JP2020536121A - 駆出率が保持された心不全を治療する方法 - Google Patents
駆出率が保持された心不全を治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020536121A JP2020536121A JP2020539153A JP2020539153A JP2020536121A JP 2020536121 A JP2020536121 A JP 2020536121A JP 2020539153 A JP2020539153 A JP 2020539153A JP 2020539153 A JP2020539153 A JP 2020539153A JP 2020536121 A JP2020536121 A JP 2020536121A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imegrimin
- patient
- day
- administered
- hfpef
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 DPP-4 inhibitor Proteins 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029077 monogenic diabetes Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 64
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 55
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 46
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 31
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 20
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 18
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 13
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 10
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 10
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 9
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010067286 Left atrial dilatation Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFICWFZTBXUVIG-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine Chemical compound CC1N=C(N)NC(N(C)C)=N1 GFICWFZTBXUVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102220597629 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C_M12L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000928278 Homo sapiens Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- 238000012311 Shapiro-Wilk normality test Methods 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000019269 advanced heart failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021236 calorie-restricted diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- VPKKKPWJDYOHLC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxy-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(C)(C)N(O)C1(C)C VPKKKPWJDYOHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000008320 venous blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Abstract
Description
本明細書で使用する場合、用語「心不全(HF)」、「うっ血性心不全」、「慢性心不全」、及び「急性心不全」は、互換的に使用され、心臓が適切な速度で血液を汲み出すことができないか、又は増加した左室充満圧の存在下でのみ適切な速度で血液を汲み出すことができる任意の状態を指す。本明細書で使用する場合、用語「適切な速度」は、身体の需要に合う十分な血液を供給するのを可能にする速度を指す。心臓が正常な左室充満圧で身体の他の部位に血液を適切に汲み出すことができない場合、血液が肺に逆流し、肺が体液で充満した状態になり得る。心不全の代表的な症状としては、息切れ(呼吸困難)、疲労、衰弱、横になったときの呼吸困難、及び脚部、足首、又は腹部の腫脹(浮腫)が挙げられる。心不全の原因は、冠状動脈疾患、体高血圧、心筋症又は心筋炎、先天性心疾患、心臓弁の異常又は心臓弁膜症、重度の肺疾患、糖尿病、重度の貧血甲状腺機能亢進症、不整脈又はリズム障害、及び心筋梗塞を含む様々な障害と関連する。
本発明による方法は、HFPEFに罹患した患者を治療することを目的とする。
