativo pode ser incorporado em qualquer das bases de supositório conhecidas.

[0085] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas para liberar o fármaco ativo substancialmente imediatamente após a administração ou em qualquer momento ou período de tempo pré-determinado após a administração.

[0086] A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada a um paciente por liberação sustentada. Administração com liberação sustentada é um método de entrega de um fármaco para alcançar um certo nível do fármaco em um período de tempo particular.

[0087] Em uma modalidade particular, o tratamento com imeglimin ou com a composição farmacêutica de acordo com a invenção é usado em conjunto com exercício físico, em particular treino de exercício aeróbico, preferencialmente treino de exercício aeróbico em consumo de pico de oxigênio e/ou com uma dieta específica, em particular uma dieta restrita em calorias e/ou uma dieta rica em nitratos.

[0088] Em algumas modalidades, o imeglimin é administrado com um segundo agente farmacêutico. Em algumas modalidades, o imeglimin é administrado concomitantemente com o segundo agente farmacêutico. Em algumas modalidades, o imeglimin é administrado sequencialmente com o segundo agente farmacêutico. O segundo agente farmacêutico pode ser um fármaco para tratamento de insuficiência cardíaca com reduzida fração de ejeção incluindo, mas não se limitando a inibidores de ACE, Bloqueadores de Recetor de Angiotensina II, Bloqueador de Canal If, Diuréticos, antagonistas da aldosterona, betabloqueadores, estatinas e ácido acetilsalicílico. O segundo agente farmacêutico pode também ser um fármaco antidiabético se o paciente sofrer de diabetes tipo 2. Em algumas modalidades o segundo agente farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em uma insulina, um inibidor de alfa-glicosidase, uma biguanida, um agonista da dopamina, um inibidor de DPP-4, um peptídeo do tipo glucagon, uma meglitinida, um inibidor de transportador de glicose de sódio (SGLT2 ou SGLT1/2), uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona e uma combinação destes.

[0089] A forma das composições farmacêuticas, a rota de administração e a dose de administração do imeglimin ou da composição farmacêutica de acordo com a invenção podem ser ajustados por um perito na técnica de acordo com o tipo e gravidade da doença, e com o paciente, em particular sua idade, peso, sexo e condição física geral.

[0090] Todas as referências citadas neste pedido, incluindo artigos e sumários científicos, pedidos de patente publicados, patentes concedidas ou quaisquer outras referências, são aqui incorporados na totalidade para referência, o que inclui todos os resultados, tabelas, figuras e textos dessas referências.

[0091] Apesar de terem diferentes significados, os termos “compreendendo”, “tendo” e “contendo” podem ser substituídos uns pelos outros em todo o pedido.

[0092] Outros aspetos e vantagens da presente invenção serão descritos nos exemplos seguintes, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos.

EXEMPLOS Materiais e Métodos Animais e tratamento

[0093] Foram realizados experimentos em ratos Machos Zucker fa/fa de 12 semanas de idade ou ratos magros de controle comprados da Ch. River (EUA).

[0094] Os animais foram mantidos 2 por gaiola em condições laboratoriais padrão e foram administrados fármacos por gavagem (às 9 horas da manhã e às 6 horas da tarde) a uma dose de 150 mg/kg em cada lance e administrados durante 9 ou 90 dias. Foram avaliados os efeitos do imeglimin na disfunção cardíaca. • Protocolo do primeiro experimento:

[0095] Os animais Zucker fa/fa foram randomizados quanto ao seu peso corporal em dois grupos e foram então constituídos três grupos: - Ratos magros (Tratados com veículo n=12) - Ratos Zucker fa/fa de controle (Tratados com veículo n=18) - Ratos Zucker fa/fa tratados com imeglimin a uma dose de 150 mg/kg em cada lance (n=18)

[0096] Após um tratamento de curto prazo (9 dias), foram avaliadas a função cardíaca (ecocardiografia e MRI) e a hemodinâmica cardíaca (1 h após o último tratamento) em todos os ratos. • Protocolo do segundo experimento:

[0097] Os animais Zucker fa/fa foram randomizados quanto ao seu peso corporal em dois grupos e foram então constituídos três grupos: - Ratos magros (Tratados com veículo n=18) - Ratos Zucker fa/fa de controle (Tratados com veículo n=24) - Ratos Zucker fa/fa tratados com imeglimin na dose de 150 mg/kg de toma (n=24)

[0098] Após um tratamento de longo prazo (90 dias), foram avaliadas a função cardíaca (ecocardiografia e MRI) e a hemodinâmica cardíaca (1 h após o último tratamento) em todos os ratos. Preparação do veículo e suspensão do fármaco

[0099] Veículo: 5 g de Metilcelulose foram pesados e completamente homogeneizados por agitação em 1 litro de água destilada (durante 18 h a 24 h). A solução de reserva foi armazenada a 277,15 K (4 °C).