− 最も軽度の形態は「弛緩異常パターン」又はグレードIの拡張機能障害と称される。僧帽弁血流のドップラー心エコー図では、正常なE/A比の逆転がある。このパターンは、通常、一部の患者において加齢と共に生じ得、多くのグレードIの患者は心不全のなんらの臨床的徴候又は症状を有さない。
− グレードIIの拡張機能障害は、「偽正常型充満動態」と称される。これは中等度の拡張機能障害と考えられ、左房充満圧の上昇と関連付けられる。これらの患者は、より一般的には心不全の症状を有し、多くは左心臓の高い圧力のために左房拡大を有する。
− グレードIII及びIVの拡張機能障害は「拘束型充満動態」と称される。これらはいずれも重度の拡張機能障害の形態であり、患者は進行した心不全の症状を有する傾向がある。
● グレードIIIの拡張機能障害患者は、患者がバルサルバ操作を行うときに、心エコー図において患者の拡張期異常の逆転を示す。これは、「可逆的拘束型拡張機能障害」と称される。
● グレードIVの拡張機能障害患者は、患者の心エコー図の異常の可逆性を示さないので、「固定拘束型拡張機能障害」に罹患していると言われる。
a)患者が、1つ又は幾つかの心不全の典型的症状、好ましくは少なくとも2つの心不全の典型的症状、より好ましくは少なくとも3つの心不全の典型的症状、なおより好ましくは少なくとも4つの心不全の典型的症状、なおいっそうより好ましくは少なくとも6つの心不全の典型的症状、更により好ましくは少なくとも8つの心不全の典型的症状を呈し、前記症状が、好ましくは息切れ又は呼吸困難、特に単独の労作の呼吸困難、疲労、意識朦朧、横になったときの呼吸困難、慢性の咳又は喘鳴、脚部、足首、又は腹部の腫脹(浮腫)、悪心、食欲減退、錯乱又は思考障害、及び高心拍数からなる群から選択され、好ましくは、患者が、これらの症状全てを呈する;且つ
b)約40%以上、好ましくは約45%以上、より好ましくは約50%以上、なおより好ましくは約55%以上、なおいっそうより好ましくは約60%以上の駆出率;且つ
c)任意に、特に駆出率が約40%と50%との間に含まれる場合の、正常な拡張末期容積、好ましくは97ml/m2より低い、より好ましくは50ml/m2と97ml/m2との間に含まれる拡張末期容積;且つ
d)任意に、特に駆出率が約40%と50%との間に含まれる場合の、好ましくは以下の異常な心エコーパラメータによって証明される拡張機能異常:
− 8超のE/E’、好ましくは12超のE/E’、更により好ましくは13超のE/E’;及び
− 任意に、特にE/E’が8超12未満の場合の、以下のパラメータのうちの1つ、好ましくは以下のパラメータのうちの2つ、より好ましくは以下のパラメータうちの全て:
● 肺静脈血流に関して、20ms超のAp−Am、好ましくは30ms超のAp−Am;及び
● 好ましくは40ml/m2より高い左房の拡張;及び
● 好ましくは男性について149g/m2より高く、女性について122g/m2より高い左室心筋重量係数を伴う左室肥大;及び
● 0.5未満のE/A且つ280ms超のTDM;及び
● 心房細動;又は
− 任意に、特にE/E’が8超12未満の場合の、35pg/mlより高い、好ましくは50pg/mlより高い、より好ましくは75pg/mlより高い、なおより好ましくは100pg/mlより高い、更により好ましくは200pg/mlより高いBNP血中濃度。
− HFPEFの遺伝的素因;
− HFPEFを有する家族;
− 心筋梗塞;
− 心筋症;
− 心室拡張機能障害;
− 心室収縮機能障害;
− 収縮期心室硬化;
− 血管硬化及び血管機能障害;
− 内皮機能不全;
− 左房機能障害;
− 肺高血圧;
− 自律神経機能障害(例えば、変時性不全;交感神経の過剰活性化);
− 骨格筋機能障害(例えば、血管拡張障害;交感神経の過剰活性化及びエルゴ受容体反射亢進);若しくは
− 貧血。
本発明による方法は、患者に治療上有効量のイメグリミン又は治療上有効量のイメグリミンを含む医薬組成物を投与することを含む。
動物及び治療
実験を、Ch.River(US)から購入した12週齢の雄性のZucker fa/faラット又は非肥満対照ラットに対して実行した。
Zucker fa/fa動物を、それらの体重に基づいて2群に無作為化割り付けし、次いで、以下の3群を構成した:
− 非肥満ラット(ビヒクルによる治療、n=12)
− 対照のZucker fa/faラット(ビヒクルによる治療、n=18)
− 150mg/kgの用量で1日2回、イメグリミンにより治療されたZucker fa/faラット(n=18)
Zucker fa/fa動物を、それらの体重に基づいて2群に無作為化割り付けし、次いで、以下の3群を構成した:
− 非肥満ラット(ビヒクルによる治療、n=18)
− 対照のZucker fa/faラット(ビヒクルによる治療、n=24)
− 150mg/kgの用量で1日2回、イメグリミンにより治療されたZucker fa/faラット(n=24)
ビヒクル:5gのメチルセルロースを秤量し、撹拌(18h〜24h)によって1リットルの蒸留水中に完全に均質化した。原液を、4℃で保存した。
イメグリミン治療濃度の調整のために体重を週1回測定した。
研究を、9及び90日間の治療後にラットに対して実行した。この目的のために、ラットにメトヘキシタールで麻酔をかけ、胸部を剃毛し、14MHzで動作するM12Lリニアプローブを備え、Echopac PCソフトウェア(GE medical)を搭載したVivid 7超音波検査器を用いて、心エコー検査を以前に記述されたように実行した(Gomez E et al,J Mol Cell Cardiol,2012,52:1257−1264、Vercauteren M et al,Circulation,2006,114:2498−2507)。要約すると、Mモードトレーシングを記録するために、乳頭筋レベルで左室の二次元短軸像を取得した。LV径は、少なくとも3つの連続した心臓周期からAmerican Society of Echocardiographyのリーディングエッジ法によって測定された。
9及び90日間の治療後に、Bruker Biospec 4.7 Tesla MRIを使用し、造影剤の適用を必要としないT1撮像シーケンスを使用して、以前に記載されたようにメトヘキシタールにより麻酔された動物における基礎心筋灌流を評価した(Merabet N et al,J Mol Cell Cardiol,2012,52:660−666、Banquet S et al,Circulation,2011,124:1059−1170)。要約すると、動物を、能動的にデカップリングされたの上にうつ伏せに配置し、動物の生理的温度を維持するために温水が循環する加温パッドを使用した。2つの皮下電極をラットの両側面に胸部の高さで留置することによってECGシグナルをモニタリングした。電極は、ECGトリガーユニットに接続した。このトリガーユニットの特徴として、ECGトリガーパルス及び呼吸トリガーパルスは、ECGシグナル及び呼吸のEMGシグナルを含む観察されたシグナルに由来した。標準的な調整の後、灌流イメージングシーケンスのための短軸断面を決定するためにスカウト画像を取得した。RFシグナルの最適化後、イメージング体積から上流の動脈の血液が磁気的に「標識」される動脈スピン標識法(ASL)技術により、心筋組織灌流の測定を可能にする灌流シーケンスを実行した。結果として、画像強度の変化が、撮像断面内の組織への血液供給に依存して発生する。スピン標識法を用いずに取得された画像を差し引くことにより、静的スピンによるバックグラウンドシグナルが除去され、差分画像を、灌流を定量化するために使用することができる。次いで、見かけのT1画像の反転の差により、局所心血流量(rCBF)の測定値が、rCBF=L(1/T1sel−1/T1nonsel)(式中、Lは組織−血液間分配係数である)に従って得られる。
左室機能を、9又は90日間の治療後に、以前に記載されたように左室圧容積曲線を使用して評価した(Fang Y et al,J Mol Cell Cardiol.,2011,51:168−176、Fang YH et al,Journal of Cardiovascular Pharmacology,2012,59:260−267)。要約すると、圧−コンダクタンスユニット(MPCU−200、Millar)に接続された2F小型複合コンダクタンスカテーテル−微圧計(モデルSPR−819、Millar Instruments)を、頸動脈を介して左室へと逆行性に進めた。このカテーテルは、4つの白金電極によって囲まれた微圧計を有し、最外部の2本の電極は、20kHzの周波数で0.1mAの電流を生じ、これは、最内部の2本の電極によって検出される。圧−容積(PV)ループを、ベースライン時、及び綿棒で腹大動脈を穏やかに閉塞することによる負荷の間に記録した。データを、Millarコンダクタンスデータ収集及び解析ソフトウェアを使用して保存及び解析した。最後に、以下のパラメータを、圧容積曲線から測定/算出した:
− 左室拡張末期圧;
− 左室収縮末期圧;
− 左室弛緩定数τ;
− 左室拡張末期圧−容積関係;及び
− 左室収縮末期圧−容積関係。
冠動脈内皮機能を、9又は90日間の治療後に、以前に記述されているように評価した(Fang YH et al,Journal of Cardiovascular Pharmacology,2012,59:260−267、Mulder et al.,Eur Heart J.,2008,29:2171−2179)。要約すると、左室機能の評価終了後、心臓を取り除き、直ちに酸素化された冷クレブス緩衝液に入れた。動脈の長さ1.5〜2mmのセグメントを慎重に解剖し、小血管ミオグラフにマウントした。標準化手順を、平衡化時間後に実行した。170μm未満の内径を有するセグメントは、機械的な内皮損傷及び非特異的機能障害を回避するために除外した。セロトニンにより事前に収縮させたセグメント(10−5mol/L)におけるアセチルコリン(10−8〜3×10−5mol/L)への濃度−反応曲線を作成した。
治療期間終了後、心臓を取り出した。固定後、左室を同じ厚さの3つの切片に切断した。心臓の切片を、脱水し、パラフィン中に包埋した。各ブロックから3μm厚の切片を切り出し、スライドガラスにマウントした。コラーゲンの測定のために、切片をシリウスレッドで染色した。スライドを、以前に記載されたように、画像解析システムに接続された顕微鏡を使用して500倍に拡大した(Mulder et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,1997)。左室のコラーゲン密度を、コラーゲンによって占められた面積を画像の面積で除算して算出した。
NO産生のマーカーとして血漿亜硝酸の測定を、三ヨウ化物ベースの化学発光を使用して実行した。NOシグナルを、一酸化窒素分析装置(NOA(商標) 280、Sievers Instruments Inc.、Boulder、CO、USA)を使用して定量化した。
左室の活性酸素種産生レベルを、以前に記載されたように、スピンプローブである1−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン(CMH、Noxygen、Germany)を使用した電子常磁性共鳴分光法(EPR)により、左室ホモジネート(9又は90日間の治療後に採取される)において評価した(Mulder P,Eur Heart J.2008;29:2171−2179)。CMH(50mM)の原液を、25μMのデフェロキサミン及び5μMのジエチルジチオカルバミン酸を含有するクレブス−HEPES緩衝液(0.1MのNaCl、5mMのKCl、2.5mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、25mMのNaHCO3、1mMのKH2PO4、5.6mMのD(+)−グルコース、20mMのNa−HEPES、pH 7.4)中に調製した。CMHの酸化を防止するために、CMHのこの原液を実験前に脱酸素化した。2mMのADP並びにミトコンドリア呼吸基質である10mMのグルタミン酸及び4mMのリンゴ酸を含有するクレブス−HEPES緩衝液中での1時間のインキュベーション後、試料を液体窒素中のシリンジ内で凍結させ、解析まで−80℃で維持した。スーパーオキシド及び過酸化亜硝酸による反応によって主に駆動されるCMHの安定な3−メトキシカルボニル−PROXYL(CM・)への酸化を、MiniScope MS−200 Xバンド分光計を使用して記録した(Magnettech、Germany)。フィールドスキャンのためのEPR機器の設定は、以下の通りだった:3356.98GのBo磁場、1mWのマイクロ波電力、20dBのマイクロ波減衰、9.74GHzの変調周波数、5Gの振幅変調、60秒のスキャンタイム。スペクトル強度は、中心線の高さから測定した。CM・の産生を、CP゜標準物質を使用して定量化し、総タンパク質量1mg当たりのCM・のμmolで表現した。