[00100] A suspensão de imeglimin foi preparada nas concentrações usadas no estudo (150 mg/kg) e homogeneizada em 10 mL da solução de Metilcelulose. A suspensão do fármaco foi preparada no dia da administração. Peso corporal e ingestão de comida

[00101] O peso corporal foi medido uma vez por semana para ajuste da concentração do tratamento com imeglimin. Ecocardiografia

[00102] Foram realizados estudos em ratos após 9 e 90 dias de tratamento. Para este fim, os ratos foram anestesiados com metoexital, o peito foi raspado e os ecocardiogramas realizados com um ecógrafo de ultrassons Vivid 7 equipado com uma sonda linear de M12L operando a 14 MHz e equipado com o software Echopac PC (GE medical) como descrito anteriormente (Gomez E et al, J Mol Cell Cardiol, 2012, 52: 1257-1264; Vercauteren M et al, Circulation, 2006, 114: 2498-2507). Sumariamente, foi obtida uma vista bidimensional do eixo curto do ventrículo esquerdo ao nível do músculo papilar, para registar os traçados modo M. Foram medidos os diâmetros do VE pelo método de última geração da American Society of Echocardiography de pelo menos 3 ciclos cardíacos consecutivos.

[00103] Foi medida a velocidade de saída de fluxo do VE por onda pulsada e foi calculado o débito cardíaco (CO) como CO = VTI da aorta x [ x (diâmetro de saída de fluxo do VE /2)2] x frequência cardíaca, onde VTI é o integral da velocidade no tempo.

[00104] Foram realizadas medições por observadores cegados quanto aos resultados anteriores e grupos de tratamento.

Perfusão miocárdica

[00105] Após 9 e 90 dias de tratamento, foi avaliada uma perfusão miocárdica basal em animais anestesiados com metoexital usando um MRI Bruker Biospec 4.7 Tesla, e usando uma sequência de aquisição T1 que não necessita de aplicação de agente de contraste, como anteriormente descrito (Merabet N et al, J Mol Cell Cardiol, 2012, 52: 660-666; Banquet S et al, Circulation, 2011, 124: 1059-1170). Sumariamente, os animais foram posicionados de bruços em uma almofada ativamente desacoplada e aquecida com circulação de água quente que foi usada para manter sua temperatura fisiológica. O sinal de ECG foi monitorado por colocação de dois eletrodos subcutâneos de cada lado do rato ao nível do peito. Os eletrodos foram conectados em uma unidade de disparo de ECG. Como característica da unidade de disparo, ambos os impulsos de disparo de ECG e respiração foram derivados do sinal observado contendo ambos os sinais de ECG e EMG respiratórios. Após ajustes padrão, foram adquiridas imagens de reconhecimento para determinar o plano do eixo curto para a sequência de imagens de perfusão. Após a otimização do sinal de RF, a sequência de perfusão foi executada permitindo a determinação da perfusão do tecido do miocárdio pela técnica Arterial Spin Labeling (ASL), na qual, o sangue nas artérias a montante a partir do volume nas imagens é “marcado” magneticamente. Como consequência, as alterações de intensidade nas imagens ocorrem dependendo do abastecimento de sangue ao tecido na fatia da imagem. Quando é subtraída uma imagem adquirida sem marcação de spin, o sinal de fundo dos spins estáticos é removido e a imagem de diferença pode ser usada para identificar a perfusão. A diferença da inversa das imagens de T1 aparentes produz então uma medida do Fluxo de Sangue Cardíaco regional (rCBF) de acordo com rCBF = L (1/T1sel-1/T1não sel), onde L é o coeficiente de partição sangue-tecido. Hemodinâmica cardíaca

[00106] A função do ventrículo esquerdo foi avaliada usando curvas de pressão - volume esquerdo após 9 ou 90 dias de tratamento, como anteriormente descrito (Fang Y et al, J Mol Cell Cardiol., 2011, 51:168-176; Fang YH et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 59: 260-267). Sumariamente, um cateter-micromanômetro de condutância combinada 2F miniaturizado (modelo SPR-819, Millar Instruments) conectado a uma unidade de pressão-condutância (MPCU-200, Millar) foi avançado de modo retrógrado através da artéria carótida para dentro do ventrículo esquerdo. Este cateter tem um micromanômetro envolto por 4 eletrodos de platina; os dois eletrodos mais exteriores geram uma corrente de 0,1 mA a uma frequência de 20 kHz, que é sentida pelos dois eletrodos mais interiores. Os ciclos Pressão-Volume (PV) foram registrados na linha de base e durante o carregamento por oclusão, delicadamente, da aorta abdominal com um cotonete. Os dados foram armazenados e analisados usando aquisição de dados de condutância e software de análise Millar. Finalmente, os seguintes parâmetros foram medidos/calculados a partir das curvas pressão-volume: - Pressão diastólica final do ventrículo esquerdo; - Pressão sistólica final do ventrículo esquerdo; - Constante de relaxamento Tau do ventrículo esquerdo; - Relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo; e - Relação pressão-volume sistólico final do ventrículo esquerdo. Função endotelial coronariana

[00107] A função endotelial coronariana foi avaliada após 9 ou 90 dias de tratamento, como descrito anteriormente (Fang YH et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 59: 260-267; Mulder et al., Eur Heart J., 2008, 29:2171-2179). Sumariamente, no final da avaliação da função ventricular esquerda, o coração foi removido e imediatamente colocado em tampão frio oxigenado Krebs. Segmentos de artérias com 1,5 a 2 mm de comprimento foram cuidadosamente dissecados e montados em um miógrafo de pequenos vasos. Após um período de equilíbrio, foi realizado o procedimento de normalização. Os segmentos com um diâmetro interno <170 µm foram excluídos para evitar lesões endoteliais mecânicas e disfunção não específica. As curvas concentração-resposta para a acetilcolina (10-8 a 3x10-5 mol/L) foram realizadas em segmentos pré-contraídos com serotonina (10-5 mol/L). Histologia Cardíaca

[00108] No final do período de tratamento, o coração foi retirado. Após fixação, o ventrículo esquerdo foi cortado em 3 seções de espessura idêntica. As seções do coração foram desidratadas e embebidas em parafina. Foram cortadas seções de 3 µm de espessura de cada bloco e montadas em lâminas de vidro. As seções foram coloridas com Sirius vermelho para a determinação de colágeno. As lâminas foram aumentadas 500 vezes usando um microscópio conectado a um sistema de análise de imagem, como descrito anteriormente

(Mulder et al., J.Am.Coll.Cardiol., 1997). A densidade do colágeno foi calculada no ventrículo esquerdo como a superfície ocupada pelo colágeno dividida pela superfície da imagem. Níveis de nitrito no plasma

[00109] As medições de nitrito no plasma como marcador de produção de NO foram realizadas usando quimiluminescência baseada em tri-iodeto. O sinal NO foi quantificado usando um analisador de óxido nítrico (NOA™ 280, Sievers Instruments Inc., Boulder, CO, EUA). Estresse oxidativo do ventrículo esquerdo

[00110] O nível de produção de espécies reativas de oxigênio do ventrículo esquerdo foi avaliado em homogeneizados do ventrículo esquerdo (obtidos após 9 ou 90 dias de tratamento) por espectroscopia de ressonância eletrônica paramagnética (EPR) usando a sonda de spin 1- hidroxi-3-metoxicarbonil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina (CMH, Noxygen, Alemanha), como anteriormente descrito (Mulder P, Eur Heart J. 2008;29:2171-2179). A solução de reserva de CMH (50 mM) foi preparada em tampão Krebs-HEPES (0,1 M NaCl, 5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1 mM KH2PO4, 5,6 mM D(+)-Glicose, 20 mM Na-HEPES, pH 7,4) contendo 25 µM de deferoxamina e 5 µM de dietilditiocarbamato. Esta solução de reserva de CMH foi desoxigenada antes do experimento para prevenir oxidação de CMH. Após uma hora de incubação em tampão Krebs-HEPES contendo 2 mM de ADP e os substratos respiratórios mitocondriais, 10 mM de glutamato e 4 mM de malato, as amostras foram congeladas em uma seringa em nitrogênio líquido e mantidas a 193,15 K (–80 °C) até à análise. A oxidação do CMH para o 3-metoxicarbonil-proxila

(CM•) estável, dirigida principalmente por reações superóxido e peroxinitrito, foi registada usando um espetrômetro de faixa X MiniScope MS-200 (Magnettech, Alemanha). A configuração instrumental de EPR para varredura de campo foi como segue: Bo-campo 3356,98 G, potência de micro-ondas 1 mW, atenuação de micro-ondas 20 dB, frequência de modulação 9,74 GHz, amplitude de modulação 5 G, tempo de varredura 60 seg. A intensidade dos espetros foi medida a partir da altura da linha central. A produção de CM• foi quantificada usando padrão CP° e expressa em µmol de CM• por mg de proteínas totais. Análise estatística

[00111] Todos os resultados são dados em média ± SEM.