全ての結果を、平均±SEMとして示す。
代謝症候群のラットモデルでのこの前臨床試験を、HFPEFに対するイメグリミンの保護効果を調べるために設計した。実際、Zucker fa/fa肥満ラットは、HFPEF患者のものと非常に類似した心機能障害を発症することが知られている。Zucker fa/faラットは、150mg/kgのイメグリミンを1日2回、9又は90日間投与された。
● 左室拡張機能障害:
− LV拡張末期圧の増加(図1Aを参照のこと);
− LV弛緩定数τの増加(図1Bを参照のこと);及び
− LV拡張末期圧容積関係の増加(図1Cを参照のこと)。
● 心拍出量(図2Aを参照のこと)及び心筋灌流(図2Bを参照のこと)の減少を伴う。
Claims (21)
- 駆出率が保持された心不全(HFPEF)を治療又は予防する方法であって、HFPEFを有するか、又は発症するリスクがある患者に治療上有効量のイメグリミンを投与することを含む方法。
- HFPEFを治療又は予防する方法であって、HFPEFを有するか、又は発症するリスクがある患者に、治療上有効量のイメグリミン及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記患者がヒト、好ましくは成人である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者が女性のヒトである、請求項3に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも50歳、好ましくは少なくとも60歳、より好ましくは少なくとも75歳である、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記患者の駆出率が、45%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは55%以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンが、約10mg/体重kg/日〜約100mg/体重kg/日、好ましくは約15mg/体重kg/日〜約60mg/体重kg/日、好ましくは約20mg/体重kg/日〜約50mg/体重kg/日、より好ましくは約30mg/体重kg/日〜約45mg/体重kg/日の量で前記患者に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンの前記量が、1日当たり約500mg〜約3000mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンの前記量が、1日当たり約1000mg〜約3000mgである、請求項8に記載の方法。
- イメグリミンが経口投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、1日当たり1回、2回、又は3回投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが1日に1回投与される、請求項11に記載の方法。
- イメグリミンが、その遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態で投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、塩酸塩の形態で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が、代謝症候群、好ましくは、肥満及び糖尿病、特に2型糖尿病、単一遺伝子性糖尿病、及び新生児一過性高血糖症からなる群から選択される代謝症候群に罹患している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、2型糖尿病に罹患している、請求項15に記載の方法。
- イメグリミンが第2の医薬品と共に投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが前記第2の医薬品と同時に投与される、請求項17に記載の方法。
- イメグリミンが前記第2の医薬品に続いて投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記第2の医薬品が抗糖尿病薬である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の医薬品が、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ドーパミンアゴニスト、DPP−4阻害剤、グルカゴン様ペプチド、メグリチニド、ナトリウム・グルコース輸送体(SGLT2又はSGLT1/2)阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762566668P | 2017-10-02 | 2017-10-02 | |
US62/566,668 | 2017-10-02 | ||
PCT/IB2018/057648 WO2019069230A1 (en) | 2017-10-02 | 2018-10-02 | METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH PRESERVED EJECTION FRACTION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020536121A true JP2020536121A (ja) | 2020-12-10 |
JP2020536121A5 JP2020536121A5 (ja) | 2021-12-02 |
Family
ID=63963334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020539153A Pending JP2020536121A (ja) | 2017-10-02 | 2018-10-02 | 駆出率が保持された心不全を治療する方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11617754B2 (ja) |
EP (1) | EP3691650A1 (ja) |
JP (1) | JP2020536121A (ja) |