[00112] Para avaliar o efeito da síndrome metabólica, todos os parâmetros obtidos em Zucker fa/fa não tratados e ratos magros foram comparados por teste t de Student de duas caudas não pareado. Para avaliar os efeitos do tratamento com imeglimin de longo e curto prazo, todos os parâmetros obtidos em ratos Zucker fa/fa tratados em 9 e 90 dias foram comparados com os correspondentes no tempo de ratos Zucker fa/fa não tratados usando o teste t de Student de duas caudas não pareado.

[00113] Antes de aplicar os testes paramétricos como teste t de Student de duas caudas não pareado, foi avaliada a distribuição Gaussiana dos dados por teste de normalidade de Shapiro-Wilk e teste de Kolmogorov-Smirnov e graficamente por QQplot e gráfico de probabilidade normal. Resultados

[00114] Este estudo pré-clínico em um modelo de rato de síndrome metabólica foi concebido para investigar os efeitos protetores do imeglimin em ICFEP. De fato, os ratos Zucker fa/fa obesos são conhecidos por desenvolverem disfunções cardíacas que são muito parecidas com as dos pacientes de ICFEP. Os ratos Zucker fa/fa foram tratados com 150 mg/kg de imeglimin duas vezes por dia durante 9 ou 90 dias.

[00115] Ratos Zucker fa/fa de 13 e 24 semanas de idade, não tratados, apresentam: • Disfunção diastólica do Ventrículo Esquerdo: - pressão diastólica final do VE aumentada (cf. Figura 1A); - constante Tau de relaxamento do VE aumentada (cf. Figura 1B); e - relação pressão volume diastólico final do VE aumentada (cf. Figura 1C). • associada com reduzido débito cardíaco (cf. Figura 2A) e perfusão miocárdica (cf. Figura 2B).

[00116] Estes parâmetros são típicos de ICFEP.

[00117] Quando os ratos Zucker fa/fa foram tratados com imeglimin durante 90 dias, foram observadas uma redução significativa da pressão diastólica final do VE (Figura 1A), da constante Tau de relaxamento do VE (Figura 1B) e da relação pressão volume diastólico final do VE (Figura 1C) bem como um aumento do débito cardíaco e da perfusão miocárdica (cf. Figuras 2A e 2B).

[00118] Em particular, o aumento na perfusão miocárdica e a redução da relação pressão-volume diastólico final do ventrículo esquerdo foram já significativos apenas após 9 dias de tratamento.

[00119] A conformidade do VE foi aumentada em cerca de 50% após 90 dias de tratamento.

[00120] Além disso, o tratamento com imeglimin mostrou melhorar o relaxamento da artéria coronária dependente do endotélio. De fato, a administração de imeglimin durante 9 e 90 dias preveniu a deterioração do relaxamento induzido por acetilcolina da artéria coronária septal observado aos 90 dias nos ratos Zucker fa/fa não tratados (cf. Figura 3).

[00121] Adicionalmente, os resultados mostram que o colágeno intersticial do VE estava significativamente aumentado nos ratos Zucker fa/fa de 24 semanas de idade quando comparados com os ratos magros (cf. Tabela 1). Uma administração de imeglimin de 90 dias reduziu significativamente a densidade de colágeno no VE (cf. Tabela 1). Esta reduzida acumulação de colágeno no VE contribui provavelmente para melhoramento adicional da conformidade do VE após o tratamento de longo prazo com imeglimin.

[00122] A produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS) do VE também aumentou, enquanto os níveis de nitrito no plasma diminuíram nos ratos Zucker fa/fa de 13 e 24 semanas de idade não tratados quando comparados com ratos magros (cf. Tabela 1). Ambos os tratamentos com imeglimin aos 9 e 90 dias diminuíram os níveis ROS e aumentaram os níveis de nitrito no plasma (cf. Tabela 1).

[00123] Esta redução observada na produção de ROS nos tecidos do VE limita a neutralização de NO, resultando em um aumento da biodisponibilidade de NO conforme sugerido pelo aumento dos nitritos de plasma. Este aumento da biodisponibilidade de NO contribui provavelmente para o imediato melhoramento da disfunção diastólica do VE através de mecanismos diretos e indiretos.