KR (1) | KR20200102982A (ja) |
CN (1) | CN111163782A (ja) |
BR (1) | BR112020006472A2 (ja) |
CA (1) | CA3078163A1 (ja) |
IL (1) | IL273723A (ja) |
MX (1) | MX2020003243A (ja) |
TW (1) | TW201924689A (ja) |
WO (1) | WO2019069230A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202002292B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201924689A (zh) | 2017-10-02 | 2019-07-01 | 法商波瑟爾公司 | 治療正常射血分率之心臟衰竭之方法 |
CN111918655A (zh) | 2018-06-06 | 2020-11-10 | 麦特万科学有限公司 | 治疗患有慢性肾脏疾病的糖尿病受试者的方法 |
WO2019238647A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507956A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804113B1 (fr) | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
FR2853650B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
FR2896157B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline. |
FR2896159B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
FR2896161B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-04-04 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique. |
DE102008007314A1 (de) | 2008-02-02 | 2009-08-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten |
DK2300444T3 (en) | 2008-05-23 | 2016-05-23 | Poxel Sas | PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF 3,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE DERIVATIVES |
EA018508B1 (ru) | 2008-07-29 | 2013-08-30 | Поксел | Способ выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров в результате проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц |
JP5485292B2 (ja) | 2008-12-12 | 2014-05-07 | ポクセル・エスアーエス | Ampk活性に関連する疾患を処置するためのテトラヒドロトリアジン化合物 |
PL2355829T3 (pl) | 2008-12-12 | 2015-04-30 | Poxel S A S | Połączenie insuliny z pochodnymi triazyny i jego zastosowanie do leczenia cukrzycy |
US8742102B2 (en) | 2009-03-26 | 2014-06-03 | Poxel | Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization |
FR2948027A1 (fr) | 2009-07-17 | 2011-01-21 | Merck Sante Sas | Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion |
US9271984B2 (en) | 2010-06-09 | 2016-03-01 | Poxel | Treatment of type 1 diabetes |
TWI436768B (zh) * | 2010-06-09 | 2014-05-11 | Poxel | 第2型糖尿病之治療 |
PL2646422T3 (pl) | 2010-12-01 | 2015-12-31 | Poxel | Rozdział enancjomerów pochodnych triazyny z zastosowaniem kwasu winowego |
US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
WO2014160524A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites |
CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2016077126A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients with renal impairment or chronic kidney disease |
JP7161405B2 (ja) * | 2016-03-16 | 2022-10-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エンパグリフロジンを含む医薬組成物及びその使用 |
TW201924689A (zh) | 2017-10-02 | 2019-07-01 | 法商波瑟爾公司 | 治療正常射血分率之心臟衰竭之方法 |
CN111918655A (zh) | 2018-06-06 | 2020-11-10 | 麦特万科学有限公司 | 治疗患有慢性肾脏疾病的糖尿病受试者的方法 |
-
2018
- 2018-10-02 TW TW107134796A patent/TW201924689A/zh unknown
- 2018-10-02 BR BR112020006472-6A patent/BR112020006472A2/pt unknown
- 2018-10-02 EP EP18792513.6A patent/EP3691650A1/en not_active Withdrawn
- 2018-10-02 US US16/652,911 patent/US11617754B2/en active Active
- 2018-10-02 WO PCT/IB2018/057648 patent/WO2019069230A1/en active Application Filing
- 2018-10-02 CN CN201880063705.4A patent/CN111163782A/zh active Pending
- 2018-10-02 KR KR1020207011597A patent/KR20200102982A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-02 CA CA3078163A patent/CA3078163A1/en active Pending
- 2018-10-02 JP JP2020539153A patent/JP2020536121A/ja active Pending
- 2018-10-02 MX MX2020003243A patent/MX2020003243A/es unknown
-
2020
- 2020-03-31 IL IL273723A patent/IL273723A/en unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02292A patent/ZA202002292B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507956A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
J CLIN MED RES, vol. 10, no. 11, JPN6022030872, 2018, pages 799 - 805, ISSN: 0004838526 * |
LACHAUX M; ET AL: "P577 | BENCH: SHORT- AND LONG-TERM IMEGLIMIN TREATMENT REDUCES METABOLIC SYNDROME-RELATED DIABETIC C", EUROPEAN HEART JOURNAL, vol. VOL:38, NR:SUPPL1, JPN5021001821, 29 August 2017 (2017-08-29), GB, pages 101, ISSN: 0005043412 * |
LACHAUX, MARIANNE ET AL.: "Short- and long-term imeglimin treatment reduces metabolic syndrome-related diabetic cardiomyopathy", EASD (EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES) [ONLINE], JPN6022030875, August 2017 (2017-08-01), ISSN: 0005043413 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111163782A (zh) | 2020-05-15 |
ZA202002292B (en) | 2022-12-21 |
US20200316078A1 (en) | 2020-10-08 |
CA3078163A1 (en) | 2019-04-11 |
TW201924689A (zh) | 2019-07-01 |
KR20200102982A (ko) | 2020-09-01 |
US11617754B2 (en) | 2023-04-04 |
EP3691650A1 (en) | 2020-08-12 |
MX2020003243A (es) | 2020-09-18 |
BR112020006472A2 (pt) | 2020-10-06 |
WO2019069230A1 (en) | 2019-04-11 |
IL273723A (en) | 2020-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Klotz et al. | Development of heart failure in chronic hypertensive Dahl rats: focus on heart failure with preserved ejection fraction | |
Oláh et al. | Physiological and pathological left ventricular hypertrophy of comparable degree is associated with characteristic differences of in vivo hemodynamics | |
Matyas et al. | Chronic plus binge ethanol feeding induces myocardial oxidative stress, mitochondrial and cardiovascular dysfunction, and steatosis | |
US10792280B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amodiaquine and anti-diabetes drug as effective ingredient for prevention or treatment of diabetes | |
Larson et al. | Cardiac reactive oxygen species after traumatic brain injury | |