De fato, a biodisponibilidade NO miocárdica reduzida aumenta a tensão do miócito em repouso e deteriora a disfunção do VE (Van Heerebeek et al., Circulation., 2008, 117:43-51 ; Gillebert et al., Am J Physiol., 1992, 263:H857-865 ; Van Heerebeek et al., Curr Diab Rep., 2009, 9:79-86), enquanto um aumento na biodisponibilidade/produção de NO induzida através da administração de seu cofator tetra-hidrobiopterin, doadores de NO ou intensificadores endoteliais de NO sintase melhoram a disfunção diastólica do VE (Silberman et al., Circulation., 2010, 121:519-528; Matter et al., Circulation., 1999, 99:2396-2401; Fraccarollo et al., Circulation., 2008, 118:818-827). Adicionalmente, uma biodisponibilidade NO melhorada ao nível da vasculatura coronária, conforme ilustrado pelo melhoramento da dilatação dependente do endotélio coronário, pode contribuir para o melhoramento da disfunção diastólica do VE, através do aumento da perfusão do tecido miocárdico observado após o tratamento com imeglimin.

De fato, a normalização da perfusão miocárdica por imeglimin provavelmente previne a hipóxia do tecido do VE observada nos ratos Zucker fa/fa e subsequente ativação de mecanismos que induzem a disfunção do VE.

Tabela 1: Zucker fa/fa Grupo Tempo Magros Não tratados Imeglimin

Densidade de D9 - - - colágeno VE D90 2,06± 0,11 3,07± 0,0,09* 2,52± 0,20† (%)

Produção ROS 32,75± 27,61± D9 39,51± 1,77* VE 0,97 1,29†

(AU.µg-1.h-1) 26,69± 34,02± D90 40,96± 3,29* 3,06 1,49† Nitrito no D9 407± 20 270± 27* 424± 15† plasma (mM) D90 450± 43 292± 27* 438± 18† *: p<0,05 vs. Zucker fa/+ magros; †: p<0,05 vs. Zucker fa/fa não tratados

[00124] Este estudo demonstra que logo cedo no decurso do tratamento, o imeglimin melhorou fortemente os parâmetros da disfunção diastólica do VE nos ratos Zucker fa/fa comparados com os ratos Zucker fa/fa não tratados, subentendendo-se um efeito benéfico evidente do imeglimin na progressão de ICFEP.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA (ICFEP), caracterizado por compreender administrar a um paciente que tem ou está em risco de desenvolver ICFEP uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin.

2. MÉTODO, caracterizado por compreender administrar a um paciente que tem ou está em risco de desenvolver ICFEP uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de imeglimin e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo paciente ser humano, preferencialmente um humano adulto.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo paciente ser um humano fêmea.

5. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo paciente ter pelo menos 50 anos de idade, preferencialmente pelo menos 60 anos de idade, mais preferencialmente pelo menos 75 anos de idade.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela fração de ejeção do paciente ser superior ou igual a 45%, preferencialmente 50%, mais preferencialmente 55%.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo imeglimin ser administrado ao paciente em uma quantidade entre cerca de 10 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente entre cerca de 15 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 60 mg/kg de peso corporal/dia,

preferencialmente entre cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferencialmente entre cerca de 30 mg/kg de peso corporal/dia e cerca de 45 mg/kg de peso corporal/dia.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela quantidade de imeglimin ser cerca de 500 mg a cerca de 3000 mg por dia.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela quantidade de imeglimin ser cerca de 1000 mg a cerca de 3000 mg por dia.

10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo imeglimin ser administrado oralmente.

11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo imeglimin ser administrado uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo imeglimin ser administrado uma vez por dia.

13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo imeglimin ser administrado na forma de uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo imeglimin ser administrado na forma de um sal cloridrato.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo paciente sofrer de uma síndrome metabólica, preferencialmente selecionada do grupo consistindo em obesidade e diabetes, em particular diabetes do tipo 2, diabetes mellitus monogênica e hiperglicemia neonatal transitória.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo paciente sofrer de diabetes do tipo 2.

17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo imeglimin ser administrado com um segundo agente farmacêutico.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo imeglimin ser administrado concomitantemente com o segundo agente farmacêutico.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo imeglimin ser administrado sequencialmente com o segundo agente farmacêutico.

20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo segundo agente farmacêutico ser um fármaco antidiabético.

21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo segundo agente farmacêutico ser selecionado do grupo consistindo em uma insulina, um inibidor de alfa-glicosidase, uma biguanida, um agonista da dopamina, um inibidor de DPP-4, um peptídeo do tipo glucagon, uma meglitinida, um inibidor de transportador de glicose de sódio (SGLT2 ou SGLT1/2), uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona e uma combinação destes.