JP2008527003A (ja) | 喘息又は気管支痙攣の既往歴を有する患者における心筋機能不全を検出する方法 | |
JP2020536121A (ja) | 駆出率が保持された心不全を治療する方法 | |
CN107296810A (zh) | 心舒宁在治疗肥厚型心肌病(hcm)中的应用 | |
Wang et al. | Effects of intravenous dexmedetomidine on cardiac characteristics measured using radiography and echocardiography in six healthy dogs | |
Alhumaid et al. | A contemporary review of the effects of exercise training on cardiac structure and function and cardiovascular risk profile: insights from imaging | |
Azza et al. | Echocardiographic assessment of epicardial adipose tissue in obese children and its relation to clinical parameters of the metabolic syndrome | |
US20130210861A1 (en) | Methods and compositions for managing cardiovascular disease associated with chronic kidney disease | |
US20160067246A1 (en) | Use of phosphodiesterase 5a inhibitors for the treatment of muscular dystrophy | |
JPWO2005104833A1 (ja) | 左室拡張障害を起こした心不全検査用動物モデルの製造方法及び該動物モデルを使用する左室拡張不全による心不全治療薬の検査方法 | |
US20230060177A1 (en) | Method for treating athletes subject to pathological cardiac hypertrophy by administering nigella sativa | |
Suzuki et al. | Comparative effect of carperitide and furosemide on left atrial pressure in dogs with experimentally induced mitral valve regurgitation | |
WO2020262527A1 (ja) | 筋再生促進剤 | |
Noori et al. | The Correlation of Ferritin and Leptin Serum Levels with Cardiac Involvement in Thalassemia Patients Compared to Controls | |
Kamakura et al. | Comparative evaluation of the echocardiographic parameters of dogs with chronic mitral valve regurgitation treated with amlodipine or pimobendan. | |
EL-Farook et al. | The Effect of Metabolic Syndrome on Systolic Function of Left Ventricle Using Echocardiographic Examination | |
Guo et al. | Lean body mass and the cardiorespiratory phenotype: An ethnic‐specific relationship in Hans Chinese women and men | |
Kuang et al. | Sacubitril/valsartan increased survival via inhibiting inflammation and myocardiofibrosis in Takotsubo-like cardiomyopathy | |
Meco et al. | Effects of fenoldopam mesylate on central hemodynamics and renal flow in patients undergoing cardiac surgery: color Doppler echocardiographic evaluation | |
Mpharm et al. | Free fatty acid availability is closely related to myocardial lipid storage and cardiac function in hypoglycemia counter-regulation 2 | |
CN116966176A (zh) | 脂肪酸结合蛋白4抑制剂在治疗射血分数保留型心力衰竭中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20201211 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20201215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210910 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211020 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220801 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230119 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230424 |